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JP2002526124A - 変異型ｇｐｉｉｉａ対立遺伝子および／または変異型ｇｐｉｉｂ対立遺伝子の存在を決定することにより、神経系疾患のリスクを有する対象を治療又は同定する方法 - Google Patents

変異型ｇｐｉｉｉａ対立遺伝子および／または変異型ｇｐｉｉｂ対立遺伝子の存在を決定することにより、神経系疾患のリスクを有する対象を治療又は同定する方法

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JP2002526124A
JP2002526124A JP2000574726A JP2000574726A JP2002526124A JP 2002526124 A JP2002526124 A JP 2002526124A JP 2000574726 A JP2000574726 A JP 2000574726A JP 2000574726 A JP2000574726 A JP 2000574726A JP 2002526124 A JP2002526124 A JP 2002526124A
Authority
JP
Japan
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mutant
allele
gpiiia
gpiib
subject
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000574726A
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English (en)
Inventor
キイス スキャパート
Original Assignee
ノヴァ モレキュラー インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノヴァ モレキュラー インク． filed Critical ノヴァ モレキュラー インク．
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、変異型GPIIIa対立遺伝子及び／又は変異型GPIIb対立遺伝子の存在を決定することにより、神経系疾患を有するか、又は神経系疾患の危険性を有する対象を治療又は同定する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 一般に、本発明は、神経系疾患を治療する方法に関する。
【０００２】 神経系疾患、例えばアルツハイマー病は、診断が困難であることが多く、予測
困難な様式で集団内に発生する。神経系疾患を有するか、又は神経系疾患発症の
危険性を有する対象を同定することを可能にする方法により、適切な療法の、よ
り適切な時点での投与が可能となると考えられる。
【０００３】 GPIIIa遺伝子は、26残基のシグナルペプチド、カルボキシ末端に近い29残基の
膜貫通ドメイン、及びそれぞれ33〜38残基の4つのシステインリッチ・ドメイン
を有する788アミノ酸のポリペプチドをコードする（Zimrin et al.,J.Clin.Inve
st.81:1480-1475(1988)）。GPIIIaの2つの異なる抗原型、アロ抗原PlA1及びPlA2
（Platelet Antigen 1及び2）が記載されており、それらはモノクローナル抗体
を用いて区別されうる（Weiss et al.,Tissue Antigens 46:374-381(1995)）。G
PIIIaの最も主要な型、PlA1は、コーカサス人集団の98％が保有している。GPIII
aの比較的稀少な型、PlA2は、TからCへのヌクレオチド変化を引き起こし、それ
により残基33位のロイシンからプロリンへ（CTG→CCG）のアミノ酸置換を引き起
こす、塩基192における点突然変異を保持している（Newman et al.,J.Clin.Inve
st.83:1778-1781(1989)）。
【０００４】 GPIIbポリペプチドは、GPIIIa/GPIIb複合体の大きい方の成分であり、それぞ
れ137アミノ酸及び871アミノ酸の2つのジスルフィド結合したサブユニットを含
む。比較的大きいGPIIbポリペプチドは、26アミノ酸のシグナル配列、推定膜貫
通ドメイン、並びにカルモジュリン及びトロポニンCのカルシウム結合部位と相
同な、それぞれ12アミノ酸の4つの領域を有する（Poncz et al.,J.Biol.Chem.26
2(18):8476-8482(1987)）。これらのドメインの変異解析により、これらのカル
シウム結合ドメインは、GPIIbポリペプチドの正しい折り畳み及び細胞表面への
輸送にとって必要であることが示されている（Basani et al.,Blood 88:167-173
(1996)）。GPIIbの2つの抗原型、Baka及びBakbが記載されており、それらは特異
的な抗血清を用いて区別されうる。比較的低頻度のGPIIb（即ち、Bakb）は、ア
ミノ酸843位のイソロイシンからセリンへの置換を生じる、TからGへの点突然変
異を有することが決定された（Lyman et al.,Blood 75:2343-2348(1990)）。
【０００５】 発明の概要 本発明は、神経系疾患の危険性を有する対象、又は神経系疾患を有すると診断
された対象を同定又は治療する方法を提供する。
【０００６】 第一の局面において、本発明は、対象を同定すること、対象のGPIIIaまたはGP
IIbの遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定すること、および変異型GPIIIa又は
変異型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォームの存在を決定することにより、神
経系疾患の危険性を有する対象を同定する方法であって、変異型GPIIIaの対立遺
伝子もしくはアイソフォーム又は変異型GPIIbの対立遺伝子もしくはアイソフォ
ームの存在により、該対象の神経系疾患の危険性が増加していることが示される
方法を提供する。好ましくは、神経系疾患は、アルツハイマー病（AD）である。
【０００７】 第二の局面において、本発明は、対象を同定すること、対象のGPIIIa遺伝子座
またはGPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定すること、および変異型GPIII
a又は変異型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォームの存在を決定することにより
、神経系疾患を有する対象を診断する方法であって、変異型GPIIIaの対立遺伝子
もしくはアイソフォーム又は変異型GPIIbの対立遺伝子もしくはアイソフォーム
の存在により、該対象が神経系疾患である可能性を有することが示される方法を
提供する。
【０００８】 第三の局面において、本発明は、対象を同定すること、臨床試験の前、最中、
又は後に、対象のGPIIIa遺伝子座またはGPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を
決定すること、および変異型GPIIIa又は変異型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフ
ォームの存在を決定することにより、神経系疾患の治療のための療法の臨床試験
に関与した少なくとも1人の対象の遺伝子型を特徴決定する方法であって、変異
型GPIIIaの対立遺伝子もしくはアイソフォーム又は変異型GPIIbの対立遺伝子も
しくはアイソフォームが存在した場合、該対象は臨床試験のためのサブグループ
に分類される方法を提供する。好ましくは、遺伝子型又は表現型は、療法の有効
性又は副作用に対して指数化される。
【０００９】 第四の局面において、本発明は、対象を同定すること、対象のGPIIIa遺伝子座
またはGPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定すること、変異型GPIIIa又は
変異型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォームの存在を決定すること、および神
経系疾患の治療のための好ましい療法を決定することにより、神経系疾患を有す
る対象を治療する方法を提供する。
【００１０】 第五の局面において、本発明は、対象を同定すること、対象のGPIIIa遺伝子座
またはGPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定すること、変異型GPIIIa又は
変異型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォームの存在を決定すること、対象のGPI
IIa対立遺伝子又はGPIIb対立遺伝子の状態を決定することにより、神経系疾患の
危険性を有する対象を治療する方法であって、対立遺伝子の状態により、患者の
結果又は薬物の有効性が予測される方法を提供する。
【００１１】 前記の局面の好ましい態様において、本発明は、変異型GPIIIaの対立遺伝子も
しくはアイソフォーム及び変異型GPIIbの対立遺伝子もしくはアイソフォームの
両方の存在を決定することを含む。
【００１２】 前記の局面の他の好ましい態様において、神経系疾患は、アルツハイマー病（
AD）、非AD神経系疾患、又はアルツハイマー病、神経繊維腫症、ハンチントン病
、抑うつ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作、パーキンソン病、及び多
発脳梗塞性痴呆からなる群より選択される神経系疾患でありうる。
【００１３】 前記の局面の他の好ましい態様において、決定は、変異型GPIIIa対立遺伝子又
は変異型GPIIb対立遺伝子によりコードされる核酸と特異的に結合する核酸を使
用して実施されうる。前記の局面の他の好ましい態様において、決定は、変異型
GPIIIa対立遺伝子又は変異型GPIIb対立遺伝子によりコードされるポリペプチド
と特異的に結合するが、野生型GPIIIa対立遺伝子又は野生型GPIIb対立遺伝子に
よりコードされるポリペプチドとは結合しない抗体を使用して実施されうる。
【００１４】 前記の局面の他の好ましい態様において、変異型GPIIIa対立遺伝子は、配列番
号：2のヌクレオチド塩基192に点突然変異を有するか、又は配列番号：4のアミ
ノ酸33位にプロリンを有するポリペプチドをコードしうる。前記の局面の他の好
ましい態様において、変異型GPIIb対立遺伝子は、配列番号：6のヌクレオチド塩
基2622に点突然変異を有するか、又は配列番号：8のアミノ酸843位にセリンを有
するポリペプチドをコードしうる。
【００１５】 変異型対立遺伝子の存在は、対象由来の核酸の遺伝子型を決定することにより
、又は変異型核酸によりコードされる改変を有するタンパク質の存在をアッセイ
することにより、決定されうる。
【００１６】 「神経系疾患」とは、神経系のニューロン細胞が関与する疾患を意味する。特
に含まれるのは、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病）、発達途
中の脳の病理（例えば、アルギニノコハク酸尿症、シスタチオニン尿症、ヒスチ
ジン血症、ホモシスチン尿症、アンモニア過剰血症、フェニルケトン尿症、チロ
シン血症、及び脆弱X症候群のようなアミノ酸代謝の先天的な欠陥）、成熟脳の
病理（例えば、神経繊維腫症、ハンチントン病、抑うつ、筋萎縮性側索硬化症、
多発性硬化症）、成人に勃発する状態（例えば、アルツハイマー病、クロイツフ
ェルト・ヤコブ病、レーヴィ体病、パーキンソン病、ピック病）、及びその他の
脳の病理（例えば、脳の障害（mishaps）、脳の損傷、昏睡、様々な因子による
感染、食事の欠乏、発作、多発脳梗塞性痴呆、及び心臓血管偶発症候）である。
【００１７】 「認識増強剤」とは、a）記憶力（言語記憶、空間的記憶、又は事実の記憶）
及びb）学習能力を増強する薬物を意味する。
【００１８】 「コリン作用療法」とは、アセチルコリンの機能と類似した機能を有するか、
又はアセチルコリン合成細胞の活性を増強する任意の薬物を意味する。これらの
薬物には、これらに限定されないが、アセチルコリン分解の阻害剤（タクリン（
tacrin）のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）、アセチルコリンの構造
及び機能と類似した構造及び機能を有する薬物、ニューロンによるアセチルコリ
ン取り込みを遮断する薬物、及びコリン作動性ニューロンからのアセチルコリン
放出を誘導するよう前シナプス受容体と相互作用する薬物が含まれる。
【００１９】 「非コリン作用バソプレシン作用（vasopressinergic）療法」とは、例えばS1
2024（Servier,Les Laboratoires Servier,22 rue Garnier,92200 Neuilly sur
Seine,Franceより提供された）のようなバソプレシン作用性調節因子を使用した
療法を意味する。
【００２０】 「既に診断された」とは、神経系疾患を有すること、疾患の遺伝的素因を有す
ること、又はその両方が既に診断されていることを意味する。
【００２１】 「患者のプロファイル」とは、薬理遺伝学的分析が実施される患者に関するデ
ータを意味する。データには、患者の診断、年齢、性別、及び遺伝子型に関する
情報が含まれうる。患者のプロファイルには、血液又は精製されたRNAもしくはD
NAのような患者由来の物質も含まれうる。
【００２２】 「予後プロトコル」とは、薬理遺伝学的方法を使用して医師又は患者へ提供さ
れた療法計画を意味する。予後プロトコルには、患者のコリン作用性治療薬に対
する反応が陽性である可能性が高いか否かの表示が含まれる。好ましい態様にお
いて、プロトコルには、患者が反応する可能性が最も高い薬物用量の表示も含ま
れる。「薬理遺伝学的方法」とは、患者の神経学的診断並びに患者のGPIIIa及び
／又はGPIIbの遺伝子型を含む遺伝学的データ及び診断データが、治療の選択及
び予後を提供するため処理される方法である。
【００２３】 「非AD神経系疾患」とは、神経系のニューロン細胞が関与する、アルツハイマ
ー病以外の疾患を意味する。特に含まれるのは、プリオン病（例えば、クロイツ
フェルト・ヤコブ病）、発達途中の脳の病理（例えば、アルギニノコハク酸尿症
、シスタチオニン尿症、ヒスチジン血症、ホモシスチン尿症、アンモニア過剰血
症、フェニルケトン尿症、チロシン血症、及び脆弱X症候群のようなアミノ酸代
謝の先天的な欠陥）、成熟脳の病理（例えば、神経繊維腫症、ハンチントン病、
抑うつ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症）、成人に勃発する状態（例えば、
クロイツフェルト・ヤコブ病、レーヴィ体病、パーキンソン病、ピック病）、及
びその他の脳の病理（例えば、脳の障害、脳の損傷、昏睡、様々な因子による感
染、食事の欠乏、発作、多発脳梗塞性痴呆、及び心臓血管偶発症候）である。
【００２４】 「アルツハイマー病」とは、鼻内（entorhinal）皮質ニューロンの早期の広範
な欠損により特徴づけられる病理を意味する。アルツハイマー病の対象は、他の
原因に帰することができない、脳に対する進行性の変性効果により同定されうる
。アルツハイマー病の診断は、当技術分野において既知の臨床的神経病理学的相
関を使用してなされる（例えば、Arch.Neurology 51(9):888-896(1994)を参照）
。死後、疾患は、アミロイド斑及び繊維の存在により診断されうる。
【００２５】 本明細書において使用されるように、「神経系疾患の治療のための療法」とは
、神経系疾患の治療に適した任意の療法を意味する。適当な療法は、認識機能、
運動機能、もしくは中枢神経系、末梢神経系のニューロン活性を増強するか、も
しくはそれらの欠損を遅延させるか、又はこれらの機能のさらなる悪化を阻害す
ることができる薬理学的な因子又は薬物でありうる。さらに、療法という用語は
、神経系疾患の症候の出現に関する、無症候性患者の密接なモニタリングも含み
うる。
【００２６】 「変異型GPIIIa対立遺伝子及び／又は変異型GPIIb対立遺伝子の存在を決定す
ること」とは、核酸の点突然変異を解明するため、当技術分野において既知の多
様な検出技術（例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、逆転写-PCR（RT-PCR）
、リガーゼ媒介連鎖反応工程、チップ・ハイブリダイゼーション法、又は制限酵
素媒介消化）のいずれかを核酸試料に対して実施することを意味する。例えば、
適切に設計されたプライマーの存在下で、核酸断片をPCRを使用して増幅し、変
異型対立遺伝子配列の存在を明らかにすることができる制限酵素消化により分析
することができる。さらに、当技術分野において既知の技術を使用したDNA配列
決定を利用してもよい。これらの核酸技術により、GPIIIa遺伝子座又はGPIIb遺
伝子座の遺伝子型決定が可能になる。又は、特定のアミノ酸変化を有するポリペ
プチドの存在を検出するための標準的な技術（例えば、抗体、等電点フォーカシ
ング、及び2-D PAGE）を用いることにより、遺伝子座の表現型を決定することも
できる（そして、それにより遺伝子型が推定される）。例えば、変異型GPIIIaポ
リペプチド（例えば、PlA2；LEU33PRO）の存在は、当技術分野において利用可能
なエピトープ特異的抗体を用いて、野生型GPIIIaポリペプチド（即ち、PlA1）と
区別されうる（Weiss et al.,Tissue Antigens 46:374-381(1995)）。GPIIbポリ
ペプチドの異なる多型を検出するための抗体も、記載されている（Lyman et al.
,Blood 75:2343-2348(1990)）。
【００２７】 「変異型GPIIIa対立遺伝子」とは、主要な野生型対立遺伝子配列と異なってお
り（例えば、変異型GPIIIa対立遺伝子(LEU33PRO)）、神経系疾患と関連している
、糖タンパク質インテグリンベータ-3サブユニット（GPIIIa）遺伝子の任意の配
列突然変異を意味する。「関連している」とは、疾患の発生、薬物の有効性、又
は疾患の予後の改変された危険性と関連していることを意味する。本明細書にお
いて神経系疾患と関連していることが特別に記載されていない変異型GPIIIa対立
遺伝子は、本明細書に提供された技術を用いて、関連性について試験されうる。
そして、特別に除外される当技術分野において既知のものは、ヌクレオチド塩基
1159のA→C突然変異、ヌクレオチド塩基1549のA→G突然変異、又はヌクレオチド
塩基1161のG→C突然変異を有するGPIIIa変異体である。
【００２８】 「変異型GPIIb対立遺伝子」とは、主要な野生型対立遺伝子配列と異なってお
り（例えば、変異型GPIIb対立遺伝子(ILE843SER)）、神経系疾患と関連している
、糖タンパク質インテグリンアルファ-2サブユニット（GPIIb）遺伝子の任意の
配列突然変異を意味する。「関連している」とは、疾患の発生、薬物の有効性、
又は疾患の予後の改変された危険性と関連していることを意味する。本明細書に
おいて神経系疾患と関連していることが特別に記載されていない変異型GPIIb対
立遺伝子は、本明細書に提供された技術を用いて、関連性について試験されうる
。そして、特別に除外される当技術分野において既知のものは、ヌクレオチド塩
基1159のA→C突然変異、ヌクレオチド塩基1549のA→G突然変異、又はヌクレオチ
ド塩基1161のG→C突然変異を有するGPIIIa変異体である。
【００２９】 「疾患と関連した危険因子」とは、当分野において既知の、疾患の任意の危険
因子を意味する。一般的に疾患と関連した危険因子の例には、年齢、性別、食事
、運動、体重、他の疾患の存在、及び特異的な遺伝子型の発生が含まれる。特に
神経系疾患と関連した危険因子には、高齢、比較的低い知能、比較的小さい頭部
のサイズ、頭部の外傷歴、第1、第14、及び第21染色体上の突然変異、又は変異
型GPIIIa対立遺伝子及び／もしくは変異型GPIIb対立遺伝子の存在が含まれうる
（例えば、Cummings et al.,Neurology(1 Supp.1):S2-S17,1998参照）。
【００３０】 「神経系疾患の危険性を有する対象」とは、本発明の方法及び当業者が利用可
能な技術を用いて、神経系疾患を有するか、又は神経系疾患獲得の遺伝的素因も
しくは危険性を有すると同定又は診断された対象を意味する。
【００３１】 「野生型」とは、疾患が存在しないと考えられる集団の一部に存在する、任意
の対立遺伝子、又はそのような対立遺伝子によりコードされたポリペプチドを意
味する。
【００３２】 「PCR、RT-PCR、又はリガーゼ連鎖反応増幅」とは、適切に設計されたプライ
マーの存在下で、核酸断片が合成されるか、又は合成され得ず、それにより患者
の対立遺伝子の状態が明らかになるよう、DNA試料に対して、ポリメラーゼ連鎖
反応工程又はリガーゼ媒介連鎖反応工程を実施すること、又はRNAに対してRT-PC
R工程を実施することを意味する。核酸は、当技術分野において既知の技術を使
用したDNA配列決定により、さらに分析されうる。
【００３３】 本発明は、多数の利点を提供する。例えば、本明細書に記載の方法は、神経系
疾患の治療のための予防的療法を適切な時点で投与するための、対象のGPIIIa及
び／又はGPIIbの遺伝子型の決定を可能にする。
【００３４】 本発明のその他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲より
明らかとなると思われる。
【００３５】 発明の詳細な説明 本明細書に記載の本発明は、変異型GPIIIa対立遺伝子または変異型GPIIb対立
遺伝子の存在を決定することにより、アルツハイマー病（AD）のような神経系疾
患の危険性を有する対象を治療又は同定する方法を特徴とする。本発明は、患者
の結果、及び患者を神経系疾患のための療法を試験するための臨床薬物試験へ供
することの妥当性を予想する方法も提供する。
【００３６】 通常、これらの対立遺伝子は、細胞接着分子と結合するマルチサブユニット・
インテグリン受容体のクラスに属するGPIIIa/GPIIb複合体の糖タンパク質IIIa及
びIIbをコードする。これらの受容体は、直感に反して、それぞれ、GPIIb及びGP
IIIaと呼ばれるアルファ・サブユニット及びベータ・サブユニットからなる。GP
IIIaベータ・サブユニット及びGPIIbアルファ・サブユニットは、共同で、血小
板複合体受容体、フィブロネクチン受容体、及びビトロネクチン受容体の一部を
形成し、血液凝固において役割を果たしている。予想通り、これらのポリペプチ
ドは、血小板及び内皮細胞において発現している（Hynes et al.,Cell 48:549-5
54(1987)）。
【００３７】 本発明者らは、GPIIIa対立遺伝子及びGPIIb対立遺伝子が神経系疾患の発生と
関連していることを見出した。例えば、残基33のロイシンからプロリンへの単一
アミノ酸変化（LEU33PRO）を生じる特定の変異型GPIIIa対立遺伝子の存在は、高
い確率で、対象がアルツハイマー病（AD）のような神経系疾患の危険性を有して
いることを示す。さらに、本発明者らは、変異型GPIIb対立遺伝子（ILE843SER）
の存在が、同様の確率で、対象がADのような神経系疾患獲得の危険性を有してい
ることを示すことも観察した。重要なこととして、これらの遺伝子は、協調的に
作用している可能性があり、予後ツールとして共に使用した場合、さらに大きな
確率で、ADのような神経系疾患の対象の危険性を予測する。
【００３８】 本発明の利点の一つは、神経系疾患の危険性を有する対象を同定し、決定的な
診断を行うために必要な彼らの衰弱症状を待つことなく、適宜、治療薬を投与す
ることが可能であるという点である。第一に、本明細書に記載の変異型対立遺伝
子を有する対象の治療は、他の危険因子及び／又は症候に関する対象のモニタリ
ングを含みうる。又は、神経系疾患の高い危険性を有する対象を、疾患の開始を
遅延させ、阻害し、又は防止するために、当技術分野において既知の療法により
予防的に治療することができる。一つの手法においては、変異型GPIIIa対立遺伝
子及び／又は変異型GPIIb対立遺伝子の存在を、高感度のPCRアッセイ法を用いて
迅速に決定し、そしてこの決定を、単独で、又は神経系疾患と関連した他の危険
因子の決定と組み合わせて、予防的な治療法を採用すべきか否かを決定するため
に使用する。
【００３９】 薬物の有効性の予測には、コリン作用療法、例えばタクリン、又は非コリン作
用療法、例えばバソプレシン作用薬が関与しうる。本発明は、神経系疾患のため
の以下の療法のうちの一つを利用する治療プロトコルを提供する。プロブコール
、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ムスカリン様アゴニスト、神経栄養因子、ノ
ルアドレナリン作用性因子、抗酸化剤、抗炎症剤、副腎皮質刺激ホルモン放出ホ
ルモン（CRH）、ソマトスタチン、サブスタンスP、ニューロペプチドY、又は甲
状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）。
【００４０】 本明細書に記載の所見は、アルツハイマー病（AD）のような神経系疾患の危険
性を有する患者の治療における、変異型GPIIIa対立遺伝子及び／又は変異型GPII
b対立遺伝子の予測価を示している。さらに、変異型GPIIIa対立遺伝子及び／又
は変異型GPIIb対立遺伝子の状態により影響を受ける基礎メカニズムは疾患特異
的ではないため、GPIIIa対立遺伝子及び／又はGPIIb対立遺伝子の状態は、非AD
神経系疾患に関する患者の予測にも同様に適している。
【００４１】 好ましい技術及び実験結果を記載する以下の実施例は、本発明を例示する目的
で提供されるものであり、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【００４２】 実施例1 変異型GPIIIa対立遺伝子または変異型GPIIb対立遺伝子の存在を決定する方法 本発明者らは、変異型GPIIIa対立遺伝子、及び変異型GPIIb対立遺伝子が、神
経系疾患（例えば、アルツハイマー病）の危険性を有する被験者を同定するため
の強力な予測的価値を有することを見い出した。所与の被験者において両方の遺
伝子においてこれらの変異型対立遺伝子が起こる場合、この予測的価値はさらに
強力になる。このような疾病の危険性を有する被験者を同定するための変異型GP
IIIa対立遺伝子、及び／または変異型GPIIb対立遺伝子の有効性を示すため、本
発明者らは、アルツハイマー病と診断された多数の被験者（N=136）における、
どちらかの変異型対立遺伝子の対立遺伝子頻度を、同じ年齢の健康な対照者（N=
70）と比較して測定した。
【００４３】 GPIIIa遺伝子型判定 本発明者らは、ポリメラーゼ連鎖反応法（PCR）を用いて、変異型GPIIIa対立
遺伝子の存在について上記のそれぞれの患者の遺伝子型を判定した。特に、遺伝
子型判定は、GPIIIa遺伝子をコードする核酸試料を、ポリメラーゼ連鎖反応（PC
R）増幅段階とそれに続く、入れ子PCRのプロトコールを用いたPCR増幅の別のサ
イクルに供して遺伝子判定を実施した。初回のPCR増幅は、外側プライマーPIA2-
4（5'-AGA CTT CCT CCT CAG ACC TCC ACC T-3'）(配列番号：９)及びPIA2-5（5'
-TAA ACT CTT AGC TAT TGG GAA GTG GTA-3'） （配列番号：10）を用い、90℃で
1分間の加熱段階、その後、さらなる95℃で1分間の加熱段階、続いて94℃で25秒
、45℃で55秒、72℃で45秒を45サイクル、及び72℃で3分間の最終伸長を含む反
応条件を用いて実施された。次に、最初のPCR反応の1μlのアリコートを、45℃
で行われた増幅段階が48℃に変更されたことと、およびオリゴヌクレオチドPIA2
-1(5'-TTC TGA TTG CTG GAC TTC TCT T-3')（配列番号：11）、及びPIA2-2(5'-T
CT CTC CCC ATG GCA AAG AGT-3') （配列番号：12）を用いた以外は同一の条件
で、次の入れ子PCRを実施するために使用した。
【００４４】 上記の被験者から単離された、増幅されたGPIIIaDNAを解析すると、塩基位置1
92のCヌクレオチドが、変異型GPIIIa対立遺伝子（またはPIA2型）によりコード
される核酸においてのみ観察され、これは新規のMsp I制限酵素部位を生じてい
た（図1及び図2参照）。PCRにより産出された核酸のその後の制限酵素解析によ
り、GPAIIIaの野生型（PlA1）と変異型（PlA2）の間の明らかな識別をMsp I消化
が可能となり、したがって、個人の遺伝子型が判定されることが示された。
【００４５】 具体的には、得られた増幅PCR反応産物の5μlのアリコートを、5ユニットの制
限酵素Msp Iで消化し、得られたDNA産物を、アガロースゲル電気泳動を用いて分
析し、エチジウムブロマイド染色により可視化させた。野生型及び変異型GPIIIa
対立遺伝子の両方に共通の別のMsp I部位は、Msp I消化の完了を確認するために
内部対照として使用された。このプロトコールを用いて、変異型GPIIIa対立遺伝
子（LEC33PRO）について、被験者がホモ野生型（T/T）、ヘテロ変異型（C/T）ま
たはホモ変異型（C/C）に基づく三つのバンドのパターンが観察された。ホモ野
生型のバンドのパターンは、222bp及び38bpの長さの二つのDNA断片を含んでいた
。ホモ変異型バンドのパターンは、、175bp、49bp及び38bpの長さの三つのDNA断
片を含んでいた。従って、ヘテロ変異型のバンドのパターンは、224bp、175bp、
49bp及び38bpの長さの四つの断片を含んでいた。GPIIIa遺伝子型（LEU33PRO）は
本研究において、各々の被験者について決定され、その予測価値が分析された（
実施例2及び実施例3参照）。
【００４６】 GPIIb遺伝子型判定 次の変更を伴う上記の条件を用いて、変異型GPIIb対立遺伝子の存在について
、上記の患者からの上記の各々の試料の遺伝子型を判定した。プライマーA（5'-
CTG TCA ACC CTC TCA AGG TAA）（配列番号：13）及びプライマーB（5'-GCC GGG
TGA ATG GGG GAG GGG CTG GCG）（配列番号：14）を用いた以外は、上記と同様
のPCR条件を用いて遺伝子型判定を行った。
【００４７】 PCR増幅反応に続き、DNA産物を（製造者に従い）制限酵素Hae IIで消化し、得
られた産物を3％Nusieve（登録商標）ゲル電気泳動及びをその後のエチジウムブ
ロマイド染色を用いて分析した。変異型GPIIb核酸は付加的なHae II部位をコー
ドするので、特徴的なバンドのパターンは、被験者がGPIIb対立遺伝子（ILE843S
ER）についてホモ野生型（T/T；180bpのみ）、ヘテロ変異型（C/T；180bp、155b
p及び25bp）またはホモ変異型（C/C；155bp及び25bp）を有するか否かに基づき
観察された。
【００４８】 GPIIIa及びGPAIIB表現型判定 GPIIIa（LEU33PRO）またはGPIIB （ILE843SER）遺伝子産物のいずれかについ
て、当技術分野で記載のように、変異型ペプチド特異的抗体（例えばWeissら, T
issue Antigens 46: 374-381 (1995); Lymanら, Blood 75: 2343-2348 (1990)参
照）を用いて、変異型ペプチドの検出を行うことが可能である。
【００４９】 上記の方法に加え、米国特許第5,935,781号；任意の係属出願（米国特許出願
第08/766,975号；同第97/22699号；同第09/160,462号；同第08/991,850号；同第
19/334,489号；同第60/145,602号）、及び次の参考文献（Brindle Nら, Hum Mol
. Genet. 7: 933-935 (1998); Singletonら, Hum Mol Genet 7: 937-939 (1998)
; Lehmannら, Hum. Mol. Genet. 6: 1933-1936 (1997); Richardら, Lancet 349
: 539 (1997); 及びGuistincich S.ら, Biotechniques 11 (3); 298-300 (1998)
）に提供される方法を用いることも可能である。
【００５０】 実施例2 アルツハイマー病に対する被験者の危険性の測定における変異型GPIIIa対立遺伝
子の使用 本発明者らは、変異型GPIIIa対立遺伝子（LEU33PRO）の存在がアルツハイマー
病の進行の個々の危険性に寄与することを発見した。この結論に達するために本
発明者らは、135人のアルツハイマー病被験者及び69人の同年齢の健康な対照者
についてGPIIIaの遺伝子型を収集し（表1）、対照者およびアルツハイマー病の
被験者について変異型GPIIIa対立遺伝子の分布を分析した。表1に示されるよう
に、アルツハイマー病と診断された有意な数の被験者が少なくとも一つの変異型
GPIIIa対立遺伝子を有していた。
【００５１】
【表１】 対照者およびアルツハイマー病（AD）の被験者におけるGPIIIaヌクレ
オチドの二形性
【００５２】 表2で、本発明者らは、被験者の疾病状態の関数として、少なくとも一つの変
異型GPIIIa対立遺伝子を有する被験者の総数を示す。このデータはアルツハイマ
ー病を有する被験者における変異型GPIIIa対立遺伝子の発生が同年齢の健康な対
照者の2倍以上であることを示す（確率比（O.R.）：2.17） このデータ集合にお
いて計算されたYates値は、偶然にのみ起こるこの分布がわずかであることを示
す（4％）。これらのデータから所与の被験者における変異型GPIIIa対立遺伝子
の存在とアルツハイマー病の発生との間の強い相関が予測される。
【００５３】
【表２】 対照者およびアルツハイマー病（AD）の被験者におけるGPIIIa対立遺
伝子頻度のカイ二乗
【００５４】 表3のデータは個々の健康群の被験者において生じている変異型対立遺伝子（
塩基192位がC）および、野生型対立遺伝子（192位がT）（つまり対照対アルツハ
イマー病）の総数を示す。別の言い方をすれば、それぞれの変異型対立遺伝子を
数え、発生の頻度を、健康な被験者またはアルツハイマー病の被験者のいずれか
でのこの対立遺伝子の存在しやすさについて計算する（0〜1.0の範囲）。発生％
は頻度因子を100倍して得られる。そうすると、アルツハイマー病と診断された
被験者で起こる変異型GPIIIA対立遺伝子の頻度は、健康な同年齢の対照者のわず
か11％に比べて、18.5％（0.185x100）であった。
【００５５】
【表３】 対照者およびアルツハイマー病（AD）の被験者における変異型GPIIIa
対立遺伝子頻度
【００５６】 最後に、表4〜9に示されるように、本発明者らはGPIIIa遺伝子のコード領域内
で見出されるサイレント変異の数（すなわち、野生型タンパク質が変異した核酸
からコードされる）を調べ、ADとこれらの変異の存在の間には相関がないことを
発見した（確率比はすべて1前後）。これらの研究は、GPIIIaの核酸ではなく、
ペプチドがADにおいて役割を果たす可能性を示すものである。従って、アミノ酸
の変化につながる核酸の変化は、神経系疾患、または神経系疾患の素因を予測で
きる可能性が高い。
【００５７】
【表４】 正常な被験者対アルツハイマー病患者のVal381Valサイレント変異（
塩基1159位のA-C）遺伝子型
【００５８】
【表５】 対照と比較した、アルツハイマー病患者に発生するVal381Valサイレ
ント変異の確率比及びカイ二乗解析
【００５９】
【表６】 正常な被験者対アルツハイマー病患者のGlu511Gluサイレント変異（
塩基1549位のA-G）遺伝子型
【００６０】
【表７】 対照と比較した、アルツハイマー病患者に発生するGlu511Gluサイレ
ント変異の確率比及びカイ二乗解析
【００６１】
【表８】 正常な被験者対アルツハイマー病患者のArg515Argサイレント変異（
塩基1161位のG-C）遺伝子型
【００６２】
【表９】 対照と比較した、アルツハイマー病患者に発生するArg515Argサイレ
ント変異の確率比及びカイ二乗解析
【００６３】 実施例3 被験者のアルツハイマー病に対する危険性の決定における変異型GPIIb対立遺伝
子単独及び変異型GPIIIa対立遺伝子との組み合わせによる使用 実施例1に示された技術を用い、本発明者らはアルツハイマー病患者及び正常
な被験者のGPIIbの遺伝子型を決定した（表10）。
【００６４】
【表１０】 正常な被験者対アルツハイマー病患者における変異型GPIIbの遺伝
子型
【００６５】 本発明者らは、有意な数のアルツハイマー病の被験者が少なくとも一つの変異
型GPIIb対立遺伝子を有することを観察した。カイ二乗及び確率比の解析はこの
データ・セットにおいて行われた（表11）。同年齢の健康な対照被験者と比較し
て、アルツハイマー病患者においては、確率比の有意な増加が見られた（0.10の
p値）。これは、アルツハイマー病のような神経系疾患の発達にGPIIb遺伝子が関
与しているかもしれないという考えを支持する。
【００６６】
【表１１】 正常な被験者対アルツハイマー病患者で発生するGPIIb対立遺伝子
の確率比及びカイ二乗解析
【００６７】 これらの所見から、本発明者らは変異型GPIIIa対立遺伝子及び変異型GPIIb対
立遺伝子の予測価を、神経系疾患の危険性を予測することにおいて、共に利用で
きるような可能性を探索することを決定した。正常な被験者とアルツハイマー病
患者において別々にまたは共に表れるこれらの対立遺伝子の発生を、次に示す（
表12）。
【００６８】
【表１２】 正常な被験者対アルツハイマー病患者におけるGPIIIa(Leu33Pro) /
GPIIb(Ile843Ser)遺伝子型
【００６９】 重要なことに、本発明者らは、アルツハイマー病患者において高いレベルで存
在するGPIIIaまたはGPIIb変異型対立遺伝子に加え（それぞれ、確率比1.82及び
確率比1.45）、これらの対立遺伝子が共にさらに高いレベルで存在することを見
い出した（確率比3.74）。換言すれば、アルツハイマー病患者は正常な対照被験
者よりも、ほぼ4倍高い確率でGPIIIa及びGPIIb対立遺伝子の両方で変異を有する
可能性が高い。従って、本発明者らは、神経系疾患について被験者を評価する際
に、これらの対立遺伝子の両方を使用することにおいては、さらなる予測価また
は共力作用があると決定した。
【００７０】 実施例4 アルツハイマー病の予後における変異型GPIIIa及びGPIIb対立遺伝子の使用 本発明者らは本発明の方法が、アルツハイマー病治療の強力な予後ツールとし
て使用できると考える。例えば、被験者は、変異型GPIIIaおよび／またはGPIIb
対立遺伝子の存在について初期の無症候期に試験され、適切な予防的治療が加え
られる。まず、無症候被験者については、これは、アルツハイマー病に関連する
他の危険因子の特徴評価、環境的危険因子の回避、及び／または精密な監視を伴
うかもしれない。よって、被験者は変性神経病学的症候を遅滞、抑制、または防
止できる予防治療の候補者として特徴づけられるかもしれない。さらに、変異型
GPIIIa及びGPIIb対立遺伝子を単独でまたは他の健康データと組み合わせて、同
様に苦しむ被験者のGPIIIa及びGPIIbの遺伝子型を含む患者データベース（及び
他の健康データ）と被験者のGPIIIa及びGPIIb遺伝子型（及び他の健康データ）
を比較することにより、被験者の結果を予測するために利用することができる。
このデータベースの比較に基づき、被験者の起こりそうな結果、すなわち疾病の
進行、治癒率、治療に対する反応、疾病率及び死亡率を統計学的に評価分析でき
る。
【００７１】 従って本発明者らの結果は、変異型GPIIIa及び／またはGPIIb対立遺伝子の存
在は神経系疾患（例えばアルツハイマー病）の危険性のある被験者に、疾病が起
こる前に予防治療を開始することを可能にできることを示す。理想的には、総て
の個体について、無症候の青年である時期に、及び測定可能な症候が始まるずっ
と前に、アルツハイマー病の危険性が計算される。その後、個々が加齢するにつ
れ、その後の人生でアルツハイマー病の進行を停止または減少させるために、予
防治療が実施される。
【００７２】他の態様 本明細書に記載の発明は、被験者のGPIIIa及び／またはGPIIb遺伝子型を決定
し、その決定に基づく適切な治療を提供することにより、神経系疾患の危険性の
ある被験者を治療する方法を提供する。本発明者らはこれらの対立遺伝子の予測
価が、神経系疾患（例えばアルツハイマー病）に関連する他の変異型GPIIIaまた
はGPIIb対立遺伝子をも含む可能性があり、これが本発明の方法を用いて容易に
決定される可能性があると考える。例えば、他の任意の変異型GPIIIa対立遺伝子
は、上記の実施例1の方法を用いて検出できる可能性がある。本発明の方法を用
いて変異体であることが決定できると考えられるGPIIAにおける既知の多型には
、GPIIIa(ARG62Term)、GPIIIa(LEU117TRP)、GPIIIa(ASP119TYR)、GPIIIa(SER162
LEU)、GPIIIa(ARG214GLN)、GPIIIa(ARG214TRP)、GPIIIa(CYS374TYR)、GPIIIa(PR
O407ALA)、GPIIIa(ARG636CYS)、及びGPIIIa(SER752PRO) がある。実施例2に提供
されたガイダンスを用い、健康な対照被験者と比較して、アルツハイマー病と診
断された患者における変異型GPIIIa対立遺伝子の対立遺伝子頻度を計算し、疾病
を有する患者において特定の変異型GPIIIa対立遺伝子が過剰発現されているかど
うかを決定できる。同様に、GPIIbにおける既知の多型もまた、単独でまたは上
記のGPIIIa変異と組み合わせて探索できる。試験できる可能性のあるGPIIb変異
体はGPIIb(LEC183PRO)、GPIIb(GLY242ASP)、GPIIb(PHE289SER)、GPIIb(GLU324LY
S)、GPIIb(ARG327HIS)、GPIIb(GLY418ASP)、GPIIb(ARG553TERM)、GPIIb(ILE565T
HR)、GPIIb(GLN747PRO)及びGPIIb(SER870TERM)である。さらに、これらの対立遺
伝子の予測値は評価され、もし適切であれば、アルツハイマー病治療のために単
独でまたは他の危険因子と組み合わせて利用できる。
【００７３】 さらに、本明細書に記載の方法は、好ましくはヒトの被験者の治療に利用され
るが、非ヒト動物（例えばペットや家畜）もまた、本発明の方法を用いて治療で
きる可能性がある。
【００７４】 本明細書に記載されたすべての刊行物及び特許出願は、それぞれ独立した刊行
物または特許出願が特異的にかつ個々に参照として本明細書に組み込まれている
のと同程度に参照として本明細書に組み込まれる。
【００７５】 他の態様は特許請求の範囲内である。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 野生型ヒトGPIIIaポリペプチドをコードするcDNA配列（配列番号
：1）を示す図である。
【図２】 塩基192にヌクレオチド点突然変異を有する、変異型ヒトGPIIIa
ポリペプチドをコードするcDNA配列（配列番号：2）を示す図である。TからCへ
の点突然変異は、新たなMspI制限部位（下線）を作出し、33位においてプロリン
をコードするコドン（太字で示し、スペースを追加した）を生じる。
【図３】 野生型ヒトGPIIIaポリペプチドのアミノ酸配列（配列番号：3）
を示す図である。26アミノ酸のシグナル配列には下線が施され、33位の野生型ロ
イシン残基が太字で示されている。
【図４】 太字で示されている、33位のロイシン（L）からプロリン（P）へ
の単一アミノ酸残基変化を有する、ヒトGPIIIaポリペプチドのアミノ酸配列（配
列番号：4）を示す図である。26アミノ酸のシグナル配列には下線が施されてい
る。
【図５】 野生型ヒトGPIIbポリペプチドをコードするcDNA配列（配列番号
：5）を示す図である。843位において野生型イソロイシン残基をコードするコド
ンが、太字で示されている。
【図６】 ヌクレオチド塩基2622に点突然変異（TからG）を有する、変異型
ヒト糖タンパク質IIbポリペプチドをコードするcDNA配列（配列番号：6）を示す
図である。点突然変異は、新たなHaeII制限部位（下線）及び843位においてセリ
ンをコードするコドン（太字で示し、スペースを追加した）を作出する。
【図７】 野生型ヒト糖タンパク質IIbポリペプチドのアミノ酸配列（配列
番号：7）を示す図である。843位の野生型イソロイシン残基が太字で示されてい
る。
【図８】 変異型ヒト糖タンパク質IIbポリペプチドのアミノ酸配列（配列
番号：8）を示す図である。843位におけるイソロイシン（I）からセリン（S）へ
の単一アミノ酸残基変化が太字で示されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/28 25/28 35/00 35/00 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｍ 33/566 33/566 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｆターム(参考） 4B024 AA11 CA01 CA04 CA09 HA12 HA17 4B063 QA13 QA17 QA18 QQ43 QR56 QR62 QS16 QS25 QS36 4C084 AA02 NA14 ZA02 ZA12 ZA16 ZA36 ZB26

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 a）対象を同定すること、b）該対象のGPIIIa遺伝子座または
    GPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定すること、およびc）変異型GPIIIa又
    は変異型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォームの存在を決定することを含む、
    神経系疾患の危険性を有する対象を同定する方法であって、該変異型GPIIIaの対
    立遺伝子もしくはアイソフォーム又は該変異型GPIIbの対立遺伝子もしくはアイ
    ソフォームの存在により、該対象は該神経系疾患の危険性が増加していることが
    示される、方法。
  2. 【請求項２】 a）対象を同定すること、b）該対象のGPIIIa遺伝子座または
    GPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定すること、およびc）変異型GPIIIa又
    は変異型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォームの存在を決定することを含む、
    神経系疾患を有する対象を診断する方法であって、該変異型GPIIIaの対立遺伝子
    もしくはアイソフォーム又は該変異型GPIIbの対立遺伝子もしくはアイソフォー
    ムの存在により、該対象が該神経系疾患である可能性を有することが示される、
    方法。
  3. 【請求項３】 a）対象を同定すること、b）臨床試験の前、最中、又は後に
    、該対象のGPIIIa遺伝子座またはGPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定す
    ること、およびc）変異型GPIIIa又は変異型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォー
    ムの存在を決定することを含む、神経系疾患の治療のための療法の臨床試験に関
    与した少なくとも1人の対象の遺伝子型を特徴決定する方法であって、該変異型G
    PIIIaの対立遺伝子もしくはアイソフォーム又は該変異型GPIIbの対立遺伝子もし
    くはアイソフォームが存在した場合、該対象は該臨床試験のためのサブグループ
    に分類される、方法。
  4. 【請求項４】 a）対象を同定すること、b）該対象のGPIIIa遺伝子座または
    GPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定すること、c）変異型GPIIIa又は変異
    型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォームの存在を決定すること、およびd）神経
    系疾患の治療のための好ましい療法を決定することを含む、神経系疾患を有する
    対象を治療する方法。
  5. 【請求項５】 a）対象を同定すること、b）該対象のGPIIIa遺伝子座または
    GPIIb遺伝子座の遺伝子型又は表現型を決定すること、c）変異型GPIIIa又は変異
    型GPIIbの対立遺伝子又はアイソフォームの存在を決定すること、およびd）該対
    象のGPIIIa対立遺伝子又はGPIIb対立遺伝子の状態を決定することを含む、神経
    系疾患の危険性を有する対象を治療する方法であって、該対立遺伝子の状態によ
    り患者の結果又は薬物の有効性が予測される、方法。
  6. 【請求項６】 変異型GPIIIaの対立遺伝子もしくはアイソフォーム及び変異
    型GPIIbの対立遺伝子もしくはアイソフォームの両方の存在を決定することを含
    む、請求項1、2、3、4、又は5のいずれか一項記載の方法。
  7. 【請求項７】 神経系疾患がアルツハイマー病（AD）である、請求項1、2、
    3、4、又は5のいずれか一項記載の方法。
  8. 【請求項８】 神経系疾患が非AD神経系疾患である、請求項1、2、3、4、又
    は5のいずれか一項記載の方法。
  9. 【請求項９】 神経系疾患が、アルツハイマー病、神経繊維腫症、ハンチン
    トン病、抑うつ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、発作、パーキンソン病、
    及び多発脳梗塞性痴呆からなる群より選択される、請求項1、2、3、4、又は5の
    いずれか一項記載の方法。
  10. 【請求項10】 決定が、変異型GPIIIa対立遺伝子によりコードされる核酸と
    特異的に結合する核酸を使用して実施される、請求項1、2、3、4、又は5のいず
    れか一項記載の方法。
  11. 【請求項11】 決定が、変異型GPIIb対立遺伝子によりコードされる核酸と
    特異的に結合する核酸を使用して実施される、請求項1、2、3、4、又は5のいず
    れか一項記載の方法。
  12. 【請求項12】 決定が、変異型GPIIIa対立遺伝子によりコードされるポリペ
    プチドと特異的に結合するが、野生型GPIIIa対立遺伝子によりコードされるポリ
    ペプチドとは結合しない抗体を使用して実施される、請求項1、2、3、4、又は5
    のいずれか一項記載の方法。
  13. 【請求項13】 決定が、変異型GPIIb対立遺伝子によりコードされるポリペ
    プチドと特異的に結合するが、野生型GPIIb対立遺伝子によりコードされるポリ
    ペプチドとは結合しない抗体を使用して実施される、請求項1、2、3、4、又は5
    のいずれか一項記載の方法。
  14. 【請求項14】 変異型GPIIIa対立遺伝子が、配列番号：2のヌクレオチド塩
    基192に点突然変異を有する、請求項1、2、3、4、又は5のいずれか一項記載の方
    法。
  15. 【請求項15】 変異型GPIIb対立遺伝子が、配列番号：6のヌクレオチド塩基
    2622に点突然変異を有する、請求項1、2、3、4、又は5のいずれか一項記載の方
    法。
  16. 【請求項16】 変異型GPIIIa対立遺伝子が、配列番号：4のアミノ酸33位に
    プロリンを有するポリペプチドをコードする、請求項1、2、3、4、又は5のいず
    れか一項記載の方法。
  17. 【請求項17】 変異型GPIIb対立遺伝子が、配列番号：8のアミノ酸843位に
    セリンを有するポリペプチドをコードする、請求項1、2、3、4、又は5のいずれ
    か一項記載の方法。
  18. 【請求項18】 遺伝子型又は表現型が、療法の有効性又は副作用に対して指
    数化される、請求項3記載のの方法。
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