JP2002516864A - 両極性疾患の処置のための組合せ治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、精神異常の特色を有するか、若しくは、有さない両極性疾患、両極性鬱病、または、一極性鬱病の処置のための方法、及び、組成物を提供する。本方法では非定型抗精神病薬、並びに、セロトニン再取り込み阻害剤として活性な化合物を用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は薬理学、薬学、及び、薬物化学の分野に属し、そして、両極性疾患、
両極性鬱病、または、一極性鬱病を処置するための方法、及び、組成物を提供す
る。

【０００２】 両極性疾患は異なる文化、及び、年齢グループの間に広がっている精神医学的
な症状である。両極性疾患の生涯罹患率は、1.6％の高さまでに上り得る(DSM-IV
、第353頁(American Psychiatric Association,Washington,D.C.(1997年))。両
極性疾患は再発性疾患であり、重症型抑鬱症状の発現の前、若しくは、後での1
若しくはそれ以上の躁病症状の発現によって、または、少なくとも1つの軽躁症
状の発現を伴う1若しくはそれ以上の重症型抑鬱症状の発現により特徴付けられ
る。さらに、症状は臨床的に、社会、職場、または、その他の重要な活動領域で
のかなりの苦痛、若しくは、障害を引き起こすであろう。

【０００３】 場合によっては、軽躁症状の発現自体は障害を引き起こさないが、しかしなが
ら、重症型抑鬱症状の発現、または、予期できない気分の変化の発現、並びに、
変動し、信頼できない個人間関係、及び、職業活動から障害が生じるかも知れな
い。両極性疾患の症状は精神異常の症状、または、薬物療法、鬱病、薬物濫用、
若しくは、毒物への曝露に対するその他の身体処置による直接的な生理的な効果
により最もよく説明される。

【０００４】 両極性疾患は、完全な自殺の有意の危険と関連している。さらに、両極性疾患
を患う患者は、学校からの無断欠席、学校での落第、職業的な失敗、または、離
婚を経験しがちである。

【０００５】 ゆえに、両極性疾患は重篤な、かなり普及した生理的な症状であり、精神分裂
病等の精神異常の症状からは明らかに区別される(DSM-IV、第353頁(American Ps
ychiatric Association,Washington,D.C.(1994年))。

【０００６】 好ましく、安全なプロフィールを示す処置、及び、鬱病を患う患者に事実上の
安心を提供するという、長く手探りされてきたニーズが残っている。

【０００７】 本発明は精神異常の特徴を示すか、若しくは、示さない両極性疾患、両極性鬱
病、または、一極性鬱病を患うか、若しくは、患いやすい患者を処置する方法で
あって、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量を、セロトニン再取り込み阻
害剤、抗痙攣薬、及び、リチウムからなる群より選択される第2成分の有効量と
一緒に該患者に投与することを含む方法を提供する。

【０００８】 本明細書中の「両極性疾患」は、ＤＳＭ-ＩＶ-Ｒ(『Diagnostic and Statisti
cal Manual of Mental Disorders』改訂第3版(1994年))中にカテゴリー296.xxと
される両極性疾患として特徴付けられる症状を意味する。さらに明白には、出願
人らは、ＤＳＭ-ＩＶ-ＲにおいてＩ型両極性疾患、及び、II型両極性疾患として
記載される両方の処置を意図する。ＤＳＭ-ＩＶ-Ｒは、Task Force on Nomencla
ture and Statistics of the American Psychiatric Associationにより作成さ
れ、診断的なカテゴリーについての明瞭な説明を提供する。当業者であれば病理
心理学的な症状について別の命名法、疾病分類表、及び、分類体系が存在し、こ
れらの体系が医療科学の発展と共に進化することを理解するであろう。

【０００９】 本明細書中、他に指定がない限り、全ての温度は摂氏温度で記載され、全ての
量、量の割合、及び、濃度は重量単位で記載される。

【００１０】 本明細書中の「哺乳動物」という用語は、哺乳類綱のより高度の脊椎動物を指
す。「哺乳動物」という用語は、これに限定されるわけではないがヒトを含む。
本明細書中の「処置」という用語は、指摘した症状の予防、または、症状が一旦
確立された後の改善、若しくは、排除を含む。

【００１１】化合物 一般的な本発明の形では、第1成分は非定型抗精神病薬として働く化合物であ
る。非定型抗精神病薬の本質的な特徴は、ハロペリドール等の典型的な抗精神病
薬と比べて、治療により少なくしか、特にジストニーである急性錐体外路症状を
伴わないことである。非定型抗精神病薬の基本型であるクロザピンは、以下の性
質が典型的な抗精神病薬と異なる：(１)典型的な抗精神病薬に対して非反応性の
精神分裂病の患者の全体的な精神病理の処置におけるより大きな効力；(２)精神
分裂病の陰性の症状の処置におけるより大きな効力；並びに、(３)治療と関連し
て、血清プロラクチン濃度の、より少ない頻度で、及び、量的に少ない増加(Bea
sleyら、Neuropsychopharmacology,14(2)111〜123(1996年))。非定型抗精神病薬
には、これらに限定されるわけではないが、以下のものが含まれる： オランザピン(２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１０Ｈ-チエノ[２
,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン）は、公知の化合物であり、精神分裂病、精神
分裂型疾患、急性躁病、軽い不安症、及び、精神病の処置において有用であるこ
とが米国特許第5,229,382号に記載されている。米国特許第5,229,382号の全内容
は本明細書の一部を構成する； クロザピン(８-クロロ-１１-(４-メチル-１-ピペラジニル)-５Ｈ-ジベンゾ[ｂ
,ｅ][１,４]ジアゼピンは、その全内容が本明細書の一部を構成する米国特許第3
,539,573号に記載されている。精神分裂病の処置における臨床的効力が記載され
ている(Hanesら、Psychopharmacol.Bull.,24,62(1988年))； リスペリドン(３-[２-[４-(６-フルオロ-１,２-ベンズイソキサゾール-３-イ
ル)ピペリジノ]エチル]-２-メチル-６,７,８,９-テトラヒドロ-４Ｈ-ピリド[１,
２-ａ]ピリミジン-４-オン)、及び、その精神疾病の処置における使用は、米国
特許第4,804,663号に記載されている。該特許文献の全内容が本明細書の一部を
構成する； セルチンドール(１-[２-[４-[５-クロロ-１-(４-フルオロフェニル)-１Ｈ-イ
ンドール-３-イル]-１-ピペリジニル]エチル]イミダゾリジン-２-オン)は、米国
特許第4,710,500号に記載されている。精神分裂病の処置におけるその使用は、
米国特許第5,112,838号、及び第5,238,945号に記載されている。米国特許第4,71
0,500号、第5,112,838号、及び第5,238,945号は、本明細書の一部を構成する； クエチアピン(５-[２-(４-ジゼベンゾ[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン-１１-イル-
１-ピペラジニル)エトキシ]エタノール)、及び、その精神分裂病の処置における
有用性を立証する分析におけるその活性は、米国特許第4,879,288号に記載され
ている。該特許文献の全内容が本明細書の一部を構成する。クエチアピンは典型
的には、その(Ｅ)-２-ブテンジオエート(２:１)塩として投与される；並びに、 ジプラシドン(５-[２-[４-(１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イル)-１-ピペラ
ジニル]エチル]-６-クロロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-インドール-２-オン)は、典型
的にはその塩酸塩の一水化物として投与される。化合物は、米国特許第4,831,03
1号、及び、第5,312,925号に記載される。精神分裂病の処置での有用性を立証す
る分析におけるその活性は、米国特許第4,831,031号に記載される、米国特許第4
,831,031号、及び、第5,312,925号の全内容が本明細書の一部を構成する。

【００１２】 同様に、発明を最も広い意味で捉えると、第2成分は、セロトニン再取り込み
阻害剤の機能を有する化合物である。その目的での化合物の活性の測定法は、現
在では標準的な薬理学的分析である(Wongら、Neuropsychopharmacology 8,337〜
344(1993年))。上で詳細に検討したものを含む多くの化合物が、そのような活性
を有し、疑いも無く、将来より多くのもが同定されるであろう。本発明の実施に
おいては、先のWongらにより記載の方法で約1000ｎＭ、または、それより少ない
50％有効濃度を示す再取り込み阻害剤が含まれることが意図される。セロトニン
再取り込み阻害剤は、これらに限定されるわけではないが、以下のものが含まれ
る： フルオキセチン(Ｎ-メチル-３-(ｐ-トリフルオロメチルフェノキシ)-３-フェ
ニルプロピルアミンは、塩酸塩形体、及び、その2つのエナンチオマーのラセミ
混合物として市販されている。米国特許第4,314,081号がその化合物についての
初期の参考文献である。Robertsonら(J.Med.Chem.,31,1412(1981年))は、フルオ
キセチンのＲ、及び、Ｓエナンチオマーの分離について教示し、そのセロトニン
再摂取阻害剤としての活性が互いに似ていることを示した。本明細書の「フルオ
キセチン」という用語はいかなる酸付加塩または遊離塩基をも、そして、ラセミ
混合物、または、Ｒ、及びＳエナンチオマーのどちらかを含むことを意味する； デュロキセチン、(Ｎ-メチル-３-(１-ナフタレニルオキシ)-３-(２-チエニル)
プロパンアミン)は、塩酸塩、及び、(＋)エナンチオマーとして通常投与される
。それは、その高い力価を示す米国特許第4,956,388号で初めて教示された。本
明細書中の「デュロキセチン」という用語は、その分子のいかなる酸付加塩また
は遊離塩基をも指す； ベンラファキシンは文献中に記載されており、その合成方法、並びに、セロト
ニン、及び、ノルエピネフリン吸収の阻害剤としての活性は米国特許第4,761,50
1号に記載されている。該特許中、ベンラファキシンは化合物Ａとして同定され
ている； ミルナシプラン(Ｎ,Ｎ-ジエチル-２-アミノメチル-１-フェニルシクロプロパ
ンカルボキシアミド)は、米国特許第4,478,836号に教示されており、その実施例
４において製造されている。該特許はその化合物を抗鬱薬として記載している。
Moretら(Neuropharmacology,24,1211〜19(1985年))は、その薬理活性について記
載している； シタロプラム(１-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-１-(４-フルオロフェニル)
-１,３-ジヒドロ-５-イソベンゾフランカルボニトリル)は、米国特許第4,136,19
3号にセロトニン再摂取阻害剤として開示されている。その薬理作用はChristens
enら(Eur.J.Pharmacol.,41,153(1977年))に開示され、そしてその鬱病における
臨床効果についての報告は、Dufourら(Int.Clin.Psychopharmacol.,2,225(1987
年))、及び、Timmermanら(同書、239)に見られる； フルボキサミン(５-メトキシ-１-[４-(トリフルオロメチル)フェニル]-１-ペ
ンタノン Ｏ-(２-アミノエチル)オキシム)は、米国特許第4,085,225号に教示さ
れている。薬剤についての科学的な記事が、Claassenら(Brit.J.Pharmacol.,60,
505(1977年))、及び、DeWildeら(J.Affective Disord.,4,249(1982年))、及び、
Benfieldら(Drugs,32,313(1986年))により報告されている； パロキセチン(トランス-(−)-３-[(１,３-ベンゾジオキソール-５-イルオキシ
)メチル]-４-(４-フルオロフェニル)ピペリジンは、米国特許第3,912,743号及び
第4,007,196号に見られる。薬物の活性についての報告は、Lassenら(Eur.J.Phar
macol.,47,351(1978年))、Hassanら(Bit.J.Clin.Pharmacol.,19,705(1985年))、
Laursenら(Acta Psychiat.Scand.,71,249(1985年))、及び、Battegayら(Neurops
ychobiology,13,31(1985年))である；並びに、 セルトラリン((１Ｓ-シス)-４-(３,４-ジクロロフェニル)-１,２,３,４-テト
ラヒドロ-Ｎ-メチル-ナフチルアミン塩酸塩)は、抗鬱剤として市販されるセロト
ニン再取り込み阻害剤である。米国特許第4,536,518号に開示される。

【００１３】 第2成分として意図される抗痙攣薬には、これらに限定されるわけではないが
、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバペンチン、及び、トピラメ
ートが含まれる； カルバマゼピン(５Ｈ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-カルボキシアミド)は、三
叉神経痛用の抗痙攣薬、及び、鎮痛薬として市販される。米国特許第2,948,718
号(その全内容が本明細書の一部を構成する)にはカルバマゼピン、及び、その使
用方法が記載される； バルプロ酸(２-プロピル吉草酸、または、ジスプロピル酢酸)は、周知の抗癇
癪薬であり、胃腸管においてバルプロエートイオンに解離する。種々の医薬的に
許容される塩が米国特許第4,699,927号に開示される； ラモトリジン(６-(２,３-ジクロロフェニル)-１,２,４-トリジン-３,５-ジア
ミンは、癲癇である成人の部分発作の処置における補助剤による治療の抗癲癇薬
として示される。ラモトリジン、及び、その使用が米国特許第4,486,354号に開
示される。該特許文献は、本明細書の一部を構成する； ガバペンチン(１-(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸)は、癲癇である成人の
二次的全般化を伴うか、または、伴わない部分発作の処置における補助剤による
治療の抗癲癇薬として示される。ガバペプチン、及び、その使用が米国特許第4,
024,175号、並びに、第4,087,544号に開示される。該特許文献は、本明細書の一
部を構成する； トピラメート(２,３:４,５-ジ-Ｏ-(１-イソプロピリジン)-３-Ｄ-フルクトピ
ラノーススルファメート)は、二次的全般化を伴うか、または、伴わない難治性
の部分発作の処置用の抗癲癇薬として示され、その全内容が本明細書の一部を構
成する米国特許第4,513,006号に開示される； 好ましくは、炭酸リチウムであるリチウムは、両極性疾患の躁病症状の発現の
処置用として示される。

【００１４】 本発明で使用される化合物と関連して上で挙げられた全ての米国特許文献は、
本明細書の一部を構成する。

【００１５】 単一の不定型抗精神病薬の第1成分の化合物としての使用が好ましいが、必要
とされるか、または、所望により2種、若しくは、それ以上の不定型抗精神病薬
の組合せを第1成分の化合物として用いることができることが理解される。同様
に、単一のセロトニン再取り込み阻害剤の第2成分の化合物としての使用が好ま
しいが、必要とされるか、または、所望により2種、若しくは、それ以上のセロ
トニン再取り込み阻害剤の組合せを第2成分の化合物として用いることができる
ことが理解される。

【００１６】 全ての第1、及び、第2成分の化合物の組合せが有用で、重要であるが、以下の
ような、或る組合わせが特に重要で、好ましい： オランザピン/フルオキセチン オランザピン/ベンラファキシン オランザピン/シタロプラム オランザピン/フルボキサミン オランザピン/パロキセチン オランザピン/セルトラリン オランザピン/ミルナシプラン オランザピン/デュロキセチン クロザピン/フルオキセチン リスペリドン/フルオキセチン セルチンドール/フルオキセチン クエチアピン/フルオキセチン ジプラシドン/フルオキセチン

【００１７】 一般に、オランザピンを第1成分として用いた組合せ、及び、処置方法が好ま
しい。さらに、フルオキセチンを第2成分として用いた組合せ、及び、処置方法
が好ましい。特に好ましいのは、オランザピンを第1成分とし、そして、フルオ
キセチンを第2成分として用いた組合せ、及び、処置方法である。

【００１８】 第1成分がオランザピンの場合に、下記の面間隔： ｄ 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するII型オランザピン多形体である
ことが、特に好ましい。

【００１９】 II型の典型的なＸ線回折パターンは、以下： ｄ Ｉ/Ｉ₁ 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0638 1.34 3.0111 3.51 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 のものであり、ｄは面間隔を、そして、Ｉ/Ｉ₁は典型的な相対的強度を表す。

【００２０】 本明細書中のＸ線粉末回折パターンは、波長 ｌ= 1.541Åの銅 Ｋ_a放射源を有
する、Siemens D5000 Ｘ線粉末回折計を用いて得た。

【００２１】 さらに、II型オランザピン多形体が、実質的に純粋なII型オランザピン多形体
として投与されることが好ましい。

【００２２】 本明細書中、「実質的に純粋な」という用語は、Ｉ型を約5％より少なく、好
ましくはＩ型を約2％より少なく、そして、より好ましくはＩ型を約1％より少な
く含むII型のことである。さらに、「実質的に純粋な」II型は約0.5％より少な
い関連物質を含み、ここで、「関連物質」とは望ましくない化学的不純物、また
は、残留溶媒若しくは水を指す。特に「実質的に純粋な」II型は、好ましくは約
0.05％より少ない量のアセトニトリル、より好ましくは、約0.005％より少ない
量のアセトニトリルを含むものである。さらに、本発明の多形体は、結合した水
を0.5％より少なく含むべきである。

【００２３】 '３８２号の特許に教示される方法により得ることができる多形体は、Ｉ型と
呼ばれ、Siemens D5000 Ｘ線粉末回折計を用いて得た以下： ｄ 9.9463 8.5579 8.2445 6.8862 6.3787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 (ｄは、面間隔を表す。) の典型的なＸ線粉末回折パターンを実質的に有する。

【００２４】 Ｉ型の典型的なＸ線回折パターンは、以下： ｄ Ｉ/Ｉ₁ 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 のものであり、ｄは面間隔を、そして、Ｉ/Ｉ₁は典型的な相対的強度を表す。

【００２５】 本明細書中のＸ線粉末回折パターンは、波長 ｌ= 1.541Åの銅 Ｋ_a放射源を用
いて得た。「ｄ」と記された欄の面間隔は、オングストローム単位である。典型
的な相対的強度は、「Ｉ/Ｉ₁」と記された欄に記載される。

【００２６】 II型オランザピンが好ましいが、本明細書中の「オランザピン」という用語は
、特に明記されない限り、全ての溶媒和物、及び、多形性形体を包含する。

【００２７】 製造例１ テクニカルグレードのオランザピン

【化１】 適当な三ツ口フラスコに以下のものを添加した： ジメチルスルホキシド(分析用) ：６容量 中間体１ ：７５ｇ Ｎ-メチルピペラジン(試薬) ：６当量 中間体１は、当業者に公知の方法により製造され得る。例えば、中間体１の製造
法は、 '382特許に教示されている。

【００２８】 反応中に生じたアンモニアを除去するために、液面下に窒素を散布する管を入
れた。反応を120℃に加熱し、反応が続いている間その温度に維持した。約5％の
中間体が未反応で残った状態となるまで、反応をＨＰＬＣにより追跡した。反応
が終了した後、混合物をゆっくりと(約2時間かけて)20℃まで冷却した。反応混
合物は、適当な三ツ口丸底フラスコ及び水浴に移した。この溶液に、10容量の試
薬グレードのメタノールを攪拌しながら添加し、反応物を20℃で30分間攪拌した
。3容量の水をゆっくりと約30分にわたって添加した。反応スラリーを0〜5℃に
冷却し、30分間攪拌した。生成物を濾過し、湿ったケークを氷冷したメタノール
で洗浄した。湿ったケークを45℃で、一晩かけて真空乾燥した。生成物は、テク
ニカルオランザピンと同定された。 収量： 76.7％； 力価：98.1％

【００２９】 製造例２ II型オランザピン多形体 270ｇのテクニカルグレードの２-メチル-４-(４-メチル-１-ピペラジニル)-１
０Ｈ-チエノ[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピンを無水酢酸エチル(2.7Ｌ)に懸
濁した。混合物を76℃に加熱し、30分間76℃に保った。混合物を25℃まで冷却し
た。得られた生成物を真空濾過により単離した。生成物は、Ｘ線粉末分析により
II型と同定された。 収量： 197ｇ

【００３０】 II型を製造するための上述の方法により、力価が97％以上、関連物質総量が0.
5％より少なく、そして分離される収量が73％より多い、医薬的に洗練された生
成物が提供される。

【００３１】 本発明に用いられる化合物の全てが塩を形成し得、そして遊離塩基と比べて塩
形体のものの方がしばしば容易に結晶化、及び、精製されるので、塩形体の医薬
が一般に使用されることが当業者には理解される。全ての場合において、上述の
医薬の塩としての使用は本明細書中において意図され、しばしば好まれる。そし
て、全化合物の医薬的に許容され得る塩が、その名称中に含まれる。

【００３２】 本発明で用いられる化合物の多くがアミンであり、多数の無機酸、及び、有機
酸のいずれとも反応し、医薬的に許容される酸付加塩を形成する。本発明の化合
物の遊離アミンは室温では典型的に油状物であるので、その扱い、及び、投与を
容易にするため遊離アミンを、その医薬的に許容される酸付加塩に転換すること
が好ましい。酸付加塩を形成するのに一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、及び、ｐ-トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、
クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。従って、このような医薬的に許容
される塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、
臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸
塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-ジオエート、ヘキシン-１,６-ジオエート
、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ
ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、ｂ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタ
レン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容される酸
付加塩は、塩酸、シュウ酸、及び、フマル酸と形成されるものである。

【００３３】投与 本発明で用いられる薬物の用量は、その最終分析において、その薬物について
の知識、臨床試験において決定された組合せとしての薬物の性質、医師がその患
者を処置している以外の病気を含めた患者の特性を考慮して、その事例に携わる
医師により設定されねばならない。用量の一般的概略、そして好ましい用量を与
える。薬物のいくつかについては、まず別々に用量ガイドラインを与える。いず
れかの所望の組合せについてガイドラインを作るためには、各構成薬物について
のガイドラインを選択できる。 オランザピン： 約0.25〜100ｍｇを日に1回、好ましくは1〜30ｍｇを日に1回
、そして、最も好ましくは1〜25ｍｇを日に1回； クロザピン： 約12.5〜900ｍｇを毎日、好ましくは約150〜450ｍｇを毎日； リスペリドン： 約0.25〜16ｍｇを毎日、好ましくは約2〜8ｍｇを毎日； セルチンドール： 約0.0001〜1.0ｍｇ/ｋｇを毎日； クエチアピン： 約1.0〜40ｍｇ/ｋｇを日に1回、または、分けた用量で； ジプラシドン： 約5〜500ｍｇを毎日、好ましくは約50〜100ｍｇを毎日； フルオキセチン： 約1〜約80ｍｇを日に1回、好ましくは、約10〜約40ｍｇを
日に1回、病的飢餓及び強迫性障害については好ましくは、約20〜約80ｍｇを日
に1回； デュロキセチン： 約１〜約160ｍｇを日に1回、または、80ｍｇを日に2回、
好ましくは、約5〜約20ｍｇを日に1回； ベンラファキシン： 約10〜約150ｍｇを日に1〜3回、好ましくは、約25〜約1
25ｍｇを日に3回； ミルナシプラン: 約10〜約100ｍｇを日に1〜２回、好ましくは、約25〜約50
ｍｇを日に2回； シタロプラム： 約5〜約50ｍｇを日に1回、好ましくは、約10〜約30ｍｇを日
に1回； フルボキサミン： 約20〜約500ｍｇを日に1回、好ましくは、約50〜約300ｍ
ｇを日に1回； パロキセチン： 約20〜約50ｍｇを日に1回、好ましくは、約20〜約30ｍｇを
日に1回； セルトラリン： 約20〜約500ｍｇを日に1回、好ましくは約50〜約200ｍｇを
日に1回； リチウム： 約600〜2100ｍｇ/日、好ましくは1200ｍｇ/日； カルバマゼピン： 約200〜1200ｍｇ/日、好ましくは400ｍｇ/日； バルプロ酸： 約250〜2500ｍｇ/日、好ましくは1000ｍｇ/日； ラモトリジン： 約50〜600ｍｇ/日を1〜2用量、好ましくは200〜400ｍｇ、最
も好ましくは200ｍｇ； ガバペンチン： 約300〜3600ｍｇ/日を2〜3回に分けた用量で、好ましくは30
0〜1800ｍｇ/日、最も好ましくは900ｍｇ/日； トピラメート： 約200〜600ｍｇ/日を2用量に分けて、最も好ましくは400ｍ
ｇ/日。

【００３４】 一般的に、上述のガイドラインの精神に従って第1成分、及び、第2成分の化合
物の用量を選択して、本発明の組合せを製造するであろう。

【００３５】 オランザピン：フルオキセチンの好ましい重量割合は： １/５ オランザピン：フルオキセチン ６/２５ １２.５/２５ ２５/５０ １７.５/５０ ２５/７５ を含む。

【００３６】 本発明の補助剤による治療は、体内で同時に2つの化合物の有効レベルが提供
されるようないずれかの方法で、第1成分を第2成分と一緒に投与するこにより達
成される。関係する全ての化合物は、経口で利用可能であり、通常経口投与され
るので、補助剤の組合せの経口投与が好ましい。それらは、単一用量形体として
一緒に、または別々に投与することができる。

【００３７】 しかしながら、経口投与は単一の経路ではなく、単一の好ましい経路ですらな
い。例えば、忘れっぽい、または経口薬を摂取するのを嫌う患者では、経皮的な
投与が非常に好ましい。ある場合には、薬の一方を、経口等の1つの経路により
投与し得、そして他方を経皮、皮膚、静脈、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路に
より投与し得る。薬物の物理的性質、並びに、患者及び介護人の便宜に制限され
て、投与経路はいかなるようにも多様であり得る。

【００３８】 補助剤の組合せ(adjunctive combination)を単一の医薬組成物として投与する
ことができ、従って、両方の化合物の含有する医薬組成物は本発明の重要な態様
である。そのような組成物は、医薬的に許容され得るいずれかの物理的形体を取
り得るが、経口使用できる医薬組成物が特に好ましい。このような補助剤の医薬
組成物は、投与される化合物の1日当りの用量と関連した有効量で両方の化合物
を含む。各補助剤の用量単位は両方の化合物の1日分の用量、または、用量の3分
の1等の、1日分の用量の部分を含み得る。代りに各用量単位は、一方の化合物の
全用量及び、他方の化合物の用量の一部を含み得る。このような場合、患者は組
合せ用量単位を1つ、及び、他方の化合物のみを含む1つまたはそれより多い単位
を毎日摂取するであろう。各用量単位に含まれる各薬物の量は、治療に選択され
る薬物の本体、及び、何のためにその補助剤治療が行われるのか等のその他の因
子に依存する。

【００３９】 補助剤医薬組成物の不活性成分、及び、製剤方法は、本発明の組合せを含む以
外は、慣用のものである。医薬科学で通常用いられる製剤方法、並びに、錠剤、
噛むことができる錠剤、カプセル、液剤、非経口液剤、鼻腔内スプレー剤及び粉
剤、トローチ、坐剤、経皮パッチ、及び、懸濁剤を含む通常の組成物の型を用い
ることができる。一般的に、組成物は使用される組成物の所望の用量、及び、型
に依存して、化合物を総量で約0.5％〜約50％含む。しかしながら、化合物の量
は有効量、即ち、そのような処置を必要とする患者において所望の用量を供給す
る化合物の量として最もよく定義される。補助剤の組合せは組成物の性質には依
存しないので、組成物はその便利さ、及び、経済性により選択され、製造される
。いかなる化合物を、いかなる所望の形体の組成物に製剤することができる。異
なる組成物についての説明の後、典型的な製剤について述べる。

【００４０】 カプセルは、化合物を適当な希釈剤と混合し、適正量混合物をカプセルに満た
すことによって製造される。通常な希釈剤には種々の澱粉、粉末化セルロース、
特に結晶性及び微晶質セルロース、フルクトース、マンニトール、及び、ショ糖
等の糖、穀物小麦、並びに、類似の食用性の粉末等の不活性な粉末化された物質
が含まれる。

【００４１】 錠剤は直接的な圧縮、湿式顆粒化、または、乾式顆粒化により製造される。こ
れらの製剤は通常、化合物に加えて希釈剤、結合剤、潤滑剤、及び、崩壊剤を含
む。典型的な希釈剤には、例えば種々の型の澱粉、ラクトース、マンニトール、
カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナトリウム等の無機塩、及び、粉
末化した糖が含まれる。粉末化したセルロース誘導体もまた有用である。典型的
な錠剤結合剤は澱粉、ゼラチン、及び、ラクトース、フルクトース、グルコース
等の糖等の物質である。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン等を含む、天然及び合成ゴムもまた適する。ポリエチレングリ
コール、エチルセルロース、及び、ワックスも結合剤として役に立つ。

【００４２】 錠剤製剤中、錠剤と押し抜き具がダイ中でくっつかないようにするために、潤
滑剤が必要である。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに、硬化植物油等の粘着性の固体から選択
される。

【００４３】 錠剤崩壊剤は湿ると膨張して錠剤を壊し、そして化合物を放出させるものであ
る。それらには澱粉、粘土、セルロース、アルギン及びゴムが含まれる。より詳
しくは、例えばコーン、及び、馬鈴薯澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナ
イト、木材セルロース、粉末化した天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、
グアールガム、柑橘類パルプ、カルボキシメチルセルロース、並びに、ラウリル
硫酸ナトリウムを用いることができる。

【００４４】 腸溶性製剤がしばしば活性成分を胃の強酸性の内容物から守るために用いられ
る。そのような製剤は固体の用量形体を酸性環境下では不溶性で、塩基性環境下
では可溶性の高分子のフィルムで被覆することにより製造される。腸溶性フィル
ムはセルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及び、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートスクシネートである。デュロキセチン、及び、デュロキセ
チンを含む組合せを腸溶性組成物として製剤することが好まれ、より好ましいの
は、それらを腸溶性ペレットとして製剤することである。

【００４５】 好ましいデュロキセチン腸溶性製剤は、ａ)デュロキセチン、及び、医薬的に
許容される賦形剤からなる核、ｂ)場合により分離層、ｃ)ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)、及び、医薬的に許容さ
れる賦形剤からなる腸溶性層；ｄ)場合により仕上げ層、からなるペレット製剤
である。この腸溶性製剤は、米国特許第5,508,276号に記載されており、該特許
文献の全内容は、本明細書の一部を構成する。

【００４６】 錠剤はしばしば調味料、及び、シーラントとして糖、または、錠剤の溶解特性
を修飾するためにフィルム形成保護剤により被覆される。化合物はまた、現在定
着しているように、マンニトール等の好ましい味の物質を製剤中で大量に用いる
ことにより、噛むことのできる錠剤として製剤され得る。即座に溶解する錠剤用
製剤もまた、患者が用量形体を飲むことを確実にし、そして、一部の患者を悩ま
す固形物を飲み込む困難さを避けるため、現在頻繁に用いられている。

【００４７】 組合せを坐剤として投与することが望ましい場合、通常の基体を用い得る。コ
コアバターはありきたりの坐剤基体であり、融点をわずかに上げるためにワック
スを添加することにより改変し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコー
ルを含む水混和性の坐剤基体もまた、広く使用できる。

【００４８】 経皮パッチは最近評判がよくなってきた。典型的にはそれらは薬物が溶解、ま
たは、部分的に溶解する樹脂製の組成物を含み、組成物を保護するフィルムによ
って皮膚と接触するように保たれる。該分野の特許が最近、多数出されている。
別の、もっと複雑なパッチ組成物、特に、薬物が浸透圧の作用によりそこから押
し出される無数の孔があけられた膜を持つものも用いられている。

【００４９】 以下の典型的な製法は、薬剤師への情報のために提供される。

【００５０】 製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する： 量(ｍｇ／カプセル)
オランザピン ２５ｍｇ フルオキセチン,ラセミ体,塩酸塩 ２０ 澱粉、乾燥 １５０ ステアリン酸マグネシウム １０ 総量 ２１０ｍｇ

【００５１】 製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する： 量(ｍｇ／カプセル)
オランザピン １０ フルオキセチン,ラセミ体,塩酸塩 １０ セルロース、微晶質 ２７５ 二酸化シリコン、蒸発 １０ ステアリン酸マグネシウム ５ 総量 ３１０ｍｇ 成分を混合し、各465ｍｇの重さの錠剤を形成するために圧縮する。

【００５２】 製剤例３ 以下の成分を含むエアロゾル溶液を製造する： 重量 リスペリドン 5ｍｇ (＋)-デュロキセチン,塩酸塩 10 エタノール 25.75 プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) 60.00 総量 100.75ｍｇ 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、
−30℃に冷却し、充填装置に移す。その後、所望量をステンレス鋼容器に送り、
残りのプロペラントで希釈する。バルブユニットを容器に取り付ける。

【００５３】 製剤例４ 以下のように各80ｍｇの活性成分を含む錠剤を製造する： セルチンドール ６０ｍｇ (＋)-デュロキセチン,塩酸塩 ２０ｍｇ 澱粉 ３０ｍｇ 微晶質セルロース ２０ｍｇ ポリビニルピロリドン(水中の10％溶液として) ４ｍｇ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １ｍｇ 総量 １４０ｍｇ 活性成分、澱粉及びセルロースをＮｏ.45メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけ、完全に
混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を残りの粉体と混合し、その後混
合物をＮｏ.14メッシュのＵ.Ｓ.篩にかける。このように製造された顆粒を50℃
で乾燥し、Ｎｏ.18メッシュのＵ.Ｓ.篩にかける。Ｎｏ.60メッシュのＵ.Ｓ.篩に
予めかけたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び
、タルクをその後、顆粒に添加し、混合した後、錠剤製造機で圧縮し、各170ｍ
ｇの錠剤を得る。

【００５４】 製剤例５ 以下のように各130ｍｇの活性成分を含むカプセルを製造する： クエチアピン ７０ｍｇ フルオキセチン,ラセミ体,塩酸塩 ３０ｍｇ 澱粉 ３９ｍｇ 微晶質セルロース ３９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 総量 １８０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、及び、ステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ
ｏ.45メッシュＵ.Ｓ.篩にかけ、250ｍｇの量を硬ゼラチンカプセルに詰める。

【００５５】 製剤例６ 以下のように各45ｍｇの活性成分を含む坐剤を製造する： ジプラシドン ７５ｍｇ (＋)-デュロキセチン,塩酸塩 ５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 総量 ２０８０ｍｇ 活性成分をＮｏ.60メッシュＵ.Ｓ.篩にかけ、予め必要最小限の熱をかけて融
解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。混合物をほぼ2ｇの容積の坐剤モ
ールドに流し入れ、冷却させる。

【００５６】 製剤例７ 以下のように、各5ｍｌ用量当り70ｍｇの活性成分を含む懸濁剤を製造する： オランザピン ２０ｍｇ セルトラリン １００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ほしいだけ 色素 ほしいだけ 精製水で総量 ５ｍｌに 活性成分をＮｏ.45メッシュＵ.Ｓ.篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム及びシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、
香料及び色素を水の一部に溶解して、攪拌しながら添加する。所望の量にするよ
う、十分量の水を添加する。

【００５７】 製剤例８ 以下のように静脈用製剤を製造し得る： オランザピン ２０ｍｇ パロキセチン ２５ｍｇ 等張塩水 １０００ｍｌ

【００５８】モノアミンの微小透析分析 270〜300グラムの重量のSprague-Dawleyラット(HarlanまたはCharles River)
に、抱水クロラール/ペントバルビタール麻酔(30％プロピレングリコール、14％
エタノール中、170及び36ｍｇ/ｋｇを腹膜内へ)下で、微小透析プローブを移殖
する(Perry及びFuller、"Effect of fluoxetine on sertonin and dopamine con
centration in rat hypothalamus after administration of fluoxetine plus L
-5-hydroxytryptophan",Life Sci.,50,1683〜90(1992年))。前方側−1.5ｍｍ、
側方−1.3ｍｍ、及び、腹側−9.0ｍｍの座標で、海馬中にプローブを一方向に向
けて移殖するのにDavid Kopf定位装置を用いた(Paxinos及びWatson(1986年))。4
8時間の回復期間後、ラットを液体旋回装置の装備されたプラスチックのボール
に入れた(動物を自由に動かすためのＣＭＡ/１２０装置(Bioanalytical Systems
,West Lafayette,IN))。濾過した人工的脳脊髄液(ＣＳＦ)(150ｍＭ ＮａＣｌ、3
.0ｍＭ ＫＣｌ、1.7ｍＭ ＣａＣｌ₂、及び、0.９ｍＭ ＭｇＣｌ₂)をプローブ中
に1.0ｍｌ/分の速度で潅流させる。出力透析物管は、20ｍｌのループを持つtenp
ortＨＰＬＣバルブに取り付ける。各30分のサンプリング期間の終了時に、ルー
プ中に集められた透析物を分析カラム(Spherisorb 3 m ODS2,2×150ｍｍ,Keysto
ne Scientific)に注入する。

【００５９】 モノアミンを測定するのに用いた方法は、Perry及びFuller(1992年)に記載さ
れる。簡潔に言うと、20ｍｌのループ中に集められた透析物を５-ＨＴ、ＮＥ、
及び、ＤＡについて分析する。20ｍｌの注入はＮＥ、ＤＡ、及び、５-ＨＴを分
析する移動相のあるカラムを上っていく：75ｍＭ酢酸カリウム、0.5ｍＭエチレ
ンジアミン四酢酸塩、1.4ｍＭオクタンスルホン酸ナトリウム、及び、8％メタノ
ール、ｐＨ4.9。アミンカラムの移動相は、初期流速0.2ｍｌ/分、5分目で0.3ｍ
ｌ/分に増加し、26分目で0.2ｍｌ/分に戻る、全実行時間30分の流量をプログラ
ムすることができるポンプを用いて運ばれる。流量プログラムは、５-ＨＴを25
分の所要時間で溶出するのに用いられる。アミンカラム用の電気化学検出器(EG&
G,Model 400)を400ｍＶの電位、及び、感度0.2ｎＡ/Ｖにセットする。基線レベ
ルは、薬物投与の少なくとも90分前に測定する。薬物は、投与のため、濾過され
た脱イオン水(容量0.25〜0.3ｍｌ)中に所望の用量で調製する。

【００６０】臨床試験 化合物の両極性疾患の処置における有用性は、以下の記載される試験により確
認することができる。

【００６１】 臨床的観察． 複数の医療機関にまたがる二重盲検を、非定型抗精神病薬のフルオキセチン等
のＳＳＲＩとの組合わせによる両極性疾患、二極性鬱病、または、一極性鬱病の
処置における安全性、及び、効力を評価するのに設計した。患者をオランザピン
等の非定型抗精神病薬、フルオキセチン等のＳＳＲＩ、または、非定型抗精神病
薬及びＳＳＲＩにランダムに分けた。

【００６２】 このような試験の1つとして、8週間にわたる二重盲検で、28人の処置に対して
耐性な主要鬱病と診断された患者を3つの処置グループにランダムに分けた：(１
)フルオキセチン(20〜60ｍｇ/日)及びプラシーボ；(２)オランザピン(5〜20ｍｇ
/日)及びプラシーボ；または、(３)フルオキセチン、及び、オランザピン(各々2
0〜60ｍｇ/日、及び、5〜20ｍｇ/日)。処置の効力はＨＡＭＤ-２１(Hamilton M.
,Journal of Neurology,Neurosurgery&Psychiatry,23:56〜62(1960年)、及び、H
amilton M.,"Development of a rating scale for primary depressive illness
.",Britisch Journal of Social and Clinical Psychology,6:278〜296(1967年)
)、Montgomery-Asberg鬱病評価尺度(ＭＡＤＲＳ)(Montgomery SA,Asberg M.,"A
new depression scale designed to be sensitive to change.", Britisch Jour
nal of Psychiatry,134:382〜389(1979年))、及び、Clinical Global Impressio
n(ＣＧＩ)-鬱病評価尺度(Guy W.,『ECDEU Assessment Manual for Psychopharma
cology』改訂版,US Dept.of Health,Education and Welfare,Bethesda,MD.(1976
年))を用いてモニターした。オランザピン、及び、フルオキセチンのグループは
、単一治療のグループよりも、ＨＡＭＤ-２１、及び、ＭＡＲＤＳ総評点の両方
においてよりより改善を示した。この組合わせによりまた、反応(即ち、基線か
ら50％、または、それより大きい改善)についてのよりよい評価も得られた。Ｃ
ＧＩ尺度を用いても同様の結果が得られた。

【００６３】 オランザピン、及び、フルオキセチンの抗鬱病効果は、治療の開始から7日以
内で明らかになった。これは、セロトニン再取り込み阻害剤を単独で用いた単一
治療で一般に観察されるよりも有意に早く、抗精神病薬、及び、セロトニン再取
り込み阻害剤の間の有意の有害な相互作用の形跡もなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/343 31/381 31/381 31/4425 31/4425 31/454 31/454 31/497 31/497 31/519 31/519 31/5513 31/5513 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA20 MA52 ZA062 ZA121 ZA122 ZA182 ZA292 ZC412 4C086 AA01 AA02 BA06 BB02 BC21 BC38 BC55 BC80 CB09 CB30 GA02 GA07 GA12 MA02 MA04 ZA12 4C206 AA01 AA02 FA14 FA21 FA29 GA07 GA22 HA08 MA02 MA04 ZA12

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 両極性疾患、両極性鬱病、または、一極性鬱病を患うか、若
   しくは、患いやすい患者を処置する方法であって、非定型抗精神病薬である第1
   成分の有効量を、セロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、及び、リチウムから
   なる群より選択される第2成分の有効量と一緒に該患者に投与することを含む方
   法。
2. 【請求項２】 第1成分が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、セ
   ルチンドール、クエチアピン、及び、ジプラシドンからなる群から選択され、そ
   して、第２成分が、フルオキセチン、ベンラファキシン、シタロプラム、フルボ
   キサミン、パロキセチン、セルトラリン、ミルナシプラン、及び、デュロキセチ
   ンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 第1成分化合物がオランザピンである、請求項１に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 第2成分化合物がフルオキセチンである、請求項２に記載の
   方法。
5. 【請求項５】 化合物の投与が経口による、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 両極性疾患がＩ型両極性疾患である、請求項１に記載の方法
   。
7. 【請求項７】 両極性疾患がII型両極性疾患である、請求項１に記載の方法
   。
8. 【請求項８】 オランザピンが、下記： ｄ 10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 (ｄは面間隔を表す。) で表される特有のＸ線粉末回折パターンを有するII型オランザピン多形体である
   請求項１の方法。
9. 【請求項９】 オランザピンの有効量が、日に約1ｍｇ〜約25ｍｇである、
   請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 オランザピンの有効量が、日に約1ｍｇ〜約20ｍｇである
    、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 オランザピンのフルオキセチンに対する重量割合が、1/5
    、6/25、12.5/25、25/50、17.5/50、及び、25/75からなる群より選択される、請
    求項１〜８のいずれかに記載の方法。
12. 【請求項１２】 第1成分がオランザピン、クロザピン、リスペリドン、セ
    ルチンドール、クエチアピン、及び、ジプラシドンからなる群から選択され、そ
    して、第２成分がリチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリジン、ガバ
    ペンチン、及び、トピラメートからなる群より選択される、請求項１に記載の方
    法。
13. 【請求項１３】 両極性疾患、両極性鬱病、または、一極性鬱病の処置のた
    めの薬物の製造における、非定型抗精神病薬である第1成分の有効量の、並びに
    、セロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、及び、リチウムからなる群より選択
    される第2成分の有効量と組み合わせた使用。
14. 【請求項１４】 両極性疾患、両極性鬱病、または、一極性鬱病を患うか、
    若しくは、患いやすい患者を処置するのに適合された医薬的組成物であって、活
    性成分として非定型抗精神病薬、並びに、セロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣
    薬、及び、リチウムからなる群より選択される第2成分の組合せを含む組成物。