JP2002530378A - Ｎｋ−２およびｎｋ−３受容体リガンドとしてのキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒは、直鎖状または分枝状アルキルであり；Ｒ_１は、水素、またはＣ_{１ −６}アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、アリール、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノもしくはモノ−およびジ−Ｃ_１−６アルキルアミノからなる群から選択される４個までの任意の置換基を表し；Ｒ_２は、−(ＣＨ_２)_ｎ−ＮＹ_１Ｙ _２を表し（ここで、ｎは、１〜９の範囲内の整数であり、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、水素；Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノもしくはビス(Ｃ_１−６アルキル)アミノで置換されているＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルケニル；アリールまたはアリール−Ｃ_１−６アルキルから選択されるか、またはＹ_１およびＹ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ結合単環もしくは縮合環複素環基を表す）；Ｒ_３は、分枝状または直鎖状Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_４−７シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；Ｒ_４は、水素またはアルキルを表すか、または、Ｒ_４およびＲは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ_３−１２シクロアルキル基を形成する］で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩；かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびにＮＫ−２またはＮＫ−３受容体リガンドとしてのかかる化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規化合物、特に、新規キノリン誘導体、かかる化合物の製造方法
、かかる化合物を含む医薬組成物、および医薬におけるかかる化合物の使用に関
する。

【０００２】 哺乳動物ペプチドニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）お
よびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）をも包含するタキキニン（ＴＫ）系ペプチドフ
ァミリーに属する。３種類のサブタイプのＴＫ受容体（ＮＫ_１、ＮＫ_２およびＮ
Ｋ_３）の存在が薬理学的および分子生物学的に証明されており、ＮＫＢは、ＮＫ _３ 受容体に優先的に結合しているが、より低い親和性を有する残りの２つの受容
体も認識する（Maggi et al., 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。

【０００３】 選択的ペプチド系ＮＫ_３受容体アンタゴニストは、知られており（Drapeau, 1
990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチド系ＮＫ_３受容体アゴニストについ
ての研究成果は、ＮＫ_３受容体を活性化することにより、ＮＫＢが、気道、皮膚
、脊髄および黒質線状体経路における神経入力の調節において重要な役割を持つ
ことを示唆している（Myers and Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679；Co
unture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429；Mccarson and Krause,
1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720；Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 1
1, 2332-8）。しかしながら、これらの公知のアンタゴニストは、それらのペプ
チド様性質により、代謝的観点から不安定過ぎて実用的な治療薬として供するこ
とができないと考えられる。

【０００４】 同時係属中の国際特許出願番号PCT/EP98/03014には、特定の化合物が非ペプチ
ドＮＫ−３アンタゴニストであり、かつ、ＮＫ−２アンタゴニスト活性を有する
ことが開示されている。したがって、これらの化合物は、タキキニン受容体、特
に、ＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴付けられる広範囲に及ぶ臨床
症状の予防および治療に非常に有用であると考えられる。

【０００５】 本発明者らは、この度、代謝的観点から公知のペプチド系ＮＫ−３受容体アン
タゴニストよりもかなり安定であり、有効な治療的利用能を有するものである、
ＮＫ−３アンタゴニスト活性を有する新規クラスの非ペプチド化合物について知
見を得た。しかしながら、意外にも、本発明化合物は、親和性についてＮＫ−３
受容体に対するよりもＮＫ−２受容体に対する方がより大きいことを示す。かく
して、これらの化合物は、タキキニン受容体、特に、ＮＫ−３およびＮＫ−２の
過剰刺激により特徴付けられる広範囲に及ぶ臨床症状の予防および治療に非常に
有用であると考えられるが、それらは、主としてＮＫ−２受容体の過剰刺激によ
り特徴付けられるこれらの治療領域、例えば、肺領域（特に、喘息の気管支痙攣
要素および炎症要素、咳、ならびに肺過敏の治療に有用である）、胃腸管領域（
特に、腸管痙攣、ならびに過敏性腸症候群および胃食道反射疾患を包含するＧＩ
管障害の治療に有用である）、炎症性および組織修復領域（特に、尿失禁を包含
する膀胱機能不全に付随した症候群；または膀胱炎、腎感染ならびに胆道の仙痛
および痙攣に付随した膀胱および尿管の炎症経過；慢性関節リウマチの治療に有
用である）（以下、「ＮＫ−２症状」と称する）において有用であると考えられ
る。

【０００６】 これらの化合物は、また、呼吸器系統疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯ
ＰＤ）、喘息、気道過剰反応、咳；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、
結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび炎症性の痛み；神経原性炎
症または末梢ニューロパシー、アレルギー、例えば、湿疹および鼻炎；眼疾患、
例えば、眼球炎症、結膜炎、春季結膜炎など；皮膚疾患、皮膚障害および掻痒症
、例えば、皮膚膨疹および発赤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹およ
び他の湿疹様皮膚炎；有害な免疫反応、例えば、移植組織の拒絶および免疫増強
または抑制に関連する障害、例えば、全身性紅斑性狼瘡；胃腸（ＧＩ）障害およ
びＧＩ管の疾患、例えば、内臓の神経調節に付随した障害、例えば、潰瘍性大腸
炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道反射疾患（ＧＥＲＤ）；尿
失禁および膀胱機能の障害；腎障害（以下、「第１の症状」と記す）の治療に有
用である。「第１の症状」はまた、「ＮＫ−２症状」を包含する。

【０００７】 これらの化合物のうち特定の化合物は、ＣＮＳ活性を示し、故に、中枢神経系
の障害、例えば、不安、鬱病、精神病および精神分裂病；神経変性性障害、例え
ば、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウ
ン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例え
ば、癲癇）；脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症および
他の神経病理学的障害、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニュー
ロパシー、化学療法誘発性ニューロパシーおよび神経痛；嗜癖障害、例えば、ア
ルコール中毒症；ストレス関連体性障害；交感神経反射性ジストロフィー、例え
ば、肩／手症候群；気分変調性障害；摂食障害（例えば、摂食行動疾患）；線維
組織形成性およびコラーゲン疾患、例えば、強皮症および好酸球性筋膜症；血管
拡張により引き起こされる血流障害および血管痙攣性疾患、例えば、アンギナ、
片頭痛およびレーノー病および痛みまたは侵害受容、例えば、上記症状のいずれ
にも起因または付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達（以下、「第２
の症状」と記す）の治療に特に有用であると考えられる。

【０００８】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、ニューロキニン−３およびニューロキニ
ン−２受容体活性（正常、過剰な活性または過少な活性）が患者の症状に関与し
ている程度を評価するための診断手段として有用であると考えられる。

【０００９】 本発明によると、式（Ｉ）：

【化５】 ［式中、 Ｒは、直鎖状または分枝状アルキルであり； Ｒ_１は、水素、またはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、アリール、Ｃ _１−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カル
ボキサミド、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメ
チル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノもしくはモノ−およびジ−Ｃ_１−６ アルキルアミノからなる群から選択される４個までの任意の置換基を表し； Ｒ_２は、−(ＣＨ_２)_ｎ−ＮＹ_１Ｙ_２を表し（ここで、ｎは、１〜９の範囲内の
整数であり、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキシ、ア
ルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノまたはビス(Ｃ_１−６アルキル)アミノで置換
されているＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_４−６アザシクロア
ルキル；Ｃ_１−６アルケニル；アリールまたはアリール−Ｃ_１−６アルキルから
選択されるか、またはＹ_１およびＹ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒
になって、置換されていてもよいＮ結合単環もしくは縮合環複素環基を表す）； Ｒ_３は、分枝状または直鎖状Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _４−７ シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換さ
れていてもよい単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり； Ｒ_４は、水素またはアルキルを表すか、または、Ｒ_４およびＲが、それらが結
合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ_３−１２シクロア
ルキル基を形成する］ で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。

【００１０】 適当な置換されていてもよいＣ_３−１２シクロアルキル基としては、他のシク
ロアルキル基と縮合したか、または、アリールと縮合したＣ_３−１２シクロアル
キル基と縮合した、Ｃ_３−１２シクロアルキル基、特に、Ｃ_４−７シクロアルキ
ル基、例えば、Ｃ_５またはＣ_６シクロアルキル基が挙げられる。

【００１１】 適当な他のシクロアルキル基と縮合したＣ_３−１２シクロアルキル基としては
、他のＣ_３−１２シクロアルキル基（特に、Ｃ_５またはＣ_６シクロアルキル基）
と縮合した、Ｃ_４−１２シクロアルキル基、特に、Ｃ_５およびＣ_６シクロアルキ
ル基が挙げられる；かかる基の例としては、２−アダマンチルおよびビシクロ[
２.２.１]ヘプタン−２−イルが挙げられる。

【００１２】 適当なアリール基と縮合したＣ_３−１２シクロアルキル基としては、１個以上
のベンゼン環と縮合したＣ_４−１２シクロアルキル基、特に、Ｃ_５およびＣ_６シ
クロアルキル基が挙げられる；かかる基の例としては、インダン−１−イル、イ
ンダン−２−イルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基が
挙げられる。

【００１３】 適当には、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロピル
またはter−ブチルを表す。 好ましくは、Ｒは、ter−ブチルを表す。 適当には、Ｒ_４は、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチルである。 適当には、Ｒ_３は、置換されていてもよいアリール、好ましくは、非置換アリ
ール基、例えば、フェニル基である。 適当には、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、またはヒ
ドロキシを表す。 好ましくは、Ｒ_１は、水素を表す。 適当には、ＮＹ_１Ｙ_２は、置換されていてもよいＮ結合単環または縮合環複素
環基を表す。

【００１４】 適当なＮ結合単一または縮合複素環基としては、単環または縮合環が飽和また
は不飽和であり、ＯまたはＮから選択される１または２個の付加的ヘテロ原子を
含んでいてもよい環原子５または６個からなる基が挙げられ、ここで、１または
２個の環原子は、１または２個のオキソ基または１または２個のヒドロキシ、カ
ルボキシ、カルボキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、カルボキシ
Ｃ_１−６アルキルカルボニル、カルボキシアリールカルボニル、アミノ、Ｃ_{１− ６} アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル
、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、置換されて
いてもよいＣ_４−７シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ_４−７アザシク
ロアルキル、置換されていてもよいＣ_４−７ジアザシクロアルキル、置換されて
いてもよいＣ_４−７オキサアザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ_４−７ チアザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ_４−７チアザシクロアルケニル
、Ｃ_３−７シクロアルキルアルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシＣ_１−６ア
ルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ジＣ_１−６アルキルアミノカル
ボニル、ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキルカルボニル、置換されてい
てもよいＣ_４−７アザシクロアルキルＣ_１−６アルキルカルボニル、置換されて
いてもよいＣ_４−７ジアザシクロアルキルＣ_１−６アルキルカルボニル、置換さ
れていてもよいＣ_４−７オキサアザシクロアルキルＣ_１−６アルキルカルボニル
、置換されていてもよいカルボキサミジン、Ｃ_１−６アルキルアミノチオカルボ
ニル、置換されていてもよいニトロビニル、アミノスルホニル、ジＣ_１−６アル
キルアミノスルホニル、または置換されていてもよいスピロ複素環または単環ま
たは縮合環芳香族複素環基で置換されていてもよいか、または隣接する環原子上
の置換基が炭素環を形成し；アリールまたは芳香族複素環基は、１または２個の
Ｃ_１−６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはハロゲンアルキル
基で置換されていてもよく；ここで、特記しない限り、置換されていてもよいと
は、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アルキ
ルアリール、アラルキル、オキソ、ヒドロキシ、ニトリルからなる群から選択さ
れる置換基３個までにより置換されていることを意味する。

【００１５】 好ましくは、付加的ヘテロ原子は、Ｎである。

【００１６】 Ｎ結合単一または縮合複素環基についての望ましい任意の置換基は、カルボキ
シＣ_１−６アルキル、アミノカルボニル、芳香族複素環基で置換されていてもよ
いＣ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ_１−６アルキ
ルカルボニル、カルボキシＣ_１−６アルキルカルボニル、カルボキシアリールカ
ルボニル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ ヒドロキシアルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキル、置換されていてもよいＣ_４−７シクロアルケニル、置換されてい
てもよいＣ_４−７アザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ_４−７ジアザシ
クロアルキル、置換されていてもよいＣ_４−７オキサアザシクロアルキル、置換
されていてもよいＣ_４−７チアザシクロアルキル、置換されていてもよいＣ_{４− ７} チアザシクロアルケニル、Ｃ_３−７シクロアルキルアルキル、ヒドロキシＣ_{１ −６} アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ジＣ _１−６ アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル
カルボニル、置換されていてもよいＣ_４−７アザシクロアルキルＣ_１−６アルキ
ルカルボニル、置換されていてもよいＣ_４−７ジアザシクロアルキルＣ_１−６ア
ルキルカルボニル、置換されていてもよいＣ_４−７オキサアザシクロアルキルＣ _１−６ アルキルカルボニル、置換されていてもよいカルボキサミジン、Ｃ_１−６ アルキルアミノチオカルボニル、置換されていてもよいニトロビニル、アミノス
ルホニル、ジＣ_１−６アルキルアミノスルホニル、または置換されていてもよい
スピロ複素環から選択される；ここで、特記しない限り、置換されていてもよい
とは、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アル
キルアリール、アラルキル、オキソ、ヒドロキシ、ニトリルからなる群から選択
される置換基３個までにより置換されていることを意味する。

【００１７】 Ｎ結合単一または縮合複素環基についての好ましい任意の置換基としては、イ
ソプロピル、１−ピペリジニル、(４−ヒドロキシ)−１−ピペリジニルが挙げら
れる。 オキソ置換基は、存在する場合、好ましくは、Ｎ結合単一または縮合複素環基
の結合点に対してアルファ位である。 Ｎ結合単一または縮合複素環基のヘテロ原子が置換されている場合、好ましい
置換基は、Ｃ_１−６アルキルから選択される。

【００１８】 縮合複素環基としては、１個以上の原子を共有する環（例えば、スピロ縮合環
）または１個以上の結合を共有する環を１個以上有する基が挙げられる。 適当な、５員飽和複素環を含むＮ結合単環複素環基は、ピロリジン−１−イル
基である。 適当な、６員飽和複素環を含むＮ結合単環複素環基は、置換されていてもよい
ピペリジン−１−イル基、例えば、４−(ピペリジン−１−イル)ピペリジン−１
−イル基または４−アミノピペリジン−１−イル基である。 適当な、付加的ヘテロ原子を含むＮ結合単環６員飽和複素環基は、モルホリン
または置換されていてもよいピペラジン−１−イル基、例えば、置換されていて
もよい４−アルキルピペラジン−１−イル基である。 適当な、Ｎ結合縮合環複素環基としては、ベンゼン環と縮合した５または６員
飽和または不飽和複素環が挙げられる。

【００１９】 適当な、ベンゼン環と縮合した６員飽和複素環を含むＮ結合縮合環複素環基は
、２−(１,２,３,４−テトラヒドロ)イソキノリニル基である。 適当な、Ｎ結合縮合複素環基としては、スピロ縮合基、例えば、１,４−ジオ
キサ−８−アザスピロ[４.５]デカ−８−イル基または３−オキソ−２,８−ジア
ザスピロ[４.５]デカ−８−イルまたは２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザス
ピロ[４.５]デカ−８−イルまたは２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナ−２−イル
または２,３−ジオキサ−１,８−ジアザスピロ[４.５]デカ−８−イルが挙げら
れる。

【００２０】 −ＮＹ_１Ｙ_２の一の好ましい定義は、モルホリン基またはピペリジン−１−イ
ル基またはピペラジン−１−イル基である（ここで、ピペリジニルまたはピペラ
ジニル基は、置換されていてもよいし、または、置換されていなくてもよい）。

【００２１】 −ＮＹ_１Ｙ_２の特に好ましい定義は、式（ａ）または（ｂ）：

【化６】 ［式中、Ｔ_１は、イソプロピル、１−ピペリジニルまたは(４−ヒドロキシ)−１
−ピペリジニルを表す］ で示される基である。

【００２２】 適当には、Ｔ_１は、以下の基のうち１つを表す：

【化７】 ［式中、Ｒ_５は、水素または低級アルキル、好ましくは、水素またはメチルを表
し、ｍは、１〜５の整数であり、Ｒ_６およびＲ_７は、低級アルキル、好ましくは
、メチルまたはエチルを表すか、または、一緒になって、複素環、例えば、ピペ
リジン、モルホリンまたは置換されていてもよいピペラジンを形成する］。

【００２３】 Ｑ_１は、２−フタル酸、飽和もしくは不飽和Ｃ_１−６カルボン酸、または複素
環、例えば、２−イミダゾリルまたはチアゾリルを表す。 式（ａ）で示される基において、適当には、Ｔ_１は、また、複素環、例えば、
イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、テトラゾリルを表すか、ま
たはＴ_１は、置換されていてもよいカルボキサミジンまたは対応する４級カルボ
キサミジン誘導体を表す。

【００２４】 式（ａ）で示される基において、適当なＴ_１は、また、以下の化学式で示され
る基の１つを表す：

【化８】 ［式中、Ｒ_８およびＲ_９は、水素、アルキルを表すか、または、一緒になって、
それらが結合しているＮ原子を有する５〜７員環、好ましくは、ピロリジンまた
はピペリジン環を形成し、Ｒ_１０は、Ｃ_１−６直鎖状または分枝状アルキルまた
は置換されていてもよいアリールを表し、 Ｑ_２は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、シアノである］。

【００２５】 式（ａ）で示される基において、適当なＴ_１は、また、式： ＳＯ_２ＮＲ_１１Ｒ_１２ ［式中、Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、水素；Ｃ_１−６アルキル；置換され
ていてもよいアリールから選択されるか、または、Ｒ_１１およびＲ_１２はそれら
が結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ結合単環また
は縮合環複素環基を表す］ で示されるスルホンアミドを表す。

【００２６】 一の特定の態様において、−ＮＹ_１Ｙ_２は、式（ａ）で示される基である。 一の特定の態様において、−ＮＹ_１Ｙ_２は、式（ｂ）で示される基である。 適当には、ｎは、１〜６の整数であり、望ましくは、１〜４の整数であり、最
も好ましくは、１、２または３である。 望ましくは、ｎは、１を表す。 望ましくは、ｎは、２を表す。 望ましくは、ｎは、３を表す。

【００２７】 式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、 Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、またはter−ブチルであり、Ｒ_１が水素
、メトキシまたはヒドロキシであり、Ｒ_２が(ＣＨ_２)_ｎ基であり（ここで、ｎは
、１、２または３である）、Ｒ_３がフェニルであり、Ｒ_４が水素、メチルまたは
エチルであるか、またはＲ_４およびＲが、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、置換されていてもよいＣ_３−１２シクロアルキル基を形成し、ＮＹ_１ Ｙ_２が （ｉ）置換されていてもよいピペラジニル基、特に、上記定義の式（ａ）で示
される基； （ｉｉ）置換されていてもよいピペリジニル基、特に、上記定義の式（ｂ）で
示される基 である化合物である。

【００２８】 式（Ｉ）で示されるさらなる好ましい化合物は、Ｒがイソプロピルまたはter
−ブチルであり、Ｒ_１が水素であり、Ｒ_２が−(ＣＨ_２)_ｎ−ＮＹ_１Ｙ_２基であり
（ここで、ｎは、１である）、Ｒ_３がフェニルであり、Ｒ_４がメチルであるか、
または、Ｒ_４およびＲが、それらが結合している炭素原子と一緒になって２−ア
ダマンチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル、インダン−１−イル、イ
ンダン−２−イルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基を
形成し、ＮＹ_１Ｙ_２が （ｉ）４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、特に、上記定義の式（ａ）
で示される基； （ｉｉ）上記定義の式（ｂ）で示される置換されていてもよい１−(ピペリジ
ン−１−イル)ピペリジン−１−イル基 である化合物である。

【００２９】 詳細には、実施例１、６、７、８、９および１０の化合物が記載されている。

【００３０】 式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１つの不斉中心、例えば、式（Ｉ）
で示される化合物においてアステリスク（^＊）で標識した炭素原子を有すること
ができ、したがって、２種類以上の立体異性体形で存在できる。本発明は、全て
のかかる立体異性体形およびラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。特に、
本発明は、式（Ｉ）におけるアステリスクを付した炭素原子が式（Ｉａ）：

【化９】 ［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式（Ｉ）に関する定義と同じであ
る］ で示される立体化学を有する化合物を包含する。

【００３１】 式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは
、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形
態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬添加剤を除いて医薬上許
容されるレベルの純度を有すること、および通常の投与量で毒性が考えられる物
質を含まないことを意味する。

【００３２】 実質的に純粋な形態は、一般に、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もし
くは溶媒和物を少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除く）、好ましくは、７
５％、より好ましくは、９０％、さらにより好ましくは、９５％を含有する。

【００３３】 一の好ましい医薬上許容される形態は、結晶形態であり、医薬組成物中のかか
る形態を包含する。塩および溶媒和物の場合、付加的イオン性および溶媒部分も
また、非毒性でなければならない。

【００３４】 適当な塩は、医薬上許容される塩である。 適当な医薬上許容される塩としては、慣用的な医薬用酸、例えば、マレイン酸
、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、
マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホ
ン酸との酸付加塩が挙げられる。

【００３５】 適当な医薬上許容される塩としては、式（Ｉ）で示される化合物の酸性部分が
存在する場合にはその酸性部分の塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性
ヒドロキシ基の塩が挙げられる。

【００３６】 適当な、酸性部分の塩としては、金属塩、例えば、アルミニウム、アルカリ金
属塩、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例
えば、カルシウムまたはマグネシウム、およびアンモニウムまたは置換アンモニ
ウム塩、例えば、低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、ヒドロキシ
アルキルアミン、例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキ
シエチル)−アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミン、シクロアル
キルアミン、例えば、ビシクロヘキシルアミンを有するもの、または、プロカイ
ン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロア
ビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メ
チルグルカミン、またはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのような
ピリジン型の塩基を有するものが挙げられる。

【００３７】 適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。 適当な医薬上許容される溶媒和物としては、水和物が挙げられる。

【００３８】 「アルキル」なる用語は（他に特記しない限り）、単独で使用する場合または
他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、炭素原子１〜１２
個を含む、適当には、炭素原子１〜６個を含む直鎖状または分枝鎖状アルキル基
を包含し、例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチルまたはtert−ブチル基が挙げられる。

【００３９】 「炭素環（carbocyclic）」なる用語は、シクロアルキルおよびアリール環を
表す。 「シクロアルキル」なる用語は、環炭素原子３〜１２個、適当には、４〜６個
を有する基を包含する。

【００４０】 「アリール」なる用語は、他に特記されない限り、ハロゲン、アルキル、フェ
ニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、
ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルア
ルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択され
る置換基５個まで、好ましくは、３個までを含んでいてもよい、フェニルおよび
ナフチル、好ましくは、フェニルを包含する。

【００４１】 「芳香族複素環基」なる用語は、環原子５〜１２個、適当には、５または６個
を含有する芳香族複素環を含み、Ｓ、ＯまたはＮから選択される環または各環中
ヘテロ原子を４個まで含む基を包含する。

【００４２】 他に特記されない限り、複素環基についての適当な置換基としては、アルキル
、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される置換基４個ま
でが挙げられるか、または、隣接する炭素原子上の２つの置換基は、それらが結
合している炭素原子と一緒になって、アリール基、好ましくはベンゼン環を形成
してもよく、ここで、これらの２つの置換基により表されるアリール基の炭素原
子は、自体、置換されていてもよいし、または、置換されていなくてもよい。

【００４３】 本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素および
ヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を表す。 本明細書で用いる場合、「アシル」なる用語は、酸の残基、特に、カルボン酸
の残基、例えば、アルキル−またはアリール−カルボニル基を包含する。

【００４４】 本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその
溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：

【化１０】 ［式中、Ｒ'_１、Ｒ'_２およびＲ'_３は、各々、式（Ｉ）に関して定義したＲ_１、
Ｒ_２およびＲ_３であるか、または、各々、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３に転換可能な基
である］ で示される化合物またはその活性誘導体を式（ＩＩＩ）：

【化１１】 ［式中、Ｒ'およびＲ_４'は、式（Ｉ）に関して定義したＲおよびＲ_４であるか、
または、各々、ＲおよびＲ_４に転換可能な基もしくは原子である］ で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）：

【化１２】 ［式中、Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３およびＲ'_４は、上記定義と同じである］ で示される化合物を形成し、次いで、以下の任意の工程： （ｉ）Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３およびＲ'_４のいずれか１つを必要に応じて
各々Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４に転換させて式（Ｉ）で示される化合物を
得る工程； （ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換さ
せる工程；および （ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造
する工程 のうち１つ以上の工程を行なうことを含む方法を提供する。

【００４５】 他の基に転換可能な適当な基としては、この基の保護形態が挙げられる。 適当には、Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３またはＲ'_４は、各々、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２
、Ｒ_３またはＲ_４、またはその保護形態を表す。

【００４６】 式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合が望ましい。 式（ＩＩ）で示される化合物の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）で示される化
合物の過渡的活性形態、または式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基が別
の基または原子により置換された誘導体、例えば、ハロゲン化アシル（好ましく
は、塩化物）、またはアシルアジドまたはカルボン酸無水物である。

【００４７】 他の適当な活性誘導体としては、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシル
基とクロロギ酸アルキルとの間で形成された混酸無水物；活性エステル、例えば
、シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル
、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２,４,６−トリクロロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロ
キシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルが挙
げられ；別法として、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基は、カルボジ
イミドまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化できる。

【００４８】 式（ＩＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される
化合物との間の反応は、選択される特定化合物についての適当な慣用条件下で行
なわれる。一般に、式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場
合、該反応は、活性誘導体を製造するのに用いたと同一の溶媒および条件を用い
て行なわれ、好ましくは、活性誘導体を製造した後、in situで式（Ｉｂ）で示
される化合物を形成し、次いで、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および
／またはその溶媒和物が製造される。

【００４９】 例えば、式（ＩＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される
化合物との間の反応は、以下の工程により行なうことができる： （ａ）まず、酸塩化物を製造し、次いで、−７０〜５０℃の範囲内（好ましく
は、−１０〜２０℃の範囲内）の温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など
の適当な非プロトン性溶媒中、無機または有機塩基の存在下、該塩化物を式（Ｉ
ＩＩ）で示される化合物とカップリングさせることによるか；または （ｂ）Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチル
カルボジイミドのごときカルボジイミドなどの適当な縮合剤の存在下、好ましく
は、収率を最大にするためおよびラセミ化工程を回避するためのＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Synthesis, 453, 1972 を参照のこと）また
はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下、アセトニトリル（ＭeＣ
Ｎ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物（例えば、容量比１：９〜７：
３（ＭeＣＮ：ＴＨＦ）の混合物）のような非プロトン性溶媒中、所望の生成物
の適当な形成速度を提供する温度（例えば、−７０〜５０℃の範囲内の温度、好
ましくは、−１０〜２５℃の範囲内の温度、例えば、０℃）で、式（ＩＩ）で示
される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することによる。

【００５０】 好ましい反応は、以下に示すスキームに記載される：

【化１３】 ［式中、Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３およびＲ'_４は、上記定義と同じである］。

【００５１】 式（Ｉｂ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に転換できるか、ま
たは、適当な置換基の相互転換により式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示
される別の化合物に転換できると考えられるであろう。かくして、式（Ｉ）およ
び（Ｉｂ）で示される特定の化合物は、本発明の別の化合物を形成する際の有用
な中間体である。

【００５２】 したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物ま
たはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'
_２、Ｒ'_３またはＲ'_４のうち少なくとも１つが、各々、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３ま
たはＲ_４ではない上記定義の式（Ｉｂ）で示される化合物を転換して式（Ｉ）で
示される化合物を得、次いで、必要に応じて、以下の任意の工程： （ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する
こと；および （ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造す
ること のうち１つ以上を行なうことを含む方法を提供する。

【００５３】 適当には、式（Ｉｂ）で示される化合物において、変数Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、
Ｒ'_３およびＲ'_４は、各々、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４であるか、または
、それらは、その保護形態である。

【００５４】 上記転換、保護および脱保護は、適当な慣用試薬および慣用条件を用いて行な
われ、さらに以下に検討される。

【００５５】 式（ＩＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたは
エチル）エステル（ここで、ｎは、整数１である）は、式（ＩＶ）：

【化１４】 ［式中、Ｒ'_１およびＲ'_３は、上記定義と同じであり、Ｌ_１は、ハロゲン原子、
例えば、臭素原子を表す］ で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エス
テルを式（Ｖ）： ＨＮＹ'_１Ｙ'_２ （Ｖ） ［式中、Ｙ'_１およびＹ'_２は、各々、式（Ｉ）に関して定義したＹ_１およびＹ_２ またはその保護形態である］ で示される化合物と反応させることにより製造される。

【００５６】 適当には、Ｙ'_１およびＹ'_２は、Ｙ_１およびＹ_２である。 適当には、式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メ
チルまたはエチル）エステルと式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、慣用
的なアミノ化条件下で行なわれ、例えば、Ｌ_１が臭素原子である場合、該反応は
、好都合には、所望の生成物の適当な形成速度を提供する温度で（通常、室温で
）、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中
で行なわれる；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）または炭酸
カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下で行なわれる。

【００５７】 式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたは
エチル）エステルは、式（ＶＩ）：

【化１５】 ［式中、Ｒ'_１およびＲ'_３は、式（ＩＩ）に関する上記定義と同じである］ で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エス
テルの適当なハロゲン化により製造される。

【００５８】 適当なハロゲン化試薬は、所望のハロゲン原子の性質に応じた慣用試薬であり
、Ｌ_１が臭素である場合、好ましいハロゲン化試薬は、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（ＮＢＳ）である。

【００５９】 式（ＶＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたは
エチル）エステルのハロゲン化は、慣用条件下で行なわれ、例えば、臭素化は、
所望の生成物の適当な形成速度を提供する温度で（適当には、高温、例えば、６
０℃〜１００℃の範囲内の温度、例えば、８０℃）、１,２−ジクロロエタンま
たはＣＨ_３ＣＮなどの不活性溶媒中、ＮＢＳで処理することにより行なわれる；
好ましくは、該反応は、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行なわれる。

【００６０】 式（ＶＩ）、（ＩＶ）および（ＩＩ）で示される化合物の対応するアルキル（
例えば、メチルまたはエチル）エステルを使用する場合、スキーム１において式
（Ｉｂ）で示される化合物に転換する前に式（ＩＩ）で示される化合物への加水
分解が必要である。かかる加水分解は、３０〜１００℃の範囲内の温度で、１０
〜３６％塩酸のような酸性条件下で行うことができる。

【００６１】 Ｒ'_２が−(ＣＨ_２)_２−９−ＮＹ_１Ｙ_２を表す式（ＩＩ）で示される化合物は
、好都合には、式（ＶＩＩ）：

【化１６】 ［式中、Ｒ'_１は、式（ＩＩ）に関する定義と同じである］ で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）： Ｒ_３'−ＣＯ−ＣＨ_２−(ＣＨ_２)_ｐ−Ｔ_５ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ'_３は、式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、Ｔ_５は、式（Ｉ）に
関して定義した基−ＮＹ_１Ｙ_２またはその保護形態またはそれに転換可能な基で
あり、ｐは、２〜９の範囲内の整数である］ で示される化合物と反応させ；次いで、必要に応じて、保護基を除去し、および
／または基Ｔ_５をＮＹ_１Ｙ_２に転換させることにより製造される。

【００６２】 式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との間の反
応は、好都合には、Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応条件（例えば、J. Prakt. Chem.
33, 100(1886)、J. Prakt. Chem. 38, 582(1888)、J. Chem. Soc. 106(1984) お
よび Chem. Rev. 35, 152(1944) を参照のこと）を用いて、例えば、エタノール
のようなアルカノール溶媒中、所望の生成物の適当な形成速度を提供する温度で
（一般に、高温で、例えば、溶媒の還流温度で）、好ましくは、水酸化カリウム
またはカリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下で、行なわれる。

【００６３】 −ＮＹ_１Ｙ_２の保護形態は、保護される基の特定の性質に従って変化し、通常
の化学的方法に従って選択される。 −ＮＹ_１Ｙ_２に転換可能な基としては、該−ＮＹ_１Ｙ_２の特定の性質に応じて
、必要とされ適当であることが慣用的な化学的方法により指示される基が挙げら
れる。

【００６４】 ＮＹ_１Ｙ_２の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＴ_５をＮＹ _１ Ｙ_２に転換する転換方法は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protective Gro
ups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second
Edt.) または Kocienski, P.J. Protecting groups. George Thieme Verlag, Ne
w York, 1994；Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience,
New York 1968；Advanced Organic Chemistry, March J. John Wiley & Sons, N
ew York, 1992 などの標準的なテキストに関する考慮中の特定の基に応じて当該
技術分野において慣用的に用いられる方法である。

【００６５】 式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）： Ｒ_３'−ＣＯ−ＣＨ_２−(ＣＨ_２)_ｐ−ＯＨ （ＩＸ） ［式中、Ｒ'_３は、式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、ｐは、式（ＶＩＩＩ
）に関する定義と同じである］ で示される化合物から、まず、式（ＩＸ）で示される化合物をハロゲン化（好ま
しくは、臭素化）またはメシル化し、次いで、得られたハロゲン化またはメシル
化生成物を、基Ｔ_５を形成し得る化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）で示される
所望の化合物を得ることにより製造される。

【００６６】 上記した式（ＩＸ）で示される化合物の、Ｔ_５が基−ＮＹ_１Ｙ_２である式（Ｖ
ＩＩＩ）で示される化合物への転換において、基Ｔ_５を形成し得る化合物は、上
記定義の式（Ｖ）で示される化合物である。

【００６７】 式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化は、適当には、慣用のハロゲン化試
薬を用いて行なわれる。メシル化は、好都合には、メチレンジクロリドのような
不活性溶媒中、室温以下の温度で（例えば、０℃で）、好ましくは、トリエチル
アミンの存在下で、塩化メシルを用いて行なわれる。

【００６８】 式（ＩＸ）で示される化合物と基Ｔ_５を形成し得る化合物との間の反応条件は
、反応体の特定の性質によって指示されるこれらの慣用条件である。例えば、所
望のＴ_５が基ＮＹ_１Ｙ_２であり、基Ｔ_５を形成し得る所望の化合物が上記定義の
式（Ｖ）で示される化合物である場合、式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン
化またはメシル化生成物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、式（ＩＶ
）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応について記載した
条件と類似の条件下で行なわれる。

【００６９】 基Ｔ_５を形成し得る他の化合物は、Ｔ_５の特定の性質に依存するが、Chemistr
y of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；Advance
d Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992 などの標
準的なテキストに関する慣用的な化学的方法によって指示されたこれらの適当な
化合物であろう。

【００７０】 式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：

【化１７】 ［式中、ｐは、式（ＶＩＩＩ）に関する定義と同じである］ で示される化合物を式（ＸＩ）： Ｒ'_３Ｌi （ＸＩ） ［式中、Ｒ'_３は、式（ＩＩ）に関する定義と同じである］ で示されるリチウム塩と反応させることにより製造できる。

【００７１】 式（Ｘ）で示される化合物と式（ＸＩ）で示される化合物との間の反応は、所
望の生成物の適当な形成速度を提供する温度で（通常、低温で、例えば、−１０
℃〜−３０℃の範囲内の温度で、例えば、−２０℃で）、ジエチルエーテルのよ
うな非プロトン性溶媒中で行なうことができる。

【００７２】 式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の市販化合物であるか、または、それ
らは、公知の方法または公知化合物の製造に用いられる方法と類似の方法、例え
ば、Liebigs Ann. der Chemie (1936), 523, 199 に開示されている方法により
公知化合物から製造することができる。

【００７３】 ＲおよびＲ_４がアルキルである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、J. O
rg. Chem. (1996), 61 (12), 4130-4135 に開示されている。

【００７４】 式（Ｖ）で示される化合物は、公知の市販化合物であるか、または、それらは
、公知化合物の製造に用いられる方法と類似の方法、例えば、Chemistry of the
Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York, 1968 または Advanced
Organic Chemistry, March J. John Wiley & Sons, New York, 1992；J. Heter
ocyclic Chem. (1990), 27, 1559；Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem
. Lett. (1997), 7, 555、または Protective Groups in Organic Synthesis (s
econd edition), Wiley Interscience, (1991)；または J. Org. Chem. (1990),
55 (8), 2552-4 または同書 (1995), 60 (15), 4928-9 に開示されている方法
を用いて製造することができる。

【００７５】 式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、それらは、
公知化合物の製造に用いられる方法、例えば、J. Org. Chem. 21, 171 (1955)；
J. Org. Chem. 21, 169 (1955) に開示されている方法に従って製造される。

【００７６】 式（Ｘ）および（ＸＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または、
それらは、公知化合物の製造に用いられる方法、例えば、Krow G.R. in Orgainc
Reactions, Vol 43, page 251, John Wiley & Sons Inc. 1994 により開示され
ている方法（式（Ｘ）で示される化合物について）および Organometallics in
Synthesis, Schlosser M. (Ed.), John Wiley & Sons Inc. 1994 により開示さ
れている方法（式（ＸＩ）で示される化合物について）に従って製造される。

【００７７】 Ｒ_２が基−(ＣＨ_２)_ｎ−ＮＹ_１Ｙ_２を表し、−ＮＹ_１Ｙ_２が式（ａ）で示され
るピペラジニル基である式（Ｉ）で示される化合物は、別法として、式（ＸＩＩ
）：

【化１８】 ［式中、Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_３およびＲ'_４は、上記定義と同じである］ で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）： Ｔ１Ｌ２ （ＸＩＩＩ） ［式中、Ｔ１は、上記定義と同じであり、Ｌ２は、離脱基、例えば、ハロゲン、
メシラート、−Ｓアルキル、−Ｏアルキルなどを表す］ で示される化合物と反応させることにより製造することができる。

【００７８】 式（ＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）：

【化１９】 ［式中、Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_３およびＲ'_４は、上記定義と同じであり、Ｐは、アミ
ン保護基、例えば、ｆｍｏｃまたはベンジル、好ましくは、ｆｍｏｃである］ で示される化合物の保護基を除去することにより製造される。保護基は、文献に
開示された慣用方法により除去され、例えば、ｆｍｏｃ残基は、アセトニトリル
のような溶媒中、室温で、ピペリジンの作用により分離される。

【００７９】 上記したとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、２種類以上の立体異性体形態
で存在していてもよく、本発明の方法は、ラセミ化合物および鏡像異性的に純粋
な形態を生成することができる。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の純粋
なエナンチオマーは、上記定義の式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩａ
）または（ＩＩＩｃ）：

【化２０】 ［式中、Ｒ'およびＲ'_４は、上記定義と同じである］ で示される適当な鏡像異性的に純粋な第１アミンと反応させて、式（Ｉ'ａ）ま
たは（Ｉ'ｃ）：

【化２１】 ［式中、Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３およびＲ'_４は、上記定義と同じである］ で示される化合物を得ることにより得られる。

【００８０】 式（Ｉ'ａ）または（Ｉ'ｃ）で示される化合物は、次いで、上記の転換方法に
より式（Ｉａ）または（Ｉｃ）：

【化２２】 ［式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上記定義と同じである］ で示される化合物に転換される。

【００８１】 光学異性体を分離するための別法は、慣用的な分別分離法、特に、分別再結晶
法を用いることである。かくして、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチ
オマーは、エタノールもしくはメタノールのような適当なアルコール性溶媒また
はアセトンのようなケトン性溶媒中、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物とカンフ
ルスルホン酸のような光学的に活性な強酸分割剤との反応により形成されたジア
ステレオマー塩の分別再結晶により得られる。該塩形成工程は、２０℃〜８０℃
の間の温度、好ましくは、５０℃で行なわれる。

【００８２】 第１、第２または第３アミンのような他の塩基性官能基が分子中に存在する場
合、酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸およびマンデル酸を包含する広
範囲に及ぶ光学的に活性な酸分割剤が利用可能になる。

【００８３】 式（Ｉ）で示される一の化合物の式（Ｉ）で示される別の化合物への適当な転
換は、例えば、 （ｉ）例えば、希塩酸を用いて、緩酸加水分解などにより、ケタールをケトン
に転換させること； （ｉｉ）水素化ホウ素物還元剤の使用により、ケトンをヒドロキシル基に還元
すること； （ｉｉｉ）塩基加水分解を用いて、カルボン酸エステル基をカルボキシル基に
転換すること； および／または （ｉｖ）水素化ホウ素物還元剤の使用により、カルボン酸エステル基をヒドロ
キシメチル基に還元すること により、一のＲ_２基を別のＲ_２基に転換することを含む。

【００８４】 上記のとおり、必要に応じて、基Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３およびＲ'_４（上
記したように、通常は、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の保護形態である）の
Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４への転換は、適当な脱保護法のような適当な慣
用条件を用いて行なわれる。

【００８５】 上記した反応のいずれにおいても、基質分子におけるいずれもの反応性基は、
Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, Jo
hn Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.) または Kocienski, P.J.
Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994 によって開示さ
れているような慣用の化学的方法に従って、保護および脱保護されると認識され
る。

【００８６】 上記した反応のいずれにおいても、適当な保護基は、当該技術分野で慣用的に
用いられるものである。かくして、例えば、適当なヒドロキシル保護基としては
、ベンジルまたはトリアルキルシリル基が挙げられる。

【００８７】 かかる保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に適した慣用的な方
法である。かくして、例えば、ベンジルオキシ基は、適当な化合物を臭化ベンジ
ルのようなハロゲン化ベンジルで処理することにより製造でき、次いで、必要に
応じて、好都合には、接触水素添加またはトリメチルシリルヨージドもしくは三
臭化ホウ素などの穏やかなエーテル開裂試薬を用いて、ベンジル基を除去するこ
とができる。

【００８８】 上記したとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、有用な薬剤特性を有する。 したがって、本発明は、また、活性治療物質として使用するための式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 特に、本発明は、また、「第１の症状」および「第２の症状」の治療または予
防のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶
媒和物を提供する。

【００８９】 好ましい「第１の症状」は、「ＮＫ−２症状」である。 本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩
もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 本発明は、また、「第１の症状」および「第２の症状」の治療用薬剤の製造に
おける、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒
和物の使用を提供する。

【００９０】 上記のとおり、「第１の症状」としては、呼吸器系統疾患、例えば、慢性閉塞
性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過剰反応、咳；炎症性疾患、例えば、炎症性
腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび炎症性の痛
み；神経原性炎症または末梢ニューロパシー、アレルギー、例えば、湿疹および
鼻炎；眼疾患、例えば、眼球炎症、結膜炎、春季結膜炎など；皮膚疾患、皮膚障
害および掻痒症、例えば、皮膚膨疹および発赤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚
炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；有害な免疫反応、例えば、移植組織の拒絶
および免疫増強または抑制に関連する障害、例えば、全身性紅斑性狼瘡；胃腸（
ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患、例えば、内臓の神経調節に付随した障害、例え
ば、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道反射疾患（
ＧＥＲＤ）；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害が挙げられる。

【００９１】 上記したとおり、「第２の症状」としては、中枢神経系の障害、例えば、不安
、鬱病、精神病および精神分裂病；神経変性性障害、例えば、ＡＩＤＳ関連痴呆
、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチント
ン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）；脱髄疾患
、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症および他の神経病理学的障害
、例えば、糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘
発性ニューロパシーおよび神経痛；嗜癖障害、例えば、アルコール中毒症；スト
レス関連体性障害；交感神経反射性ジストロフィー、例えば、肩／手症候群；気
分変調性障害；摂食障害（例えば、摂食行動疾患）；線維組織形成性およびコラ
ーゲン疾患、例えば、強皮症および好酸球性筋膜症；血管拡張により引き起こさ
れる血流障害および血管痙攣性疾患、例えば、アンギナ、片頭痛およびレーノー
病および痛みまたは侵害受容、例えば、上記症状のいずれにも起因または付随す
るもの、特に、片頭痛における痛みの伝達が挙げられる。

【００９２】 かかる本発明の薬剤および組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合する
ことにより調製できる。それは、慣用的に、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、
フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有してもよい。 これらの慣用的賦形剤は、例えば、該症状を治療するための公知の薬剤を含む
組成物の調製におけると同様に用いられる。

【００９３】 好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態、および医学または獣医学
分野における使用に適した形態である。例えば、かかる調製物は、該症状の治療
における薬剤として使用するために使用説明書を添付したパック形態であっても
よい。 本発明の化合物についての適当な投与量範囲は、用いられる化合物および患者
の状態に依存する。それは、また、とりわけ、効力と被吸収性との関係ならびに
投与回数および投与経路に依存する。

【００９４】 本発明の化合物または組成物は、いずれもの経路による投与用に製剤化でき、
好ましくは、単位投与形態、またはヒト患者が１回の投薬で自身に投与できる形
態である。有利には、該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋
肉内投与に適している。調製物は、活性成分の遅延放出をもたらすように設計し
てもよい。

【００９５】 組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、散剤、顆粒剤
、ロゼンジ剤、復元用散剤、または液体調製物、例えば、液剤もしくは懸濁剤、
または坐剤の剤形であってもよい。

【００９６】 該組成物、例えば、経口投与に適した組成物は、慣用の賦形剤、例えば、結合
剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント
ガム、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモ
ロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑
沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビ
ニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または微結晶性セルロース
；または医薬上許容される硬化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有して
もよい。

【００９７】 固体組成物は、ブレンド、充填、錠剤化などの慣用の方法により得ることがで
きる。反復ブレンド操作を用いて、多量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体
にわたって活性薬剤を分布させることができる。該組成物が錠剤、散剤またはロ
ゼンジ剤の剤形である場合、固体医薬組成物の製剤化に適した担体を用いること
ができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトー
ス、スクロース、米粉およびチョークを用いることができる。錠剤は、通常の薬
務においてよく知られている方法に従って、特に、腸溶剤皮を用いて被覆できる
。該組成物は、また、経口摂取用カプセル、例えば、該化合物を、必要に応じて
、担体または他の賦形剤と一緒に含有するゼラチンの経口摂取用カプセルの剤形
であってもよい。

【００９８】 液体としての経口投与組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤、またはエリキシ
ル剤の剤形であってもよいし、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで
復元するための乾燥製品として提供することもできる。かかる液体組成物は、慣
用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセ
ルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂肪；乳化剤、例えば、レシ
チン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアガム；水性または非水性ビヒ
クル（食用油を包含する）、例えば、扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、例え
ば、グリセリンのエステル、またはプロピレングリコール、またはエチルアルコ
ール、グリセリン、水または通常生理食塩水；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸；および必要に応じて、慣用
的なフレーバーまたは着色剤を含有してもよい。

【００９９】 本発明の化合物は、また、非経口経路により投与できる。慣用的な製薬方法に
従って、該組成物を、例えば、坐剤として直腸投与用に、製剤化することができ
る。それらは、また、医薬上許容される液体、例えば、無菌パイロジェン不含水
または非経口上許容される油または液体の混合液中の水性または非水性溶液、懸
濁液またはエマルジョンでの注射用形態での提供用に製剤化できる。該液体は、
静菌剤、抗酸化剤または他の保存剤、溶液を血液に対して等張性にするバッファ
ーまたは溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含有して
もよい。かかる剤形は、アンプル剤または使い捨て注射器のような単位投与剤形
で、または、適当な投与量を取り出すことができるビンのような多投与剤形また
は注射用製剤を調製するのに用いることができる固体剤形もしくは濃縮液剤形で
提供される。

【０１００】 本発明の化合物は、また、鼻または口経路による吸入により投与することがで
きる。かかる投与は、炭化水素液体発泡剤などに懸濁させていてもよい、本発明
の化合物および適当な担体を含むスプレー製剤を用いて行なうことができる。

【０１０１】 好ましいスプレー製剤は、超微粉砕された化合物粒子を、懸濁化粒子の沈殿を
防止するための界面活性剤、溶媒または分散剤と合わせて含む。好ましくは、化
合物の粒度は、約２〜１０ミクロンである。

【０１０２】 さらなる本発明の化合物の投与方法は、皮膚パッチ製剤を使用する経皮デリバ
リーを含む。好ましい製剤は、皮膚に付着する感圧粘着剤に分散させた本発明の
化合物を含んでおり、それにより、患者へのデリバリーのために皮膚を介して粘
着剤から本発明化合物を拡散させる。一定の経皮吸収速度のためには、天然ゴム
またはシリコーンなどの当該技術分野で知られている感圧粘着剤を用いることが
できる。

【０１０３】 上記のとおり、化合物の有効投与量は、用いられる特定の化合物、患者の状態
、ならびに投与回数および投与経路に依存する。単位投与量は、一般に、２０〜
１０００ｍｇを含有し、好ましくは、３０〜５００ｍｇ、特に、５０、１００、
１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを
含有する。該組成物は、１日１回以上、例えば、１日２、３または４回投与でき
、７０ｋｇの成人についての合計日用量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲
内である。別法として、単位投与量は、活性成分２〜２００ｍｇを含有し、所望
により、上記の日用量となるように複数回投与することができる。

【０１０４】 本発明に従って投与した場合、本発明の化合物について許容されない毒物学的
作用は考えられない。

【０１０５】 本発明は、また、哺乳動物、特に、ヒトにおける「第１の症状」および「第２
の症状」の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予
防を必要とする哺乳動物に有効かつ非毒性で医薬上許容される量の式（Ｉ）で示
される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを
含む方法を提供する。

【０１０６】 ＮＫ_３リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ_３リガンド
である[^１２５Ｉ]−[Ｍe−Ｐhe^７]−ＮＫＢまたは[^３Ｈ]−Ｓｅｎｋｔｉｄｅの
モルモットおよびヒトＮＫ_３受容体への結合を阻害するそれらの能力により測定
される（Renzetti et al., 1991, Neuropeptide, 18, 104-114；Buell et al.,
1992, FEBS, 299(1), 90-95；Chung et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Co
mmun., 198(3), 967-972）。

【０１０７】 用いた結合アッセイにより、平衡条件下でＮＫ_３受容体への[^１２５Ｉ]−[Ｍe
−Ｐhe^７]−ＮＫＢおよび[^３Ｈ]−Ｓｅｎｋｔｉｄｅ特異的結合を５０％低下さ
せるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０）が決定される。

【０１０８】 結合アッセイにより、試験した各化合物について、二重または三重に行なった
２〜５個の別々の実験の平均ＩＣ_５０値が得られる。本発明の最も有効な化合物
は、１０〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ_５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ_３ −アンタゴニスト活性は、モルモット回腸（Maggi et al., 1990, Br. J. Pharm
acol., 101, 996-1000）およびウサギ単離虹彩括約筋（Hall et al., 1991, Eur
. J. Pharmacol., 199, 9-14）のｓｅｎｋｔｉｄｅ誘発収縮ならびにヒトＮＫ_３ 受容体媒介Ｃa^＋＋動員（Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651
-9658）を阻害するそれらの能力により決定される。モルモットおよびウサギの
インビトロ機能的アッセイにより、試験した各化合物について、３〜８個の別々
の実験の平均Ｋ_Ｂ値が得られる（ここで、Ｋ_Ｂは、ｓｅｎｋｔｉｄｅの濃度−応
答曲線において右に２倍シフトさせるのに必要な個々の化合物の濃度である）。
ヒト受容体機能的アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘発されるＣa^＋＋
動員を５０％低下させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ_５０値）が決定さ
れる。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとして作用す
る。

【０１０９】 ＮＫ−２リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ−２リガ
ンドである[^１２５Ｉ]−ＮＫＡまたは[^３Ｈ]−ＮＫＡのヒトＮＫ−２受容体への
結合を阻害するそれらの能力により決定される（Aharony et al., 1992, Neurop
eptide, 23, 121-130）。

【０１１０】 用いた結合アッセイにより、平衡条件下でＮＫ−２受容体への[^１２５Ｉ]−Ｎ
ＫＡおよび[^３Ｈ]−ＮＫＡ特異的結合を５０％低下させるのに必要な個々の化合
物の濃度（ＩＣ_５０）が決定される。

【０１１１】 結合アッセイにより、試験した各化合物について、二重または三重に行なった
２〜５個の別々の実験の平均ＩＣ_５０値が得られる。本発明の最も有効な化合物
は、１〜１０００ｎＭ（例えば、１〜１００ｎＭ）の範囲内のＩＣ_５０値を示す
。本発明の化合物のＮＫ−２−アンタゴニスト活性は、ヒトＮＫ−２受容体媒介
Ｃa^＋＋動員（Mochizuki et al., 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）を
阻害するそれらの能力により決定される。ヒト受容体機能的アッセイにより、ア
ゴニストＮＫＡにより誘発されるＣa^＋＋動員を５０％低下させるのに必要な個
々の化合物の濃度（ＩＣ_５０値）が決定される。このアッセイにおいて、本発明
の化合物は、アンタゴニストとして作用する。

【０１１２】 該症状の治療における本発明の化合物の治療効力は、齧歯類疾患モデルをもち
いて評価できる。

【０１１３】 上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、また、診断手段としても有用で
あると考えられる。したがって、本発明は、ニューロキニン−２およびニューロ
キニン−３受容体活性（正常、過剰な活性または過少な活性）が患者の症状に関
与している程度を評価するための診断手段として用いるための式（Ｉ）で示され
る化合物を包含する。かかる使用は、例えば、患者から得た細胞試料のタキキニ
ンアゴニスト誘発性リン酸イノシトール・ターンオーバーまたは電気生理学的活
性化を包含するがこれに限定されない該活性のアンタゴニストとしての式（Ｉ）
で示される化合物の使用を含む。式（Ｉ）で示される化合物の存在または不在下
でのかかる活性の比較により、この組織におけるアゴニスト作用の媒介に関与す
るＮＫ−２およびＮＫ−３受容体の程度が明らかになる。

【０１１４】 以下の記載例は、中間体の製造を例示し、以下の実施例は、本発明の化合物の
製造を例示する。

【０１１５】 記載例および実施例 記載例１： ３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエ
ステル 乾燥ＣＨ_２Ｃl_２ ２５０ｍｌに３−メチル−２−フェニルキノリン−４−カル
ボン酸（ＣＡＳ［４３０７１−４５−０］）３０ｇ（１１４ｍｍｏｌ）を懸濁し
；ＣＨ_２Ｃl_２ １２０ｍｌに溶解した塩化オキサリル２０ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ
）を滴下し、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ ２滴を添加し、
該反応物をさらに３０分間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて乾固し、残留物をＣ
Ｈ_２Ｃl_２ １００ｍｌに溶解し、ＣＨ_２Ｃl_２ ４００ｍｌに溶解したＭeＯＨ １
００ｍｌを滴下した。１８時間攪拌した後、溶媒を真空蒸発させて乾固し、残留
物をＣＨ_２Ｃl_２に溶解し、１％ＮaＨＣＯ_３で洗浄し；有機層を無水Ｎa_２ＳＯ
_４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて乾固し、固体として標記化合物３１.６
ｇを得、これをそれ以上は精製せずに以下の反応に用いた。 Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_２ ＭＷ ２７７.３１ ＭＰ＝７３〜７５℃ ＩＲ（ＫＢr）３４４１、３０５１、２９５４、１７３１、１５８２、１５５
６ｃｍ^−１。

【０１１６】 記載例２： ３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メ
チルエステル ＣＨ_３ＣＮ ５００ｍｌに３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボ
ン酸メチルエステル（記載例１の化合物）１０ｇ（３６ｍｍｏｌ）を溶解し；Ｎ
−ブロモスクシンイミド１３ｇ（７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱還
流した。ジベンゾイルペルオキシド１ｇ（４.１ｍｍｏｌ）を添加した後、該反
応を２４時間還流し；次いで、さらにＮ−ブロモスクシンイミド４ｇ（２２.５
ｍｍｏｌ）およびジベンゾイルペルオキシド０.５ｇ（２.０ｍｍｏｌ）を添加し
、該反応物を４時間還流した。溶媒を真空蒸発させて乾固し、粗製標記化合物２
６.１ｇを得、これをそれ以上は精製せずに以下の反応に用いた。 Ｃ_１８Ｈ_１４ＢrＮＯ_２ ＭＷ＝３５６.２３

【０１１７】 記載例３： ３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フ
ェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ １３０ｍｌに粗製３−ブロモメチル−２−フェニ
ル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例２の化合物）７.８ｇを
溶解した。該溶液を１０℃に冷却し、ＴＨＦ ２０ｍｌに溶解した１−イソプロ
ピル−ピペラジン２.８ｇ（２１.６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温
に加温し、一夜攪拌した。塩を濾去し、濾液を真空蒸発させて乾固し、２Ｎ Ｈ
Ｃlに溶解し、ＥtＯＡcで洗浄し；水性層を１０％ＮaＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２ Ｃl_２で抽出した。有機層をＮa_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて乾
固し、粗製物質を得、これを、０.３％水酸化アンモニウムを含有するＥt_２Ｏ／
ｉＰr_２Ｏ（７０：３０）混合物（２８％）を用いて２３０〜４００メッシュの
シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製した
。標記化合物３.８ｇを黄色固体として回収した。 Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_２ ＭＷ＝４０３.５４ ＩＲ：（ＫＢr）３４４１、３０６５、２９４６、１７３１、１５８０、１５
５５ｃｍ^−１。

【０１１８】 記載例４： ３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フ
ェニル−キノリン−４−カルボン酸・二塩酸塩 ６Ｎ ＨＣl １００ｍｌに３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチ
ル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載例３の化
合物）３.８ｇ（９.４２ｍｍｏｌ）を溶解し、４時間還流した。蒸発乾固させて
、粗製標記化合物４.０ｇを得、これをそれ以上は精製せずに以下の反応に用い
た。 Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２・２ＨＣl ＭＷ＝３８９.５０ ＭＰ＝１７７〜１８０℃ ＩＲ：（ＫＢr）３４０８、２９２８、２６６６、１７１６、１６３２ｃｍ^−
１。

【０１１９】 記載例５： ３−[１,４']ビピペリジニル−１'−イルメチル−２−フェニル
−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル 乾燥ＴＨＦ １００ｍｌに３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−
カルボン酸メチルエステル（記載例２の化合物）５ｇ（１４ｍｍｏｌ）、９０％
[１,４']ビピペリジニル（アルドリッチ（Aldrich））２.９ｇ、エチル−ジイソ
プロピル−アミン２.７ｍｌ（１５.４ｍｍｏｌ）を溶解し、該混合物を５０℃で
一夜攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃl_２に溶解し、水で洗浄し、有
機相をＭgＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮した後、残留物をシリカゲル１６０
ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃl_２／ＭeＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：
９５／５／０.５で溶離）に付して精製して、白色固体として標記化合物３.５ｇ
（収率５６％）を得た。 Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２ ＭＷ＝４４３.５９ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣl_３）：１.２９−２.０２（１２Ｈ）；２.２５（１
Ｈ）；２.４７（４Ｈ）；２.７８（２Ｈ）；３.６６（２Ｈ）；４.０５（３Ｈ）
；７.３８−７.５５（５Ｈａｒ）；７.５８（１Ｈａｒ）；７.７２（１Ｈａｒ）
；７.８８（１Ｈａｒ）；８.１７（１Ｈａｒ）ｐｐｍ。

【０１２０】 記載例６： ３−[１,４']ビピペリジニル−１'−イルメチル−２−フェニル
−キノリン−４−カルボン酸・二塩酸塩 ３−[１,４']ビピペリジニル−１'−イルメチル−２−フェニル−キノリン−
４−カルボン酸メチルエステル（記載例５の化合物）３.５ｇ（７.９ｍｍｏｌ）
および６Ｎ ＨＣl ５０ｍｌを１.５時間還流し、次いで、濃縮乾固させた。残留
物をアセトン中でトリチュレートした。得られた固体にこの工程を２回繰返し、
真空乾燥後、粗製二塩酸塩として標記化合物４.５ｇを得、それ以上は精製せず
に次工程に用いた。 Ｃ_２７Ｈ_３Ｎ_３Ｏ_２・２ＨＣl ＭＷ＝５７５.４４ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯｄ_６）：１.１６−２.２９（１０Ｈ）；２.６２−
３.３８（８Ｈ）；４.４６（２Ｈ）；５.７７（１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）；７.４５
−８.３０（９Ｈａｒ）；１１.１２（１Ｈ，Ｄ_２Ｏと交換）ｐｐｍ。

【０１２１】 以下の実施例は、本発明を例示する；実施例１〜１２の全ての化合物およびそ
れらの分析データを表１にまとめて示す；実施例１〜１２のＮＭＲ分光分析デー
タを表２に記載し、実施例１〜１２の化合物の化学名を表３に示す。

【０１２２】 実施例１： ３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フ
ェニル−キノリン−４−カルボン酸((Ｒ,Ｓ)−１,２−ジメチル−プロピル)−ア
ミド・二塩酸塩 ＣＨ_２Ｃl_２／ＣＨ_３ＣＮの１：１混合液２００ｍｌに粗製３−(４−イソプロ
ピル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−フェニル−キノリン−４−カルボン
酸・二塩酸塩（記載例４の化合物）２.３ｇ（５.０ｍｍｏｌ）を溶解し；Ｏ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）２.５ｇ（６.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応
混合物を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ_２Ｃl_２ １０ｍｌに溶解した１,２−ジメチ
ル−プロピルアミン１.１５ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を室
温で２４時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させて乾固し、残留物をＥtＯＡcに溶解
し、Ｈ_２Ｏ、１Ｎ ＮaＯＨおよび食塩水で洗浄し、Ｎa_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸
発乾固させて粗製物質を得、これを、０.５％ＮＨ_４ＯＨを含有するＣＨ_２Ｃl_２ ／ＭeＯＨ（９５：５）の混合物（２８％）を用いて２３０〜４００メッシュの
シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製した
。残留物をアセトンに溶解し、ＨＣl／Ｅt_２Ｏで酸性化した；このようにして形
成された沈澱物を吸引濾過により回収して、黄色固体として標記化合物０.３ｇ
を得た。 Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ・２ＨＣl ＭＷ＝５３１.５７ ＩＲ：（ＫＢr）３４１３、２９６５、２６７０、１６４９、１５４６ｃｍ^−
１。

【０１２３】 実施例９： ３−[１,４']ビピペリジニル−１'−イルメチル−２−フェニル
−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１,２,２−トリメチル−プロピル)−アミド ＴＨＦ １２ｍｌおよびＣＨ_２Ｃl_２ ８.５ｍｌに３−[１,４']ビピペリジニル
−１'−イルメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸・二塩酸塩（記
載例６の化合物）５３９ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−１,２,２−トリメチ
ル−プロピルアミン（ランカスター（Lancaster））２０２μｌ（１.５ｍｍｏｌ
）、ＨＢＴＵ ５７０ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６１０μｌ（４
.４ｍｍｏｌ）を溶解し、該混合物を１８時間還流した。溶媒を濃縮し、残留物
を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、次いで、０.５Ｎ ＮaＯＨ水溶液で洗浄
し、再度、水で洗浄し、有機相をＭgＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を濃縮した後、
残留物をシリカゲル４０ｇ上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥtＯ
Ａc／ＭeＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９０／１０／０.１）に付すことにより精製して、
ベージュ色の非晶質固体として標記化合物２９０ｍｇ（収率５６％）を得た。 Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ ＭＷ＝５１２.７４

【０１２４】

【表１】

【０１２５】

【表２】

【０１２６】

【表３】

【０１２７】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 11/14 11/14 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 １０１ １０１ 25/02 １０５ 25/02 １０５ 25/04 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 (71)出願人 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワ ール・ファルマソーティク ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥＳ ＰＨＡＲＭＡ ＣＥＵＴＩＱＵＥＳ フランス92731ナンテール・セデックス、 エスプラナード・シャルル・ド・ゴール６ 番 (72)発明者 カルロ・ファリーナ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 ジュゼッペ・ジャルディーナ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 マリオ・グルーニ イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ (72)発明者 ギィ・マルグリット・マリー・ジェラー ル・ナドレ フランス、エフ−35762サン・グレゴワー ル、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・ シェスナイ−ボールガール４番、ユニテ・ ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビ ーチャム・ラボラトワール・ファルマソー ティク (72)発明者 ルカ・フランチェスコ・ラヴェリア イタリア、イ−20021バランツァーテ・デ ィ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッテ ィ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエ タ・ペル・アチオニ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 CC14 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC28 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA22 ZA33 ZA34 ZA36 ZA59 ZA62 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB09 ZB11 ZB13 ZB15 ZC39 ZC41 ZC55

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒは、直鎖状または分枝状アルキルであり； Ｒ_１は、水素、またはＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、アリール、Ｃ _１−６ アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カル
   ボキサミド、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、トリフルオロメ
   チル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノもしくはモノ−およびジ−Ｃ_１−６ アルキルアミノからなる群から選択される４個までの任意の置換基を表し； Ｒ_２は、−(ＣＨ_２)_ｎ−ＮＹ_１Ｙ_２を表し（ここで、ｎは、１〜９の範囲内の
   整数であり、Ｙ_１およびＹ_２は、独立して、水素；Ｃ_１−６アルキル；ヒドロキ
   シ、Ｃ_１−６アルキルアミノもしくはビス(Ｃ_１−６アルキル)アミノで置換され
   ているＣ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルケニル；アリールまたはアリール−Ｃ_{１ −６} アルキルから選択されるか、またはＹ_１およびＹ_２は、それらが結合してい
   る窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＮ結合単環もしくは縮合環複
   素環基を表す）； Ｒ_３は、分枝状または直鎖状Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _４−７ シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換さ
   れていてもよい単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり； Ｒ_４は、水素またはアルキルを表すか、または、Ｒ_４およびＲは、それらが結
   合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ_３−１２シクロア
   ルキル基を形成する］ で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩。
2. 【請求項２】 ＲがＣ_１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒがtert−ブチルである請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_４およびＲが、それらが結合している炭素原子と一緒にな
   って、別のシクロアルキル基またはアリール基と縮合したＣ_３−１２シクロアル
   キル基を表す請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_４およびＲが、それらが結合している炭素原子と一緒にな
   って、１個以上のＣ_５またはＣ_６シクロアルキル基と縮合したＣ_５またはＣ_６シ
   クロアルキル基を表す請求項１または４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_４およびＲが、それらが結合している炭素原子と一緒にな
   って、２−アダマンチルまたは２−ビシクロ[２.２.１]ヘプタンを表す請求項５
   記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_４およびＲが、それらが結合している炭素原子と一緒にな
   って、インダン−１−イル、インダン−２−イルまたは１,２,３,４−テトラヒ
   ドロナフタレン−１−イルを表す請求項１または４記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_４がＣ_１−６アルキル、例えば、メチルである請求項１ま
   たは７記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_１が、水素、Ｃ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシ、ま
   たはヒドロキシを表す請求項１または８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_１が水素を表す請求項１または９記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＮＹ_１Ｙ_２が置換されていてもよいＮ結合単環または縮合
    環複素環基を表す請求項１または１０記載の化合物。
12. 【請求項１２】 明細書に記載された実施例１〜１２から選択される請求項
    １記載の化合物。
13. 【請求項１３】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｒ'_１、Ｒ'_２およびＲ'_３は、各々、式（Ｉ）に関して定義したＲ_１、
    Ｒ_２およびＲ_３であるか、または、各々、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３に転換可能な基
    である］ で示される化合物またはその活性誘導体を式（ＩＩＩ）： 【化３】 ［式中、Ｒ'およびＲ_４'は、式（Ｉ）に関して定義したＲおよびＲ_４であるか、
    または、各々、ＲおよびＲ_４に転換可能な基もしくは原子である］ で示される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）： 【化４】 ［式中、Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３およびＲ'_４は、上記定義と同じである］ で示される化合物を形成し、次いで、以下の任意の工程： （ｉ）Ｒ'、Ｒ'_１、Ｒ'_２、Ｒ'_３およびＲ'_４のいずれか１つを必要に応じて
    各々Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４に転換させて式（Ｉ）で示される化合物を
    得る工程； （ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換さ
    せる工程；および （ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造
    する工程 のうち１つ以上の工程を行なうことを含む、式（Ｉ）で示される化合物またはそ
    の塩および／またはその溶媒和物の製造方法。
14. 【請求項１４】 式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される
    塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
15. 【請求項１５】 活性治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化
    合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
16. 【請求項１６】 「第１の症状」および「第２の症状」の治療または予防用
    の、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和
    物。
17. 【請求項１７】 「第１の症状」および「第２の症状」の治療用薬物の製造
    における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは
    溶媒和物の使用。
18. 【請求項１８】 哺乳動物、特に、ヒトにおける「第１の症状」および「第
    ２の症状」の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または
    予防を必要とする哺乳動物に有効かつ非毒性で医薬上許容される量の式（Ｉ）で
    示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること
    を含む方法。