JP2002523502A - 医薬としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を使用して、ＴＧＦ−βおよび／またはｐ−３８αキナーゼを阻害する方法に関し、ここで、Ｒ³は、非干渉置換基であり；各Ｚは、ＣＲ²またはＮであり、ここで、環Ａにおける２つのＺ位のみがＮであり、そしてここで、環Ａにおける隣接する２つのＺ位がＮではあり得ず；各Ｒ²は、独立して、非干渉置換基であり；Ｌは、リンカーであり；ｎは０または１であり；そしてＡｒ’は、必要に応じて１〜３の非干渉置換基で置換された、環式脂肪族、環式へテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分の残基である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、キナーゼｐ３８−αおよび／またはトランスホーミング増殖因子β
（ＴＧＦ−β）の向上した活性に関連した種々の障害の処置に関する。より詳細
には、これらの方法に有用なキナゾリンに関連する化合物に関する。

【０００２】 （背景技術） 多数の慢性および急性状態は、炎症性応答の摂動（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ
）に関連することが理解されている。多数のサイトカインは、この応答に関与す
る（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを含む）。炎症性の調節におけ
るこれらのサイトカインの活性は、細胞シグナル伝達経路における酵素、ｐ３８
として一般に公知のあるいはＣＳＢＰおよびＲＫとして公知のＭＡＰキナーゼフ
ァミリーのメンバーの活性化に少なくとも一部が依存するようである。このキナ
ーゼは、生理化学的ストレスによる刺激、リポ多糖類または炎症誘発性のサイト
カイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）による処置後の二重リン酸化によって
活性化される。それ故に、ｐ３８のキナーゼ活性のインヒビターは、有用な抗炎
症性薬剤である。

【０００３】 トランスホーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）は、タンパク質、ＴＧＦ−β
１、ＴＧＦ−β２、およびＴＧＦ−β３のファミリーを表し、これらは、細胞増
殖および分化、胚および骨の発育、細胞外マトリクス形成、周期性造血、免疫性
かつ炎症性の応答の多形質発現性モジュレーターである（Ｒｏｂｅｒｔｓおよび
Ｓｐｏｒｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）９５：４１９−５８；Ｍａｓｓａｇｕｅら．Ａｎｎ
Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（１９９０）６：５９７−６４６）。このスーパ
ーファミリーの他のメンバーとして、アクチビン、インヒビン、骨形態形成タン
パク質、およびＭｕｌｌｅｒｉａｎ阻害物質が挙げられる。ＴＧＦ−βは、細胞
内シグナル伝達経路を開始し、これは、最終的に、細胞周期を調節し、増殖性応
答を制御し、または細胞内外シグナル伝達、細胞癒着、移動および細胞間コミュ
ニケーションを媒介する細胞外マトリクスタンパク質に関する遺伝子の発現を導
く。

【０００４】 それ故に、ＴＧＦ−β細胞内シグナル伝達経路のインヒビターは、線維増殖性
疾患（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）のための有用
な処置である。詳細には、線維増殖性疾患として、非調節ＴＧＦ−β活性、およ
び糸球体間質の増殖性ＧＮ、免疫性ＧＮ、および半月形ＧＮのような糸球体腎炎
（ＧＮ）を含む過剰の線維症に関連する腎臓障害が挙げられる。他の腎臓状態と
して、糖尿病腎症、腎臓間隙性線維症、シクロスポリンを受容する移植患者にお
ける腎臓線維症およびＨＩＶ−関連腎症が挙げられる。コラーゲン血管障害とし
て、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限
局性強皮症、またはレーノー症候群の発生に関する障害が挙げられる。過剰ＴＧ
Ｆ−β活性から生じる肺線維症として、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、
ならびに全身性エリマトーデスおよび強皮症、化学的接触、またはアレルギーの
ような自己免疫障害にしばしば関連する間隙性肺線維症が挙げられる。線維増殖
性の特性に関する別の自己免疫障害は、慢性関節リウマチである。

【０００５】 線維増殖性状態に関する眼疾患として、増殖性硝子体網膜症に付随する網膜再
付着手術、眼内水晶体移植を伴う白内障摘出術、および緑内障後排液手術が挙げ
られる。

【０００６】 ＰＣＴ出願ＷＯ９８／０６７１５、ＷＯ９８／０７４２５、およびＷＯ９６／
４０１４３の全てが、本明細書中にて参考として援用され、ｐ３８キナーゼイン
ヒビターの種々の疾患状態との関係を記載する。これらの出願において言及され
るように、ｐ３８キナーゼのインヒビターは、慢性炎症と関連する種々の疾患を
処置する際に有用である。これらの出願は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎
炎、変形性関節症、痛風性関節炎、および他の関節炎状態、敗血症、敗血症性シ
ョック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、内毒素ショック症候群、喘息、成
人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流障害、神経損傷および虚血のようなＣＮＳ障害
、乾癬、再狭窄、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺筋肉異常増殖（ｐ
ｌｕｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）、骨粗しょう症のような骨吸収疾患、対
宿主性移植片反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎お
よび胸焼けを列挙する。

【０００７】 上記の関連したＰＣＴ出願は、ｐ３８キナーゼインヒビターである化合物がこ
れらの疾患状態を処置する際に有用であることを開示する。これらの化合物は、
イミダゾールであるか、またはカルボキサミド結合を通して結合したピペラジン
環と３位もしくは４位で置換されるインドールのいずれかである。ピペラジンの
インドールとの結合体であるさらなる化合物は、本明細書中において参考として
も援用されるＷＯ９７／２６２５２において殺虫薬として記載される。

【０００８】 本発明の化合物は、キナゾリン誘導体である。他の用途のための他のキナゾリ
ン化合物が記載されている。Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒに譲渡さ
れた米国特許第５，７２１，２３７号は、結合部分を通してキナゾリンに必要に
応じて結合される芳香族部分によって、４位のみで置換されるキナゾリンを使用
して、ヒト表皮増殖因子レセプターＩＩ型の活性によって特徴付けられる細胞増
殖および分化の選択的処置のための方法に関する。米国特許第４，４８０，８８
３号は、チロシンキナーゼ阻害活性を示す化合物を記載し、ここでキナゾリンま
たは他の縮合環式窒素含有芳香族系のヘテロ環式部分が、再び必要に応じてリン
カーを通して結合される芳香族部分で一回のみ置換される。Ｚｅｎｅｃａに譲渡
された米国特許第５，６１６，５８２号は、置換または非置換のフェニルに４位
でアミノ基を介して結合されるキナゾリンである、チロシンキナーゼインヒビタ
ーを記載する。これらの化合物は、２位における置換基を全く含まない。またＺ
ｅｎｅｃａに譲渡された米国特許第５，４７５，００１号は、同じ活性を有する
同様の化合物を記載する。Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌに譲渡
された米国特許第５，４３０，１４８号は、抗増殖性の置換キナゾリノンおよび
それらの同等物を記載し、ここでケト基はスルホンによって置換される。

【０００９】 Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓの米国特許第５，７
１９，１５７号は、必要に応じて置換された炭化水素基または必要に応じて置換
されたヘテロ環式基によって、２位でさらに置換され得る４−フェニルキノリン
誘導体を含む骨吸収を阻害するための薬学的組成物を記載しない。

【００１０】 上記の特許はいずれも、特にｐ３８−αまたはＴＧＦ−βを阻害するキナゾリ
ン誘導体を記載しない。

【００１１】 （発明の開示） 本発明は、向上したｐ３８−α活性および／またはＴＧＦ−β活性によって特
徴付けられる状態を処置する際に有用である方法および化合物に関する。これら
の状態として、以下でさらに記載されるような、炎症、増殖性疾患、および特定
の心臓血管障害が挙げられる。

【００１２】 本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にそのα−イソ型、および／またはＴ
ＧＦ−βを阻害することが見出されており、従ってこれらの活性によって媒介さ
れる疾患を処置する際に有用である。本発明の化合物は、以下の式の化合物また
はそれらの薬学的に受容可能な塩である：

【００１３】

【化５】 ここで、Ｒ³は非干渉置換基であり； 各ＺはＣＲ²またはＮであり、ここで、環Ａの２つのＺ位のみがＮであり、そ
してここで環Ａの２つの隣接したＺ位がＮであり得ず； 各Ｒ²は独立して非干渉置換基であり； Ｌはリンカーであり； ｎは０または１であり；そして Ａｒ’は必要に応じて１〜３個の非干渉置換基で置換される環式脂肪族、環式
ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分の残基である。

【００１４】 本発明は、これらの化合物を使用して炎症性または増殖性状態を処置する方法
に関する。本発明はまた、本発明の化合物を使用して心不全に関連した状態の処
置に関する。

【００１５】 （発明を実施するためのモード） 式（１）の化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にα−イソ型の過敏性、および／ま
たはＴＧＦ−βの過敏性によって特徴付けられる状態を処置する際に有用である
。「向上したｐ３８−α活性によって特徴付けられる」状態は、この酵素が増加
した量で存在するか、またはこの酵素がその固有の活性を増加するために改変さ
れている、またはその両方である、状態を含む。「向上したＴＧＦ−β活性によ
って特徴付られる」状態は、ＴＧＦ−β合成が刺激され、その結果ＴＧＦ−βが
増加した量で存在するか、またはＴＧＦ−β潜伏性タンパク質が所望せずに、活
性化されるかもしくは活性ＴＧＦ−βタンパク質に転化されるか、またはＴＧＦ
−βレセプターがアップレギュレートされるか、またはＴＧＦ−βタンパク質が
疾患の局部の細胞もしくは細胞外マトリクスに対して向上した結合を示す、状態
を含む。従って、いずれにせよ、「向上した活性」は、原因を問わず、これらの
タンパク質のいずれの効果が所望せずに高い任意の状態をいう。

【００１６】 本発明の化合物は、ｐ３８−αキナーゼまたはＴＧＦ−βのいずれかが向上し
た活性を示す状態に有用である。なぜなら、これらの化合物が両方のタンパク質
の活性を阻害するためである。これは両方のタンパク質の向上した活性によって
特徴付けられる状態において特に有利である。これらの状態は、線維症および器
官硬化症が、炎症、酸化障害、低酸素症、変化した温度または細胞外容量オスモ
ル濃度、細胞ストレスを引き起こす状態、アポトーシスまたは壊死によって引き
起こされるか、あるいは付随される状態である。これらの状態として、虚血再灌
流障害、うっ血性心不全、進行性肺および気管支線維症、肝炎、関節炎、炎症性
腸疾患、糸球体硬化症、間隙性腎臓線維症、眼の慢性瘢痕性疾患、膀胱路および
生殖管、骨髄形成異常、慢性感染性または自己免疫状態および外傷性もしくは外
科的創傷が挙げられる。これらの状態は、当然のことながら、ＴＧＦ−βまたは
ｐ３８−αのいずれかを阻害する化合物によって利益を被る。それらは、特に、
両方を阻害する化合物による処置によって利益を被る。本発明の化合物による処
置の方法は以下でさらに議論される。

【００１７】 （発明の化合物） 本発明において有用な化合物は、キナゾリンの誘導体、およびキナゾリンの２
位および４位に対応する位置に必須の置換基を含む関連化合物である。一般に、
キナゾリン核が好ましいが、本発明の範囲内の代替物もまた以下に例示される。
Ｚ³のついての好ましい実施態様はＮおよびＣＨであり；Ｚ⁵−Ｚ⁸についての好
ましい実施態様はＣＲ²である。しかし、Ｚ⁵−Ｚ⁸の各々はまた、上記の場合、
Ｎであり得る。従って、基本的なキナゾリン型環系に関して、好ましい実施態様
として、キナゾリン自体、およびＺ⁵−Ｚ⁸の全てが、そしてＺ³がＮまたはＣＨ
のいずれかである実施態様が挙げられる。Ｚ³がＮであり、そしてＺ⁵またはＺ⁸
あるいはＺ⁵およびＺ⁸の両方がＮであり、そしてＺ⁶およびＺ⁷がＣＨまたはＣＲ ² である実施態様もまた、好ましい。Ｒ²がＨ以外である場合、ＣＲ²が６位およ
び／または７位に存在することが好ましい。

【００１８】 本明細書中で使用される「非干渉置換基」は、式（１）の化合物のｐ３８−α
活性および／またはＴＧＦ−β活性を阻害するための能力を定量的にインタクト
にする置換基である。従って、この置換基は、阻害の程度およびｐ３８−α阻害
とＴＧＦ−β阻害との間の平衡を変更し得る。しかし、式（１）の化合物がｐ３
８−αまたはＴＧＦ−β活性のいずれか、あるいはその両方を阻害する能力を保
持する限り、置換基は「非干渉」として分類される。

【００１９】 本明細書中で使用される「ヒドロカルビル残基」は、炭素および水素のみを含
む残基をいう。この残基は、脂肪族または芳香族、直鎖、環式、分枝、飽和また
は不飽和であり得る。このヒドロカルビル残基は、示される場合、置換基残基の
炭素および水素のメンバー以上のヘテロ原子を含み得る。従って、このようなヘ
テロ原子を含むように特に記載される場合、ヒドロカルビル残基はまた、カルボ
ニル基、アミノ基、ヒドロキシル基などを含み得るか、またはヒドロカルビル残
基の「骨格」内にヘテロ原子を含む。

【００２０】 本明細書中で使用される用語「アルキル」および「アルケニル」として、直鎖
および分枝鎖および環式の一価の置換基が挙げられる。例として、メチル、エチ
ル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３
−ブチニルなどが挙げられる。代表的には、そのアルキル、アルケニルおよびア
ルキニル置換基は、１〜１０Ｃ（アルキル）または２〜１０Ｃ（アルケニルまた
はアルキニル）を含む。好ましくは、それらは１〜６Ｃ（アルキル）または２〜
６Ｃ（アルケニルまたはアルキニル）を含む。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ
ルおよびヘテロアルキニルは、同様に定義されるが、その骨格残基内に１〜２個
のＯ、ＳまたはＮへテロ原子あるいはそれらの組み合わせを含み得る。

【００２１】 本明細書中で使用される「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
およびカルボニル基を通して追加の残基に結合される関連したヘテロ形態の定義
を包含する。

【００２２】 「芳香族」部分は、フェニルまたはナフチルなどの単環式もしくは縮合二環式
の部分をいい；「ヘテロ芳香族」は、また、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つ
以上のヘテロ原子を含む単環式または縮合二環式環系をいう。ヘテロ原子を含む
ことは、５員環および６員環を含むことか可能である。従って、典型的な芳香族
系には、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリ
アゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエ
ニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどが挙げ
られる。任意の単環式系または縮合した二環式系（これは、この環系の全体にわ
たる電子分布による芳香族性の特徴を有する）が、この定義に含まれる。典型的
に、この環系は、５〜１２個の環員原子を含む。

【００２３】 同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアルキル」は、芳香族およびヘ
テロ芳香族系をいい、これらは炭素鎖（置換または非置換の、飽和もしくは不飽
和の、典型的には１〜６Ｃの炭素鎖を含む）を介して他の残基に結合される。こ
れら炭素鎖はまたカルボニル基を含み得、従って、炭素鎖がアシル部分としての
置換基を提供することが可能となる。

【００２４】 キナゾリンの４位に対応する位置における置換基ＬＡｒ’に関して、Ｌは、存
在するか、または存在せず、そして２〜８Å、好ましくは２〜６Å、より好まし
くは２〜４Åの距離で置換基Ａｒ’を環Ｂから間隔を空けるリンカーである。こ
の距離は、Ｌの一方の価数が結合される環Ｂの環炭素原子から、このリンカーの
他方の価数が結合されるＡｒ’環式部分の原子まで測定される。Ａｒ’部分はま
た、直接、環Ｂに結合され得る（すなわち、このときｎは０である）。典型的に
、限定はしないが、Ｌの実施態様は、式Ｓ（ＣＲ² ₂）_m、−ＮＲ¹ＳＯ₂（ＣＲ² ₂
）_l、ＮＲ¹（ＣＲ² ₂）_m、ＮＲ¹ＣＯ（ＣＲ² ₂）_l、Ｏ（ＣＲ² ₂）_m、ＯＣＯ（ＣＲ ² ₂ ）_l，および

【００２５】

【化６】 （ここで、Ｚは、ＮまたはＣＨである）であり、ここで、ｍは０〜４であり、そ
してｌは、０〜３、好ましくは、それぞれ１〜３、そして１〜２である。Ｌは好
ましくは、環Ｂに直接結合される−ＮＲ¹−を提供する。Ｒ¹の好ましい実施態様
はＨであるが、Ｒ¹は、また、アシル、アルキル、アリールアシルまたはアリー
ルアルキルであり得、ここで、このアリール部分は、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｎ−アリール、Ｎ
Ｈ−アルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ
、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−Ｎ
ＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ₂、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ ₃ Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、−ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂（ここで、各Ｒは
独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である）などの１〜３個の基で置換され
得、好ましくはこれらの置換基はアルキル（１〜６Ｃ）、ＯＲ、ＳＲまたはＮＲ ₂ （ここで、ＲはＨまたは低級アルキル（１〜４Ｃ）である）である。より好ま
しくは、Ｒ¹はＨまたはアルキル（１〜６Ｃ）である。これらの置換基に含まれ
る任意のアリール基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、Ｏ
Ｒ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣ
ＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ₂、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、ＳＯ₂Ｒ、
ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＳＯ₃Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃ 、またはＮＯ₂（ここで、各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である
）によってさらに置換され得る。

【００２６】 Ａｒ’は、アリール、ヘテロアリールであり、６〜５個の縮合ヘテロアリール
、脂環式またはシクロヘテロ脂肪族を含む。好ましくは、Ａｒ’は、フェニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル、インドリル、２−ピリミジ
ル、または４−ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、インドリルであり、好ましく
は、各々は、必要に応じて置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、Ｎ−アリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＯＯＣ
Ｒ、−ＮＲＯＣＲ、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、Ｃ
Ｆ₃、およびＮＯ₂（ここで、各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）であ
る）からなる群から選択される基で必要に応じて置換される。

【００２７】 Ａｒ’は、より好ましくは、インドリル、６−ピリミジル、３−ピリジルもし
くは４−ピリジル、または必要に応じて置換されたフェニルである。

【００２８】 Ａｒ’が必要に応じて置換されたフェニルである実施態様において、置換基に
は以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｎ−アリール、ＮＨ−アルキル
アリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、
−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ₂ 、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、
およびＮＯ₂（ここで、各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である）
。好ましい置換基には、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ₂（ここでＲは、Ｈまた
はメチルあるいはエチルである）が挙げれる。これらの置換基は、フェニル環の
全ての５つの位置、好ましくは１〜２つの位置、好ましくは１つの位置を占め得
る。Ａｒ’の実施態様には以下が挙げられる：置換または非置換のフェニル、２
−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジ
ル、または６−ピリミジル、インドリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル
、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、お
よびモルホリニル。Ａｒ’の実施態様として特に好ましいものは、３−ピリジル
、または４−ピリジル、とりわけ非置換形態の４−ピリジルである。

【００２９】 アリール部分のいずれか、特にフェニル部分はまた、一緒になる場合、５〜７
員の炭素環式もしくはヘテロ環式の脂肪族環を形成する２つの置換基を含み得る
。

【００３０】 従って、キナゾリンの４位に対応する、環Ｂの位置における置換基の好ましい
実施態様には以下が挙げられる：２−（４−ピリジル）エチルアミノ）；４−（
ピリジルアミノ）；３−ピリジルアミノ；２−ピリジルアミノ；４−インドリル
アミノ；５−インドリルアミノ；３−メトキシアニリニル；２−（２，５−ジフ
ルオロフェニル）エチルアミノ−など。

【００３１】 Ｒ³は、一般に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜５個のヘテロ原子を含む
ヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）である。好ましくは、Ｒ³は、アルキル、ア
リール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、その各々は、非置換であるか、または１〜３個の置換基
で置換されている。これらの置換基は、以下に挙げる群から独立して選択される
：ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＯＣＲ
、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−
ＳＯ₃Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、
およびＮＯ₂（ここで、各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）であり、
そして、任意のアリールまたはヘテロアリール部分に関して、上記の群はさらに
、アルキル（１〜６Ｃ）またはアルケニルまたはアルキニルを含む）。Ｒ³（キ
ナゾリンの２位に対応する位置にある置換基）の好ましい実施態様には、１〜２
個の置換基、好ましくはハロ、アルキル（１〜６Ｃ）、ＯＲ、ＮＲ₂、およびＳ
Ｒ（ここで、Ｒは上記で定義される通りである）で必要に応じて置換されたフェ
ニル部分が挙げられる。従って、キナゾリンの２位における好ましい置換基には
、フェニル、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル
、２−メチルフェニル、４−フルオロフェニルなどが挙げられる。Ｒ³の他の好
ましい実施態様には、シクロペンチルまたはシクロヘキシル部分が挙げられる。

【００３２】 上記のように、Ｒ²は、非干渉置換基（ｎｏｎｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｓｕ
ｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）である。上記のような「非干渉置換基」とは、それらの存
在が式（１）の化合物のｐ３８−αキナーゼ阻害活性および／またはＴＧＦ−β
阻害能力を実質的に破壊しない置換基である。

【００３３】 各Ｒ²は、また、独立して、Ｏ、およびＮから選択される０〜５個のヘテロ原
子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）である。好ましくは、Ｒ²は、独立
して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはそれらのヘテロ形
態であるか、あるいはアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロア
リール、またはヘテロアリールアルキルであり、各々は非置換であるか、または
以下からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている：ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｎ
−アリール、ＮＨ−アルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、
ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−
ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ
、−ＳＯ₃Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、−ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、
ＣＦ₃、およびＮＯ₂（ここで、各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）で
ある）。上記置換基のアリールまたはアロイル基は、例えば以下によってさらに
置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ
、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲ
ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、−
ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂（ここで、各Ｒは独立してＨまたはアル
キル（１〜４Ｃ）である）。より好ましくは、Ｒ²における置換基は以下から選
択され：Ｒ⁴、ハロ、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＳＲ⁴、−ＯＯＣＲ⁴、−ＮＲＯＣＲ⁴、−
ＣＯＯＲ⁴、Ｒ⁴ＣＯ、−ＣＯＮＲ⁴ ₂、−ＳＯ₂ＮＲ⁴ ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ ₂ （ここで、各Ｒ⁴は、独立して、Ｈまたは必要に応じて置換されたアルキル（１
〜６Ｃ）であるか、あるいは必要に応じて置換されたアリールアルキル（７〜１
２Ｃ）であり、そしてここで２個のＲ⁴または上記アルキルもしくはアリールア
ルキルにおける２個の置換基は一緒になって、５〜７員の縮合脂肪族環を形成し
得る）。

【００３４】 Ｒ₂はまた、それ自体が以下からなる群から選択され得る：ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂ 、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、
−ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯ
Ｒ、−ＳＯ₃Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、−ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ
、ＣＦ₃、およびＮＯ₂（ここで、各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）
である）。

【００３５】 Ｒ²によって示される、より好ましい置換基は、上記のようなＡｒ’またはＲ³ に含まれるフェニル部分に関して記載されるような置換基である。２個の隣接し
たＣＲ²は一緒になって、５〜７原子の、炭素環式またはヘテロ環式の縮合脂肪
族環を形成し得る。好ましいＲ²置換基は、式Ｒ⁴、−ＯＲ⁴、ＳＲ⁴またはＲ⁴Ｎ
Ｈ−、特に、Ｒ⁴ＮＨ−（ここで、Ｒ⁴は、上記のように定義される）である。Ｒ ⁴ が置換アリールアルキルである場合が特に好ましい。

【００３６】 式（１）の化合物は、それらの薬学的に受容可能な酸付加塩（無機酸（例えば
、塩酸、硫酸、臭化水素酸、またはリン酸）の塩あるいは有機酸（例えば、酢酸
、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸）の塩などが挙げられる）の形態で
供給され得る。カルボキシル部分が、式（１）の化合物に存在する場合、この化
合物は、また、薬学的に受容可能なカチオンと共に塩として供給され得る。

【００３７】 （本発明の化合物の合成） 本発明の化合物は、反応スキーム１に記載されるように、対応する４−ハロ−
２−フェニルキナゾリン（これは、反応スキーム２に示されるように、対応する
４−ヒドロキシキナゾリンから得られ得る）から合成され得る。あるいは、これ
らの化合物は、反応スキーム３に示されるように、出発物質としてアントラニル
アミドを使用して、そしてアミノ基をベンゾイル化し、続いて、中間体２−フェ
ニル−４−ヒドロキシキナゾリンを得るために環化して調製され得る。反応スキ
ーム４〜６は、適切なピリジンまたは１，４−ピリミジン核（カルボキサミド残
基および隣接アミノ残基で置換されている）が、アントラニルイミドの代わりに
代用されることを除いて、反応スキーム３と同様である。本発明の化合物（ここ
で、Ｒ¹は、Ｈである）は、反応スキーム７に示されるように、Ｒ¹の他の実施態
様を含むようにさらに誘導体化され得る。

【００３８】 反応スキーム１

【００３９】

【化７】 反応スキーム１は、ハロゲン化キナゾリンの本発明の化合物への単純な変換の
例示である。勿論、２位におけるフェニルの例示は、Ｒ³として一般化され得、
そして２位における４−ピリジルアミノは、Ａｒ’−ＬまたはＡｒ’−に一般化
され得る。

【００４０】 反応スキーム２

【００４１】

【化８】 反応スキーム２は、勿論、反応スキーム１に示されるのと同一の方法で一般化
され得る。

【００４２】 反応スキーム３

【００４３】

【化９】 また、反応スキーム３は、パラフルオロベンゾイルクロリドを対応するアシル
ハライド（Ｒ³ＣＯＣｌ）に換えることによって一般化され得る。さらに、Ａｒ
’またはＡｒ’−Ｌは、最終工程における４−アミノピリジンを交換され得る。

【００４４】 反応スキーム４

【００４５】

【化１０】 １．酸クロリド／クロロホルム／ピリジン ２．水酸化ナトリウム（水溶液）／エタノール／還流 ３．チオニルクロリド／クロロホルム／ＤＭＦ ４．求核剤（アミン、アルコール）、ＴＥＡ、ＣＭＦ／還流。

【００４６】 反応スキーム５

【００４７】

【化１１】 １．酸クロリド／クロロホルム／ピリジン ２．水酸化ナトリウム（水溶液）／エタノール／還流 ３．チオニルクロリド／クロロホルム／ＤＭＦ ４．求核剤（アミン、アルコール）、ＴＥＡ、ＣＭＦ／還流。

【００４８】 反応スキーム６

【００４９】

【化１２】 １．酸クロリド／クロロホルム／ピリジン ２．水酸化ナトリウム（水溶液）／エタノール／還流 ３．チオニルクロリド／クロロホルム／ＤＭＦ ４．求核剤（アミン、アルコール）、ＴＥＡ、ＣＭＦ／還流。

【００５０】 反応スキーム１は、反応スキーム２〜６の最終工程を表し、そして反応スキー
ム２は反応スキーム３〜６の最終２工程を表すことが示される。

【００５１】 反応スキーム７は、式（１）の化合物が得られる条件を示す（ここで、Ｒ¹は
Ｈ以外である）。

【００５２】 反応スキーム７

【００５３】

【化１３】 反応スキーム８は反応スキーム３の改変であり、これは、環Ａの置換基が合成
プロセスを介して配置されることを簡単に示す。置換基の挙動の原則は、反応ス
キーム４〜６にも適合する。

【００５４】 反応スキーム８

【００５５】

【化１４】 反応スキーム８は、式（１）のキナゾリン環における置換基Ｒ²を含む、反応
スキーム３の改変形態を示す。これらの置換基は、この反応スキームを介して配
置される。工程ａにおいて、出発物質は、メタノールの存在下でチオニルクロリ
ドで処理され、１２時間還流される。工程ｂにおいて、適切な置換ベンゾイルク
ロリドを工程ａの生成物と反応させる（２４時間、ピリジン中の適切に置換され
たベンゾイルクロリドで処理することによる）。Ｘ（例示的にオルト位に示され
る）はフルオロである実施態様において、２−フルオロベンゾイルクロリドを試
剤として使用する；ここで、Ｘが存在する場合（例えば、オルト−クロロ）、２
−クロロベンゾイルクロリドを使用する。

【００５６】 工程ｃにおいて、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
））中の水酸化アンモニウム中で２４時間、処理することによってエステルをア
ミドに変換する。生成物を次いで、工程ｄにおいて、エタノール中１０ＮのＮａ
ＯＨで処理し、そして３時間還流することによって環化する。

【００５７】 得られた環化形態を次いで、工程ｅにおいて、４時間、還流下、触媒量のＤＭ
Ｆの存在下でクロロホルム中のチオニルクロリドで処理することによってクロリ
ドに変換する。最終的に、例示した４−ピリジルアミノ化合物を、工程ｆにおい
て、炭酸カリウムおよびＤＭＦの存在下で４−アミノピリジンで処理し、２時間
還流することによって得る。

【００５８】 反応スキーム８の例示的な実施態様において、Ｒ²は、例えば、２個のメトキ
シ置換基を提供し得、その結果、出発物質が２−アミノ−４，５−ジメトキシ安
息香酸であり、そして生成物が例えば、２−（２−クロロフェニル）−４−（４
−ピリジルアミノ）−６，７−ジメトキシキナゾリンである。

【００５９】 別の例示的な実施態様において、Ｒ²は単一のニトロを提供する；出発物質は
従って、例えば、２−アミノ−５−ニトロ安息香酸であり、そして得られる化合
物は、例えば、２（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−５
−ニトロキナゾリンである。

【００６０】 反応スキーム４〜６は、反応スキーム８に記載の方法と同様の方法で実施され
得、従って、このプロセスの工程を介してＲ²置換基が実施される。

【００６１】 本発明の化合物（ここで、Ｒ²はニトロである）において、ニトロ基は、アミ
ノに還元され得、そしてさらに反応スキーム９に示されるようにさらに誘導体化
され得る。

【００６２】 反応スキーム９

【００６３】

【化１５】 反応スキーム９において、反応スキーム８の例示的な生成物を、最初に、酢酸
およびメタノールの存在下、大気圧で、１２時間、水素（炭素上のパラジウム(1
0％)）で処理することによって、還元し(工程ｇ)、アミノ化合物を得る。得られ
たアミノ化合物を、クロロホルムおよびピリジン存在下で、４時間、適切な酸塩
化物を使用してアシル形態（Ｒ＝アシル）に変換するか、またはアミノ中間体を
、エタノール、酢酸およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、適
切なアルデヒドと、４時間処理することによって対応するアルキル化アミン(Ｒ
＝アルキル)に変換する。

【００６４】 先の例示な反応スキームは、本発明の合成方法を説明するために記載されるが
、生成物のキナゾリン環上に示される置換基は、一般に、本明細書中に記載され
るような式（１）であり、そして反応体は、それに従って置換され得ることが理
解される。これらの例示的な実施例に示される部位以外の、またはこれらの例示
的な実施例中のＡｒ’としてのＲ³の実施態様を表す種々の置換基を提供する改
変がまた、使用され得る。同様に、４位の置換基がアリールアルキルを含む実施
態様が、これらのスキームにおいて使用され得る。本発明の化合物を合成するた
めの方法は、一般に当該分野において公知である。

【００６５】 （投与および用途） 本発明の化合物は、適用の中でも炎症に関係した状態の処置において有用であ
る。従って、式（１）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、心筋
細胞、心臓線維芽細胞およびマクロファージのような細胞上の過度のサイトカイ
ンの発生および／または不適切な、もしくは無秩序なサイトカイン活性によって
特徴付けられる状態に関する哺乳動物（ヒトを含む）の予防処置または治療処置
のために医薬の製造において使用される。

【００６６】 本発明の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイ
トカイン、多くの異なる疾患状態および症候群において、重要な炎症誘発性成分
であるサイトカインの産生を阻害する。従って、これらのサイトカインの阻害は
、多くの疾患の制御および緩和おいて有益である。本発明の化合物は、様々に呼
ばれるｐ３８ ＭＡＰＫ（またはｐ３８）、ＣＳＢＰ、またはＳＡＰＫ−２のＭ
ＡＰキナーゼファミリーのメンバーを阻害することが示される。このタンパク質
の活性化は、例えば、ＴＮＦおよびＩＬ−１のようなリポ多糖類およびサイトカ
インで処置することによって引き起こされるストレスに応じる疾患の悪化を伴う
ことが示されてきた。従って、ｐ３８活性の阻害は、医薬の能力を予言し、以下
のような疾患の処置において有効な効果を提供する：冠状動脈疾患、うっ血性心
不全、心筋症、心筋炎、脈管炎、再狭窄のような疾患、冠状脈管形成、アテロー
ム硬化、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎およ
び他の関節炎状態に続いて起こる疾患、多硬化症、急性呼吸困難症候群(ＡＲＤ
Ｒ)、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺慢性肉腫、敗血症、敗
血症性ショック、内毒素性ショック、トキシックショック症候群、虚血および再
灌流障害によって特徴付けられる心臓不全および脳不全（発作）、移植処置およ
び移植片拒絶のような外科処置、心肺バイパス、冠状動脈バイパス移植片、ＣＮ
Ｓ損傷（開放性および閉鎖性頭部外傷を含む）、結膜炎およびブドウ膜炎のよう
な炎症性の目の状態、急性腎不全、糸球体腎炎、炎症性腸疾患（例えば、クロー
ン病または潰瘍性大腸炎）、対宿主性移植片病、骨粗しょう症のような骨吸収障
害、ＩＩ型糖尿病、乾癬、悪液質、ＨＩＶ、ＣＭＶおよびヘルペスによって引き
起こされる疾患のようなウイルス性疾患、ならびに脳マラリア。

【００６７】 最近の数年内に、ｐ３８は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γおよびｐ３
８−δと称されるＭＡＰキナーゼの群を有することが示されてきた。Ｊｉａｎｇ
Ｙ．らＪ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９６）２７１：１７９２０−１７９２６
は、ｐ３８−αと近親関係にある３７２−アミノ酸タンパク質としてのｐ３８−
βのキャラクタリゼーションを報告した。ｐ３８−αの活性とｐ３８−βの活性
を比較すると、著者らは、両者が、炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレス
によって活性化されるが、ｐ３８−βは、好ましくは、ＭＡＰキナーゼキナーゼ
−６（ＭＫＫ６）によって活性化され、そして、好ましくは転写因子２を活性化
したことを述べ、従って、作用に対する分離した機構が、これらの形態に関連し
得ることを提案した。

【００６８】 Ｋｕｍａｒ，Ｓ．らＢｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１
９９７）２３５：５３３−５３８およびＳｔｅｉｎ，Ｂ．らＪ Ｂｉｏｌ Ｃｈ
ｅｍ（１９９７）２７２：１９５０９−１９５１７は、ｐ３８−αと７３％同一
である３６４アミノ酸を含む、ｐ３８−βの第二のアイソフォームであるｐ３８
−β２を報告した。これらのレポートの全ては、ｐ３８−βは、炎症誘発性サイ
トカインおよび環境ストレスから活性化されるが、報告されたｐ３８−βの第二
のアイソフォームであるｐ３８−β２は、ｐ３８−αのより偏在する組織発現と
比較して、ＣＮＳ、心臓および骨格筋で、好ましくは発現される傾向にあるとい
う証拠を示す。さらに、活性化された転写因子−２（ＡＴＦ−２）は、ｐ３８−
αに対するよりもｐ３８−βに対してより良い基質であることが見出され、従っ
て、作用の分離した機構が、これらの形態に関連され得ることを提案した。ｐ３
８−β１の生理学的役割は、後者の２つのレポートによって疑問を投げかけられ
、これは、ヒト組織に見出すことができず、そしてｐ３８−αの基質と適切なキ
ナーゼ活性を示さないからである。

【００６９】 ｐ３８−γの同定が、Ｌｉ，Ｚ．らＢｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ
Ｃｏｍｍ（１９９６）２２８：３３４−３４０によって報告され、そしてｐ３
８−δの同定が、Ｗａｎｇ，Ｘ．らＪ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９７）２７２
：２３６６８−２３６７４およびＫｕｍａｒ，Ｓ．らＢｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ（１９９７）２３５：５３３−５３８によって報告さ
れた。このデータは、これら２つのｐ３８アイソフォーム（γおよびδ）が、そ
れらの組織発現パターン、基質利用、直接的および間接的刺激への応答、ならび
にキナーゼインヒビターへの感受性に基づいたＭＡＰＫファミリーの固有のサブ
セットを表す。

【００７０】 ｐ３８と、推定されるｐ３８−β１またはｐ３８−β２のいずれか、もしくは
両方との間としてのｐ３８ファミリーを標的とする医薬に対する応答に関する種
々の結果が、上に引用されたＪｉａｎｇ、Ｋｕｍａｒ、およびＳｔｅｉｎ、なら
びにＥｙｅｒｓ，Ｐ．Ａ．らＪ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（１９９５）５：３２１−
３２８によって報告された。Ｗａｎｇ，Ｙ．らＣｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ（１
９９８）２７３：２１６１−２１６８によるさらなる論文は、このような異なる
効果の重要性を示唆する。Ｗａｎｇによって指摘されたように、多くの刺激（例
えば、心筋梗塞、高血圧症、弁膜症、ウイルス性心筋炎、および拡張型心筋症）
は、心臓の負荷の増加、および心筋細胞の機械的なストレスの増加に導く。これ
らは、適応性のある肥大性応答に導くと言われ、この応答は、制御できない場合
、決定的に負の結果を有する。Ｗａｎｇは、虚血性再灌流障害処理された心臓に
おいて、ｐ３８ＭＡＰＫ活性は、肥大およびプログラムされた細胞死に関連して
、増加するということが示された先の研究を引用する。Ｗａｎｇは、引用された
論文において、ｐ３８−β活性の活性化は肥大を生じるのに対し、ｐ３８−α活
性の活性化は、筋細胞のアポトーシスを引き起こすことを示す。従って、ｐ３８
−β活性と比較して、ｐ３８−α活性の選択的阻害は、心不全に関連した状態の
処置において有益である。これらの状態は、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、
血管炎、脈管再狭窄、弁膜症、心肺バイパス、冠状動脈バイパス、移植片および
脈管移植片に関係した状態を含む。さらに、α−アイソフォームが、他の筋細胞
型において毒性であるという点で、α−選択性インヒビターは、ＴＮＦに起因す
る悪液質に関係する状態、あるいは癌、感染または自己免疫疾患のような他の状
態に対して有用である。

【００７１】 従って、本発明は、化合物の用途を包含し、この化合物は、ｐ３８−αの活性
化に関連した状態、特に心肥大、虚血、または他の環境ストレス（例えば、酸化
損傷、高浸透圧症またはｐ３８−αキナーゼを活性化する他の試薬または因子、
うっ血性心不全、心筋症、または心筋炎のような心不全）に関連する状態の処置
のためのｐ３８−αアイソフォームの活性を選択的に阻害する。

【００７２】 ＴＧＦ−β阻害活性は、線維増殖性疾患の処置、コラーゲン脈管障害の処置、
線維増殖性状態に関連した眼疾患の処置、過度の瘢痕の開切、ＴＧＦ−βインヒ
ビターのための標的である、神経学的状態または他の状態の処置、ならびに冠状
血管形成、梗塞形成後に起こる心線維症および進行性心不全に続く再狭窄を誘導
し、そしてそれに付随する過度の瘢痕の防止において、そして、高血圧性血管症
、そして、外科創傷および外傷的裂傷を含む創傷の治癒の間に起こる過形成性瘢
痕のケロイド形成において有用である。

【００７３】 ＴＧＦ−β産物によって特徴づけられる神経学的状態は、外傷的および低酸素
症的傷害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病後のＣＮＳ損傷を含む。

【００７４】 ＴＧＦ−βインヒビターに対する潜在的な臨床標的である他の状態には、骨髄
線維症、放射線処置から生じる組織肥大、鼻ポリポシス、ポリープ手術、肝硬変
および骨粗しょう症が挙げられる。

【００７５】 ＴＧＦ−βインヒビターによって利益を被る疾患には、以下のものが挙げられ
る：うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎などの心臓血管疾患、あるいはアテ
ローム硬化症、血管形成に関連した脈管狭窄、あるいは外科切開または物理的な
外傷；線維症および／または硬化症に関連する腎臓疾患、これらは全ての病因の
糸球体腎炎、糖尿病腎症を含み、そしてこれらすべては腎臓の間隙性線維症が原
因であり、高血圧、シクロスポリンのような薬物暴露の合併症、ＨＩＶ−関連腎
症、移植腎症、慢性尿管閉塞が挙げられる；過剰瘢痕および進行性硬化症に関連
する肝疾患、全ての病因による肝硬変、胆管の枝分かれ（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒ
ｅｅ）の障害、および肝炎ウイルスまたは寄生生物のような感染に起因され得る
肝機能不全が挙げられる；気体交換、または肺へ、そして肺から空気を有効に動
かす能力の重大な損失を伴う肺線維症に関係する症候群（成人呼吸窮迫症候群を
含む）、特発性肺線維症、または感染もしくは喫煙、化学物質、アレルゲンまた
は自己免疫疾患ような毒物による肺線維症、慢性または持続性特性の全てのコラ
ーゲン管脈障害（進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、筋膜炎
(ｆａｓｃｉｓｔ)、またはレーノー症候群を含む）、あるいは慢性関節リウマチ
のような関節炎状態；線維増殖性状態に関連した眼疾患、これには任意の病因の
増殖性硝子体網膜症、または、網膜再付着、白内障摘出術、もしくは任意の種類
の排液処置のような接眼鏡手術に関連する線維症が挙げられる；外傷または手術
創傷から生じる創傷治癒の間に起こる、真皮における過度の、または肥大性瘢痕
形成；クローン病または潰瘍性大腸炎のような慢性炎症に関する胃腸疾患、ある
いは外傷または手術創傷の結果としての癒着形成、ポリープ症もしくはポリープ
手術後の状態；子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析、または手術創傷に関係する腹
膜の慢性瘢痕；ＴＧＦ−β生成またはＴＧＦ−βへの増加した感受性によって特
徴付けられる神経学的状態（外傷的または低酸素症を呈した損傷後の状態、アル
ツハイマー病、およびパーキンソン病を含む）；ならびに、モビリティーを妨害
するか、または痛みを発生するのに十分な瘢痕を含む関節の疾患（機械的、また
は手術外傷後の状態、変形性関節症および慢性関節リウマチを含む）。

【００７６】 ＴＧＦ−βによる免疫および炎症系の調節（ＷａｈｌらＩｍｍｕｎｏｌ Ｔｏ
ｄａｙ（１９８９）１０：２５８−６１）は、白血球漸増、サイトカイン産生、
およびリンパ球エフェクター機能の刺激、ならびにＴ細胞サブセット増殖、Ｂ細
胞増殖、抗体形成、および単球性呼吸バーストの阻害を含む。ＴＧＦ−βは、細
胞外マトリックスタンパク質(フィブロネクチンおよびコラーゲンを含む)の過剰
産生に対する刺激物質である。それはまた、これらのマトリックスタンパク質を
分解する酵素の産生を阻害する。この正味の効果は、線維増殖性疾患の特徴であ
る線維組織の蓄積である。

【００７７】 ＴＧＦ−βは、ホモダイマーとして活性であるが、成熟ホモダイマーとプロ
リージョン（ｐｒｏｒｅｇｉｏｎ）との不活性な潜伏複合体（潜伏関連タンパク
質（ＬＡＰ）と呼ばれる）のような細胞から合成され、分泌される。これらのタ
ンパク質は、互いに非共有相互作用により結合する（Ｌｙｏｎｓ および Ｍｏ
ｓｅｓ Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９０）１８７：４６７）。ＬＡＰは
、しばしば、遺伝子産物を分離するためにジスルフィド結合される（潜伏ＴＧＦ
−β結合タンパクまたはＬＴＢＰと呼ばれる）。これらの潜伏形態は、成熟サイ
トカインに対する安定性、および細胞外マトリックスおよび細胞表面にサイトカ
インを標的化するための手段を提供する（Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｅｕｒ Ｃｙｔｏ
ｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ（１９９６）７：３６３−７４）。潜伏複合体の活性
化は、細胞からの分泌後に起こり、そしてプロテアーゼ（例えば、プラスミン（
Ｍｕｎｇｅｒら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ（１９９７）５１：１３５７−８２）
）のＬＡＰ、トロンボスポンジン−1結合（Ｃｒａｗｆｏｒｄら、Ｃｅｌｌ（１
９９８）９３：１１５９−７０）、およびインテグリンｖ６への結合（Ｍｕｎｇ
ｅｒら、Ｃｅｌｌ（１９９９）３１９−２８）に対する作用から生じると考えら
れる。

【００７８】 ｖ６の他に、活性ＴＧＦ−βリガンドのレセプターに対する結合により開始さ
れるシグナルを伝達する、様々な細胞表面タンパク質／レセプターが存在する。
これらには、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型が挙げられる。他は
遍在性であるもののＩＶ型は、下垂体のみに存在する。３種のイソ型の中で、Ｉ
およびＩＩ型レセプターに対する結合親和性が異なるので、これらの２種のレセ
プターは、ＴＧＦ−β２より強固にＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β３［ ］に結
合する（Ｍａｓｓａｇｕｅ Ｃｅｌｌ（１９９２）６９：１０６９−７０）。

【００７９】 ＩＶ型レセプターまたはエンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）は、ＩＩＩ型レセ
プター（βグリカン）と比較して、類似したイソ型結合プロフィールを有し、３
種のイソ型すべてに対して同様に等しく結合する（Ｗａｎｇら、Ｃｅｌｌ（１９
９１）６７：７９７−８０５；Ｌｏｐｅｚ−Ｃａｓｉｌｌａｓ Ｃｅｌｌ（１９
９１）６７：７８５−９５）。Ｖ型レセプターは、ＩＧＦＢＰ−３に結合し、そ
してＩ型およびＩＩ型レセプターに対して類似した活性キナーゼドメインを有す
ると考えられる。Ｉ型およびＩＩ型のレセプターのフローニングにより、細胞質
セリン／トレオニンキナーゼドメインの存在を実証した（Ｗｒａｎａら、Ｃｅｌ
ｌ（１９９２）７１：１００３−１４；Ｌｉｎら、Ｃｅｌｌ（１９９２）６８：
７７５−８５；Ｉｂｉｄ.７１：１０６９；Ｍａｓｓａｇｕｅ Ｃｅｌｌ（１９
９２）６９：１０６７−７０）。ＴＧＦ−βシグナル経路の開始は、ＩＩ型レセ
プターの細胞外ドメインに対するＴＧＦ−βリガンドの結合から生じる（Ｍａｓ
ｓａｇｕｅ Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９８）６７：７５３−９１
）。次いで、構成的に活性ＩＩ型レセプターキナーゼが、Ｉ型レセプターキナー
ゼをホスホリル化し、活性化するとすぐに、結合レセプターは、Ｉ型レセプター
を多量体膜複合体に充填する。Ｉ型レセプターキナーゼの機能は、レセプター関
連同時トランスフェクト因子（ｓｍａｄ−２／３）をホスホリル化することであ
り、これにより、同時トランスフェクト因子ｓｍａｄ−４に結合する細胞質に放
出する。このｓｍａｄ複合体は、核に転移され、Ｆａｃｔ−１のようなＤＮＡ結
合補因子に会合され、特定の遺伝子のエンハンサー領域に結合し、そして転写を
活性化する。これらの遺伝子の発現により、細胞シグナル伝達、細胞接着、移動
、および細胞内連絡を裏返しに媒介する、増殖応答または細胞外マトリックスタ
ンパク質を制御する細胞周期調節因子の合成に導く。

【００８０】 投与方法および本発明において有用である化合物の処方物、およびこれらの関
連する化合物は、状態の性質、状態の重篤度、処置される特定の被験体、開業医
の判断に依存する：処方物は、投与の型に依存する。本発明の化合物は、小さな
分子であるので、通常、錠剤、カプセル、シロップなどを提供するような適切な
薬学的賦形剤と化合物を配合することで、経口投与により投与される。経口投与
のための適切な処方物はまた、緩衝液、香味剤などのような微量な成分を含む。
典型的に、処方物中の活性成分の量は、全処方物中の５％〜９５％の範囲である
が、幅広い改変がキャリアに依存して許容される。適切なキャリアには、ショ糖
、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、ピーナッツオイル、オリーブオ
イル、水などが挙げられる。

【００８１】 本発明において有用である化合物はまた、坐薬または他の経粘膜ビヒクルを介
して投与され得る。典型的に、このような処方物は、薬学的に受容可能な界面活
性剤のような粘膜を通る、化合物の通過を促進する賦形剤を含む。

【００８２】 化合物はまた局所的に投与され得、乾癬のような局所的状態に対して、または
皮膚を浸透させることを意図した処方で投与され得る。これらには、ローション
、クリーム、軟膏などが挙げられ、公知の方法により処方され得る。

【００８３】 この化合物は、注射（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内注射を含む）により
投与され得る。このような使用のための典型的な処方物は、ハンクス溶液または
リンガー溶液のような等張性ビヒクル中で液体処方物である。

【００８４】 経鼻噴霧、リポソーム処方物、低放出処方物などを含む代替の処方物は、当該
分野で公知である。

【００８５】 任意の適切な処方物が使用され得る。当該分野で公知の処方物の概要は、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新
版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに
見出される。このマニュアルを参照することは、当該分野で慣用である。

【００８６】 本発明の化合物の投薬量は、患者間で異なる複数の因子に依存する。しかし、
一般的に１日の経口投薬量は、全体重の０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇおよびより好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ
〜１０ｍｇ／ｋｇを利用する。しかし、投薬養生法は、処置される状態、および
開業医の判断に依存して変化する。

【００８７】 式（１）の化合物は、個々の活性成分として、またはこの式のいくつかの実施
態様の混合物として投与され得る。さらに、ｐ３８キナーゼまたはＴＧＦ−βの
インヒビター、ならびにｐ３８キナーゼおよびＴＧＦ−βキナーゼの２重インヒ
ビターは、単一の治療薬剤おまたは他の治療薬剤と組み合わせて使用され得る。
これらの化合物を有用に組み合わせられる得る薬剤には、天然または合成のコル
チコステロイド、特にプレドニゾンおよびその誘導体、免疫システムの細胞を標
的化するモノクローナル抗体、抗体、または免疫性または非免疫性のサイトカイ
ンを標的化する可溶性レセプターもしくはレセプター融合タンパク質、ならびに
細胞分割、タンパク質合成、またはｍＲＮＡの転写もしくは翻訳の小分子インヒ
ビター、または免疫細胞の分化もしくは活性化のインヒビターが挙げられる。

【００８８】 上記のように、本発明の化合物は、ヒトに使用され得るが、これらは、動物被
験体を処置する際に獣医学的使用に有用であり得る。

【００８９】 以下の実施例は、本発明を例示することを意図するが、限定することを意図し
ない。

【００９０】 （実施例１） （４−（４−ピリジルアミノ）−２−フェニルキナゾリンの合成） この実施例を、反応スキーム１に例示する。

【００９１】 Ａ．４−クロロ−２−フェニルキナゾリン（１当量）を、１当量の４−アミノ
ピリジンおよび１当量の炭酸カリウム（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中）と
、還流下で４時間処理した。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして減圧下
でオイル状になるまで濃縮した。この粗物質を、酢酸エチル中に溶解し、そして
ヘキサン：酢酸エチル：メタノールの８：２：０．５を使用してクロマトグラフ
ィーにかけ、固体生成物を得た。電子衝撃質量分析法（ＥＩＳＭ）により、表題
化合物の分子量の計算値に対応する分子イオンを得た。

【００９２】 Ｂ．実施例のパラグラフＡの手順を使用するが、４−アミノピリジンを以下の
表１に示される出発物質と交換することで、この表に示される対応するキナゾリ
ンを得た。

【００９３】

【表１】 （実施例２） （４−（４−ピリジルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）キナゾリンの合
成） この実施例を、反応スキーム２に例示する。

【００９４】 Ａ．４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン：４−ヒドロキシ−
２−（４−クロロフェニル）キナゾリン（１当量）を、クロロホルム中で懸濁さ
せ、１２当量の塩化チオニル（触媒量のジメチルホルムアミドの存在下）で、還
流下で４時間処理した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた固体を、薄層クロ
マトグラフィーおよびＥＩＭＳによって分析し、４−クロロ−２−（４−クロロ
フェニル）キナゾリンであることが見出された。

【００９５】 Ｂ．４−（４−ピリジルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）キナゾリン：
実施例１に記載されるように、４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キナゾ
リン（１当量）を、１当量の４−アミノピリジンおよび１当量の炭酸カリウム（
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中）で、還流下で４時間処理した。この反応混
合物を、実施例１にようにワークアップし、生成物をＥＩＳＭによって確認した
。

【００９６】 （実施例３） （４−（４−ピリジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリンの
合成） この実施例を、反応スキーム３に例示する。

【００９７】 Ａ．４−フルオロベンゾイルアントラニルアミド１：アントラニルアミド（１
当量）を、クロロホルム／ピリジン（１：１）中に溶解し、そして４−フルオロ
ベンゾイルクロリド（１．１当量）で、１時間室温で処理した。この反応物を、
減圧下で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルに溶解し、そして１Ｎの炭酸ナトリ
ウム水溶液、１０％の塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル層を濃縮し、白色の固体を得、薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）により同構造であることが見出され、そしてＥＩＭ
Ｓにより確認した。

【００９８】 Ｂ．４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン：パラグラフ
Ａの４−フルオロベンゾイルアントラニルアミド（１当量）を、エタノールに溶
解し、そしてこれに、１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３．０当量）を添加し
、そして得られた溶液を、還流下で３時間加熱した。この反応混合物を、室温ま
で冷却し、そして減圧下で濃縮した。この残渣を、過剰の水に溶解させ、そして
濃塩酸で酸性化した。白色の沈殿物が、酸性にすることで形成する。この沈殿物
を濾過し、そして水で徹底的に洗浄した。次いで、この固体を乾燥剤の存在下、
高減圧中で乾燥した。この固体は、ＴＬＣにより同構造であることが見出され、
そしてこの生成物をＥＩＭＳにより確認した。

【００９９】 Ｃ．４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン：パラグラフＢの
４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン（１当量）を、クロ
ロホルム中で懸濁し、そして１２当量の塩化チオニル（触媒量のジメチルホルム
アミドの存在下）で、還流下で４時間処理した。減圧下で溶媒を除去した後、得
られた固体を、ＴＬＣによって分析した。ＥＩＳＭにより所望の化合物を確認し
た。

【０１００】 Ｄ．４−（４−ピリジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン
：パラグラフＣの４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリンを、実
施例１のように反応させ、表題化合物を得た。

【０１０１】 （実施例４） （２−フェニル−４−（３−メトキシアニリニル）キナゾリンの合成） ４−クロロ−２−フェニルキナゾリン（２当量）、３−メトキシアニリニル（
２当量）、および炭酸カリウム（２当量）を、１０ｍＬのイソプロパノール中に
溶解し、そして２時間還流した。形成した沈殿生成物を濾過し、そして水で洗浄
した。メタノールで再結晶し、白色固体として生成物を得、薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）により同構造であることが見出され、そしてＥＩＭＳにより確認
した。

【０１０２】 （実施例５） （４−（４−メトキシベンジル−４−ピリジルアミノ）−２−フェニルキナゾ
リンの合成） ４−（４−ピリジルアミノ）−２−フェニルキナゾリン（１当量）を、試薬等
級のアセトンに溶解し、これに５当量の水酸化カリウムおよび１．５当量の４−
メトキシベンジルクロリドを添加した。この反応物を窒素下で４時間還流した。
室温まで冷却した後、この反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解
し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして濃縮し、オイル状物を得た。粗物質を、酢酸エチルに溶解し、実施例１の
ようにクロマトグラフィーにかけた。ＥＩＳＭにより生成物を確認した。

【０１０３】 （実施例６） （調製した本発明の化合物） 以下に示される表２に化合物を、反応スキームを使用して調製し、そして模範
的な処方物を本明細書に記載した。表２の化合物において、Ｚ⁵−Ｚ⁸はＣＨであ
り、そしてＺ³はＮであり：すなわち、これらの全ては、キナゾリン誘導体自体
である。従って、この表に、Ｌ、ＡｒおよびＲ³の実施態様を列挙する。

【０１０４】

【表２】 表２の化合物１〜３７を、１５μＭの濃度の存在下で、ｐ３８−α活性の阻害
比について評価した（実施例７を参照のこと）。これらの全化合物について阻害
比が測定可能であり、いくつかの化合物では１００％程度の高さである。

【０１０５】 表３の化合物は、示されるようにキナゾリン中核部の改変体を含む。これらの
化合物を調製し、そしてＴＧＦ−βおよび／またはｐ３８−αキナーゼを阻害す
るこの化合物の能力について試験した。表３の全化合物は、式（１）の実施態様
であり、ここで、Ｚ³はＮであり、そしてＺ⁶およびＺ⁷はＣＨを表す。リンカー
Ｌが存在する全ての場合において、ＬはＮＨである。

【０１０６】

【表３】 環Ａが、Ｚ⁶またはＺ⁷においてＣＲ²（Ｒ²は、Ｈではない）を含む、さらなる
化合物を調製した。すべてキナゾリン誘導体であるこれらの化合物（ここで、Ｌ
はＮＨであり、そしてＡｒ’は４−ピリジルである）を、表４に示す。表４にお
いて、阻害比を１５μＭ（または、指示される場合１μＭ）の化合物で測定した
。実施例７を参照のこと。９０％より高い阻害が観察された。

【０１０７】

【表４】 （実施例７） （ｐ３８キナーゼインヒビターのアッセイ） 試験すべき化合物を、ＤＭＳＯ中に可溶化し、そして水中に所望の濃度まで希
釈した。ｐ３８キナーゼを、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２５ｍＭ
のβ−グリセロールホスフェート、２ｍｇ／ｍｌのゼラチン、０．５ｍＭのＥＧ
ＴＡ、および４ｍＭのＤＴＴを含む緩衝液中に１０μｇ／ｍｌまで希釈した。

【０１０８】 この反応を、４×アッセイ緩衝液中で２０μｌの試験化合物を１０μｌの基質
カクテル（５００μｇのペプチド基質および０．２ｍＭのＡＴＰ（＋２００μＣ
ｉ／ｍｌのγ−３２ｐ−ＡＴＰ）を含む）と混合することにより実施した。この
反応を、１０μｌのｐ３８キナーゼを添加することにより開始させた。最終のア
ッセイ条件は、２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、２６．２５ｍＭのβ−グリ
セロールホスフェート、８０ｍＭのＫＣｌ、２２ｍＭのＭｇＣｌ₂、３ｍＭのＭ
ｇＳＯ₄、１ｍｇ／ｍｌのゼラチン、０．６２５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴ
Ｔ、１２５μｇ／ｍｌのペプチド基質、５０μＭのＡＴＰ、および２．５μｇ／
ｍｌの酵素であった。室温で４０分のインキュベーションした後、、１反応当た
り０．２５Ｍのリン酸（１０μｌ）を添加することにより、この反応を止めた。

【０１０９】 反応の一部を、ｐ８１ホスホセルロース紙のディスク上で止め、このフィルタ
ーを２分間乾燥させ、次いで７５ｍＭのＨ₃ＰＯ₄で４回洗浄した。このフィルタ
ーを９５％のエタノール中で簡単にリンスし、乾燥し、次いで液体シンチレーシ
ョンカクテルを含むシンチレーションバイアル中に配置した。

【０１１０】 あるいは、この基質を予めビオチン標識し、そして得られた反応物をＳＡＭ^{2T M} ストレプトアジビンフィルター四角（Ｐｒｏｍｅｇａ）上にスポットした。こ
のフィルターを、２ＭのＮａＣｌで４回、１％のリン酸を含む２ＭのＮａＣｌで
４回、水で２回、そして９５％のエタノールで簡単に洗浄した。このフィルター
四角を乾燥し、液体シンチレーションカクテルを含むシンチレーションバイアル
中に配置した。

【０１１１】 組み込まれた数を、シンチレーション計数管で測定した。関連する酵素活性を
、各結果からバックグラウンド数（酵素がない場合に測定される数）を除算する
ことにより計算され、得られた数をインヒビターのない場合に得られる数と比較
する。

【０１１２】 ＩＣ₅₀値を、通常のソフトウエアパッケージを用いて利用可能な、曲線のあて
はめプロットで測定した。おおよそのＩＣ₅₀値を、以下の式を使用して計算した
： ＩＣ₅₀（ａｐｐ）＝Ａｘｉ／（１−Ａ）。 ここで、Ａ＝分数アクティビティー（ａｃｔｉｖｉｔｙ）、そしてｉ＝全インヒ
ビター濃度である。

【０１１３】 表５の化合物は、０．１〜１．５μＭ対ｐ３８−αの範囲で、ＩＣ₅₀を有した
。

【０１１４】

【表５】 化合物５および７を、他のキナーゼを阻害するための能力を評価することで、
ｐ３８の特異性について試験した。これらの化合物を５０μＭで試験し、５％Ｄ
ＭＳＯ／９５％水中で２５０μＭまで可溶性であった。この結果を、表６に示す
。

【０１１５】

【表６】 表６において、化合物５は、２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリ
ジルアミノ）−キナゾリンであり、そして化合物７は、２−フェニル−４−（４
−ピリジルアミノ）−キナゾリンである。

【０１１６】 表６を参照すると、これらの化合物は、ｐ３８−αに対して高く特異的である
。さらに、これらの化合物をｐ３８−βについて評価し、そしてＩＣ₅₀の曲線の
あてはめ値が以下のように得られた：化合物５：０．９２８μＭ：化合物７：３
．６５μＭ。

【図面の簡単な説明】

【図１Ａ】 図１Ａは、本発明の方法に従って調製された化合物および本発明の方法に有用
な化合物の構造を示す。

【図１Ｂ】 図１Ｂは、本発明の方法に従って調製された化合物および本発明の方法に有用
な化合物の構造を示す。

【図１Ｃ】 図１Ｃは、本発明の方法に従って調製された化合物および本発明の方法に有用
な化合物の構造を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 7/00 7/00 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 17/02 17/02 19/02 19/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 403/12 403/12 487/02 487/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＺＡ (71)出願人 2450 ＢＡＹＳＨＯＲＥ ＰＡＲＫＷＡ Ｙ，ＭＯＵＮＴＡＩＮ ＶＩＥＷ，ＣＡＬ ＩＦＯＲＮＩＡ 94043，Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 ペルマッタム， ジョン ジェイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94022， ロス アルトス， チェスター サーク ル 30 (72)発明者 シュライナー， ジョージ エフ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94022， ロス アルトス ヒルズ， リーンダー ドライブ 12774 (72)発明者 リュー， デイビット ワイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94306， パロ アルト， ファーン アベニュー 201 (72)発明者 レウィッキ， ジョン エイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 95030， ロス ガトス， エスコバー アベニュ ー 308 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB08 CC07 CC08 EE03 FF05 GG04 HH04 4C063 AA01 AA03 BB09 CC31 DD06 DD10 DD12 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC46 BC50 BC73 CB09 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA51 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB02 ZB11 ZB21 ZB31 ZC20

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ³が、置換または非置換の芳香族またはヘテロ芳香族部分を含み； 各ＺがＣＲ²またはＮであり、ここで、環Ａにおける２つのＺ位のみがＮであ
   り、そしてここで、環Ａにおける隣接する２つのＺ位がＮではあり得ず； 各Ｒ²は、独立して、非干渉置換基であり； Ｌは、式Ｓ（ＣＲ² ₂）_m、−ＮＲ¹ＳＯ₂（ＣＲ² ₂）_l、ＮＲ¹（ＣＲ² ₂）_m、ＮＲ ¹ ＣＯ（ＣＲ² ₂）_l、またはＯＣＯ（ＣＲ² ₂）_lのリンカーであり、ここで、ｌは
   、０〜３であり、そしてｍは０〜４であり、Ｒ¹はＨ、アシル、アルキル、アリ
   ールアシルまたはアリールアルキルであり、ここで該アリール部分は、置換され
   てもよく、または１〜３個の非干渉基によって置換されてもよく； ｎは１であり；そして Ａｒ’は、必要に応じて１〜３個の非干渉置換基で置換された、単環式または
   縮合した芳香族またはヘテロ芳香族部分であり、ここで、２個の該置換基は、５
   〜７員の環式、必要に応じてヘテロ環式、脂肪族の環を形成し得る、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. 【請求項２】 以下の式： 【化２】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ³が、置換または非置換の芳香族またはヘテロ芳香族部分を含み； 各ＺがＣＲ²またはＮであり、ここで、環Ａにおける２つのＺ位のみがＮであ
   り、そしてここで、環Ａにおける隣接する２つのＺ位がＮではあり得ず； 各Ｒ²は、独立して、非干渉置換基であり； Ｌは、式Ｓ（ＣＲ² ₂）_m、−ＮＲ¹ＳＯ₂（ＣＲ² ₂）_l、ＮＲ¹（ＣＲ² ₂）_m、ＮＲ ¹ ＣＯ（ＣＲ² ₂）_l、またはＯＣＯ（ＣＲ² ₂）_lのリンカーであり、ここで、ｌは
   ０〜３であり、そしてｍは０〜４であり、ここで、Ｒ¹はＨ、アシル、アルキル
   、アリールアシルまたはアリールアルキルであり、ここで該アリール部分は、非
   置換であってもよく、または１〜３個の非干渉基によって置換されてもよく； ｎは１であり；そして Ａｒ’は、必要に応じて１〜３個の非干渉置換基で置換された、単環式または
   縮合した環の芳香族またはヘテロ芳香族系である、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
3. 【請求項３】 以下の式： 【化３】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ³が、非置換または置換の芳香族またはヘテロ芳香族部分であり； 各ＺがＣＲ²またはＮであり、ここで、環Ａにおける２つのＺ位のみがＮであ
   り、そしてここで、環Ａにおける隣接する２つのＺ位がＮではあり得ず； 各Ｒ²は、独立して、非干渉置換基であり； Ｌはリンカーであり； ｎは０または１であり；そして Ａｒ’は、必要に応じて１〜３個の非干渉基で置換された、単環式または縮合
   した環の芳香族またはヘテロ芳香族部分である、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
4. 【請求項４】 請求項１、２または３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ ³ が、非置換であるかまたは１〜３個の置換基で置換された芳香族またはヘテロ
   芳香族部分である、化合物。
5. 【請求項５】 請求項４に記載の化合物であって、ここで、前記置換基が、
   独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−Ｎ
   ＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、
   −ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、
   ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂からなる群から選択され、ここで、各Ｒが、独立して
   、Ｈまたはアルキル（１〜４Ｃ）であり、そして任意のアリールまたはヘテロア
   リール部分に関して、該群がさらにアルキル（１〜６Ｃ）を含む、化合物。
6. 【請求項６】 以下の式： 【化４】 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、 ここで、Ｒ³は非干渉置換基であり； 各ＺがＣＲ²またはＮであり、ここで、環Ａにおける２つのＺ位のみがＮであ
   り、そしてここで、環Ａにおける隣接する２つのＺ位がＮではあり得ず； 各Ｒ²は、独立して、非干渉置換基であり； Ｌはリンカーであり； ｎは０または１であり；そして Ａｒ’は、必要に応じて１〜３個の非干渉置換基で置換された、環式脂肪族、
   環式ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分の残基であり、 ここで、Ｚ⁶およびＺ⁷は、ＣＲ²であり、そしてＺ⁵およびＺ⁸のうち少なくと
   も１つがＮである、 化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
7. 【請求項７】 請求項１、２、３または６に記載の化合物であって、ここで
   、置換されたＡｒ’における前記置換基が、必要に応じて置換されたアルキル、
   アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｎ−アリー
   ル、ＮＨ−アルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−
   ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯ
   ＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−
   ＳＯ₃Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂からなる群から
   独立して選択され、ここで各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜４Ｃ）で
   あり、 そしてここで、該置換基における任意のアリール基またはアロイル基は、さら
   に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ
   、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、
   −ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃
   Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂で置換され得、ここ
   で、各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜４Ｃ）である、 化合物。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ’が、フェ
   ニル、２−、３−、もしくは４−ピリジル、２−もしくは４−ピリミジル、イン
   ドリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、
   ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、
   チアゾリル、オキサゾリル、またはイミダゾリルであり、これら全ては、必要に
   応じて置換されてもよい、化合物。
9. 【請求項９】 請求項１、２、３または６に記載の化合物であって、ここで
   、各Ｒ²が、独立して、水素、ハロ、またはＯ、ＳおよびＮから選択される０〜
   ５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）である、化合物。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載の化合物であって、ここで、各Ｒ²が、独
    立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルもしくはそれらのヘテ
    ロ形態であり、あるいは、Ｒ²は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキ
    ル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各々は、非置換で
    あるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリー
    ル、アロイル、Ｎ−アリール、ＮＨ−アルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ
    、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−Ｎ
    ＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＮＲ₂
    、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、
    およびＮＯ₂からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、
    ここで、各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜４Ｃ）であり、 そしてここで、該置換基における任意のアリール基またはアロイル基は、さら
    に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ
    、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、
    −ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃
    Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂で置換され得、ここ
    で、各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜４Ｃ）であり、あるいは、 Ｒ²は、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−Ｎ
    ＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、
    −ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ₂Ｒ、
    −ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂からなる群から選択され
    、ここで、各Ｒが、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜４Ｃ）である、 化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ²におけ
    る前記置換基が、独立して、Ｒ⁴、ハロ、ＯＲ⁴、ＮＲ⁴ ₂、ＳＲ⁴、−ＯＯＣＲ⁴、
    −ＮＲＯＣＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁴、Ｒ⁴ＣＯ、−ＣＯＮＲ⁴ ₂、−ＳＯ₂ＮＲ⁴ ₂、ＣＮ、
    ＣＦ₃、およびＮＯ₂からなる群から選択され、ここで、各Ｒ⁴は、独立して、Ｈ
    、または必要に応じて置換されたアルキル（１〜６Ｃ）、または必要に応じて置
    換されたアリールアルキル（７〜１２Ｃ）であり、そしてここで、一緒になった
    ２つのＲ⁴または該アルキルもしくはアリールアルキルにおける２つの置換基が
    、５〜７員の縮合した脂肪族環を形成し得る、化合物。
12. 【請求項１２】 請求項３または６に記載の化合物であって、ここで、Ｌが
    、Ｓ（ＣＲ² ₂）_m、−ＮＲ¹ＳＯ₂（ＣＲ² ₂）_l、ＳＯ₂（ＣＲ² ₂）_m、ＳＯ₂ＮＲ¹（
    ＣＲ² ₂）_l、ＮＲ¹（ＣＲ² ₂）_m、ＮＲ¹ＣＯ（ＣＲ² ₂）_l、Ｏ（ＣＲ² ₂）_m、または
    ＯＣＯ（ＣＲ² ₂）_lであり、 Ｒ¹は、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルであり、ここで該アリール部分
    は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アロイ
    ル、Ｎ−アリール、ＮＨ−アルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、Ｎ
    Ｒ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ ₂ 、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、
    −ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂ からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換され得、ここ
    で、各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜４Ｃ）であり； そしてここで、該置換基における任意のアリール基またはアロイル基は、さら
    に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ₂、ＳＲ、−ＳＯＲ
    、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ₂、−ＮＲＣＯＯＲ、
    −ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＮＲ₂、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ₃
    Ｒ、−ＣＯＮＲ₂、ＳＯ₂ＮＲ₂、ＣＮ、ＣＦ₃、およびＮＯ₂で置換され得、ここ
    で、各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキル（１〜４Ｃ）であり；そして Ｒ²は、請求項１０に記載の通りである、 化合物。
13. 【請求項１３】 以下からなる群から選択される請求項１、２または３に記
    載の化合物： ２−フェニル−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン； ２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン； ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン； ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン； ２−（２−メチルフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン； ２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン； ２−（３−メトキシアニリル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン； ２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン
    ； ２−（２，６−ジブロモフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリン
    ； ２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−キナゾリ
    ン； ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−６，７−ジメト
    キシキナゾリン； ２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−６，７−ジメト
    キシキナゾリン； ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−６−ニトロキナ
    ゾリン； ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−６−アミノキナ
    ゾリン； ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−７−アミノキナ
    ゾリン； ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−６−（３−メト
    キシベンジルアミノ）−キナゾリン； ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−６−（４−メト
    キシベンジルアミノ）−キナゾリン； ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−６−（２−イソ
    ブチルアミノ）−キナゾリン；および ２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジルアミノ）−６−（４−メチ
    ルメルカプトベンジルアミノ）−キナゾリン。
14. 【請求項１４】 向上したｐ３８−α活性および／または向上したＴＧＦ−
    β活性を阻害するための薬学的組成物であって、該組成物が、以下： 少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤との混合中に、治療的有効量の請
    求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物 を含む、組成物。
15. 【請求項１５】 患者における向上したｐ３８−α活性および／または向上
    したＴＧＦ−β活性を阻害するための方法における使用のための医薬の製造にお
    ける、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
16. 【請求項１６】 向上したｐ３８−α活性および／または向上したＴＧＦ−
    β活性を阻害する方法であって、該方法が、請求項１〜１３のいずれか１項に記
    載の化合物を、このような処置の必要な被験体へ投与する工程を包含する、方法
    。