JP2002515511A - Treatment of human tumors using inhibitors of radiation and growth factor receptor tyrosine kinase - Google Patents
Treatment of human tumors using inhibitors of radiation and growth factor receptor tyrosine kinaseInfo
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Abstract
(57)【要約】 有効量の放射線と非放射線標識化タンパク質レセプターチロシンキナーゼインヒビターとの組合わせでヒト患者を治療することを含んでなり、それらの過剰発現は腫瘍発生に導くことがある、ヒト患者における腫瘍の増殖を抑制する方法。 (57) [Summary] Treating human patients with a combination of an effective amount of radiation and a non-radiolabeled protein receptor tyrosine kinase inhibitor, the overexpression of which may lead to tumorigenesis, How to suppress.
Description
【０００１】 成長因子レセプターがそれらのそれぞれのリガンドにより高度にコントロール
されて活性化することによって、正常細胞は増殖する。このようなレセプターの
例は成長因子レセプターチロシンキナーゼである。Normal cells proliferate by activating growth factor receptors in a highly controlled manner by their respective ligands. An example of such a receptor is the growth factor receptor tyrosine kinase.
【０００２】 また、癌細胞は成長因子レセプターの活性化により増殖するが、正常増殖の注
意深いコントロールを喪失する。コントロールの喪失は、多数の因子、例えば、
成長因子のオートクリン分泌、レセプター発現の増加、および成長因子により調
節される生化学的経路の自律的活性化により引き起こされることがある。 腫瘍発生に関係するレセプターのいくつかの例は、表皮成長因子（EGFR）、血
小板由来成長因子（PDGFR）、インスリン様成長因子（IGFR）、神経成長因子（N
GFR）、および繊維芽細胞成長因子（FGF）のレセプターである。[0002] Cancer cells also proliferate by activating growth factor receptors, but lose careful control of normal growth. Loss of control depends on a number of factors, including
It may be caused by autocrine secretion of growth factors, increased receptor expression, and autonomous activation of growth factor regulated biochemical pathways. Some examples of receptors involved in tumor development include epidermal growth factor (EGFR), platelet-derived growth factor (PDGFR), insulin-like growth factor (IGFR), nerve growth factor (N
GFR), and fibroblast growth factor (FGF).
【０００３】 表皮成長因子（EGF）レセプターファミリーのメンバーは、表皮細胞の腫瘍発
生に関連する特に重要な成長因子レセプターチロシンキナーゼである。発見すべ
きEGFレセプターファミリーの第1メンバーは、ほぼ165kDの見掛けの分子量を有
する糖タンパク質である。この糖タンパク質は、米国特許第4,943,533号（Mende
lsohn他）に記載され、EGFレセプター（EGFR）およびまたヒトEGFレセプター-1
（HER1）として知られている。[0003] Members of the epidermal growth factor (EGF) receptor family are particularly important growth factor receptor tyrosine kinases involved in tumorigenesis of epidermal cells. The first member of the EGF receptor family to be discovered is a glycoprotein with an apparent molecular weight of approximately 165 kD. This glycoprotein is described in U.S. Pat. No. 4,943,533 (Mende
EGF receptor (EGFR) and also human EGF receptor-1
(HER1).
【０００４】 EGFRは多数の型の表皮腫瘍細胞上で過剰に発現される。EGFおよび形質転換成
長因子アルファ（TGF-アルファ）は、EGFRの2つの既知リガンドである。EGFレセ
プターを発現する腫瘍の例は、グリア芽細胞腫、ならびに肺、乳房、頭部および
頸部、および膀胱の癌を包含する。腫瘍細胞上のEGFレセプターの増幅および／
または過剰発現は劣った予後に関連する。[0004] EGFR is overexpressed on many types of epidermal tumor cells. EGF and transforming growth factor alpha (TGF-alpha) are two known ligands for EGFR. Examples of tumors that express the EGF receptor include glioblastoma and cancer of the lung, breast, head and neck, and bladder. Amplification of EGF receptor on tumor cells and / or
Or overexpression is associated with poor prognosis.
【０００５】 いくつかの予後は癌治療においてなされてきている。有効な治療は、DNA損傷
を患った細胞のプログラミングされた死に頼るものである。細胞のプログラミン
グされた死はアポトーシスとして知られている。 癌治療は伝統的に化学療法または放射線療法を包含する。化学療法剤のいくつ
かの例は、ドキソルビシン、シスプラチン、およびタキソールを包含する。放射
線は体外ビームからであるか、あるいは患者の体内に配置された源からである、
すなわち、近接照射療法であることができる。[0005] Some prognoses have been made in cancer treatment. An effective treatment relies on the programmed death of cells suffering from DNA damage. The programmed death of a cell is known as apoptosis. Cancer treatment traditionally involves chemotherapy or radiation therapy. Some examples of chemotherapeutic agents include doxorubicin, cisplatin, and taxol. The radiation is from an extracorporeal beam or from a source located inside the patient's body,
That is, it can be brachytherapy.
【０００６】 他の型の治療は、細胞の増殖に関係する成長因子または成長因子レセプターの
インヒビターを包含する。このようなインヒビターは成長因子またはレセプター
の活性を中和し、レセプターを発現する腫瘍の増殖を阻害する。 例えば、米国特許第4,943,533号明細書には、EGFレセプターに結合する225と
呼ぶネズミモノクローナル抗体が記載されている。この特許はカリフォルニア大
学に譲渡され、イムクローン・システムス・インコーポレーテッド（ImClone S
ystems Incorporated）に専用実施権が与えられた。225抗体は培養したEGFRを
発現する腫瘍系統の増殖を阻害し、ヌードマウスにおいて異種移植片として増殖
させたとき、それらの腫瘍のin vivo増殖を阻害することができる。Masui他、C
ancer Res.44、5592−5598（1986）参照。[0006] Another type of therapy involves inhibitors of growth factors or growth factor receptors involved in cell proliferation. Such inhibitors neutralize the activity of growth factors or receptors and inhibit the growth of tumors that express the receptor. For example, US Pat. No. 4,943,533 describes a murine monoclonal antibody designated 225 that binds to the EGF receptor. The patent was assigned to the University of California and is licensed to ImClone Systems, Inc.
ystems Incorporated). Antibody 225 inhibits the growth of cultured EGFR-expressing tumor lines and can inhibit the in vivo growth of those tumors when grown as xenografts in nude mice. Masui et al., C
ancer Res. 44, 5592-5598 (1986).
【０００７】 同様に、Prewett他は、マウスにおけるよく確立された前立腺腫瘍の異種移植
片の腫瘍の進行を、前述の抗EGFR225モノクローナル抗体のキメラ型で阻害する
ことを報告した。キメラ型はc225と呼ばれる、Journal of Immunotherapy 19
、419−427（1997）。 ヒト療法におけるネズミモノクローナル抗体を使用するときの欠点は、マウス
Ig配列の存在によるヒト抗ネズミ抗体（HAMA）の応答の可能性である。ネズミ（
または他の非ヒト哺乳動物）抗体の定常領域全体をヒト定常領域で置換すること
によって、この欠点は最小とすることができる。ネズミ抗体の定常領域をヒト配
列で置換することは、通常キメラ化と呼ばれる。Similarly, Prewett et al. Reported that tumor progression of a well-established prostate tumor xenograft in mice was inhibited by a chimeric version of the aforementioned anti-EGFR225 monoclonal antibody. The chimeric version is called c225, Journal of Immunotherapy 19
419-427 (1997). The disadvantage of using murine monoclonal antibodies in human therapy is that mice
Possible response of human anti-murine antibody (HAMA) due to the presence of the Ig sequence. mouse or rat(
This disadvantage can be minimized by replacing the entire constant region of a (or other non-human mammal) antibody with a human constant region. Replacing the constant region of a murine antibody with a human sequence is commonly referred to as chimerization.
【０００８】 キメラ化プロセスは、また、ネズミ抗体のフレームワーク可変領域を対応する
ヒト配列で置換することによってさえ、効果的に実施することができる。フレー
ムワーク可変領域は、超可変領域以外の抗体の可変領域である。超可変領域は、
また、相補性決定領域（CDRs）として知られている。 定常領域およびフレームワーク可変領域をヒト配列で置換することは、通常ヒ
ト化と呼ばれる。ヒト化抗体は、より多くのネズミ配列がヒト配列で置換されて
いるので、免疫原性が低い（すなわち、より少ないHAMA応答を誘発する）。不都
合なことには、より多くのネズミ配列がヒト配列で置換されるにつれて、コスト
および努力の両方が増加する。[0008] The chimerization process can also be effectively performed, even by replacing the framework variable regions of the murine antibody with the corresponding human sequences. Framework variable regions are those variable regions of the antibody other than the hypervariable regions. The hypervariable region is
Also known as complementarity determining regions (CDRs). Replacing the constant and framework variable regions with human sequences is commonly referred to as humanization. Humanized antibodies are less immunogenic (ie, elicit less HAMA responses) because more murine sequences have been replaced with human sequences. Unfortunately, both cost and effort increase as more murine sequences are replaced with human sequences.
【０００９】 抗体の免疫原性を減少させる他のアプローチは、抗体フラグメントを使用する
ことである。例えば、Aboud-Pirak他、Journal of the National Cancer I
nstitute 80、1605−1611（1988）の論文において、108.4と呼ぶ抗EGFレセプタ
ー抗体の抗腫瘍作用が抗体フラグメントと比較されている。腫瘍モデルはヌード
マウスにおいて異種移植片としてKB細胞をベースとした。KB細胞はヒト口腔表皮
癌腫に由来し、増加したレベルのEGFレセプターを発現する。[0009] Another approach to reducing the immunogenicity of an antibody is to use antibody fragments. For example, Aboud-Pirak et al., Journal of the National Cancer I
In the paper of Nstitute 80, 1605-1611 (1988), the antitumor effect of an anti-EGF receptor antibody designated 108.4 is compared with that of an antibody fragment. The tumor model was based on KB cells as xenografts in nude mice. KB cells are derived from human oral epidermal carcinoma and express increased levels of EGF receptor.
【００１０】 Aboud-Pirak他は、抗体および2価F(ab')2フラグメントがin vivoにおいて腫
瘍増殖を遅延するが、F(ab')2フラグメントは効率が低いことを見出した。抗体
の1価Fabフラグメントは、細胞関連レセプターに結合することができるが、腫瘍
増殖を遅延しなかった。 また、前述の技術のいくつかを組合わせることによって、癌治療を改良する試
みがなされてきている。例えば、Baselga他は、Journal of the National C
ancer Institute 85、1327−1333（1993）において、化学療法剤ドキソルビシ
ンおよび抗EGFRモノクローナル抗体の抗腫瘍作用を報告した。Aboud-Pirak et al. Have found that antibodies and bivalent F (ab ') 2 fragments slow tumor growth in vivo, whereas F (ab') 2 fragments are less efficient. Monovalent Fab fragments of the antibody were able to bind to cell-associated receptors but did not slow tumor growth. Attempts have also been made to improve cancer treatment by combining some of the aforementioned techniques. For example, Baselga et al., Journal of the National C
Ancer Institute 85, 1273-1333 (1993) reported the antitumor effects of the chemotherapeutic agents doxorubicin and anti-EGFR monoclonal antibodies.
【００１１】 放射線をアジュバントと組合わせることによって、放射線に対して癌細胞の感
受性を増強する他の試みがなされた。例えば、Bonnen、米国特許第4,846,782号
は、放射線をインターフェロンと組合わせたとき、放射線に対するヒト癌の感受
性の増加を報告した。Snelling他は、相II臨床試験においてヨウ素-125で放射能
標識化した抗EGFRモノクローナル抗体と放射線を組合わせたとき、未分化病巣を
伴う星状細胞腫の患者の放射線治療が小さく改善されることを報告した。Hybrid
oma 14、111−114（1995）参照。[0011] Other attempts have been made to increase the sensitivity of cancer cells to radiation by combining the radiation with an adjuvant. For example, Bonnen, US Patent No. 4,846,782, reported an increase in the sensitivity of human cancer to radiation when radiation was combined with interferon. Snelling et al. Show that radiation therapy combined with anti-EGFR monoclonal antibody radiolabeled with iodine-125 in a phase II clinical trial results in small improvements in radiation therapy in patients with astrocytoma with undifferentiated lesions Reported. Hybrid
oma 14, 111-114 (1995).
【００１２】 同様に、Balaban他は、放射線治療前にLA22と呼ぶ抗EGFR抗体を投与したとき
、抗EGFRモノクローナル抗体はマウスにおけるヒト偏平癌腫異種移植片を放射線
に対して感作させる能力を有することを報告した。Biochimica et Biophysica
Acta 1314．147−156（1996）参照。また、Salech他は、放射線療法を抗EGFR
モノクローナル抗体で増強したとき、in vitroおよびマウスにおけるよりすぐ
れた腫瘍抑制を報告した。Salech他は、「それ以上の研究は．．．新規な組合わ
せられた理学療法RT／Mabに導くことができる。」と結論した。the American
Association for Cancer Research 37、612（1996）の会報中の要約書4197
参照。Similarly, Balaban et al. Have shown that when administered an anti-EGFR antibody called LA22 prior to radiation therapy, the anti-EGFR monoclonal antibody has the ability to sensitize human squamous carcinoma xenografts in mice to radiation. Reported. Biochimica et Biophysica
Acta 1314.147-156 (1996). In addition, Salech et al.
Better tumor suppression in vitro and in mice was reported when enhanced with monoclonal antibodies. Salech et al. Concluded, "Further studies can ... lead to new combined physical therapy RT / Mabs." the American
Abstract 4197 in the bulletin of the Association for Cancer Research 37, 612 (1996)
reference.
【００１３】 前述の研究のいくつかはヒトにおける他の実験を示唆するが、報告された結果
はマウスにおけるモデルについてである。このようなモデルはヒトにおける成功
についての合理的期待を必ずしも提供しない。アンギオスタチンおよびエンドス
タチンを使用するマウスにおける腫瘍の治療においてJudah Folkmanが報告した
はなばなしい成功に関して、1998年5月3日付けNew York Timesに記載されてい
るように、「患者がそれらを摂取するまで、予測を行うことは危険であると、彼
は言った。彼が知るすべては、“あなたは癌を有し、あなたはマウスである場合
、我々はあなたをよく面倒を見ることができる”ことであるとFolkman博士と言
った。」1998年5月3日付けNew York Times、p.1参照。Although some of the above studies suggest other experiments in humans, the results reported are for models in mice. Such models do not always provide a reasonable expectation of success in humans. Regarding the tremendous success reported by Judah Folkman in the treatment of tumors in mice using angiostatin and endostatin, as described in the New York Times May 3, 1998, "Patients consume them. Until making predictions, he said, all he knows is, "If you have cancer and you are a mouse, we can take care of you well."That's what Dr. Folkman said, "see the New York Times, May 3, 1998, p.
【００１４】 癌は主要な健康の問題である続けている。本発明の目的は、ヒトにおけるある
種の癌を治療する改良された方法を提供することである。 発明の要約 この目的および他の目的は、当業者にとって明らかとなるように、ヒト患者に
おいて腫瘍の増殖を抑制する新しい方法により達成された。この方法は、有効量
の放射線標識化および非放射線標識化タンパク質レセプターチロシンキナーゼイ
ンヒビターの組合わせでヒト患者を治療することを含んでなり、それらのチロシ
ンキナーゼの過剰発現は腫瘍発生に導くことがある。[0014] Cancer continues to be a major health problem. It is an object of the present invention to provide an improved method of treating certain cancers in humans. SUMMARY OF THE INVENTION This and other objects have been achieved by a new method of inhibiting tumor growth in human patients, as will be apparent to those skilled in the art. This method comprises treating human patients with an effective amount of a combination of radiolabeled and non-radiolabeled protein receptor tyrosine kinase inhibitors, the overexpression of which tyrosine kinases may lead to tumor development .
【００１５】 発明の詳細な説明 本発明は、癌を有するか、あるいは癌を発生する危険にあるヒト患者において
、腫瘍、特に悪性腫瘍を治療する改良された方法を提供する。本発明に従い治療
できる腫瘍の型は、1またはそれ以上の成長因子レセプターチロシンキナーゼを
過剰に発現する腫瘍である。過剰発現した場合、腫瘍発生に導くことがある成長
因子レセプターチロシンキナーゼのいくつかの例は、レセプターのEGFRファミリ
ー、レセプターのPDGFRファミリー、レセプターのIGFRファミリー、レセプター
のNGFRファミリー、レセプターのTGFファミリー、およびレセプターのFGFRファ
ミリーを包含する。[0015] Detailed Description of the Invention The present invention either have cancer, or in a human patient at risk of developing a cancer, providing a tumor, in particular improved method of treating malignant tumors. A type of tumor that can be treated according to the present invention is a tumor that overexpresses one or more growth factor receptor tyrosine kinases. Some examples of growth factor receptor tyrosine kinases that, when overexpressed, can lead to tumor development include the EGFR family of receptors, the PDGFR family of receptors, the IGFR family of receptors, the NGFR family of receptors, the TGF family of receptors, and Includes the FGFR family of receptors.
【００１６】 レセプターのEGFRファミリーは下記のものを包含する：EGFR、これはまた文献
においてHER1と呼ばれる；HER2、これはまた文献においてNeu、c-erbB-2、およ
びp185erbB-2と呼ばれる；erbB-3およびerbB-4。この明細書において、EGFRはレ
セプターのEGFRファミリーを意味する。また、EGFRと呼ぶ、レセプターのEGFRフ
ァミリーの特定のメンバーをEGFR／HER1と呼ぶ。The EGFR family of receptors includes the following: EGFR, also referred to in the literature as HER1; HER2, also referred to in the literature as Neu, c-erbB-2, and p185erbB-2; erbB- 3 and erbB-4. In this specification, EGFR refers to the EGFR family of receptors. Also, a particular member of the EGFR family of receptors, called EGFR, is called EGFR / HER1.
【００１７】 レセプターのPDGFRファミリーはPDGFRαおよびPDGFRβを包含する。レセプタ
ーのIGFRファミリーはIGFR-1を包含する。FGFRファミリーのメンバーは、FGFR-1
、FGFR-2、FGFR-3、およびFGFR-4を包含する。レセプターのTGFRファミリーはTG
FRαおよびTGFRβを包含する。 それらの過剰発現が腫瘍発生に導くことがある、少なくとも1つの成長因子レ
セプターチロシンキナーゼを過剰に発現する腫瘍の型は、本発明の方法に従い治
療することができる。これらの腫瘍の型は、癌腫、グリオーム、肉腫、腺癌、腺
肉腫および腺腫を包含する。The PDGFR family of receptors includes PDGFRα and PDGFRβ. The IGFR family of receptors includes IGFR-1. FGFR family members are FGFR-1
, FGFR-2, FGFR-3, and FGFR-4. The TGFR family of receptors is TG
FRα and TGFRβ. Tumor types that overexpress at least one growth factor receptor tyrosine kinase, whose overexpression can lead to tumor development, can be treated according to the methods of the present invention. These tumor types include carcinomas, gliomas, sarcomas, adenocarcinomas, adenosarcomas and adenomas.
【００１８】 このような腫瘍は、すべての器官を包含する、ヒトの身体の事実上すべての部
分において発生する。腫瘍は、例えば、乳房、肺、結腸、腎臓、膀胱、頭部およ
び頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、睾丸、
頸部、および肝臓の中に存在することができる。例えば、EGFレセプターを過剰
に発現する腫瘍は、乳房、肺、結腸、腎臓、膀胱、頭部および頸部、特に頭部お
よび頸部の偏平細胞癌腫、卵巣、前立腺、および脳を包含する。Such tumors occur in virtually every part of the human body, including all organs. Tumors include, for example, breast, lung, colon, kidney, bladder, head and neck, ovary, prostate, brain, pancreas, skin, bone, bone marrow, blood, thymus, uterus, testicle,
It can be in the neck, and in the liver. For example, tumors that overexpress the EGF receptor include breast, lung, colon, kidney, bladder, head and neck, especially head and neck squamous cell carcinoma, ovary, prostate, and brain.
【００１９】 腫瘍は放射線療法と非放射能標識化成長因子レセプターチロシンキナーゼイン
ヒビターの組合わせを使用して治療される。この明細書の目的のために、成長因
子レセプターチロシンキナーゼの阻害は、このようなレセプターを発現する細胞
の増殖を阻害することを意味する。 阻害の特定のメカニズムを意味しない。それにもかかわらず、成長因子レセプ
ターチロシンキナーゼは一般にリン酸化事象により活性化される。したがって、
リン酸化アッセイは本発明において有効なインヒビターの予測において有用であ
る。チロシンキナーゼ活性についてのいくつかの有用なアッセイは下記の文献に
記載されている：Panek他、Journal of Pharmacology and Experimental T
herapeutics 283、1433−1444（1997）およびBatley他、Life Science 62、1
43−150（1998）。これらのアッセイの記載は引用することによって本明細書の
一部とされる。Tumors are treated using a combination of radiotherapy and a non-radioactively labeled growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. For the purposes of this specification, inhibition of growth factor receptor tyrosine kinase means inhibiting the growth of cells expressing such a receptor. No specific mechanism of inhibition is implied. Nevertheless, growth factor receptor tyrosine kinases are generally activated by phosphorylation events. Therefore,
Phosphorylation assays are useful in predicting inhibitors that are effective in the present invention. Some useful assays for tyrosine kinase activity are described in the following references: Panek et al., Journal of Pharmacology and Experimental T
herapeutics 283, 143-1444 (1997) and Batley et al., Life Science 62, 1
43-150 (1998). The description of these assays is incorporated herein by reference.
【００２０】 好ましい態様において、ヒト患者における腫瘍を、本明細書において記載する
ように、成長因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターと放射線との組合
わせで治療するとき、相乗性が存在する。換言すると、インヒビターおよび放射
線による組合わされた治療からの腫瘍増殖の阻害は、インヒビターまたは放射線
の単独による治療から予測されるよりも優れる。例えば、インヒビターまたは放
射線の単独による治療から予測されるよりも、組合わされた治療による腫瘍増殖
の阻害がより大きいことによって、相乗性を示すことができる。好ましくは、イ
ンヒビターまたは放射線の単独による治療から寛解が予測されない場合、インヒ
ビターおよび放射線の組合わされた治療による癌の寛解により、相乗性を証明す
ることができる。In a preferred embodiment, there is synergy when treating a tumor in a human patient with a combination of an inhibitor of growth factor receptor tyrosine kinase and radiation, as described herein. In other words, the inhibition of tumor growth from the combined treatment with the inhibitor and radiation is better than would be expected from treatment with the inhibitor or radiation alone. For example, synergism may be demonstrated by greater inhibition of tumor growth by the combined treatment than would be expected from treatment with the inhibitor or radiation alone. Preferably, where no remission is expected from treatment with the inhibitor or radiation alone, synergy can be demonstrated by remission of the cancer with the combined treatment of the inhibitor and radiation.
【００２１】 放射線源は、治療される患者に対して体外または体内であることができる。放
射線源が患者に対して体外であるとき、療法は体外ビーム放射線療法（EBRT）と
して知られている。放射線源が患者に対して体内であるとき、治療は近接照射療
法（BT）と呼ばれる。 放射線は、よく知られている標準的技術に従い、この目的のために製作された
標準的装置、例えば、AECL TheratronおよびVarian Clinacを使用して投与さ
れる。放射線の線量は、この分野においてよく知られているように、多数の因子
に依存する。このような因子は、治療される器官、不注意に悪影響を受けること
がある放射線通路における健康な器官、放射線療法に対する患者の耐性、および
治療を必要とする身体の面積を包含する。線量は典型的には1〜100Gy、より特に
2〜80Gyであろう。報告されたいくつかの線量は、脊髄に対して35Gy、腎臓に対
して15Gy、肝臓に対して20Gy、および前立腺に対して65〜80Gyを包含する。しか
しながら、本発明はいかなる特定の線量にも限定されないことを強調すべきであ
る。線量は、治療する医師により、前述の因子を包含する、所定の状況における
特定の因子に従い決定されるであろう。The radiation source can be external or internal to the patient to be treated. When the radiation source is extracorporeal to the patient, the therapy is known as extracorporeal beam radiation therapy (EBRT). When the radiation source is internal to the patient, the treatment is called brachytherapy (BT). Radiation is administered according to well-known standard techniques, using standard equipment made for this purpose, such as AECL Theratron and Varian Clinac. The dose of radiation depends on a number of factors, as is well known in the art. Such factors include the organ being treated, healthy organs in the radiation path that may be inadvertently adversely affected, the patient's resistance to radiation therapy, and the area of the body in need of treatment. Dose is typically 1-100Gy, more particularly
Will be 2 to 80 Gy. Some reported doses include 35 Gy for the spinal cord, 15 Gy for the kidney, 20 Gy for the liver, and 65-80 Gy for the prostate. However, it should be emphasized that the invention is not limited to any particular dose. The dose will be determined by the treating physician according to particular factors in a given situation, including the factors mentioned above.
【００２２】 体外の放射線源と患者の中への入口点との間の距離は、ターゲット細胞を殺し
かつ副作用を最小するとき受容される均衡を表す、任意の距離であることができ
る。典型的には、体外の放射線源は患者の中への入口点から70〜100cmである。 近接照射療法は一般に患者の中に放射線源を配置することによって実施される
。典型的には、放射線源を治療される組織からほぼ0〜3cmに配置する。放射性種
を永久的または一時的に移植する。永久的移植片において使用されてきている放
射性種は、ヨウ素-125およびラドンを包含する。一時的移植片において使用され
てきている放射性種は、ラジウム、セシウム-137、およびイリジウム-192を包含
する。近接照射療法において使用されてきている、いくつかの追加の放射性原子
は、アメリシウム-241および金-198を包含する。The distance between the extracorporeal radiation source and the point of entry into the patient can be any distance that represents the balance that is acceptable when killing target cells and minimizing side effects. Typically, the extracorporeal radiation source is 70-100 cm from the point of entry into the patient. Brachytherapy is commonly performed by placing a radiation source in a patient. Typically, the radiation source is located approximately 0-3 cm from the tissue to be treated. Implant the radioactive species permanently or temporarily. Radioactive species that have been used in permanent implants include iodine-125 and radon. Radioactive species that have been used in temporary implants include radium, cesium-137, and iridium-192. Some additional radioactive atoms that have been used in brachytherapy include Americium-241 and Gold-198.
【００２３】 近接照射療法のための放射線線量は、体外ビーム放射線療法について前述した
線量と同一であることができる。体外ビーム放射線療法の線量の決定について前
述した因子に加えて、使用する放射性原子の特質もまた近接照射療法の線量の決
定において考慮される。 成長因子レセプターチロシンキナーゼインヒビターは、放射線療法の開始の前
、間、または後に、ならびにそれらの任意の組合わせにおいて投与される、すな
わち、放射線療法の開始の前および間、前および後、間および後、または前、間
、および後に投与することができる。抗体は典型的には放射線療法の開始前およ
び／または体外ビーム放射線療法の停止後1〜30日、好ましくは3〜20日、より好
ましくは5〜12日に投与される。The radiation dose for brachytherapy can be the same as that described above for extracorporeal beam radiation therapy. In addition to the factors described above for determining the dose of extracorporeal beam radiation therapy, the nature of the radioactive atoms used is also taken into account in determining the dose of brachytherapy. The growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor is administered before, during, or after the start of radiation therapy and in any combination thereof, i.e., before and during, before and after, during and after the start of radiation therapy. Or before, during, and after. Antibodies are typically administered before radiation therapy and / or 1-30 days, preferably 3-20 days, more preferably 5-12 days after cessation of external beam radiation therapy.
【００２４】 それらの過剰発現が腫瘍発生性であることがある、成長因子レセプターチロシ
ンキナーゼの任意の非標識化インヒビターは本発明の方法において有用である。
このようなレセプターを過剰に発現する腫瘍の型は前述した通りである。インヒ
ビターは生物学的分子または小さい分子であることができる。 生物学的インヒビターは、成長因子レセプターチロシンキナーゼを過剰に発現
する細胞の増殖を阻害するタンパク質または核酸分子を包含する。最も典型的に
は、生物学的分子は抗体、または抗体の機能的同等物である。[0024] Any unlabeled inhibitor of growth factor receptor tyrosine kinase whose overexpression may be oncogenic is useful in the methods of the invention.
The types of tumors that overexpress such receptors are as described above. Inhibitors can be biological or small molecules. Biological inhibitors include proteins or nucleic acid molecules that inhibit the growth of cells that overexpress the growth factor receptor tyrosine kinase. Most typically, the biological molecule is an antibody, or a functional equivalent of an antibody.
【００２５】 抗体の機能的同等物は、抗体の結合特性に匹敵する結合特性を有し、成長因子
レセプターチロシンキナーゼを過剰に発現する細胞の増殖を阻害する。このよう
な機能的同等物は、例えば、キメラ化、ヒト化および一本鎖抗体ならびにそれら
のフラグメントを包含する。 抗体の機能的同等物は、本発明の抗体の可変領域または超可変領域のアミノ酸
配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを包含する。「実質的
に同一の」アミノ酸配列は、下記文献に従うFASTA検索法により測定して、他の
アミノ酸配列に対して少なくとも70％、好ましくは少なくとも約80％、より好ま
しくは少なくとも約90％の相同性を有する配列として本発明において定義される
：PearsonおよびLipman、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85、2444−2448（1
988）。抗体の機能的同等物をコードするDNA分子は、典型的にはストリンジェン
ト条件下に、抗体のDNAに結合する。A functional equivalent of the antibody has binding properties comparable to those of the antibody and inhibits the growth of cells that overexpress the growth factor receptor tyrosine kinase. Such functional equivalents include, for example, chimeric, humanized and single chain antibodies and fragments thereof. Functional equivalents of an antibody include polypeptides having an amino acid sequence that is substantially identical to the amino acid sequence of the variable or hypervariable region of an antibody of the invention. An "substantially identical" amino acid sequence has at least 70%, preferably at least about 80%, more preferably at least about 90% homology to another amino acid sequence as determined by FASTA search according to the following literature: Natl. Acad. Sci. USA 85, 2444-2448 (1).
988). A DNA molecule that encodes a functional equivalent of the antibody typically binds to the antibody's DNA under stringent conditions.
【００２６】 抗体の機能的同等物は好ましくはキメラ化またはヒト化抗体である。キメラ化
抗体は、非ヒト抗体の可変領域およびヒト抗体の定常領域を含んでなる。ヒト化
抗体は、非ヒト抗体の超可変領域（CDRs）を含んでなる。超可変領域以外の可変
領域、例えば、フレームワーク可変領域、およびヒト化抗体の定常領域はヒト抗
体のそれらである。[0026] The functional equivalent of the antibody is preferably a chimeric or humanized antibody. A chimeric antibody comprises the variable region of a non-human antibody and the constant region of a human antibody. Humanized antibodies comprise the hypervariable regions (CDRs) of a non-human antibody. Variable regions other than the hypervariable regions, eg, framework variable regions, and the constant regions of a humanized antibody are those of a human antibody.
【００２７】 この出願の目的のために、非ヒト抗体の適当な可変領域および超可変領域は、
モノクローナル抗体を作る任意の非ヒト哺乳動物により産生される抗体に由来す
ることができる。ヒト以外の哺乳動物の適当な例は、例えば、ウサギ、ラット、
マウス、ウマ、ヤギ、または霊長目である。マウスは好ましい。 さらに、機能的同等物は、全抗体の結合特性と同一であるか、あるいはそれら
に匹敵する結合特性を有する抗体のフラグメントを包含する。抗体の適当なフラ
グメントは、成長因子レセプターチロシンキナーゼに特異的に、かつ十分なアフ
ィニティーをもって結合する超可変（すなわち、相補性決定）領域の十分な部分
を含んでなる任意のフラグメントを包含する。For the purposes of this application, suitable variable and hypervariable regions of a non-human antibody are:
It can be derived from antibodies produced by any non-human mammal that makes monoclonal antibodies. Suitable examples of non-human mammals include, for example, rabbits, rats,
Mice, horses, goats, or primates. Mice are preferred. Further, functional equivalents include fragments of the antibody that have the same or comparable binding properties as the whole antibody. Suitable fragments of the antibody include any fragment that comprises a sufficient portion of a hypervariable (ie, complementarity determining) region that binds specifically and with sufficient affinity to growth factor receptor tyrosine kinase.
【００２８】 このようなフラグメントは、例えば、FabフラグメントまたはF(ab')2フラグメ
ントの一方または両方を含有することができる。好ましくは、抗体フラグメント
は全抗体のすべての6つの相補性決定領域を含有するが、このような領域のすべ
てより少ない領域、例えば、3つ、4つまたは5つのCDRsを含有する機能的フラグ
メントもまた包含される。Such fragments may contain, for example, one or both Fab fragments or F (ab ′) 2 fragments. Preferably, the antibody fragment contains all six complementarity determining regions of the whole antibody, but also functional fragments containing less than all such regions, e.g., three, four or five CDRs. Also included.
【００２９】 好ましいフラグメントは一本鎖抗体またはFvフラグメントである。一本鎖抗体
は、相互接続リンカーを含むか、あるいは含まない、軽鎖の可変領域に結合した
抗体の重鎖の可変領域を少なくとも含んでなるポリペプチドである。こうして、
Fvフラグメントは抗体全体の結合部位を含む。これらの鎖は細菌または真核細胞
中で産生されることができる。[0029] Preferred fragments are single chain antibodies or Fv fragments. Single chain antibodies are polypeptides comprising at least the variable region of the heavy chain of the antibody bound to the variable region of the light chain, with or without an interconnecting linker. Thus,
Fv fragments comprise the entire antibody binding site. These chains can be produced in bacteria or eukaryotic cells.
【００３０】 抗体および機能的同等物は、免疫グロブリンの任意のクラス、例えば、IgG、I
gM、IgA、IgD、またはIgE、およびそれらのサブクラスのメンバーであることが
できる。機能的同等物は、また、上記クラスおよびサブクラスの任意の組合わせ
の同等物であることができる。 抗体はこの分野においてよく知られている方法により所望のレセプターから作
ることができる。レセプターは商業的に入手可能であるか、あるいはよく知られ
ている方法により単離することができる。例えば、EGFRを単離し、精製する方法
は、Spada、米国特許第5,646,153号、第41欄、第55行以降に記載されている。FG
FRを単離し、精製する方法は、Williams他、米国特許第5,707,632号、実施例3お
よび4に記載されている。SpadaおよびWilliams他の特許に記載されているEGFRお
よびFGFRを単離し、精製する方法は、引用することによって本明細書の一部とさ
れる。[0030] Antibodies and functional equivalents can be any class of immunoglobulin, eg, IgG, I
It can be a member of gM, IgA, IgD, or IgE, and subclasses thereof. Functional equivalents can also be equivalents of any combination of the above classes and subclasses. Antibodies can be made from the desired receptor by methods well known in the art. Receptors are commercially available or can be isolated by well-known methods. For example, methods for isolating and purifying EGFR are described in Spada, US Pat. No. 5,646,153, column 41, line 55 et seq. FG
Methods for isolating and purifying FRs are described in Williams et al., US Pat. No. 5,707,632, Examples 3 and 4. The methods for isolating and purifying EGFR and FGFR described in Spada and Williams et al. Are incorporated herein by reference.
【００３１】 モノクローナル抗体を製造する方法は、下記の文献に記載されている免疫学的
方法を包含する：KohlerおよびMilstein、Nature 256、495−497（1975）およ
びCampbell、“Monoclonal Antibody Technology，The Production and Ch
aracterization of Rodent and Human Hybridomas”、Burdon他、編、Labo
ratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology、Vol.13、E
lsevier Science Publishers、アムステルダム（1985）。下記の文献に記載さ
れている組換えDNA法もまた適当である：Huse他、Science 246、1275−1281（1
989）。Methods for producing monoclonal antibodies include the immunological methods described in the following references: Kohler and Milstein, Nature 256, 495-497 (1975) and Campbell, “Monoclonal Antibody Technology, The Production. and Ch
aracterization of Rodent and Human Hybridomas ”, Burdon et al., Ed., Labo
ratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 13, E
lsevier Science Publishers, Amsterdam (1985). The recombinant DNA methods described in the following references are also suitable: Huse et al., Science 246, 1275-1281 (1.
989).
【００３２】 簡単に述べると、モノクローナル抗体を製造するために、宿主哺乳動物に前述
のレセプターまたはレセプターのフラグメントを導入し、次いで必要に応じてブ
ースター投与する。有効であるためには、レセプターフラグメントは検出される
分子のエピトープを定めるために十分なアミノ酸残基を含有しなくてはならない
。フラグメントが免疫原性であるために短か過ぎる場合、それを担体分子に複合
化することができる。いくつかの適当な担体分子は、キーホールリンペットヘモ
シアニンおよびウシ血清アルブミンを包含する。複合化はこの分野において知ら
れている方法により実施することができる。1つのこのような方法は、フラグメ
ントのシステイン残基を担体分子上のシステイン残基に結合することである。[0032] Briefly, to produce a monoclonal antibody, a host mammal is introduced with the receptor or a fragment of the receptor described above and then boosted as needed. To be effective, a receptor fragment must contain enough amino acid residues to define the epitope of the molecule to be detected. If the fragment is too short to be immunogenic, it can be conjugated to a carrier molecule. Some suitable carrier molecules include keyhole limpet hemocyanin and bovine serum albumin. Conjugation can be performed by methods known in the art. One such method is to attach the cysteine residue of the fragment to a cysteine residue on the carrier molecule.
【００３３】 最後のブースター投与後数日に、接種した動物から脾臓を収集する。脾臓から
の細胞懸濁液を腫瘍細胞と融合させる。抗体を産生する得られるハイブリドーマ
細胞を単離し、培養により増殖させ、維持する。 適当なモノクローナル抗体ならびにそれらを製造するための成長因子レセプタ
ーチロシンキナーゼは、また、商業的源、例えば、下記の源から入手可能である
：Upstate Biotechnology、Santa Curz Biotechnology、カリフォルニア州サ
ンタクルズ、Transduction Laboratories、ケンタッキイ州レキシントン、R &
D Systems Inc.、ミネソタ州ミネアポリス、およびDako Corporation、カ
リフォルニア州カーピンテリア。[0033] Several days after the last booster dose, spleens are collected from the inoculated animals. The cell suspension from the spleen is fused with the tumor cells. The resulting hybridoma cells producing the antibody are isolated, expanded and maintained in culture. Suitable monoclonal antibodies, as well as growth factor receptor tyrosine kinases for producing them, are also available from commercial sources, such as the following sources: Upstate Biotechnology, Santa Curz Biotechnology, Transduction Laboratories, Kentucky, Santa Cruz, CA. Lexington, R & R
D Systems Inc., Minneapolis, MN, and Dako Corporation, Carpinteria, CA.
【００３４】 また、キメラおよびヒト化抗体を製造する方法はこの分野において知られてい
る。例えば、キメラ抗体を製造する方法は、Boss（Celltech）およびCabilly（G
enentech）の米国特許に記載されている方法を包含する。それぞれ、米国特許第
4,816,397号および米国特許第4,816,567号参照。ヒト化抗体を製造する方法は、
例えば、Winter、米国特許第5,225,539号に記載されている。[0034] Methods for producing chimeric and humanized antibodies are also known in the art. For example, methods for producing chimeric antibodies are described in Boss (Celltech) and Cablyly (G
enentech). U.S. Patent No.
See 4,816,397 and U.S. Patent No. 4,816,567. A method for producing a humanized antibody comprises:
For example, described in Winter, US Pat. No. 5,225,539.
【００３５】 抗体をヒト化する好ましい方法は、CDRグラフト法と呼ばれる。CDRグラフト法
において、抗原、相補性決定領域またはCDRsへの結合に直接関係するマウス抗体
の領域をヒト可変領域の中にグラフト化して、「再造形されたヒト」可変領域を
つくる。次いで、これらの完全にヒト化された可変領域をヒト定常領域に結合し
て、「十分にヒト化された」抗体を完全につくる。[0035] A preferred method of humanizing antibodies is referred to as CDR grafting. In the CDR grafting method, regions of the mouse antibody that are directly involved in binding to antigens, complementarity-determining regions or CDRs are grafted into human variable regions to create "reshaped human" variable regions. These fully humanized variable regions are then joined to a human constant region to make a fully "humanized" antibody.
【００３６】 抗原によく結合する十分にヒト化された抗体をつくるために、再造形されたヒ
ト可変領域を注意して設計することは好都合である。CDRsがその中にグラフト化
するヒト可変領域を注意して選択すべきであり、そしてヒト可変領域のフレーム
ワーク領域（FRs）内の決定的な位置にわずかのアミノ酸変化を作ることが通常
必要である。It is advantageous to carefully design the reshaped human variable region in order to produce a fully humanized antibody that binds well to the antigen. Care should be taken in selecting the human variable regions into which CDRs are grafted, and it is usually necessary to make minor amino acid changes at critical positions within the framework regions (FRs) of the human variable regions. is there.
【００３７】 例えば、再造形されたヒト可変領域は、選択されたヒト軽鎖可変領域のFRsに
おける10までのアミノ酸変化、および選択されたヒト重鎖可変領域のFRsにおけ
る12程度に多くのアミノ酸変化を含むことができる。これらの再造形されたヒト
重鎖および軽鎖の可変領域の遺伝子をコードするDNA配列を、ヒト重鎖および軽
鎖の定常領域の遺伝子、それぞれ、好ましくはγ1およびκをコードするDNA配列
に結合させる。次いで、再造形されたヒト化抗体を哺乳動物細胞中で発現させ、
そのターゲットに対するそのアフィニティーを対応するネズミ抗体およびキメラ
抗体のそれと比較する。For example, the reshaped human variable region may have up to 10 amino acid changes in the selected human light chain variable region FRs and as many as 12 amino acid changes in the selected human heavy chain variable region FRs. Can be included. The DNA sequences encoding these reshaped human heavy and light chain variable region genes are linked to the human heavy and light chain constant region genes, preferably the DNA sequences encoding γ1 and κ, respectively. Let it. Then, expressing the reshaped humanized antibody in mammalian cells,
Compare its affinity for the target with that of the corresponding murine and chimeric antibodies.
【００３８】 置換すべきヒト化抗体の残基を選択し、置換を作る方法はこの分野においてよ
く知られている。例えば、下記の文献を参照のこと：Co他、Nature 351、501−
502（1992）；Queen他、Proc. Natl. Acad. Sci. 86、10029−1003（1989）
およびRodrigues他、Int.J.Cancer，Supplement 7、45−50（1992）。225抗EGF
Rモノクローナル抗体をヒト化し、再造形する方法は、Goldstein他、PCT出願WO9
6／40210号に記載されている。この方法を他の成長因子レセプターチロシンキナ
ーゼに対する抗体のヒト化および再造形に採用することができる。Methods for selecting the residues of a humanized antibody to be substituted and making substitutions are well known in the art. See, for example, the following references: Co et al., Nature 351, 501-.
502 (1992); Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 10029-1003 (1989).
And Rodrigues et al., Int. J. Cancer, Supplement 7, 45-50 (1992). 225 anti-EGF
Methods for humanizing and remodeling R monoclonal antibodies are described in Goldstein et al., PCT application WO9.
No. 6/40210. This method can be employed for humanizing and remodeling antibodies to other growth factor receptor tyrosine kinases.
【００３９】 一本鎖抗体を作る方法もまたこの分野において知られている。いくつかの適当
な例は、Wels他、欧州特許出願502,812号およびInt.J.Cancer 60、137−144（1
995）に記載されている方法を包含する。 前述の機能的同等物を産生する他の方法は、PCT出願WO93／21319号、欧州特許
出願239,400号、PCT出願WO89／09622号、欧州特許出願338,745号、米国特許第5,
658,570号、米国特許第5,693,780号、および欧州特許出願EP332,424号に開示さ
れている。[0039] Methods for making single chain antibodies are also known in the art. Some suitable examples are described in Wels et al., European Patent Application No. 502,812 and Int. J. Cancer 60, 137-144 (1.
995). Other methods of producing the aforementioned functional equivalents are described in PCT application WO 93/21319, European patent application 239,400, PCT application WO 89/09622, European patent application 338,745, U.S. Pat.
No. 658,570, US Pat. No. 5,693,780, and European Patent Application EP 332,424.
【００４０】 好ましい抗体はEGFレセプターを阻害する抗体である。好ましいEGFR抗体は、2
25と呼ぶネズミ抗体に由来する、キメラ化、ヒト化、および一本鎖抗体であり、
これは米国特許第4,943,533号に記載されている。この特許はカリフォルニア大
学に譲渡され、イムクローン・システムス・インコーポレーテッド（ImClone S
ystems Incorporated）に専用実施権が与えられた。Preferred antibodies are those that inhibit the EGF receptor. Preferred EGFR antibodies are 2
A chimeric, humanized, and single-chain antibody derived from a murine antibody designated 25,
This is described in U.S. Pat. No. 4,943,533. The patent was assigned to the University of California and is licensed to ImClone Systems, Inc.
ystems Incorporated).
【００４１】 225抗体は、ヌードマウスにおいて異種移植片として増殖させたとき、培養し
たEGFR／HER1を発現する腫瘍細胞の増殖をin vitroならびにin vivoにおいて
阻害することができる。Masui他、Cancer Res.44、5592−5598（1986）参照。よ
り最近において、225＋ドキソルビシンまたはシスプラチンを組合わせる治療養
生法は、マウスにおいてよく確立されたヒト異種移植片モデルに対して療法的相
乗性を示した。Basalga他、J. Natl. Cancer Inst. 85、1327−1333（19 3
）参照。The 225 antibody can inhibit the growth of cultured EGFR / HER1-expressing tumor cells in vitro as well as in vivo when grown as xenografts in nude mice. See Masui et al., Cancer Res. 44, 5592-5598 (1986). More recently, therapeutic regimens combining 225+ doxorubicin or cisplatin have shown therapeutic synergy to well-established human xenograft models in mice. Basalga et al., J. Natl. Cancer Inst. 85, 1273-1333 (193
)reference.
【００４２】 ネズミ抗体225に由来するキメラ化、ヒト化、および一本鎖抗体は225抗体から
作ることができ、これはATCCから入手可能である。あるいは、キメラ化、ヒト化
、および一本鎖225抗体の製造に必要な種々のフラグメントは、Wels他、Int.J.C
ancer 60、137−144（1995）に記載されている配列から合成することができる
。キメラ化225抗体（c225）は前述の方法に従い作ることができる。ヒト化225抗
体はPCT出願WO96／40210号の実施例IV（これは引用することによって本明細書の
一部とされる）に記載されている方法に従い製造することができる。一本鎖225
抗体（Fv225）は、Wels他、Int.J.Cancer 60、137−144（1995）および欧州特
許出願502,812号に記載されている方法に従い作ることができる。[0042] Chimeric, humanized, and single chain antibodies derived from murine antibody 225 can be made from 225 antibody, which is available from the ATCC. Alternatively, the various fragments required for chimerization, humanization, and production of single chain 225 antibodies are described in Wels et al., Int.
Ancer 60, 137-144 (1995). The chimerized 225 antibody (c225) can be prepared according to the method described above. The humanized 225 antibody can be prepared according to the method described in Example IV of PCT Application WO 96/40210, which is incorporated herein by reference. Single strand 225
Antibodies (Fv225) can be made according to the methods described in Wels et al., Int. J. Cancer 60, 137-144 (1995) and European Patent Application 502,812.
【００４３】 軽鎖および重鎖の超可変（CDR）領域の配列を下に再現する。アミノ酸配列を
ヌクレオチド配列の下に示す。重鎖超可変領域（VH） ：CDR1 AACTATGGTGTACAC（配列番号1） N Y G V H（配列番号2）CDR2 GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC（配列番号3） V I W S G G N T D Y N T P P T S（配列番号4）CDR3 GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC（配列番号5） A L T Y Y D Y E F A Y（配列番号6）軽鎖超可変領域（VL） ：CDR1 AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC（配列番号7） R A S Q S I G T N I H（配列番号8）CDR2 GCTTCTGAGTCTATCTCT（配列番号9） A S E S I S（配列番号10）CDR3 CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG（配列番号11） Q Q N N N W P T T（配列番号12） 前述の生物学的分子に加えて、本発明において有効なインヒビターはまた小さ
い分子であることができる。この明細書の目的で、小さい分子は、少なくとも1
つの成長因子レセプターチロシンキナーゼを過剰に発現する細胞の増殖を阻害す
る、生物学的分子以外の、任意の有機または無機の分子を包含する。小さい分子
は典型的には500より小さい、より典型的には450より小さい分子量を有する。小
さい分子の大部分は、通常炭素、水素および、必要に応じて、酸素、窒素、およ
び／または硫黄を含んでなる有機分子である。The sequences of the light and heavy chain hypervariable (CDR) regions are reproduced below. The amino acid sequence is shown below the nucleotide sequence. Heavy chain hypervariable region (VH): CDR1 AACTATGGTGTACAC (SEQ ID NO: 1) NYGVH (SEQ ID NO: 2) CDR2 GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC (SEQ ID NO: 3) VIWSGGNTDYNTPPTS (SEQ ID NO: 4) CDR3 GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC (SEQ ID NO: 5) ALTYYDYEFAY (SEQ ID NO: 6) a light chain Hypervariable region (VL) : CDR1 AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC (SEQ ID NO: 7) RASQSIGTNIH (SEQ ID NO: 8) CDR2 GCTTCTGAGTCTATCTCT (SEQ ID NO: 9) ASESIS (SEQ ID NO: 10) CDR3 CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG (SEQ ID NO: 11) QQNNNWPTT (SEQ ID NO: 12) In addition to the target molecule, inhibitors that are effective in the present invention can also be small molecules. For the purposes of this specification, a small molecule is at least one
Includes any organic or inorganic molecule, other than a biological molecule, that inhibits the growth of cells that overexpress one growth factor receptor tyrosine kinase. Small molecules typically have a molecular weight of less than 500, more typically less than 450. The majority of small molecules are organic molecules that usually comprise carbon, hydrogen and, optionally, oxygen, nitrogen, and / or sulfur.
【００４４】 EGFRを阻害するために有効であるとして、多数の小さい分子が記載されてきて
いる。例えば、Spada他、米国特許第5,656,655号は、EGFRを阻害するスチリル置
換ヘテロアリール化合物を開示している。ヘテロアリール基は1または2つのヘテ
ロ原子をもつ一環式環、または1〜約4つのヘテロ原子をもつ二環式環であり、化
合物は必要に応じて置換または多置換されている。米国特許第5,656,655号明細
書に開示されている化合物は引用することによって本明細書の一部とされる。A number of small molecules have been described as being effective for inhibiting EGFR. For example, Spada et al., US Pat. No. 5,656,655 discloses styryl-substituted heteroaryl compounds that inhibit EGFR. A heteroaryl group is a monocyclic ring having one or two heteroatoms, or a bicyclic ring having one to about four heteroatoms, wherein the compound is optionally substituted or polysubstituted. The compounds disclosed in US Pat. No. 5,656,655 are hereby incorporated by reference.
【００４５】 Spada他、米国特許第5,646,153号は、EGFRおよび／またはPDGFRを阻害するビ
ス一環式および／または二環式アリールヘテロ芳香族炭素環式およびヘテロ炭素
環式化合物を開示している。米国特許第5,646,153号明細書に開示されている化
合物は引用することによって本明細書の一部とされる。 Bridges et al.、米国特許第5,679,683号は、EGFRを阻害する三環式ピリミジ
ン化合物を開示している。化合物は第3欄、第35行〜第5欄、第6行に記載されて
いる融合複素環式ピリミジン誘導体である。第3欄、第35行〜第5欄、第6行にお
けるこれらの化合物の記載は、引用することによって本明細書の一部とされる。US Pat. No. 5,646,153 to Spada et al. Discloses bis mono- and / or bicyclic arylheteroaromatic carbocyclic and heterocarbocyclic compounds that inhibit EGFR and / or PDGFR. The compounds disclosed in U.S. Patent No. 5,646,153 are hereby incorporated by reference. Bridges et al., US Pat. No. 5,679,683 discloses tricyclic pyrimidine compounds that inhibit EGFR. The compound is a fused heterocyclic pyrimidine derivative described in column 3, line 35 to column 5, line 6. The description of these compounds in column 3, line 35 to column 5, line 6 is incorporated herein by reference.
【００４６】 Baker et al.、米国特許第5,616,582号は、レセプターチロシンキナーゼ阻害
活性を有するキナゾリン誘導体を開示している。米国特許第5,616,582号明細書
に開示されている化合物は引用することによって本明細書の一部とされる。 Fry他、Science 265、1093−1095（1994）は、EGFRを阻害する構造を有する
化合物を開示している。構造は第1図に示されている。Fry他の論文の第1図に示
されている化合物は引用することによって本明細書の一部とされる。Baker et al., US Pat. No. 5,616,582 discloses quinazoline derivatives having receptor tyrosine kinase inhibitory activity. The compounds disclosed in US Pat. No. 5,616,582 are hereby incorporated by reference. Fry et al., Science 265, 1093-1095 (1994) disclose compounds having a structure that inhibits EGFR. The structure is shown in FIG. The compounds shown in FIG. 1 of Fry et al. Are hereby incorporated by reference.
【００４７】 Osherov他は、EGFR／HER1およびHER2を阻害するチルホシチンを開示している
。Osherov他の論文に開示されている化合物、および、特に、表I、II、IIIおよ
びIV中の化合物は、引用することによって本明細書の一部とされる。 Levitzki他、米国特許第5,196,446号は、EGFRを阻害するヘテロアリールエテ
ンジイルまたはヘテロアリールエテンジイルアリール化合物を開示している。米
国特許第5,196,446号、第2欄、第42行〜第3欄、第40行に開示されている化合物
は、引用することによって本明細書の一部とされる。Osherov et al. Disclose tilfocytin which inhibits EGFR / HER1 and HER2. The compounds disclosed in Osherov et al., And especially the compounds in Tables I, II, III and IV, are hereby incorporated by reference. No. 5,196,446 discloses heteroarylethenediyl or heteroarylethenediylaryl compounds that inhibit EGFR. The compounds disclosed in U.S. Pat. No. 5,196,446, column 2, line 42 to column 3, line 40 are incorporated herein by reference.
【００４８】 Batley他、Life Science 62、143−150（1998）は、レセプターのFGFファミ
リーのメンバーを阻害するPD161570と呼ぶ化合物を開示している。PD161570は、
第146ページ、第1図に示す構造を有するt-ブチル−3−（6−（2,6−ジクロロフ
ェニル）−2−（4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリド（2,3−d）ピリミ
ジン−7−イル）尿素として同定されている。Life Science 62、143−150（19
98）中のBatley他の論文中の第146ページ、第1図に記載されている化合物は、引
用することによって本明細書の一部とされる。Batley et al., Life Science 62, 143-150 (1998) disclose a compound called PD161570 that inhibits a member of the FGF family of receptors. PD161570 is
On page 146, t-butyl-3- (6- (2,6-dichlorophenyl) -2- (4-diethylamino-butylamino) -pyrido (2,3-d) pyrimidine having the structure shown in FIG. 7-yl) urea. Life Science 62, 143-150 (19
The compounds described on page 146, FIG. 1, in Batley et al., 98), are hereby incorporated by reference.
【００４９】 Panek他、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2
83、1433−1444（1997）は、レセプターのEGFR、PDGFR、およびFGFRファミリー
を阻害するPD166285として同定された化合物を開示している。PD166285は、第14
36ページ、第1図に示す構造を有する、6−（2,6−ジクロロフェニル）−2−（4
−（2−ジエチルアミノエトキシ）フェニルアミノ）−8−メチル−8H−ピリド（
2,3−d）ピリミジン−7−オンとして同定されている。Panek他の論文中の第1436
ページ、第1図に記載されている化合物は、引用することによって本明細書の一
部とされる。Panek et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2
83, 143-1444 (1997) disclose a compound identified as PD166285, which inhibits the EGFR, PDGFR, and FGFR families of receptors. PD166285 is the 14th
Page 36, having the structure shown in FIG. 1, 6- (2,6-dichlorophenyl) -2- (4
-(2-diethylaminoethoxy) phenylamino) -8-methyl-8H-pyrido (
2,3-d) pyrimidin-7-one. No. 1436 in Panek et al.
The compounds described on page, FIG. 1, are hereby incorporated by reference.
【００５０】 Parrizas他、Endocrinology 138、1427−1433は、IGF-1レセプターを阻害す
るチルホスチンを開示している。Parrizas他の論文に開示されている化合物、特
に第1428ページ、表1中の化合物は、引用することによって本明細書の一部とさ
れる。 ヒト患者への小さい分子および生物学的薬剤の投与は、この分野において知ら
れている方法により達成される。小さい分子について、このような方法はSpada
、米国特許第5,646,153号、第57欄、第47行〜第59欄、第67行に記載されている
。小さい分子を投与するこの開示は引用することによって本明細書の一部とされ
る。Parrizas et al., Endocrinology 138, 1427-1433 disclose tyrphostins that inhibit the IGF-1 receptor. The compounds disclosed in the article by Parrizas et al., Particularly the compounds in Table 1 on page 1428, are hereby incorporated by reference. Administration of small molecules and biological agents to human patients is accomplished by methods known in the art. For small molecules, such a method is
No. 5,646,153, column 57, line 47 to column 59, line 67. This disclosure of administering small molecules is hereby incorporated by reference.
【００５１】 生物学的分子、好ましくは抗体および抗体の機能的同等物は、前述の放射線と
組合わせて有効量でヒト患者に投与するとき、腫瘍細胞の増殖を有意に阻害する
。抗体および抗体の機能的同等物の最適な投与量は、多数のパラメーター、例え
ば、年齢、性別、体重、治療する重症度、投与する抗体、および投与経路に基づ
いて医師により決定することができる。一般に、ターゲットレセプターの飽和を
可能とするポリペプチドおよび抗体の血清濃度は望ましい。例えば、ほぼ0.1nM
過剰の濃度は通常十分である。例えば、C225の100mg／m2の投与量はほぼ8日間ほ
ぼ20nMの血清濃度を提供する。Biological molecules, preferably antibodies and functional equivalents of the antibodies, when administered to a human patient in an effective amount in combination with the aforementioned radiation, significantly inhibit the growth of tumor cells. Optimal dosages of the antibody and functional equivalents of the antibody can be determined by a physician based on a number of parameters, including age, sex, weight, severity of treatment, antibody to be administered, and route of administration. Generally, serum concentrations of polypeptides and antibodies that allow for saturation of the target receptor are desirable. For example, approximately 0.1 nM
Excess concentrations are usually sufficient. For example, a dose of 100 mg / m 2 of C225 provides a serum concentration of approximately 20 nM for approximately 8 days.
【００５２】 おおよそのガイドラインとして、抗体の投与量は毎週10〜300mg／m2の量で投
与可能である。同等の投与量の抗体フラグメントをより多い頻度で使用して、レ
セプターの飽和を可能とする濃度を越える血清レベルを維持すべきである。 いくつかの適当な投与経路は、静脈内、皮下、および筋肉内投与を包含する。
静脈内投与は好ましい。As a rough guideline, the dosage of the antibody can be administered in an amount of 10-300 mg / m 2 weekly. Equal doses of antibody fragments should be used more frequently to maintain serum levels above the concentration that allows for saturation of the receptor. Some suitable routes of administration include intravenous, subcutaneous, and intramuscular administration.
Intravenous administration is preferred.
【００５３】 本発明のペプチドおよび抗体は、追加の薬学上許容される成分と一緒に投与す
ることができる。このような成分は、例えば、アジュバント、例えば、BCG、免
疫系刺激因子および化学療法剤、例えば、前述の成分を包含する。 実施例1、臨床試験 臨床試験において、ヒト患者を抗EGFRキメラ抗体c225で示した投与量において
2Gy（／画分）の体外ビーム放射線／日、5日／週、7週間、合計70Gyと一緒に治
療した。結果を表に示し、ここでCRは完全な応答を意味し、PRは部分的応答を意
味し、そしてTBDは測定すべきを意味する。[0053] The peptides and antibodies of the present invention can be administered together with additional pharmaceutically acceptable components. Such components include, for example, adjuvants, such as BCG, immune system stimulators, and chemotherapeutic agents, such as those described above. Example 1 Clinical Trials In clinical trials, human patients were dosed at the dose indicated with the anti-EGFR
Treatment was with 2 Gy (/ fraction) of extracorporeal beam radiation / day, 5 days / week for 7 weeks, for a total of 70 Gy. The results are shown in the table, where CR means complete response, PR means partial response, and TBD means to be measured.
【００５４】[0054]
【表１】 補助的可能性 特許請求の範囲に記載する本発明は、上記明細書、容易に入手可能な参照およ
び出発物質に従い可能である。それにもかかわらず、出願人は1998年5月13日に
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Coll
ection）米国マリイランド州20852、ロックビレパークローンドライブ12301に、
m225と呼ぶネズミモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞系統を再寄
託した。この抗体は本来米国特許第4,943,533号（Mendelsohn他）の支持により
受け入れ番号HB8508で寄託された。[Table 1] The present invention described in the scope of supplementary possibility claims are possible above specification, in accordance readily see and starting materials available. Nevertheless, applicant filed May 13, 1998 with the American Type Culture Collection.
ection) Rockville Bleperklone Drive 12301, 20852, Maryland, USA
A hybridoma cell line producing a murine monoclonal antibody called m225 was re-deposited. This antibody was originally deposited under accession number HB8508, supported by US Patent No. 4,943,533 (Mendelsohn et al.).
【００５５】 特許手続きの目的のための微生物の寄託の国際的承認についてのブダベスト条
約の規定に従い（ブダベスト条約）、再寄託はなされた。これにより、生存可能
な培養物の受託日から30年間の維持が保証される。ブダベスト条約の規定に従い
、関係する米国特許の発行時における無制限の入手可能性を保証する出願人とAT
CCとの間の同意の下に、生物は入手可能となるであろう。受託された株の入手可
能性は、特許法に従い政府の権威下に認可された権利に違反して本発明を実施す
る実施許諾として解釈すべきではない。The re-deposit was made in accordance with the provisions of the Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure (Budapest Treaty). This ensures that viable cultures are maintained for 30 years from the date of deposit. Applicant and AT guarantee unrestricted availability at the time of issuance of the relevant U.S. patent, as provided for in the Budapest Treaty
With the consent of the CC, the organism will be available. The availability of the deposited stock should not be construed as a license to practice the present invention in contravention of rights granted under government authority under patent law.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｐ 21/08 (31)優先権主張番号 ０９／２０６，１３８ (32)優先日 平成10年12月７日(1998．12．7) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (71)出願人 ユーエービー リサーチ ファウンデイシ ョン アメリカ合衆国，アラバマ 35294−0111， バーミンガム，トゥエンティース ストリ ート サウス 701，アドミニストレーシ ョン ビルディング 1120 ジー，ザ ユ ニバーシティ オブ アラバマ アット バーミンガム (72)発明者 ワクサル，ハーラン ダブリュ． アメリカ合衆国，ニュージャージー 07042，モントクレア，ストーンブリッジ ロード 85 (72)発明者 サレー，マンスーア エヌ． アメリカ合衆国，アラバマ 35243，バー ミンガム，バードソング ロード 5268 (72)発明者 ロバート，フランシスコ アメリカ合衆国，アラバマ 35243，バー ミンガム，ロッキー ブルック ドライブ 1996 (72)発明者 ブックスバウム，ドナルド ジェイ アメリカ合衆国，アラバマ 35205，バー ミンガム，サーティーセカンド ストリー ト サウス 1013 Ｆターム(参考） 4B064 AG27 CA10 CA20 CC24 DA05 4C084 AA17 ZB262 4C085 AA14 AA16 BB11 CC04 CC05 CC23 EE01 4H045 AA11 AA30 BA10 BA41 CA40 DA55 DA76 EA28 FA72 ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme court ゛ (Reference) C12P 21/08 C12P 21/08 (31) Priority claim number 09 / 206,138 (32) Priority date 1998 December 7, 1998 (12.7 December 1998) (33) Countries claiming priority US (US) (81) Designated States EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG) , AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL , AM, AT AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID , IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZW (71) Applicant UAB Research Foundation United States, Alabama 35294-0111, Birmingham, Twentystreet South 701, Administration Building 1120 G, The University of Alabama at Birmingham (72) Invention Waxar, Harland W. Stone Bridge Road 85, Montclair, New Jersey 07042, United States of America 85 (72) Inventor Saleh, Mansour N. United States, Alabama 35243, Birmingham, Birdsong Road 5268 (72) Inventor Robert, Francisco United States, Alabama 35243, Birmingham, Rocky Brook Drive 1996 (72) Inventor Booksbaum, Donald Jay United States, Alabama 35205, Birmingham, Thirty Second Street South 1013 F-term (reference) 4B064 AG27 CA10 CA20 CC24 DA05 4C084 AA17 ZB262 4C085 AA14 AA16 BB11 CC04 CC05 CC23 EE01 4H045 AA11 AA30 BA10 BA41 CA40 DA55 DA76 EA28 FA72
Claims (39)
シンキナーゼインヒビターとの組合わせでヒト患者を治療することを含んでなり
、それらのチロシンキナーゼの過剰発現は腫瘍発生に導くことがある、ヒト患者
における腫瘍の増殖を抑制する方法。1. A method comprising treating human patients with a combination of an effective amount of radiation and a non-radiolabeled protein receptor tyrosine kinase inhibitor, the overexpression of those tyrosine kinases may lead to tumor development. A method of inhibiting tumor growth in a human patient.
域を含んでなるフラグメントである、請求項1に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein said inhibitor is a monoclonal antibody or a fragment comprising the hypervariable region thereof.
、請求項2に記載の方法。3. The method of claim 2, wherein said monoclonal antibody is chimerized or humanized.
法。4. The method of claim 1, wherein said inhibitor is a small molecule.
、TGF、IGFR、NGFR、またはFGFRである、請求項1に記載の方法。5. The protein receptor tyrosine kinase is EGFR, PDGFR.
2. The method of claim 1, which is a TGF, IGFR, NGFR or FGFR.
のメンバーである、請求項5に記載の方法。6. The method of claim 5, wherein said growth factor receptor tyrosine kinase is a member of the EGFR family.
項6に記載の方法。7. The method of claim 6, wherein said EGFR family member is EGFR / HER-1.
載の方法。8. The method of claim 6, wherein said EGFR family member is HER2.
載の方法。9. The method of claim 6, wherein said EGFR family member is erbB3.
記載の方法。10. The method of claim 6, wherein said EGFR family member is erbB4.
リーのメンバーである、請求項5に記載の方法。11. The method of claim 5, wherein said growth factor receptor tyrosine kinase is a member of the PDGFR family.
方法。12. The method of claim 11, wherein said PDGFR family is PDGFRα.
法。13. The method of claim 11, wherein said PDGFR family is PDGFRβ.
ーのメンバーである、請求項5に記載の方法。14. The method of claim 5, wherein said growth factor receptor tyrosine kinase is a member of the FGFR family.
に記載の方法。15. The FGFR family member is FGFR-1.
The method described in.
に記載の方法。16. The FGFR family member is FGFR-2.
The method described in.
に記載の方法。17. The FGFR family member is FGFR-3.
The method described in.
に記載の方法。18. The FGFR family member is FGFR-4.
The method described in.
ーのメンバーである、請求項5に記載の方法。19. The method of claim 5, wherein said growth factor receptor tyrosine kinase is a member of the IGFR family.
に記載の方法。20. The IGFR family member is IGFR-1.
The method described in.
ーのメンバーである、請求項5に記載の方法。21. The method of claim 5, wherein said growth factor receptor tyrosine kinase is a member of the TGF family.
請求項5に記載の方法。22. The growth factor receptor tyrosine kinase is NGFR.
A method according to claim 5.
る、請求項2に記載の方法。23. The method of claim 2, wherein said monoclonal antibody is specific for EGFR / HER1.
る、請求項23に記載の方法。24. The method of claim 23, wherein said monoclonal antibody inhibits phosphorylation of EGFR / HER1.
記載の方法。25. The method of claim 3, wherein said antibody is specific for EGFR / HER1.
記載の方法。26. The method of claim 25, wherein said antibody inhibits phosphorylation of EGFR / HER1.
に記載の方法。27. The small molecule is specific for EGFR.
The method described in.
に記載の方法。28. The small molecule inhibits EGFR phosphorylation.
The method described in.
の方法。29. The method of claim 2, wherein said tumor overexpresses EGFR / HER1.
、卵巣、前立腺、および脳の腫瘍である、請求項29に記載の方法。30. The method of claim 29, wherein the tumor is a breast, lung, colon, kidney, bladder, head and neck, ovary, prostate, and brain tumor.
法。31. The method of claim 2, wherein said antibody is administered prior to irradiation.
方法。32. The method of claim 2, wherein said antibody is administered during irradiation.
法。33. The method of claim 2, wherein said antibody is administered after irradiation.
に記載の方法。34. The method of claim 2, wherein the antibody is administered before and during irradiation.
The method described in.
に記載の方法。35. The method of claim 2, wherein the antibody is administered during and after irradiation.
The method described in.
に記載の方法。36. The method of claim 2, wherein the antibody is administered before and after irradiation.
The method described in.
求項2に記載の方法。37. The method of claim 2, wherein said antibody is administered before, during, and after irradiation.
2に記載の方法。38. The radiation source is external to a human patient.
2. The method according to 2.
2に記載の方法。39. The radiation source is internal to a human patient.
2. The method according to 2.
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