JP2002524556A - Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの合成方法 - Google Patents
Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの合成方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（５）のＮ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの新規な製造方法に関する。この化合物は、薬理学的活性、特にサブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の合成中間体として有用である。
【化１】
Description
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、ある種の治療薬を製造する際の中間体として有用な１，４−オキサ
ジン−２−オンの製造方法に関する。より詳細には、本発明は、サブスタンスＰ
（ニューロキニン−１）受容体アンタゴニストである医薬化合物を製造する際の
中間体となるＮ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジ
ン−２−オンの製造方法を提供する。
ジン−２−オンの製造方法に関する。より詳細には、本発明は、サブスタンスＰ
（ニューロキニン−１）受容体アンタゴニストである医薬化合物を製造する際の
中間体となるＮ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジ
ン−２−オンの製造方法を提供する。
【０００２】 米国特許第５，７１９，１４７号は、光学的に純粋なグリシン誘導体を出発材
料とするベンジルオキサジノンの２工程製造方法を記載している。これらの工程
では、ラセミ化を防止するために処理パラメータ（例えば、反応時間、温度、含
水量）の調節が必要である。米国特許第５，７１９，１４７号の実施例５９では
、Ｎ−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン
−２−オン［３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジル−２−モル
ホリノン］を以下のような複数工程で製造する。
料とするベンジルオキサジノンの２工程製造方法を記載している。これらの工程
では、ラセミ化を防止するために処理パラメータ（例えば、反応時間、温度、含
水量）の調節が必要である。米国特許第５，７１９，１４７号の実施例５９では
、Ｎ−ベンジル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン
−２−オン［３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジル−２−モル
ホリノン］を以下のような複数工程で製造する。
【０００３】
【化１２】 光学的に純粋な（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）グリシンが、Ｄ．Ａ．Ｅｖ
ａｎｓらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９０）１１２，４０１１−４
０３０に記載されたα−アミノ酸の非対称合成手順に基づく４工程非対称合成法
によって製造されてきたことが開示されている。この４工程法は、複雑であると
同時に、所望の１，４−オキサジン−２−オンを得るための保護及びダブルアル
キル化反応が難しいため、これらの従来技術による合成方法は、実験室規模以外
の試験では非実用的である。
ａｎｓらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９９０）１１２，４０１１−４
０３０に記載されたα−アミノ酸の非対称合成手順に基づく４工程非対称合成法
によって製造されてきたことが開示されている。この４工程法は、複雑であると
同時に、所望の１，４−オキサジン−２−オンを得るための保護及びダブルアル
キル化反応が難しいため、これらの従来技術による合成方法は、実験室規模以外
の試験では非実用的である。
【０００４】 米国特許第５，６６８，２８０号は、ラセミ体Ｎ−ベンジル−３−（４−フル
オロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンを出発材料として使用する代替
方法を記載しており、この方法では、最少の工程数で鏡像体純度の高い生成物が
高収率で得られた。ラセミ体Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１
，４−オキサジン−２−オンの分割は、ラセミ化剤の存在下で（−）−３−ブロ
モカンファー−８−スルホン酸（（−）−３−ＢＣＳとも呼ばれる）を使用する
ことによって成し遂げられた。この方法は、実質的に純粋なＮ−ベンジル−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンを得るため
の有効な方法であるが、（−）−３−ＢＣＳを大量に使用するのでコストが高い
。さらに、大量の（−）−３−ＢＣＳは容易に入手できない。
オロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンを出発材料として使用する代替
方法を記載しており、この方法では、最少の工程数で鏡像体純度の高い生成物が
高収率で得られた。ラセミ体Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１
，４−オキサジン−２−オンの分割は、ラセミ化剤の存在下で（−）−３−ブロ
モカンファー−８−スルホン酸（（−）−３−ＢＣＳとも呼ばれる）を使用する
ことによって成し遂げられた。この方法は、実質的に純粋なＮ−ベンジル−３−
（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンを得るため
の有効な方法であるが、（−）−３−ＢＣＳを大量に使用するのでコストが高い
。さらに、大量の（−）−３−ＢＣＳは容易に入手できない。
【０００５】 キラルな３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オン誘導
体が、格別に有用なクラスの治療薬を製造するための重要な中間体であることは
認められる。このため、量産化が可能であり、費用効果的で入手容易な試薬を使
用し、従って大規模製造に実用化することが可能なＮ−ベンジル−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの製造方法の開発が要望され
ている。
体が、格別に有用なクラスの治療薬を製造するための重要な中間体であることは
認められる。このため、量産化が可能であり、費用効果的で入手容易な試薬を使
用し、従って大規模製造に実用化することが可能なＮ−ベンジル−３−（４−フ
ルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの製造方法の開発が要望され
ている。
【０００６】 ５−置換オキサジノン類を製造するための一般的な方法及び中間体は当業界で
開示されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１，３
５８７（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，９１７９（１９９５）； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ，３６，７０８１（１９９５）；Ｂｕｌｌ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｊｐｎ．，６５，２３５９（１９９２）；Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５７，５４６２（１９９２）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．，３７，４００１（１９９６）参照）。これらの公表された方法で製造された
オキサジノンはオキサジノン環の５位に置換基を有する。従来公知の方法とは対
照的に、本発明は、オキサジノン環の５位が未置換であるオキサジノン類の製造
のための有効な方法を提供する。
開示されている（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１，３
５８７（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，９１７９（１９９５）； Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ，３６，７０８１（１９９５）；Ｂｕｌｌ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｊｐｎ．，６５，２３５９（１９９２）；Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５７，５４６２（１９９２）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ
．，３７，４００１（１９９６）参照）。これらの公表された方法で製造された
オキサジノンはオキサジノン環の５位に置換基を有する。従来公知の方法とは対
照的に、本発明は、オキサジノン環の５位が未置換であるオキサジノン類の製造
のための有効な方法を提供する。
【０００７】 従って、本発明は、極めて簡単で迅速かつ高度に効率的な合成を経るＮ−ベン
ジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの製造方
法を提供する。
ジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの製造方
法を提供する。
【０００８】 （発明の概要） 本発明の新規な方法は、Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，
４−オキサジン−２−オンの合成、及び、その合成で得られた有用な中間体を包
含する。より詳細には本発明は、式
４−オキサジン−２−オンの合成、及び、その合成で得られた有用な中間体を包
含する。より詳細には本発明は、式
【０００９】
【化１３】 の化合物を製造する新規な方法に関する。
【００１０】 この化合物は薬理学的活性を有する化合物の合成中間体である。特に、このよ
うな化合物は、例えば、炎症性疾患、精神障害及び嘔吐の治療に有用なサブスタ
ンスＰ（ニューロキニン−１）受容体アンタゴニストである。
うな化合物は、例えば、炎症性疾患、精神障害及び嘔吐の治療に有用なサブスタ
ンスＰ（ニューロキニン−１）受容体アンタゴニストである。
【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式
【００１２】
【化１４】 のＮ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オ
ンの製造方法に関する。
ンの製造方法に関する。
【００１３】 Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オ
ンの製造方法の概略は以下の通りである。
ンの製造方法の概略は以下の通りである。
【００１４】
【化１５】
【００１５】 本発明の１つの実施態様は、構造式４
【００１６】
【化１６】 の化合物の製造方法であって、 （ａ）構造式１
【００１７】
【化１７】 の４−フルオロベンズアルデヒドを溶媒中でメタ重亜硫酸ナトリウムで処理し、
次いで、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることによって
構造式２
次いで、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムと反応させることによって
構造式２
【００１８】
【化１８】 の１−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）メタノールを生成させ、 （ｂ）次いで、構造式２の化合物を構造式３
【００１９】
【化１９】 のＮ−ベンジルエタノールアミンで処理することによって構造式４の化合物を生
成させる工程を含む方法に関する。
成させる工程を含む方法に関する。
【００２０】 多数のシアン化物源を本発明方法に使用し得るが、シアン化ナトリウム及びシ
アン化カリウムが好ましく、シアン化ナトリウムが最も好ましい。本発明方法は
、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールなどのアルコ
ール、水またはその混合物のような溶媒中で行い得る。好ましい溶媒系は、メタ
ノール／水またはイソプロパノール／水であり、最も好ましい溶媒はメタノール
／水である。４−フルオロベンズアルデヒドと、メタ重亜硫酸ナトリウム及びシ
アン化ナトリウムとの反応に好ましい温度範囲は約１０℃〜約５０℃の範囲、よ
り好ましい反応温度範囲は約２０℃〜約４０℃の範囲であり、最も好ましい温度
は約３０℃である。構造式２の化合物とＮ−ベンジル−エタノールアミンとの反
応に好ましい温度範囲は、約１０℃〜約５０℃の範囲、より好ましい温度範囲は
約２０℃〜約４０℃の範囲、最も好ましい温度範囲は約３０℃±２℃である。
アン化カリウムが好ましく、シアン化ナトリウムが最も好ましい。本発明方法は
、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールなどのアルコ
ール、水またはその混合物のような溶媒中で行い得る。好ましい溶媒系は、メタ
ノール／水またはイソプロパノール／水であり、最も好ましい溶媒はメタノール
／水である。４−フルオロベンズアルデヒドと、メタ重亜硫酸ナトリウム及びシ
アン化ナトリウムとの反応に好ましい温度範囲は約１０℃〜約５０℃の範囲、よ
り好ましい反応温度範囲は約２０℃〜約４０℃の範囲であり、最も好ましい温度
は約３０℃である。構造式２の化合物とＮ−ベンジル−エタノールアミンとの反
応に好ましい温度範囲は、約１０℃〜約５０℃の範囲、より好ましい温度範囲は
約２０℃〜約４０℃の範囲、最も好ましい温度範囲は約３０℃±２℃である。
【００２１】 効率という見地からは、上記方法によって製造された構造式４の化合物を単離
することなく、上記反応がｉｎ ｓｉｔｕで行われるのが好ましい。
することなく、上記反応がｉｎ ｓｉｔｕで行われるのが好ましい。
【００２２】 本発明の別の実施態様は、構造式５
【００２３】
【化２０】 のＮ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オ
ンの製造方法であって、構造式４
ンの製造方法であって、構造式４
【００２４】
【化２１】 の化合物を溶媒中で強酸で処理する工程を含む方法に関する。任意に、Ｎ−ベン
ジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの遊離塩
基が、塩基との中和によって生成されてもよい。
ジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの遊離塩
基が、塩基との中和によって生成されてもよい。
【００２５】 適当な強酸は、塩化水素ガスを包含する塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、臭化水素、ヨウ化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、ショウノウス
ルホン酸、硫酸、リン酸、並びに、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸及びｐ−クロロベンゼンスルホン酸のようなアリールスルホン酸等である。好
ましい強酸は、塩化水素ガスを包含する塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、ショウノウスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及
びｐ−クロロベンゼンスルホン酸等である。最も好ましい強酸は、塩化水素ガス
を包含する塩酸である。最も好ましい強酸は塩化水素ガスである。
ロ酢酸、臭化水素、ヨウ化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、ショウノウス
ルホン酸、硫酸、リン酸、並びに、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸及びｐ−クロロベンゼンスルホン酸のようなアリールスルホン酸等である。好
ましい強酸は、塩化水素ガスを包含する塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸、ショウノウスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及
びｐ−クロロベンゼンスルホン酸等である。最も好ましい強酸は、塩化水素ガス
を包含する塩酸である。最も好ましい強酸は塩化水素ガスである。
【００２６】 本発明の方法は、適当な溶媒中で行い得る。適当な溶媒としては、エーテル例
えばジオキサン、エステル例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロ
ピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、プロピオン酸ｎ
−ブチル、プロピオン酸イソブチル、酪酸エチル、酪酸ｎ−プロピル、または水
、またはそれらの混合物等が挙げられる。ジオキサン、酢酸イソプロピル、酢酸
イソブチルまたは酢酸イソプロピル／水が特に好ましく、酢酸イソプロピル／水
が最も好ましい。反応に好ましい温度範囲は、約−１０℃〜約５０℃の範囲、よ
り好ましい温度範囲は約３０℃〜約４５℃の範囲、最も好ましい温度範囲は約３
８℃±３℃である。所望の場合には、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基を使用することによって遊離
塩基を生成させてもよい。
えばジオキサン、エステル例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロ
ピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、プロピオン酸ｎ
−ブチル、プロピオン酸イソブチル、酪酸エチル、酪酸ｎ−プロピル、または水
、またはそれらの混合物等が挙げられる。ジオキサン、酢酸イソプロピル、酢酸
イソブチルまたは酢酸イソプロピル／水が特に好ましく、酢酸イソプロピル／水
が最も好ましい。反応に好ましい温度範囲は、約−１０℃〜約５０℃の範囲、よ
り好ましい温度範囲は約３０℃〜約４５℃の範囲、最も好ましい温度範囲は約３
８℃±３℃である。所望の場合には、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基を使用することによって遊離
塩基を生成させてもよい。
【００２７】 効率という見地からは、上記方法によって製造されたヒドロキシニトリルを単
離することなく、上記反応がｉｎ ｓｉｔｕで行われるのが好ましい。
離することなく、上記反応がｉｎ ｓｉｔｕで行われるのが好ましい。
【００２８】 Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オ
ンの全体的製造方法の中の好ましい方法は、以下の式に要約できる。
ンの全体的製造方法の中の好ましい方法は、以下の式に要約できる。
【００２９】
【化２２】
【００３０】 出発材料の多くは市販されているか、又は、文献に記載されており、他のもの
は、類似化合物に関して文献に記載された方法に準じて製造することができる。
得られる反応生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は当業者に公知であ
る。精製手順としては、結晶化、順相クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグ
ラフィー等が挙げられる。
は、類似化合物に関して文献に記載された方法に準じて製造することができる。
得られる反応生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は当業者に公知であ
る。精製手順としては、結晶化、順相クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグ
ラフィー等が挙げられる。
【００３１】 以下の実施例は、本発明の単なる代表例の詳細な記載であり、開示された本発
明はこれらの実施例の記載に限定されない。
明はこれらの実施例の記載に限定されない。
【００３２】 実施例１ Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オ
ン（方法Ａ） メタ重亜硫酸ナトリウム（５．７０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を脱気した水（４７．
５ｍＬ）に添加し、固体を溶解させた。４−フルオロベンズアルデヒド（６．９
４ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、次いでメタノール（２ｍＬ）を
添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した（内部温度は３０℃に上昇し、５分
以内に重亜硫酸塩付加錯体の沈殿物が生成される）。シアン化ナトリウム（２．
７７ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を添加し（温度が２６℃から３０℃に上昇する）、
混合物を４５分間激しく撹拌した。
ン（方法Ａ） メタ重亜硫酸ナトリウム（５．７０ｇ，３０ｍｍｏｌ）を脱気した水（４７．
５ｍＬ）に添加し、固体を溶解させた。４−フルオロベンズアルデヒド（６．９
４ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、次いでメタノール（２ｍＬ）を
添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した（内部温度は３０℃に上昇し、５分
以内に重亜硫酸塩付加錯体の沈殿物が生成される）。シアン化ナトリウム（２．
７７ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）を添加し（温度が２６℃から３０℃に上昇する）、
混合物を４５分間激しく撹拌した。
【００３３】 Ｎ−ベンジルエタノールアミン（８．８４ｇ，１００％純度と想定して５８．
４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタノール（１２ｍＬ）を添加し、得られた混合
物を３０℃で５時間、次いで周囲温度で一夜激しく撹拌して反応を完了させた。
水（２２．５ｍＬ）と酢酸イソプロピル（５９ｍＬ）とを添加し、相を分離させ
た。有機層を水（３×２２．５ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸イソプロピルを添加
して１００ｍＬに希釈した。この希釈レベルにおける含水量をカールフィッシャ
ー法によって測定した。望ましい総含水量は１．１０８ｇ，６１．５ｍｍｏｌで
あった（４−フルオロベンズアルデヒドに対し１．１当量）。含水量がこの限界
値（典型値＝１７００μｇ／１００μＬ）を上回っている場合は、望ましい含水
量を下回るまで、４０の真空下共沸蒸留によって溶液を脱水させ、適量の新しい
酢酸イソプロピルを添加し、次いで所要の含水量に達するために必要な量の水を
添加する。これによって酢酸イソプロピル中のヒドロキシニトリル中間体の溶液
が得られる（容量＝１００ｍＬ，ＫＦ＝１１０８μｇ／１００μＬ）。室温で撹
拌されたヒドロキシニトリル溶液に塩化水素ガス（５．１ｇ，１４０ｍｍｏｌ）
を吹き込み（温度は４０℃に上昇する）、得られたスラリーをヒドロキシニトリ
ル中間体が液中に残存しなくなるまで、４０℃で３〜４時間熟成させた。
４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタノール（１２ｍＬ）を添加し、得られた混合
物を３０℃で５時間、次いで周囲温度で一夜激しく撹拌して反応を完了させた。
水（２２．５ｍＬ）と酢酸イソプロピル（５９ｍＬ）とを添加し、相を分離させ
た。有機層を水（３×２２．５ｍＬ）で洗浄し、次いで酢酸イソプロピルを添加
して１００ｍＬに希釈した。この希釈レベルにおける含水量をカールフィッシャ
ー法によって測定した。望ましい総含水量は１．１０８ｇ，６１．５ｍｍｏｌで
あった（４−フルオロベンズアルデヒドに対し１．１当量）。含水量がこの限界
値（典型値＝１７００μｇ／１００μＬ）を上回っている場合は、望ましい含水
量を下回るまで、４０の真空下共沸蒸留によって溶液を脱水させ、適量の新しい
酢酸イソプロピルを添加し、次いで所要の含水量に達するために必要な量の水を
添加する。これによって酢酸イソプロピル中のヒドロキシニトリル中間体の溶液
が得られる（容量＝１００ｍＬ，ＫＦ＝１１０８μｇ／１００μＬ）。室温で撹
拌されたヒドロキシニトリル溶液に塩化水素ガス（５．１ｇ，１４０ｍｍｏｌ）
を吹き込み（温度は４０℃に上昇する）、得られたスラリーをヒドロキシニトリ
ル中間体が液中に残存しなくなるまで、４０℃で３〜４時間熟成させた。
【００３４】 遊離塩基を得るために、オキサジノンＨＣｌ塩のスラリーを、１０ｍＬの酢酸
イソプロピル洗浄液と共に、炭酸水素カリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）に添加
し（発泡に注意）、５分間撹拌後に層を分離させた。有機層に水（１０ｍＬ）及
び固体メタ重亜硫酸ナトリウム（３ｇ）を添加し、５分間撹拌後に層を分離させ
た。次に、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下の共沸蒸留によ
って脱水し、酢酸イソプロピルで最終容量７２ｍＬ（カールフィッシャー＜１４
０μｇ／ｍｌ）まで希釈した。定量したところ、溶液は１３．１ｇのオキサジノ
ン遊離塩基を含有していた。
イソプロピル洗浄液と共に、炭酸水素カリウムの飽和水溶液（６０ｍＬ）に添加
し（発泡に注意）、５分間撹拌後に層を分離させた。有機層に水（１０ｍＬ）及
び固体メタ重亜硫酸ナトリウム（３ｇ）を添加し、５分間撹拌後に層を分離させ
た。次に、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下の共沸蒸留によ
って脱水し、酢酸イソプロピルで最終容量７２ｍＬ（カールフィッシャー＜１４
０μｇ／ｍｌ）まで希釈した。定量したところ、溶液は１３．１ｇのオキサジノ
ン遊離塩基を含有していた。
【００３５】 実施例２ Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オ
ン（方法Ｂ） 工程１：２−［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）］−アミノ−４’−
フルオロフェニル−アセトニトリル
ン（方法Ｂ） 工程１：２−［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）］−アミノ−４’−
フルオロフェニル−アセトニトリル
【００３６】
【化２３】
【００３７】 １００Ｌ容の丸底フラスコに、熱電対、オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２導入口及
びシアン化物スクラバー（ＮａＯＨ／ブリーチ、ｐＨ≧１２）への出口を配備し
た。次に、容器に水（２０．５Ｌ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（２．４６ｋｇ
）を充填した。完全に溶解した後、４−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｋ
ｇ）を添加し、次いでメタノール（８６０ｍＬ）洗浄液を添加した。３５分間激
しく撹拌した後、シアン化ナトリウム（１．１９７ｋｇ）を粉末漏斗を介して白
色懸濁液に添加した。粉末漏斗を水（３００ｍＬ）で洗浄した。［シアン化物は
細胞呼吸を停止させるので極めて慎重に扱う必要がある。この反応に携わる人間
は適正な訓練を受け、適切な防護具を着用し、解毒剤（亜硝酸アミル）を（フー
ドでなく）手近に置かなければならない］。
びシアン化物スクラバー（ＮａＯＨ／ブリーチ、ｐＨ≧１２）への出口を配備し
た。次に、容器に水（２０．５Ｌ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（２．４６ｋｇ
）を充填した。完全に溶解した後、４−フルオロベンズアルデヒド（３．００ｋ
ｇ）を添加し、次いでメタノール（８６０ｍＬ）洗浄液を添加した。３５分間激
しく撹拌した後、シアン化ナトリウム（１．１９７ｋｇ）を粉末漏斗を介して白
色懸濁液に添加した。粉末漏斗を水（３００ｍＬ）で洗浄した。［シアン化物は
細胞呼吸を停止させるので極めて慎重に扱う必要がある。この反応に携わる人間
は適正な訓練を受け、適切な防護具を着用し、解毒剤（亜硝酸アミル）を（フー
ドでなく）手近に置かなければならない］。
【００３８】 反応混合物を４０分間激しく撹拌し、次いでＮ−ベンジルエタノールアミン（
４．０２ｋｇ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（５．２Ｌ）洗浄液を添加した。２相
系を３０＋２℃で５時間激しく撹拌し、次いで室温で８〜１６時間熟成させた。
反応混合物に、水（９．７Ｌ）及び酢酸イソプロピル（２５．５Ｌ）を添加した
。１５分間激しく撹拌した後、２相系を１００Ｌの分離用抽出器に移した。反応
容器を酢酸イソプロピル（２Ｌ）で洗浄した。水層を除去した後、有機層を水（
９．７Ｌ）及び２０％塩化ナトリウム（９．７Ｌ）で順次洗浄した。有機層を次
に酢酸イソプロピル（８Ｌ）で希釈した。２−［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキ
シエチル）］−アミノ−４’−フルオロフェニル−アセトニトリル溶液の最終容
量は約４０Ｌであった。典型的には、カールフィッシャー＝１３ｍｇ／ｍＬ（５
２０ｇ、２８．９ｍｏｌ、１．２当量の水）が観察される。２−［Ｎ−ベンジル
−（２−ヒドロキシエチル）］−アミノ−４’−フルオロフェニル−アセトニト
リルの酢酸イソプロピル溶液を次の工程で直接使用した。
４．０２ｋｇ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（５．２Ｌ）洗浄液を添加した。２相
系を３０＋２℃で５時間激しく撹拌し、次いで室温で８〜１６時間熟成させた。
反応混合物に、水（９．７Ｌ）及び酢酸イソプロピル（２５．５Ｌ）を添加した
。１５分間激しく撹拌した後、２相系を１００Ｌの分離用抽出器に移した。反応
容器を酢酸イソプロピル（２Ｌ）で洗浄した。水層を除去した後、有機層を水（
９．７Ｌ）及び２０％塩化ナトリウム（９．７Ｌ）で順次洗浄した。有機層を次
に酢酸イソプロピル（８Ｌ）で希釈した。２−［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキ
シエチル）］−アミノ−４’−フルオロフェニル−アセトニトリル溶液の最終容
量は約４０Ｌであった。典型的には、カールフィッシャー＝１３ｍｇ／ｍＬ（５
２０ｇ、２８．９ｍｏｌ、１．２当量の水）が観察される。２−［Ｎ−ベンジル
−（２−ヒドロキシエチル）］−アミノ−４’−フルオロフェニル−アセトニト
リルの酢酸イソプロピル溶液を次の工程で直接使用した。
【００３９】 工程２：Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン
−２−オン
−２−オン
【００４０】
【化２４】
【００４１】 １００Ｌ容の丸底フラスコに、オーバーヘッド撹拌機、塩化水素ガスの液面下
導入口、シアン化物スクラバー（ＮａＯＨ／ブリーチ、ｐＨ＞１２）を配備した
。前工程で得られた２−［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）］−アミノ
−４’−フルオロフェニル−アセトニトリルの酢酸イソプロピル溶液を反応容器
に充填し、次いで３±２℃に冷却した。内部温度を≦４０℃に維持しながら、塩
化水素ガス（２．２５ｋｇ）を液面下ラインから撹拌バッチに吹き込んだ。添加
の終了後、反応混合物を３８±２℃で１時間熟成させ、室温まで徐々に冷却した
。典型的には、反応は３８±３℃で６時間で完了する。簡便にするために、反応
混合物を室温で一夜熟成させてもよい。
導入口、シアン化物スクラバー（ＮａＯＨ／ブリーチ、ｐＨ＞１２）を配備した
。前工程で得られた２−［Ｎ−ベンジル−（２−ヒドロキシエチル）］−アミノ
−４’−フルオロフェニル−アセトニトリルの酢酸イソプロピル溶液を反応容器
に充填し、次いで３±２℃に冷却した。内部温度を≦４０℃に維持しながら、塩
化水素ガス（２．２５ｋｇ）を液面下ラインから撹拌バッチに吹き込んだ。添加
の終了後、反応混合物を３８±２℃で１時間熟成させ、室温まで徐々に冷却した
。典型的には、反応は３８±３℃で６時間で完了する。簡便にするために、反応
混合物を室温で一夜熟成させてもよい。
【００４２】 スラリーを、１００Ｌ容のバッチ抽出器中に入れた水２５Ｌ中に５．５ｋｇの
炭酸水素カリウムを含む濾過溶液に室温で移した。最初の反応容器を酢酸イソプ
ロピル（８Ｌ）で洗浄し、これも炭酸水素カリウム溶液に移した。得られた２相
系を、（±）−オキサジン塩酸塩が完全に溶解するまで（＜３０分）室温で撹拌
した。炭酸水素塩を急冷すると、ＣＯ２の放出が生じる。典型的な最終ｐＨ＝７
．３である。溶液が塩基性でないときは、追加の炭酸水素カリウム溶液を添加す
る。
炭酸水素カリウムを含む濾過溶液に室温で移した。最初の反応容器を酢酸イソプ
ロピル（８Ｌ）で洗浄し、これも炭酸水素カリウム溶液に移した。得られた２相
系を、（±）−オキサジン塩酸塩が完全に溶解するまで（＜３０分）室温で撹拌
した。炭酸水素塩を急冷すると、ＣＯ２の放出が生じる。典型的な最終ｐＨ＝７
．３である。溶液が塩基性でないときは、追加の炭酸水素カリウム溶液を添加す
る。
【００４３】 ２相系を１０分間沈降させ次いで分離した。有機層の４−フルオロベンズアル
デヒドを定量し（ＨＰＬＣ）、水相のシアン化物含量を定量した。典型的には、
４−フルオロベンズアルデヒド＜３ ＬＣＡＰ（以下のＨＰＬＣ条件）及びシア
ン化物＜２００ｐｐｍが観察される。
デヒドを定量し（ＨＰＬＣ）、水相のシアン化物含量を定量した。典型的には、
４−フルオロベンズアルデヒド＜３ ＬＣＡＰ（以下のＨＰＬＣ条件）及びシア
ン化物＜２００ｐｐｍが観察される。
【００４４】 ＨＰＬＣ条件： カラム： Ｚｏｒｂａｘ ＲＸ−Ｃ８、４．６×２５０ｍｍ、粒度５μｍ 移動相： （Ａ）アセトニトリル−（Ｂ）０．１％Ｈ３ＰＯ４で緩衝した水 段階勾配： ２０：８０のＡ：Ｂから８０：２０のＡ：Ｂに１５分間で到達し５
分間維持、８０：２０のＡ：Ｂから２０：８０のＡ：Ｂに５分間で到達 流速： １．０ｍＬ／分、＠４５．０℃、検出＠２２０ｎｍ ４−フルオロベンズアルデヒド： Ｒｔ＝１０．５分 ヒドロキシニトリル： Ｒｔ＝１５．０分 オキサジノン： Ｒｔ＝１５．８分 次に、有機層に、水４．３Ｌ中のメタ重亜硫酸ナトリウム１．３ｋｇの溶液を
充填し、２５分間撹拌した。有機相の４−フルオロベンズアルデヒド含量（分離
前）をＨＰＬＣで定量した。４−フルオロベンズアルデヒドの（オキサジノンに
対する）相対面積％が＞０．６％である場合には、反応混合物を更に１５分間撹
拌し、再定量し、上記の基準に適合するまで繰り返す。
分間維持、８０：２０のＡ：Ｂから２０：８０のＡ：Ｂに５分間で到達 流速： １．０ｍＬ／分、＠４５．０℃、検出＠２２０ｎｍ ４−フルオロベンズアルデヒド： Ｒｔ＝１０．５分 ヒドロキシニトリル： Ｒｔ＝１５．０分 オキサジノン： Ｒｔ＝１５．８分 次に、有機層に、水４．３Ｌ中のメタ重亜硫酸ナトリウム１．３ｋｇの溶液を
充填し、２５分間撹拌した。有機相の４−フルオロベンズアルデヒド含量（分離
前）をＨＰＬＣで定量した。４−フルオロベンズアルデヒドの（オキサジノンに
対する）相対面積％が＞０．６％である場合には、反応混合物を更に１５分間撹
拌し、再定量し、上記の基準に適合するまで繰り返す。
【００４５】 ２つの層を分離し、有機部分を水（４．３Ｌ）で洗浄した。バッチを濾過し（
５μのインラインフィルター）、酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で希釈した。これ
を真空下（２６ｉｎ）で濃縮し、酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で希釈し、最終容
量３８Ｌに再濃縮し、酢酸イソプロピル（１８Ｌ）で希釈し、最終バッチ容量４
４Ｌに再濃縮した。カールフイッシャーが＞３００マイクログラム／ｍＬの場合
、追加の酢酸イソプロピルと共に蒸留を継続し、最終バッチ容量を酢酸イソプロ
ピルで４４Ｌに調節する。（±）−Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル
）−１，４−オキサジン−２−オン遊離塩基の溶液（１４０ｇ／Ｌ，９１％）が
得られた。
５μのインラインフィルター）、酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で希釈した。これ
を真空下（２６ｉｎ）で濃縮し、酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で希釈し、最終容
量３８Ｌに再濃縮し、酢酸イソプロピル（１８Ｌ）で希釈し、最終バッチ容量４
４Ｌに再濃縮した。カールフイッシャーが＞３００マイクログラム／ｍＬの場合
、追加の酢酸イソプロピルと共に蒸留を継続し、最終バッチ容量を酢酸イソプロ
ピルで４４Ｌに調節する。（±）−Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル
）−１，４−オキサジン−２−オン遊離塩基の溶液（１４０ｇ／Ｌ，９１％）が
得られた。
【００４６】 本発明を幾つかの具体的な実施態様に基づいて記載及び説明したが、当業者は
、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコルについて種々
の応用、変更、修正、置換、欠失または付加が可能であることを理解できよう。
例えば、化合物を製造するための試薬または方法を上述の方法から変更した結果
として本文中に記載した特定条件以外の反応条件を使用してもよいことは理解さ
れよう。同様に、出発材料の比活性は、存在する特定の置換基または製造条件に
対応または依存して変化し得、このような予測された結果の変動または差異は、
本発明の目的及び実施に応じて熟慮される。従って、本発明が特許請求の範囲に
よって定義されること、及び、このような特許請求の範囲は正当であると考えら
れるできるだけ広い範囲に解釈されるべきであることを理解されたい。
、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコルについて種々
の応用、変更、修正、置換、欠失または付加が可能であることを理解できよう。
例えば、化合物を製造するための試薬または方法を上述の方法から変更した結果
として本文中に記載した特定条件以外の反応条件を使用してもよいことは理解さ
れよう。同様に、出発材料の比活性は、存在する特定の置換基または製造条件に
対応または依存して変化し得、このような予測された結果の変動または差異は、
本発明の目的及び実施に応じて熟慮される。従って、本発明が特許請求の範囲に
よって定義されること、及び、このような特許請求の範囲は正当であると考えら
れるできるだけ広い範囲に解釈されるべきであることを理解されたい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ブパテイ，マハデバン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE02 AF01 EA06 EB03 EC02 4H006 AA02 AC41 AC54 BB14 BB31 QN30 4H039 CA42 CH20
Claims (25)
- 【請求項１】 構造式５ 【化１】 の化合物の製造方法であって、 （ａ）構造式１ 【化２】 の４−フルオロベンズアルデヒドを第一溶媒中でメタ重亜硫酸ナトリウムで処理
し、次いで、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムから選択されたシアン化
物源と反応させることによって構造式２ 【化３】 の１−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）メタノールを生成させる工程、 （ｂ）次いで、構造式２の化合物を構造式３ 【化４】 のＮ−ベンジルエタノールアミンで処理することによって構造式４ 【化５】 の化合物を生成させる工程、 （ｃ）次いで、構造式４の化合物を第二溶媒中で強酸で処理して構造式５の化
合物を生成させる工程 を含んでなる方法。 - 【請求項２】 シアン化物源がシアン化ナトリウムである、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】 第一溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ｎ−プロパノール、水及びそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項４】 第一溶媒が、メタノール／水及びイソプロパノール／水から
選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 第一溶媒がメタノール／水である、請求項１に記載の方法。
- 【請求項６】 ４−フルオロベンズアルデヒドと、メタ重亜硫酸ナトリウム
及びシアン化ナトリウムとの反応を約１０℃〜約５０℃の温度範囲で行う、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項７】 ４−フルオロベンズアルデヒドと、メタ重亜硫酸ナトリウム
及びシアン化ナトリウムとの反応を約３０℃の温度で行う、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項８】 構造式２の化合物とＮ−ベンジル−エタノールアミンとの反
応を約１０℃〜約５０℃の温度範囲で行う、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 構造式２の化合物とＮ−ベンジル−エタノールアミンとの反
応を約３０℃±２℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 強酸が、塩化水素ガスを包含する塩酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸、臭化水素、ヨウ化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、
ショウノウスルホン酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸及びｐ−クロロベンゼンスルホン酸から選択される、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１１】 強酸が、塩化水素ガスを包含する塩酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸及びｐ−クロロベンゼンスルホン酸から選択される、請求項１に記
載の方法。 - 【請求項１２】 強酸が、塩化水素ガスを包含する塩酸である、請求項１に
記載の方法。 - 【請求項１３】 強酸が塩化水素ガスである、請求項１に記載の方法。
- 【請求項１４】 第二溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プ
ロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、プロピオン酸
ｎ−ブチル、プロピオン酸イソブチル、酪酸エチル、酪酸ｎ−プロピル、ジオキ
サン、水及びそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１５】 第二溶媒が酢酸イソプロピル／水である、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項１６】 構造式４ 【化６】 の化合物の製造方法であって、 （ａ）構造式１ 【化７】 の４−フルオロベンズアルデヒドを溶媒中でメタ重亜硫酸ナトリウムで処理し、
次いで、シアン化ナトリウム及びシアン化カリウムから選択されるシアン化物源
と反応させることによって構造式２ 【化８】 の１−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）メタノールを生成させる工程、 （ｂ）次いで、構造式２の化合物を構造式３ 【化９】 のＮ−ベンジルエタノールアミンで処理することによって構造式４の化合物を生
成させる工程 を含んでなる方法。 - 【請求項１７】 シアン化物源がシアン化ナトリウムである、請求項１６に
記載の方法。 - 【請求項１８】 溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ
−プロパノール、水及びそれらの混合物から選択される、請求項１６に記載の方
法。 - 【請求項１９】 溶媒がメタノール／水である、請求項１６に記載の方法。
- 【請求項２０】 構造式５ 【化１０】 の化合物の製造方法であって、構造式４ 【化１１】 の化合物を溶媒中で強酸で処理し、構造式５の化合物を生成させることを含んで
なる方法。 - 【請求項２１】 強酸が、塩化水素ガスを包含する塩酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸、臭化水素、ヨウ化水素、トリフルオロメタンスルホン酸、
ショウノウスルホン酸、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸及びｐ−クロロベンゼンスルホン酸から選択される、請求項２０に記載の
方法。 - 【請求項２２】 強酸が、塩化水素ガスを包含する塩酸、メタンスルホン酸
、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸及びｐ−クロロベンゼンスルホン酸から選択される、請求項２０に
記載の方法。 - 【請求項２３】 強酸が塩化水素ガスである、請求項２０に記載の方法。
- 【請求項２４】 溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−メチル
、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、プロピオン酸ｎ−ブ
チル、プロピオン酸イソブチル、酪酸エチル、酪酸ｎ−プロピル、ジオキサン、
水及びそれらの混合物から選択される、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２５】 第二溶媒が酢酸イソプロピル／水である、請求項２０に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9983598P | 1998-09-11 | 1998-09-11 | |
| US60/099,835 | 1998-09-11 | ||
| PCT/US1999/020711 WO2000015621A1 (en) | 1998-09-11 | 1999-09-09 | Process for the synthesis of n-benzyl-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazin-2-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=22276844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000570161A Withdrawn JP2002524556A (ja) | 1998-09-11 | 1999-09-09 | Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの合成方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6177564B1 (ja) |
| EP (1) | EP1112259A4 (ja) |
| JP (1) | JP2002524556A (ja) |
| AU (1) | AU6140199A (ja) |
| CA (1) | CA2342213A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000015621A1 (ja) |
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| WO2001094323A1 (en) * | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r)-4-benzyl-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-1,4-oxazin-3-one |
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| EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
| CN102898396B (zh) * | 2012-11-15 | 2014-12-10 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种制备3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的方法 |
| CN105837526B (zh) * | 2016-01-22 | 2018-02-27 | 浙江工业大学 | 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法 |
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-
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