JP2002515042A - 糖尿病、異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）および高血圧の治療に有用なアゾリジンジオン（ａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）およびそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規な抗糖尿病性化合物、それらの互変異性体、誘導体、類縁体、立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する塩および溶媒和物、並びにそれらを含有する薬学的基準に適合する組成物;抗糖尿病性化合物の合成方法およびそれらの使用方法。中間体もまた要求される。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病、異常脂血症（dyslipidemia）および高血圧の治療に有用な アゾリジンジオン（azolidinedione） およびそれらを含有する組成物 発明の分野 本発明は、新規な抗糖尿病性化合物、それらの互変異性体、誘導体、類縁体、 立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する塩および溶媒和物、並びにそれらを 含有する薬学的基準に適合する組成物に関する。本発明は、特に、一般式（Ｉ） で表される新規なアゾリジンジオン(azolidinedione)、それらの誘導体、類縁体 、互変異性体、立体異性体、多形相、および薬学的基準に適合する塩および溶媒 和物、並びにそれらを含有する薬学的組成物に関する。 また、本発明は、前記新規なアゾリジンジオン組成物、その類縁体、誘導体、 互変異性体、立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する塩および溶媒和物、並 びにそれらを含有する薬学的組成物の合成方法に関する。 また、本発明は、新規な中間体、該中間体の合成方法、および該中間体の使用 方法に関する。 本発明において先に規定した一般式（Ｉ）で表されるアゾリジンジオンは、高 脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース 不耐性、インスリン抵抗性、また、インスリン抵抗性が根元的な病態生理学的機 構である疾患または病気の治療および／または予防に有用である。これら疾患お よび病気の例としては、II型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂血症、高血圧 、冠状動脈心臓病およびアテローム性動脈硬化を含む他の心臓血管系疾患が挙げ られる。式（Ｉ）で表されるアゾリジンジオンは、肥満および乾癬を伴う インスリン抵抗性の治療に有用である。式（Ｉ）で表されるアゾリジンジオンは また、糖尿病性合併症の治療に使用することも、また、他の疾患および病気、例 えば、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、腎性糖尿病、糸球体腎炎、糸球体硬化症 、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾患およびミクロアルブミ ン尿症を含む腎性疾患、並びにアルドースレダクターゼ阻害剤のようにある種の 摂食異常の治療および／または予防に、また、痴呆の認識機能の改善に使用する こともできる。 発明の背景 インスリン抵抗性は、広範な濃度に亘ってインスリンがその生物学的作用を発 揮する機能の減弱である。インスリン抵抗性では、この欠陥を補償するために異 常に大量のインスリンを分泌する。そうでない場合には、血漿グルコース濃度が 必然的に上昇し、糖尿病になる。先進諸国のなかでは、真性糖尿病が共通の問題 となっており、これは肥満症、高血圧症、高脂質血症（J.Clin.Invest.,(1985)7 5:809-817;N.Engl.J.Med.(1987)317:350-357;J.Clin.Endocrinol.Metab.,(1988) 66:580-583;J.Clin.Invest.,(1975)68:957-969)および他の腎性合併症（特許出 願ＷＯ 95/21608参照）を含む様々な異常につながる。インスリン抵抗性および 相対的高アラニン血症が肥満症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症およびII型 真性糖尿病に影響を与えることが徐々に認識されつつある。インスリン抵抗性と 、肥満症、高血圧症およびアンギナとの結合が、中央病原性関連症候群Ｘのよう なインスリン抵抗性を有する症候群として記載されている。加えて、多嚢胞性卵 巣症候群(特許出願ＷＯ 95/07697)、乾癬(特許出願ＷＯ 95/35108)、痴呆（Beha vioral Brain Research(1996)75:1-11）等もまた、中央病原性の特徴と同様のイ ンスリン抵抗性を有し得る。最近、チアゾリジンジオン（thiazolidinedione） が骨の無機物質密度を向上させることも報告されており、故に骨粗しょう症の治 療に有用となり得る(ＥＰ−783888)。 多くの分子的欠陥がインスリン抵抗性に関連している。これらはインスリン応 答性細胞の原形質膜上のインスリンレセプタ発現の低下、および、グルコース輸 送とグリコーゲン合成を含む当該レセプタにインスリンが結合した後活性化され るシグナル導入経路の変質を含む。 インスリン作用の欠陥は、インスリン非依存性真性糖尿病および他の関連する 合併症の発生におけるインスリン分泌の欠損よりも重要であると考えられるため 、これは、完全にインスリン分泌の刺激に基づく抗糖尿病性治療の本質的な適合 性についての疑問を生じさせる。最近、タケダは新種の化合物、すなわち式（II ）の5-(4-アルコキシベンジル)-2,4-チアゾリジンジオンの誘導体（文献、Chem. Pharm.Bull.1982,30,3580-3600）を開発した。該式（II）において、Ｖは置換又 は無置換の２価の芳香族基、Ｂは硫黄または酸素原子、およびＵは様々な特許文 献に報告されている種々の基を表す。 具体例としては、Ｕは以下の基であり得る。 （ｉ）式（IIａ）の基。 ここで、Ｒ¹は水素、もしくは炭化水素残渣または複素環残渣(各々置換 され得る)；Ｒ²は水素または水酸基で置換され得る低級アルキル；Ｘは酸 素または硫黄原子；Ｚはヒドロキシル化されたメチレンまたはカルボニル ；ｍは０または１の整数；ｎは１〜３の整数である。 これらの化合物は欧州特許出願第0177353号に開示されている。 これら化合物の例を式（IIｂ）に示す。（ii）式（IIｃ）の基。 ここで、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なり、各々水素またはＣ₁〜Ｃ₅の アルキル基；Ｒ³は水素、アシル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基ま たはアラルキルオキシカルボニル基：Ｒ⁴、Ｒ⁵は同一または異なり、各々 水素、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₅アルコキシ、もしくはＲ⁴、Ｒ⁵は 共にＣ₁〜Ｃ₄アルケンジオキシ基；ｎは１、２または３；ＷはＣＨ₂ＣＯ 、ＣＨＯＲ⁶基（Ｒ⁶はＲ³について規定したものまたは基のいずれかであ り、Ｒ³と同一でも異なってもよい）を表す。 これらの化合物は、欧州特許出願第0139421号に開示されている。 これらの化合物の例を（IIｄ）に示す。 iii）式（IIｅ）の基。 ここで、Ａ¹は置換もしくは無置換の芳香族複素環基；Ｒ¹は水素原子、 アルキル基、アシル基、アリール部分が置換もしくは無置換のアラルキル 基、または置換もしくは無置換のアリール基；ｎは２〜６の範囲の整数を 表す。 これらの化合物は欧州特許第0306228号に開示されている。 この化合物の例を式（IIｆ）に示す。 iv）式（IIｇ）の基。 ここで、ＹはＮまたはＣＲ⁵；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は水素、ハ ロゲン、アルキル等；およびＲ⁶は水素、アルキル、アリール等；ｎは０ 〜３の整数を表す。 これらの化合物は欧州特許出願第0604983号に開示されている。 この化合物の例を（IIｈ）に示す。 v）式（IIｉ）の基。 ここで、ＲはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、シクロアルキル基、フリル基、チ エニル基、置換もしくは無置換のフェニル基；Ｘは水素、メチル、メトキ シ、クロロまたはフルオロである。 これらの化合物は米国特許第5037842号に開示されている。 これらの化合物の例を式（IIｊ）に示す。 （vii）式（IIｋ）の基。 ここで、Ａ¹は置換もしくは無置換の芳香族複素環；Ｒ¹は水素原子、ア ルキル基、アシル基、アリール部分が置換もしくは無置換のアラルキル基 、または置換もしくは無置換のアリール基：ｎは２〜６の範囲の整数を表 す。 これらの化合物は、特許出願ＷＯ92/02520号に開示されている。 これらの化合物の例を（IIｌ）に示す。 発明の概要 少ない投与量に比して薬効が優れ、且つ少ない毒性で効き目が優れるII型糖尿 病［インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）］の治療用新規化合物を開発する 目的の下、本発明者等が安全性を有し、且つより優れた効き目を有する新規化合 物の開発について鋭意研究した結果、上記一般式（Ｉ）を有する新規なアゾリジ ンジオン化合物を開発した。 従って、本発明の主たる目的は、新規なアゾリジンジオン化合物、その類縁体 、誘導体、互変異性体、立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する塩および溶 媒和物、並びにこれらを含有する薬学的組成物、またはこれらの混合物を提供す ることである。 本発明の他の目的は、活性が増大され、毒性のない、あるいは毒性の少ない作 用を有する新規なアゾリジンジオン化合物、その類縁体、誘導体、互変異性体、 立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する塩および溶媒和物、並びにこれらを 含有する薬学的組成物、またはそれらの混合物を提供することである。 さらに、本発明の他の目的は、上記式（Ｉ）の新規なアゾリジンジオン、その 互変異性体、類縁体、誘導体、立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する塩お よび溶媒和物の合成方法を提供することである。 また、本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）の化合物、その類縁体、誘導体、互 変異性体、立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する塩および溶媒和物、また はこれらの混合物を、適切なキャリヤー、溶媒、賦形剤、希釈剤およびこの種の 組成物の合成に通常用いられる他の媒質と組み合わせて含有する薬学的組成物を 提供することである。 さらに、本発明の他の目的は、式（III）の新規な中間体を提供することであ る。 ここで、Ｇは−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ（Ｊ）− ＣＯＯＲである。ここで、Ｊは、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原 子；ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルキル、より 好ましくはメチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基を表し ：ｎ、ｍおよびＡｒは式（Ｉ）およびその合成方法において規定した通り である。 発明の詳細な説明 一般式（Ｉ）を有する本発明のアゾリジンジオン． 上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なり、水素、ハ ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは必要に応じて置換される、アルキル 、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ 、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラル キル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒ ドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ 、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル キルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシ アルキル、アルキルメルカプト、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカ ルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、メルカプトアルキル基、カ ルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択さ れる基である；Ｒ¹、Ｒ²は共に、それらが結合する炭素原子と共に５〜６員環原 子（必要に応じて置換され得る）を含む芳香環構造もまた表し得る；Ｘは、 酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は、Ｒ¹〜Ｒ⁶について規定された基である水素、ア ルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキ シカルボニル、アラルコキシカルボニル等である）から選択されるヘテロ原子を 表す；Ａｒは、任意に置換される２価の単環または縮合環系の芳香族基、または 複素環基を表す；Ｒ⁷は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲンまたは メチル、エチル、プロピル等のＣ₁〜Ｃ₆アルキルのような低級アルキル、任意に 置換されるアラルキル基を表し、あるいは隣接する基であるＲ⁸と結合を形成す る；Ｒ⁸は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲンまたはメチル、エチ ル、プロピル等のＣ₁〜Ｃ₆アルキルのような低級アルキル基、任意に置換される アラルキル基を表し、あるいは隣接する基であるＲ⁷と結合を形成する；Ｂは、 酸素原子または硫黄原子を表す；Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、ｎは１ 〜４の範囲の整数であり、ｍは０または１の整数である。 Ｒ¹〜Ｒ⁶により表される適切な基は、水素、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩 素、臭素またはヨウ素)；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；置換もしくは無置換の Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基、特に直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えばメ チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ チル、ｎ−ベンチル、イソベンチル、ヘキシル等)；シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のようなシクロアルキル基(シクロア ルキル基は置換され得る)；シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シク ロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のようなシクロアルキルオキシ基( シクロアルキルオキシ基は置換され得る)；フェニルまたはナフチルのようなア リール基(アリール基は置換され得る)；ベンジルまたはフェネチル、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂、ナフチルメチル等のようなアラルキル(アラルキル基は置換され得 、置換されたアラルキルは、ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂、ハロゲン−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂、ＣＨ₃ ＯＣ₆Ｈ₄、ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＣＨ₂等のような基である)；ピリジル、チエニル 、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキザジアゾ リル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等のようなヘテロアリー ル(ヘテロアリールは置換され得る)；アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニ ル、ピペリジニル、ピペラジニル等のような複素環基(複素環基は置 換され得る)；ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フ ェニルプロピルオキシ等のようなアラルコキシ基；フランメチル、ピリジンメチ ル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等のようなヘテロアラルキル基； Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＮＣＨ₃等のようなアラ ルキルアミノ基；ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナ フチルメトキシカルボニル等のようなアラルコキシカルボニル基；ＮＨＣＨ₃、 Ｎ（ＣＨ₃）₂、ＮＣＨ₃(Ｃ₂Ｈ₅)、ＮＨＣ₂Ｈ₅等のようなアルキルアミノ基；メ トキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル等のようなアルコキシアルキル 基；Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＨ₂、Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＨ₂ＣＨ₂、ナフチルオキシメチル等のようなア リールオキシアルキル基；ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシ(ヘ テロアリール部分は先に規定した通りであり、置換され得る)；フェノキシ、ナ フチルオキシのようなアリールオキシ基(アリールオキシ基は置換され得る)；メ トキシカルボニルまたはエトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；任 意に置換されるフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のようなア リールオキシカルボニル基；ＨＮＣ₆Ｈ₅、ＮＣＨ₃(Ｃ₆Ｈ₅)、−ＮＨＣ₆Ｈ₄ＣＨ₃ 、−ＮＨＣ₆Ｈ₄−ハロゲン等のようなアリールアミノ基；アミノ基；アミノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコキシ； チオ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルチオ；アセチル、プロピオニル またはベンゾイルのようなアシル基(アシル基は置換され得る)；ＮＨＣＯＣＨ₃ 、ＮＨＣＯＣ₂Ｈ₅、ＮＨＣＯＣ₃Ｈ₇、ＮＨＣＯＣ₆Ｈ₅のようなアシルアミノ基； ＮＨＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＣＨ₃ＣＯＯＣＨ₂ Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＣ₂Ｈ₅ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃、ＮＨ ＣＯＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃等のようなアラルコキシカルボニルアミノ基；ＮＨＣ ＯＯＣ₆Ｈ₅、ＮＣＨ₃ＣＯＯＣ₆Ｈ₅、−ＮＣ₂Ｈ₅ＣＯＯＣ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＯＯＣ₆ Ｈ₄ＣＨ₃、−ＮＨＣＯＯＣ₆Ｈ₄ＯＣＨ₃等のようなアリールオキシカルボニルア ミノ；ＮＨＣＯＯＣ₂Ｈ₅、ＮＨＣＯＯＣＨ₃等のようなアルコキシカルボニルア ミノ基；アミドのようなカルボン酸またはその誘導体(例えば、ＣＯＮＨ₂、ＣＯ ＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ₂、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ₂、ＣＯＮＨＰｈ等、カルボ ン酸またはその誘導体は置換され得る)；ＯＯ ＣＭｅ、ＯＯＣＥｔ、ＯＯＣＰｈ等のようなアシルオキシ基(アシルオキシ基は 任意に置換され得る)；ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＭｅ、ＳＯ₂ＮＭｅ₂、ＳＯ₂ＮＨ ＣＨ₃等のようなスルホン酸またはその誘導体(スルホン酸誘導体は置換され得る )。 Ｒ¹〜Ｒ⁶により表されるすべての基は置換され得、該置換基は、Ｒ¹〜Ｒ⁶によ り表される同一の基から選択され得、同様に規定される。 Ｒ¹、Ｒ²が結合する炭素原子と共にＲ¹、Ｒ²により形成される適切な環状構造 は、５〜６員環、好ましくは、任意に置換されたフェニル、ピリジル、フラニル 、チエニル、ピロリル等を含む；置換基はＲ¹〜Ｒ⁶により表される同一の基から 選択され得、同様に規定される。好適な置換基は、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコ キシ、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルコキシ、アリール 、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カ ルボキシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、アルキ ルアミノ、アシルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル等 である。 好適なＸには、酸素、硫黄または上記ＮＲ⁹が含まれる。Ｘは、好ましくは酸 素または硫黄である。 Ａｒにより表される基には、置換もしくは無置換の２価のフェニレン、ナフチ レン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチ アゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、イ ンデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ヒドロベンゾピラニル、ピ ラゾリル等が含まれる。Ａｒにより表される基の置換基には、直鎖または分枝鎖 の、任意にハロゲン化された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、任意にハロゲン化された（ Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カル ボン酸およびスルホン酸、およびそれらの誘導体が含まれる。置換基は、Ｒ¹〜 Ｒ⁶についての置換基と同様に規定される。 より好ましくは、Ａｒは置換もしくは無置換の２価のフェニレン、ナフチレン 、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、 アザインドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンズオキサゾリル基を表す。 さらに好ましくは、Ａｒは、２価のフェニレンまたはベンゾフラニルを表し、 これらは任意にメチル、ハロメチル、メトキシまたはハロメトキシ基により任意 に置換され得る。 適切なＲ⁷には、水素、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル 基；ヒドロキシ；（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ；フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の ようなハロゲン原子；Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ 、ナフチルメチル等のようなアラルキル、ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂、ハロゲン−Ｃ₆Ｈ₄ ＣＨ₂、ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂、ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＣＨ₂等のような置換されたア ラルキルが含まれ、あるいはＲ⁷はＲ⁸と共に結合を表す。 適切なＲ⁸は、水素原子、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ；フッ素、臭 素、ヨウ素および塩素から選択されるハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₁₂）アルキルのよう な低級アルキル基、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、 ナフチルメチル等のようなアラルキル、ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂、ハロゲン−Ｃ₆Ｈ₄Ｃ Ｈ₂、ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂、ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＣＨ₂等のような置換されたアラ ルキルであり得、あるいはＲ⁸はＲ⁷とと共に結合を表す。 好ましくは、Ｒ⁷とＲ⁸は水素原子を表し、あるいはＲ⁷とＲ⁸とは共に結合を表 す。 適切なＢ基には、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子、好ましくは硫黄原子 が含まれる。 ＢおよびＹを含有する適切な環状構造には、２，４−ジオキソオキサゾリジン −５−イル、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル、４−オキサゾリジンジ オン−２−チオン−イル基が含まれる。Ｂを含有する好ましい環状構造には、２ ，４−ジオギソオキサゾリジン−５−イルおよび２，４−ジオキソチアゾリジン −５−イル基が含まれる。 より好ましくは、Ｂを含有する環状構造には、２，４−ジオキソチアゾリジン −５−イル基が含まれる。 適切なＹ基はＯまたはＳから選択されるヘテロ原子である。 適明なｍは０〜１の範囲に及ぶ整数である。好ましくは、ｍ＝０のとき、リン カー基（ＣＨ₂）_n−は、任意に置換される２価ベンゾフラニル、ベノキサゾリ ル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、ジヒドロベンゾフリル、ま たはジヒドロベンゾピラニルを表すＡｒ基のヘテロ原子に近接する炭素原子に結 合され、ｍ＝１のとき、Ａｒは置換もしくは無置換の２価フェニレン、ナフチレ ン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチア ゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、イン デニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾイピラニル、 ピラゾリルを表す。 適切なｎは、１〜４の範囲に及ぶ整数であり、好ましくは、ｎは整数１または ２を表す。 好ましくは、ｍ＝１のときｎは２を表す。 また好ましくは、ｍ＝０のときｎは１を表す。 また好ましくは、ｎが２、ｍが１を表すとき、Ａｒはフェニルまたはナフチル 基を表す。 本発明の一部を形成する薬学的基準に適合する塩には、アゾリジンジオン部分 の塩、例えばアルカリ金属塩（例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ塩）、アルカリ土類金属塩 (例えばＣａおよびＭｇ塩)、有機塩基の塩(例えばシリン、アルギニン、グアニ ジン、ジエタノールアミン、コリン等)、アンモニウムまたは置換されたアンモ ニウム塩が含まれ、適切な場合にはいつでもアルミニウム、アルカリ金属塩、ア ルカリ土類金属塩、アンモニウムまたは置換されたアンモニウム塩のようなアゾ リジンジオン部分の塩が含まれる。塩には、酸付加塩が含まれ得、酸付加塩には 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、水素ハロゲン化物、酢酸塩 、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、パルモエ酸塩(palmoate)、 メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナトエ酸塩(hydro xynaphthoate)、ベンセンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセリンリン酸 塩、ケトグルタル酸塩等がある。薬学的基準に適合する溶媒は水和物であり得、 あるいはアルコールのような結晶化溶媒を含み得る。 本発明において特に有用な化合物には以下のものが含まれる。 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニル メチ レン]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニル メチ ル]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニル メチ ル]チアゾリジン2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニル メチレ ン]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニルメチル] チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニル メチル ]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチレン]チアゾリジン- 2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン-2, 4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン-2, 4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン-5-イル ]メチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン-5-イル ]メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン-5-イル ]メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[2-[(フェノチアジン-10-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イル]メチレン]チアゾ リジン-2,4-ジオン； 5-[2-(フェノチアジン-10-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イル]メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチレン]チアゾリジン -2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチレン]チア ゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-ニトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン-2 ,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン-2 ,4-ジオン塩酸塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン-2 ,4-ジオン ナトリウム塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]3-メトキシフェニル メチレン]チ アゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]3-メトキシフェニル メチル]チア ゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[フェノキサジン-10-イル]エトキシ]フェニル メチレン]-4-オキサゾリ ジンオン-2-チオン； 5-[4-(2-(9-オキソフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチレン]チア ゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(9,9-ジオキソフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチレン] チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[2-トリフルオロメチルフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル メ チレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[2-トリフルオロメチルフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル メ チル]チアゾリジン-2,4-ジオン． ここで、Ｇは−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ（Ｊ）− ＣＯＯＲを表す。ここで、Ｊは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン 原子を表し；Ｒは、Ｈまたはアルキル基、好ましくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ ル基、より好ましくはメチル、エチルまたはプロピルのような（Ｃ₁〜Ｃ ₃）アルキルを表す；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異 なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは任意に置換さ れるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリー ル、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヘテロアワー ル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ア シル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリ ールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル 、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アラルコキ シカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカル ボニルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシア ルキル、アルキルメルカプト、メルカプトアルキル基、カルボン酸もしく はその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される基を 表す；あるいはＲ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素原子と共に、 ５〜６員環原子を含有する芳香環構造を表し得、これらは任意に置換され 得る；Ｘは酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は水素、アルキル、アリール、ア ラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、 アラルコキシカルボニル等である）から選択されるヘテロ原子を表す：Ａ ｒは、任意に置換される２価の単環または縮合環系の芳香族基もしくは複 素環基を表す：ｎは１〜４の範囲に及ぶ整数であり、ｍは０または１であ る。 本発明のもう一つの特性は、一般式（III）の新規な中間体の合成方法を提供 するものである。 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ａｒ、Ｘ、ｎおよびｍは先に規定したとおりであり 、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基、あるいは−ＣＨ₂−ＣＨ（Ｊ）−ＣＯＯＲを 表す。ここで、Ｊはハロゲン原子(例えば塩素、臭素またはヨウ素)；Ｒを Ｈまたは先に規定した通りの低級アルキル基を表す。 本発明の態様において、先に規定した一般式（III）の新規な中間体（式（III ）中、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基であり、ｍ＝１である）は、一般式（IV）の化 合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎは先に規定した通りであり；Ｌ₁はハロゲン 原子(例えば、塩素、臭素またはヨウ素)、またはメタンスルホン酸塩、ト リフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のような脱 離基である。 式（Ｖ）の化合物との反応により合成することができる。 ここで、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基であり；Ａｒは先に規定した通りで ある。 式（III）の化合物を合成するための式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物と の反応は、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等の溶媒の存在下で行われ 得る。溶媒の混合物も使用され得る。不活性雰囲気は不活性ガス（例えばＮ₂、 ＡｒまたはＨｅ）を使用することにより維持され得る。該反応は、塩基（例えば Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨまたはこれらの混合物）の存在下において進行し 得る。反応温度は２０℃〜１５０℃、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲に及び 得る。反応時間は１〜２４時間、好ましくは２〜６時間である。 本発明の他の態様では、一般式（III）の新規な中間体（式中、ＧはＣＨＯま たはＮＯ₂基であり；ｍ＝１である）は、一般式（IV）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶；Ｘおよびｎは先に規定した通りである。 一般式（VII）の化合物との反応により合成することもできる。 ここで、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂、Ａｒは先に規定した通りであり； Ｌ²はハロゲン原子（例えば塩素またはフッ素）を表す。 式（III）の化合物を製造するための、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物 との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等のような溶媒もしくはこれら の混合物の存在下において行われ得る。該反応は、不活性ガス（例えばＮ₂、Ａ ｒまたはＨｅ）を使用することにより維持され得る不活性雰囲気下において進行 し得る。該反応は、塩基（例えばＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨまたはこれらの 混合物）の存在下において進行し得る。反応温度は２０℃〜１２０℃、好ましく は３０℃〜１００℃の範囲に及び得る。反応時間は１〜２４時間、好ましくは２ 〜６時間である。 先に規定した式（III）の新規な中間体はまた、先に規定した一般式（VI）の 化合物と、より先に規定した一般式（Ｖ）の化合物との反応によっても得ること ができる。 一般式（VI）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシル 尿素のような適切なカップリング剤、ＰＰｈ₃／ＤＥＡＤのようなトリアリール ホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート等を用いて行われ得る。該反応 は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、トルエン、アセトニトリル、四 塩化炭素等のような溶媒の存在化において行われ得る。不活性雰囲気は、不活性 ガス（例えばＮ₂、ＡｒまたはＨｅ）を用いることにより維持され得る。該反応 は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴの存在下において進行し得、これらは０．０５〜２当量 、好ましくは０．２５〜１当量の範囲で使用され得る。反応温度は０℃〜１００ ℃、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲であり得る。反応時間は０．５〜２４時間 、好ましくは６〜１２時間の範囲に及び得る。 本発明の他の態様では、一般式（III）(式中、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基；ｍ は０または１の整数；他の記号は先に規定した通りである)の化合物の合成方法 を提供する。該方法は、一般式（VIII）の化合物と、 ここで、Ｌ¹、ｎ、ｍ、Ａｒ及びＧは先に規定した通りである。 一般式（IX）の化合物との反応を含む。 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびＸは先に規定した通りである。 一般式（VIII）の化合物と一般式（IX）の化合物との反応は、無溶媒で、ある いはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ₃ＣＮ、ＥｔＯＨ、アセトンまたはこれらの混合物 のような溶媒の存在下において行われ得る。不活性雰囲気は、不活性ガス（例え ばＮ₂、ＡｒまたはＨｅ）を用いることにより維持され得る。該反応は、Ｋ₂Ｃ Ｏ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨ等、またはこれらの混合物のよう な塩基の存在下において進行し得る。塩基の量は１〜２０当量、好ましくは１〜 １０当量の範囲に及び得る。反応は、２０℃〜１８０℃、好ましくは５０℃〜１ ５０℃の範囲の温度において行われ得る。反応時間は１〜４８時間、好ましくは １〜１２時間であり得る。一般式（VIII）および（IX）の化合物の量は１〜２０ 当量、好ましくは１〜５当量であり得る。該反応は、第四級アンモニウムハロゲ ン化物または水酸化物、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチ ルアンモニウムヒドロオキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ア リコート等のような相間移動触媒の存在下において行われ得る。 本発明は、一般式（Ｉ）(式中、Ｒ⁷およびＲ⁸は共に結合を表し；Ｂは硫黄ま たは酸素原子を表し；すべての記号は先に規定した通りである)で表される新規 なアゾリジンジオン、その互変異性体、誘導体、類縁体、立体異性体、多形相、 薬学的基準に適合し得る塩および溶媒和物の合成方法を提供する。 該方法は、 一般式（Ｘ）の化合物を得るために、一般式（III）の化合物（式中、ＧはＣＨ Ｏ基である）を、２，４−チアゾリジンジオン、２，４−オキサゾリジンジオン 、またはオキサゾリドン−４−オキソ−２−チオンと反応させる工程 を有する。 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＢおよびＹは先に規定した通り であり；Ｒ⁷およびＲ⁸は共に結合を表し、従来法による反応の間に生成さ れる水を除去する。 一般式（Ｘ）の化合物を得るための、一般式（III）の化合物（式中、ＧはＣ ＨＯ基である）と、２，４−チアゾリジンジオン、２，４−オキサゾリジンジオ ン、またはオキサゾリドン−４−オキソ−２−チオンとの反応は、酢酸ナトリウ ムの存在下において無溶媒の状態で、またはベンゼン、トルエン、メトキシエタ ノール、またはこれらの混合物のような溶媒の存在下において行われ得る。反応 温度は、使用される溶媒に依存して８０℃〜１４０℃の範囲に及び、酢酸ナトリ ウムの存在下で無溶媒の状態で反応が行われるときは８０℃〜１８０℃の範囲に 及び得る。ピペリジニウムアセテートまたはベンゾエート、酢酸ナトリウムのよ うな適切な触媒、もしくはこれら触媒の混合物もまた使用され得る。酢酸ナトリ ウムを溶媒の存在下において使用することは可能であるが、無溶媒の状態で使用 することが好ましい。反応中に生成する水は、例えばディーンスターク(Dean St ark）ウォーターセパレータまたはモレキュラーシーブのような吸着剤の使用に より除去し得る。式（Ｘ）の化合物（式中、Ｂは酸素原子を；Ｙは硫黄原子を表 す）を合成するためにオキサゾリジン−４−オキソ−２−チオンを使用する場合 、過酸化水素または過酸（例えばｍＣＰＢＡ）のような試薬を用いての酸化によ りチオ基をオキソ基に変換し得る。 上記方法により得られる一般式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を得る ための公知の方法により還元され得る。 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＢおよびＹは先に規定した通り である。一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を表す。ここ で、Ｒ⁷およびＲ⁸は水素原子を表し、他のすべての記号は先に規定した通 りである。 一般式（ＸＩ）の化合物を得るための式（Ｘ）の化合物の還元は、ガス状水素 およびＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケル（Raney Nickel）等のよ うな触媒存在下において行われ得る。触媒の混合物も使用され得る。該反応 は、ジオギサン、酢酸、酢酸エチル等のような溶媒の存在下において行われ得る 。溶媒の混合物も使用され得る。大気圧および８０psiの間の圧力が用いられ得 る。触媒は５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり得、使用される触媒量は５０〜３００％w/ wの範囲であり得る。該反応はまた、メタノール中のマグネシウムまたはメタノ ール中のアマルガムのような金属溶媒還元を使用することにより行われ得る。該 反応はまた、ＣｏＣｌ₂のようなコバルト塩および配位子、好ましくは２，２− ビピリジル、１，１０−フェナントロリン、ビスオキシム等のような二座配位子 の存在下において、ＬｉＢＨ₄、ＮａＢＨ₄、ＫＢＨ₄等のようなアルカリ金属ホ ウ化水素と共に行われ得る。上記方法で得られる一般式（Ｘ）および一般式（Ｘ Ｉ）の化合物は、従来法により薬学的基準に適合する塩または溶媒和物に変換さ れ得る。 さらに、本発明の他の態様では、一般式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは１であり 、他のすべての記号は先に規定した通りである）は、先に規定した一般式（IV） と、一般式（ＸII）の化合物との反応により合成することができる。 ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ、ＹおよびＡｒは先に規定した通りであり、Ｒ^{1 0}は水素または反応後に除去される窒素保護基である。 一般式（Ｉ）の化合物を合成するための一般式（IV）の化合物と一般式（ＸII ）の化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等のような溶媒、ま たはそれらの混合物の存在下において行われ得る。該反応は、Ｎ₂、Ａｒまたは Ｈｅのような不活性ガスを用いることにより維持され得る不活性雰囲気下におい て行われ得る。該反応は、アルカリ(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ リウム)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)、 アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、有機金属塩基(例えば、ｎ− ブチルリチウム)、アルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミド）のような塩 基、あるいはこれらの混合物の存在下において進行し得る。多数の溶媒および 塩基を使用することができる。塩基の量は、１〜５当量、好ましくは１〜３当量 の範囲に及び得る。反応温度は０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の 範囲に及び得る。反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜６時間の範 囲に及び得る。 保護基の除去は、塩酸、トリフルオロ酢酸のような酸、またはＫＯＨ、ＮａＯ Ｈ、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃等のような塩基、またはこれらの混合 物との処理を含む従来の方法により行われ得る。これらの試薬は水溶液として、 またはメタノール、エタノール等のアルコール溶液として使用され得る。脱保護 （deprotection）は、保護基がベンジルまたは置換されたベンジル基の場合は、 Ｐｄ／炭素のような触媒の存在下においてガス状水素により、あるいは従来の水 素化移動法により行うこともできる。 一般式（Ｉ）の化合物（式中、ｍは１であり、他の記号は先に規定した通りで ある）はまた、一般式（VI）の化合物と、一般式（ＸII）の化合物との反応によ っても得ることができる。 一般式（Ｉ）の化合物を合成するための一般式（VI）の化合物と一般式（ＸII ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素のような適切なカップリング剤、 ＰＰｈ₃／ＤＥＡＤのようなトリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボ キシレート等を用いて行われ得る。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、Ｃ ＨＣｌ₃、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等のような溶媒の存在化にお いて行われ得る。不活性雰囲気は、不活性ガス（例えばＮ₂、、ＡｒまたはＨｅ ）を用いろことにより維持され得る。該反応は、ＤＭＡＰ−ＨＯＢＴの存在化に おいて進行し得、これらは０．０５〜２当量、好ましくは０．２５〜１当量の範 囲で使用され得る。反応温度は０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃の範 囲であり得る。反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは６〜１２時間の範囲に 及び得る。 本発明の他の態様では、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎ、ｍ およびＡｒは先に規定した通りであり；Ｒ⁷及びＲ⁸は水素を表し；Ｂは硫黄原子 を；Ｙは酸素原子を表す）は、一般式（ＸIII）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは先に規定した通りであり； Ｊは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子であり；Ｒは低級アル キル基である。 チオ尿素との反応、および続いてなされる酸処理により合成することができる。 一般式（ＸIII）の化合物とチオ尿素との反応は、通常、メタノール、エタノ ール、プロパノール、イソブタノール、２−メトキシブタノール等のアルコール 性溶媒、またはＤＭＳＯまたはスルホランの存在下において行われる。該反応は ２０℃以上、使用される溶媒の還流温度以下の温度範囲で行われ得る。ＮａＯＡ ｃ、ＫＯＡｃ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ等のような塩基を使用することができる 。該反応に続いて、通常、塩酸のような無機酸を用いた処理が２０℃〜１００℃ において行われる。 一般式（ＸIII）の化合物（式中、Ｊはハロゲン原子である）は、アルカリ金 属亜硝酸塩を用いての、一般式（ＸIV）のアミノ化合物のジアゾ化、 ここで、すべての記号は先に規定した通りでる。 次いでハロゲン化水素酸および触媒量の酸化銅またはハロゲン化銅の存在下にお けるアクリル酸エステルでの処理により合成することができる。 薬学的基準に適合する塩は、式（Ｉ）の化合物を、エーテル、ＴＨＦ、メタノ ール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のよう な溶媒中で、１〜４当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ ド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マ グネシウム等と反応させることにより合成される。溶媒の混合物も使用され得る 。有機塩基、例えばリシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニ ジンおよびこれらの誘導体等もまた使用され得る。あるいは、例えば以下の酸を 用いた処理により、酸付加塩を合成する。すなわち、酢酸エチル、エーテル、ア ルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等のような溶媒中で、塩酸、臭化水素 酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、 クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、 パルミン酸、琥珀酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸処理 により酸付加塩が合成される。溶媒の混合物もまた使用され得る。 本出願において用いる、無溶媒で、という用語は、溶媒を使用することなく反 応を行うことを意味する。 本発明の一部をなす化合物の立体異性体は、可能な場合は、その単一の鏡像異 性の形態にある反応物を使用することにより、あるいはその単一の鏡像異性の形 態の試薬または触媒の存在下で反応を行うことにより、あるいは従来法により立 体異性体の混合物を分割することにより調製され得る。好ましい方法には、微生 物による分割の使用が含まれ、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳 酸等のようなキラル酸またはブルシン、シンコナ（cinchona）アルカロイドおよ びその誘導体のようなキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を分割する。 本発明の一部をなす一般式（Ｉ）の化合物の種々の多形相は、異なる条件下に おける式（Ｉ）の化合物の結晶化により合成され得る。例えば、再結晶化のため に一般的に用いられる異なる溶媒またはそれらの混合物の使用；異なる温度にお ける結晶化；結晶化における様々な冷却モード、すなわち、高速冷却から低速冷 却までの変化である。多形相はまた、化合物を加熱または融解し、次いで序々に またはゆっくりと冷却することにっても得られ得る。多形相の存在は、固体プロ ーブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、走査型示差熱量測定、粉体Ｘ線回折またはこの 種の他の技術により決定され得る。 本発明はまた、先に規定した通りの１または２以上の一般式（Ｉ）の化合物、 その互変異性体、誘導体、類縁体、立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する 塩、一般的に薬学的に使用されるキャリヤー、希釈剤等と複合した薬学的基準に 適合する溶媒和物を含む薬学的組成物を提供する。これらは、高脂血症、高コレ ステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐性、インス リン抵抗性；また、インスリン抵抗性が根元的な病態生理学機構である疾患、例 えばII型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂血症、高血圧、冠状動脈心臓病お よびアテローム性動脈硬化を含む他の心臓血管系疾患；肥満および乾癬を伴うイ ンスリン抵抗性の治療および／または予防に、アルドースレダクターゼ阻害剤と して糖尿病性合併症および他の疾患、例えば、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、 腎性糖尿病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症 、末期の腎臓疾患およびミクロアルブミン尿症を含むある種の腎性疾患、並びに ある種の摂食異常の治療に、また、痴呆の認識機能の改善に有用である。 薬学的組成物は通常使用される形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロッ プ剤、液剤、懸濁液等であり得、適切な固体または液体キャリヤーまたは希釈剤 中に、あるいは注射可能な液剤または懸濁液を形成するための適切な無菌媒質中 に香料、甘味料を含有し得る。この種の組成物は、典型的に、１〜２５重量％、 好ましくは１〜１５重量％の活性化合物を含み、残りの組成物は薬学的に適合し 得るギャリヤー、希釈剤、賦形剤または溶媒である。 典型的な錠剤製造方法を以下に例示する。 錠剤製品例： ａ）１）活性成分 ３０ｇ ２）ラクトース ９５ｇ ３）コーンスターチ ３０ｇ ４）カルボキシメチルセルロース ４４ｇ ５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ ２００ｇ（錠剤１０００個分） 成分１〜３は水と共に均一に混合され、減圧下において乾燥後、粒状化される 。 成分４および５は、該顆粒と共によく混合され、錠剤製造機により加圧され、各 々３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０００個が調合される。 ｂ）１）活性成分 ３０ｇ ２）リン酸カルシウム ９０ｇ ３）ラクトース ４０ｇ ４）コーンスターチ ３５ｇ ５）ポリビニルピロリドン ３．５ｇ ６）ステアリン酸マグネシウム １．５ｇ ２００ｇ（錠剤１０００個分） 成分１〜４は５の水溶液と共に均一に湿らせられ、減圧下において乾燥後、粒 状化される。成分６が添加され、顆粒は錠剤製造機により加圧され、成分１を３ ０ｍｇ含有する錠剤１０００個が調合される。 先に規定した式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物（人間を含む）に経口的または非 口径的ルートのいずれでも臨床的に投与される。経口的ルートによる投与は、よ り便利であり、注射の痛みの可能性や刺激を避けることができるので好ましい。 しかし、疾患または他の障害により、患者が薬物を飲み込むことができなかった り、経口投与後の吸収機能に障害がある。 状態においては、薬物を非経口的に投与することが必須となる。いずれのルート にせよ、一度で投与される、あるいは分けて投与される一日当たりの投与量は、 患者の体重１ｋｇ当たり約０．１０〜約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ ０〜約５０ｍｇ／ｋｇである。しかし、治療を受ける患者個人に最適の投与量は 、治療に対する個人的反応により決定され得、一般的に、始めは少量が投与され 、その後増分されて最適の投与量が決定される。 適明な薬学的基準に適合するキャリヤーには、固体充填剤または希釈剤および 無菌水溶液または有機溶液が含まれる。所望される上記投与量を提供するのに充 分な量の活性成分がこの種の薬学的組成物中に存在し得る。従って、経口的投与 のために、該成分は適切な固体または液体キャリヤーもしくは希釈剤と複合され 、カプセル、錠剤、粉末、シロップ剤、液剤、懸濁液等を形成する。所望される 場 合には、薬学的組成物は香料、甘味料、賦形剤等のような添加成分を含有し得る 。非経口的投与のために、該成分は無菌水性または有機媒質と複合され得、注射 可能な溶液または懸濁液を形成する。例えば、ゴマ油または落花生油溶液、水性 プロピレングリコール等、並びに薬学的基準に適合する、該成分の水溶性酸付加 塩もしくはアルカリまたはアルカリ土類金属塩を使用することができる。この方 法により調製された注射溶液は、次いで、ヒトに好ましい筋内投薬と共に静脈内 、腹腔内、皮下、筋肉内に投与され得る。 本発明を以下に挙げる例において詳細に説明する。これらは例示として挙げる だけであり、故に本発明の範囲は限定して解釈されるべきではない。 調製例１ 4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン-4-イル)エトキシ]ベンズアルデヒド ： ステップＡ：2-（2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エチルメタンスル ホン酸塩 2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エタノール（１７．０ｇ、９ ４．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍｌ）溶液に、メタンスルホニルクロリド （１６．３１ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物 を２５Ｃで１０時間撹拌した。氷水２００ｍｌを加え、混合物を１００ｍｌの酢 酸エチルで２回抽出した。複合有機抽出物を７５ｍｌの２ＮＨＣｌで３回、７５ ｍｌの水、５０ｍｌの塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下でエ バポレートして除いた。残渣を酢酸エチルの５０％ｐｅｔ．エーテルと共に粉砕 し、融点９２〜９５℃、茶色の固体の標記化合物（１５．０ｇ、６１％）を得た 。ステッブＢ：上記において得られた2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イ ル)エチルメタンスルホン酸塩(５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ)、ｐ−ヒドロキシベン ズアルデヒド（５．５６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．７ ５ｇ）を５０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中において７０℃で７時間加熱し た。反応混合物を室温まで冷却した。水１００ｍｌを混合物に加え、１００ｍｌ の酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を５０ｍｌの水、５０ｍｌの塩水で洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、シロップ状の標記化合物 （４．０ｇ、７２％）を得た。 調製例２ 2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エチルメタンスルホン酸塩： テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１． ８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．８５ｇ、１８． ５ｍｍｏｌ）混合物に、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−４ −イル）エタノール（２．３９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルア ゾジカルボキシレート（３．７４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ） 溶液を２５℃において加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。水１０ ０ｍｌを加え、混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下に置いてエバポレートして除いた。粗生成物 を、溶出液としてメタノールとクロロホルムの混合物（５：９５）を使用してシ リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、油状の標記化合物(１．６ｇ、４４％)を 得た。 調製例３ ４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド： ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の水素化ナトリウム懸濁液（６０％鉱油、 ０．１３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のフェ ノギサジン（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で０． ５時間撹拌し、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−（２−ブロモエトキシ ）ベンズアルデヒド（０．７４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を ２５℃で６時間撹拌した。水２５ｍｌを加え、混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで ２回抽出した。複合有機層を５０ｍｌの水、５０ｍｌの塩水で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥した。溶媒をエバポレートして除き、残渣を、溶出液として酢酸エチ ルとｐｅｔ．エーテルの混合物（３：７）を用いてシリカゲルのクロマトグラフ ィーにかけ、シロップ状の標記化合物（０．５２ｇ、５７％）を得た。調製例４ ４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド： ステッアＡ：２−（フェノチアジン−１０−イル）エチルメタンスルホン酸塩： ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（フェノチアジン−１０−イル）エタノー ル溶液（２０．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２４．９ｇ、２ ４ｍｍｏｌ）を０℃において加えた。ジクロロメタン５０ｍｌ中のメタンスルホ ニルクロリド（１８．８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）に上記反応混合物を０℃において 滴下した。該反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。氷水２５０ｍｌを加え、有 機層を５０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、７５ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を減圧下にエバポレートして除いた。残渣をｐｅｔ． エーテルと共に粉砕し、融点９６〜９７℃、茶色い固体の標記化合物（２１ｇ、 ８０％を得た。 ステップＢ：調製例１において記述した手順と類似の手順により、上記で得た２ −（フェノチアジン−１０−イル）エチルメタンスルホン酸塩（２２．０ｇ、６ ８．８ｍｍｏｌ)、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８２．６１ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムから、融点１２８〜１３０℃、白色固体の標記化 合物（１４．０ｇ、５９％）を調製した。 調製例５ ５−ホルミル−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル メチル）ベンゾフラン： ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン(１．０７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ) 、２−ブロモメチル−５−ホルミルベンゾフラン(１．９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ) 、炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）およびアリコート（Aliquat ）３３６を、ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中において６５℃で８時間撹拌した 。 該反応混合物に水５０ｍｌを加え、５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。抽出 物を５０ｍｌの水、５０ｍｌの塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒をエ バポレートして除いて乾燥し、残渣を、溶出液として酢酸エチル：ｐｅｔ．エー テル（３：７）の混合物を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、油 状の標記化合物（２．１ｇ、９１％）を得た。 調製例６ ５−ホルミル−２−（フェノチアジン−１０−イルメチル）ベンゾフラン： 調製例５において既述した手順と同様の手順により、フェノチアジン（２．８７ ｇ、１４０ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチル-５−ホルミルベンゾフラン（２ ３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）から、シロップ状の標記化合物（１．１４ｇ、３３％） を調製した。 調製例７ ３−メトキシ−４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］ベンズア ルデヒド： 調製例４において既述した手順と同様の手順を使用して、２−（フェノチアジ ン−１０−イル）エチルメタンスルホン酸塩（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およ びバニリン（１．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）から、融点１３０℃、白色固体の標 記化合物（２．５ｇ、７１％）を調製した。調製例８ ４−［２−（９−オキソフェノチアジン−１０−イル）エトキシ］ベンズアルデ ヒド： 調製例３において既述した手順と同様の手順を用いて、９−オキソフェノチア ジン（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および２−（４−ホルミルフェノキシ）エチ ルメタンスルホン酸塩（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）から、濃厚液体の標記化合物 （２．２ｇ、６７％）を調製した。 調製例９ 4-[2-（9,9-ジオキソフェノチアジン-10-イル）エトキシ]ベンズアルデヒド： アセトン中の、調製例４で得られた４−［２−（フェノチアジン−１０−イル ）エトキシ］ベンズアルデヒド（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および４−メチ ルモルホリンＮ−オキシド（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、オスミ ウムテトラオキシド（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹 拌した。この時間の経過後、反応混合物を水で希釈し、５０ｍｌの酢酸エチルで 抽出した、酢酸エチル層を２５ｍｌのＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃 縮し、ゴム状の標記化合物（０．２３ｇ、６５％）を得た。 調製例１０ ４−［２−［２トリフルオロメチルフェノチアジン−１０−イル］エトキシ］ベ ンズアルデヒド： 調製例３に記述した手順と同様の手順により、２−（トリフルオロメチル）フ ェノチアジン（１．０ｇ、６５％）および４−（２−ブロモエトキシ）ベンズア ルデヒド（１．６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）から濃厚液体の標記化合物（１．０ｇ 、６５％）を調製した。 実施例１ 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニルメチレ ン]チアゾリジン2,4-ジオン： 調製例１で得られた４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジ ン−４−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド（１．７９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ） および２，４−チアゾリジンジオン（０．７４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の混合物 を、ピペリジン（７３ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）および安息香酸（９０ｍｇ、 ０．７４ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（１００ｍｌ）中で、ディーンスターク 装置を用いて還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、分離した 固体を濾過し、１０ｍｌの冷却トルエンで２回洗浄した。クロロホルムメタノー ルから固体生成物を再結晶化し、融点１８６〜１８８℃、黄色固体の標記化合 物（１．９２ｇ、７９％）を得た。 実施例２ ５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル） エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン： 実施例１で得られた５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオ キサジン−４−イル］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジ オン（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）およびマグネシウムターニング（１．２５ｇ、５ １ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（５０ｍｌ）中で、２５℃で２０時間撹拌 した。撹拌終了時に水５０ｍｌを加え、１０％の塩酸を用いてｐＨを６．５〜７ ．０に調整し、該溶液を７５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。複合有機抽出物 を５０ｍｌの水で洗浄し、５０ｍｌの塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒 を減圧下に除去した。残渣を、溶出液として酢酸エチルとｐｅｔ．エーテル（２ ：８）を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、シロップ状の標記化 合物（０．５ｇ、４１％）を得た。 実施例３ ５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−イル） エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、ナトリウム塩： 実施例２で得られた５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオ キサジン−４−イル）エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオ ン（０．２５ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシ℃（０．１ｇ 、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（１０ｍｌ）中で、２５℃におい て１４時間撹拌した。得られる固体を濾過し、５ｍｌのメタノールで２回洗浄し 、１０ｍｌのエーテルで２回洗浄し、７０℃、減圧下において乾燥し、融点２６ ５〜２６７℃、白色固体の標記化合物（０．２３ｇ、８７％）を得た。 実施例４ ５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）エ トキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例２で得られた４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン −４−イル）ニトキシ］ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およ び２，４−チアゾリジンジオン（０．６５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）から、実施例 １において記述した手順と同様の手順により、融点２１４〜２１７℃、黄色固体 の標記化合物（１．７ｇ、８５％）を調製した。 実施例５ ５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］エ トキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン： 実施例４で得られた５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチ アジン−４−イル］エトキシ］フェニル メチレン］チアゾリジン−２，４−ジ オンから、実施例２において記載した手順と類似の手順により、標記化合物（０ ．５ｇ、４３％）を調製した。実施例６ ５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル］エ トキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、ナトリウム塩： 実施例５において得られた５−［４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ ンゾチアジン−４−イル］エトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４− ジオンから、実施例３において記載した手順と類似の手順により、融点２６１〜 ２６５℃、白色固体の標記化合物（０．２３ｇ、７８％）を調製した。 実施例７ ５−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニルメチレン ］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例３で得られた４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］ベ ンズアルデヒド（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオ ン（０．５３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）から、実施例１において記載した手順と類似 の手順により、融点２０４〜２０６℃、黄緑色の固体の標記化合物（１．４６ｇ 、７５％）を調製した。 実施例８ ５−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル メチル ］チアゾリジン−２，４−ジオン： 実施例７で得られた５−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキ シ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．２ｇ、２．７９ｍ ｍｏｌ）から、実施例２において記載した手順と類似の手順により、融点１７０ 〜１７２℃、白色固体の標記化合物（０．７２ｇ、６０％）を調製した。 実施例９ ５−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニルメチル］ チアゾリジン−２，４−ジオン、ナトリウム塩 実施例８で得られた５−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキ シ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏ ｌ）から、実施例３において記載した手順と類似の手順により、融点２６０〜２ ６２℃、白色固体の標記化合物（０．０６ｇ、５７％）を調製した。 実施例１０ ５−［２−［(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−イルメチル) ベンゾフラン−５−イル］メチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例５で得られた５−ホルミル-２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズ オギサジン−４−イルメチル）ベンゾフラン（２．１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）お よび２，４−チアゾリジンジオン（０．８３８ｇ、７．１６７ｍｍｏｌ）から、 実施例１において記載した手順と類似の手順により、融点２４２〜２４４℃、黄 緑色の固体の標記化合物（２．３ｇ、８３％）を調製した。実施例１１ ５−［２−［(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−イルメチル) ベンゾフラン−５−イル］メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン： 実施例１０で得られた５−［２−［(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキ サジン−４−イルメチル)ベンゾフラン−５−イル］メチレン］チアゾリジン− ２，４−ジオン（１．７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）から、実施例２において記載し た手順と同様の手順により、シロップ状の標記化合物（１．１ｇ、６５％）を調 製した。 実施例１２ ５−［２−［(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−４−イルメチル) ベンゾフラン−５−イル］メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、ナトリウム 塩： 実施例１１で得られた５−［２−［(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンズオキ サジン−４−イルメチル)ベンゾフラン−５−イル］メチル］チアゾリジン−２ ，４−ジオン（０．３ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）から、実施例３において記載し た手順と類似の手順により、融点２９９〜３０１℃、白色固体の標記化合物（０ ．２５ｇ、７９％）を調製した。 実施例１３ ５−［２−［(フェノチアジン−１０−イルメチル)−ベンゾフラン−５−イル］ メチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例６で得られた５−ホルミル−２−［フェノチアジン−１０−イルメチル ］ベンゾフラン（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載した方法と 同様の方法により、融点１９９℃、黄緑色の固体の標記化合物（１．７ｇ、８９ ％）を調製した。実施例１４ ５−［２−［(フェノチアジン−１０−イルメチル)−ベンゾフラン−５−イル］ メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン 実施例１３で得られた５−［２−［(フェノチアジン−１０−イルメチル)−ベ ンゾフラン−５−イル］メチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（１．２ｇ、 ２．６ｍｍｏｌ）から、実施例２において記載した手順と類似の手順により、融 点９７〜９９℃、fluffy固体の標記化合物（０．５ｇ、４２％）を調製した。 実施例１５ ５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニル メチレ ン］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例４で得られた４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］ベ ンズアルデヒド（５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）から、実施例１において記載した手 順と同様の手順により、融点１６８〜１７０℃、黄色固体の標記化合物（５．３ ｇ、８３％）を調製した。 実施例１６ ５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニルメチレン ］チアゾリジン−２，４−ジオン、塩酸塩： 実施例１５で得られた、乾燥エーテル中の５−［４−［２−（フェノチアジン −１０−イル）エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン溶 液に、ＨＣｌガスを０℃において３０分間通した。得られた固体を濾過し、乾燥 して、融点１１６〜１１８℃、茶色の固体の標記化合物（０．１ｇ、３９％）を 得た。 実施例１７ ５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニルメチル］ チアゾリジン−２，４−ジオン： 実施例１５で得られた５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エト キシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオンから、実施例２におい て記載した手順と類似の手順により、融点６８〜７０℃、茶色い固体の標記化合 物（２．０ｇ、５０％）を調製した。 実施例１８ ５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニルメチル］ チアゾリジン−２，４−ジオン、塩酸塩： 実施例１７で得られた５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エト キシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２．０ｇ）から、実施 例１６において記載した手順と類似の手順により、融点１０２℃、暗い褐色の標 記化合物（０．７６ｇ、３６％）を調製した。 実施例１９ ５−［４−［２−(フェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾ リジン−２，４−ジオン、ナトリウム塩： 実施例１７で得られた５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エト キシ］フェニル メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（０．３５ｇ）から、 実施例３において記載した手順と類似の手順により、融点２０６〜２０８℃、白 色固体の標記化合物（０．２６ｇ、７１％）を調製した。 実施例２０ ５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］−３−メトキシフ ェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例７で得られた４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］− ３−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）から、実施例１において記載した手 順と同様の手順により、融点２１０〜２１２℃、黄色固体の標記化合物（０．８ ｇ、６７％）を調製した。 実施例２１ ５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エトキシ］−３−メトキシフ ェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン： 実施例２０で得られた５−［４−［２−（フェノチアジン−１０−イル）エト キシ］−３−メトキシフェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン（０． ５ｇ）から、実施例２において記載した手順と類似の手順により、融点４６〜４ ８℃、茶色の固体の標記化合物（０．３５ｇ、６６％）を調製した。 実施例２２ ５−［４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニルメチレン ］−４−オキサゾリジノン−２−チオン： 酢酸ナトリウム（０．２３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含有する酢酸（５ｍＬ）中 の、調製例３で得られた４−［２−（フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］ ベンズアルデヒド（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および４−オキサゾリジノン− ２−チオン（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を５時間還流下で加熱した。反応 混合物を冷却し、氷水中に注いだ。得られた固体を濾過し、水洗し、乾燥し、融 点１８４〜１８６℃、橙色の固体の標記化合物（０．３ｇ、６１％）を得た。実施例２３ ５−［４−（２−（９−オキソフェノチアジン−１０−イル）エトキシ］フェニ ルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例８で得られた４−（２−（９−オキソフェノチアジン−１０−イル）エ トキシ］ベンズアルデヒド（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）から、実施例１に記載 した手順と同様の手順により、融点２６２〜２６４℃、黄緑色の固体の標記化合 物（１．０ｇ、５７％）を調製した。 実施例２４ ５−［４−［２−（９，９−ジオキソフェノチアジン−１０−イル）エトキシ］ フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例９で得られた４−［２−（９，９−ジオキソフェノチアジン−１０−イ ル）エトキシ]ベンズアルデヒド（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、実施例 １において記載した手順と同様の手順により、融点２４８〜２５０℃、暗い褐色 の固体の標記化合物（０．１４ｇ、５６％）を調製した。 実施例２５ ５−［４−［２−［２−トリフルオロメチルフェノチアジン−１０−イル)］エ トキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジオン： 調製例１０において得られた４−［２−［２−トリフルオロメチルフェノチア ジン−１０−イル)］エトキシ］ベンズアルデヒド（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ ）から、実施例１において記載した手順と同様の手順により、融点１９６〜１９ ８℃、黄緑色の固体の標記化合物（１．７ｇ、７１％）を調製した。実施例２６ ５−［４−［２−［２−トリフルオロメチルフェノチアジン−１０−イル)］エ トキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン： 実施例２５で得られた５−［４−［２−［２−トリフルオロメチルフェノチア ジン−１０−イル)］エトキシ］フェニルメチレン］チアゾリジン−２，４−ジ オン（０．６８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、実施例２において記載した手順と類 似の手順により、融点６４℃、黄緑色の固体の標記化合物（０．２ｇ、３０％） を調製した。 実験動物コロニーにける突然変異および食事規制に対する異なる感受性により 、肥満症およびインスリン抵抗性を伴う可能性のあるインスリン非依存性糖尿病 の動物モデルが開発された。マウスのｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ（Diabetes,( 1982)31(1):1-6参照）並びにツッカーラットのｆａ／ｆａのような遺伝子モデル が、疾患の病態生理学の理解のために様々な研究所で開発がなされ、新規な抗糖 尿病性化合物の効き目が試験されてきた(Diabetes,(1983)32:830-838;Annu.Rep. Sankyo Res.Lab.(1994).46:1-57参照)。ホモ接合型動物(米国のジャクソン研究 所により開発されたＣ５７ＢＬ／ＫｘＪ−ｄｂ／ｄｂマウス)は肥満症、高血糖 症および高インスリン血症であり、またインスリン抵抗性である(J.Clin.Invest .,(1990)85:962-967)。一方、ヘテロ接合型動物は脂肪が少なく、血糖正常であ る。ｄｂ／ｄｂモデルでは、マウスは、年齢と共に連続的にインスリン不足が顕 著となり、血糖値が充分に調整されないときに、ヒトII型糖尿病の後期に一般的 に観察される特徴がみられる。膵臓の状態およびその進行は、モデルによって異 なる。このモデルはII型糖尿病に似ているため、本発明の化合物は、血糖および トリグリセリドの抑制活性について試験された。 本発明の化合物は、インスリン抵抗性の改善を通して、血糖およびトリグリセ リドの活性抑制を示した。これは、以下の生体内実験によって明らかにされた。 本実験では、ジャクソン研究所（米国）から調達された、生後８〜１４週間、 体重３５〜６０グラムの、雄のＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスが使用さ れた。マウスには標準的な餌（インド、ハイデラバード、国立栄養研究所）およ び酸性化した水が無制限に与えられた。血糖値が３００ｍｇ／ｄｌを超える動物 が試験に使用された。各グループの動物の数は４匹であった。 ＥＤＴＡを含有する管状のヘパリン化された毛細管を用い、眼窩洞を通して血 液（１００μｌ）を採取し、これを遠心分離して血漿を得ることにより、任意に 血糖値およびトリグリセリド値が測定された。血漿グルコース値およびトリグリ セリド値は、各々グルコースオキシダーゼ法およびグリセロール−３−ＰＯ₄オ キシグーゼ／ペルオキシダーゼ酵素法（インド、ハイデラバード、ダイグソステ ィックディビジョンキット、ドクターレディースラボ）により、分光的に測定 された、６日目に、生物学的活性を評価するために試験化合物／賦形剤を投与し た１時間後に血液サンプルが集められた。 試験化合物は０．２５％カルボキシメチルセルロース中で懸濁され、６日間毎 日経口胃管栄養法により１０ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの量で試験グループに投与 された。コントロールグループは賦形剤の投与（投与量１０ｍｌ／ｋｇ）を受け た標準薬物としてトログリタゾンが使用され（一日の投与量１００ｍｇ／ｋｇ） 、これにより無作為に６日目に血糖値が２８％低下した。 試験化合物の血糖抑制活性およびトリグリセリド抑制活性は、以下の式により 計算した。 ＺＣ＝ゼロ日コントロールグループ値 ＤＣ＝ゼロ日処理グループ値 ＴＣ＝試験日のコントロールグループ値 ＤＴ＝試験日の処理グループ値 上記試験においては、本発明のいずれの化合物についても不利な効果は観察さ れなかった。 ｄｂ／ｄｂマウスの実験結果より、本発明の新規化合物は、高血圧症、高脂血 症および他の疾患のような肥満症、心臓血管系疾患の予防または日常的な治療と して、治療上の有用性をも有することがわかった。これらの疾患は、文献で知ら れているように、相互に関係づけられている。 血糖値およびトリグリセリドはまた、３０ｍｇ／ｋｇよりも大きい投与量にお いても低減する。通常、投与量に依存する減少はわずかである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年８月９日（１９９９．８．９） 【補正内容】 (viii)国際出願第97/37656号に開示された式（IIｓ）の化合物。 ここで、Ｒは置換され得る炭化水素基または置換され得る複素環基；Ｙ は式−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、またはＮＲ³（Ｒ³は置換され得るアル キル基を表す）の基を表し；ｍは０または１；ｎは０、１または２であり ：ＸはＣＨまたはＮ；Ａは結合または１〜７の炭素原子を有する２価の脂 肪族炭化水素基；Ｑは酸素または硫黄；Ｒ¹は水素またはアルキル基を表 し；環Ｅはさらに１〜４個の置換基を有してもよく、これらはＲ¹との結 合により環を形成し得る；ＬおよびＭは各々水素を表し、または互いに組 み合わさって結合を形成し得る。 但し、ｍおよびｎが０であり、ＸがＣＨ、Ａが結合、Ｑが硫黄、Ｒ¹、 ＬおよびＭが各々水素を表し、環Ｅがさらに置換基を有さない場合、Ｒは ジヒドロベンゾピラニルを表さない。 これらの化合物の例を式（IIｔ）に示す。 (ix)欧川特許公報第0787727号は式（IIｏ）の化合物を開示している。 ここで、Ｒ¹はアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキ ル基、アミノ基、ヒドロキシ基、置換基を有し得るベンジルオキシ基、シ アノ基、カルバモイル基、アシル基、ニトロ基、カルボキシル基またはス ルホンアミド基を表し:Ｒ²およびＲ³は同一又は異なっていてもよく、各 々独立に水素原子又はアルキル基を表し、あるいは両者が結合して２〜７ 個の炭素原子を有するアルキレン基との結合を示す；Ｒ⁴およびＲ⁵は同一 又は異なっていてもよく、各々独立に水素原子又はアルキル基を表す；Ｘ はＯ、ＳまたはＮ−Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁶は水素原子、アルキル基またはアリ ール基、もしくは置換基を有し得るピリジル基を表す）を示し：ｍは０〜 ４の整数であり、ｎは１〜３の整数である。 これらの化合物の例を式（IIｐ）に示す。 （ｘ）日本公報第09012575号は式（IIｍ）の化合物を開示している。 ここで、Ｒ¹およびＲ²は各々、水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ ル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシであり；Ｒ³はヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシル、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル；Ｒ⁴ は水素、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシを 表し；ＸはＯまたはＳ；ＹはＯまたはＳ；Ｚは２，４−ジオキソチアゾリ ジン−５−イルメチルオキシカルボニル、２，４−ジオキソチアゾリジン −５−イルメチルを表し：Ｎは１〜４の範囲の整数である。 これら化合物の例を式（IIｎ）に示す。（ｘｉ）欧州特許公報第0559571号は式（IIｕ）の化合物を開示している。 ここで、Ｒは式ＡまたはＢの基を表す。 ここで、Ｒは水素、ハロゲン、直鎖または分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆)の アルキル、直鎖または分枝（Ｃ₁〜Ｃ₆）のアルコキシ：Ｘは基の ＣＨまたはＮ；ＹはＮＨ、Ｏ、Ｓを表す。 これら化合物の例を式（IIｖ）に示す。 （ｘii）欧州特許公報第0593348号は式（IIｗ）の化合物を開示している。 ここで、Ａｒは、（ａ）必要に応じて１〜５個の炭素原子を有する１又 は２以上のアルキル基により置換される５〜７個の炭素原子を含むポリメ チレン環、（ｂ）例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニル、ジベンゾ シクロヘプテニル又はビフェニリル基のような単環、二環、三環式炭化水 素基(これらは各々、必要に応じて例えばフッ素、塩素または臭素原子の ようなハロゲン原子により一置換または多置換される)、トリフルオロメ チル基、各々１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル、ア ルコキシまたはアルキルチオ基、アシルオキシ基、ヒドロキシ 基または下式の基、 各式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なり、各々、水素原子または １〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を表し、あ るいは、Ｒ¹およびＲ²はそれらが結合する窒素原子と共に、（窒素原 子に加えて）必要に応じて酸素原子または硫黄原子を含む４〜７員環 の複素環を表す。 または（ｃ）例えば、フリル、チエニル、ピロリニル、ピリジル、ピラジ ニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、クロマニ ルまたはキサンテニル基のような、窒素、酸素および硫黄原子から選択さ れる１または２以上のヘテロ原子を有する単環、二環または三環式複素環 基[これらは各々、必要に応じてオキソ基及び／又は１または２以上のハ ロゲン原子、またはアルキル基(１〜５個の炭素原子を有する)、またはフ ェニル基(各フェニル基自体が必要に応じて１または２以上のハロゲン原 子、またはトリフルオロメチル基、または各々１〜５個の炭素原子を有す るアルキル又はアルコキシ基により置換される)]； Ａは、単結合、２又は３個の炭素原子を有し、二重結合を含む炭化水素 鎖、または下式の鎖を表す； ここで、１〜３の整数であり、Ｒ¹およびＲ¹¹は同一又は異なり、 各々は水素原子、または１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の アルキル基を表す： Ｘは、酸素原子、−ＣＯＮＲまたは−ＳＯ₂、ＮＲ−を表す。ここで、Ｒ は水素原子、または１〜５個の炭素原子を有し、必要に応じて二重結合 を含む直鎖または分枝アルキル基を表し、或いは、Ａが単結合で、Ａｒが フェニル基を表す場合には、Ｒは自由結合によりＡｒに結合したカルボニ ル基でもあり得、Ａｒ−Ａ−Ｘは共にフタルアミド基を形成する；Ｂは、 １〜６個の炭素原子を有し、必要に応じて分岐し及び／又はヒドロキシ基 又はオキソ基により置換される飽和炭化水素鎖を表す。 これら化合物の例を式（IIｘ）に示す。 （ｘiii）欧州特許公報第0710659号に開示された式（IIｑ）の化合物。 ここで、Ｒは、必要に応じて置換される炭化水素残渣または複素環基： Ｙは、−ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−またはＮＲ³（Ｒ³は必要に応じて置換 されるアルキル基を表す）を表し；ｍは０または１；ｎは０、１または２ であり；Ａは、（Ｃ１〜Ｃ７）２価脂肪族炭化水素基；Ｒ１は、水素また はアルキル基を表し；環Ｅは、１又は２個の置換基を有するベンゼン環； ＬおよびＭは各々、水素を表し、またはＬおよびＭは、必要に応じて互い に組み合わさって結合を形成し得る； ここで、部分式： は、下式を含むものではない。 ここで、Ｒ¹はアルキル基を表す。 これら化合物の例を式（IIｒ）に示す。 酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は、Ｒ¹〜Ｒ⁶について規定された基である水素、ア ルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキ シカルボニル、アラルコキシカルボニル等である）から選択されるヘテロ原子を 表し、あるいはＸはＳＯ又はＳＯ₂を表す；Ａｒは、任意に置換される２価の単 環または縮合環系の芳香族基、または複素環基を表す；Ｒ⁷は、水素原子、ヒド ロキシ、アルコキシ、ハロゲンまたはメチル、エチル、プロピル等のＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルのような低級アルキル、任意に置換されるアラルキル基を表し、あるいは 隣接する基であるＲ⁸と結合を形成する：Ｒ⁸は、水素原子、ヒドロキシ、アルコ キシ、ハロゲンまたはメチル、エチル、プロピル等のＣ₁〜Ｃ₆アルキルのような 低級アルキル基、任意に置換されるアラルキル基を表し、あるいは隣接する基で あるＲ⁷と結合を形成する；Ｂは、酸素原子または硫黄原子を表す；Ｙは、酸素 原子または硫黄原子を表し、ｎは１〜４の範囲の整数であり、ｍは０または１の 整数である。 Ｒ¹〜Ｒ⁶により表される適切な基は、水素、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩 素、臭素またはヨウ素)；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ；置換もしくは無置換の Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル基、特に直鎖または分枝鎖のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基(例えばメチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等)；シクロプロピル、シクロブチ ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のようなシクロアルキル基(シクロアル キル基は置換され得る)；シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロ ペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等のようなシクロアルキルオキシ基(シ クロアルキルオキシ基は置換され得る)；フェニルまたはナフチルのようなアリ ール基(アリール基は置換され得る)：ベンジルまたはフェネチル、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂、ナフチルメチル等のようなアラルキル(アラルキル基は置換され得 、置換されたアラルキルは、ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂、ハロゲン−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂、ＣＨ₃ ＯＣ₆Ｈ₄、ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄ＣＨ₂ＣＨ₂等のような基である)；ピリジル、チエニル 、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾ リル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等のようなヘテロアリー ル(ヘテロアリールは置換され得る)；アジリジニル、ピロリジニル、 モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等のような複素環基(複素環基は置 ＣＭｅ、ＯＯＣＥｔ、ＯＯＣＰｈ等のようなアシルオキシ基(アシルオキシ基は 任意に置換され得る)；ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＭｅ、ＳＯ₂ＮＭｅ₂、ＳＯ₂ＮＨ ＣＨ₃等のようなスルホン酸またはその誘導体(スルホン酸誘導体は置換され得る )。 Ｒ¹〜Ｒ⁶により表されるすべての基は置換され得、該置換基は、Ｒ¹〜Ｒ⁶によ り表される同一の基から選択され得、同様に規定される。 Ｒ¹、Ｒ²が結合する炭素原子と共にＲ¹、Ｒ²により形成される適切な環状構造 は、５〜６員環、好ましくは、任意に置換されたフェニル、ピリジル、フラニル 、チニニル、ピロリル等を含む；置換基はＲ¹〜Ｒ⁶により表される同一の基から 選択され得、同様に規定される。好適な置換基は、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコ キシ、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルコキシ、アリール 、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カ ルボキシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、アルキ ルアミノ、アシルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル等 である。 好適なＸには、酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ₂または上記ＮＲ⁹が含まれる。Ｘは、 好ましくは酸素または硫黄である。 Ａｒにより表される基には、置換もしくは無置換の２価のフェニレン、ナフチ レン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチ アゾリル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、イ ンデニル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、ヒドロベンゾピラニル、ピ ラゾリル等が含まれる。Ａｒにより表される基の置換基には、直鎖または分枝鎖 の、任意にハロゲン化された（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、任意にハロゲン化された（ Ｃ₁〜Ｃ₃）アルコキシ、ハロゲン、アシル、アミノ、アシルアミノ、チオ、カル ボン酸およびスルホン酸、およびそれらの誘導体が含まれる。置換基は、Ｒ¹〜 Ｒ⁶についての置換基と同様に規定される。 より好ましくは、Ａｒは置換もしくは無置換の２価のフェニレン、ナフチレン 、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、 アザインドリニル、ベンゾチアゾリルまたはベンズオキサゾリル基を表す。 請求の範囲 １． 式（Ｉ）の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性体、立体異性体、多形 相、薬学的基準に適合する塩または溶媒和物。 ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なり、水素 、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは必要に応じて置換される 、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール 、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテコ アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキ シ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ 、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカル ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アル キルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルメ ルカフト、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ 、アリールオキシカルボニルアミノ、メルカプトアルキル基、カルボン酸 もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択され る基である：またはＲ¹およびＲ²は共に、それらが結合する炭素原子と共 に５〜６員環原子（必要に応じて置換され得る）を含む芳香環構造を表す ；Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は、水素、アルキル、アリール、ア ラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルま たはアラルコキシカルボニルである）から選択されるヘテロ原子を表し、 あるいはＸはＳＯまたはＳＯ₂を表す：Ａｒは、任意に置換される２価の 単環または縮合環系の芳香族基、もしくは複素環基を表す：Ｒ⁷は、 水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基または任 意に置換されるアラルキル基を表し、あるいはＲ⁸と共に結合を形成する ：Ｒ⁸は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル 基または任意に置換されるアラルキル基を表し、あるいはＲ⁸はＲ⁷と共に 結合を形成する：Ｂは、酸素原子または硫黄原子を表す；Ｙは、酸素原子 または硫黄原子を表し、ｎは１〜４の範囲の整数であり、ｍは０または１ の整数である。 ２． Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合する隣接する炭素原子と共に、任意に置換 された、５〜６の環原子を有する５〜６員芳香環構造を表し、該芳香環構造 が置換されるときの置換基は、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、シクロ （Ｃ₃〜Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルコキシ、アリール、アラル キル、アラルコキシ、複素環、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボ キシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、アルキ ルアミノ、アシルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノおよびアミノカル ボニルから選択される請求項１に記載の化合物。 ３． 式（III）の中間体。 ここで、Ｇは−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ（Ｊ）− ＣＯＯＲを表す。ここで、Ｊはハロゲン原子を表し、Ｒは、Ｈまたは低級 アルキル基を表す；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異な り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは任意に置換され るアルキル、シクコアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリー ル、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヘテロアリー ル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ア シル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリ ールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル 、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アラルコキ シカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカル ボニルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシア ルキル、アルキルメルカプト、メルカプトアルキル基、カルボン酸もしく はその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される基を 表す；あるいはＲ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素原子と共に、 ５〜６員環原子を含有する芳香環構造を表し、これらは任意に置換され得 る：Ｘは酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は水素、アルキル、アリール、アラ ルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア ラルコキシカルボニル等である）から選択されるヘテロ原子を表し、ある いはＸはＳＯまたはＳＯ₂を表す；Ａｒは、任意に置換される２価の単環 または縮合環系の芳香族基もしくは複素環基を表す；ｎは１〜４の範囲に 及ぶ整数であり、ｍは０または１である。 ４．以下の反応を含む、請求項３に記載された式（III）の中間体の合成方法。 ａ）式（IV）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎは請求項３に規定した通りであり：Ｌ¹は ハロゲン原子または脱離基である。 式（Ｖ）の化合物との反応。 ここで、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基であり；Ａｒは請求項３に規定し た通りである。 または、 ｂ）式（VI）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘおよびｎは請求項３に規定した通りである。 式（VII）の化合物との反応。 ここで、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基を表し；Ａｒは請求項３に規定し た通りであり；Ｌ²はハロゲン原子を表す。 または ｃ）式（VI）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘおよびｎは請求項３に規定した通りである。 式（Ｖ）の化合物との反応。 ここで、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基であり：Ａｒは請求項３に規定し た通りである。 ｄ）式（VIII）の化合物と、 ここで、Ｌ¹はハロゲン原子または脱離基であり；ｎ，ｍおよびＡ ｒは請求項３に規定した通りであり；ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基であ る。 式（IX）の化合物との反応を含む。 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびＸは請求項３に規定した通りである。 ５． 以下の工程を含む式（Ｉ）のアゾリジンジオン、その類縁体、誘導体、 互変異性体、立体異性体、多形相および薬学的基準に適合する塩または溶 媒和物の合成方法： ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なり、 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは必要に応じて置 換される、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキ シ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロ シクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキ シ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキ ル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ア ミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア ラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、ア リールオキシアルキル、アルキルメルカプト、アラルコキシカルボニル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミ ノ、メルカプトアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはス ルホン酸もしくはその誘導体から選択される基である；あるいはＲ¹お よびＲ²は共に、それらが結合する炭素原子と共に５〜６員環原子（必 要に応じて置換され得る）を含む芳香環構造を表す；Ｘは、酸素、硫黄 またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル 、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキ シカルボニルである）から選択されるヘテロ原子を表し、あるいはＸは ＳＯまたはＳＯ₂を表す；Ａｒは、任意に置換される２価の単環または 縮合環系の芳香族基、または複素環基を表す；Ｒ⁷は、水素原子、ヒド ロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、任意に置換されるア ラルキル基を表し、あるいはＲ⁸基と共に結合を形成する；Ｒ⁸は、水素 原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、または任 意に置換されるアラルキル基を表し、あるいはＲ⁷と共に結合を形成す る：Ｂは、酸素原子または硫黄原子を表す：Ｙは、酸素原子または硫黄 原子を表し、ｎは１〜４の範囲の整数であり、ｍは０または１の整数で ある。 ａ）ｉ）必要に応じて請求項３に記載した式（III）と、２，４−チアゾリジン ヂオン、２，４−オキサゾリジンジオンまたはオキサゾリドン−４−オキソ− ２−チオンとの反応により式（Ｘ）の化合物を得る工程、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＢおよびＹは先に規定した通り であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は共に結合を表す。 ii）工程（ｉ）において得られた式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＸＩ） の化合物を得る工程、 ここで、Ｒ１〜Ｒ６、Ｘ、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＢおよびＹは先に規定した通り である。 iii）必要に応じて上記において得られた式（Ｘ）の化合物および式（ＸＩ） の化合物を薬学的基準に適合する塩または溶媒和物に変換する工程、 または ｂ）式（IV）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎは先に規定した通りであり；Ｌ¹はハロゲン 原子または脱離基である。 式（ＸII）の化合物との反応工程。 ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ、ＹおよびＡｒは先に規定した通りであり；Ｒ¹⁰ は水素または反応後に除去される窒素保護基である。 または ｃ）式（VI）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘおよびｎは先に規定したとおりである。 式（Ｘ）の化合物との反応工程。 ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ、ＹおよびＡｒは先に規定したとおりであり、Ｒ ¹⁰は水素または反応後に除去される窒素保護基である。 ｄ）一般式（ＸIII）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは請求項１において規定した 通りである：Ｊは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子であり； Ｒは低級アルキル基である。 チオ尿素との反応、続く酸処理により、一般式（Ｉ）の化合物を得る工程。 ここで、式（Ｉ）において、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎ、ｍ、Ａｒは請求項１に おいて規定した通りであり、Ｒ⁷およびＲ⁸は水素原子を表し、Ｂは硫黄を 表し、ＹはＯを表す。 ６． 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキザジン4-イル)エトキシ]フェニル メチレン]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニル メチレン]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチレン]チアゾ リジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチル]チ アゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン- 5-イル]メチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン- 5-イル]メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン- 5-イル]メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[2-[(フェノチアジン-10-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イル]メチレン] チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[2-[(フェノチアジン-10-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イル]メチル]チ アゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチレン]チアゾ リジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチレン]チアゾ リジン-2,4-ジオン塩酸塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオン塩酸塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオン ナトリウム塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]3-メトキシフェニル メチ レン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]3-メトキシフェニル メチ ル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[フェノキサジン-10-イル]エトキシ]フェニル メチレン]-4-オギ サゾリジンオン-2-チオン； 5-[4-(2-(9-オキソフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチレン] チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(9,9-ジオキソフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチレ ン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[2-トリフルオロメチルフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニ ル メチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[2-トリフルオロメチルフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニ ル メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン から選択される請求項１に記載の化合物。 ７． 有効成分として請求項１、２または６のいずれか１項において規定され た式（Ｉ）の化合物、および薬学的基準に適合するキャリヤー、希釈剤、 賦形剤または溶媒和物を含有する薬学的組成物。 ８． 錠剤、カプセル、粉末、シロップ剤、液剤または懸濁液の形態である請 求項７に記載の薬学的組成物。 ９． 請求項１、２または６のいずれか１項において規定された式（Ｉ）の化 合物および薬学的基準に適合するキャリヤー、希釈剤または賦形剤を、高脂 百症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコー ス不耐性、インスリン抵抗性、また、インスリン抵抗性が根元的な病態生理 学的機構である疾患の予防または治療を必要とする患者に投与することを含 む、前記疾患の予防又は治療方法。 １０． 疾患が、II型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂血症、高血圧、冠状 動脈心臓病、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満および乾癬 を伴うインスリン抵抗性、糖尿病性合併症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯ Ｓ)、腎性糖尿病、糖尿病性関節症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフロ ーゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾患およびミクロアルブミン 尿症、摂食異常である請求項９に記載の方法． １１． 請求項１，２または６のいずれか１項において規定された式（Ｉ）の化 合物および薬学的基準に適合するキャリヤー、希釈剤または溶媒和物また は賦形剤を含有する、血糖、トリグリセリド、コレステロールおよび遊離 脂肪酸の低減方法． １２． 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、 グルコース不耐性、インスリン抵抗性；また、インスリン抵抗性が根元的 な病態生理学機構である疾患、例えばII型糖尿病、グルコース耐性低下、 異常脂血症、高血圧、冠状動脈心臓病およびアテローム性動脈硬化を含む 他の心臓血管系疾患；肥満および乾癬を伴うインスリン抵抗性の治療薬ま たは予防薬、アルドースレダクターゼ阻害剤として糖尿病性合併症および 他の疾患、例えば、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、ある種の腎性疾患( 腎性糖尿病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎 硬化症、末期の腎臓疾患およびミクロアルブミン尿症を含む)、並びにあ る種の摂食異常の治療薬、また、痴呆の認識機能の改善薬であって、請求 項１、２または６のいずれか１項において規定した式（Ｉ）の化合物およ び薬学的基準に適合するギャリヤーを含有する医薬品。 １３． 高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース 不耐性、インスリン抵抗性；または、インスリン抵抗性が根元的な病態生 理学機構である疾患（II型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂血 症、高血圧、冠状動脈心臓病、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化) ；肥満および乾癬を伴うインスリン抵抗性の治療または予防のため、糖尿 病性合併症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、腎性糖尿病、糸球体腎炎、 糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾患お よびミクロアルブミン尿症、摂食異常の治療、アルドースレダクターゼ阻 害剤、また、痴呆の認識機能の改善のための、請求項１、２または６のい ずれか１項に記載の化合物の使用。 １４． 高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐性、インスリン抵抗 性：または、インスリン抵抗性が根元的な病態生理学機構である疾患(II 型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂血症、高血圧、冠状動脈心臓病、 心蔵血管系疾患、アテローム性動脈硬化)；肥満および乾癬を伴うインス リン抵抗性の治療薬または予防薬、糖尿病性合併症、多嚢胞性卵巣症候群 (ＰＣＯＳ)、腎性糖尿病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群 、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾患およびミクロアルブミン尿症、摂食 異常の治療薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、また、痴呆の認識機能の 改善薬の合成のための、請求項１、２または６のいずれか１項に記載の化 合物の使用。 １５． 高脂血症、高コレステロール症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グ ルコース不耐性、インスリン抵抗性；または、インスリン抵抗性が根元的 な病態生理学機構である疾患(II型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂 血症、高血圧、冠状動脈心臓病、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化 )；肥満および乾癬を伴うインスリン抵抗性の治療および／または予防、 糖尿病性合併症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、腎性糖尿病、糸球体腎 炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾 患およびミクロアルブミン尿症、摂食異常の治療、アルドースレダクター ゼ阻害剤、また、痴呆の認識機能の改善のための薬学的組成物であって、 請求項１、２または６のいずれか１項に記載された式（Ｉ） の化合物および薬学的基準に適合するキャリヤー、希釈剤、溶媒和物また は賦形剤を含有する薬学的組成物。 １６． 請求項５に記載の方法により合成される一般式（Ｉ）の化合物、その誘 導体、類縁体、互変異性体、立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する 塩または溶媒和物。 ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なり、水 素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは必要に応じて置換さ れる、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクコアルコキシ、ア リール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル 、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ アラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、 アシルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシ カルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシア ルキル、アルキルメルカプト、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコ キシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、メルカプト アルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしく はその誘導体から選択される基である：またはＲ¹およびＲ²は共に、そ れらが結合する炭素原子と共に５〜６員環原子を含む芳香環構造を表し 、これらは必要に応じて置換される：Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ⁹（ Ｒ⁹は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ カルボニル、アリールオキシカルボ ニルまたはアラルコキシカルボニルである）から選択されるヘテロ原子 を表し、あるいはＸはＳＯまたはＳＯ₂を表す；Ａｒは、任意に置換さ れる２価の単環または縮合環系の芳香族基、もしくは複素環基を表す； Ｒ⁷は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル 基または任意に置換されるアラルキル基を表し、あるいはＲ⁸と共に結 を形成する；Ｒ⁸は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、 低級アルキル基またはは任意に置換されるアラルキル基を表し、あるい はＲ⁸はＲ⁷と共に結合を形成する；Ｂは、酸素原子または硫黄原子を表 す；Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、ｎは１〜４の範囲の整数で あり、ｍは０または１の整数である。 １７． 請求項４に記載の方法により合成される式（III）の中間体 ここで、Ｇは−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ（Ｊ ）−ＣＯＯＲを表す。ここで、Ｊはハロゲン原子を表し、Ｒは、Ｈま たは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およ びＲ⁶は同一または異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、 ニトロまたは任意に置換されるアルキル、シクロアルキル、アルコキ シ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア ラルコキシ、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロア リールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロ キシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アラルキル アミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ ルボニル、アラルキル オキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリール オキシアルキル、アルキルメルカプト、メルカプトアルキル基、アラ ルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール オキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはス ルホン酸もしくはその誘導体から選択される基を表す；あるいはＲ¹ およびＲ²は、それらが結合している炭素原子と共に、５〜６員環原 子を含有する芳香環構造を表し、これらは任意に置換され得る；Ｘは 酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は水素、アルキル、アリール、アラルキ ル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア ラルコキシカルボニルである）から選択されるヘテロ原子を表し、あ るいはＸはＳＯまたはＳＯ₂を表す；Ａｒは、任意に置換される２価 の単環または縮合環系の芳香族基もしくは複素環基を表す；ｎは１〜 ４の範囲に及ぶ整数であり、ｍは０または１である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/538 Ａ６１Ｋ 31/538 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 13/12 13/12 15/00 15/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ローライ、ブライ・ブースハン インド国、ハイドラバード 500 033、ジ ュビリー・ヒルズ、ロード・ナンバー 50、プロット・ナンバー 986 (72)発明者 ローライ、ビッダヤ・ブースハン インド国、ハイドラバード 500 033、ジ ュビリー・ヒルズ、ロード・ナンバー 50、プロット・ナンバー 986 (72)発明者 バッジ、アショク・チャナベーラッパ インド国、ハイドラバード 500 050、ミ ヤプール、ボララム・ロード、ジェイピー エヌ・バガー、プロット・ナンバー 31 (72)発明者 カルチャー、シバラマヤ インド国、ハイドラバード 500 019、サ ーリンガンパリー、アダーシュナガー・コ ロニー ６／18 シー (72)発明者 アラ、セカール・レディー インド国、ハイドラバード 500 050、ミ ヤプール、ボララム・ロード、ジェイピー エヌ・ナガー、プロット・ナンバー 19 (72)発明者 ラマニャム、ラジャゴパラン インド国、ハイドラバード 500 873、イ エラーディグダ、ナボダヤ・コロニー ８ ―３―682、ビッシャル・タワーズ ２ビ ー (72)発明者 ビクラマディスヤン、リーバ・ケー インド国、ハイドラバード 500 019、セ リンガンパリ、オップ・アラインド、ドエ ンズ・タウンシップ、エイチ・ナンバー 296

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）の化合物、その誘導体、類縁体、互変異性体、立体異性体、多形 相、薬学的基準に適合する塩または溶媒和物。 ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なり、水素 、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは必要に応じて置換される 、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール 、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキ シ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ 、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカル ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アル キルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルメ ルカプト、アラルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ 、アリールオキシカルボニルアミノ、メルカプトアルキル基、カルボン酸 もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択され る基である；またはＲ¹およびＲ²は共に、それらが結合する炭素原子と共 に５〜６員環原子（必要に応じて置換され得る）を含む芳香環構造を表す ；Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は、水素、アルキル、アリール、ア ラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルま たはアラルコキシカルボニルである）から選択されるヘテロ原子を表す； Ａｒは、任意に置換される２価の単環または縮合環系の芳香族基、もしく は複素環基を表す；Ｒ⁷は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、 ハロゲン、低級アルキル基または任意に置換されるアラルキル基を表し、 あるいはＲ⁸と共に結合を形成する；Ｒ⁸は、水素原子、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロゲン、低級アルキル基または任意に置換されるアラルキル基 を表し、あるいはＲ⁸はＲ⁷と共に結合を形成する；Ｂは、酸素原子または 硫黄原子を表す；Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、ｎは１〜４の範 囲の整数であり、ｍは０または１の整数である。 ２． Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合する隣接する炭素原子と共に、任意に置換 された、５〜６の環原子を有する５〜６員芳香環構造を表し、該芳香環構造 が置換されるときの置換基は、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、シクロ （Ｃ₃〜Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃〜Ｃ₆）アルコキシ、アリール、アラル キル、アラルコキシ、複素環、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、カルボ キシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノ、アルキ ルアミノ、アシルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノおよびアミノカル ボニルから選択される請求項１に記載の化合物。 ３． 式（III）の中間体。 ここで、Ｇは−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ（Ｊ）− ＣＯＯＲを表す。ここで、Ｊはハロゲン原子を表し、Ｒは、Ｈまたは低級 アルキル基を表す；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異な り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは任意に置換され るアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール 、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヘテロアリー ル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ア シル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリ ールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル 、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アラルコキ シカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカル ボニルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキシア ルキル、アルキルメルカプト、メルカプトアルキル基、カルボン酸もしく はその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される基を 表す：あるいはＲ¹およびＲ²は、それらが結合している炭素原子と共に、 ５〜６員環原子を含有する芳香環構造を表し、これらは任意に置換され得 る；Ｘは酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は水素、アルキル、アリール、アラ ルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア ラルコキシカルボニル等である）から選択されるヘテロ原子を表す；Ａｒ は、任意に置換される２価の単環または縮合環系の芳香族基もしくは複素 環基を表す：ｎは１〜４の範囲に及ぶ整数であり、ｍは０または１である 。 ４．以下の反応を含む、請求項３に記載された式（III）の中間体の合成方法。 ａ）式（ＩＶ）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎは請求項３に規定した通りであり；Ｌ¹は ハロゲン原子または脱離基である。 式（Ｖ）の化合物との反応。 ここで、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基であり：Ａｒは請求項３に規定し た通りである。 または、 ｂ）式（VI）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘおよびｎは請求項３に規定した通りである。 式（VII）の化合物との反応。 ここで、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基を表し；Ａｒは請求項３に規定し た通りであり；Ｌ²はハロゲン原子を表す。 または ｃ）式（VI）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘおよびｎは請求項３に規定した通りである。 式（Ｖ）の化合物との反応。 ここで、ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基であり；Ａｒは請求項３に規定し た通りである。 ｄ）式（VIII）の化合物と、 ここで、Ｌ¹はハロゲン原子または脱離基であり；ｎ，ｍおよびＡｒ は請求項３に規定した通りであり；ＧはＣＨＯまたはＮＯ₂基である。 式（IX）の化合物との反応を含む。 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶およびＸは請求項３に規定した通りである。 ５． 以下の工程を含む式（Ｉ）のアゾリジンジオン、その類縁体、誘導体、 互変異性体、立体異性体、多形相および薬学的基準に適合する塩または溶 媒和物の合成方法： ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なり、水 素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは必要に応じて置換さ れる、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア リール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル 、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ アラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、 アシルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ア ミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア ラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、ア リールオキシアルキル、アルキルメルカプト、アラルコキシカルボニル アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミ ノ、メルカプトアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはス ルホン酸もしくはその誘導体から選択される基である：あるいはＲ¹お よびＲ²は共に、それらが結合する炭素原子と共に５〜６員環原子（必 要に応じて置換され得る）を含む芳香環構造を表す；Ｘは、酸素、硫黄 またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル 、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキ シカルボニルである）から選択されるヘテロ原子を表す：Ａｒは、任意 に置換される２価の単環または縮合環系の芳香族基、または複素環基を 表す；Ｒ⁷は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級ア ルキル基、任意に置換されるアラルキル基を表し、あるいはＲ⁸基と共 に結合を形成する；Ｒ⁸は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ ゲン、低級アルキル基、または任意に置換されるアラルキル基を表し、 あるいはＲ⁷と共に結合を形成する：Ｂは、酸素原子または硫黄原子を 表す：Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、ｎに１〜４の範囲の整数 であり、ｍは０または１の整数である。 ａ）ｉ）必要に応じて請求項３に記載した式（III）と、２，４−チアゾリジン ヂオン、２，４−オキサゾリジンジオンまたはオキサゾリドン−４−オキソ− ２−チオンとの反応により式（Ｘ）の化合物を得る工程、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＢおよびＹは先に規定した通り であり、Ｒ⁷およびＲ⁸は共に結合を表す。 ii）工程（ｉ）において得られた式（Ｘ）の化合物を還元して式（ＸＩ） の化合物を得る工程、 ここで、Ｒ１〜Ｒ６、Ｘ、Ａｒ、ｎ、ｍ、ＢおよびＹは先に規定した通り である。 iii）必要に応じて上記において得られた式（Ｘ）の化合物および式（ＸＩ） の化合物を薬学的基準に適合する塩または溶媒和物に変換する工程、 または ｂ）式（IV）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎは先に規定した通りであり；Ｌ¹はハロゲン 原子または脱離基である。 式（ＸII）の化合物との反応工程。 ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ、Ｙおよ8びＡｒは先に規定した通りであり；Ｒ ¹⁰は水素または反応後に除去される窒素保護基である。 または ｃ）式（VI）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘおよびｎは先に規定したとおりである。 式（Ｘ）の化合物との反応工程。 ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｂ、ＹおよびＡｒは先に規定したとおりであり、Ｒ ¹⁰は水素または反応後に除去される窒素保護基である。 ｄ）一般式（ＸIII）の化合物と、 ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、Ａｒ、ｍおよびｎは請求項１において規定した 通りである；Ｊは塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子であり； Ｒは低級アルキル基である。 チオ尿素との反応、続く酸処理により、一般式（Ｉ）の化合物を得る工程。 ここで、式（Ｉ）において、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ｘ、ｎ、ｍ、Ａｒは請求項１に おいて規定した通りであり、Ｒ⁷およびＲ⁸は水素原子を表し、Ｂは硫黄を 表し、ＹはＯを表す。 ６． 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニル メチレン]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニル メチレン]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン2,4-ジオン； 5-[4-[2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾチアジン-4-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチレン]チアゾ リジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノキサジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチル]チ アゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノキザジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン- 5-イル]メチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン- 5-イル]メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[2-[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンズオキサジン4-イルメチル)ベンゾフラン- 5-イル]メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン、ナトリウム塩； 5-[2-[(フェノチアジン-10-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イル]メチレン] チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[2-[(フェノチアジン-10-イルメチル)-ベンゾフラン-5-イル]メチル]チ アゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチレン]チアゾ リジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチレン]チアゾ リジン-2,4-ジオン塩酸塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオン塩酸塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]フェニル メチル]チアゾリ ジン-2,4-ジオンナトリウム塩； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]3-メトキシフェニルメチレ ン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(フェノチアジン-10-イル)-エトキシ]3-メトキシフェニルメチル ]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[フェノキサジン-10-イル]エトキシ]フェニル メチレン]-4-オキ サゾリジンオン-2-チオン； 5-[4-(2-(9-オキソフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニル メチレン ]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-(9,9-ジオキソフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェニルメチ レン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[2-トリフルオロメチルフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェ ニル メチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン； 5-[4-[2-[2-トリフルオロメチルフェノチアジン-10-イル)エトキシ]フェ ニル メチル]チアゾリジン-2,4-ジオン から選択される請求項１に記載の化合物。 ７． 有効成分として請求項１、２または６のいずれか１項において規定され た式（Ｉ）の化合物、および薬学的基準に適合するキャリヤー、希釈剤、 賦形剤または溶媒和物を含有する薬学的組成物。 ８． 錠剤、カプセル、粉末、シロップ剤、液剤または懸濁液の形態である請 求項７に記載の薬学的組成物。。 ９． 請求項１、２または６のいずれか１項において規定された式（Ｉ）の化 合物および薬学的基準に適合するキャリヤー、希釈剤または賦形剤を、高 脂高血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グ ルコース不耐性、インスリン抵抗性、また、インスリン抵抗性が根元的な 病態生理学的機構である疾患の予防または治療を必要とする患者に投与す ることを含む、前記疾患の予防又は治療方法。 １０． 疾患が、II型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂血症、高血圧、冠状 動脈心臓病、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満および乾癬 を伴うインスリン抵抗性、糖尿病性合併症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯ Ｓ)、腎性糖尿病、糖尿病性関節症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフロ ーゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾患およびミクロアルブミン 尿症、摂食異常である請求項９に記載の方法． １１． 請求項１，２または６のいずれか１項において規定された式（Ｉ）の化 合物および薬学的基準に適合するキャリヤー、希釈剤または溶媒和物また は賦形剤を含有する、血糖、トリグリセリド、コレステロールおよび遊離 脂肪酸の低減方法． １２． 高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、 グルコース不耐性、インスリン抵抗性；また、インスリン抵抗性が根元的 な病態生理学機構である疾患、例えばII型糖尿病、グルコース耐性低下、 異常脂血症、高血圧、冠状動脈心臓病およびアテローム性動脈硬化を含む 他の心臓血管系疾患；肥満および乾癬を伴うインスリン抵抗性の治療薬ま たは予防薬、アルドースレダクターゼ阻害剤として糖尿病性合併症および 他の疾患、例えば、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、ある種の腎性疾患( 腎性糖尿病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎 硬化症、末期の腎臓疾患およびミクロアルブミン尿症を含む)、並びにあ る種の摂食異常の治療薬、また、痴呆の認識機能の改善薬であって、請求 項１、２または６のいずれか１項において規定した式（Ｉ）の化合物およ び薬学的基準に適合するキャリヤーを含有する医薬品。 １３． 高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース 不耐性、インスリン抵抗性；または、インスリン抵抗性が根元的な病態生 理学機構である疾患（II型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂血 症、高血圧、冠状動脈心臓病、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化) ；肥満および乾癬を伴うインスリン抵抗性の治療または予防のため、糖尿 病性合併症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、腎性糖尿病、糸球体腎炎、 糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾患お よびミクロアルブミン尿症、摂食異常の治療、アルドースレダクターゼ阻 害剤、また、痴呆の認識機能の改善のための、請求項１、２または６のい ずれか１項に記載の化合物の使用。 １４． 高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐性、インスリン抵抗 性；または、インスリン抵抗性が根元的な病態生理学機構である疾患(II 型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂血症、高血圧、冠状動脈心臓病、 心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化)；肥満および乾癬を伴うインス リン抵抗性の治療薬または予防薬、糖尿病性合併症、多嚢胞性卵巣症候群 (ＰＣＯＳ)、腎性糖尿病、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群 、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾患およびミクロアルブミン尿症、摂食 異常の治療薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、また、痴呆の認識機能の 改善薬の合成のための、請求項１、２または６のいずれか１項に記載の化 合物の使用。 １５． 高脂血症、高コレステロール症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グ ルコース不耐性、インスリン抵抗性；または、インスリン抵抗性が根元的 な病態生理学機構である疾患(II型糖尿病、グルコース耐性低下、異常脂 血症、高血圧、冠状動脈心臓病、心臓血管系疾患、アテローム性動脈硬化 )；肥満および乾癬を伴うインスリン抵抗性の治療および／または予防、 糖尿病性合併症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)、腎性糖尿病、糸球体腎 炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓疾 患およびミクロアルブミン尿症、摂食異常の治療、アルドースレダクター ゼ阻害剤、また、痴呆の認識機能の改善のための薬学的組成物であって、 請求項１、２または６のいずれか１項に記載された式(Ｉ) の化合物および薬学的基準に適合するキャリヤー、希釈剤、溶媒和物また は賦形剤を含有する薬学的組成物。 １６． 請求項５に記載の方法により合成される一般式（Ｉ）の化合物、その誘 導体、類縁体、互変異性体、立体異性体、多形相、薬学的基準に適合する 塩または溶媒和物。 ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なり、 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは必要に応じて置 換される、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキ シ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロ シクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキ シ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキ ル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ア ミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、 アラルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル 、アリールオキシアルキル、アルキルメルカプト、アラルコキシカル ボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボ ニルアミノ、メルカプトアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体 、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される基である；ま たはＲ¹およびＲ²は共に、それらが結合する炭素原子と共に５〜６員 環原子を含む芳香環構造を表し、これらは必要に応じて置換される； Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は、水素、アルキル、アリール、 アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ ニルまたはアラルコキシカルボニルである）から選択されるヘテロ原 子を表す；Ａｒは、任意に置換される２価の単環または縮合環系の芳 香族基、もしくは複素環基を表す；Ｒ⁷は、水素原子、ヒドロキシ、 アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基または任意に置換されるアラ ルキル基を表し、あるいはＲ⁸と共に結合を形成する；Ｒ⁸は、水素原 子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基または任意 に置換されるアラルキル基を表し、あるいはＲ⁸はＲ⁷と共に結合を形 成する；Ｂは、酸素原子または硫黄原子を表す；Ｙは、酸素原子また は硫黄原子を表し、ｎは１〜４の範囲の整数であり、ｍは０または１ の整数である。 １７． 請求項４に記載の方法により合成される式（III）の中間体． ここで、Ｇは−ＣＨＯ、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂または−ＣＨ₂ＣＨ（Ｊ）− ＣＯＯＲを表す。ここで、Ｊはハロゲン原子を表し、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ ₁〜Ｃ₆）アルキル基を表す；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一ま たは異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロまたは任意に 置換されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、 アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、複素環、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキ シ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ 、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコギシカル ボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキル オキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アリールオキ シアルキル、アルキルメルカプト、メルカプトアルキル基、アラルコキシ カルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボ ニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくは その誘導体から選択される基を表す；あるいはＲ¹およびＲ²は、それらが 結合している炭素原子と共に、５〜６員環原子を含有する芳香環構造を表 し、これらは任意に置換され得る；Ｘは酸素、硫黄またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は水 素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニルである）から選択さ れるヘテロ原子を表す；Ａｒは、任意に置換される２価の単環または縮合 環系の芳香族基もしくは複素環基を表す；ｎは１〜４の範囲に及ぶ整数で あり、ｍは０または１である。