JP2002515450A - アルギニン誘導体を用いることによるオキサゾリジノン抗細菌剤活性の向上 - Google Patents
アルギニン誘導体を用いることによるオキサゾリジノン抗細菌剤活性の向上Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、アルギニン誘導体を用いることによってグラム陰性生物感染症に対するオキサゾリジノン抗細菌剤の効力を増強するための方法および組成物を提供する。
Description
【０００１】 発明の分野 本発明は、アルギニン誘導体を用いることによってグラム陰性生物に対するオ
キサゾリジノン抗細菌剤の効力を高めるための方法および組成物に関する。
キサゾリジノン抗細菌剤の効力を高めるための方法および組成物に関する。
【０００２】 発明の背景 オキサゾリジノン抗細菌剤は、多剤耐性ブドウ状球菌および連鎖球菌のごとき
グラム陽性好気性細菌、バクテロイデスおよびクロストリディウム種のごとき嫌
気性生物、ならびにマイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacteriu
m tuberculosis）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium
）のごとき抗酸性生物を含む、多くのヒトおよび獣医学的病原菌に対して強力な
活性を有する新規な合成クラスの抗微生物剤である。特に、構造Ｉ−Ｖで示され
るオキサゾリジノン化合物は特に有効であることが見出されている。
グラム陽性好気性細菌、バクテロイデスおよびクロストリディウム種のごとき嫌
気性生物、ならびにマイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacteriu
m tuberculosis）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium
）のごとき抗酸性生物を含む、多くのヒトおよび獣医学的病原菌に対して強力な
活性を有する新規な合成クラスの抗微生物剤である。特に、構造Ｉ−Ｖで示され
るオキサゾリジノン化合物は特に有効であることが見出されている。
【０００３】
【化５】
【０００４】 しかしながら、ある種のオキサゾリジノンは一般的に、イー・コリ（E.coli)
、へモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、モラキセラ・カ
タルハリス（Moraxella catarrhalis）、シュードモナス・アエルギノーザ（Pse
udomonas aeruginosa）またはクレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumo
niae）のごとき好気性グラム陰性生物に対しては有用レベルで低い活性を有する
。したがって、これらのオキサゾリジノン抗細菌剤単独の使用は、グラム陽性細
菌による感染状態に制限される。したがって、オキサゾリジノンの阻害スペクト
ルを高めるためのプロセスを提供することが本発明の目的の中に存在する。今回
、本発明者らは、オキサゾリジノン抗細菌剤をアルギニン誘導体と共に投与した
場合、グラム陰性生物に対して顕著な相乗効果が創出されることを発見した。好
気性グラム陰性生物に対して十分に有効であるオキサゾリジノン抗細菌剤の有効
量は、オキサゾリジノンをこれらのアルギニン誘導体なしに投与した場合に必要
であろう量よりもはるかに少ない。
、へモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、モラキセラ・カ
タルハリス（Moraxella catarrhalis）、シュードモナス・アエルギノーザ（Pse
udomonas aeruginosa）またはクレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumo
niae）のごとき好気性グラム陰性生物に対しては有用レベルで低い活性を有する
。したがって、これらのオキサゾリジノン抗細菌剤単独の使用は、グラム陽性細
菌による感染状態に制限される。したがって、オキサゾリジノンの阻害スペクト
ルを高めるためのプロセスを提供することが本発明の目的の中に存在する。今回
、本発明者らは、オキサゾリジノン抗細菌剤をアルギニン誘導体と共に投与した
場合、グラム陰性生物に対して顕著な相乗効果が創出されることを発見した。好
気性グラム陰性生物に対して十分に有効であるオキサゾリジノン抗細菌剤の有効
量は、オキサゾリジノンをこれらのアルギニン誘導体なしに投与した場合に必要
であろう量よりもはるかに少ない。
【０００５】 情報開示 国際公開番号WO 96／33285号は、抗生物質を排出するものを含む、微生物流出
ポンプ（efflux pump）のインヒビターをスクリーニングする方法を開示する。
該スクリーニング法は、細菌細胞を流出ポンプ・インヒビターと接触させた場合
の、抗生物質または色素のごとき化合物の細胞内濃度の上昇に基づく。加えて、
本発明は、ある種のアルギニン誘導体を含むかかる流出ポンプ・インヒビターを
含む医薬組成物、ならびに微生物感染症を治療しかつある種の抗微生物剤の抗微
生物活性を向上するための方法を提供する。 Pharmacia ＆ Upjohn，Inc.社によって示された第３６回 ＩＣＡＡＣのアブス
トラクトは、オキサゾリジノン抗微生物剤に対する感受性を付与するイー・コリ
中のＡｃｒＡＢ抗生物質流出ポンプの突然変異を開示する。
ポンプ（efflux pump）のインヒビターをスクリーニングする方法を開示する。
該スクリーニング法は、細菌細胞を流出ポンプ・インヒビターと接触させた場合
の、抗生物質または色素のごとき化合物の細胞内濃度の上昇に基づく。加えて、
本発明は、ある種のアルギニン誘導体を含むかかる流出ポンプ・インヒビターを
含む医薬組成物、ならびに微生物感染症を治療しかつある種の抗微生物剤の抗微
生物活性を向上するための方法を提供する。 Pharmacia ＆ Upjohn，Inc.社によって示された第３６回 ＩＣＡＡＣのアブス
トラクトは、オキサゾリジノン抗微生物剤に対する感受性を付与するイー・コリ
中のＡｃｒＡＢ抗生物質流出ポンプの突然変異を開示する。
【０００６】 発明の概要 本発明は、有効量のオキサゾリジノン抗微生物剤および式Ａ
【化６】 [式中、 Ｒ1は ａ）所望によりＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハ
ロ、または−ＮＨ2で置換されていてもよいアリール、 ｂ）−（ＣＨ2）i−アリール、ここにアリールはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロ、または−ＮＨ2で置換されており、 ｃ）チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニル
であり； ＺはＲ2、または−ＣＨＷＲ2であり； Ｒ2は ａ）所望により１または２のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アル
キルチオ、ハロ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、ま
たは−ＮＨＯＨで置換されていてもよいアリール、 ｂ）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、 ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、 ｄ）ハロ、 ｅ）チエニル、フラニル、またはピリジルであり； ＷはＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、ハロ、ヒ
ドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、アルキルチオ、またはアザ複素環であり； アリールはフェニル、またはナフチルであり； アザ複素環はｎ−モルホリニル、ｎ−ピペラジニル、ｎ−ピロリジニル、ｎ−
イミダゾリル、ｎ−ピロリル、ｎ−ピラゾリル、ｎ−トリアゾリル、またはｎ−
テトラゾリルであり； ｉは０、１、または２である] で示されるアルギニン誘導体および医薬上許容される塩の投与を含む、哺乳動
物におけるグラム陰性生物感染症を治療するための方法および組成物を示す。
ロ、または−ＮＨ2で置換されていてもよいアリール、 ｂ）−（ＣＨ2）i−アリール、ここにアリールはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロ、または−ＮＨ2で置換されており、 ｃ）チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニル
であり； ＺはＲ2、または−ＣＨＷＲ2であり； Ｒ2は ａ）所望により１または２のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アル
キルチオ、ハロ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、ま
たは−ＮＨＯＨで置換されていてもよいアリール、 ｂ）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、 ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、 ｄ）ハロ、 ｅ）チエニル、フラニル、またはピリジルであり； ＷはＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、ハロ、ヒ
ドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、アルキルチオ、またはアザ複素環であり； アリールはフェニル、またはナフチルであり； アザ複素環はｎ−モルホリニル、ｎ−ピペラジニル、ｎ−ピロリジニル、ｎ−
イミダゾリル、ｎ−ピロリル、ｎ−ピラゾリル、ｎ−トリアゾリル、またはｎ−
テトラゾリルであり； ｉは０、１、または２である] で示されるアルギニン誘導体および医薬上許容される塩の投与を含む、哺乳動
物におけるグラム陰性生物感染症を治療するための方法および組成物を示す。
【０００７】 発明の詳細な説明 本発明は、オキサゾリジノン抗細菌剤をアルギニン誘導体と共に投与した場合
、該オキサゾリジノンがイー・コリ（E.coli)、へモフィルス・インフルエンザ
（Haemophilus influenzae）、モラキセラ・カタルハリス（Moraxella catarrha
lis）、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）またはク
レブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）のごとき好気性グラム陰
性生物、ならびに多剤耐性ブドウ状球菌および連鎖球菌のごときグラム陽性好気
性細菌、バクテロイデスおよびクロストリディウム種のごとき好気性生物、およ
びマイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacteriumu tubersulosis
）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacteriumu avium）のごとき抗酸
性生物に対して有効であることを教示する。好気性グラム陰性生物に対して十分
に有効であるオキサゾリジノン抗細菌剤の有効量は、オキサゾリジノンをこれら
のアルギニン誘導体ないしに投与した場合に必要であろう量よりも遥かに少ない
。
、該オキサゾリジノンがイー・コリ（E.coli)、へモフィルス・インフルエンザ
（Haemophilus influenzae）、モラキセラ・カタルハリス（Moraxella catarrha
lis）、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa）またはク
レブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）のごとき好気性グラム陰
性生物、ならびに多剤耐性ブドウ状球菌および連鎖球菌のごときグラム陽性好気
性細菌、バクテロイデスおよびクロストリディウム種のごとき好気性生物、およ
びマイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacteriumu tubersulosis
）およびマイコバクテリウム・アビウム（Mycobacteriumu avium）のごとき抗酸
性生物に対して有効であることを教示する。好気性グラム陰性生物に対して十分
に有効であるオキサゾリジノン抗細菌剤の有効量は、オキサゾリジノンをこれら
のアルギニン誘導体ないしに投与した場合に必要であろう量よりも遥かに少ない
。
【０００８】 本発明の目的では、“Ｃ1-4アルキル”なる語はメチル、エチル、プロピル、
ブチルおよびそれらの異性体形のごとき１ないし４の炭素原子を有するアルキル
基をいう。 “Ｃ1-4アルコキシ”なる語は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチ
ルオキシおよびそれらの異性体形のごとき、ヒドロキシル基の酸素原子に結合し
た１ないし４の炭素原子を有するアルキル基をいう。 “Ｃ1-4アルキルチオ”なる語は、硫黄原子に結合した１ないし４の炭素原子
およびそれらの異性体形を有するアルキル基をいう。 “Ｃ1-4アルキルアミノ”なる語は、アミノ基に結合した１ないし４の炭素原
子を有するアルキル基をいい；例えば、メチルアミノ、エチルアミノまたはｎ−
プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびそれらの異性体形をいう。 “Ｃ1-4ジアルキルアミノ”なる語は、アミノ基に結合した１ないし４の炭素
原子を有する２のアルキル基をいい；例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノおよびそれらの異性体形をいう。 ハロなる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ
、クロロまたはブロモをいう。 “アリール”なる語は、フェニルまたはナフチルをいい； “アザ複素環”なる語は、ｎ−モルホリニル、ｎ−ピペラジニル、ｎ−ピロリ
ジニル、ｎ−イミダゾリル、ｎ−ピロリル、ｎ−ピラゾリル、ｎ−トリアゾリル
、またはｎ−テトラゾリルをいい； “医薬上許容される塩”なる語は本発明の化合物を投与するために有用な塩を
いい、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩などが
含まれる。これらの塩は水和形で存在し得る。 “哺乳動物”なる語は、ヒトまたは獣医学的対象の動物をいう。 オキサゾリジノン抗細菌剤は、式Ｂ
ブチルおよびそれらの異性体形のごとき１ないし４の炭素原子を有するアルキル
基をいう。 “Ｃ1-4アルコキシ”なる語は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチ
ルオキシおよびそれらの異性体形のごとき、ヒドロキシル基の酸素原子に結合し
た１ないし４の炭素原子を有するアルキル基をいう。 “Ｃ1-4アルキルチオ”なる語は、硫黄原子に結合した１ないし４の炭素原子
およびそれらの異性体形を有するアルキル基をいう。 “Ｃ1-4アルキルアミノ”なる語は、アミノ基に結合した１ないし４の炭素原
子を有するアルキル基をいい；例えば、メチルアミノ、エチルアミノまたはｎ−
プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびそれらの異性体形をいう。 “Ｃ1-4ジアルキルアミノ”なる語は、アミノ基に結合した１ないし４の炭素
原子を有する２のアルキル基をいい；例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノおよびそれらの異性体形をいう。 ハロなる語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロ
、クロロまたはブロモをいう。 “アリール”なる語は、フェニルまたはナフチルをいい； “アザ複素環”なる語は、ｎ−モルホリニル、ｎ−ピペラジニル、ｎ−ピロリ
ジニル、ｎ−イミダゾリル、ｎ−ピロリル、ｎ−ピラゾリル、ｎ−トリアゾリル
、またはｎ−テトラゾリルをいい； “医薬上許容される塩”なる語は本発明の化合物を投与するために有用な塩を
いい、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩などが
含まれる。これらの塩は水和形で存在し得る。 “哺乳動物”なる語は、ヒトまたは獣医学的対象の動物をいう。 オキサゾリジノン抗細菌剤は、式Ｂ
【化７】 [式中、Ｒ1はメチル、エチル、シクロプロピル、またはジクロロメチルであり；
Ｒ2は水素またはフルオロであり；Ｈｅｔは硫黄、窒素および酸素原子よりなる
群から選択される１または２の原子を有する６−員の飽和複素環基である] で示される化合物をいう。所望により、複素環の窒素原子はヒドロキシアセチル
のごときスート（suit）基によって置換されていてもよく、硫黄原子は酸化され
ていてもよい。加えて、式Ｙで示される化合物には、すべての可能な立体異性体
および幾何形も包含される。好ましくは、オキサゾリジノン抗細菌剤は、前記定
義の式Ｉ−Ｖで示される化合物である。 種々のオキサゾリジノン誘導体およびそれらを製造する方法を開示する当該技
術分野における膨大な刊行物が存在する。前記のオキサゾリジノン抗微生物剤は
、出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第5,652,238号および第5,688
,792号、国際公開番号WO 93／23384号、WO 97／09328号およびWO 98／54161号に
記載された手法に従って製造し得る。
Ｒ2は水素またはフルオロであり；Ｈｅｔは硫黄、窒素および酸素原子よりなる
群から選択される１または２の原子を有する６−員の飽和複素環基である] で示される化合物をいう。所望により、複素環の窒素原子はヒドロキシアセチル
のごときスート（suit）基によって置換されていてもよく、硫黄原子は酸化され
ていてもよい。加えて、式Ｙで示される化合物には、すべての可能な立体異性体
および幾何形も包含される。好ましくは、オキサゾリジノン抗細菌剤は、前記定
義の式Ｉ−Ｖで示される化合物である。 種々のオキサゾリジノン誘導体およびそれらを製造する方法を開示する当該技
術分野における膨大な刊行物が存在する。前記のオキサゾリジノン抗微生物剤は
、出典明示して本明細書の一部とみなす、米国特許第5,652,238号および第5,688
,792号、国際公開番号WO 93／23384号、WO 97／09328号およびWO 98／54161号に
記載された手法に従って製造し得る。
【０００９】 式Ａで示されるアルギニン誘導体は公知であって容易に入手可能であり、ある
いは当業者に知られている合成化学法によって調製し得る。好ましくは、式Ａで
示されるアルギニン誘導体はＬ−フェニルアラニン−Ｌ−アルギニル−β−ナフ
チルアミドである。
いは当業者に知られている合成化学法によって調製し得る。好ましくは、式Ａで
示されるアルギニン誘導体はＬ−フェニルアラニン−Ｌ−アルギニル−β−ナフ
チルアミドである。
【００１０】 本発明の医薬組成物は、１またはそれを超える固形または液体の医薬上許容さ
れる担体および所望により医薬上許容されるアジュバントおよび賦形剤と共に、
オキサゾリジノン抗細菌剤および式Ａで示されるアルギニン誘導体を含む。固形
形態組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤および坐剤が含まれる
。固形担体には、希釈剤、賦香剤、可溶化剤、安定化剤、潤沢剤、懸濁化剤、結
合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１の物質
とし得る。不活性固形担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、
セルロース性材料、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。液体形態組成物
には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、所望により慣用的な着色剤
、賦香剤、安定剤および濃化剤を含んでいてもよい、水、水−プロピレングリコ
ール、および水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を
提供し得る。 医薬組成物は、従来技術を用いることによって提供する。好ましくは、組成物
は有効量のオキサゾリジノン抗微生物剤、式Ｂで示される化合物を含有するユニ
ット投与量形態で存在する。
れる担体および所望により医薬上許容されるアジュバントおよび賦形剤と共に、
オキサゾリジノン抗細菌剤および式Ａで示されるアルギニン誘導体を含む。固形
形態組成物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤および坐剤が含まれる
。固形担体には、希釈剤、賦香剤、可溶化剤、安定化剤、潤沢剤、懸濁化剤、結
合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１の物質
とし得る。不活性固形担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、
セルロース性材料、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。液体形態組成物
には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、所望により慣用的な着色剤
、賦香剤、安定剤および濃化剤を含んでいてもよい、水、水−プロピレングリコ
ール、および水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物の溶液を
提供し得る。 医薬組成物は、従来技術を用いることによって提供する。好ましくは、組成物
は有効量のオキサゾリジノン抗微生物剤、式Ｂで示される化合物を含有するユニ
ット投与量形態で存在する。
【００１１】 医薬組成物およびそのユニット投与量形態中のオキサゾリジノン抗細菌剤の量
は、特定の適用方法、特定の化合物の効力、治療すべき症状および望ましい濃度
に依存して広く変化または調整し得る。一般的に、オキサゾリジノン抗細菌剤の
量は全体組成物の０.５重量％ないし９０重量％の範囲であろう。 好気性グラム陰性生物感染症に罹っていると診断されたヒトおよび他の動物に
おける細菌感染症を治療する臨床用途においては、本発明の抗細菌剤およびアル
ギニン誘導体または医薬組成物は、濃度、すなわち抗細菌的に有効であろう治療
を行っている動物中の有効成分の量または血中レベルを得て、それを維持するた
めの投与量で経口、非経口、経皮および／または局所投与するであろう。投与用
の好ましい形態は経口である。一般的に、かかる有効オキサゾリジノン抗細菌剤
の抗細菌的有効量は、約０.１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ正常体重／日、より好
ましくは約３.０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。投与量を
患者の要求性、治療する細菌感染症の重度、および使用する特定の化合物に依存
して変化し得ることは理解されるべきである。また、望ましい血中レベルを迅速
に達成するために初期投与量を上限レベルを超えて大きくし、あるいは初期投与
量を最適量よりも小さくし、特定の状態に依存して治療の過程の間に日投与量を
漸進的に大きくし得ることも理解されるべきである。望なら、日用量は投与用の
複数用量、例えば一日当たり２ないし４回に分割し得る。
は、特定の適用方法、特定の化合物の効力、治療すべき症状および望ましい濃度
に依存して広く変化または調整し得る。一般的に、オキサゾリジノン抗細菌剤の
量は全体組成物の０.５重量％ないし９０重量％の範囲であろう。 好気性グラム陰性生物感染症に罹っていると診断されたヒトおよび他の動物に
おける細菌感染症を治療する臨床用途においては、本発明の抗細菌剤およびアル
ギニン誘導体または医薬組成物は、濃度、すなわち抗細菌的に有効であろう治療
を行っている動物中の有効成分の量または血中レベルを得て、それを維持するた
めの投与量で経口、非経口、経皮および／または局所投与するであろう。投与用
の好ましい形態は経口である。一般的に、かかる有効オキサゾリジノン抗細菌剤
の抗細菌的有効量は、約０.１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ正常体重／日、より好
ましくは約３.０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。投与量を
患者の要求性、治療する細菌感染症の重度、および使用する特定の化合物に依存
して変化し得ることは理解されるべきである。また、望ましい血中レベルを迅速
に達成するために初期投与量を上限レベルを超えて大きくし、あるいは初期投与
量を最適量よりも小さくし、特定の状態に依存して治療の過程の間に日投与量を
漸進的に大きくし得ることも理解されるべきである。望なら、日用量は投与用の
複数用量、例えば一日当たり２ないし４回に分割し得る。
【００１２】 使用する式Ａで示されるアルギニン誘導体の量は、特定のアルギニン誘導体の
活性および治療する生物によるその吸収が高まるに従って変化する。十分量のア
ルギニン誘導体を用いて、治療する哺乳動物中のオキサゾリジノン抗細菌剤の医
薬上許容し得るレベルに対して好気性グラム陰性生物を感受性とすべきである。
特定のアルギニン誘導体の十分量は、オキサゾリジノン抗細菌剤の最小阻止濃度
（ＭＩＣ）につき試験し、抗細菌剤単独のＭＩＣとアルギニン誘導体と組合せて
使用した抗細菌剤のＭＩＣとを比較することによって単純に決定し得る。一般的
に、投与するオキサゾリジノン抗細菌剤に対するアルギニン誘導体のモル比は、
約０.０１ないし１０、好ましくは約０.１ないし１.０とし得る。したがって、
哺乳動物中の好気性グラム陰性生物に対するオキサゾリジノン抗細菌剤の有効性
を高めるためのアルギニン誘導体の日投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／
ｋｇ正常体重、好ましくは約０.３ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重の量の範囲とし得
る。アルギニン誘導体は、オキサゾリジノン抗細菌剤を投与する１ないし４時間
前に、またはオキサゾリジノン抗細菌剤と同時に投与し得る。
活性および治療する生物によるその吸収が高まるに従って変化する。十分量のア
ルギニン誘導体を用いて、治療する哺乳動物中のオキサゾリジノン抗細菌剤の医
薬上許容し得るレベルに対して好気性グラム陰性生物を感受性とすべきである。
特定のアルギニン誘導体の十分量は、オキサゾリジノン抗細菌剤の最小阻止濃度
（ＭＩＣ）につき試験し、抗細菌剤単独のＭＩＣとアルギニン誘導体と組合せて
使用した抗細菌剤のＭＩＣとを比較することによって単純に決定し得る。一般的
に、投与するオキサゾリジノン抗細菌剤に対するアルギニン誘導体のモル比は、
約０.０１ないし１０、好ましくは約０.１ないし１.０とし得る。したがって、
哺乳動物中の好気性グラム陰性生物に対するオキサゾリジノン抗細菌剤の有効性
を高めるためのアルギニン誘導体の日投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／
ｋｇ正常体重、好ましくは約０.３ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重の量の範囲とし得
る。アルギニン誘導体は、オキサゾリジノン抗細菌剤を投与する１ないし４時間
前に、またはオキサゾリジノン抗細菌剤と同時に投与し得る。
【００１３】 生物試験 式Ａで示されるアルギニン誘導体と組合せた場合の好気性グラム陰性生物に対
するオキサゾリジノン抗細菌剤活性の強化は２のアッセイ技術を用いる： ａ）従来のチェッカーボード技術、および ｂ）イー・コリ（E.coli)中の放射性同位元素標識−オキサゾリジノン抗細菌
剤を定量化するためのシリコーン油遠心。
するオキサゾリジノン抗細菌剤活性の強化は２のアッセイ技術を用いる： ａ）従来のチェッカーボード技術、および ｂ）イー・コリ（E.coli)中の放射性同位元素標識−オキサゾリジノン抗細菌
剤を定量化するためのシリコーン油遠心。
【００１４】 Ｉ．チェッカーボード技術を用いることによる断片的阻害濃度（Fractional Inh
ibitory Concentration: ＦＩＣ）インデックスの決定 “チェッカーボード”法は、抗細菌剤の組合せを調べるために最もよく使用さ
れているイン・ビトロ（in vitro)技術である（Lorian，V.編，Antibiotics in
Laboratory Medicine, 第３版，p. 432, Williams & Wilkins, Baltimore, Mary
land 21202, USA）。微量希釈法（microdilution method）においては、試験す
る２の剤の複数の２倍希釈液を含むマイクロタイター・プレートのウェル中のチ
ェッカーボードのパターンを形成する。試験希釈は、試験生物についての各試験
剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の上方および下方に存在する濃度の範囲に広がる。
断片的阻害濃度（ＦＩＣ）インデックスの計算用に、各試験比率における応答（
増殖または増殖なし）を用いる。２の薬剤についての結果が各２の薬剤を別々に
用いた結果の合計に等しい場合は、薬剤−薬剤相互作用を“相加的”（ＦＩＣイ
ンデックス＝１.０）と定義する。組合せた２の薬剤についての結果が“相加的
”応答よりも有意に低い場合には、相互作用を“拮抗的”（ＦＩＣインデックス
＞１.０）と記載する。２の薬剤についての結果が相加的応答よりも有意に大き
い場合には、相互作用を相乗的（ＦＩＣインデックス£０.５０）と記載する。
ibitory Concentration: ＦＩＣ）インデックスの決定 “チェッカーボード”法は、抗細菌剤の組合せを調べるために最もよく使用さ
れているイン・ビトロ（in vitro)技術である（Lorian，V.編，Antibiotics in
Laboratory Medicine, 第３版，p. 432, Williams & Wilkins, Baltimore, Mary
land 21202, USA）。微量希釈法（microdilution method）においては、試験す
る２の剤の複数の２倍希釈液を含むマイクロタイター・プレートのウェル中のチ
ェッカーボードのパターンを形成する。試験希釈は、試験生物についての各試験
剤の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の上方および下方に存在する濃度の範囲に広がる。
断片的阻害濃度（ＦＩＣ）インデックスの計算用に、各試験比率における応答（
増殖または増殖なし）を用いる。２の薬剤についての結果が各２の薬剤を別々に
用いた結果の合計に等しい場合は、薬剤−薬剤相互作用を“相加的”（ＦＩＣイ
ンデックス＝１.０）と定義する。組合せた２の薬剤についての結果が“相加的
”応答よりも有意に低い場合には、相互作用を“拮抗的”（ＦＩＣインデックス
＞１.０）と記載する。２の薬剤についての結果が相加的応答よりも有意に大き
い場合には、相互作用を相乗的（ＦＩＣインデックス£０.５０）と記載する。
【００１５】 ＩＩ．式Ｉで示される放射性同位元素標識−オキサゾリジノン抗細菌剤の定量 イー・コリ中の蓄積。式Ａで示されるアルギニン誘導体での細菌細胞の前−処
理後 式Ｉで示される放射性同位元素標識−オキサゾリジノン抗細菌剤のイー・コリ
中の蓄積の測定は、Thanassi，D.G.，G.S.B.Suh，H.Nikaido，J.Bacteriology，
1995，p.177，(4)：998−1007によって記載されている手法に従って行った。簡
単には、細胞をＬＢ／０.２％グルコース中、３７℃にて中対数増加期までＯＤ5 30 ０.５−０.７）まで増殖させ、遠心によって収集し、２回洗浄し、５０ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７.０、１ｍＭ ＭｇＳＯ4および０.２％グルコース中で８
.０のＯＤ530に再懸濁した。アルギニン誘導体を添加する前に、細胞懸濁液の１
.０ｍｌアリコットを３７℃にて１０分間プレインキュベートした。カルボニル
シアニド ｍ−クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）を陽性対照として用いた
。アルギニン誘導体、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌアルギニル−β−ナフチルアミ
ドを添加した後で、式Ｉで示される放射性同位元素標識−オキサゾリジノン抗細
菌剤を最終濃度２５ＴＭで添加する前に、細胞を３０分間インキュベートした。
ついで、細胞をさらに１５分間インキュベートした。５０Ｔｌアリコットを取り
出し、３００Ｔｌシリコーンオイル・クッション（７０％流体ｎｏ.５５０およ
び３０％流体ｎｏ．５１０シリコーン・オイル（Dow Corning Corp.Midland、MI
））上に積層した。試験管を12,000ｒｐｍｍ，２２℃にて３分間遠心した。つい
で液体Ｎ2に浸漬することによって凍らせた。細胞ペレットを含有する各チュー
ブの先端を切除し、シンチレーション・バイアルに入れた。解凍後に、細胞ペレ
ットを２００Ｔｌ蒸留水中に懸濁し、４ｍｌのシンチレーション流体を添加した
。細胞をよく混合し、液体シンチレーション・カウンターでカウントした。細胞
表面に対する標識薬剤の非特異的吸着について補正するために、ビヒクルおよび
式Ｉで示される放射性同位元素標識−抗細菌剤のみを添加して全体にわたりイン
キュベートした細胞を用いて対照実験を行った。
理後 式Ｉで示される放射性同位元素標識−オキサゾリジノン抗細菌剤のイー・コリ
中の蓄積の測定は、Thanassi，D.G.，G.S.B.Suh，H.Nikaido，J.Bacteriology，
1995，p.177，(4)：998−1007によって記載されている手法に従って行った。簡
単には、細胞をＬＢ／０.２％グルコース中、３７℃にて中対数増加期までＯＤ5 30 ０.５−０.７）まで増殖させ、遠心によって収集し、２回洗浄し、５０ｍＭ
リン酸カリウム、ｐＨ７.０、１ｍＭ ＭｇＳＯ4および０.２％グルコース中で８
.０のＯＤ530に再懸濁した。アルギニン誘導体を添加する前に、細胞懸濁液の１
.０ｍｌアリコットを３７℃にて１０分間プレインキュベートした。カルボニル
シアニド ｍ−クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）を陽性対照として用いた
。アルギニン誘導体、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌアルギニル−β−ナフチルアミ
ドを添加した後で、式Ｉで示される放射性同位元素標識−オキサゾリジノン抗細
菌剤を最終濃度２５ＴＭで添加する前に、細胞を３０分間インキュベートした。
ついで、細胞をさらに１５分間インキュベートした。５０Ｔｌアリコットを取り
出し、３００Ｔｌシリコーンオイル・クッション（７０％流体ｎｏ.５５０およ
び３０％流体ｎｏ．５１０シリコーン・オイル（Dow Corning Corp.Midland、MI
））上に積層した。試験管を12,000ｒｐｍｍ，２２℃にて３分間遠心した。つい
で液体Ｎ2に浸漬することによって凍らせた。細胞ペレットを含有する各チュー
ブの先端を切除し、シンチレーション・バイアルに入れた。解凍後に、細胞ペレ
ットを２００Ｔｌ蒸留水中に懸濁し、４ｍｌのシンチレーション流体を添加した
。細胞をよく混合し、液体シンチレーション・カウンターでカウントした。細胞
表面に対する標識薬剤の非特異的吸着について補正するために、ビヒクルおよび
式Ｉで示される放射性同位元素標識−抗細菌剤のみを添加して全体にわたりイン
キュベートした細胞を用いて対照実験を行った。
【００１６】 ＩＩＩ．結果 式Ｉで示されるオキサゾリジノン抗細菌剤単独では、非常に低い抗細菌活性を
示し、イー・コリ３１７００を阻害するためには２５６ｍｇ／ｍｌの濃度が必要
であった。Ｌ−フェニルアラニル−Ｌアルギニル−β−ナフチルアミド単独でも
、２５６ｍｇ／ｍｌの濃度まで増殖阻害が全くなかったことによって示されたご
とく、非常に低い抗細菌活性を示した。しかしながら、２の剤を“チェッカーボ
ード”パターンで合した場合、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌアルギニル−β−ナフ
チルアミドによる式Ｉで示されるオキサゾリジノン抗細菌剤の活性の増強の劇的
な証拠が存在した。例えば、１６ｍｇ／ｍｌのＬ−フェニルアラニル−Ｌアルギ
ニル−β−ナフチルアミドの存在下では、１６ｍｇ／ｍｌ濃度の式Ｉで示される
オキサゾリジノン抗細菌剤が細菌増殖に対して阻害であった。ＦＩＣインデック
スの計算から、０.２３の値が得られ、これは相乗的相互作用を明らかに示す。
示し、イー・コリ３１７００を阻害するためには２５６ｍｇ／ｍｌの濃度が必要
であった。Ｌ−フェニルアラニル−Ｌアルギニル−β−ナフチルアミド単独でも
、２５６ｍｇ／ｍｌの濃度まで増殖阻害が全くなかったことによって示されたご
とく、非常に低い抗細菌活性を示した。しかしながら、２の剤を“チェッカーボ
ード”パターンで合した場合、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌアルギニル−β−ナフ
チルアミドによる式Ｉで示されるオキサゾリジノン抗細菌剤の活性の増強の劇的
な証拠が存在した。例えば、１６ｍｇ／ｍｌのＬ−フェニルアラニル−Ｌアルギ
ニル−β−ナフチルアミドの存在下では、１６ｍｇ／ｍｌ濃度の式Ｉで示される
オキサゾリジノン抗細菌剤が細菌増殖に対して阻害であった。ＦＩＣインデック
スの計算から、０.２３の値が得られ、これは相乗的相互作用を明らかに示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 263/24 Ｃ０７Ｄ 263/24 413/10 413/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA11 BC06 4C063 AA01 BB06 CC95 DD52 EE01 4C076 CC31 DD52 FF70 4C086 AA01 AA02 BC50 BC69 BC73 BC88 GA09 GA10 GA12 MA02 MA05 MA10 NA05 ZB35
Claims (19)
- 【請求項１】 有効量のオキサゾリジノン抗細菌剤および式Ａ： 【化１】 [式中、 Ｒ1は ａ）所望によりＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハ
ロ、または−ＮＨ2で置換されていてもよいアリールであり、 ｂ）−（ＣＨ2）i−アリール、ここにアリールはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロ、または−ＮＨ2で置換されており、 ｃ）チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾフラニル、またはベンゾチエニル
であり； ＺはＲ2、または−ＣＨＷＲ2であり； Ｒ2は ａ）所望により１または２のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アル
キルチオ、ハロ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、ま
たは−ＮＨＯＨで置換されていてもよいアリール、 ｂ）所望によりフルオロで置換されていてもよいＣ1-4アルキル、 ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 ｅ）ハロ、または ｅ）チエニル、フラニル、もしくはピリジルであり； ＷはＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4ジアルキルアミノ、ハロ、ヒ
ドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、アルキルチオ、またはアザ複素環であり； アリールはフェニル、またはナフチルであり； アザ複素環はｎ−モルホリニル、ｎ−ピペラジニル、ｎ−ピロリジニル、ｎ−
イミダゾリル、ｎ−ピロリル、ｎ−ピラゾリル、ｎ−トリアゾリル、またはｎ−
テトラゾリルであり； ｉは０、１、または２である] で示されるアルギニン誘導体の投与を含む哺乳動物におけるグラム−陰性生物感
染症を治療するための方法。 - 【請求項２】 オキサゾリジノン抗細菌剤が、構造Ｂ： 【化２】 [式中、 Ｒ1はメチル、エチル、シクロプロピル、またはジクロロメチルであり； Ｒ2は水素またはフルオロであり；および Ｈｅｔは硫黄、窒素および酸素原子よりなる群から選択される１または２の原
子を有する６−員の飽和複素環基である] で示される化合物である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 オキサゾリジノン抗細菌剤が構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶま
たはＶ： 【化３】 で示される化合物である請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 オキサゾリジノン抗細菌剤が構造ＩＩ： 【化４】 で示される化合物である請求項２記載の方法。
- 【請求項５】 式Ａで示されるアルギニン誘導体がＬ−フェニルアラニル−
Ｌアルギニル−β−ナフチルアミドである請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 オキサゾリジノン抗細菌剤および式Ａで示されるアルギニン
誘導体を、１０（オキサゾリジノン抗細菌剤）：０.０１（式Ａで示されるアル
ギニン誘導体）の比で投与する請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 オキサゾリジノン抗細菌剤および式Ａで示されるアルギニン
誘導体を１：１の比で投与する請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 オキサゾリジノン抗細菌剤の有効量が約０.１ないし約１０
０ｍｇ／ｋｇ体重／日である請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 オキサゾリジノン抗細菌剤の有効量が約３ないし約５０ｍｇ
／ｋｇ体重／日である請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 式Ａで示されるアルギニン誘導体の量が約０.０１ないし
約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 式Ａで示されるアルギニン誘導体の量が約０.３ないし約
５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である請求項１記載の方法。 - 【請求項１２】 オキサゾリジノン抗細菌剤および式Ａで示されるアルギニ
ン誘導体を同時に投与する請求項１記載の方法。 - 【請求項１３】 式Ａで示されるアルギニン誘導体を、オキサゾリジノン抗
細菌剤を投与する約１ないし４時間前に投与する請求項１記載の方法。 - 【請求項１４】 有効量のオキサゾリジノン抗細菌剤および式Ａで示される
アルギニン誘導体を経口、非経口、経皮または局所的に投与する請求項１記載の
方法。 - 【請求項１５】 グラム−陰性生物が好気性グラム陰性生物である請求項１
記載の方法。 - 【請求項１６】 好気性グラム−陰性生物がイー・コリ（E.coli)、へモフ
ィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、モラキセラ・カタルハリ
ス（Moraxella catarrhalis）、シュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas
aeruginosa）またはクレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）で
ある請求項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 式Ｂで示されるオキサゾリジノン抗細菌剤、式Ａで示され
るアルギニン誘導体、および医薬上許容される担体を含む哺乳動物におけるグラ
ム−陰性生物感染症を治療するための組成物。 - 【請求項１８】 オキサゾリジノン抗細菌剤が構造Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ
またはＶで示される化合物である請求項１７記載の組成物。 - 【請求項１９】 式Ａで示されるアルギニン誘導体がＬ−フェニルアラニル
−Ｌアルギニル−β−ナフチルアミドである請求項１７記載の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8116498A | 1998-05-18 | 1998-05-18 | |
| US09/081,164 | 1998-05-18 | ||
| PCT/US1999/007038 WO1999059616A1 (en) | 1998-05-18 | 1999-05-13 | Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=22162494
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000549280A Pending JP2002515450A (ja) | 1998-05-18 | 1999-05-13 | アルギニン誘導体を用いることによるオキサゾリジノン抗細菌剤活性の向上 |
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| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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