JP2002525302A - ケトアミド類を用いた脱毛の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本開示は、脱毛を阻止及び／又は逆行し、育毛を促進することを含む、哺乳類における脱毛の治療方法を記載する。本発明の方法は、本明細書に記載したとおりの構造を有する化合物、及び薬学的に許容可能な担体を投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、脱毛を阻止及び／又は逆行し、毛髪の成長（育毛）を促進すること
を含む、哺乳類における脱毛の治療方法に関する。

【０００２】 ［関連出願］ 本出願は、１９９８年９月３０日出願の仮出願第60/102,458号に基づくタイト
ル３５、合衆国コード§１１９（ｅ）による優先権を主張する。

【０００３】 ［発明の背景］ 脱毛は、例えば自然な変化によって起こる、又は癌等の症状を緩和するために
設計されたいくつかの治療薬の使用によってしばしば化学的に進行する、一般的
な問題である。このような脱毛はしばしば、部分的又は全体の脱毛症を引き起こ
す毛髪の再生不足を伴う。このような脱毛症は、審美的魅力に欠け、脱毛してい
る人にとっては非常に苦痛である。

【０００４】 本技術分野では周知であるが、毛髪の成長は、成長及び休息期間を交互に含む
、活動サイクルによって起こる。このサイクルはしばしば、成長期、退行期、及
び休止期として知られる３つの主な段階に分けられる。成長期は、このサイクル
の成長段階であり、毛髪の形成とは異なる細胞の急速な増殖によって毛嚢が真皮
に深く進入することが特徴である。次の段階は退行期であり、この期間は細胞分
裂の休止を特徴とする移行期であって、この期間中に、毛嚢は真皮を通って退行
し、毛髪の成長が止まる。次の段階である休止期は、しばしば、退行した毛嚢が
、固く詰まった真皮乳頭細胞を有する毛根を含む休息期間として特徴づけられる
が、この期間中には。休止期には、毛根中での急速な細胞増殖、真皮乳頭の膨張
、及び基底膜成分の同化によって、新たな成長期が開始される。このサイクルは
毛髪が成長する間中、繰り返される。毛髪の成長が停止すると、休止期及び成長
期の毛嚢残部のほとんどが固着されず、全体的又は部分的脱毛症が起こる。

【０００５】 文献によれば、例えば成長期を促進又は延長することによって、毛髪の再生を
促す試みが多くなされている。現在、米国食料医薬品局は、男性型脱毛症の治療
用に、局所用ミノキシジル（ロガイン(Rogaine)（登録商標）としてファルマシ
ア＆アップジョンより販売）、及び経口用フィナステリド(finasteride)（プロ
ペシア(Propecia)（登録商標）としてメルク社(Merck & Co., Inc.)より販売）
の、２種の薬品を認可している。

【０００６】 しかしながら、ミノキシジルの育毛効果については、相反する報告がある。実
際、ミノキシジルの使用による血圧降下を検討する早期臨床試験では、副作用と
して多毛症（毛髪成長）が示されなかった。ドルモア(Dormois)らの「重症高血
圧症におけるミノキシジル：慣用薬が効かない場合の量(Minoxidil in Severe H
ypertension: Value When Conventional Drugs Have Failed)」、アメリカン・
ハート・ジャーナル(American Heart Journal)、９０巻、３６０〜３６８頁（１
９７５）を参照のこと。実際に、ミノキシジルの製造元は、ミノキシジルを使用
する患者の一部においては、毛髪の成長が乏しいことを報告している。内科医用
デスク・リファレンス（登録商標）、第４９版（１９９５）、２５８０頁を参照
のこと。更に、ミノキシジルの重篤な副作用として、血管拡張（心臓周辺の液体
貯留及び心拍数増加を引き起こす）、呼吸困難、及び体重増加などの可能性があ
る。内科医用デスク・リファレンス（登録商標）、第４９版（１９９５）、２５
８１頁を参照のこと。

【０００７】 更に、初期の指標では、プロペシア(Propecia)（登録商標）はロガイン(Rogai
ne)（登録商標）よりも有効であるが、プロペシア(Propecia)（登録商標）を使
用している患者は、毛髪成長に乏しい。ザ・ニュー・イングランド・ジャーナル
・オブ・メディスン(The New England Journal of Medicine)、３３８巻、Ｎｏ
．９、１９９８年２月２６日、を参照のこと。更に、プロペシア(Propecia)（登
録商標）の強い副作用は深刻である。プロペシア(Propecia)（登録商標）は、性
交不能症、性衝動の減退、射精量減少、乳房柔軟化及び肥大化、及び唇腫脹及び
肌荒れ等の過敏反応を引き起こす可能性がある。更に、プロペシア(Propecia)（
登録商標）は、女性及び小児には適応されない。実際に、妊婦又は妊娠の可能性
のある女性は、この薬剤を含む錠剤は粉砕又は割ったものでも使用すべきではな
い。内科医用デスク・リファレンス（登録商標）、第５２版（１９９８）、１７
３７頁、及びザ・ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(The N
ew England Journal of Medicine)、３３８巻、Ｎｏ．９、１９９８年２月２６
日、を参照のこと。

【０００８】 興味深いことには、免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ及びＦＫ５０６は、副
作用として顕著な多毛症を引き起こすことが知られている。イワブチらの「免疫
抑制性ペプチジル−プロリル・シス−トランスイソメラーゼ（ＰＰＩａｓｅ）阻
害剤、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、アスコマイシン、及びラパマイシンの、
マウスにおける毛髪成長開始に対する効果：新たな毛髪成長に免疫抑制は不要(E
ffects of Immunosuppressive Peptidyl-Prolyl cis-trans Isomerase (PPIase)
Inhibitors, Cyclosporin A, FK506, Ascomycin, and Rapamycin, on Hair Gro
wth Initiation in Mouse:Immunosuppression is not Required for New Hair G
rowth)」、ジャーナル・オブ・デルマトロジカルサイエンス(Journal of Dermat
ological Science)、第９巻、６４〜６９頁（１９９５）；ヤマモトらの「強力
な免疫抑制剤であるシクロスポリンＡ及びＦＫ５０６の毛髪成長刺激効果(Hair
Growth-Stimulating Effects of Cyclosporin A and FK506, Potent Immunosupp
ressants)」、ジャーナル・オブ・デルマトロジカルサイエンス(Journal of Der
matological Science)、第７巻（補遺）、Ｓ４７〜Ｓ５４頁（１９９４）；ヤマ
モトらの「強力な免疫抑制剤であるＦＫ５０６の局所適用による毛髪成長刺激(S
timulation of Hair Growth by Topical Application of FK506, a Potent Immu
nosuppressive Agent)」、ジャーナル・オブ・インヴェスティゲーショナルデル
マトロジー(Journal of Investigational Dermatology)、第１０２巻、１６０〜
１６４頁（１９９４）；ジャン(Jiang)らの「強力な免疫抑制剤であるＦＫ５０
６の局所適用による休止期マウス皮膚における成長期の誘導(Induction of Anag
en in Telogen Mouse Skin by Topical Application of FK506, a Potent Immun
osuppressant)」、ジャーナル・オブ・インヴェスティゲーショナルデルマトロ
ジー(Journal of Investigational Dermatology)、第１０４巻、５２３〜５２５
頁（１９９５）；マックエルウィー(McElwee)らの「局所のＦＫ５０６：円形脱
毛症に有効な免疫療法か？ ダンディー試験的脱毛ラットモデルを用いた研究(T
opical FK506:A Potent Immunotherapy for Alopecia Areata? Studies Using t
he Dundee Experimental Bald Rat Model)」、ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・デルマトロジー(British Journal of Dermatology)、第１３７巻、４９１〜
４９７頁（１９９７）；マーラー(Maurer)らの「局所的イムノフィリンリガンド
による毛髪成長の調節(Hair Growth Modulation by Topical Immunophilin Liga
nds)」、アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー(American Journal of Pat
hology)、第４巻、１５０号、１４３３〜１４４１頁（１９９７）；及び、ポー
ズ(Paus)らの「免疫抑制による毛髪成長の制御(Hair Growth Control by Immuno
suppression)」、Arch. Dermatol. Res.,第２８８巻、４０８〜４１０頁（１９
９６）を参照のこと。しかしながら、これらの化合物を毛髪成長（育毛）活性剤
として使用することは、これらの免疫抑制剤としての効力が顕著であるために望
ましくない。

【０００９】 ＦＫ５０６は以下の構造を有する複雑な多環性分子である。

【００１０】

【化７】

【００１１】 ストック(Stocks)ら、「ＦＫ−５０６の切除された結合ドメインにおけるピラ
ノシド置換基の結合に対する寄与(The Contribution to Binding of the Pyrano
side Substituents in the Excised Binding Domain of FK-506)」、バイオオー
ガニック＆メディシナルケミストリーレターズ(Bioorganic & Medicinal Chemis
try Letters)、第４巻、１２号、１４５７〜１４６０頁（１９９４）。この複雑
な多環に非常に似た類似体が、例えば円形脱毛症及び／又は男性型脱毛症の形成
におけいて、毛髪成長特性を有するものとして開示されている。例えば、アボッ
ト・ラボラトリーズ(Abbott Laboratories)に譲渡された１９９６年７月３０日
発行の、カワイらの米国特許第５，５４１，１９３号；藤沢薬品工業に譲渡され
た１９９６年３月５日発行の、アサクラらの米国特許第５，４９６，５６４号；
サンド(Sandoz Ltd.)に譲渡された１９９４年１０月２日発行の、バウマン(Baum
ann)らの米国特許第５，３５２，６７１号；及び、メルク(Merck & Co., Inc.)
に譲渡された１９９６年８月２７日発行の、ルプレヒト(Rupprecht)らの米国特
許第５，５５０，２３３号を参照のこと。

【００１２】 しかしながら、シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６の多毛活性に関連した関心の
高まりは、ＦＫ５０６よりも構造が複雑でない、種々のより小さな非多環性の免
疫抑制性及び非免疫抑制性化合物による多毛症の報告がないことで、幾分沈静化
されている。ギルフォード・ファーマシューティカルズ社(Guilford Pharmaceut
icals, Inc.)に譲渡された１９９６年１２月１９日発行の、シュタイナー(Stein
er)らの国際公開ＷＯ９６／４０１４０；ギルフォード・ファーマシューティカ
ルズ社に譲渡された１９９６年１２月１９日発行の、ハミルトン(Hamilton)らの
国際公開ＷＯ９６／４０６３３；ＧＰＩＮＩＬホールディング(GPI NIL Holding
s, Inc.)に譲渡された１９９７年１２月９日発行の、シュタイナー(Steiner)ら
の米国特許第５，６９６，１３５号；ギルフォード・ファーマシューティカルズ
社に譲渡された１９９７年３月２５日発行の、ハミルトン(Hamilton)らの米国特
許第５，６１４，５４７号；ギルフォード・ファーマシューティカルズ社に譲渡
された１９９７年５月９日発行の、シュタイナー(Steiner)らの国際公開ＷＯ９
７／１６１９０；ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社(Vertex Pharma
ceuticals, Inc.)に譲渡された１９９６年１１月２１日発行の、ゼレ(Zelle)ら
の国際公開ＷＯ９６／３６６３０；ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ
社に譲渡された１９９７年１０月９日発行の、アーミステッド(Armistead)らの
国際公開ＷＯ９７／３６８６９；ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社
に譲渡された１９９６年５月２３日発行の、ゼレ(Zelle)らの国際公開ＷＯ９６
／１５１０１；ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９
９２年１１月１２日発行の、アーミステッド(Armistead)らの国際公開ＷＯ９２
／１９５９３；ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９
９４年４月１４日発行の、アーミステッド(Armistead)らの国際公開ＷＯ９４／
０７８５８；ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９９
５年１０月５日発行の、ゼレ(Zelle)らの国際公開ＷＯ９５／２６３３７；ヴァ
ーテックス・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９９２年１２月１０日
発行の、デュフィ(Duffy)らの国際公開ＷＯ９２／２１３１３；ヴァーテックス
・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９９３年３月９日発行の、アーミ
ステッド(Armistead)らの米国特許第５，１９２，７７３号；ヴァーテックス・
ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９９４年７月１９日に発行された、
アーミステッド(Armistead)らの米国特許第５，３３０，９９３号；ヴァーテッ
クス・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９９７年４月２２日発行の、
アーミステッド(Armistead)らの米国特許第５，６２２，９７０号；ヴァーテッ
クス・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９９７年８月５日発行の、ア
ーミステッド(Armistead)らの米国特許第５，６５４，３３２号；ヴァーテック
ス・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９９７年４月１５日発行の、ア
ーミステッド(Armistead)らの米国特許第５，６２０，９７１号；ヴァーテック
ス・ファーマシューティカルズ社に譲渡された１９９６年８月６日発行の、ゼレ
(Zelle)らの米国特許第５，５４３，４２３号；ヴァーテックス・ファーマシュ
ーティカルズ社に譲渡された１９９６年５月１４日発行の、アーミステッド(Arm
istead)らの米国特許第５，５１６，７９７号；ヴァーテックス・ファーマシュ
ーティカルズ社に譲渡された１９９７年９月９日発行の、アーミステッド(Armis
tead)らの米国特許第５，６６５，７７４号；アンドレス(Andres)らの「配座決
定されたポリアミド類似体．トランス−プロリルペプチド擬態物(Conformationa
lly Defined Analogs of Prolylamides. trans-Prolyl Peptidomimetics)」、ジ
ャーナル・オブ・オーガニックケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、
第５８巻、６６０９〜６６１３頁（１９９３）；及び、アーミステッド(Armiste
ad)らの「免疫抑制剤ＦＫ５０６の主要な結合タンパクであるＦＫＢＰ１２の非
多環性阻害剤の設計、合成及び構造(Design, Synthesis and Structure of Non-
macrocyclic Inhibitors of FKBP12, the Major Binding Protein for the Immu
nosuppressant FK506)」、アクタ・クリスタログラフィカ(Acta Crystallograph
ica)、Ｄ５１、５２２〜５２８頁（１９９５）を参照のこと。

【００１３】 驚くべきことに、本発明者らは、脱毛を阻止及び／又は逆行し、毛髪成長（育
毛）を促進するが、ＦＫ５０６の複雑な多環構造を持たない、一群の化合物を発
見した。更に本発明者らは、この一群から、毛髪成長を引き起こすが、驚くべき
ことに非免疫抑制性又は表面上免疫抑制性である化合物を発見した。これらの多
毛性化合物が最低限の免疫抑制活性を有すること及び／又は免疫抑制活性を持た
ないことは、免疫抑制性化合物であるシクロスポリンＡ及びＦＫ５０６と比較し
て、明らかに有利である。従って、本発明者らは、本明細書に記載の化合物を含
む組成物を投与することによる、脱毛の治療方法を提供する。

【００１４】 ［発明の概要］ 本発明は、哺乳類において、脱毛の阻止及び／又は逆行、及び毛髪成長の促進
を含む脱毛の治療に特に有用であることを本発明者らが発見した化合物を投与す
ることを含む、脱毛の治療方法に関する。本発明の方法に 用いられる化合物は
、以下の構造：

【００１５】

【化８】

【００１６】 及び、薬学的に許容可能なその塩、水和物、及び生物加水分解可能なアミド、エ
ステル及びイミドを有し、式中、Ｘ、Ｊ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｑ、及びｍは本明細書中
で定義する。

【００１７】 ［発明の詳細な説明］ 本発明は、哺乳類において、脱毛の阻止及び／又は逆行、及び毛髪成長（育毛
）促進などの脱毛の治療に特に有用な化合物及び組成物の使用方法に関する。 本発明の化合物が脱毛の治療に有用であることを発見したことに加えて、驚く
べきことに本発明者らはまた、毛髪成長（育毛）刺激に免疫抑制が必要ではない
ことを発見した。更に本発明者らは、脱毛の治療に有用であるが、驚くべきこと
に非免疫抑制性である化合物を発見した。従って、本発明の方法において有用な
、好ましい化合物は、本明細書において定義されるとおりであり、非免疫抑制性
である。

【００１８】 本開示全般にわたり、出版物及び特許を参照する。本明細書中で引用された全
ての参考文献は、参考のため、本明細書に組み込まれる。 本明細書において用いられる全てのパーセンテージ、比率および割合は、特に
規定しない限り重量による。

【００１９】用語の定義及び使用 以下は本明細書において使用される用語の定義のリストである。 本明細書において用いられる場合、「塩」とは、酸性基（例えばカルボキシル
基）のいずれもで形成されるカチオン性塩、又は塩基性基（例えばアミノ基）の
いずれもで形成されるアニオン性基である。多数のこのような塩が本技術分野に
おいて知られている。好ましいカチオン性塩としては、アルカリ金属塩（例えば
、ナトリウム及びカリウム等）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及
びカルシウム等）、及び有機塩が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、
ハロゲン化物（例えば、塩化物等）が挙げられる。このような許容される塩は、
投与される場合、哺乳類への使用に適当なものでなければならない。

【００２０】 本明細書において用いられる場合、「アルケニル」とは、不飽和炭化水素鎖基
である。アルケニルは少なくとも１つのオレフィン性二重結合を有する。特に規
定しない限り、アルケニルは炭素数２〜約１５（Ｃ₂〜Ｃ₁₅）であり、好ましく
は炭素数２〜約１０（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）であり、より好ましくは炭素数２〜約８（Ｃ₂ 〜Ｃ₈）であり、最も好ましくは炭素数２〜約６（Ｃ２〜Ｃ₆）である。アルケニ
ルの非限定的な例としては、ビニル、アリル、及びブテニルが挙げられる。

【００２１】 本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」とは、アルキル、アルケニ
ル、又はアルキニル置換基、好ましくはアルキル又はアルケニル置換基、最も好
ましくはアルキル置換基を有する酸素基である。アルコキシ基の例としては、−
Ｏ−アルキル及び−Ｏ−アルケニル基が挙げられる。

【００２２】 本明細書において用いられる場合、「アルキル」とは、飽和炭化水素鎖基であ
る。特に規定しない限り、アルキルは炭素数１〜約１５（Ｃ₁〜Ｃ₁₅）であり、
好ましくは炭素数１〜約１０（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）であり、より好ましくは炭素数１〜
約６（Ｃ₁〜Ｃ₆）であり、最も好ましくは炭素数１〜約４（Ｃ₁〜Ｃ₄）である。
好ましいアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、及びブチルが挙げられる。

【００２３】 本明細書において用いられる場合、「アルキレン」とは、アルキル、アルケニ
ル又はアルキニルの二端遊離基をいう。例えば、「メチレン」は−ＣＨ₂−であ
る。

【００２４】 本明細書において用いられる場合、「アルキニル」とは、不飽和炭化水素鎖基
である。アルキニルは少なくとも１つの三重結合を有する。特に規定しない限り
、アルキニルは炭素数２〜約１５（Ｃ₂〜Ｃ₁₅）であり、好ましくは炭素数２〜
約１０（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）であり、より好ましくは炭素数２〜約８（Ｃ₂〜Ｃ₈）であ
り、最も好ましくは炭素数約２〜約６（Ｃ₂〜Ｃ₆）である。

【００２５】 本明細書において用いられる場合、「生物加水分解可能なアミド」とは、本発
明において用いられる化合物のアミドであって、その化合物の活性を妨げず、又
は被験哺乳類の生体内で容易に変換されて活性化合物を生じるものである。 本明細書において用いられる場合、「生物加水分解可能なエステル」とは、本
発明において用いられる化合物のエステルであって、その化合物の活性を妨げず
、又は被験哺乳類の生体内で容易に変換されて活性化合物を生じるものである。 本明細書において用いられる場合、「生物加水分解可能なイミド」とは、本発
明において用いられる化合物のイミドであって、その化合物の活性を妨げず、又
は被験哺乳類の生体内で容易に変換されて活性化合物を生じるものである。

【００２６】 本明細書において用いられる場合、「炭素環(carbocyclic ring, carbocycle)
」とは、炭化水素環基である。炭素環は、単環であるか又は、縮合、架橋又はス
ピロを有する多環である。特に規定しない限り、単環は３〜約９個の原子を含み
、好ましくは約４〜約７個、最も好ましくは５又は６個の原子を含む。多環は約
７〜約１７個の原子を含み、好ましくは約７〜約１４個、最も好ましくは９又は
１０個の原子を含む。

【００２７】 本明細書において用いられる場合、「シクロアルキル」とは、飽和炭素環又は
複素環基である。好ましいシクロアルキル基としては、例えば、シクロブチル、
シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【００２８】 本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」とは、炭素原子及び
１個又は２個以上のヘテロ原子からなるアルケニル基であって、該ヘテロ原子が
、酸素、硫黄、窒素、及びリンよりなる群、好ましくは酸素、硫黄、及び窒素よ
りなる群から選択されるものである。

【００２９】 本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」とは、炭素原子及び１
個又は２個以上のヘテロ原子からなるアルキル基であって、該ヘテロ原子が、酸
素、硫黄、窒素、及びリンよりなる群、好ましくは酸素、硫黄、及び窒素よりな
る群から選択されるものである。

【００３０】 本明細書において用いられる場合、「ヘテロ環」等は、炭素原子及び１個又は
２個以上のヘテロ原子からなる環基であって、該ヘテロ原子が、酸素、硫黄、窒
素、及びリンよりなる群、好ましくは酸素、硫黄、及び窒素よりなる群から選択
されるものである。ヘテロ環は、単環、又は縮合、架橋又はスピロを有する多環
である。特に規定しない限り、単環は３〜約９個の原子を含み、好ましくは約４
〜約７個、最も好ましくは５又は６個の原子を含む。多環は約７〜約１７個の原
子を含み、好ましくは約７〜約１４個、最も好ましくは９又は１０個の原子を含
む。複素環は置換されていても置換されていなくともよい。

【００３１】 本明細書において用いられる場合、「低級」部分（例えば、「低級」アルキル
）とは、炭素数１〜約６、好ましくは１〜約４の部分である。 本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容可能な」とは、ヒト又は他
の哺乳類に適切に使用されることを意味する。

【００３２】 本明細書において用いられる場合、「化合物（又は組成物等）の安全かつ有効
量」とは、被験哺乳類の活性部位において生物活性を示すのに有効な量であって
、好ましくは生物活性は脱毛の阻止及び／又は逆行、又は育毛促進であり、過度
な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応等）がなく、本発明の方法において
用いた場合に合理的な利益／危険性比となる量である。 本発明において用いられる場合、本発明ではいずれの変数又は構造においても
１以上の変数、部分、基等が存在するが、それぞれの存在におけるその定義は、
他の存在それぞれにおけるその定義と独立である。

【００３３】本発明の方法 本発明は、脱毛の治療方法であって、 （ａ）構造：

【００３４】

【化９】

【００３５】 を有する化合物、及び薬学的に許容可能なその塩、水和物、及び生物加水分解可
能なアミド、エステル及びイミド （式中： （ｉ）Ｑは第一のヘテロ原子であって、第一のヘテロ原子は窒素であり； （ｉｉ）Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ及びＮＲ₁から選択され； （ｉｉｉ）Ｒ₁は、水素及びアルキルよりなる群から選択され；

【００３６】 （ｉｖ）Ｊは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、ベンジル、
Ａｒ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ａｒ置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ａｒ置換Ｃ₃−Ｃ₆ア
ルキニルから選択され；Ｋは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ａｒ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
Ａｒ置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ａｒ置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、及びシクロヘキシ
ルメチルから選択され；又は、Ｊ及びＫは共に結合して、５−、６−、又は７−
員の複素環を形成していてもよく、この環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、
ＮＨ、及びＮＥから選択される追加のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、ま
たＢ及びＤが共に結合して置換又は非置換のテトラヒドロナフタレン部分を形成
する場合、Ｊ及びＫは任意に共に結合して、フェニル環に融合する５−又は６−
員の炭素環を形成していてもよく；

【００３７】 （ｖ）Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₉アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シク
ロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シ
クロアルケニル、Ａｒ、−ＯＲ₂、［Ｃ₁−Ｃ₄アルキル］−Ｙ、［Ｃ₂−Ｃ₄アル
ケニル］−Ｙ、Ｙ、及び−ＮＲ₃Ｒ₄から選択され；

【００３８】 （ｖｉ）Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、ｎｉｌ（
存在せず）、酸素、水素、Ａｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂
−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シ
クロアルキル置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル置換Ｃ₃−Ｃ₆ア
ルキニル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロア
ルケニル置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル置換Ｃ₃−Ｃ₆アル
キニル、Ａｒ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ａｒ置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、及びＡｒ置
換Ｃ₃−Ｃ₆アルキニルから選択され；但し、該アルキル、アルケニル、及びアル
キニルの１又は２以上のＣＨ₂部分は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、及びＮＲ
から選択されるヘテロ原子と任意に置換されていてもよく、式中Ｒは、水素、Ｃ ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₄アルキニル、及びＣ₁−Ｃ₄架橋
アルキルから選択され、架橋はＮＲのＮと、ヘテロ原子含有アルキル、アルケニ
ル、又はアルキニルの炭素原子との間に形成されて架橋環を形成し、該架橋環は
Ａｒと任意に融合し；Ｂ及びＤもまた共に結合して、任意にアリルと融合する５
−、６−、又は７−員の炭素環を形成していてもよく；Ｂ及びＤはまた、それぞ
れ独立して以下の基であってもよく：

【００３９】

【化１０】

【００４０】 式中、Ｚは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₆アル
キニルから選択され、Ｖは、Ａｒ並びに、オキソ、水素、ヒドロキシル、Ｏ−（
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）及びＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル）から独立して選択される置
換基を有する置換５−、６−、又は７−員の炭素環から選択され；ＢはまたＴで
あってもよく、Ｔは以下の構造を有し：

【００４１】

【化１１】

【００４２】 式中、Ｘ₂は、Ｏ及びＮＲ₁₀から選択され、Ｒ₁₀は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
及びＣ₁−Ｃ₆アルケニルから選択され；Ｒ₉は、フェニル、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅
アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルケニル、フェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₅アルキル、及び
フェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₅アルケニルから選択され；ＢがＴである場合、Ｄ
はＲ₈であり、Ｒ₈は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルで任意に置換されているＣ₁−Ｃ₈ アルキル、及びＡｒから選択され；Ｒ₃及びＲ₄はまた、共に結合して５−、６−
、又は７−員の複素環式脂肪族又は芳香族環を形成していてもよく；

【００４３】 （ｖｉｉ）Ａｒ及びＹは、それぞれ独立して、フェニル、ベンジル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソト
リアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，
５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、
イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベ
ンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチ
アゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８
−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル
、フェノチアジニル、フェノキサジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピ
ロリジニル、１，３−ジオキソリル、イミダゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ
−ピラニル、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチ
アニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びキヌクリジニルから選択され；
Ａｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ₃Ｈ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｏ−［
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル］、Ｏ−［Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル］、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニ
ル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ₅Ｒ₆、カルボキシル、Ｎ−［Ｃ₁−Ｃ₅ア
ルキル］カルボキサミド、Ｎ−［Ｃ₃−Ｃ₅アルケニル］カルボキサミド、Ｎ，Ｎ
−ジ−［Ｃ₁−Ｃ₅アルキル］カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ₃−Ｃ₅アルケニ
ル］カルボキサミド、Ｎ−モルホリノカルボキサミド、Ｎ−ベンジルカルボキサ
ミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキサミド、Ｎ−ピコリノイルカルボキサミド、
モルホリニル、ピペリジニル、Ｏ−Ｍ、ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_q−Ｍ、Ｏ−（ＣＨ₂） _q −Ｍ、（ＣＨ₂）_q−Ｏ−Ｍ、及びＣＨ＝ＣＨ−Ｍから独立して選択される１又
は２以上の置換基を有し；Ｒ₅及びＲ₆は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、及びベンジルから選択され
、又は、Ｒ₅及びＲ₆は共に結合して５−又は６−員の複素環を形成していてもよ
く；Ｍは、４−メトキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル
、ピラジル、キノリル、３，５−ジメチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、２
−メチルチアゾイル、チアゾイル、２−チエニル、３−チエニル、及びピリミジ
ルから選択され；ｑは０〜２の整数であり；Ｙは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、
Ｃ₁−Ｃ₆アルケニル、Ｏ−［Ｃ₁−Ｃ₄アルキル］、Ｏ−［Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル］
、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、及びカル
ボキシルから独立して選択される１又は２以上の置換基を有し； （ｖｉｉｉ）ｍは０〜３の整数である）並びに、 （ｂ）薬学的に許容可能な担体 を含む組成物を投与することを含む、脱毛の治療方法に関する。

【００４４】Ｘ部分 本発明の方法において用いられる化合物は、本明細書においてＸ部分、又はＸ
と表されるジケトアミド部分に結合する部分を含む。Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₉アル
キル、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル
、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ａｒ、−ＯＲ₂、［
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル］−Ｙ、［Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル］−Ｙ、Ｙ、及び−ＮＲ₃Ｒ₄か
ら選択される。本明細書で上記したように、全ての部分は非置換であっても置換
されていてもよいが、Ｘが置換シクロアルキル又はシクロアルケニルである場合
、このようなＸ部分の好ましい置換基はＣ₁−Ｃ₄アルキル又はヒドロキシ又はＣ ₂ −Ｃ₄アルケニルである。Ａｒ、Ｒ₂、Ｙ、Ｒ₃、及びＲ₄は本明細書中の他の部
分に記載する。ＸがＡｒである場合、好ましいＡｒ部分は、フェニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニ
ル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルから選択される。本明細書に
おいて述べたように、全ての部分は非置換であっても置換されていてもよいが、
Ｘが置換Ａｒである場合、好ましい置換基としては、ヒドロキシル、ニトロ、ト
リフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｏ−［Ｃ₁−Ｃ₆アルキル］、ハロゲン、
−ＳＯ₃Ｈ、−ＮＲ₅Ｒ₆が挙げられ、Ｒ₅及びＲ₆は本明細書中、上述されている
。より好ましいＸ部分は、３，４，５−トリメトキシフェニル、イソプロピル、
フェニル、tert−ブチル、チオフェニル−２−イル、３−ベンジルオキシフェニ
ル、３−アリルオキシフェニル、２−フリル、及び３−イソプロポキシフェニル
から選択される。最も好ましいＸ部分は３，４，５−トリメトキシフェニルであ
る。

【００４５】Ｊ及びＫ部分 Ｊ及びＫ部分は、互いに独立して上述した構造を有していてもよく、又は上記
のとおり、共に結合して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＮＨ、及びＮＥより
なる群から選択される追加のヘテロ原子を任意に含む５−、６−、又は７−員の
複素環を形成していてもよい。Ｂ及びＤが共に結合して置換又は非置換のテトラ
ヒドロナフタレン部分を形成する場合、Ｊ及びＫは任意に共に結合して、フェニ
ル環に融合する５−又は６員の炭素環を形成してもよい。本発明において用いら
れる場合、置換又は非置換テトラヒドロナフタレン部分は、以下のとおりである
。

【００４６】

【化１２】

【００４７】 式中、Ｒ₆₁、Ｒ₆₂、及びＲ₆₃は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル
、Ｏ−アルキル、（ＣＨ₂）_b−アリール、及びＲ₅₀（ＣＨ₂）_b−アリールより選
択され、Ｒ₅₀は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ₅₁より選択され；Ｒ₅₁は、アルキル及び水素
より選択され、；ｂは０〜４の整数であり；Ｒ₆₄は、水素及び（ＣＨ₂）_c−Ｒ₅₂ より選択され、Ｒ₅₂は、アリール及びＮＲ₅₃Ｒ₅₄より選択され、Ｒ₅₃及びＲ₅₄は
、それぞれ独立して、水素、アルキル、及び（ＣＨ₂）−アリールより選択され
るか、又はＲ₅₃及びＲ₅₄は共に結合して５−又は６−員の複素環を形成し；ｃは
１〜３の整数である。

【００４８】 Ｊ及びＫが複素環を形成する場合、環は好ましくは５−又は６−員である。Ｊ
及びＫが複素環を形成する場合、環は好ましくは、本明細書に示したように、環
の１位に必要なＱ窒素以外に、あらゆる追加のヘテロ原子を含まない。

【００４９】Ａ部分 Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ₁より選択され、Ｒ₁は本明細書において記載
されている。好ましくは、ＡはＯ及びＮＲ₁より選択される。最も好ましいＡは
ＮＲ₁である。このような場合、Ｒ₁は最も好ましくは水素である。

【００５０】Ｂ及びＤ部分 Ｂ及びＤは、本明細書において上述した種々の部分から選択される側鎖である
。 好ましいＢ部分は、水素、アルキル、アルケニル、３−（２−ピリジル）プロ
ピル、３−フェニルプロピル、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニ
ル、フェニル、ベンジル、２−（３−ピリジル）エチル、Ｅ−３−［トランス−
（４−ヒドロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−プロペン−２−イル、Ｅ−
３−［トランス−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−エテン−
２−イル、３−（３−ピリジル）プロピル、２−フェニルエチル、２−（４−メ
トキシフェニル）エチル、３−（Ｎ−ベンズイミダゾリル）プロピル、３−（４
−メトキシフェニル）プロピル、３−［Ｎ−（７−アザインドリル）プロピル、
３−（Ｎ−プリニル）プロピル、３−（３−ピリジル）−Ｎ−オキシド、３−（
４−ヒドロキシメチルフェニル）プロピル、３−（２−チエニル）プロピル、３
−（４−カルボキシフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、２−ヒドロキシ
メチルフェニル、２−アリルオキシフェニル、３−（３−ヒドロキシメチルフェ
ニル）プロピル、３−（３−カルボキシフェニル）プロピル、３−ヒドロキシメ
チルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ピリジル、５−フェニルペンチル
、４−（４−メトキシフェニル）ブチル、４−シクロヘキシルブチル、３−シク
ロヘキシルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−フェノキシベンジル、
及び３−（３−インドリル）プロピルより選択される。

【００５１】 好ましいＤ部分は、ｎｉｌ、酸素、水素、３−フェニルプロピル、２−フェノ
キシフェニル、３−（３−インドリル）−プロピル、２−フェニルエチル、４−
フェニルブチル、３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル、アルキル、アルケ
ニル、フェニル、及び３−（４−メトキシフェニル）プロピルより選択される。

【００５２】整数ｍ 整数ｍは、０〜３であり、好ましくは０〜１である。

【００５３】好ましいＡｒ部分 Ａｒ部分は本明細書において上記で定義される。好ましいＡｒ部分は、フェニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル、
イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリニル、２−フリル、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルよ
り選択され、Ａｒは、水素、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル、Ｏ−［Ｃ₁−Ｃ₆アルキル］、ハロゲン、−ＳＯ₃Ｈ、及び−ＮＲ ₅ Ｒ₆よりなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２以上の置換基を有し、
Ｒ₅及びＲ₆は本明細書において上述される。 本発明の方法において有用な好ましい化合物を、以下の表に示す。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】 本発明の方法において有用な、他の好ましい化合物としては、以下のような、
Ｂ及びＤが共に結合して、芳香環に融合する５−、６−、又は７−員の炭素環を
形成するものが挙げられる。

【００５７】

【化１３】

【００５８】 式中、 （ａ）Ｒ₁₂は、水素及び−（ＣＨ₂）_t−Ｒ₁₆より選択され、ｔは１〜３の整数で
あり、Ｒ₁₆は、Ａｒ及びＮＲ₁₇Ｒ₁₈よりなる群から選択され、Ｒ₁₇及びＲ₁₈は、
それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、及び−（ＣＨ₂）−Ａｒより選択
され、又はＲ₁₇及びＲ₁₈は共に結合して５−又は６−員の複素環であってもよく
； （ｂ）Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、及びＲ₁₅は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_e−Ａｒ、及び−Ｇ（ＣＨ₂
）_e−Ａｒより選択され、ここでｅは０〜４の整数であり；Ｇは、Ｏ、Ｓ、及び
ＮＲ₁₉よりなる群から選択され、Ｒ₁₉は、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルよりなる群
から選択され； （ｃ）Ａは、−Ｏ−及び−ＮＨ−より選択される。

【００５９】

【表３】

【００６０】 式中、好ましくは： （ａ）Ｒ₁₃及びＲ₁₅は、それぞれ独立して、−ＯＣＨ₂−４−ピリジン、−Ｏ−
プロピル、及び水素より選択され； （ｂ）Ｒ₁₄は、−ＯＣＨ₂−４−ピリジン、メチル、及び水素より選択され； （ｃ）Ｒ₁₂は、−ＣＨ₂−３−ピリジン及び水素より選択され； （ｄ）Ｘは３，４，５−トリメトキシフェニルである。

【００６１】

【表４】

【００６２】

【表５】

【００６３】 本発明の方法において有用な、他の好ましい化合物としては、以下のものが挙
げられる： （ａ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２
−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｂ）３−フェニル−１−プロペン−２−（Ｅ）−イル（２Ｓ）−１−（３，３
−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート；
（ｃ）３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１
−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレート； （ｄ）３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペン−２−（Ｅ）
−イル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−
ピロリジンカルボキシレート； （ｅ）３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，
３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート
； （ｆ）３−（４，５−ジクロロフェニル）−１−プロペン−２−（Ｅ）−イル（
２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジ
ンカルボキシレート； （ｇ）３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１
−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキ
シレート； （ｈ）３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペン−２−（Ｅ）
−イル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−
ピロリジンカルボキシレート； （ｉ）３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｊ）３−シクロヘキシル−１−プロペン−２−（Ｅ）−イル（２Ｓ）−１−（
３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレ
ート； （ｋ）（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−
ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｌ）（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロペン−２−（Ｅ）−イル（２Ｓ
）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカ
ルボキシレート； （ｍ）（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−
１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボ
キシレート； （ｎ）（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−フェニル−１−プロペン−２−（Ｅ
）−イル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２
−ピロリジンカルボキシレート； （ｏ）（１Ｒ）−１−（４，５−ジクロロフェニル−３−フェニル−１−プロピ
ル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロ
リジンカルボキシレート； （ｐ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シ
クロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｑ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シ
クロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｒ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［
フラニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｓ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［
チエニル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｔ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−［
２−チアゾリル］）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｕ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フ
ェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｖ）１，７−ジフェニル−４−ヘプチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−
１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｗ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２
−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｘ）３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２
−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート； （ｙ）１−［１−３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリ
ン］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル； （ｚ）１−［１−３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリ
ン］−Ｌ−ロイシンエチルエステル； （ａａ）１−［１−３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロ
リン］−Ｌ−フェニルグリシンエチルエステル； （ｂｂ）１−［１−３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロ
リン］−Ｌ−フェニルアラニンフェニルエステル； （ｃｃ）１−［１−３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロ
リン］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル；及び （ｄｄ）１−［１−３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロ
リン］−Ｌ−イソロイシンエチルエステル。

【００６４】

【表６Ａ】

【００６５】

【表６Ｂ】

【００６６】

【表６Ｃ】

【００６７】

【表７Ａ】

【００６８】

【表７Ｂ】

【００６９】

【表７Ｃ】

【００７０】

【表８Ａ】

【００７１】

【表８Ｂ】

【００７２】

【表８Ｃ】

【００７３】

【表８Ｄ】

【００７４】

【表９Ａ】

【００７５】

【表９Ｂ】

【００７６】

【表９Ｃ】

【００７７】

【表１０】

【００７８】

【表１１】

【００７９】

【表１２】

【００８０】

【表１３】

【００８１】

【表１４】

【００８２】

【表１５】

【００８３】分析方法 本発明は、本明細書中に記載したような構造を有する化合物を投与することに
よる、脱毛の治療方法に関する。そのような化合物の中で、好ましい化合物は非
免疫抑制性である。化合物（試験化合物）は、以下の方法を用いて、成長期を誘
起する能力及び免疫抑制活性（又はその欠如）を試験することが可能である。も
しくは、本技術分野において周知の他の方法を用いることが可能である（しかし
、本明細書の下記に開示した方法によって定義される「非免疫抑制性」という用
語を用いる）。

【００８４】休止期転換分析： 休止期転換分析では、試験化合物が毛髪成長サイクルの休息段階（「休止期」
）にあるマウスを毛髪成長サイクルの成長段階（「成長期」）に転換する潜在能
力を測定する。

【００８５】 理論を限定することは意図しないが、毛髪成長サイクルには、３つの主要な相
：成長期、退行期、及び休止期がある約４０日齢〜約７５日齢のＣ３Ｈマウス（
ハーラン・スプラギュー・ダウレイ社(Harlan Sprague Dawley, Inc.)、米国イ
ンディアナ州、インディアナポリス）において、体毛成長を同調させると休止期
が延長すると考えられている。７５日齢以降は、体毛成長はもはや同調しないと
考えられている。体毛成長試験において暗色の体毛（褐色又は黒色）の約４０日
齢のマウスを用い、育毛剤の局所適用を評価する場合、体毛成長に伴ってメラニ
ン発生が起こる。メラニン発生を測定することによって化合物の体毛成長の潜在
能力をスクリーニングするために、以下の休止期転換分析を用いる。

【００８６】 溶媒対照群、陽性対照群、及び、本発明の方法において用いられる化合物を試
験化合物として投与する試験化合物群の、３群の４４日齢Ｃ３Ｈマウスを用いる
。分析期間は１５日の処置日（処置は月曜から金曜に行う）を含む少なくとも１
９日である。１日目は、処置の初日である。殆どの試験は１９日目に終了するが
、メラニン発生反応が陽性であると見られるが、発生がゆっくりである場合、幾
つかの試験は２４日目まで実施する可能性がある。代表的な試験計画を以下の表
１６に示す。

【００８７】

【表１６】

【００８８】 マウスの背中下部（尾基部から肋骨下部まで）を、月曜から金曜まで局所処置
する。ピペッター及びチップを用いて、各マウスの背中に４００ Ｌを適用する
。４００ Ｌを適用する際には、皮膚まで到達するように、マウスの体毛を動か
しながらゆっくり適用する。 各処置をマウスの局所に適用する間、各動物の適用領域における皮膚の色を視
覚的に０〜４に等級付けする。マウスが休止期から成長期に転換するにつれて、
皮膚の色はより青黒くなる。表１７に示したように、０〜４の等級は、皮膚の白
色から青黒色への進行に伴う以下の視覚的観察を表す。

【００８９】

【表１７】

【００９０】免疫抑制分析： 本明細書における免疫抑制分析は、本発明の方法に用いられる化合物の免疫抑
制活性を予言する。この分析は、以下のとおり実施される。 ７〜１６週齢の成体雄性Ｃ３Ｈマウス（生きたマウスはハーラン・スプラギュ
ー・ダウレイ社（(Harlan Sprague Dawley, Inc.)、米国インディアナ州、イン
ディアナポリス）より販売されている）を安楽死（ＣＯ₂による窒息死）させ、
脾臓を切除する。脾臓を冷却したハンクス緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ、ギブコ(Gib
co)−ＢＲＬ（米国メリーランド州、ガイザーズバーグ）より販売されている）
中に入れる。次に、脾臓をすりガラスのスライド間ですりつぶし、滅菌したふる
いで濾過して組織片を除去する。得られた細胞懸濁液の上に、同容積のフィコー
ル−パック・プラス(Ficoll−Paque Plus)（ファルマシア・バイオテック（米国
ニュージャージー州、ピスケータウェイ(Piscataway)）より販売されている）を
のせ、脾細胞を採取するために２０℃で約４０分間、４００×ｇで遠心分離する
。脾細胞を使い捨てピペットを用いて界面から採取し、ＨＢＳＳで２回洗浄した
後、２０℃で１０分間、１００×ｇで遠心分離する。脾細胞は、１０％熱不活化
ウシ胎児血清（ギブコ(Gibco)−ＢＲＬ）、ペニシリン（５０Ｕ／ｍＬ）、スト
レプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、２−メルカ
プトエタノール（１０−５Ｍ）、及びＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ
’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０ｍＭ）を含む、フェノールレッ
ドフリーのＲＰＭＩ１６４０（ギブコ(Gibco)−ＢＲＬより販売されている培地
）よりなる細胞培地５〜１０ｍＬに再懸濁する。細胞を計数し、例えばトリパン
ブルーを用いて生存能力をチェックする。脾細胞を培地中１０⁶細胞／ｍＬに再
懸濁し、９６穴丸底プレートに１０⁵細胞／ウェルとなるようにピペットで移す
。試験化合物の存在下又は非存在下で、コンカナバリンＡを５０μＬ／ウェル加
えて（最終分析濃度＝５μｇ／ｍｌ）、脾細胞を活性化する。試験化合物は、メ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の貯蔵溶液として調製した後、培地で希釈し、
５０μＬ／ウェル添加し、この分析におけるＤＭＳＯの最終濃度を０．０５％以
下とする。プレートを５％ＣＯ₂と共に３７℃で４８時間インキュベートする。
４８時間後、細胞を１μＣｉ／ウェルのメチル−３Ｈ−チミジン（アマルシャム
(Amersham)（英国、バッキンガムシャー(Buckinghamshire)より販売されている
）でパルス標識し、更に２４時間インキュベートする。

【００９１】 ２４時間後、細胞をＧＦ／Ｃフィルタープレート（パッカード(Packard)（米
国イリノイ州、ダウナー・グローブ(Downers Grove)）より販売されている）上
に回収し、マイクロサイント(Microscint)２０（パッカード(Packard)）中に溶
解し、トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・アンド・ルミネ
ッセンス・プレート・カウンター(TopCount microplate scintillation and lum
inescence plate counter)（パッカード(Packard)）で計数する。活性は、試験
化合物の非存在下での対照の活性のパーセンテージとして測定し、試験化合物濃
度に対してプロットする。データを４−パラメータ曲線適合(4−parameter curv
e fit)（シグマプロット(Sigmaplot)）に合わせ、ＩＣ₅₀値を計算する。本明細
書において用いられるように、この方法を用いて、（シクロスポリンＡＩＣ₅₀／
試験化合物ＩＣ₅₀）×１００の比が０．０２以下、即ち非免疫抑制性の試験化合
物がシクロスポリンＡの免疫抑制活性の２％を有していれば、試験化合物は非免
疫抑制性と考えられる。

【００９２】 細胞の生存能力は、ネルソン(Nelson)ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー(J
ournal of Immunology)、第１５０巻、Ｎｏ．６、２１３９−２１４７頁（１９
９３）に記載されたとおり、但し、分析を血清フリー、フェノールレッドフリー
のＲＰＭＩ １６４０中で実施し、染料を１００μＬ／ウェルのＤＭＳＯ中に溶
解し、スペクトラマックス・プラス・マイクロプレート・リーダー(SpectraMax
Plus microplate reader)（モレキュラー・ディバイシーズ(Molecular Devices)
、米国カリフォルニア州、メンロ・パーク(Menlo Park)）で６５０ｎｍでバック
グランド補正し、ＯＤ５４０ｎｍで読みとる、ＭＴＴ（臭化３−［４，５−ジメ
チル−チアゾイル−２−イル］２，５−ジフェニル−テトラゾリウム）染料分析
で評価する。

【００９３】製造方法 本発明の方法に用いられる化合物は、当業者に周知の方法によって製造される
。化合物の製造に用いられる出発原料は公知であり、公知の方法で製造され、又
は出発原料として販売されている。 有機化学の当業者であれば、さらなる指示がなくとも有機化合物の標準的な取
り扱いは容易に行えると認識される。そのような取り扱いの例は、Ｊ．マーチ(M
arch)の、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Chemi
stry)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、１９９２など
の標準的なテキストに論じられている。

【００９４】 当業者は、化合物中の他の官能基がマスク又は保護されている場合、ある反応
が最も良く実施され、従って反応収率が向上し、及び／又は望ましくない副反応
が避けられるかを容易に理解するであろう。当業者は、そのような収率の向上を
達成し、又は望ましくない反応を避けるために、しばしば保護基を利用する。こ
れらの反応は文献中に記載があり、当業者の範疇内である。このような取り扱い
の多くの例は、例えば、Ｔ．グリーン(Greene)、有機合成における保護基(Prote
cting Groups in Organic Synthesis)、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(Joh
n Wiley & Sons)、１９８１年に見られる。

【００９５】 本発明の化合物は、１又は２以上のキラル中心を有していてもよい。その結果
、例えばキラル出発原料、触媒又は溶媒により、ジアステレオマー及びエナンチ
オマー等の１種の光学異性体を他から選択的に製造することが可能であり、又は
、両立体異性体、又はジアステレオマー及びエナンチオマー等の両光学異性体を
一度に（ラセミ混合物）製造することも可能である。本発明の化合物はラセミ混
合物として存在し得るので、ジアステレオマー及びエナンチオマー等の光学異性
体、又は立体異性体の混合物を、例えばキラル塩及びキラルクロマトグラフィー
を用いるなどの公知の方法を用いて分離してもよい。 加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマー等の一方の異性体、又は立体異
性体が、他方より好ましい性質を有する可能性があることが認識されている。従
って、本発明を開示し特許請求する際に、一種のラセミ混合物が開示されている
場合は、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー及びエナンチオマー等
の光学異性体、又は立体異性体の両方が同様に開示及び特許請求されるものと明
らかに考えられる。

【００９６】 以下は、本発明の種々の化合物の製造方法をより具体的に示す、非限定的な例
である。 本明細書において用いられる場合、以下の略語が用いられる。

【００９７】

【表１８】

【００９８】実施例１

【００９９】

【化１４】

【０１００】 上記の化合物は、ギルフォード・ファーマシューティカルズ社社(Guilford Ph
armaceuticals Inc.)に譲渡された１９９７年３月２５日発行の、ハミルトン(Ha
milton)らの米国特許第５，６１４，５４７号に記載されたとおり製造する。実施例２

【０１０１】

【化１５】

【０１０２】 上記の化合物は、ギルフォード・ファーマシューティカルズ社(Guilford Phar
maceuticals Inc.)に譲渡された１９９７年３月２５日発行の、ハミルトン(Hami
lton)らの米国特許第５，６１４，５４７号に記載されたとおり製造する。実施例３

【０１０３】

【化１６】

【０１０４】 ３ａ． （Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペコリン酸１，７−
ジフェニル−４−ヘプチルアミド： （Ｓ）−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）ピペコリン酸（４．７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＭＦに溶
解する。１，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン（５．４４ｇ、２０．３ｍｍ
ｏｌ）（下記実施例４のように製造することが可能）及びｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ（７
．１ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＰｙＢＯＰ（１０．６ｇ、２０
．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を室温で１８時間攪拌した後、氷冷した０．
１Ｎ塩酸（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出する。分液し
、有機層を食塩水（２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）
及び食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、目的のアミド３ａを得る。

【０１０５】 ３ｂ． （Ｓ）−ピコリン酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド： アミ
ド１ａ（８．７４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ジクロロメタンに
溶解する。ＴＦＡ（１００ｍＬ）を５分間かけて滴下する。２時間後、混合物を
氷浴で冷却し、ｐＨが約８になるまで飽和炭酸カリウム溶液を加える。混合物を
ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び（２００ｍＬ）を入れた分液漏斗に移し、振
とうする。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥する。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、目的のアミン３ｂを得る。

【０１０６】 ３ｃ． （Ｓ）−Ｎ−（３’，４’，５’−トリメトキシフェニルグリオキシ）
ピペコリン酸１，７−ジフェニル−４−ヘプチルアミド： アミン３ｂ（０．６
５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解する。３’，４’，５
’−トリメトキシフェニルグリオキシル酸（０．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び
ｉ−Ｐｒ₂ＥｔＮ（０．４４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰｙＢＯＰ（
０．９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で２１時間攪拌した後、
氷冷した０．１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出
する。分液し、有機層を食塩水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１
５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、目的のアミド３ｃを得る。実施例４

【０１０７】

【化１７】

【０１０８】 ４ａ． マグネシウム（４０．２ｇ、１．６５ｍｏｌ）及び無水エーテル（３．
２Ｌ）を攪拌しながら反応容器中で混合する。１−ブロモ−３−フェニルプロパ
ンの１．６Ｌの無水エーテル溶液を別の容器に入れる。臭化物溶液を１時間かけ
て攪拌下の反応容器に滴下する。添加終了後、混合物を１〜２時間攪拌する。４
−フェニルブチロニトリル（１６０ｇ、１．１ｍｏｌ）の無水エーテル（２．４
Ｌ）溶液を別の容器に入れる。この溶液を１時間かけて反応容器に滴下する。滴
下終了後、溶液を環流下に１０時間加熱した後、室温で６時間攪拌する。

【０１０９】 ４ｂ． １，７−ジフェニル−４−アミノヘプタン：４ａの反応混合物を別の容
器を用いてメタノール（３．２Ｌ）で希釈する。ホウ化水素ナトリウム（８３．
４ｇ、２．２ｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加終了後、反応液を室温で６時間
攪拌する。反応混合物に水（３．２Ｌ）をゆっくり加えて冷却する。混合物をエ
ーテル（３．２Ｌ）及び水（１．６Ｌ）で希釈する。エーテル層を分離し、水層
をエーテルで２回（３．２Ｌ×２）抽出する。エーテル抽出物を合わせ、塩化ナ
トリウムで一回洗浄し、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。こ
の生成物をエーテル（１．２Ｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１．２Ｌ）をゆっくり加
えて酸性とする。混合物を１時間攪拌し、減圧下で濃縮する。得られた沈殿をア
セトニトリルで希釈し、１６時間攪拌する。濾過によって目的の１，７−ジフェ
ニル−４−アミノヘプタンを採取する。実施例５

【０１１０】

【化１８】

【０１１１】 ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社(Vertex Pharmaceuticals, Inc
.)に譲渡された１９９７年４月１５日発行の、アーミステッド(Armistead)らの
米国特許第５，６２０，９７１号に記載のとおり、上記化合物を製造する。実施例６

【０１１２】

【化１９】

【０１１３】 ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社(Vertex Pharmaceuticals, Inc
.)に譲渡された１９９７年４月１５日発行の、アーミステッド(Armistead)らの
米国特許第５，６２０，９７１号に記載のとおり、上記化合物を製造する。実施例７

【０１１４】

【化２０】

【０１１５】 ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社(Vertex Pharmaceuticals, Inc
.)に譲渡された１９９７年４月１５日発行の、アーミステッド(Armistead)らの
米国特許第５，６２０，９７１号に記載のとおり、上記化合物を製造する。実施例８

【０１１６】

【化２１】

【０１１７】 ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社(Vertex Pharmaceuticals, Inc
.)に譲渡された１９９８年３月１０日発行の、ゼレ(Zelle)の米国特許第５，７
２６，１８４号に記載のとおり、上記構造を有する化合物を製造することができ
る。

【０１１８】本発明化合物の使用 本発明の方法は、本明細書中の構造を有する化合物及び薬学的に許容可能な担
体を投与することによって実施される。 本明細書中の化合物は、哺乳類において、脱毛の阻止及び／又は逆行、及び育
毛促進などの脱毛の治療等の状況の治療に用いることが可能である。このような
状況は、例えば、男性型脱毛症及び女性型脱毛症などの脱毛症において現れ得る
。

【０１１９】 ある本発明化合物は免疫抑制性活性を示し得るが、本発明の好ましい化合物は
、本明細書において規定したとおり、非免疫抑制性である。 好ましくは、本発明の方法において、該化合物は、前記のような状況の治療又
は予防に使用するための医薬組成物に処方される。レミントンズ・ファーマシュ
ーティカルサイエンス(Remington's Pharmaceutical Sciences)（Mack Publishi
ng Company、米国ペンシルバニア州、イーストン、１９９０）に開示されている
もののような、標準的な医薬調製技術が用いられる。

【０１２０】 典型的には、本明細書に記載のとおりの構造を有する化合物、１日当たり約５
ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好まし
くは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇを、全身投与で投与する。これらの投与量範囲は
単なる例であり、一日の投与量は種々の要因によって調節可能であることが理解
される。投与される化合物の具体的な投与量は、治療期間、及び治療が局所的で
あるか又は全身的であるかと同様に、相互に依存する。投与量及び治療計画は、
使用する具体的化合物、治療適応症、化合物の効力、被験者の個人的特性（例え
ば、被験者の体重、年齢、性別、及び医学的状態等）、治療計画従順、及び治療
の副作用の存在及び重篤性等の要因にも依存するであろう。

【０１２１】 本発明によれば、主題化合物は、薬学的に許容可能な担体（「担体」）と共に
同時投与される。本明細書で用いる場合、薬学的に許容可能な担体という用語は
、哺乳類に投与するのに適切な、１又は２以上の適合する固体又は液体の充てん
希釈剤又はカプセル化物質を意味する。「適合する」という用語は、本明細書で
用いる場合、通常の使用状況下で、組成物の効力を実質的に低下させる相互作用
がない方法で、組成物の成分が本発明化合物と、及び互いに混合可能であること
を意味する。勿論担体は、治療される動物、好ましくは哺乳類への投与に適切で
あるために、充分に高純度であり、充分に低毒性でなければならない。担体はそ
れ自身不活性であってもよく、又はそれ自身の薬学的利益を有していてもよい。

【０１２２】 本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所投与、鼻投与、眼投
与又は非経口投与に適切な、種々の投与形態のいずれの形態であってもよい。こ
れらのうち、局所又は経口投与が特に好ましい。所望される投与の個々の経路に
よって、本技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体を使用することができる。
これら担体としては、固体又は液体の充てん剤、希釈剤、懸濁剤、界面活性剤、
及びカプセル化物質が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない、
任意の薬学的活性物質を挙げることができる。該化合物と共に用いられる担体の
量は、該化合物の単位投与量当たりの投与に実用的な量の物質を与えるに充分な
量である。本発明の方法において有用な投与形態を製造する技術及び組成物は、
以下の参考書に記載されている：現代薬学(Modern Pharmaceutics)、第９及び１
０節、バンカー(Banker)及びローズ(Rhodes)著、（１９７９）；リーベルマン(L
ieberman)ら、薬学的投与形態：錠剤(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets)
（１９８１）；及び、アンセル(Ansel)、薬学的投与形態概論(Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms)、第２版、（１９７６）。

【０１２３】 薬学的に許容可能な担体又はその成分として働き得る物質の幾つかの例には、
乳糖、ブドウ糖及びショ糖等の糖類；コーンスターチ及び馬鈴薯デンプン等のデ
ンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメ
チルセルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼ
ラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等の、固体の滑沢
剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コ
ーン油、及びカカオ油等の、植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソル
ビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール類；アル
ギン酸；ＴＷＥＥＮ類等の乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤；着色剤
；芳香剤；打錠剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤；脱パイロジェン水；等張食塩
水；及びリン酸緩衝液がある。

【０１２４】 主題化合物と共に使用される薬学的に許容可能な担体の選択は、基本的には該
化合物が投与される方法によって決定される。 特に、全身投与のための薬学的に許容可能な担体としては、糖類、デンプン類
、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物
油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、
及び発熱物質を水が挙げられる。非経口投与に好ましい担体としては、プロピレ
ングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げ
られる。非経口投与用組成物において、薬学的に許容可能な担体は、好ましくは
全組成物の少なくとも約９０重量％を占める。

【０１２５】 錠剤、カプセル、顆粒剤及び嵩高の散剤等の固体形態などの、種々の経口投与
形態を用いることができる。これらの経口形態は、安全かつ有効な量、通常少な
くとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％の、本発明の化合物を含む。錠剤
は、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流動誘発剤、及
び融解剤を含み、圧縮、錠剤微粉化、腸溶コーティング、糖コーティング、フィ
ルムコーティング、又は多段(multiple)圧縮することが可能である。液体経口投
与形態としては、適切な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解
剤、着色剤及び芳香剤を含む、水溶液剤、乳剤、懸濁剤、非気泡性顆粒剤から再
構築される液剤及び／又は懸濁剤、及び気泡性顆粒剤から再構築される気泡性製
剤が挙げられる。

【０１２６】 経口投与用の単位投与形態の製造に適切な、薬学的に許容可能な担体は、本技
術分野で周知である。錠剤は、典型的には、不活性希釈剤として、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖及びセルロース等の従来の薬学的に適
合する補助剤；デンプン、ゼラチン及びショ糖等の結合剤；デンプン、アルギン
酸及びクロスカルメロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸及びタルク等の滑沢剤を含む。粉体混合物の流動特性を改良するために、二酸
化ケイ素等の直打用滑沢剤を用いることができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料
等の着色剤を添加することができる。チュワブル錠には、アスパルテーム、サッ
カリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレバー等の、甘味料及び芳
香剤が有用な補助剤である。カプセル剤（時間放出及び徐放製剤を含む）は、典
型的には上記に開示した１又は２以上の希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、
コスト、及び保存安定性のような二次的な考慮に依存し、これらは主題発明の目
的に決定的ではなく、当業者は容易に選択することができる。

【０１２７】 経口投与される組成物として、液状溶液剤、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エ
リキシル剤、チンキ剤、シロップ剤等も挙げられる。このような組成物の製造に
適切な薬学的に許容可能な担体は、本技術分野において周知である。シロップ剤
、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤の担体の代表的成分としては、エタノール、グ
リセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース
、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁剤に用いる代表的な懸濁用剤としては
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセルＲＣ−
５９１、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；代表的な保存剤と
しては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液状組成物
は、上記に開示した甘味料、芳香剤及び着色剤等の１又は２以上の成分も含んで
いてもよい。

【０１２８】 このような組成物はまた、従来の方法でコーティングされていてもよく、代表
的には、主題化合物が所望の局所適用の付近での消化管内で、又は所望の作用を
及ぼす種々の時間に放出されるような、ｐＨ又は時間依存性コーティングでコー
ティングされていてもよい。このような投与形態としては、代表的には、１又は
２以上の、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユード
ラギット(Eudragit)コーティング剤、ワックス類及びセラックが挙げられるが、
これらに限定されない。

【０１２９】 主題化合物を全身送達するのに有用な、その他の組成物としては、舌下、バッ
カル、及び鼻腔用の投与形態が挙げられる。このような組成物は、代表的には、
ショ糖、ソルビトール及びマンニトール等の可溶性充てん剤物質；及びアラビア
ゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピル
メチルセルロース等の結合剤を、１又は２種以上含む。上記に開示した直打用滑
沢剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤及び芳香剤も含まれていてもよい。

【０１３０】 本発明の化合物は、局所に投与することも可能である。局所用組成物の担体は
、好ましくは本発明化合物が皮膚に浸透し、毛嚢周囲に到達するのを助ける。本
発明の局所用組成物は、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル、ローション
、シャンプー、リーブオン（つけたままの）又はリンスアウト（洗い流す）ヘア
コンディショナー、乳剤、洗浄剤、モイスチャライザー、スプレー、皮膚貼付剤
等の、いずれの形態であってもよい。

【０１３１】 活性化合物を含む局所用組成物は、例えば、水、アルコール類、アロエベラジ
ェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱物油、プロピレ
ングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネート等の、本技術分野において
周知の種々の担体材料と混合することができる。

【０１３２】 局所用担体に適切に用いられる他の材料としては、例えば、緩和剤、溶剤、保
湿剤、増粘剤及び粉剤が挙げられる。これらの種類の材料は、単独で、又は１又
は２種以上の材料の混合物として使用できるが、それぞれの例は以下のとおりで
ある。

【０１３３】 緩和剤、例えばステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノス
テアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオー
ル、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステア
リン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコー
ル、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタ
デカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポ
リシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミ
チン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエ
チレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ピー
ナッツオイル、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール類、ワセリン、鉱油、
ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピ
ル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、及びミリスチン酸ミリ
スチル等；噴射剤、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、
二酸化炭素、及び窒素酸化物等；溶剤、例えばエチルアルコール、塩化メチレン
ル、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジ
エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエー
テル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等；
保湿剤、例えばグリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナ
トリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、及びゼラチン等；並びに、粉
剤、例えばチョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド
状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメ
クタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾マグネシ
ウムアンモニウムシリケート、有機修飾モンモリロナイト粘土、アルミニウムシ
リケート水和物、発煙シリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、及びエチレングリコールモノステアレート等。

【０１３４】 本発明に用いられる化合物は、小型単層膜小胞、大型単層膜小胞、及び多層膜
小胞等の、リポソーム送達系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステ
ロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類等の、多様なリン脂質か
ら形成することができる。本発明化合物の局所送達に好ましい処方においては、
ドートン(Dowton)らの「カプセル化シクロスポリンＡの局所送達に対するリポソ
ーム組成物の影響：Ｉ．ヘアレスマウス皮膚を用いたインビトロ研究(Influence
of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclospori
n A: I．An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin)」、Ｓ．Ｔ．Ｐ．ファ
ルマ・サイエンス(Pharma Sciences)、第３巻、４０４−４０７頁（１９９３）
、ワラッチ及びフィリッポト(Wallach and Philippot)、「新型の脂質小胞：ノ
バサム（登録商標）(New Type of Lipid Vesicle: Novasome)」、リポソーム・
テクノロジー(Liposome Technology)、第１巻、１４１−１５６頁（１９９３）
、及びマイクロ−パック社(Micro-Pak, Inc.)に譲渡され１９９０年３月２７日
に発行された、ワラッチ(Wallach)の米国特許第４，９１１，９２８号等に記載
のリポソームが用いられる。

【０１３５】 本発明の化合物は、電離療法によって投与することも可能である。例えば、ww
w.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm１4.html、バンガ(Banga)ら、「ペプチ
ド／タンパク薬剤の経皮送達のためのヒドロゲル−ベースの電離療法的送達装置
(Hydrogel−based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Deliv
ery of Peptide/Protein Drugs)」、Pharm. Res.、第１０巻（５）、６９７−７
０２頁（１９９３）、フェリー(Ferry)Ｌ．Ｌ．、「経皮薬物送達に使用される
電離療法の理論的モデル(Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Tr
ansdermal Drug Delivery)」、ファーマシューティカル・アクタ・ヘルベティエ
(Pharmaceutical Acta Helvetiae)、第７０巻、２７９−２８７頁（１９９５）
、ガンガローザ(Gangarosa)ら、「局所薬物送達のための近代的電離療法(Modern
Iontophoresis for Local Drug Delivery)」、Int. J. Pharm、第１２３巻、１
５９−１７１頁（１９９５）、グリーン(Green)ら、「インビトロでの一群のト
リペプチド類の経皮電離療法送達(Iontophoretic Delivery of a Series of Tri
peptides Across the Skin in vitro)」、Pharm. Res.、第８巻、１１２１−１
１２７頁（１９９１）、ジャドウル(Jadoul)ら、「皮膚における電離療法によっ
て送達されるフェンタニル及びＴＲＨの定量及び位置測定(Quantification and
Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin)
」、Int. J. Pharm.、第１２０巻、２２１−８頁（１９９５）、オブライアン(O
'Brien)ら、「抗菌活性、薬物動態特性及び治療効果の最近の報告(An Updated R
eview of its Antiviral Activity、Pharmacokinetic Properties and Therapeu
tic Efficacy)」、薬剤(Drugs)、第３７巻、２３３−３０９頁（１９８９）、パ
リー(Parry)ら、「ヒト皮膚におけるアシクロビルのバイオアベイラビリティー(
Acyclovir Biovailability in Human Skin)」、J. Invest. Dermatol.、第９８
巻（６）、８５６−６３頁（１９９２）、サンティ(Santi)ら、「経皮電離療法
におけるサケ・カルシトニンの薬物容器組成物及び輸送(Drug Reservoir Compos
ition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis)」
、Pharm. Res.、第１４巻（１）、６３−６６頁（１９９７）、サンティ(Santi)
ら、「逆相電離療法−電気浸透流測定パラメータ：Ｉ．ｐＨ及びイオン強度(Rev
erse Iontophoresis−Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH an
d Ionic Strength」、J. Control. Release、第３８巻、１５９−１６５頁（１
９９６）、サンティ(Santi)ら、「逆相電離療法−電気浸透流測定パラメータ：
ＩＩ．電極室組成(Reverse Iontophoresis−Parameters Determining Electroos
motic Flow: II． Electrode Chamber Formulation)」、J. Control. Release、
第４２巻、２９−３６頁（１９９６）、ラオ(Rao)ら、「逆相電離療法：ヒト・
インビトロでの非侵襲性グルコースモニタリング(Reverse Iontophoresis: Noni
nvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans)」、Pharm. Res.、第１２巻（
１２）、１８６９−１８７３頁（１９９５）、チスマン(Thysman)ら、「電離療
法によるラットにおけるヒトカルシトニンの送達(Human Calcitonin Delivery i
n Rats by Iontophoresis)」、J. Pharm. Pharmacol.、第４６巻、７２５−７３
０頁（１９９４）、ボルパト(Volpato)ら、「電離療法は、電気反発及び電気浸
透によるアシクロビルのヌードマウス経皮送達を増強する(Iontophoresis Enhan
ces the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsi
on and Electroosmosis)」、Pharm. Res.、第１２巻（１１）、１６２３−１６
２７頁（１９９５）を参照のこと。

【０１３６】 本発明の組成物は、活性増強剤を任意に含んでいてもよい。活性増強剤は、本
発明化合物の育毛効果を増強するため、異なる方法で機能しうる広範な分子から
選択することができる。この分類の活性増強剤としては、他の育毛刺激剤及び浸
透増強剤が挙げられる。

【０１３７】 追加の育毛刺激剤は、本発明化合物の育毛効果を増強するため、異なる方法で
機能しうる広範な分子から選択することができる。これらの任意の他の育毛刺激
剤が存在する場合、代表的には、本発明における組成物中、組成物の重量の約０
．０１％〜約１５％、好ましくは約０．１％〜約１０％、最も好ましくは約０．
５％〜約５％程度用いられる。

【０１３８】 本発明における組成物中の追加の育毛刺激剤として、例えば、アミンキシル及
び、米国特許第３，３８２，２４７号、１９９８年５月２６日発行の米国特許第
５，７５６，０９２号、１９９８年６月３０日発行の米国特許第５，７７２，９
９０号、１９９８年６月２日発行の米国特許第５，７６０，０４３号、１９９４
年７月１２日発行の米国特許第３２８，９１４号、１９９５年１１月１４日発行
の米国特許第５，４６６，６９４号、１９９５年８月１日発行の第５，４３８，
０５８号、及び１９９０年１１月２７日発行の米国特許第４，９７３，４７４号
（これらは全て参考として本明細書中に組み入れる）に記載されたもの等のミノ
キシジル及びミノキシジル誘導体、及びクロマカリン及びジアゾキシドを含む、
カリウムチャネル作動薬等の血管拡張剤を用いることができる。

【０１３９】 本発明において使用される追加の育毛刺激剤の一つの適切な種類は、抗アンド
ロゲン剤である。適切な抗アンドロゲン剤の例としては、限定されないが、フィ
ナステリド及び、１９９６年５月１４日発行の米国特許第５，５１６，７７９号
（参考として本明細書中に組み入れる）及びネイン(Nane)らのキャンサー・リサ
ーチ(Cancer Research)５８、「Ｃ１７，２０−リアーゼ及び５−リダクターゼ
の新規阻害剤のインビトロ及びインビボでの効果、及び前立腺癌の治療における
それらの潜在的役割(Effects of Some Novel Inhibitors of C17, 20−Lyase an
d ５−Reductase in vitro and in vivo and Their Potential Role in the Tre
atment of Prostate Cancer)」に記載されたもの等の、５−α−リダクターゼ阻
害剤、α及び、酢酸シプロテロン、アゼライン酸及びその誘導体、及び１９９６
年１月２日発行の米国特許第５，４８０，９１３号に記載の化合物、フルタミド
、及び１９９５年５月２日発行の米国特許第５，４１１，９８１号、１９９６年
１０月１５日発行の米国特許第５，５６５，４６７号及び１９９０年３月２０日
発行の米国特許第４，９１０，２２６号に記載の化合物が挙げられ、これらは全
て参考として本明細書中に組み入れる。

【０１４０】 任意の育毛刺激剤の別の適切な種類は、１）１９９９年３月５日出願のフルマ
ー(Fulmer)らの米国特許仮出願番号第６０／１２２，９２５号（参考として本明
細書中に組み入れる）に記載のものを含む、シクロスポリン及びシクロスポリン
類似体、及び２）１９９９年８月５日出願のデジャンハード(Degenhardt)らの米
国特許仮出願番号第６０／１４７，２７９号；１９９９年８月５日出願のデジャ
ンハード(Degenhardt)らの米国特許仮出願番号第６０／１４７，３１３号；１９
９９年８月５日出願のデジャンハード(Degenhardt)らの米国特許仮出願番号第６
０／１４７，２８０号；１９９９年８月５日出願のデジャンハード(Degenhardt)
らの米国特許仮出願番号第６０／１４７，２７８号；及び、１９９９年８月５日
出願のエイコフ(Eickhoff)らの米国特許仮出願番号第６０／１４７，２７６号（
これらは全て参考として本明細書中に組み入れる）に記載のもの等の、ＦＫ５０
６類似体などの、免疫抑制剤又は非免疫抑制剤である。

【０１４１】 任意の育毛刺激剤の、別の適切な種類は、セレニウムスルフィド、ケトコナゾ
ール、トリクロカーボン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール
、アジアチン酸(asiatic acid)、ヒノキチオール、ミピロシン、及びＥＰＡ０，
６８０，７４５に記載のもの（参考として本明細書中に組み入れる）、塩酸クリ
ナサイシン(clinacycin)、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル及びミノサイクリ
ン等の、抗菌剤である。

【０１４２】 任意の育毛刺激剤として、本明細書の組成物中に抗炎症剤も組み入れることが
できる。適切な抗炎症剤の例としては、ヒドロコルチゾン、モメタゾンフロエー
ト及びプレドニゾロン等のグルココルチコイド、米国特許第５，７５６，０９２
号に記載のもの等のシクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ阻害剤、及びベ
ンジダミン、サリチル酸を含む非ステロイド性抗炎症剤、及び１９９７年５月２
日発行のＥＰＡ０，７７０，３９９、１９９４年３月３１日発行のＷＯ９４／０
６４３４、及び１９７５年１１月２１日発行のＦＲ２，２６８，５２３に記載の
化合物（これらは全て参考として本明細書中に組み入れる）を挙げることができ
る。

【０１４３】 任意の育毛刺激剤の、別の適切な分類は、サイロイドホルモン類、並びにそれ
らの誘導体及び類似体である。本発明の使用に適切なサイロイドホルモン類の例
として、トリヨードサイロニンを挙げることができる。本明細書における使用に
適切なサイロイドホルモン類似体の例としては、１９９９年６月１日出願のツァ
ン(Zhang)らの米国特許仮出願番号第６０／１３６，９９６号、１９９９年６月
１日出願のツァン(Zhang)らの米国特許仮出願番号第６０／１３７，０２４号、
１９９９年６月１日出願のツァン(Zhang)らの米国特許仮出願番号第６０／１３
７，０２２号、１９９９年６月１日出願のツァン(Zhang)らの米国特許仮出願番
号第６０／１３７，０２３号、１９９９年６月１日出願のヤングクイジスト(You
ngquist)らの米国特許仮出願番号第６０／１３７，０５２号、１９９９年６月１
日出願のヤングクイジスト(Youngquist)らの米国特許仮出願番号第６０／１３７
，０６３号、及び１９９９年６月１日出願のヤングクイジスト(Youngquist)らの
米国特許仮出願番号第６０／１３６，９５８号に記載のものが挙げられる。

【０１４４】 本明細書の組成物において、任意の育毛刺激剤として、プロスタグランジン作
動薬又は拮抗薬も用いることができる。好適なプロスタグラジン作動薬又は拮抗
薬の例としては、ラタノプロスト(latanoprost)及び、１９９８年８月６日発行
のジョンストン(Johnstone)のＷＯ９８／３３４９７、１９９５年４月２７日発
行のスツェルンシャンツ(Stjernschantz)のＷＯ９５／１１００３、ウエノの日
本特許第９７−１０００９１号、及びナカムラの日本特許第９６−１３４２４２
号に記載のものが挙げられる。

【０１４５】 本発明で用いられる任意の育毛刺激剤の別の分類はレチノイド類である。好適
なレチノイド類としては、イソトレチノイン、アチトレチン(acitretin)、及び
タザロテン(tazarotene)を挙げることができる。

【０１４６】 本明細書で用いられる任意の育毛刺激剤の別の分類はトリテルペン類であり、
例えば、１９９９年７月１５日出願のブラッドバリー(Bradbury)らの米国特許出
願第０９／３５３，４０８号、「育毛制御方法(Method for Regulating Hair Gr
owth)」、及び１９９９年７月１５日出願のブラッドバリー(Bradbury)らの米国
特許出願第０９／３５３，４０９号、「育毛を制御するトリテルペン類を含む組
成物(Compositions Which Contain Triterpenes for Regulating Hair Growth)
」に記載のものが挙げられ、これらは全て参考として組み入れる。

【０１４７】 本明細書に用いられる任意の育毛刺激剤の他の分類としては、フラビノイド類
(flavinoids)、アスコマイシン誘導体及び類似体、塩酸ジフェンヒドラミン等の
ヒスタミン拮抗薬、オレアノール酸及びウルソリン酸及び米国特許第５，５２９
，７６９号、日本特許第１００１７４３１号、ＷＯ９５／３５１０３、米国特許
第５，４６８，８８８号、日本特許第０９０６７２５３号、ＷＯ９２／０９２６
２、日本特許第６２０９３２１５号、米国特許第５，６３１，２８２号、米国特
許第５，６７９，７０５号、日本特許第０８１９３０９４号に記載のもの等の、
他のトリテルペン類、１９９３年９月８日発行のボント(Bonte)らの欧州特許０
，５５８，５０９号及び１９９７年１月１６日発行のボント(Bonte)らのＷＯ９
７／０１３４６（両者は全て参考として本明細書中に組み入れる）に記載のもの
等の、サポニン類、１９９１年５月１４日発行の米国特許第５，０１５，４７０
号、１９９４年４月５日発行の米国特許第５，３００，２８４号、及び１９９３
年２月９日発行の米国特許第５，１８５，３２５号（これらは全て参考として本
明細書中に組み入れる）に記載のもの等の、プロテオグリカナーゼ又はグリコサ
ミノグリカナーゼ阻害剤、エストロゲン作動薬及び拮抗薬、プソイドテリン類(p
seudoterins)、インターロイキン１阻害剤、インターロイキン−６阻害剤、イン
ターロイキン−１０促進剤、及び腫瘍壊死因子阻害剤等の、サイトカイン及び成
長因子促進剤、類似体又は阻害剤、ビタミンＤ類似体及びパラサイロイドホルモ
ン拮抗薬等のビタミン類、ビタミンＢ１２類似体及びパンテノール、インターフ
ロン(interfuron)作動薬及び拮抗薬、米国特許第５，５５０，１５８号に記載の
もの等のヒドロキシ酸、ベンゾフェノン類並びに、フェニトイン等のヒダントイ
ン抗痙攣薬が挙げられる。

【０１４８】 他の追加的育毛刺激剤は、例えば、１９９７年６月１７日発行のツジらの日本
特許第０９−１５７，１３９号；１９８８年８月１０日発行のミラビュー(Mirab
eau)の欧州特許０２７７４５５Ａ１号；１９９７年２月２０日発行のカボ・ソラ
ー(Cabo Soler)らのＷＯ９７／０５８８７；１９９２年３月１３日発行のボント
(Bonte)らのＷＯ９２／１６１８６；１９８７年４月２８日発行のオカザキらの
日本特許第６２−９３２１５号；１９９１年１月２２日発行のクロノ(Kurono)ら
の米国特許第４，９８７，１５０号；１９９２年１０月１５日発行のオーバらの
日本特許第２９０８１１号；１９９３年１１月２日発行のタナカらの日本特許第
０５−２８６，８３５号、１９９４年８月２日発行のグレフ(Greff)のＦＲ２，
７２３，３１３、１９９１年５月１４日発行のギブソン(Gibson)の米国特許第５
，０１５，４７０号、１９９６年９月２４日発行の米国特許第５，５５９，０９
２号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５，５３６，７５１号、１９９８
年２月３日発行の米国特許第５，７１４，５１５号、１９８９年６月１４日発行
のＥＰＡ０，３１９，９９１、１９８８年１０月６日発行のＥＰＡ０，３５７，
６３０、１９９３年１２月８日発行のＥＰＡ０，５７３，２５３、１９８６年１
１月１８日発行の日本特許第６１−２６００１０号、１９９８年６月３０日発行
の米国特許第５，７７２，９９０号、１９９１年１０月１日発行の米国特許第５
，０５３、４１０号、及び１９８８年８月２日発行の米国特許第４，７６１，４
０１号に詳細に記載されており、これらは全て参考として本明細書中に組み入れ
る。

【０１４９】 本明細書の組成物において用いてもよい浸透増強剤の非限定的な例としては、
例えば、２−メチルプロパン−２−オール、プロパン−２−オール、エチル−２
−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ＰＯＥ（２）エチ
ルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオ
ール、アセトン、ＰＯＥ（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、
２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−１−オール、１，４−ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオール、ジペラルゴン酸プロピレングリコ
ール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オ
レイルアルコールのＰＯＥエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール
、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、
セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシ
ン酸ジメチル、セバシン酸ジオクチル、スベリン酸ジブチル、アゼライン酸ジオ
クチル、セバシン酸ジベンジル、フタル酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、ミ
リスチン酸エチル、アゼライン酸ジメチル、ミリスチン酸ブチル、コハク酸ジブ
チル、フタル酸ジデシル、オレイン酸デシル、カプリン酸エチル、サリチル酸エ
チル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、ペラルゴン酸２−エチル
−ヘキシル、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息香酸ベン
ジル、安息香酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エ
チル、ステアリン酸ブチル、サリチル酸ベンジル、２−ヒドロキシプロパン酸、
２−ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロ
リドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１
−エチル−２−ピロリドン、ホスフィンオキシド類、糖エステル類、テトラヒド
ロフルフラールアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、及び、１−ドデ
シルアザシクロヘプタン−２−オンが挙げられる。

【０１５０】 前記全てにおいて、本発明の方法に用いられる化合物は勿論、単独又は混合物
として投与することができ、組成物は適応症に適当な追加の薬剤又は補形剤を更
に含んでもよい。

【０１５１】組成物投与の例 以下の実施例は本発明を限定するものではなく、当業者が本発明の方法を実施
するための指標を提供するものである。各実施例において、記載されているもの
以外の「化合物」は、実施例において、類似の結果となる本明細書に記載された
とおりの構造を有するものと置換してもよい。

【０１５２】実施例Ａ 以下の成分を含む、局所投与用組成物を製造する。

【０１５３】

【表１９】

【０１５４】 男性型脱毛症のヒト男性被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、
６週間、上記の組成物を毎日局所的に被験者に投与する。

【０１５５】実施例Ｂ ドートン(Dowton)らの方法、「カプセル化したシクロスポリンＡの局所送達に
対するリポソーム組成物の影響：Ｉ．ヘアレスマウス皮膚を用いたインビトロ研
究(Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulate
d Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin)」、Ｓ．
Ｔ．Ｐ．ファルマ・サイエンシーズ(Pharma Sciences)、第３巻、４０４−４０
７頁（１９９３）に従い、シクロスポリンＡの代わりに実施例２の化合物を用い
、非イオン性リポソーム処方にノバサム(Novasome)１を用いて、局所投与用組成
物を製造する。 男性型脱毛症のヒト男性被験者を上記組成物により毎日治療する。具体的には
、６週間、上記の組成物を局所的に被験者に投与する。

【０１５６】実施例Ｃ 以下の成分を含むシャンプーを製造する。

【０１５７】

【表２０】

【０１５８】 男性型脱毛症のヒト男性被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、
１２週間、被験者は上記のシャンプーを毎日使用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/34 211/34 401/12 401/12 405/12 405/12 (71)出願人 ＯＮＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＮＢＬ Ｅ ＰＬＡＺＡ，ＣＩＮＣＩＮＮＡＴＩ， ＯＨＩＯ，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ (72)発明者 フルマー，アンドリュー ウェイン アメリカ合衆国オハイオ州、ウエスト、チ ェスター、ウィルダーネス、トレイル 6452 (72)発明者 マクアイヴァー，ジョン マクミラン アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 インディアン、スプリングス、ドライブ 9999 (72)発明者 デーゲンハート，チャールズ レイモンド アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 ウェリングウッド、コート 10555 (72)発明者 アイコフ，デイヴィッド ジョセフ アメリカ合衆国ケンタッキー州、エッジウ ッド、ガーデン、ウェイ 505 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD38 EE01 FF01 4C063 AA01 BB08 CC12 CC81 DD03 DD10 EE01 4C069 AA17 BB54 BD06 4C083 AB332 AC072 AC102 AC122 AC172 AC392 AC542 AC562 AC642 AC712 AC782 AC842 AC851 AC852 AD132 AD152 AD222 CC37 CC38 DD23 EE22 4C086 AA01 BC07 BC21 GA02 GA07 GA08 GA16 MA02 MA03 MA05 NA14 ZA92

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 脱毛の治療方法であって、 （ａ）構造： 【化１】 を有する非免疫抑制性化合物、及び薬学的に許容可能なその塩、水和物、及び生
   物加水分解可能なアミド、エステル及びイミド （式中、 （ｉ）Ｑは第一のヘテロ原子であって、前記第一のヘテロ原子は窒素であり
   ； （ｉｉ）Ａは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ及びＮＲ₁よりなる群から選択され； （ｉｉｉ）Ｒ₁は、水素及びアルキルよりなる群から選択され； （ｉｖ）Ｊは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、ベンジル、
   Ａｒ置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ａｒ置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ａｒ置換Ｃ₃−Ｃ₆ア
   ルキニルよりなる群から選択され；Ｋは、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ａｒ置換Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ａｒ置換Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ａｒ置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、及びシ
   クロヘキシルメチルよりなる群から選択され；又は、Ｊ及びＫは共に結合して、
   ５−、６−、又は７−員の複素環を形成していてもよく、この環は、Ｏ、Ｓ、Ｓ
   （Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、ＮＨ、及びＮＥよりなる群から選択される追加のヘテロ原
   子を任意に含んでいてもよく、Ｂ及びＤが共に結合して置換又は非置換のテトラ
   ヒドロナフタレン部分を形成する場合、Ｊ及びＫは任意に共に結合して、フェニ
   ル環に融合する５−又は６−員の炭素環を形成していてもよく； （ｖ）Ｘは、水素、Ｃ₁−Ｃ₉アルキル、Ｃ₂−Ｃ₉アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シク
   ロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シ
   クロアルケニル、Ａｒ、−ＯＲ₂、［Ｃ₁−Ｃ₄アルキル］−Ｙ、［Ｃ₂−Ｃ₄アル
   ケニル］−Ｙ、Ｙ、及び−ＮＲ₃Ｒ₄よりなる群から選択され； （ｖｉ）Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、ｎｉｌ、
   水素、Ａｒ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ ₅ −Ｃ₇シクロアルキル置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル置換Ｃ₃
   −Ｃ₆アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル置換Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₅−Ｃ₇
   シクロアルケニル置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル置換Ｃ₃−
   Ｃ₆アルケニル、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルケニル置換Ｃ₃−Ｃ₆アルキニル、Ａｒ置換
   Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ａｒ置換Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、及びＡｒ置換Ｃ₃−Ｃ₆アルキ
   ニルよりなる群から選択され；但し、該アルキル、アルケニル、及びアルキニル
   の１又は２以上のＣＨ₂部分は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、及びＮＲよりな
   る群から選択されるヘテロ原子と任意に置換されていてもよく、Ｒは、水素、Ｃ ₁ −Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₄アルキニル、及びＣ₁−Ｃ₄架橋
   アルキルよりなる群から選択され、ここで架橋はＮＲのＮと、ヘテロ原子含有ア
   ルキル、アルケニル、又はアルキニルの炭素原子との間に形成されて架橋環を形
   成し、該架橋環はＡｒ部分と任意に融合し；Ｂ及びＤもまた共に結合して、任意
   にアリルと融合する５−、６−、又は７−員の炭素環を形成していてもよく；Ｂ
   及びＤはまた、それぞれ独立して以下の基であってもよい： 【化２】 式中、Ｚは、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、及びＣ₂−Ｃ₆アル
   キニルよりなる群から選択され、Ｖは、Ａｒ並びに、オキソ、水素、ヒドロキシ
   ル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）及びＯ−（Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル）よりなる群から
   独立して選択される置換基を有する置換５−、６−、又は７−員の炭素環よりな
   る群から選択され；ＢはまたＴであってもよく、Ｔは以下の構造を有する 【化３】 式中、Ｘ₂は、Ｏ及びＮＲ₁₀よりなる群から選択され、Ｒ₁₀は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆
   アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルケニルよりなる群から選択され；Ｒ₉は、フェニル
   、ベンジル、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅アルケニル、フェニル置換Ｃ₁−Ｃ₅ア
   ルキル、及びフェニル置換Ｃ₁−Ｃ₅アルケニルよりなる群から選択され；ＢがＴ
   である場合、ＤはＲ₈であり、ここでＲ₈は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルで任意に置
   換されているＣ₁−Ｃ₈アルキル、及びＡｒよりなる群から選択され；Ｒ₃及びＲ₄ はまた、共に結合して５−、６−、又は７−員の複素環式脂肪族又は芳香族環を
   形成していてもよく； （ｖｉｉ）Ａｒ及びＹは、それぞれ独立して、フェニル、ベンジル、１−ナ
   フチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニ
   ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３
   −ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
   ル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソト
   リアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，
   ３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，
   ５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、
   イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベ
   ンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチ
   アゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テト
   ラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８
   −ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル
   、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル
   、ピロリジニル、１，３−ジオキソリル、イミダゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、
   ４Ｈ−ピラニル、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−
   ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びキヌクリジニルよりなる群
   から選択され；ここでＡｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−ＳＯ ₃ Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ ₆ アルケニル、Ｏ−［Ｃ₁−Ｃ₆アルキル］、Ｏ−［Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル］、Ｏ−
   ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ₅Ｒ₆、カルボキシ
   ル、Ｎ−［Ｃ₁−Ｃ₅アルキル］カルボキサミド、Ｎ−［Ｃ₃−Ｃ₅アルケニル］カ
   ルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−［Ｃ₁−Ｃ₅アルキル］カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ
   −［Ｃ₃−Ｃ₅アルケニル］カルボキサミド、Ｎ−モルホリノカルボキサミド、Ｎ
   −ベンジルカルボキサミド、Ｎ−チオモルホリノカルボキサミド、Ｎ−ピコリノ
   イルカルボキサミド、モルホリニル、ピペリジニル、Ｏ−Ｍ、ＣＨ₂−（ＣＨ₂） _q −Ｍ、Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｍ、（ＣＨ₂）_q−Ｏ−Ｍ、及びＣＨ＝ＣＨ−Ｍよりな
   る群から独立して選択される１又は２以上の置換基を有し；Ｒ₅及びＲ₆は、それ
   ぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆アルキ
   ニル、及びベンジルよりなる群から選択され、又は、Ｒ₅及びＲ₆は共に結合して
   ５−又は６−員の複素環を形成していてもよく；Ｍは、４−メトキシフェニル、
   ２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジル、キノリル、３，５−ジ
   メチルイソキサゾイル、イソキサゾイル、２−メチルチアゾイル、チアゾイル、
   ２−チエニル、３−チエニル、及びピリミジルよりなる群から選択され；ｑは０
   〜２の整数であり；またここでＹは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
   トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アル
   ケニル、Ｏ−［Ｃ₁−Ｃ₄アルキル］、Ｏ−［Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル］、Ｏ−ベンジ
   ル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、及びカルボキシルより
   なる群から独立して選択される１又は２以上の置換基を有し；並びに、 （ｖｉｉｉ）ｍは０〜３の整数である；並びに、 （ｂ）薬学的に許容可能な担体 を含む組成物を投与することを含む、脱毛の治療方法。
2. 【請求項２】 Ｊ及びＫが共に結合して、５−、６−、又は７−員の複素環
   を形成し、ｍが０〜１の整数である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｊ及びＫが共に結合して、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、及びＮＥよりなる
   群から選択される追加のヘテロ原子を含む５−、６−、又は７−員の複素環を形
   成する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記化合物が、 【化４】 よりなる群から選択される構造を有し、式中、Ｇ、Ｌ、及びＭが、それぞれ独立
   して、ＣＨ₂、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、及びＮＥよりなる群から選択される、請求項１又
   は２に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記化合物が、 【化５】 よりなる群から選択される構造を有し、式中、Ｇ、Ｌ、及びＭが、それぞれ独立
   して、ＣＨ₂、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、及びＮＥよりなる群から選択される、請求項１又
   は２に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記化合物が以下の構造を有する、請求項１又は２に記載の
   方法： 【化６】 式中、 （ａ）Ｒ₁₂は、水素及び−（ＣＨ₂）_t−Ｒ₁₆よりなる群から選択され、ｔは１〜
   ３の整数であり、Ｒ₁₆は、Ａｒ及びＮＲ₁₇Ｒ₁₈よりなる群から選択され、Ｒ₁₇及
   びＲ₁₈は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、及び−（ＣＨ₂）−Ａ
   ｒよりなる群から選択され、又はＲ₁７及びＲ₁₈は共に結合して５−又は６−員
   の複素環を形成していてもよく； （ｂ）Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、及びＲ₁₅は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−（ＣＨ₂）_e−Ａｒ、及び−Ｇ（ＣＨ₂
   ）_e−Ａｒよりなる群から選択され、ここでｅは０〜４の整数であり；Ｇは、Ｏ
   、Ｓ、及びＮＲ₁₉よりなる群から選択され、Ｒ₁₉は水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルよ
   りなる群から選択され； （ｃ）Ａは、−Ｏ−及び−ＮＨ−よりなる群から選択される。
7. 【請求項７】 （ａ）Ｒ₁₃及びＲ₁₅が、それぞれ独立して、−ＯＣＨ₂−４−ピリジン、−Ｏ−
   プロピル、及び水素よりなる群から選択され； （ｂ）Ｒ₁₄が、−ＯＣＨ₂−４−ピリジン、メチル、及び水素よりなる群から選
   択され； （ｃ）Ｒ₁₂が、−ＣＨ₂−３−ピリジン及び水素よりなる群から選択され； （ｄ）Ａが、Ｏ、ＮＨ₂、及びＮ−ベンジルよりなる群から選択され； （ｅ）Ｘが３，４，５−トリメトキシフェニルである、 請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 （ａ）Ｒ₁₃及びＲ₁₅が、それぞれ独立して、−ＯＣＨ₂−４−ピリジン、−Ｏ−
   プロピル、及び水素よりなる群から選択され； （ｂ）Ｒ₁₄が、−ＯＣＨ₂−４−ピリジン、メチル、及び水素よりなる群から選
   択され； （ｃ）Ｒ₁₂が、−ＣＨ₂−３−ピリジン及び水素よりなる群から選択され； （ｄ）Ａが、Ｏ、ＮＨ₂、及びＮ−ベンジルよりなる群から選択され； （ｅ）Ｘが３，４，５−トリメトキシフェニルである、 請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 投与が局所的である、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 投与が経口的である、請求項１に記載の方法。