JP2002512175A - Ｇｌｐ−１類似体の誘導体類 - Google Patents
Ｇｌｐ−１類似体の誘導体類Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、親油性置換基を有するGLP −１類似体の誘導体に関する。本発明のGLP −１類似体の誘導体は作用の延長されたプロフィールを有する。
Description
【０００１】 発明の分野： 本発明は、ヒトグルカゴン様ペプチド−１（GLP −１）の新規誘導体、及び延
長された作用プロフィールを有するそのフラグメント、及びそのようなフラグメ
ントの類似体及びそれらの製造及び使用方法に関する。
長された作用プロフィールを有するそのフラグメント、及びそのようなフラグメ
ントの類似体及びそれらの製造及び使用方法に関する。
【０００２】 発明の背景： ペプチドは医療実務において広く使用され、そしてそれらは組換えDNA 技法に
より生成され得るので、それらの重要性はまた年々、高まるであろうことが予測
され得る。生来のペプチド又はその類似体が治療に使用される場合、一般的に、
それらは高いクリアランスを有することが見出されている。治療剤の高いクリア
ランスは、反復された投与が必要であるので、延長された期間にわたって、その
高い血液レベルを維持することが所望される場合、不便である。
より生成され得るので、それらの重要性はまた年々、高まるであろうことが予測
され得る。生来のペプチド又はその類似体が治療に使用される場合、一般的に、
それらは高いクリアランスを有することが見出されている。治療剤の高いクリア
ランスは、反復された投与が必要であるので、延長された期間にわたって、その
高い血液レベルを維持することが所望される場合、不便である。
【０００３】 高いクリアランスを有するペプチドの例は次のものである：ACTH、副腎皮質刺
激ホルモン放出因し、アンギオランシン、カルシトニン、インスリン、グルカゴ
ン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−２、インスリン様成長
因子−１、インスリン様成長因子−２、ガストリック・インヒビトリー・ペプチ
ド、成長ホルモン放出因子、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、セク
レチン、エンテロガストリン、視床下部放出因子、プロラクチン、甲状腺刺激ホ
ルモン、エンドロピン、エンケファリン、バソプレシン、オキシトシン、オピオ
イド及びその類似体、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、アス
パラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナー
ゼ、及びリボヌクレアーゼ。多くの場合、適切な医薬組成物を適用することによ
ってペプチドの放出プロフィールに影響を及ぼすことが可能であるが、しかしこ
のアプローチは種々の欠点を有し、そして一般的に、適用できない。
激ホルモン放出因し、アンギオランシン、カルシトニン、インスリン、グルカゴ
ン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−２、インスリン様成長
因子−１、インスリン様成長因子−２、ガストリック・インヒビトリー・ペプチ
ド、成長ホルモン放出因子、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、セク
レチン、エンテロガストリン、視床下部放出因子、プロラクチン、甲状腺刺激ホ
ルモン、エンドロピン、エンケファリン、バソプレシン、オキシトシン、オピオ
イド及びその類似体、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、アス
パラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナー
ゼ、及びリボヌクレアーゼ。多くの場合、適切な医薬組成物を適用することによ
ってペプチドの放出プロフィールに影響を及ぼすことが可能であるが、しかしこ
のアプローチは種々の欠点を有し、そして一般的に、適用できない。
【０００４】 インスリン分泌を調節するホルモンは、インスリンの初期のそして強化された
放出を促進する、腸における栄養物の存在及び吸収に応答して胃腸粘膜から放出
されるホルモングループを示す、いわゆるエンテロインスラーアクシス（entero
insular axis）に属する。インスリン分泌に対する増強効果、いわゆるインクレ
チン（incretin) 効果は、たぶん、正常なグルコース耐性のために必須である。
多くの胃腸ホルモン、たとえばガストリン及びセクレチン（コレシストキニンは
ヒトにおいてインスリン向性ではない）はインスリン向性ではないが、しかし単
なる生理学的に重要なもの、すなわちインクレチン効果を担当するホルモングル
コース依存性インスリン向性ポリペプチド（GIP ）及びグルカゴン様ペプチド−
１（GLP −１）である。
放出を促進する、腸における栄養物の存在及び吸収に応答して胃腸粘膜から放出
されるホルモングループを示す、いわゆるエンテロインスラーアクシス（entero
insular axis）に属する。インスリン分泌に対する増強効果、いわゆるインクレ
チン（incretin) 効果は、たぶん、正常なグルコース耐性のために必須である。
多くの胃腸ホルモン、たとえばガストリン及びセクレチン（コレシストキニンは
ヒトにおいてインスリン向性ではない）はインスリン向性ではないが、しかし単
なる生理学的に重要なもの、すなわちインクレチン効果を担当するホルモングル
コース依存性インスリン向性ポリペプチド（GIP ）及びグルカゴン様ペプチド−
１（GLP −１）である。
【０００５】 インスリン向性効果のために、1973年（１）に単離されたGIP は、糖尿病学者
間で相当の興味を引いた。しかしながら、その後に行われた多くの研究は、GIP
の欠陥分泌がインスリン依存性糖尿病（IDDM）又はインスリン非依存性糖尿病（
NIDDM ）の病因に包含されないことを明確に示した。さらに、インスリン向性ホ
ルモンとして、GIP はNIDDM において最も無能であることが見出された（２）。
他のインクレチンホルモン、すなわちGLP −１は既知の最も可能性あるインスリ
ン向性物質である（３）。GIP とは異なって、驚くべきことには、それはNIDDM
患者におけるインスリン分泌を刺激することに効果的である。さらに、そして他
のインスリン向性ホルモン（たぶん、セクレチンを除く）に比較して、それはま
た、グルカゴン分泌を強く阻害する。それらの作用のために、それはNIDDM を有
する患者においては、特に効果を低める明白な血液グルコースを有する。
間で相当の興味を引いた。しかしながら、その後に行われた多くの研究は、GIP
の欠陥分泌がインスリン依存性糖尿病（IDDM）又はインスリン非依存性糖尿病（
NIDDM ）の病因に包含されないことを明確に示した。さらに、インスリン向性ホ
ルモンとして、GIP はNIDDM において最も無能であることが見出された（２）。
他のインクレチンホルモン、すなわちGLP −１は既知の最も可能性あるインスリ
ン向性物質である（３）。GIP とは異なって、驚くべきことには、それはNIDDM
患者におけるインスリン分泌を刺激することに効果的である。さらに、そして他
のインスリン向性ホルモン（たぶん、セクレチンを除く）に比較して、それはま
た、グルカゴン分泌を強く阻害する。それらの作用のために、それはNIDDM を有
する患者においては、特に効果を低める明白な血液グルコースを有する。
【０００６】 GLP −１、すなわちプログルカゴンの生成物（４）は、セクレチン−VIP ファ
ミリーのペプチドの最も若いメンバーの１つであるが、しかしグルコース代謝及
び胃腸分泌代謝において調節機能を有する重要な腸ホルモンとしてすでに確立さ
れている（５）。グルカゴン遺伝子は膵臓及び腸において異なって処理される。
膵臓（９）においては、その処理は、１）プログルカゴン（PG）の位置33−61を
占めるグルカゴン自体；２）しばしば、グリセリン関連膵臓ペプチド、すなわち
GRPPと呼ばれる30個のアミノ酸（PG(1−30) ）のN −末端ペプチド（10, 11）；
３）PG（64−69）に対応するヘキサペプチド；及び４）最終的に、２つのグルカ
ゴン様配列が隠されている、いわゆる主要プログルカゴンフラグメント（PG（72
−158 ））（９）の形成及び同時の分泌を導く。グルカゴンは単に生物学的活性
生成物と思われる。
ミリーのペプチドの最も若いメンバーの１つであるが、しかしグルコース代謝及
び胃腸分泌代謝において調節機能を有する重要な腸ホルモンとしてすでに確立さ
れている（５）。グルカゴン遺伝子は膵臓及び腸において異なって処理される。
膵臓（９）においては、その処理は、１）プログルカゴン（PG）の位置33−61を
占めるグルカゴン自体；２）しばしば、グリセリン関連膵臓ペプチド、すなわち
GRPPと呼ばれる30個のアミノ酸（PG(1−30) ）のN −末端ペプチド（10, 11）；
３）PG（64−69）に対応するヘキサペプチド；及び４）最終的に、２つのグルカ
ゴン様配列が隠されている、いわゆる主要プログルカゴンフラグメント（PG（72
−158 ））（９）の形成及び同時の分泌を導く。グルカゴンは単に生物学的活性
生成物と思われる。
【０００７】 対照的に、腸粘膜においては、それは、大きな分子に隠されているグルカゴン
であるが、ところが２つのグルカゴン様ペプチドが別々に形成される（８）。次
の生成物が形成され、そして同時に分泌される：１）残基番号33−61を占めるグ
ルカゴン配列を有する、PG（１−69）に対するグリセンチン（12）；２）不活性
である、本来考えられているPG（72−107 ）アミド又は108 としてではなく、GL
P −１（7 −36）アミド（PG（78−107 ）アミド）（13）。
であるが、ところが２つのグルカゴン様ペプチドが別々に形成される（８）。次
の生成物が形成され、そして同時に分泌される：１）残基番号33−61を占めるグ
ルカゴン配列を有する、PG（１−69）に対するグリセンチン（12）；２）不活性
である、本来考えられているPG（72−107 ）アミド又は108 としてではなく、GL
P −１（7 −36）アミド（PG（78−107 ）アミド）（13）。
【０００８】 少量のC −末端グリシン−延長されているが、しかし同じ程度に生物活性的な
GLP −１（７−37）（PG（78−108 ））アミド（14）、すなわち３）介在ペプチ
ド−２（PG（111 −122 ）アミド）（15）；及びGLP −２（PG（126 −158 ））
（15, 16）がまた形成される。グリセンチンの画分がさらに、GRPP（PG（１−30
））及びオキシントモジュリン（PG（33−69）に分解される（17, 18）。それら
のペプチドのうち、GLP −１が最も著しい生物学的活性を有する。
GLP −１（７−37）（PG（78−108 ））アミド（14）、すなわち３）介在ペプチ
ド−２（PG（111 −122 ）アミド）（15）；及びGLP −２（PG（126 −158 ））
（15, 16）がまた形成される。グリセンチンの画分がさらに、GRPP（PG（１−30
））及びオキシントモジュリン（PG（33−69）に分解される（17, 18）。それら
のペプチドのうち、GLP −１が最も著しい生物学的活性を有する。
【０００９】 グリセンチン/ エンテログルカゴンと同時に分泌される場合、ある程度までの
エンテログルカゴン分泌の多くの研究（6, 7）がまた、GLP −１分泌に適用され
るが、しかしGLP −１はヒトにおいて２分の血漿半減期を伴って、すばやく代謝
される（19）。炭水化物又は脂肪に富んでいる食事は、たぶん、腸粘膜の開放型
L −細胞の微小絨毛と、まだ吸収されていない栄養物との直接的な相互作用とし
て、分泌を刺激する（20）。GLP −１分泌を促進する内分泌又は神経機構が存在
し得るが、しかし、まだヒトにおいては示されていない。
エンテログルカゴン分泌の多くの研究（6, 7）がまた、GLP −１分泌に適用され
るが、しかしGLP −１はヒトにおいて２分の血漿半減期を伴って、すばやく代謝
される（19）。炭水化物又は脂肪に富んでいる食事は、たぶん、腸粘膜の開放型
L −細胞の微小絨毛と、まだ吸収されていない栄養物との直接的な相互作用とし
て、分泌を刺激する（20）。GLP −１分泌を促進する内分泌又は神経機構が存在
し得るが、しかし、まだヒトにおいては示されていない。
【００１０】 GLP −１（29−31）のインクレチン機能は、ラットにおいて経口的にグルコー
スにより誘発されたインクレチン効果を劇的に低めるGLP −１受容体アンタゴニ
スト、すなわちエクセンドリン9 −39による実験において明白に示されている（
21, 22）。ホルモンは、G −プロテイン−結合された7 個のトランスメンブラン
スパンニング受容体のグルカゴン/VIP/ カルシトニンファミリーに属するGLP −
１受容体（23）を通してβ−細胞と直接的に相互作用する。インスリン分泌を調
節することにおけるGLP −１受容体の重要性は、GLP −１受容体遺伝子の標的化
された破壊がマウスにおいて行われた最近の実験に示されている。
スにより誘発されたインクレチン効果を劇的に低めるGLP −１受容体アンタゴニ
スト、すなわちエクセンドリン9 −39による実験において明白に示されている（
21, 22）。ホルモンは、G −プロテイン−結合された7 個のトランスメンブラン
スパンニング受容体のグルカゴン/VIP/ カルシトニンファミリーに属するGLP −
１受容体（23）を通してβ−細胞と直接的に相互作用する。インスリン分泌を調
節することにおけるGLP −１受容体の重要性は、GLP −１受容体遺伝子の標的化
された破壊がマウスにおいて行われた最近の実験に示されている。
【００１１】 その破壊のためのホモ接合性動物は、非常に悪化されたグルコース耐性及び急
速な低血糖症を有し、そしてヘテロ接合性動物でさえ、グルコース不耐性であっ
た（24）。シグナルトランスダクション機構（25）は、主にアデニル酸シクラー
ゼの活性化を包含するが、しかし細胞内Ca2+の上昇がまた必須である（25, 26）
。ホルモンの作用は、グルコース刺激されたインスリン放出の増強として最良に
記載されているが（25）、しかしグルコース及びGLP −１刺激を結合する機構は
知られていない。それは、カルシウム−誘発されたカルシウム放出を包含するこ
とができる（26, 27）。
速な低血糖症を有し、そしてヘテロ接合性動物でさえ、グルコース不耐性であっ
た（24）。シグナルトランスダクション機構（25）は、主にアデニル酸シクラー
ゼの活性化を包含するが、しかし細胞内Ca2+の上昇がまた必須である（25, 26）
。ホルモンの作用は、グルコース刺激されたインスリン放出の増強として最良に
記載されているが（25）、しかしグルコース及びGLP −１刺激を結合する機構は
知られていない。それは、カルシウム−誘発されたカルシウム放出を包含するこ
とができる（26, 27）。
【００１２】 すでに言及されてように、GLP −１のインスリン向性作用は、糖尿病β−細胞
に保存されている。グルコース又はGLP −１に対して単独では、不良に応答する
が、しかしそれらの２種の組み合わせに対して十分に応答する、単離されたイン
スリン−分泌細胞に“グルコース受容能力”を運ぶその能力（26, 28）への前記
後者の関係もまた知られていない。しかしながら、同等に重要なことには、ホル
モンはまた、グルカゴン分泌を強く阻害する（29）。その機構は知られていない
が、しかし近くのインスリン又はソマトスタチン細胞を通して傍分泌であると思
われる（25）。
に保存されている。グルコース又はGLP −１に対して単独では、不良に応答する
が、しかしそれらの２種の組み合わせに対して十分に応答する、単離されたイン
スリン−分泌細胞に“グルコース受容能力”を運ぶその能力（26, 28）への前記
後者の関係もまた知られていない。しかしながら、同等に重要なことには、ホル
モンはまた、グルカゴン分泌を強く阻害する（29）。その機構は知られていない
が、しかし近くのインスリン又はソマトスタチン細胞を通して傍分泌であると思
われる（25）。
【００１３】 また、グリカゴン静止作用はグルコース存在性であり、その結果、その阻害効
果は、血液グルコースが低下するにつれて、低下する。この二重効果のために、
血漿GLP −１濃度が高められた分泌又は外因性侵入のいずれかにより高まる場合
、門脈循環を通して肝臓に達する血液におけるインスリン：グルカゴンのモル比
が非常に高められ、それにより、肝臓グルコース生成が低下する （30）。結果
として、血液グルコース濃度が低下する。インスリン向性及びグルカゴン静止作
用のグルコース依存性のために、グルコースを下げる効果は自己−制御性であり
、そして従って、ホルモンは、用量に関係なく低血糖症を引き起こさない（31）
。
果は、血液グルコースが低下するにつれて、低下する。この二重効果のために、
血漿GLP −１濃度が高められた分泌又は外因性侵入のいずれかにより高まる場合
、門脈循環を通して肝臓に達する血液におけるインスリン：グルカゴンのモル比
が非常に高められ、それにより、肝臓グルコース生成が低下する （30）。結果
として、血液グルコース濃度が低下する。インスリン向性及びグルカゴン静止作
用のグルコース依存性のために、グルコースを下げる効果は自己−制御性であり
、そして従って、ホルモンは、用量に関係なく低血糖症を引き起こさない（31）
。
【００１４】 その効果は糖尿病を有する患者に保存され（32）、この患者においては、GLP
−１のわずかに生理学的用量を越えた用量の注入が、スルホニル尿素に対する不
良な代謝制御及び続発性機能不全にもかかわらず、血液グルコース値を完全に正
常化することができる（33）。グルカゴン静止効果の重要性は、GLP −１がまた
、残留するβ−細胞分泌能力を有さない１−型糖尿病患者において血液グルコー
スを下げる発見により例示されている（34）。
−１のわずかに生理学的用量を越えた用量の注入が、スルホニル尿素に対する不
良な代謝制御及び続発性機能不全にもかかわらず、血液グルコース値を完全に正
常化することができる（33）。グルカゴン静止効果の重要性は、GLP −１がまた
、残留するβ−細胞分泌能力を有さない１−型糖尿病患者において血液グルコー
スを下げる発見により例示されている（34）。
【００１５】 ランゲルハンス島に対するその効果の他に、GLP −１は、胃腸管に対して強力
作用を有する。生理学的量で注入される場合、GLP −１は、ペンタガストリン−
誘発された及び食事−誘発された胃酸分泌を強く阻害する（35, 36）。それはま
た、胃を空にする速度及び膵臓酵素分泌を阻害する（36）。胃及び膵臓分泌運動
性に対する類似する阻害効果が、炭水化物又は脂質含有溶液による回腸の灌流に
基づいて、ヒトにおいて誘発され得る（37, 38）。
作用を有する。生理学的量で注入される場合、GLP −１は、ペンタガストリン−
誘発された及び食事−誘発された胃酸分泌を強く阻害する（35, 36）。それはま
た、胃を空にする速度及び膵臓酵素分泌を阻害する（36）。胃及び膵臓分泌運動
性に対する類似する阻害効果が、炭水化物又は脂質含有溶液による回腸の灌流に
基づいて、ヒトにおいて誘発され得る（37, 38）。
【００１６】 同時に、GLP −１分泌が非常に刺激され、そしてGLP −１がいわゆる“理想的
ブレーキ”効果を少なくとも一部、担当し得ることが推定される（38）。実際、
最近の研究は、生理学的にGLP −１の理想的ブレーキ効果がランゲルハンス島に
対するその効果よりもより重要であることを示唆している。従って、用量応答研
究においては、GLP −１は、ランゲルハンス島分泌に影響を及ぼすのに必要とさ
れる注入速度よりも少なくとも遅い注入速度で胃を空にする速度に影響を及ぼす
（39）。
ブレーキ”効果を少なくとも一部、担当し得ることが推定される（38）。実際、
最近の研究は、生理学的にGLP −１の理想的ブレーキ効果がランゲルハンス島に
対するその効果よりもより重要であることを示唆している。従って、用量応答研
究においては、GLP −１は、ランゲルハンス島分泌に影響を及ぼすのに必要とさ
れる注入速度よりも少なくとも遅い注入速度で胃を空にする速度に影響を及ぼす
（39）。
【００１７】 GLP −１は、植物摂取に対する効果を有すると思われる。GLP の心室内投与は
ラットにおいて食物摂取を非常に阻害する（40, 42）。この効果は高い特異性で
あると思われる。従って、N −末端延長されたGLP −１（PG72−107 ）アミドは
不活性であり、そして適切な用量のGLP −１アンタゴンス、すなわちエクセンジ
ン９−39は、GLP −の効果を破壊する（41）。GLP −１の急性末梢投与はラット
において食物摂取を急性的に阻害しない（41, 42）。しかしながら、腸L −細胞
から分泌されるGLP −１はまた、多量のシグナルとしても作用することができる
と思われる。
ラットにおいて食物摂取を非常に阻害する（40, 42）。この効果は高い特異性で
あると思われる。従って、N −末端延長されたGLP −１（PG72−107 ）アミドは
不活性であり、そして適切な用量のGLP −１アンタゴンス、すなわちエクセンジ
ン９−39は、GLP −の効果を破壊する（41）。GLP −１の急性末梢投与はラット
において食物摂取を急性的に阻害しない（41, 42）。しかしながら、腸L −細胞
から分泌されるGLP −１はまた、多量のシグナルとしても作用することができる
と思われる。
【００１８】 インスリン向性効果のみならず、また、胃腸管に対するGLP −１の効果が糖尿
病患者に保存され（43）、そして食事−誘発されたグルコース可動域の縮小を助
けることができるが、しかしより重要なことには、また食物摂取にも影響を及ぼ
すことができる。１週間、連続して静脈内投与される場合、４ng/kg/分でのGLP
−１が、有意な副作用を伴わないで、NIDDM 患者において糖血性調節を劇的に改
良することが示された（44）。ペプチドは、皮下注入、十分に活性的であるが
（45）、しかし主に、ジペプチジルペプチダーゼIV様酸素による分解のために、
急速に分解される（46, 47）。
病患者に保存され（43）、そして食事−誘発されたグルコース可動域の縮小を助
けることができるが、しかしより重要なことには、また食物摂取にも影響を及ぼ
すことができる。１週間、連続して静脈内投与される場合、４ng/kg/分でのGLP
−１が、有意な副作用を伴わないで、NIDDM 患者において糖血性調節を劇的に改
良することが示された（44）。ペプチドは、皮下注入、十分に活性的であるが
（45）、しかし主に、ジペプチジルペプチダーゼIV様酸素による分解のために、
急速に分解される（46, 47）。
【００１９】 GLP −１のアミノ酸配列は、Schmidt など. (Diabetologia 28: 704-707 (198
5)) により与えられている。ヒトGLP −１は、 遠位回腸、膵臓及び脳における
L −細胞において合成されるプレプログルカゴンに起因する37個のアミノ酸残基
のペプチドである。GLP −１（７−36）アミド、GLP −１（7 −37）及びGLP −
２へのプレプログルカゴンの進行は、主にL −細胞において生じる。GLP −１（
7 −37）及びその類似体の興味ある薬理学的性質は最近、多くの注目を受けて来
たが、それらの分子の構造についてはほとんど知られていない。
5)) により与えられている。ヒトGLP −１は、 遠位回腸、膵臓及び脳における
L −細胞において合成されるプレプログルカゴンに起因する37個のアミノ酸残基
のペプチドである。GLP −１（７−36）アミド、GLP −１（7 −37）及びGLP −
２へのプレプログルカゴンの進行は、主にL −細胞において生じる。GLP −１（
7 −37）及びその類似体の興味ある薬理学的性質は最近、多くの注目を受けて来
たが、それらの分子の構造についてはほとんど知られていない。
【００２０】 ミセルにおけるGLP −１の二次構造は、Thorton など. (Biochemistry 33: 35
32-3539 (1994)) により記載されているが、しかし通常の溶液においては、GLP
−１は非常に柔軟な分子と見なされている。驚くべきことには、本発明者は、こ
の比較的小さくて且つ非常に柔軟な分子の誘導体化が、血漿プロフィールが非常
に延長され、活性を保持する化合物をもたらしたことを発見した。
32-3539 (1994)) により記載されているが、しかし通常の溶液においては、GLP
−１は非常に柔軟な分子と見なされている。驚くべきことには、本発明者は、こ
の比較的小さくて且つ非常に柔軟な分子の誘導体化が、血漿プロフィールが非常
に延長され、活性を保持する化合物をもたらしたことを発見した。
【００２１】 GLP −１及びその類似体及びそのフラグメントは、１型及び２型糖尿病及び肥
満の処理において有用である。 WO87/06941号は、GLP −１フラグメント、たとえばGLP −1 （7 −37）、及び
その機能的誘導体、及びインスリン向性剤としてのそれらの使用を開示する。 WO90/11296号は、GLP −１フラグメント、たとえばGLP −１（7 −3 ６）、及
びGLP −１（1 −36）又はGLP −１（1 −37）のインスリン向性活性を超えるイ
ンスリン向性活性を有するそれらの機能的誘導体、およびインスリン向性剤とし
てのそれらの使用を開示する。
満の処理において有用である。 WO87/06941号は、GLP −１フラグメント、たとえばGLP −1 （7 −37）、及び
その機能的誘導体、及びインスリン向性剤としてのそれらの使用を開示する。 WO90/11296号は、GLP −１フラグメント、たとえばGLP −１（7 −3 ６）、及
びGLP −１（1 −36）又はGLP −１（1 −37）のインスリン向性活性を超えるイ
ンスリン向性活性を有するそれらの機能的誘導体、およびインスリン向性剤とし
てのそれらの使用を開示する。
【００２２】 GLP −１（7 −36）及びGLP −１（7 −37）のアミノ酸配列は、下記の通りで
ある：
ある：
【表２】 [ ここで、X はGLP −１（7 −36）に関してNH2 であり、そしてGLP −１（7 −
37）に関して、Gly である] 。
37）に関して、Gly である] 。
【００２３】 WO91/11457号は、GLP −１成分としても有用である活性GLP −１ペプチド7-34
, 7-35, 7-36、及び7-37の類似体を開示する。 不運なことには、高いクリアランスは、それらの化合物の有用性を制限する。
従って、この分野における改良の必要性がまだ存在する。従って、GLP −１（7
−37）に関して作用の延長されたプロフィールを有するGLP −１及びその類似体
の誘導体を提供することが、本発明の目的である。
, 7-35, 7-36、及び7-37の類似体を開示する。 不運なことには、高いクリアランスは、それらの化合物の有用性を制限する。
従って、この分野における改良の必要性がまだ存在する。従って、GLP −１（7
−37）に関して作用の延長されたプロフィールを有するGLP −１及びその類似体
の誘導体を提供することが、本発明の目的である。
【００２４】 GLP −１（7 −37）よりも低いクリアランスを有するGLP −１及びその類似体
の誘導体を提供することが、本発明のさらなる目的である。本発明の化合物を含
んで成る医薬組成物を提供すること、及びそのような組成物を提供するために本
発明の化合物を使用するとこが、本発明のさらなる目的である。また、インスリ
ン依存性及びインスリン非依存性糖尿病を処理するための方法を提供することが
、本発明の目的である。
の誘導体を提供することが、本発明のさらなる目的である。本発明の化合物を含
んで成る医薬組成物を提供すること、及びそのような組成物を提供するために本
発明の化合物を使用するとこが、本発明のさらなる目的である。また、インスリ
ン依存性及びインスリン非依存性糖尿病を処理するための方法を提供することが
、本発明の目的である。
【００２５】 参考文献： １．Pederson RA. Gastric inhibitory Polypeptide. In Walsh JH, Dockray
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【００２７】 ９．Holst JJ, Bersani M, Johnsen AH, Kofod H, Hartmann B, Orskov C. Pr
oglucagon processing in porcine and human pancreas. J Biol Chem, 1994; 2
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o proglucagon and glucagon in the porcine pancreas. Nature 1981; 289: 51
4-516. 11．Thim L, Moody AJ, Purification and chemical characterisation of a
glicentin-related pancreatic peptide (proglucagon fragment) from porcine
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. Regul Pept 1981; 2: 139-151.
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【００２８】 13．Orskov C. Bersani M, Johnsen AH, Hojrup P, Holst JJ. Complete sequ
ences of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) from human and pig small intest
ine. J. Biol. Chem. 1989; 264: 12826-12829. 14．Orskov C, Rabenhoj L, Kofod H, Wettergren A, Hoist JJ. Production
and secretion of amidated and glycine-extended glucagon-like peptide-1
(GLP-1) in man, Diabetes 1991; 43: 535-539. 15．Buhl T. Thim L, Kofod H. Orskov C, Harling H, & Holst JJ: Naturall
y occurring products of proglucagon 111-160 in the porcine and human sma
ll intesine. J. Biol. Chem. 1988; 263: 8621-8624, 16. Orskov C, Buhl T, Rabenhoj L, Kofod H, Holst JJ: Carboxypeptidase-
B-like processing of the C-terminus of glucagon-like peptide-2 in pig an
d human small intestine. FEBS letters, 1989; 247: 193-106.
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【００２９】 17．Holst JJ. Evidence that enteroglucagon (11) is identical with the
C-terminal sequence (residues 33-69) of glicentin. Biochem J. 1980; 187:
337-343. 18．Bataille D, Tatemoto K, Gespach C, Jornvall H, Rosselin G, Mutt V.
Isolation of glucagon-37 (bioactive enteroglucagon/oxyntomodulin) from
porcine jejuno-ileum. Characte-risation of the peptide. FEBS Lett 1982;
146: 79-86. 19．Orskov C. Wettergren A, Holst JJ. The metabolic rate and the biolo
gical effects of GLP-1 7-36amide and GLP-1 7-37 in healthy volunteers ar
e identical. Diabetes 1993; 42: 658-661.
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【００３０】 20．Elliott RM, Morgan LM, Tredger Ja, Deacon S, Wright J, Marks V. Gl
ucagon-like peptide-1 (7-36) amide and glucose-dependent insulinotropic
polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acute po
st-prandial and 24-h secreion pattems. J Endocrinol 1993; 138: 159-166. 21．Kolligs F, Fehmann HC, Goke R, Goke B. Reduction of the incretin e
ffect in rats by the glucagon-like peptide-1 receptor antagonist exendin (9-39) amide. Diabetes 1995; 44: 16-19. 22．Wang Z, Wang RM, Owji AA, Smith DM, Ghatei M, Bloom SR. Glucagon-l
ike peptide-1 is a physiological incretin in rat. J. Clin. Invest. 1995;
95: 417-421.
ucagon-like peptide-1 (7-36) amide and glucose-dependent insulinotropic
polypeptide secretion in response to nutrient ingestion in man: acute po
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etin hormones glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insu
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m in insulin-secreting bTC3-cells by enhancement of intracellular calciu
m mobilisation. Diabetes 1995; 44: 767-774.
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dered glucose competent by the insulinotropic hormone glucagon-like pept
ide-1 (7-37). Nature 1993; 361: 363-365. 29．Orskov C, Holst JJ, Nielsen OV: Effect of truncated glucagon-like
peptide-1 (proglucagon 78-107 amide) on endocrine secretion fromo pig pa
ncreas, antrum and stomach. Endocrinology 1988; 123: 2009-2013. 30．Hvidberg A, Toft Nieisen M, Hilsted J, Orskov C, Holst JJ. Effect
of glucagon-like peptide-1 (proglucagon 78-107 amide) on hepatic glucose
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fasting state in healthy subjects Acta Diabetologica, 1995; 32: 13-16. 32．Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C, Holst JJ, Ebiert R, Creutsfeldt
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type 2-diavetic patients. Diabetologia 1993; 36: 741-744.
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Glucagon-like peptide 1-a novel brain peptide involved in feeding regula
tion, in Ditchuneit H, Gries FA, Hauner H, Schusdziarra V, Wechsler JG
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【００３９】 発明の要約： 本発明は、下記式I ：
【表３】
【００４０】 ［式中、位置8 でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又は
Lys であり、 位置9 でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置11でのXaa がThr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置14でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置16でのXaa がVal, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp又はLy
s であり、
Lys であり、 位置9 でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置11でのXaa がThr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置14でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置16でのXaa がVal, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp又はLy
s であり、
【００４１】 位置17でのXaa がSer ，Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys で
あり、 位置18でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置19でのXaa がTyr, Phe, Trp, Glu, Asp 又はLys であり、 位置20でのXaa がLeu, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置21でのXaa がGlu, Asp又はLys であり 位置22でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、
あり、 位置18でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置19でのXaa がTyr, Phe, Trp, Glu, Asp 又はLys であり、 位置20でのXaa がLeu, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置21でのXaa がGlu, Asp又はLys であり 位置22でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、
【００４２】 位置23でのXaa がGln, Asn, Arg, Glu, Asp 又はLys であり、 位置24でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置25でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置26でのXaa がLys, Arg, Gln, Glu, Asp 又はHis であり、 位置27でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置30でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置31でのXaa がTrp, Phe, Tyr, Glu, Asp 又はLys であり、
s であり、 位置25でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置26でのXaa がLys, Arg, Gln, Glu, Asp 又はHis であり、 位置27でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置30でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置31でのXaa がTrp, Phe, Tyr, Glu, Asp 又はLys であり、
【００４３】 位置32でのXaa がLeu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置33でのXaa がVal, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置34でのXaa がLys, Arg, Glu, Asp又はHis であり、 位置35でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置36でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、 位置37でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、あるいは欠失しており、
あり、 位置33でのXaa がVal, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置34でのXaa がLys, Arg, Glu, Asp又はHis であり、 位置35でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置36でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、 位置37でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、あるいは欠失しており、
【００４４】 位置38でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、あるいは欠失しており
、 位置39でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、あるいは欠失しており
、 位置40でのXaa がAsp, Glu又はLys であり、あるいは欠失しており、 位置41でのXaa がPhe, Trp, Tyr, Glu, Asp 又はLys であり、あるいは欠失し
ており、 位置42でのXaa がPro, Lys, Glu 又はAsp であり、あるいは欠失しており、 位置43でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、あるいは欠失しており、 位置44でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、あるいは欠失しており、そして 位置45でのXaa がVal, Glu, Asp 又はLys であり、あるいは欠失している］
、 位置39でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、あるいは欠失しており
、 位置40でのXaa がAsp, Glu又はLys であり、あるいは欠失しており、 位置41でのXaa がPhe, Trp, Tyr, Glu, Asp 又はLys であり、あるいは欠失し
ており、 位置42でのXaa がPro, Lys, Glu 又はAsp であり、あるいは欠失しており、 位置43でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、あるいは欠失しており、 位置44でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、あるいは欠失しており、そして 位置45でのXaa がVal, Glu, Asp 又はLys であり、あるいは欠失している］
【００４５】 で表されるGLP −１類似体の誘導体、又は（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）
そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は
（ｃ）その医薬的に許容できる塩に関し、但し (i) 位置37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 又は44でのアミノ酸が欠失している場
合、そのアミノ酸の下流の各々のアミノ酸もまた欠失しており、 (ii)前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 (iii) １つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油
性置換基により置換され、 (iv) GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異な
ったアミノ酸の合計数が６を越えない。
そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は
（ｃ）その医薬的に許容できる塩に関し、但し (i) 位置37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 又は44でのアミノ酸が欠失している場
合、そのアミノ酸の下流の各々のアミノ酸もまた欠失しており、 (ii)前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 (iii) １つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油
性置換基により置換され、 (iv) GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異な
ったアミノ酸の合計数が６を越えない。
【００４６】 発明の特定の記載： GLP −１のフラグメント及び類似体を記載するために、単純なシステムが使用
される。たとえば、Gly8−GLP −１（7 −37）は、アミノ酸残基１〜６を欠失し
、そして位置８における天然に存在するアミノ酸残基（Ala ）をGly により置換
することによって、GLP −１に形式的に由来するGLP −１のフラグメントを示す
。同様に、Lys34 （ Nε−テトラデカノイル）−GLP −１（7 −37）は、位置34
におけるLys 残基のε−アミノ基がテトラデカノイル化されているGLP-1 （7 −
37）を示す。
される。たとえば、Gly8−GLP −１（7 −37）は、アミノ酸残基１〜６を欠失し
、そして位置８における天然に存在するアミノ酸残基（Ala ）をGly により置換
することによって、GLP −１に形式的に由来するGLP −１のフラグメントを示す
。同様に、Lys34 （ Nε−テトラデカノイル）−GLP −１（7 −37）は、位置34
におけるLys 残基のε−アミノ基がテトラデカノイル化されているGLP-1 （7 −
37）を示す。
【００４７】 この情況において、C −末端延長されたGLP −１類似体が言及される場合、位
置38におけるアミノ酸残基は、特にことわらない限りArg であり、位置39におけ
る任意のアミノ酸残基は、特にことわらない限り、またArg であり、そして位置
40での任意のアミノ酸残基は、特にことわらない限りAsp である。また、C −末
端延長された類似体が位置41, 42, 43, 44に延長する場合、この延長のアミノ酸
配列は、特にことわらない限り、ヒトプレプログルカゴンにおけるその対応する
配列における通りである。
置38におけるアミノ酸残基は、特にことわらない限りArg であり、位置39におけ
る任意のアミノ酸残基は、特にことわらない限り、またArg であり、そして位置
40での任意のアミノ酸残基は、特にことわらない限りAsp である。また、C −末
端延長された類似体が位置41, 42, 43, 44に延長する場合、この延長のアミノ酸
配列は、特にことわらない限り、ヒトプレプログルカゴンにおけるその対応する
配列における通りである。
【００４８】 GLP −１類似体： 本発明はGLP −１類似体の誘導体に関する。本発明の誘導体は興味ある薬理学
的性質を有し、特にそれらは親ペプチドよりも作用のより延長されたプロフィー
ルを有する。 本発明において、表示“類似体”は、親ペプチドの１又は複数のアミノ酸残基
がもう１つのアミノ酸残基により置換されているペプチドを表示するために使用
される。
的性質を有し、特にそれらは親ペプチドよりも作用のより延長されたプロフィー
ルを有する。 本発明において、表示“類似体”は、親ペプチドの１又は複数のアミノ酸残基
がもう１つのアミノ酸残基により置換されているペプチドを表示するために使用
される。
【００４９】 GLP −１類似体の誘導体とその対応する生来形のGLP −１との間の異なったア
ミノ酸の合計数は、６を越えない。好ましくは、異なったアミノ酸の数は５であ
る。より好ましくは、異なったアミノ酸の数は４である。さらにより好ましくは
異なったアミノ酸の数は３である。さらにより好ましくは、異なったアミノ酸の
数は２である。最も好ましくは、異なったアミノ酸の数は１である。異なったア
ミノ酸の数を決定するために、本発明のGLP −１類似体の誘導体のアミノ酸配列
とその対応する生来のGLP −１とを比較すべきである。
ミノ酸の合計数は、６を越えない。好ましくは、異なったアミノ酸の数は５であ
る。より好ましくは、異なったアミノ酸の数は４である。さらにより好ましくは
異なったアミノ酸の数は３である。さらにより好ましくは、異なったアミノ酸の
数は２である。最も好ましくは、異なったアミノ酸の数は１である。異なったア
ミノ酸の数を決定するために、本発明のGLP −１類似体の誘導体のアミノ酸配列
とその対応する生来のGLP −１とを比較すべきである。
【００５０】 たとえば、誘導体Gly8Arg26Lys34（Nε−（7 −デオキシコロイル）−GLP −
１（7 −40）とその対応する生来のGLP −１（すなわち、GLP −１（7 −40））
との間に２種の異なったアミノ酸が存在する。その差異は、位置８及び26に位置
する。同様に、誘導体Lys26 （Nε−（7 −デオキシコロイル））Arg34 −GLP
−１（7 −40）とその対応する生来のGLP −１との間に唯一の異なったアミノ酸
が存在する。その差異は、位置34に位置する。
１（7 −40）とその対応する生来のGLP −１（すなわち、GLP −１（7 −40））
との間に２種の異なったアミノ酸が存在する。その差異は、位置８及び26に位置
する。同様に、誘導体Lys26 （Nε−（7 −デオキシコロイル））Arg34 −GLP
−１（7 −40）とその対応する生来のGLP −１との間に唯一の異なったアミノ酸
が存在する。その差異は、位置34に位置する。
【００５１】 本発明のGLP −１類似体の誘導体はわずか１又は2 個のLys を有する。１又は
両Lys のε−アミノ基は、親油性置換基により置換される。好ましくは、本発明
のGLP −1 類似体の誘導体はわずか1 つのLys を有する。より好ましい態様にお
いては、GLP −１類似体の誘導体のカルボキシ末端に位置するわずか１つのLys
が存在する。さらにより好ましい態様においては、本発明のGLP −1 類似体の誘
導体は、わずか１つのLys を有し、そしてGlu 又はAsp がLys に隣接している。
両Lys のε−アミノ基は、親油性置換基により置換される。好ましくは、本発明
のGLP −1 類似体の誘導体はわずか1 つのLys を有する。より好ましい態様にお
いては、GLP −１類似体の誘導体のカルボキシ末端に位置するわずか１つのLys
が存在する。さらにより好ましい態様においては、本発明のGLP −1 類似体の誘
導体は、わずか１つのLys を有し、そしてGlu 又はAsp がLys に隣接している。
【００５２】 好ましい態様においては、位置37〜45でのアミノ酸が不在である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置38〜45でのアミノ酸が不在である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置39〜45でのアミノ酸が不在である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置８でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr又
はVal である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置９でのXaa が、Glu である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置11でのXaa が、Thr である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置14でのXaa が、Ser である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置16でのXaa が、Val である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置17でのXaa が、Ser である。
はVal である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置９でのXaa が、Glu である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置11でのXaa が、Thr である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置14でのXaa が、Ser である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置16でのXaa が、Val である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置17でのXaa が、Ser である。
【００５３】 もう1 つの好ましい態様においては、位置18でのXaa が、Ser, Lys, Glu 又は
Asp である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置19でのXaa が、Tyr, Lys, Glu 又は
Asp である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置20でのXaa が、Leu, Lys, Glu 又は
Asp である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置21でのXaa が、Glu, Lys又はAsp で
ある。 もう1 つの好ましい態様においては、位置22でのXaa が、Gly, Glu, Asp 又は
Lys である。
Asp である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置19でのXaa が、Tyr, Lys, Glu 又は
Asp である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置20でのXaa が、Leu, Lys, Glu 又は
Asp である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置21でのXaa が、Glu, Lys又はAsp で
ある。 もう1 つの好ましい態様においては、位置22でのXaa が、Gly, Glu, Asp 又は
Lys である。
【００５４】 もう1 つの好ましい態様においては、位置23でのXaa が、Gln, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置24でのXaa が、Ala, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置25でのXaa が、Ala, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26でのXaa が、Lys, Glu, Asp 又は
Arg である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置27でのXaa が、Glu, Asp又はLys で
ある。
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置24でのXaa が、Ala, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置25でのXaa が、Ala, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26でのXaa が、Lys, Glu, Asp 又は
Arg である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置27でのXaa が、Glu, Asp又はLys で
ある。
【００５５】 もう1 つの好ましい態様においては、位置30でのXaa が、Ala, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置31でのXaa が、Trp, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置32でのXaa が、Leu, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置33でのXaa が、Val, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置34でのXaa が、Lys, Arg, Glu 又は
Asp である。
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置31でのXaa が、Trp, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置32でのXaa が、Leu, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置33でのXaa が、Val, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置34でのXaa が、Lys, Arg, Glu 又は
Asp である。
【００５６】 もう1 つの好ましい態様においては、位置35でのXaa が、Gly, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置36でのXaa が、Arg, Lys, Glu 又は
Asp である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置37でのXaa が、Gly, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置38でのXaa が、Arg 又はLys であり
、あるいは欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置39でのXaa が、欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置40でのXaa が、欠失している。
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置36でのXaa が、Arg, Lys, Glu 又は
Asp である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置37でのXaa が、Gly, Glu, Asp 又は
Lys である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置38でのXaa が、Arg 又はLys であり
、あるいは欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置39でのXaa が、欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置40でのXaa が、欠失している。
【００５７】 もう1 つの好ましい態様においては、位置41でのXaa が、欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置42でのXaa が、欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置43でのXaa が、欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置44でのXaa が、欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置45でのXaa が、欠失している。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26でのXaa がArg であり、位置37−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
6)におけるアミノ酸である。
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
6)におけるアミノ酸である。
【００５８】 もう1 つの好ましい態様においては、位置26でのXaa がArg であり、位置38−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
7)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26でのXaa がArg であり、位置39−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
8)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置34でのXaa がArg であり、位置37−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
6)におけるアミノ酸である。
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
7)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26でのXaa がArg であり、位置39−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
8)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置34でのXaa がArg であり、位置37−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
6)におけるアミノ酸である。
【００５９】 もう1 つの好ましい態様においては、位置34でのXaa がArg であり、位置38−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
7)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置34でのXaa がArg であり、位置39−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
8)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26及び34でのXaa がArg であり、位
置36でのXaa がLys であり、位置37−45でのXaa の各々が欠失しており、そして
他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-36)におけるアミノ酸である。
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
7)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置34でのXaa がArg であり、位置39−
45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-3
8)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26及び34でのXaa がArg であり、位
置36でのXaa がLys であり、位置37−45でのXaa の各々が欠失しており、そして
他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-36)におけるアミノ酸である。
【００６０】 もう1 つの好ましい態様においては、位置26及び34でのXaa がArg であり、位
置36でのXaa がLys であり、位置38−45でのXaa の各々が欠失しており、そして
他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-37)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26及び34でのXaa がArg であり、位
置36でのXaa がLys であり、位置39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして
他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26及び34でのXaa がArg であり、位
置38でのXaa がLys であり、位置39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして
他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である。
置36でのXaa がLys であり、位置38−45でのXaa の各々が欠失しており、そして
他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-37)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26及び34でのXaa がArg であり、位
置36でのXaa がLys であり、位置39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして
他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置26及び34でのXaa がArg であり、位
置38でのXaa がLys であり、位置39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして
他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である。
【００６１】 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr, Ser, Gly 又はVa
l であり、位置37でのXaa がGlu であり、位置36でのXaa がLys であり、位置38
−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7
-3７) におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr, Ser, Gly 又はVa
l であり、位置37でのXaa がGlu であり、、位置36でのXaa がLys であり、位置
39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１
(7-38)におけるアミノ酸である。
l であり、位置37でのXaa がGlu であり、位置36でのXaa がLys であり、位置38
−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7
-3７) におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr, Ser, Gly 又はVa
l であり、位置37でのXaa がGlu であり、、位置36でのXaa がLys であり、位置
39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１
(7-38)におけるアミノ酸である。
【００６２】 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr, Ser, Gly 又はVa
l であり、位置37でのXaa がGlu であり、、位置38でのXaa がLys であり、位置
39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１
(7-38)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり
、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置37−45でのXaa の各々が欠失してお
り、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-36)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり
、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置38−45でのXaa の各々が欠失してお
り、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-37)におけるアミノ酸である。
l であり、位置37でのXaa がGlu であり、、位置38でのXaa がLys であり、位置
39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１
(7-38)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり
、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置37−45でのXaa の各々が欠失してお
り、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-36)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり
、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置38−45でのXaa の各々が欠失してお
り、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-37)におけるアミノ酸である。
【００６３】 もう1 つの好ましい態様においては、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり
、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置39−45でのXaa の各々が欠失してお
り、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr ，Ser ，Gly 又は
Val であり、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa が
Arg であり、位置37−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々
が生来のGLP −１ (7-36) におけるアミノ酸である。
、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置39−45でのXaa の各々が欠失してお
り、そして他のXaa の各々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr ，Ser ，Gly 又は
Val であり、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa が
Arg であり、位置37−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々
が生来のGLP −１ (7-36) におけるアミノ酸である。
【００６４】 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr ，Ser ，Gly 又は
Val であり、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa が
Arg であり、位置38−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々
が生来のGLP −１ (7-37) におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr ，Ser ，Gly 又は
Val であり、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa が
Arg であり、位置39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々
が生来のGLP −１ (7-38) におけるアミノ酸である。
Val であり、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa が
Arg であり、位置38−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々
が生来のGLP −１ (7-37) におけるアミノ酸である。 もう1 つの好ましい態様においては、位置8 でのXaa がThr ，Ser ，Gly 又は
Val であり、位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa が
Arg であり、位置39−45でのXaa の各々が欠失しており、そして他のXaa の各々
が生来のGLP −１ (7-38) におけるアミノ酸である。
【００６５】 誘導体： 用語“誘導体”とは、酵素を用いるか又は伴わないで化学的手段による、たと
えばアルキル化、アシル化、エステル形成、又はアミド形成によるペプチドの１
又は複数のアミノ酸残基の修飾として定義される。 親油性置換基： GLP −１誘導体の作用の十分な延長したプロフィールを得るために、GLP −１
成分に結合される親油性置換基は、４〜40個の炭素原子、特に８〜25個の炭素原
子を含んで成る。親油性置換基は、結合されるアミノ酸残基のアミノ基とアミド
結合を形成する親油性置換基のカルボキシル基によりGLP −１成分のアミノ基に
結合され得る。
えばアルキル化、アシル化、エステル形成、又はアミド形成によるペプチドの１
又は複数のアミノ酸残基の修飾として定義される。 親油性置換基： GLP −１誘導体の作用の十分な延長したプロフィールを得るために、GLP −１
成分に結合される親油性置換基は、４〜40個の炭素原子、特に８〜25個の炭素原
子を含んで成る。親油性置換基は、結合されるアミノ酸残基のアミノ基とアミド
結合を形成する親油性置換基のカルボキシル基によりGLP −１成分のアミノ基に
結合され得る。
【００６６】 本発明の１つの好ましい態様においては、親油性置換基は、スペーサーのカル
ボキシル基がGLP −１成分のアミノ基とアミド結合を形成するような手段で、ス
ペーサーによりGLP −１成分に結合される。好ましい態様においては、スペーサ
ーはα，ω−アミノ酸である。適切なスペーサーの例は、琥珀酸、Lys, Gluもし
くはAsp,又はジペプチド、たとえばGly −Lys である。
ボキシル基がGLP −１成分のアミノ基とアミド結合を形成するような手段で、ス
ペーサーによりGLP −１成分に結合される。好ましい態様においては、スペーサ
ーはα，ω−アミノ酸である。適切なスペーサーの例は、琥珀酸、Lys, Gluもし
くはAsp,又はジペプチド、たとえばGly −Lys である。
【００６７】 スペーサーが琥珀酸である場合、その１つのカルボキシル基は、アミノ酸残基
のアミノ基とアミド結合を形成することができ、そして他のカルボキシル基は、
親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成することができる。スペーサーがLy
s, Glu又はAsp である場合、そのカルボキシル基はアミノ酸残基のアミノ基とア
ミド結合を形成することができ、そしてそのアミノ基は親油性置換基のカルボキ
シル基とアミド結合を形成することができる。Lys がスペーサーとして使用され
る場合、さらなるスペーサーは、Lys のε−アミノ酸と親油性置換基との間に挿
入され得る。
のアミノ基とアミド結合を形成することができ、そして他のカルボキシル基は、
親油性置換基のアミノ基とアミド結合を形成することができる。スペーサーがLy
s, Glu又はAsp である場合、そのカルボキシル基はアミノ酸残基のアミノ基とア
ミド結合を形成することができ、そしてそのアミノ基は親油性置換基のカルボキ
シル基とアミド結合を形成することができる。Lys がスペーサーとして使用され
る場合、さらなるスペーサーは、Lys のε−アミノ酸と親油性置換基との間に挿
入され得る。
【００６８】 １つの好ましい態様においては、そのようなさらなるスペーサーは、Lys のε
−アミノ基と、及び親油性置換基に存在するアミノ基とアミド結合を形成する琥
珀酸である。もう１つの好ましい態様においては、さらなるスペーサーは、Lys
のε−アミノ基とアミド結合を形成し、そしてNε−アシル化されたリシン残基
である親油性置換基に存在するカルボキシル基ともう１つのアミド結合を形成す
る。他の好ましいスペーサーは、Nε−（γ−L −グルタミル）、Nε−（β−L
−アスパラジル）、Nε−（α−（γ−アミノブタノイル））である。
−アミノ基と、及び親油性置換基に存在するアミノ基とアミド結合を形成する琥
珀酸である。もう１つの好ましい態様においては、さらなるスペーサーは、Lys
のε−アミノ基とアミド結合を形成し、そしてNε−アシル化されたリシン残基
である親油性置換基に存在するカルボキシル基ともう１つのアミド結合を形成す
る。他の好ましいスペーサーは、Nε−（γ−L −グルタミル）、Nε−（β−L
−アスパラジル）、Nε−（α−（γ−アミノブタノイル））である。
【００６９】 本発明のもう１つの好ましい態様においては、親油性置換基は、負に荷電され
得る基を有する。負に荷電され得る１つの好ましい基は、カルボン酸基である。 さらなる好ましい態様においては、親油性置換基は、４〜40個の炭素原子、よ
り好ましくは、８〜25個の炭素原子を含んで成る。 さらなる好ましい態様においては、親油性置換基は、１〜7 個のメチレン基、
好ましくは、スペーサーが親ペプチドのアミノ基と親油性置換基のアミノ酸基と
の間に形成する２つのメチレン基を有する枝なしのアルカンα, ω−ジカルボン
酸基であるスペンサーにより親ペプチド結合される。
得る基を有する。負に荷電され得る１つの好ましい基は、カルボン酸基である。 さらなる好ましい態様においては、親油性置換基は、４〜40個の炭素原子、よ
り好ましくは、８〜25個の炭素原子を含んで成る。 さらなる好ましい態様においては、親油性置換基は、１〜7 個のメチレン基、
好ましくは、スペーサーが親ペプチドのアミノ基と親油性置換基のアミノ酸基と
の間に形成する２つのメチレン基を有する枝なしのアルカンα, ω−ジカルボン
酸基であるスペンサーにより親ペプチド結合される。
【００７０】 さらなる好ましい態様においては、親油性置換基は、Cys 又はジペプチド、た
とえばGly −Lys を除くアミノ酸残基であるスペーサーにより親ペプチドに結合
される。本明細書において、用語“ジペプチド、たとえばGly −Lys ”とは、C
−末端アミノ酸残基がLys ，His 又はTrp ，好ましくはLys であり、そしてN −
末端アミノ酸残基がAla, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu Gln, Ile, Leu Val, Phe 及
びPro を含んで成る群から選択されるペプチドを表示するために使用される。
とえばGly −Lys を除くアミノ酸残基であるスペーサーにより親ペプチドに結合
される。本明細書において、用語“ジペプチド、たとえばGly −Lys ”とは、C
−末端アミノ酸残基がLys ，His 又はTrp ，好ましくはLys であり、そしてN −
末端アミノ酸残基がAla, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu Gln, Ile, Leu Val, Phe 及
びPro を含んで成る群から選択されるペプチドを表示するために使用される。
【００７１】 さらなる好ましい態様においては、親油性置換基は、Cys を除くアミノ酸残基
であり、又はジペプチド、たとえばGly −Lys であるスペーサーにより親ペプチ
ドに結合され、そしてここで、親ペプチドのアミノ基はアミノ酸残基又はジペプ
チドスペーサーのカルボン酸基とアミド結合を形成し、そしてアミノ酸残基又は
ジペプチドスペーサーのアミノ基は親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合
を形成する。
であり、又はジペプチド、たとえばGly −Lys であるスペーサーにより親ペプチ
ドに結合され、そしてここで、親ペプチドのアミノ基はアミノ酸残基又はジペプ
チドスペーサーのカルボン酸基とアミド結合を形成し、そしてアミノ酸残基又は
ジペプチドスペーサーのアミノ基は親油性置換基のカルボキシル基とアミド結合
を形成する。
【００７２】 さらなる好ましい態様においては、本発明は、部分的に又は完全に水素化され
たシクロペンタノフェナトレン骨格を含んで成る親油性置換基を有するGLP −１
誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、直鎖又は枝分かれアルキル基で
ある親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、直鎖又は枝分かれアシル基であ
る親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。
たシクロペンタノフェナトレン骨格を含んで成る親油性置換基を有するGLP −１
誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、直鎖又は枝分かれアルキル基で
ある親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、直鎖又は枝分かれアシル基であ
る親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。
【００７３】 さらなる好ましい態様においては、本発明は、CH3(CH2)n CO- （ここで、ｎは
４〜38の整数であリ、好ましくは４〜24の整数である）、好ましくはCH3(CH2)6C
O-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)1 6 CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO-及びCH3(CH2)22CO- を含んで成る群から選
択されたアシル基である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、直鎖又は枝分かれアルカンα，
ω−ジカルボン酸のアシル基である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関す
る。
４〜38の整数であリ、好ましくは４〜24の整数である）、好ましくはCH3(CH2)6C
O-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)1 6 CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO-及びCH3(CH2)22CO- を含んで成る群から選
択されたアシル基である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、直鎖又は枝分かれアルカンα，
ω−ジカルボン酸のアシル基である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関す
る。
【００７４】 さらなる好ましい態様においては、本発明は、HOOC(CH2) m CO- （ここで、ｍ
は４〜38、好ましくは４〜24である）を含んで成る群から選択され、より好まし
くは、HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO-及び
HOOC(CH2)22CO-を含んで成る群から選択されたアシル基である親油性置換基を有
するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式CH3(CH2)p ((CH2)q COOH) CH
NH-CO(CH2)2CO-（式中、ｐ及びｑは整数であり、そしてｐ＋ｑは８〜33、好まし
くは12〜28の整数である）で表される基である親油性置換基を有するGLP −１誘
導体に関する。
は４〜38、好ましくは４〜24である）を含んで成る群から選択され、より好まし
くは、HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO-及び
HOOC(CH2)22CO-を含んで成る群から選択されたアシル基である親油性置換基を有
するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式CH3(CH2)p ((CH2)q COOH) CH
NH-CO(CH2)2CO-（式中、ｐ及びｑは整数であり、そしてｐ＋ｑは８〜33、好まし
くは12〜28の整数である）で表される基である親油性置換基を有するGLP −１誘
導体に関する。
【００７５】 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式CH3(CH2)r CO-NHCH(COOH)(CH 2 )2CO-（式中、ｒは10〜24の整数である）で表される基である親油性置換基を有
するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式CH3(CH2)s CO-NHCH((CH2)2CO
OH)CO-（式中、ｓは８〜24の整数である） さらなる好ましい態様においては、本発明は、式COOH(CH2) t CO- （式中、ｔ
は８〜24の整数である）で表される基である親油性置換基を有するGLP −１誘導
体に関する。
するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式CH3(CH2)s CO-NHCH((CH2)2CO
OH)CO-（式中、ｓは８〜24の整数である） さらなる好ましい態様においては、本発明は、式COOH(CH2) t CO- （式中、ｔ
は８〜24の整数である）で表される基である親油性置換基を有するGLP −１誘導
体に関する。
【００７６】 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH 2 )u CH3 （式中、u は８〜18の整数である）で表される基である親油性置換基を
有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式CH3(CH2)vCO-NH-(CH2)z-CO
( 式中、v は８〜24の整数であり、そしてｚは１〜６の整数である) で表される
基である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH
((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)w CH3 （式中、w は10〜16の整数である）で表される基
である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。
有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式CH3(CH2)vCO-NH-(CH2)z-CO
( 式中、v は８〜24の整数であり、そしてｚは１〜６の整数である) で表される
基である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH
((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)w CH3 （式中、w は10〜16の整数である）で表される基
である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。
【００７７】 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH 2 )2CH(COOH)NH-CO(CH2) x CH3 （式中、x は10〜16の整数である）で表される基
である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH 2 )2CH(COOH)NH-CO(CH2) y CH3 （式中、ｙは０又は１〜22の整数である）で表さ
れる基である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、負に荷電され得る親油性置換基
を有するGLP −１誘導体に関する。そのような親油性置換基は、カルボキシル基
を有する置換基である。
である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH 2 )2CH(COOH)NH-CO(CH2) y CH3 （式中、ｙは０又は１〜22の整数である）で表さ
れる基である親油性置換基を有するGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、負に荷電され得る親油性置換基
を有するGLP −１誘導体に関する。そのような親油性置換基は、カルボキシル基
を有する置換基である。
【００７８】 さらなる好ましい態様においては、式I のGLP −１誘導体に関し、但し、 a)スペーサーが存在しない場合、親油性置換基は、下記のものから選択されない
： テトラデカノイル、 ω−カルボキシノナデカノイル、 リトコリル、 ω−カルボキシトリデカノイル、 ω−カルボキシヘプタデカノイル、 ω−カルボキシウンデカノイル、 ω−カルボキシヘプタノイル、 ω−カルボキシペンタデカノイル、 ７−デオキシコロイル、 コロイル、 ヘキサデカノイル；そして
： テトラデカノイル、 ω−カルボキシノナデカノイル、 リトコリル、 ω−カルボキシトリデカノイル、 ω−カルボキシヘプタデカノイル、 ω−カルボキシウンデカノイル、 ω−カルボキシヘプタノイル、 ω−カルボキシペンタデカノイル、 ７−デオキシコロイル、 コロイル、 ヘキサデカノイル；そして
【００７９】 b)式I のGLP −１誘導体は下記のものから選択されない： Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH;
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH;
【００８０】 Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; オクタデカノイル))) −GLP-1(7 Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(N
α−-38) −OH。
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; オクタデカノイル))) −GLP-1(7 Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(N
α−-38) −OH。
【００８１】 さらなる好ましい態様においては、式I のGLP −１誘導体に関し、但し、下記
のものから選択されない： Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH;
のものから選択されない： Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH;
【００８２】 Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH, Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Lys26,34- ビス (Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH;
【００８３】 Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-リトコリル) −GLP-1(7-3 ７) −OH,
【００８４】 Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-3 ７) −O
H; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH;
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-3 ７) −O
H; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH;
【００８５】 Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
７) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH;
-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
７) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH;
【００８６】 Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37);
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37);
【００８７】 Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38);
【００８８】 Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40);
【００８９】 Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36);
【００９０】 Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド;
【００９１】 Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37);
【００９２】 Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39);
【００９３】 Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40); Arg26,34Lys38(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37);
【００９４】 Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39);
【００９５】 Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40);
【００９６】 Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys28,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミ
ド;
ド;
【００９７】 Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36)
アミド; Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35);
アミド; Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35);
【００９８】 Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38);
【００９９】 Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40);
【０１００】 Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37);
【０１０１】 Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39);
【０１０２】 Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40);
【０１０３】 Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36);
【０１０４】 Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド;
【０１０５】 Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37);
【０１０６】 Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38);
【０１０７】 Arg26,34Lys38(Nε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39);
【０１０８】 Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39);
【０１０９】 Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40);
【０１１０】 Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36);
【０１１１】 Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-35); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド;
【０１１２】 Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( オクタイル))−GLP-1(7-37)-OH; Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37);
【０１１３】 Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38);
【０１１４】 Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38);
【０１１５】 Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39);
【０１１６】 Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-40);
【０１１７】 Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36);
【０１１８】 Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-35); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド;
【０１１９】 Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37);
【０１２０】 Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39);
【０１２１】 Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40);及び Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40) 。
【０１２２】 他の誘導体： 本発明のGLP −１類似体の誘導体は、１又は複数の（a ）C −1 −６−エステ
ル、（ｂ）アミド、C −1 −６−アルキルアミド、又はC −1 −６−ジアルキル
アミド、及び（ｃ）医薬的塩の形で存在することができる。好ましい態様におい
ては、CLP −１類似体の誘導体は、酸付加塩又はカルボキシレート塩の形で、最
も好ましくは酸付加塩の形で存在する。 本発明のGLP −１類似体の好ましい誘導体： さらなる好ましい態様においては、本発明の誘導体のための親ペプチドは、次
のものである：
ル、（ｂ）アミド、C −1 −６−アルキルアミド、又はC −1 −６−ジアルキル
アミド、及び（ｃ）医薬的塩の形で存在することができる。好ましい態様におい
ては、CLP −１類似体の誘導体は、酸付加塩又はカルボキシレート塩の形で、最
も好ましくは酸付加塩の形で存在する。 本発明のGLP −１類似体の好ましい誘導体： さらなる好ましい態様においては、本発明の誘導体のための親ペプチドは、次
のものである：
【０１２３】
【化１】 さらなる好ましい態様においては、本発明の誘導体のための親ペプチドは、次
のものである：
のものである：
【０１２４】
【化２】
【０１２５】 さらなる好ましい態様においては、本発明は、GLP −１誘導体に関して、ここ
で親ペプチドは次のものを含んで成る群から選択される：Arg26-GLP-1(7-37), A
rg34-GLP-1(7-37), Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26-Ly
s36-GLp-1(7-37), Arg34-Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26-GLP-1(7-37), Gly8Arg 34 -GLP-1(7-37), Gly8Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Gl
y8Arg26Lys36-GLP-1(7-37), 及びGly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37)。
で親ペプチドは次のものを含んで成る群から選択される：Arg26-GLP-1(7-37), A
rg34-GLP-1(7-37), Lys36-GLP-1(7-37), Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Arg26-Ly
s36-GLp-1(7-37), Arg34-Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26-GLP-1(7-37), Gly8Arg 34 -GLP-1(7-37), Gly8Lys36-GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37), Gl
y8Arg26Lys36-GLP-1(7-37), 及びGly8Arg34Lys36-GLP-1(7-37)。
【０１２６】 さらなる好ましい態様においては、親ペプチドは、Arg26Lys36-GLP-1(7-38),
Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38), Gly8Arg26Lys38-
GLP-1(7-38) 及びGly8Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38)を含んで成る群から選択さ
れるGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、親ペプチドは、Arg26Lys39-GLP-1(7-39),
Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39)及びGly8Arg26,34 Lys38,39-GLP-1(7-39)を含んで成る群から選択されるGLP −１誘導体に関する。
Arg26,34Lys38-GLP-1(7-38), Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38), Gly8Arg26Lys38-
GLP-1(7-38) 及びGly8Arg26,34Lys36,38-GLP-1(7-38)を含んで成る群から選択さ
れるGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、親ペプチドは、Arg26Lys39-GLP-1(7-39),
Arg26,34Lys36,39-GLP-1(7-39), Gly8Arg26Lys39-GLP-1(7-39)及びGly8Arg26,34 Lys38,39-GLP-1(7-39)を含んで成る群から選択されるGLP −１誘導体に関する。
【０１２７】 さらなる好ましい態様においては、親ペプチドは、Arg34Lys40-GLP-1(7-40),
Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40), Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40)及びGly8Arg26,34 Lys36,40-GLP-1(7-40)を含んで成る群から選択されるGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明はGLP −１誘導体に関し、ここで親
ペプチドは次のものである：
Arg26,34Lys36,40-GLP-1(7-40), Gly8Arg34Lys40-GLP-1(7-40)及びGly8Arg26,34 Lys36,40-GLP-1(7-40)を含んで成る群から選択されるGLP −１誘導体に関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明はGLP −１誘導体に関し、ここで親
ペプチドは次のものである：
【０１２８】
【化３】
【０１２９】
【化４】
【０１３０】
【化５】
【０１３１】
【化６】
【０１３２】
【化７】
【０１３３】 さらなる好ましい態様においては、本発明はGLP −１誘導体に関し、ここで親
ペプチドは次のものである：
ペプチドは次のものである：
【０１３４】
【化８】
【０１３５】
【化９】
【０１３６】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。
カノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。
【０１３７】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。
【０１３８】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-39) である。
ラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-39) である。
【０１３９】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。
テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。
【０１４０】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。
カノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。
【０１４１】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。
【０１４２】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。
【０１４３】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε- テトラデ
カノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。
カノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε- テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。
【０１４４】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-テト
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル)Arg34−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。
ラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル)Arg34−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。
【０１４５】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル)Arg34−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。
ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル)Arg34−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。
【０１４６】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル)Arg34−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39) である。
テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル)Arg34−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39) である。
【０１４７】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル)Arg34−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40) である。
テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε- テトラデ
カノイル)Arg34−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε- テト
ラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40) である。
【０１４８】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-
テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。
テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。
【０１４９】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１５０】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。
【０１５１】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。
【０１５２】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、 Lys26,34-ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、 Lys26,34-ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。
【０１５３】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。
【０１５４】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys28,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys28,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。
【０１５５】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。
【０１５６】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。
ボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１５７】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１５８】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。
ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。
【０１５９】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( ω-
カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(ω- カル
ボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。
【０１６０】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(ω-
カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-37) である。
カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-37) である。
【０１６１】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。
【０１６２】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。
シコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１６３】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。
【０１６４】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-40) である。
オキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-40) である。
【０１６５】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。
シコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。
【０１６６】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。
デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。
【０１６７】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。
オキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(7-デオキ
シコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。
【０１６８】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(7-デ
オキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-(7-
デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。
【０１６９】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(7
-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(7
-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37) である。
【０１７０】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-37) である。
)−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-37) である。
【０１７１】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。
ε-( コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。
【０１７２】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(7
-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(7
-デオキシコロイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(7-デオキシコロイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-38) である。
-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(7
-デオキシコロイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(7-デオキシコロイル) −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-38) である。
【０１７３】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-38) である。
イル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１７４】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(7
-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-39) である。
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(7
-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-39) である。
【０１７５】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-39) である。
)−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-39) である。
【０１７６】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(7
-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。
ロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(7-デオキ
シコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(7-デ
オキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(7
-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。
【０１７７】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-40) である。
ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-40) である。
【０１７８】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-36) である。
イル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-36) である。
【０１７９】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-36) である。
コロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-36) である。
【０１８０】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-36) アミドである。
)−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(コロイル)
)−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(コロ
イル))−GLP-1(7-36) アミドである。
【０１８１】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。
ε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( コ
ロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。
【０１８２】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。
【０１８３】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-38) である。
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１８４】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(コロイル))−GLP-1(7-38) である。
)Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(コロイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１８５】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-38) である。
イル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１８６】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。
【０１８７】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。
コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。
【０１８８】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、 Gly8Lys26(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-40) である。
トコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-40) である。
【０１８９】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(コロイル)
)Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-40) である。
)Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(コロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-40) である。
【０１９０】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。
イル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。
【０１９１】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-36) である。
トコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-36) である。
【０１９２】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-36) アミドである。
コロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-36) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(リトコロ
イル))−GLP-1(7-36) アミドである。
【０１９３】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26,34- ビス(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。
リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys34(Nε-(リト
コロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26,34- ビス(N
ε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26Lys34(Nε-( リ
トコロイル))−GLP-1(7-36) アミドである。
【０１９４】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。
リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。
【０１９５】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。
ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。
【０１９６】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys38(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。
リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39) である。
【０１９７】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。
リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26Lys34(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys26(Nε-(リトコロ
イル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Lys26(Nε-(リト
コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40) である。
【０１９８】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys36(Nε-(
リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-デカ
ノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(γ- グル
タミル(Nα-テトラデカノイル))GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys8(Nε-(
γ- グルタミル(Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。
リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Gly8Arg26,34Lys36(N
ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-デカ
ノイル) −GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Lys34(Nε-(γ- グル
タミル(Nα-テトラデカノイル))GLP-1(7-37) である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg26,34Lys8(Nε-(
γ- グルタミル(Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。
【０１９９】 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( γ-
グルタミル(Nα-ドデカノイル)))GLP-1(7-37)である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( β-
アラニル (Nα- ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( α-
グルタミル(Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( ピ
ペリヂニル−４−カルボニル(Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( γ-
グルタミル(Nα-ドデカノイル)))GLP-1(7-37)である。
グルタミル(Nα-ドデカノイル)))GLP-1(7-37)である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( β-
アラニル (Nα- ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( α-
グルタミル(Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( ピ
ペリヂニル−４−カルボニル(Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。 さらなる好ましい態様においては、GLP −１誘導体は、Arg34Lys26(Nε-( γ-
グルタミル(Nα-ドデカノイル)))GLP-1(7-37)である。
【０２００】 他の好ましい態様は、次の略語を用いて記載されるであろう： Glut=Nε-( γ-L- グルタミル) Aspa=Nε-( β-L- アスパラジル) Glyc=Nε-グリシル GAB=Nε-(α-(γ- アミノブタノイル) ADod=Nα-ドデカノイル ATet=Nα-テトラデカノイル AHex=Nα-ヘキサデカノイル AOct=Nα-オクタデカノイル ALit=Nα-リトコリル
【０２０１】 GDod=Nγ-ドデカノイル GTet=Nγ-テトラデカノイル GHex=Nγ-ヘキサデカノイル GOct=Nγ-オクタデカノイル GLit=Nγ-リトコリル。 本発明のGLP-１類似体の他の好ましい誘導体は、次のものである：
【０２０２】
【化１０】
【０２０３】
【化１１】
【０２０４】
【化１２】
【０２０５】
【化１３】
【０２０６】
【化１４】
【０２０７】
【化１５】
【０２０８】
【化１６】
【０２０９】
【化１７】
【０２１０】
【化１８】
【０２１１】
【化１９】
【０２１２】
【化２０】
【０２１３】
【化２１】
【０２１４】
【化２２】
【０２１５】
【化２３】
【０２１６】
【化２４】
【０２１７】
【化２５】
【０２１８】
【化２６】
【０２１９】
【化２７】
【０２２０】
【化２８】
【０２２１】
【化２９】
【０２２２】
【化３０】
【０２２３】
【化３１】
【０２２４】
【化３２】
【０２２５】
【化３３】
【０２２６】
【化３４】
【０２２７】
【化３５】
【０２２８】
【化３６】
【０２２９】
【化３７】
【０２３０】
【化３８】
【０２３１】
【化３９】
【０２３２】
【化４０】
【０２３３】
【化４１】
【０２３４】
【化４２】
【０２３５】
【化４３】
【０２３６】
【化４４】
【０２３７】
【化４５】
【０２３８】
【化４６】
【０２３９】
【化４７】
【０２４０】
【化４８】
【０２４１】
【化４９】
【０２４２】
【化５０】
【０２４３】
【化５１】
【０２４４】
【化５２】
【０２４５】
【化５３】
【０２４６】
【化５４】
【０２４７】
【化５５】
【０２４８】
【化５６】
【０２４９】
【化５７】
【０２５０】
【化５８】
【０２５１】
【化５９】
【０２５２】
【化６０】
【０２５３】
【化６１】
【０２５４】
【化６２】
【０２５５】
【化６３】
【０２５６】
【化６４】
【０２５７】
【化６５】
【０２５８】
【化６６】
【０２５９】
【化６７】
【０２６０】
【化６８】
【０２６１】
【化６９】
【０２６２】
【化７０】
【０２６３】
【化７１】
【０２６４】
【化７２】
【０２６５】
【化７３】
【０２６６】
【化７４】
【０２６７】
【化７５】
【０２６８】
【化７６】
【０２６９】
【化７７】
【０２７０】
【化７８】
【０２７１】
【化７９】
【０２７２】
【化８０】
【０２７３】
【化８１】
【０２７４】
【化８２】
【０２７５】
【化８３】
【０２７６】
【化８４】
【０２７７】
【化８５】
【０２７８】
【化８６】
【０２７９】
【化８７】
【０２８０】
【化８８】
【０２８１】
【化８９】
【０２８２】
【化９０】
【０２８３】
【化９１】
【０２８４】
【化９２】
【０２８５】
【化９３】
【０２８６】
【化９４】
【０２８７】
【化９５】
【０２８８】
【化９６】
【０２８９】
【化９７】
【０２９０】
【化９８】
【０２９１】
【化９９】
【０２９２】
【化１００】
【０２９３】
【化１０１】
【０２９４】
【化１０２】
【０２９５】
【化１０３】
【０２９６】
【化１０４】
【０２９７】
【化１０５】
【０２９８】
【化１０６】
【０２９９】
【化１０７】
【０３００】
【化１０８】
【０３０１】
【化１０９】
【０３０２】
【化１１０】
【０３０３】
【化１１１】
【０３０４】
【化１１２】
【０３０５】
【化１１３】
【０３０６】
【化１１４】
【０３０７】
【化１１５】
【０３０８】
【化１１６】
【０３０９】
【化１１７】
【０３１０】
【化１１８】
【０３１１】
【化１１９】
【０３１２】
【化１２０】
【０３１３】
【化１２１】
【０３１４】
【化１２２】
【０３１５】
【化１２３】
【０３１６】
【化１２４】
【０３１７】
【化１２５】
【０３１８】
【化１２６】
【０３１９】
【化１２７】
【０３２０】
【化１２８】
【０３２１】
【化１２９】
【０３２２】
【化１３０】
【０３２３】
【化１３１】
【０３２４】
【化１３２】
【０３２５】
【化１３３】
【０３２６】
【化１３４】
【０３２７】
【化１３５】
【０３２８】
【化１３６】
【０３２９】
【化１３７】
【０３３０】 医薬組成物： 本発明はまた、本発明のGLP ‐1 類似体の誘導体及び医薬的に許容できるビー
クル又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物にも関する。 好ましくは、医薬組成物は、等張剤、保存剤及び緩衝剤を含んで成る。等張剤
の例は、塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセロールである。保存剤の例は
、フェノール、m −クレゾール、メチルp −ヒドロキシベンゾエート及びベンジ
ルアルコールである。適切な緩衝液は、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムを
包含する。
クル又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物にも関する。 好ましくは、医薬組成物は、等張剤、保存剤及び緩衝剤を含んで成る。等張剤
の例は、塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセロールである。保存剤の例は
、フェノール、m −クレゾール、メチルp −ヒドロキシベンゾエート及びベンジ
ルアルコールである。適切な緩衝液は、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムを
包含する。
【０３３１】 医薬組成物は好ましくは、GLP −1 誘導体の溶解性及び/ 又は安定性を改良す
るために界面性剤をさらに含んで成る。 医薬組成物は好ましくはまた、亜鉛も含んで成る。 医薬組成物は好ましくは、もう１つの抗糖尿病剤をさらに含んで成る。用語
“抗糖尿病剤”とは、インスリン耐性及びインスリン耐性が病理学的機構である
疾病の処理及び/ 又は予防のための化合物を包含する。 本発明の１つの態様においては、抗糖尿病剤は、インスリン、より好ましくは
、ヒトインスリンである。
るために界面性剤をさらに含んで成る。 医薬組成物は好ましくはまた、亜鉛も含んで成る。 医薬組成物は好ましくは、もう１つの抗糖尿病剤をさらに含んで成る。用語
“抗糖尿病剤”とは、インスリン耐性及びインスリン耐性が病理学的機構である
疾病の処理及び/ 又は予防のための化合物を包含する。 本発明の１つの態様においては、抗糖尿病剤は、インスリン、より好ましくは
、ヒトインスリンである。
【０３３２】 もう１つの態様においては、抗糖尿病剤は、低血糖症剤、好ましくは経口低血
糖症剤である。経口低血糖症剤は好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、チ
アゾリジネジオン、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、
GLP −1 アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、インスリン感作物質、肝酵素イ
ンヒビター、グルコース摂取モジュレータ−、脂質代謝を調節する化合物、食物
摂取を低める化合物、及びβ細胞のATP −依存性カリウムチャネルに対して作用
する剤から成る群から選択される。
糖症剤である。経口低血糖症剤は好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、チ
アゾリジネジオン、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、
GLP −1 アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、インスリン感作物質、肝酵素イ
ンヒビター、グルコース摂取モジュレータ−、脂質代謝を調節する化合物、食物
摂取を低める化合物、及びβ細胞のATP −依存性カリウムチャネルに対して作用
する剤から成る群から選択される。
【０３３３】 好ましいビグアニドは、メトホルミンである。好ましいチアゾリジネジオンは
、トログリタゾン及びシグリタゾンである。好ましいグルコシダーゼインヒビタ
ーはアカルボースである。β−細胞のATP −依存性カリウムチャネルに対して作
用する好ましい剤は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラシド及びレパグ
リニドである。
、トログリタゾン及びシグリタゾンである。好ましいグルコシダーゼインヒビタ
ーはアカルボースである。β−細胞のATP −依存性カリウムチャネルに対して作
用する好ましい剤は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラシド及びレパグ
リニドである。
【０３３４】 本発明の医薬組成物は、そのような処理の必要な患者に非経口投与され得る。
非経口投与は、注射器、任意にはペン型注射器による皮下、筋肉内又は静脈内注
射により行われ得る。他方では、非経口投与は、注入ポンプにより行われ得る。
さらなる選択は、鼻又は肺用噴霧の形でのGLP −1 誘導体の投与のために粉末又
は液体でありえる組成物である。さらなる選択として、本発明のGLP −1 誘導体
はまた、たとえばパッチ、任意にはイオン導入パッチから、経皮、又は粘膜、た
とえば頬投与され得る。
非経口投与は、注射器、任意にはペン型注射器による皮下、筋肉内又は静脈内注
射により行われ得る。他方では、非経口投与は、注入ポンプにより行われ得る。
さらなる選択は、鼻又は肺用噴霧の形でのGLP −1 誘導体の投与のために粉末又
は液体でありえる組成物である。さらなる選択として、本発明のGLP −1 誘導体
はまた、たとえばパッチ、任意にはイオン導入パッチから、経皮、又は粘膜、た
とえば頬投与され得る。
【０３３５】 本発明の医薬組成物は、従来の技法により、たとえばRemington's Pharmaceut
ical Science, 1985又はRemington : The Science and Practice of Pharmacy,
19th Edition, 1995に記載のようにして調製され得る。 たとえば、本発明のGLP −1 誘導体の注射組成物は、所望する最終生成物を付
与するために成分を適切に溶解し、そして混合することを包含する、医薬産業の
従来の技法を用いて調製され得る。 一定のペプチドの鼻腔投与のための組成物は、ヨーロッパ特許第272097号（No
vo Nordisk A/S）又はWO93/18785号に記載のようにして調製され得る。
ical Science, 1985又はRemington : The Science and Practice of Pharmacy,
19th Edition, 1995に記載のようにして調製され得る。 たとえば、本発明のGLP −1 誘導体の注射組成物は、所望する最終生成物を付
与するために成分を適切に溶解し、そして混合することを包含する、医薬産業の
従来の技法を用いて調製され得る。 一定のペプチドの鼻腔投与のための組成物は、ヨーロッパ特許第272097号（No
vo Nordisk A/S）又はWO93/18785号に記載のようにして調製され得る。
【０３３６】 本発明の好ましい態様においては、GLP −1 誘導体は、注射による投与のため
に適切な組成物の形で提供される。そのような組成物は、すぐに使用できる注射
用溶液であり得るか、又は注射される前、溶媒に溶解されるべきである、多量の
固体組成物、たとえば凍結乾燥された生成物であり得る。注射用溶液は好ましく
は、約2mg/ml以上の、好ましくは約5mg/ml以上の、より好ましくは約10mg/ml 以
上のGLP −1 誘導体、及び好ましくは約100mg/ml以上のGLP −1 誘導体を含む。
に適切な組成物の形で提供される。そのような組成物は、すぐに使用できる注射
用溶液であり得るか、又は注射される前、溶媒に溶解されるべきである、多量の
固体組成物、たとえば凍結乾燥された生成物であり得る。注射用溶液は好ましく
は、約2mg/ml以上の、好ましくは約5mg/ml以上の、より好ましくは約10mg/ml 以
上のGLP −1 誘導体、及び好ましくは約100mg/ml以上のGLP −1 誘導体を含む。
【０３３７】 用途： 本発明はまた、GLP −1 （７−37）に関する作用の延長されたプロフィールを
有する医薬の調製のためへの本発明のGLP −1 誘導体の使用にも関する。 本発明はまた、インスリン非依存性糖尿病の処理のための延長された効果を有
する医薬調製のためへの本発明のGLP −1 誘導体の使用にも関する。 本発明はまた、インスリン依存性糖尿病の処理のための延長された効果を有す
る医薬調製のためへの本発明のGLP −1 誘導体の使用にも関する。
有する医薬の調製のためへの本発明のGLP −1 誘導体の使用にも関する。 本発明はまた、インスリン非依存性糖尿病の処理のための延長された効果を有
する医薬調製のためへの本発明のGLP −1 誘導体の使用にも関する。 本発明はまた、インスリン依存性糖尿病の処理のための延長された効果を有す
る医薬調製のためへの本発明のGLP −1 誘導体の使用にも関する。
【０３３８】 本発明はまた、肥満の処理のための延長された効果を有する医薬の調製のため
への本発明のGLP −1 誘導体の使用にも関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、治療的有効量の本発明のGLP −
1 類似体の誘導体及び医薬的に許容できるキャリヤーを、インスリン依存性又は
非依存性糖尿病の患者に投与するとこを含んで成る、そのような処理の必要な患
者を処理するための方法に関する。
への本発明のGLP −1 誘導体の使用にも関する。 さらなる好ましい態様においては、本発明は、治療的有効量の本発明のGLP −
1 類似体の誘導体及び医薬的に許容できるキャリヤーを、インスリン依存性又は
非依存性糖尿病の患者に投与するとこを含んで成る、そのような処理の必要な患
者を処理するための方法に関する。
【０３３９】 製造方法： 親ペプチドは、前記ペプチドをコードし、そしてポリペプチドを発現できるDN
A 配列を含む宿主細胞を、ペプチドの発現を可能にする条件下で適切な栄養培地
において培養し、この後、その得られるペプチドを培養物から回収することを含
んで成る方法により製造され得る。
A 配列を含む宿主細胞を、ペプチドの発現を可能にする条件下で適切な栄養培地
において培養し、この後、その得られるペプチドを培養物から回収することを含
んで成る方法により製造され得る。
【０３４０】 細胞を培養するために使用される培地は、宿主細胞を増殖するのに適切ないず
れかの従来の培地、たとえば適切な補充物を含む最少培地又は複雑培地であり得
る。適切な培地は、市販されており、又は公開されたレセピ−（たとえば、Amer
ican Type Culture Collectionのカタログにおけるような）から調製され得る。
次に、細胞により生成されるペプチドが、従来の方法、たとえば培地から宿主細
胞を遠心分離又は濾過により分離し、その上清液又は濾液のタンパク質成分を塩
、たとえば硫酸アンモニウムにより沈殿せしめることによって、培養培地から回
収され得、問題のペプチドの形に依存して、種々のクロマトグラフィー方法、た
とえばイオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、親和性ク
ロマトグラフィー又は同様のものにより精製される。
れかの従来の培地、たとえば適切な補充物を含む最少培地又は複雑培地であり得
る。適切な培地は、市販されており、又は公開されたレセピ−（たとえば、Amer
ican Type Culture Collectionのカタログにおけるような）から調製され得る。
次に、細胞により生成されるペプチドが、従来の方法、たとえば培地から宿主細
胞を遠心分離又は濾過により分離し、その上清液又は濾液のタンパク質成分を塩
、たとえば硫酸アンモニウムにより沈殿せしめることによって、培養培地から回
収され得、問題のペプチドの形に依存して、種々のクロマトグラフィー方法、た
とえばイオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、親和性ク
ロマトグラフィー又は同様のものにより精製される。
【０３４１】 親ペプチドをコードするDNA 配列は、標準的技法に従って、ゲノム又はcDNAラ
イブラリーを調製し、そして合成オリゴヌクレオチドプローブを用いてのハイブ
リダイゼーションにより、ペプチドのすべて又は一部をコードするDNA 配列をク
スリーニングすることによって得られるゲノム又はcDNA起源のものであり得る
（たとえば、Sambrook, J. Fritsch, EF and Maniatis, T. Molecular Cloning:
A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 198
9 を参照のこと）。
イブラリーを調製し、そして合成オリゴヌクレオチドプローブを用いてのハイブ
リダイゼーションにより、ペプチドのすべて又は一部をコードするDNA 配列をク
スリーニングすることによって得られるゲノム又はcDNA起源のものであり得る
（たとえば、Sambrook, J. Fritsch, EF and Maniatis, T. Molecular Cloning:
A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 198
9 を参照のこと）。
【０３４２】 ペプチドをコードするDNA 配列はまた、確立された標準の方法、たとえばBeau
cage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869により記載さ
れるホスホアミジット方法、又はMatthes など., EMBO Journal 3 (1984), 801-
8051により記載される方法により、合成的に調製され得る。DNA 配列はまた、た
とえばアメリカ特許第4,683,202 号、又はSaiki など., Science 239 (1988), 4
87-491に記載のようにして、特異的プライマーを用いてのポリメラーゼ鎖反応に
より調製され得る。
cage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869により記載さ
れるホスホアミジット方法、又はMatthes など., EMBO Journal 3 (1984), 801-
8051により記載される方法により、合成的に調製され得る。DNA 配列はまた、た
とえばアメリカ特許第4,683,202 号、又はSaiki など., Science 239 (1988), 4
87-491に記載のようにして、特異的プライマーを用いてのポリメラーゼ鎖反応に
より調製され得る。
【０３４３】 DNA 配列は、組換えDNA 方法に便利にゆだねられ得る、いずれかのベクター中
に挿入され得、そしてそのベクターの選択はしばしば、それが導入されるべき宿
主細胞に依存するであろう。従って、ベクターは、自律的に複製するベクター、
すなわちその複製が染色体複製に無関係である、染色体外実在物として存在する
ベクター、たとえばプラスミドであり得る。他方では、ベクターは、宿主細胞中
に挿入される場合、その宿主細胞ゲノム中に組み込まれ、そしてそれが組み込ま
れた染色体と共に複製されるベクターであり得る。
に挿入され得、そしてそのベクターの選択はしばしば、それが導入されるべき宿
主細胞に依存するであろう。従って、ベクターは、自律的に複製するベクター、
すなわちその複製が染色体複製に無関係である、染色体外実在物として存在する
ベクター、たとえばプラスミドであり得る。他方では、ベクターは、宿主細胞中
に挿入される場合、その宿主細胞ゲノム中に組み込まれ、そしてそれが組み込ま
れた染色体と共に複製されるベクターであり得る。
【０３４４】 ベクターは好ましくは、ペプチドをコードするDNA 配列が、DNA の転写のため
に必要とされる追加のセグメント、たとえばプロモーターに作用可能に連結され
る発現ベクターである。プロモーターは、選択の宿主細胞において転写活性を示
すいずれかのDNA 配列であり得、そして宿主細胞に対して同種であるか又は異種
のいずれかであるタンパク質をコードする遺伝子に由来する。種々の宿主細胞に
おいて本発明のペプチドをコードするDNA の転写を指令するための適切なプロモ
ーターの例は、当業者においてよく知られている（たとえば、Sambrookなど.,前
記を参照のこと）。
に必要とされる追加のセグメント、たとえばプロモーターに作用可能に連結され
る発現ベクターである。プロモーターは、選択の宿主細胞において転写活性を示
すいずれかのDNA 配列であり得、そして宿主細胞に対して同種であるか又は異種
のいずれかであるタンパク質をコードする遺伝子に由来する。種々の宿主細胞に
おいて本発明のペプチドをコードするDNA の転写を指令するための適切なプロモ
ーターの例は、当業者においてよく知られている（たとえば、Sambrookなど.,前
記を参照のこと）。
【０３４５】 ペプチドをコードするDNA 配列はまた、必要なら、適切なターミネーター、ポ
リアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列および翻訳エンハンサー配列の操
作可能的に連結され得る。本発明の組換えベクターはさらに、問題の宿主細胞に
おいてベクターの複製を可能にするDNA 配列を含んで成る。 ベクターはまた、選択マーカー、たとえばその生成物が宿主細胞における欠損
を補充し、又は薬物、たとえばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ヒグロマイシン又はメトトレキセート
に対する耐性を付与する遺伝子を含んで成ることができる。
リアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列および翻訳エンハンサー配列の操
作可能的に連結され得る。本発明の組換えベクターはさらに、問題の宿主細胞に
おいてベクターの複製を可能にするDNA 配列を含んで成る。 ベクターはまた、選択マーカー、たとえばその生成物が宿主細胞における欠損
を補充し、又は薬物、たとえばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン
、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ヒグロマイシン又はメトトレキセート
に対する耐性を付与する遺伝子を含んで成ることができる。
【０３４６】 宿主細胞の分泌経路中に本発明の親ペプチドを方向づけるためには、分泌シグ
ナル配列（また、リーダー配列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られてい
る）が、組換えベクターに供給され得る。分泌シグナル配列は、ペプチドをコー
ドするDNA 配列に、読み取り枠を整合して連結される。分泌シグナル配列は通常
、ペプチドをコードするDNA 配列の5'βに位置する。分泌シグナル配列は、ペプ
チドと通常関係している配列であり得、又はもう１つの分泌されたシグナルをコ
ードする遺伝子からであり得る。
ナル配列（また、リーダー配列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られてい
る）が、組換えベクターに供給され得る。分泌シグナル配列は、ペプチドをコー
ドするDNA 配列に、読み取り枠を整合して連結される。分泌シグナル配列は通常
、ペプチドをコードするDNA 配列の5'βに位置する。分泌シグナル配列は、ペプ
チドと通常関係している配列であり得、又はもう１つの分泌されたシグナルをコ
ードする遺伝子からであり得る。
【０３４７】 本発明のペプチドをコードするDNA 配列、プロモーター及び任意には、ターミ
ネーター及び/ 又は分泌シグナル配列をそれぞれ連結し、そして複製のために必
要な情報を含む適切なベクター中にそれらを挿入するために使用される方法は、
当業者に良く知られている（たとえば、Sambrookなど.,前記を参照のこと）。 DNA 配列又は組換えベクターが導入される宿主細胞は、本発明のペプチドを生
成することができるいずれかの細胞であり得、そして細菌、酵母菌類及び高等真
核細胞を包含する。当業者において良く知られ、そして使用される適切な宿主細
胞の例は、E.コリ（E.coli）、サッカロミセス・セレビシアエ（Saccharomyces
cerevisiae）又は哺乳類BHK 又はCHO 細胞系であるが、但しそれらだけには限定
されない。
ネーター及び/ 又は分泌シグナル配列をそれぞれ連結し、そして複製のために必
要な情報を含む適切なベクター中にそれらを挿入するために使用される方法は、
当業者に良く知られている（たとえば、Sambrookなど.,前記を参照のこと）。 DNA 配列又は組換えベクターが導入される宿主細胞は、本発明のペプチドを生
成することができるいずれかの細胞であり得、そして細菌、酵母菌類及び高等真
核細胞を包含する。当業者において良く知られ、そして使用される適切な宿主細
胞の例は、E.コリ（E.coli）、サッカロミセス・セレビシアエ（Saccharomyces
cerevisiae）又は哺乳類BHK 又はCHO 細胞系であるが、但しそれらだけには限定
されない。
【０３４８】 本発明のGLP −1 誘導体は、種々の疾病の処理に使用され得る。使用されるべ
き特定のGLP −1 誘導体及びいずれかの患者のための最適用量レベルは、処理さ
れるべき疾病、及び種々の要因、たとえば使用される特定ペプチド誘導体の効能
、年齢、体重、物理的活性及び患者の食事、他の薬物との可能な組み合わせ、及
び患者の重症度に依存するであろう。本発明のGLP −1 誘導体の投与量は、当業
者により、個々の患者のために決定されることが推αされる。
き特定のGLP −1 誘導体及びいずれかの患者のための最適用量レベルは、処理さ
れるべき疾病、及び種々の要因、たとえば使用される特定ペプチド誘導体の効能
、年齢、体重、物理的活性及び患者の食事、他の薬物との可能な組み合わせ、及
び患者の重症度に依存するであろう。本発明のGLP −1 誘導体の投与量は、当業
者により、個々の患者のために決定されることが推αされる。
【０３４９】 特に、GLP −1 誘導体は、インスリン非依存性糖尿病の処理及び/ 又は肥満の
処理のために作用の延長されたプロフィールを有する医薬の調製のために有用で
あろうことが予測される。 本発明はさらに、次の例により例示されるが、しかしながら、それらの例は本
発明を制限するものではない。前述の記載及び次の例に開示される特徴は、別々
に及びそれらのいずれかの組み合わせにおいて、その種々の形で本発明を実現す
るための材料であり得る。
処理のために作用の延長されたプロフィールを有する医薬の調製のために有用で
あろうことが予測される。 本発明はさらに、次の例により例示されるが、しかしながら、それらの例は本
発明を制限するものではない。前述の記載及び次の例に開示される特徴は、別々
に及びそれらのいずれかの組み合わせにおいて、その種々の形で本発明を実現す
るための材料であり得る。
【０３５０】 例： 市販の科学物質についての次の頭字語が使用される： DMF ：N,N −ジメチルホルムアミド、 DCC ：N,N −ジシクロヘキシルカルボジイミド、 NMP ：N −メチル−２−ピロリドン、 EDPA：N −エチル−N,N −ジイソプロピルアミン、 EGTA：エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−N,N,N',N'
−テトラ酢酸、 GTP ：グアノシン5'−ミリン酸、 TFA ：トリフルオロ酢酸、 THF ：テトラヒドロフラン、
−テトラ酢酸、 GTP ：グアノシン5'−ミリン酸、 TFA ：トリフルオロ酢酸、 THF ：テトラヒドロフラン、
【０３５１】 H-Glu(OH)-OBu t ：L −グルタミン酸α−tert−ブチルエステル、 Cap −ONSu：オクタン酸２, ５−ジオキソピリジン−１−イルエステル、 Lau −ONSu：ドデカン酸２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル、 Myr −ONSu：テトラデカン酸２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル
、 Pal −ONSu：ヘキサデカン酸２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル
、 Ste −ONSu：オクタデカン酸２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル
、 Oac −ONSu：デカン酸２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル、
、 Pal −ONSu：ヘキサデカン酸２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル
、 Ste −ONSu：オクタデカン酸２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル
、 Oac −ONSu：デカン酸２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル、
【０３５２】 略語： PDMS：プラズマデゾープション質量分析法、 MALDI −MS：マトリックス、アシステッドレーザーデゾープション／イオン化
質量分析法、 HPLC：高性能液体クロマトグラフィー、 amu ：原子質量単位、 Lit-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−リトコリル−L −グルタミン酸α−ｔ−ブチル
エステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Cap-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−オクタノイル−L −グルタミン酸α−ｔ−ブチ
ルエステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Cac-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−デカノイル−L −グルタミン酸α−ｔ−ブチル
エステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル、
質量分析法、 HPLC：高性能液体クロマトグラフィー、 amu ：原子質量単位、 Lit-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−リトコリル−L −グルタミン酸α−ｔ−ブチル
エステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Cap-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−オクタノイル−L −グルタミン酸α−ｔ−ブチ
ルエステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Cac-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−デカノイル−L −グルタミン酸α−ｔ−ブチル
エステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−1 −イルエステル、
【０３５３】 Lau-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−ドデカノイル−L −グルタミン酸α−ｔ−ブチ
ルエステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Myr-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−テトラデカノイル−L −グルタミン酸α−ｔ−
ブチルエステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Pal-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−ヘキサデカノイル−(L) −グルタミン酸α−ｔ
−ブチル−γ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルジエステル、 Ste-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−オクタデカノイル−(L) −グルタミン酸α−ｔ
−ブチル−γ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルジエステル、 Lau-β-Ala-ONSu ：Nβ−ドデカノイル−β−アラニン２, ５−ジオキソピロ
リジン−1 −イルエステル、
ルエステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Myr-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−テトラデカノイル−L −グルタミン酸α−ｔ−
ブチルエステルγ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Pal-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−ヘキサデカノイル−(L) −グルタミン酸α−ｔ
−ブチル−γ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルジエステル、 Ste-Glu(ONSu)-OBu t ：Nα−オクタデカノイル−(L) −グルタミン酸α−ｔ
−ブチル−γ−２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルジエステル、 Lau-β-Ala-ONSu ：Nβ−ドデカノイル−β−アラニン２, ５−ジオキソピロ
リジン−1 −イルエステル、
【０３５４】 Pal-β-Ala-ONSu ：Nβ−ヘキサデカノイル−β−アラニン２, ５−ジオキソ
ピロリジン−1 −イルエステル、 Lau-GABA-ONSu ：Nγ−ドデカノイル−γ−アミノ酪酸２, ５−ジオキソピロ
リジン−1 −イルエステル、 Myr-GABA-ONSu ：Nγ−テトラデカノイル−γ−アミノ酪酸２, ５−ジオキソ
ピロリジン−1 −イルエステル、 Pal-GABA-ONSu ：Nγ−ヘキサデカノイル−γ−アミノ酪酸２, ５−ジオキソ
ピロリジン−1 −イルエステル、
ピロリジン−1 −イルエステル、 Lau-GABA-ONSu ：Nγ−ドデカノイル−γ−アミノ酪酸２, ５−ジオキソピロ
リジン−1 −イルエステル、 Myr-GABA-ONSu ：Nγ−テトラデカノイル−γ−アミノ酪酸２, ５−ジオキソ
ピロリジン−1 −イルエステル、 Pal-GABA-ONSu ：Nγ−ヘキサデカノイル−γ−アミノ酪酸２, ５−ジオキソ
ピロリジン−1 −イルエステル、
【０３５５】 Ste-GABA-ONSu ：Nγ−オクタデカノイル−γ−アミノ酪酸２, ５−ジオキソ
ピロリジン−1 −イルエステル、 Pal-Isonip-ONSu ：N −ヘキサデカノイル−ピペリジン−４−カルボン酸２,
５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Pal-Glu(OBu t )-ONSu：Nα−ヘキサデカノイル−L −グルタミン酸α−２,
５−ジオキソピロリジン−１−イルエステルγ−ｔ−ブチルエステル、 HOOC-(CH2)6-COONSU：ω−カルボキシヘプタン酸２, ５−ジオキソピロリジン
−１−イルエステル、
ピロリジン−1 −イルエステル、 Pal-Isonip-ONSu ：N −ヘキサデカノイル−ピペリジン−４−カルボン酸２,
５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル、 Pal-Glu(OBu t )-ONSu：Nα−ヘキサデカノイル−L −グルタミン酸α−２,
５−ジオキソピロリジン−１−イルエステルγ−ｔ−ブチルエステル、 HOOC-(CH2)6-COONSU：ω−カルボキシヘプタン酸２, ５−ジオキソピロリジン
−１−イルエステル、
【０３５６】 HOOC-(CH2)10-COONSU ：ω−カルボキシウンデカン酸２, ５−ジオキソピロリ
ジン−１−イルエステル、 HOOC-(CH2)12-COONSU ：ω−カルボキシトリデカン酸２, ５−ジオキソピロリ
ジン−１−イルエステル、 HOOC-(CH2)14-COONSU ：ω−カルボキシペンタデカン酸２, ５−ジオキソピロ
リジン−１−イルエステル、 HOOC-(CH2)16-COONSU ：ω−カルボキシヘプタデカン酸２, ５−ジオキソピロ
リジン−１−イルエステル、 HOOC-(CH2)18-COONSU ：ω−カルボキシノナデカン酸２, ５−ジオキソピロリ
ジン−１−イルエステル、
ジン−１−イルエステル、 HOOC-(CH2)12-COONSU ：ω−カルボキシトリデカン酸２, ５−ジオキソピロリ
ジン−１−イルエステル、 HOOC-(CH2)14-COONSU ：ω−カルボキシペンタデカン酸２, ５−ジオキソピロ
リジン−１−イルエステル、 HOOC-(CH2)16-COONSU ：ω−カルボキシヘプタデカン酸２, ５−ジオキソピロ
リジン−１−イルエステル、 HOOC-(CH2)18-COONSU ：ω−カルボキシノナデカン酸２, ５−ジオキソピロリ
ジン−１−イルエステル、
【０３５７】 分析： プラズマデゾープション質量分析法： サンプル調製： サンプルを、0.1 ％TFA/EtOH(1:1) において、１μg/μl の濃度で溶解する。
そのサンプル溶液（５〜10μl ）を、ニトロセルロース標的物（Bio-ion AB, Up
psala, Sweden ）上に配置し、そして２分間、前記標的物表面への吸着を可能に
する。続いて、標的物を、２×25μl の0.1 ％TFA によりすすぎ、そして回転乾
燥せしめる。最終的に、ニトロセルロース標的物をカロウセルに配置し、そして
質量分光計中に導入する。
そのサンプル溶液（５〜10μl ）を、ニトロセルロース標的物（Bio-ion AB, Up
psala, Sweden ）上に配置し、そして２分間、前記標的物表面への吸着を可能に
する。続いて、標的物を、２×25μl の0.1 ％TFA によりすすぎ、そして回転乾
燥せしめる。最終的に、ニトロセルロース標的物をカロウセルに配置し、そして
質量分光計中に導入する。
【０３５８】 MS分析： PDMS分析を、Bio-ion 20 time-of-flight 装置（Bio-ion Nordic AB, Uppsala
, Sweden）を用いて行った。15kVの加速電圧を適用し、そして252-Cf分断フラグ
メントによるニトロセルロース表面の衝撃により形成される分子イオンを停止検
出器に対して促進した。得られるtime-of-flightスペクトルを、それぞれ、m/z
1 及び30で、H + 及びNO+ イオンを用いて真の質量スペクトルに対応せしめた。
質量スペクトルは、一般的に、15〜20分に対応する1.0 ×106 分断現象のために
蓄積された。得られる割り当てられた質量はすべて、同位体的に平均化された分
子質量に対応する。質量割り当ての精度は一般的に、0.1 ％よりも良好である。
, Sweden）を用いて行った。15kVの加速電圧を適用し、そして252-Cf分断フラグ
メントによるニトロセルロース表面の衝撃により形成される分子イオンを停止検
出器に対して促進した。得られるtime-of-flightスペクトルを、それぞれ、m/z
1 及び30で、H + 及びNO+ イオンを用いて真の質量スペクトルに対応せしめた。
質量スペクトルは、一般的に、15〜20分に対応する1.0 ×106 分断現象のために
蓄積された。得られる割り当てられた質量はすべて、同位体的に平均化された分
子質量に対応する。質量割り当ての精度は一般的に、0.1 ％よりも良好である。
【０３５９】 MALDI −MS： MALDI −TOF MS分析を、遅延された抽出を備えつけられ、そして直線モード
で作動するVoyager RP装置（PerSeptive Biosystems Inc., Framingham, MA）を
用いて行った。α−シアノ−４−ヒドロキシ−桂皮酸がマトリックスとして使用
され、そして質量割り当ては、外部検量に基づかれた。
で作動するVoyager RP装置（PerSeptive Biosystems Inc., Framingham, MA）を
用いて行った。α−シアノ−４−ヒドロキシ−桂皮酸がマトリックスとして使用
され、そして質量割り当ては、外部検量に基づかれた。
【０３６０】例１．Arg26,34,Lys36(Nε-( γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-36)-OH の合成 Arg26,34,Lys36GLP-1(7-36)-OH(12.2mg, 3.67 μモル) 、EDPA（13.3mg, 103
μモル）、NMP （1.71ml）及び水（855 μl ）の混合物に、NMP （148 μl ）中
、PCT 出願番号PCT/DK97/00340号に記載のようにして調製されたPal-Glu(ONSu)-
OBu t (5.94mg, 11 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間
、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。
μモル）、NMP （1.71ml）及び水（855 μl ）の混合物に、NMP （148 μl ）中
、PCT 出願番号PCT/DK97/00340号に記載のようにして調製されたPal-Glu(ONSu)-
OBu t (5.94mg, 11 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間
、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。
【０３６１】 反応を、水（0.6ml ）中、グリシン（6mg, 81 μモル）の溶液の添加により急
冷した。酢酸アンモニウム（38ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混
合物をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性
アセトニトリル（20ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶
出によりカートリッジから遊離した。
冷した。酢酸アンモニウム（38ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混
合物をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性
アセトニトリル（20ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶
出によりカートリッジから遊離した。
【０３６２】 溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム（Zorbax 3
00SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエ
ントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（3.1mg, 23%）を単離し、そし
て生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、
3695±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、3694±3amu（理
論値3694amu ）である。
00SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエ
ントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（3.1mg, 23%）を単離し、そし
て生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、
3695±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、3694±3amu（理
論値3694amu ）である。
【０３６３】例２．Arg26,34,Lys36(Nε-( γ- グルタミル (Nα-オクタデカノイル)))GLP-1(7-36)-OH の合成 Arg26,34,Lys36GLP-1(7-36)-OH(12.2mg, 3.7μモル) 、EDPA（13.3mg, 103 μ
モル）、NMP （1.71ml）及び水（855 μl ）の混合物に、NMP （1ml ）中、PCT
出願番号PCT/DK97/00340号に記載のようにして調製されたSte-Glu(ONSu)-OBu t (6.25mg, 11 μモル) の溶液を添加した。
モル）、NMP （1.71ml）及び水（855 μl ）の混合物に、NMP （1ml ）中、PCT
出願番号PCT/DK97/00340号に記載のようにして調製されたSte-Glu(ONSu)-OBu t (6.25mg, 11 μモル) の溶液を添加した。
【０３６４】 その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静
置した。反応を、水（0.6ml ）中、グリシン（6mg, 81 μモル）の溶液の添加に
より急冷した。酢酸アンモニウム（54ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得ら
れる混合物をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５
％水性アセトニトリル（20ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）に
よる溶出によりカートリッジから遊離した。
置した。反応を、水（0.6ml ）中、グリシン（6mg, 81 μモル）の溶液の添加に
より急冷した。酢酸アンモニウム（54ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得ら
れる混合物をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５
％水性アセトニトリル（20ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）に
よる溶出によりカートリッジから遊離した。
【０３６５】 溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム（Zorbax 3
00SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエ
ントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（3.7mg, 27%）を単離し、そし
て生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、
3723±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、3722±3amu（理
論値3722amu ）である。
00SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエ
ントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（3.7mg, 27%）を単離し、そし
て生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、
3723±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、3722±3amu（理
論値3722amu ）である。
【０３６６】例３．リトコール酸２, ５−ジオキソピロリジン−１−イルエステルの合成 無水THF （120ml ）及び無水アセトニトリル（30ml）の混合物中、リトコール
酸 (lithocholic arid) （5.44g, 14.3mモル）の溶液に、N −ヒドロキシスクシ
ンイミド（1.78g, 15mモル）を添加した。その混合物を10℃に冷却し、無水THF
（30ml）中、DCC （3.44g, 16.7mモル）の溶液を滴下し、そして得られる混合物
を室温で16時間撹拌した。
酸 (lithocholic arid) （5.44g, 14.3mモル）の溶液に、N −ヒドロキシスクシ
ンイミド（1.78g, 15mモル）を添加した。その混合物を10℃に冷却し、無水THF
（30ml）中、DCC （3.44g, 16.7mモル）の溶液を滴下し、そして得られる混合物
を室温で16時間撹拌した。
【０３６７】 反応混合物を濾過し、そしてジクロロメタン（450ml ）と10％水性Na2CO3(150
ml) との間に分配した。相を分離し、そして有機相を、10％水性Na2CO3(150ml)
、水（２×150ml ）により洗浄し、そしてMgSO4 上で乾燥せしめた。溶媒を真空
下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（30ml）及びｎ−ヘプタン（30ml）の
混合物から結晶化した。沈殿物を真空乾燥オーブンにおいて36時間乾燥せしめ、
標記化合物（3.46g, 51%）を得た。
ml) との間に分配した。相を分離し、そして有機相を、10％水性Na2CO3(150ml)
、水（２×150ml ）により洗浄し、そしてMgSO4 上で乾燥せしめた。溶媒を真空
下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（30ml）及びｎ−ヘプタン（30ml）の
混合物から結晶化した。沈殿物を真空乾燥オーブンにおいて36時間乾燥せしめ、
標記化合物（3.46g, 51%）を得た。
【０３６８】例４．Lit-Glu(ONSu)-OBu t の合成 H-Glu(OH)-OBu t (1.28g, 6.33m モル) 、DMF （88ml）及びEDPA（0.82g, 6.3
3mモル）、及び例３に記載のようにして調製されたリトコール酸２, ５−ジオキ
ソピロリジン−1 −イルエステルの懸濁液を、室温で16時間撹拌した。その反応
混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（40ml）に溶解した。得ら
れる溶液を、５％水性クエン酸（２×25ml）、ブライン（10ml）により洗浄し、
そして濾過した。
3mモル）、及び例３に記載のようにして調製されたリトコール酸２, ５−ジオキ
ソピロリジン−1 −イルエステルの懸濁液を、室温で16時間撹拌した。その反応
混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（40ml）に溶解した。得ら
れる溶液を、５％水性クエン酸（２×25ml）、ブライン（10ml）により洗浄し、
そして濾過した。
【０３６９】 溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物をDMF （12ml）に溶解した。得られる溶
液を、クエン酸の10％水溶液に滴下し、それにより生成物が沈殿する。沈殿物を
集め、そして氷水により洗浄し、そして真空下で乾燥せしめた。粗生成物を、ｎ
−ヘプタン（40ml）及び２−プロパノール（17ml）の混合物から再結晶化した。
沈殿物を真空乾燥オーブンにおいて４時間乾燥せしめ、遊離酸中間体を付与した
。DMF （18ml）中、その遊離酸中間体の溶液に、ヒドロキシスクシンイミド（0.
45g, 3.91mモル）、続いてジクロロメタン（18ml）中、DCC （0.73g, 3.56mモル
）の溶液を添加した。
液を、クエン酸の10％水溶液に滴下し、それにより生成物が沈殿する。沈殿物を
集め、そして氷水により洗浄し、そして真空下で乾燥せしめた。粗生成物を、ｎ
−ヘプタン（40ml）及び２−プロパノール（17ml）の混合物から再結晶化した。
沈殿物を真空乾燥オーブンにおいて４時間乾燥せしめ、遊離酸中間体を付与した
。DMF （18ml）中、その遊離酸中間体の溶液に、ヒドロキシスクシンイミド（0.
45g, 3.91mモル）、続いてジクロロメタン（18ml）中、DCC （0.73g, 3.56mモル
）の溶液を添加した。
【０３７０】 得られる混合物を周囲温度で18時間撹拌し、そして次に、濾過した。濾液を真
空下で固体に濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして
濾過を反復し、溶媒を真空下で除去し、発泡体を得た。残留物を還流ｎ−ヘプタ
ン（35ml）に溶解し、そして生成物を２−プロパノールの添加により結晶化した
。沈殿物を集め、冷ｎ−ヘプタンにより洗浄し、35℃で真空下で乾燥せしめ、標
記化合物（1.34g, 57%）を得た。
空下で固体に濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（25ml）に溶解し、そして
濾過を反復し、溶媒を真空下で除去し、発泡体を得た。残留物を還流ｎ−ヘプタ
ン（35ml）に溶解し、そして生成物を２−プロパノールの添加により結晶化した
。沈殿物を集め、冷ｎ−ヘプタンにより洗浄し、35℃で真空下で乾燥せしめ、標
記化合物（1.34g, 57%）を得た。
【０３７１】例５．Arg34,Lys26(Nε-(γ- グルタミル (Nα-リトコリル)))GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg34,Lys26GLP-1(7-37)-OH(41.1mg, 12.2μモル) 、EDPA（44mg, 340 μモル
）、NMP （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （1ml ）中、例４に記載
のようにして調製されたLit-Glu(ONSu)-OBu t (24mg, 37 μモル) の溶液を添加
した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに75分間
、静置した。
）、NMP （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （1ml ）中、例４に記載
のようにして調製されたLit-Glu(ONSu)-OBu t (24mg, 37 μモル) の溶液を添加
した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに75分間
、静置した。
【０３７２】 反応を、水（2ml ）中、グリシン（20mg, 268 μモル）の溶液の添加により急
冷した。酢酸アンモニウム（128ml ）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる
混合物を２つの等しい部分に分け、そして個々の部分を、Varian 5g C8 Mega Bo
nd ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセトニトリル（2 ×25ml）
により洗浄し、そして最終的に、TFF （2 ×25ml）による溶出によりカートリッ
ジから遊離した。
冷した。酢酸アンモニウム（128ml ）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる
混合物を２つの等しい部分に分け、そして個々の部分を、Varian 5g C8 Mega Bo
nd ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセトニトリル（2 ×25ml）
により洗浄し、そして最終的に、TFF （2 ×25ml）による溶出によりカートリッ
ジから遊離した。
【０３７３】 組み合わされた溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカ
ラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニ
トリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（5mg, 11%）を
単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについて
のm/z 値は、3823±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、38
71±3amu（理論値3871amu ）である。
ラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニ
トリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（5mg, 11%）を
単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについて
のm/z 値は、3823±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、38
71±3amu（理論値3871amu ）である。
【０３７４】例６．Arg26,Lys34(Nε-(γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg26,Lys34GLP-1(7-37)-OH(18mg,5.3μモル) 、EDPA（19.3mg, 149 μモル）
、NMP （2.52ml）及び水（1.26ml）の混合物に、NMP （215 μl ）中、Pal-Glu(
ONSu)-OBu t (8.6mg, 16μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５
分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。
、NMP （2.52ml）及び水（1.26ml）の混合物に、NMP （215 μl ）中、Pal-Glu(
ONSu)-OBu t (8.6mg, 16μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５
分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。
【０３７５】 反応を、水（0.88ml）中、グリシン（8.8mg, 117μモル）の溶液の添加により
急冷した。酢酸アンモニウム （50ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られ
る混合物をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％
水性アセトニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）によ
る溶出によりカートリッジから遊離した。
急冷した。酢酸アンモニウム （50ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られ
る混合物をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％
水性アセトニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）によ
る溶出によりカートリッジから遊離した。
【０３７６】 溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム （Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジ
エントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（6mg, 30%）を単離し、そし
て生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、
3752±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、3751±3amu（理
論値3751amu ）である。
ラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジ
エントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（6mg, 30%）を単離し、そし
て生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、
3752±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、3751±3amu（理
論値3751amu ）である。
【０３７７】例７．Gly8,Arg26,34,Lys38(Nε-(γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-38)-OH の合成 Gly8,Arg26,34,Lys38GLP-1(7-38)-OH(11.8mg,3.4μモル) 、EDPA（12.1mg, 94
μモル）、NMP （1.65ml）及び水（0.83ml）の混合物に、NMP （135 μl ）中、
Pal-Glu(ONSu)-OBu t (5.4mg, 10μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を
室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに75分間、静置した。反応を、水
（553 μl ）中、グリシン（5.5mg, 73.7 μモル）の溶液の添加により急冷した
。
μモル）、NMP （1.65ml）及び水（0.83ml）の混合物に、NMP （135 μl ）中、
Pal-Glu(ONSu)-OBu t (5.4mg, 10μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を
室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに75分間、静置した。反応を、水
（553 μl ）中、グリシン（5.5mg, 73.7 μモル）の溶液の添加により急冷した
。
【０３７８】 酢酸アンモニウム（36ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
5mg, 38%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イ
オンについてのm/z 値は、3895±３であることが見出された。従って、得られる
分子量は、3894±3amu（理論値3894amu ）である。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
5mg, 38%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イ
オンについてのm/z 値は、3895±３であることが見出された。従って、得られる
分子量は、3894±3amu（理論値3894amu ）である。
【０３７９】例８． Gly8,Glu37,Arg26,34,Lys38 (Nε-(γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-38)-OH の合成 Gly8,Glu37,Arg26,34,Lys38 GLP-1(7-38)-OH(9mg,2.48 μモル) 、EDPA（9mg,
69.4 μモル）、NMP （1.25ml）及び水（0.63ml）の混合物に、NMP （100 μl
）中、Pal-Glu(ONSu)-OBu t (4mg, 7.4 μモル) の溶液を添加した。その反応混
合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに105 分間、静置した。反
応を、水（410 μl ）中、グリシン（4.1mg, 54.6 μモル）の溶液の添加により
急冷した。
69.4 μモル）、NMP （1.25ml）及び水（0.63ml）の混合物に、NMP （100 μl
）中、Pal-Glu(ONSu)-OBu t (4mg, 7.4 μモル) の溶液を添加した。その反応混
合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに105 分間、静置した。反
応を、水（410 μl ）中、グリシン（4.1mg, 54.6 μモル）の溶液の添加により
急冷した。
【０３８０】 酢酸アンモニウム（27ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （15ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
2.9mg, 29%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3967±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3967±3amu（理論値3967amu ）である。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （15ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
2.9mg, 29%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3967±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3967±3amu（理論値3967amu ）である。
【０３８１】例９． Gly8,Glu37,Arg26,34,Lys38 (Nε-(γ- グルタミル (Nα-オクタデカノイル)))GLP-1(7-38)-OH の合成 Gly8,Glu37,Arg26,34,Lys38 GLP-1(7-38)-OH(9mg,2.5μモル) 、EDPA（9mg, 6
9.4 μモル）、NMP （1.25ml）及び水（0.63ml）の混合物に、NMP （105 μl ）
中、Ste-Glu(ONSu)-OBu t (4.2mg, 7.4 μモル) の溶液を添加した。その反応混
合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに105 分間、静置した。反
応を、水（409 μl ）中、グリシン（4.1mg, 54.6 μモル）の溶液の添加により
急冷した。
9.4 μモル）、NMP （1.25ml）及び水（0.63ml）の混合物に、NMP （105 μl ）
中、Ste-Glu(ONSu)-OBu t (4.2mg, 7.4 μモル) の溶液を添加した。その反応混
合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに105 分間、静置した。反
応を、水（409 μl ）中、グリシン（4.1mg, 54.6 μモル）の溶液の添加により
急冷した。
【０３８２】 酢酸アンモニウム（27ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （15ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
3.2mg,32% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3995±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3994±3amu（理論値3995amu ）である。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （15ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
3.2mg,32% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3995±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3994±3amu（理論値3995amu ）である。
【０３８３】例10．Cap-Glu(ONSu)-OBu t の合成 無水アセトニトリル（10ml）中、オクタン酸（5g, 34.7m モル）及びN −ヒド
ロキシスクシンイミド（4g, 34.7m モル）の溶液に、無水ジクロロメタン（15ml
）中、DCC （7.15g, 34.7mモル）の溶液を添加し、そして得られる反応混合物を
室温で16時間撹拌した。沈殿された固体を濾過し、そしてｎ−ヘプタン（40ml）
及び２−プロパノール（2ml ）の混合物から再結晶化した。沈殿物を真空乾燥オ
ーブンにおいて16時間乾燥せしめ、中間体Cap-ONSuを得た。
ロキシスクシンイミド（4g, 34.7m モル）の溶液に、無水ジクロロメタン（15ml
）中、DCC （7.15g, 34.7mモル）の溶液を添加し、そして得られる反応混合物を
室温で16時間撹拌した。沈殿された固体を濾過し、そしてｎ−ヘプタン（40ml）
及び２−プロパノール（2ml ）の混合物から再結晶化した。沈殿物を真空乾燥オ
ーブンにおいて16時間乾燥せしめ、中間体Cap-ONSuを得た。
【０３８４】 粗エステル中間体（3.9g, 16.2m モル）、(L)-H-Glu(OH)-OBut(3.28g, 16.2m
モル) 、DMF （268ml ）及びEDTA（2.1g, 16.2m モル）の懸濁液を室温で16時間
撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（50ml
）に溶解した。得られる溶液を５％水性クエン酸（２×25ml）により洗浄した。
溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物をDMF （36ml）に溶解した。その得られる
溶液をクエン酸（357ml ）の10％水溶液に滴下し、そして酢酸エチル（200ml ）
により抽出し、そしてMgSO4 上で乾燥せしめた。
モル) 、DMF （268ml ）及びEDTA（2.1g, 16.2m モル）の懸濁液を室温で16時間
撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（50ml
）に溶解した。得られる溶液を５％水性クエン酸（２×25ml）により洗浄した。
溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物をDMF （36ml）に溶解した。その得られる
溶液をクエン酸（357ml ）の10％水溶液に滴下し、そして酢酸エチル（200ml ）
により抽出し、そしてMgSO4 上で乾燥せしめた。
【０３８５】 溶媒を真空下で濃縮し、粗グルタミン酸中間体を得た。その粗グルタミン酸中
間体、N −ヒドロキシスクシンイミド（1.85g, 16.1mモル）及びDMF （25ml）
の混合物に、ジクロロメタン（15ml）中、DCC （3.32g, 16.1mモル）の溶液を添
加した。得られる混合物を周囲温度で20時間撹拌した。その反応混合物を濾過し
、そして溶媒を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（40〜63μm ）上
で精製し、ジクロロメタン及びアセトニトリルの混合物（1:1 ）により溶出し、
標記化合物（0.63g,全体的に６％）を得た。
間体、N −ヒドロキシスクシンイミド（1.85g, 16.1mモル）及びDMF （25ml）
の混合物に、ジクロロメタン（15ml）中、DCC （3.32g, 16.1mモル）の溶液を添
加した。得られる混合物を周囲温度で20時間撹拌した。その反応混合物を濾過し
、そして溶媒を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（40〜63μm ）上
で精製し、ジクロロメタン及びアセトニトリルの混合物（1:1 ）により溶出し、
標記化合物（0.63g,全体的に６％）を得た。
【０３８６】例11． Glu37,Arg26,34,Lys38 (Nε-( γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-38)-OH の合成 Glu37,Arg26,34,Lys38 GLP-1(7-38)-OH(17.6mg,4.9μモル) 、EDPA（17.6mg,
136 μモル）、NMP （1.23ml）及び水（2.46ml）の混合物に、NMP （197 μl ）
中、Pal-Glu(ONSu)-OBu t (7.9mg, 14.6μモル) の溶液を添加した。その反応混
合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに２時間、静置した。反応
を、水 （804 μl ）中、グリシン（8mg, 107μモル）の溶液の添加により急冷
した。
136 μモル）、NMP （1.23ml）及び水（2.46ml）の混合物に、NMP （197 μl ）
中、Pal-Glu(ONSu)-OBu t (7.9mg, 14.6μモル) の溶液を添加した。その反応混
合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに２時間、静置した。反応
を、水 （804 μl ）中、グリシン（8mg, 107μモル）の溶液の添加により急冷
した。
【０３８７】 酢酸アンモニウム（49ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
5.1mg, 26%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3981±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3980±3amu（理論値3981amu ）である。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
5.1mg, 26%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3981±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3980±3amu（理論値3981amu ）である。
【０３８８】例12．Arg34,Lys26(Nε-(γ- グルタミル (Nα-オクタデカノイル)))GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(41.1mg, 12.2μモル) 、EDPA（44mg, 341 μモル）、NM
P （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （517 μl ）中、Ste-Glu(ONSu
)-OBu t (20.7mg, 36.5 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５
分間、軽く振盪し、そして室温でさらに120 分間、静置した。反応を、水（2.01
ml）中、グリシン（20.1mg, 268 μモル）の溶液の添加により急冷した。
P （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （517 μl ）中、Ste-Glu(ONSu
)-OBu t (20.7mg, 36.5 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５
分間、軽く振盪し、そして室温でさらに120 分間、静置した。反応を、水（2.01
ml）中、グリシン（20.1mg, 268 μモル）の溶液の添加により急冷した。
【０３８９】 酢酸アンモニウム（120ml ）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物
をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセ
トニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出に
よりカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シ
アノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステ
ムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、
そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物
（15.4mg, 34% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された
分子イオンについてのm/z 値は、3781±３であることが見出された。従って、得
られる分子量は、3780±3amu（理論値3779amu ）である。
をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセ
トニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出に
よりカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シ
アノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステ
ムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、
そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物
（15.4mg, 34% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された
分子イオンについてのm/z 値は、3781±３であることが見出された。従って、得
られる分子量は、3780±3amu（理論値3779amu ）である。
【０３９０】例13．Arg34,Lys26(Nε- デカノイル) GLP-1(7-37)-OHの合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(20mg, 5.9 μモル) 、EDPA（21.4mg, 165 μモル）、NM
P （2.8ml ）及び水（1.4ml ）の混合物に、NMP （119 μl ）中、Cac-ONSu (4.
8mg, 17.7 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振
盪し、そして室温でさらに120 分間、静置した。反応を、水（98μl ）中、グリ
シン（9.8mg, 130μモル）の溶液の添加により急冷した。
P （2.8ml ）及び水（1.4ml ）の混合物に、NMP （119 μl ）中、Cac-ONSu (4.
8mg, 17.7 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振
盪し、そして室温でさらに120 分間、静置した。反応を、水（98μl ）中、グリ
シン（9.8mg, 130μモル）の溶液の添加により急冷した。
【０３９１】 得られる混合物を、シアノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のア
セトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100
％であった。標記化合物（7.4mg, 35%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分
析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、3539±３であることが見
出された。従って、得られる分子量は、3538±3amu（理論値377538amu ）である
。
セトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100
％であった。標記化合物（7.4mg, 35%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分
析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、3539±３であることが見
出された。従って、得られる分子量は、3538±3amu（理論値377538amu ）である
。
【０３９２】例14．Arg34,Lys28(Nε-(ヘキサデカノイル)) GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(41.1mg, 12.2μモル) 、EDPA（44mg, 340 μモル）、NM
P （2.88ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （3.3ml ）中、Pal-ONSu (12.9
mg, 36.5μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪
し、そして室温でさらに110 分間、静置した。
P （2.88ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （3.3ml ）中、Pal-ONSu (12.9
mg, 36.5μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪
し、そして室温でさらに110 分間、静置した。
【０３９３】 反応を、水（201 μl ）中、グリシン（20.1mg, 268 μモル）の溶液の添加に
より急冷した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム
（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（１５mg, 3 ４% ）
を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
より急冷した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム
（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（１５mg, 3 ４% ）
を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
【０３９４】例15．Arg26,34,Lys27(Nε-( γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg26,34,Lys36GLP-1(7-37)-OH(11.6mg, 3.4μモル) 、EDPA（12.3mg, 94.9μ
モル）、NMP （1.6ml ）及び水（0.8ml ）の混合物に、NMP （137 μl ）中、Pa
l-Glu (ONSu)-OBut (5.5mg, 10.2μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を
室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。反応を、水
（560 μl ）中、グリシン（5.6mg, 74.6 μモル）の溶液の添加により急冷した
。
モル）、NMP （1.6ml ）及び水（0.8ml ）の混合物に、NMP （137 μl ）中、Pa
l-Glu (ONSu)-OBut (5.5mg, 10.2μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を
室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。反応を、水
（560 μl ）中、グリシン（5.6mg, 74.6 μモル）の溶液の添加により急冷した
。
【０３９５】 酢酸アンモニウム（34ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノ
プロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そし
てアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（2.
1mg, 16%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノ
プロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そし
てアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（2.
1mg, 16%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
【０３９６】例16．Arg26,34,Lys23(Nε-( γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg26,34,Lys23GLP-1(7-37)-OH(11.6mg, 3.4μモル) 、EDPA（12.3mg, 94.9μ
モル）、NMP （1.6ml ）及び水（0.8ml ）の混合物に、NMP （137 μl ）中、Pa
l-Glu (ONSu)-OBut (5.5mg, 10.2μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を
室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。反応を、水
（560 μl ）中、グリシン（5.6mg, 74.6 μモル）の溶液の添加により急冷した
。
モル）、NMP （1.6ml ）及び水（0.8ml ）の混合物に、NMP （137 μl ）中、Pa
l-Glu (ONSu)-OBut (5.5mg, 10.2μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を
室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。反応を、水
（560 μl ）中、グリシン（5.6mg, 74.6 μモル）の溶液の添加により急冷した
。
【０３９７】 酢酸アンモニウム（34ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノ
プロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そし
てアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（3.
1mg,２４% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノ
プロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そし
てアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（3.
1mg,２４% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
【０３９８】例17．Arg26,34,Lys18(Nε-( γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg26,34,Lys18GLP-1(7-37)-OH(11.7mg, 3.4μモル) 、EDPA（12.2mg, 94.6μ
モル）、NMP （1.6ml ）及び水（0.8ml ）の混合物に、NMP （137 μl ）中、Pa
l-Glu (ONSu)-OBut (5.5mg, 10.2μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を
室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。反応を、水
（560 μl ）中、グリシン（5.6mg, 74.6 μモル）の溶液の添加により急冷した
。
モル）、NMP （1.6ml ）及び水（0.8ml ）の混合物に、NMP （137 μl ）中、Pa
l-Glu (ONSu)-OBut (5.5mg, 10.2μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を
室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置した。反応を、水
（560 μl ）中、グリシン（5.6mg, 74.6 μモル）の溶液の添加により急冷した
。
【０３９９】 酢酸アンモニウム（34ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノ
プロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そし
てアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（1.
9mg, 15%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（15ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノ
プロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを
用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そし
てアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（1.
9mg, 15%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
【０４００】例18．Arg34,Lys26(Nε-(オクタノイル)) GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(41.1mg, 12.2μモル) 、EDPA（44mg, 340 μモル）、NM
P （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （106 μl ）中、例10に記載の
ようにして調製されたCap-ONSu (8.7mg, 36.5 μモル) の溶液を添加した。その
反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに115 分間、静置し
た。
P （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （106 μl ）中、例10に記載の
ようにして調製されたCap-ONSu (8.7mg, 36.5 μモル) の溶液を添加した。その
反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに115 分間、静置し
た。
【０４０１】 反応を、水（200 μl ）中、グリシン（20mg, 268 μモル）の溶液の添加によ
り急冷した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム（
Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
グラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（18.8mg, 44% ）を単
離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
り急冷した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム（
Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
グラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（18.8mg, 44% ）を単
離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
【０４０２】例19．Arg34,Lys26(Nε-(ドデカノイル)) GLP-1(7-37)-OH の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(41.1mg, 12.2μモル) 、EDPA（44mg, 341 μモル）、NM
P （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （271 μl ）中、例10に記載の
ようにして調製されたLap-ONSu (8.8mg, 36.5 μモル) の溶液を添加した。その
反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに100 分間、静置し
た。
P （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （271 μl ）中、例10に記載の
ようにして調製されたLap-ONSu (8.8mg, 36.5 μモル) の溶液を添加した。その
反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに100 分間、静置し
た。
【０４０３】 反応を、水（200 μl ）中、グリシン（20.1mg, 268 μモル）の溶液の添加に
より急冷した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム
（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（18mg, 42% ）を単
離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
より急冷した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム
（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（18mg, 42% ）を単
離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
【０４０４】例20．Pal −GABA−ONSuの合成 DMF(200ml)中、Pal −GABA(3g, 8.48mモル),γ−アミノ酪酸(0.87g, 8.48m モ
ル) の混合物を、室温で60時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして濾液
を、10% 水性クエン酸(500ml) に滴下した。沈殿されたN −アシル化された中間
体を集め、そして真空下で乾燥せしめた。DMF(35ml) 中、乾燥された中間体の懸
濁液に、ジクロロメタン(20ml)中、DCC(1.45g, 7.0m モル) の溶液を添加した。
その得られる混合液を室温で20時間撹拌し、そして次に濾過した。溶媒を真空下
で除去し、固体残留物を付与した。その残留物を、n −ヘプタン(50ml)及び２−
プロパノール(2.5ml) の混合物から再結晶化し、標記化合物(2.5g, 75%) を付与
した。
ル) の混合物を、室温で60時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、そして濾液
を、10% 水性クエン酸(500ml) に滴下した。沈殿されたN −アシル化された中間
体を集め、そして真空下で乾燥せしめた。DMF(35ml) 中、乾燥された中間体の懸
濁液に、ジクロロメタン(20ml)中、DCC(1.45g, 7.0m モル) の溶液を添加した。
その得られる混合液を室温で20時間撹拌し、そして次に濾過した。溶媒を真空下
で除去し、固体残留物を付与した。その残留物を、n −ヘプタン(50ml)及び２−
プロパノール(2.5ml) の混合物から再結晶化し、標記化合物(2.5g, 75%) を付与
した。
【０４０５】例21．Arg34,Lys26(Nε-(γ−アミノブチロイル (Nγ−ヘキサデカノイル))) GLP-1(7-37)-OHの合成 Arg34,Lys26GLP-1(7-37)-OH(41.1mg, 12.2μモル) 、EDPA（44mg, 341 μモル
）、NMP （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （400 μl ）中、例20に
記載のようにして調製されたPal-GABA-ONSu (16mg, 36.5 μモル) の溶液を添加
した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに100 分
間、静置した。
）、NMP （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （400 μl ）中、例20に
記載のようにして調製されたPal-GABA-ONSu (16mg, 36.5 μモル) の溶液を添加
した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに100 分
間、静置した。
【０４０６】 反応を、水（200 μl ）中、グリシン（20.1mg, 268 μモル）の溶液の添加に
より急冷した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム
（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（15.8mg, 35% ）を
単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
より急冷した。溶媒を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム
（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（15.8mg, 35% ）を
単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。
【０４０７】例22．Nα−ヘキサデカノイル−D −グルタミン酸α−t −ブチルエステル−γ −2,5 −ジオキソピロリジン−１イルエステルの合成 DMF(538ml)中、Pal-ONSu(6.64g, 18.8m モル) 、D −グルタミン酸α−tert−
ブチルエステル(4.5g, 18.8mモル) 及びEDPA(4.85g, 37.5m モル) の混合物を、
室温で60時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチル(175ml) に溶
解した。その得られた溶液を10％水性クエン酸( ２×125ml)により抽出し、そし
て有機相を真空下で濃縮した。
ブチルエステル(4.5g, 18.8mモル) 及びEDPA(4.85g, 37.5m モル) の混合物を、
室温で60時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチル(175ml) に溶
解した。その得られた溶液を10％水性クエン酸( ２×125ml)により抽出し、そし
て有機相を真空下で濃縮した。
【０４０８】 残留物をDMF(60ml) に溶解し、そしてその得られる混合物を10％水性クエン酸
(500ml) にゆっくりと添加した。沈殿された化合物を集め、そして真空下で乾燥
せしめ、粗N −アシル化されたグルタミン酸中間体を付与した。その粗中間体を
DMF(35ml) に溶解し、そしてジクロロメタン(70ml)中、DCC(3.5g, 17m モル) の
溶液を添加した。その得られる混合物を室温で20時間撹拌し、そして次に濾過し
た。濾液を真空化で濃縮し、そして固体残留物をn −ヘプタン(75ml)及び２−プ
ロパノール(5ml) の混合物から再結晶化し、標記化合物(5.2g, 50%) を得た。
(500ml) にゆっくりと添加した。沈殿された化合物を集め、そして真空下で乾燥
せしめ、粗N −アシル化されたグルタミン酸中間体を付与した。その粗中間体を
DMF(35ml) に溶解し、そしてジクロロメタン(70ml)中、DCC(3.5g, 17m モル) の
溶液を添加した。その得られる混合物を室温で20時間撹拌し、そして次に濾過し
た。濾液を真空化で濃縮し、そして固体残留物をn −ヘプタン(75ml)及び２−プ
ロパノール(5ml) の混合物から再結晶化し、標記化合物(5.2g, 50%) を得た。
【０４０９】例23．Arg34,Lys26(Nε-(γ−D −グルタミル (Nα−ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)-OHの合成 Arg34,Lys26GLP-1(7-37)-OH(41.1mg, 12.2μモル) 、EDPA（44mg, 341 μモル
）、NMP （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （491 μl ）中、Nα−
ヘキサデカノイル−D −グルタミン酸α−t −ブチルエステル−γ−2,5 −ジオ
キソピロリジン−１イルエステル(19.7ml, 36.5 μモル) の溶液を添加した。そ
の反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに95分間、静置し
た。
）、NMP （5.76ml）及び水（2.88ml）の混合物に、NMP （491 μl ）中、Nα−
ヘキサデカノイル−D −グルタミン酸α−t −ブチルエステル−γ−2,5 −ジオ
キソピロリジン−１イルエステル(19.7ml, 36.5 μモル) の溶液を添加した。そ
の反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに95分間、静置し
た。
【０４１０】 反応を、水（2ml ）中、グリシン（20mg, 268 μモル）の溶液の添加により急
冷し、そしてその得られる混合物を等しい部分に分け、そして個々の部分を、Va
rian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセトニ
トリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出により
カートリッジから遊離した。その組み合わされた溶出物を真空下で濃縮し、そし
て残留物を、シアノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニト
リル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを
65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であっ
た。標記化合物（10.5mg, 23% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した
。
冷し、そしてその得られる混合物を等しい部分に分け、そして個々の部分を、Va
rian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセトニ
トリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出により
カートリッジから遊離した。その組み合わされた溶出物を真空下で濃縮し、そし
て残留物を、シアノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニト
リル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを
65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であっ
た。標記化合物（10.5mg, 23% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した
。
【０４１１】例24．Lys34(Nε-(γ- グルタミル(Nα-テトラデカノイル)))GLP-1(7-37)の合成 GLP-1(7-37)-OH(33.6mg, 8.9μモル) 、EDPA（32.4mg, 250 μモル）、NMP （
2.1ml ）及び水（2.1ml ）の混合物に、NMP （228 μl ）中、PCT 出願番号PCT/
DK97/00340号に記載のようにして調製されたMyr-Glu(ONSu)-OBu t (9.1mg, 17.9
μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そし
て室温でさらに80分間、静置した。反応を、水（1.47ml）中、グリシン（14.8mg
, 197 μモル）の溶液の添加により急冷した。
2.1ml ）及び水（2.1ml ）の混合物に、NMP （228 μl ）中、PCT 出願番号PCT/
DK97/00340号に記載のようにして調製されたMyr-Glu(ONSu)-OBu t (9.1mg, 17.9
μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そし
て室温でさらに80分間、静置した。反応を、水（1.47ml）中、グリシン（14.8mg
, 197 μモル）の溶液の添加により急冷した。
【０４１２】 酢酸アンモニウム（100ml ）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物
を2 つの等しい部分に分け、そして個々の部分を、Varian 5g C8 Mega Bond Elu
tR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセトニトリル（２×25ml）により
洗浄し、そして最終的に、TFF （２×25ml）による溶出によりカートリッジから
遊離した。組み合わされた溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプ
ロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用
いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
を2 つの等しい部分に分け、そして個々の部分を、Varian 5g C8 Mega Bond Elu
tR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセトニトリル（２×25ml）により
洗浄し、そして最終的に、TFF （２×25ml）による溶出によりカートリッジから
遊離した。組み合わされた溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプ
ロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用
いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０４１３】 カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜10
0 ％であった。標記化合物（0.19mg, 0/6%）を単離し、そして生成物をPDMSによ
り分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、3693±３であること
が見出された。従って、得られる分子量は、3692±3amu（理論値3695amu ）であ
る。
0 ％であった。標記化合物（0.19mg, 0/6%）を単離し、そして生成物をPDMSによ
り分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、3693±３であること
が見出された。従って、得られる分子量は、3692±3amu（理論値3695amu ）であ
る。
【０４１４】例25．Arg26,34,Lys8(Nε-(γ- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)の合成 Arg26,34,Lys8GLP-1(7-37)-OH(10.3mg, 3 μモル) 、EDPA（10.8mg, 83μモル
）、NMP （1.441ml ）及び水（0.72ml）の混合物に、NMP （120 μl ）中、PCT
出願番号PCT/DK97/00340号に記載のようにして調製されたPal-Glu(ONSu)-OBu t (4.8mg, 8.9 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く
振盪し、そして室温でさらに70分間、静置した。反応を、水（490 μl ）中、グ
リシン（4.9mg, 65.3 μモル）の溶液の添加により急冷した。
）、NMP （1.441ml ）及び水（0.72ml）の混合物に、NMP （120 μl ）中、PCT
出願番号PCT/DK97/00340号に記載のようにして調製されたPal-Glu(ONSu)-OBu t (4.8mg, 8.9 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く
振盪し、そして室温でさらに70分間、静置した。反応を、水（490 μl ）中、グ
リシン（4.9mg, 65.3 μモル）の溶液の添加により急冷した。
【０４１５】 酢酸アンモニウム（30ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
3.2mg, 28%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3836±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3835±3amu（理論値3836amu ）である。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
3.2mg, 28%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3836±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3835±3amu（理論値3836amu ）である。
【０４１６】例26．Lau-Glu(ONSu)-OBu t の合成 DMF(344mｌ) 中、H-Glu-OBu t （３g, 15mモル）の溶液に、DMF （74ml）中、
例10におけるCap-ONSuについて記載されるのと類似する態様で調製されたLau-ON
Su （4.5g, 15m モル）の溶液を添加した。得られる混合物を室温で18時間撹拌
し、そして溶媒を真空下で除去した。油状残留物を酢酸エチル(150ml) と5 ％水
性クエン酸(250ml) との間に分けた。
例10におけるCap-ONSuについて記載されるのと類似する態様で調製されたLau-ON
Su （4.5g, 15m モル）の溶液を添加した。得られる混合物を室温で18時間撹拌
し、そして溶媒を真空下で除去した。油状残留物を酢酸エチル(150ml) と5 ％水
性クエン酸(250ml) との間に分けた。
【０４１７】 有機相を真空下で濃縮した。残留物をDMF(40ml) に溶解し、そしてその溶液を
、10％水性クエン酸溶液(350ml) に滴化した。沈殿された生成物を集め、水によ
り洗浄し、そして真空下で18時間乾燥せしめ、中間体の遊離酸を付与した。DMF(
25ml) 中、前記遊離酸中間体に、N −ヒドロキシスクシンイミド(1.7ｇ，14.8m
モル) 及びジクロロメタン(52ml)中、N −(3−ジメチルアミノプロピル) −N'−
エチルカルボジイミド(2.58g, 13.5m モル) の溶液を添加した。
、10％水性クエン酸溶液(350ml) に滴化した。沈殿された生成物を集め、水によ
り洗浄し、そして真空下で18時間乾燥せしめ、中間体の遊離酸を付与した。DMF(
25ml) 中、前記遊離酸中間体に、N −ヒドロキシスクシンイミド(1.7ｇ，14.8m
モル) 及びジクロロメタン(52ml)中、N −(3−ジメチルアミノプロピル) −N'−
エチルカルボジイミド(2.58g, 13.5m モル) の溶液を添加した。
【０４１８】 得られる混合物を室温で18時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去した。油状
残留物を、ジクロロメタン（80ml）と水（80ml）との間に分けた。有機相を５％
水性クエン酸により洗浄し、MgSO4 において乾燥せしめ、そして真空下で固体に
濃縮した。固体残留物をn-ヘプタン(77ml)及び2-プロパノール(50ml)の混合物か
ら結晶化し、そして最終的に、n-ヘプタン(76ml)から再結晶化し、標記化合物（
2.96g, 4６％）を得た。
残留物を、ジクロロメタン（80ml）と水（80ml）との間に分けた。有機相を５％
水性クエン酸により洗浄し、MgSO4 において乾燥せしめ、そして真空下で固体に
濃縮した。固体残留物をn-ヘプタン(77ml)及び2-プロパノール(50ml)の混合物か
ら結晶化し、そして最終的に、n-ヘプタン(76ml)から再結晶化し、標記化合物（
2.96g, 4６％）を得た。
【０４１９】例27．Arg34,Lys26(Nε-(γ- グルタミル (Nα-ドデカノイル)))GLP-1(7-37)の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(20.6mg, 6.1 μモル) 、EDPA（22mg, 171 μモル）、NM
P （2.88ml）及び水（1.44ml）の混合物に、NMP （255 μl ）中、例26に記載の
ようにして調製されたLau-Glu(ONSu)-OBu t (10.2mg, 21.2 μモル) の溶液を添
加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに75分
間、静置した。反応を、水（100 μl ）中、グリシン（10mg, 134 μモル）の溶
液の添加により急冷した。
P （2.88ml）及び水（1.44ml）の混合物に、NMP （255 μl ）中、例26に記載の
ようにして調製されたLau-Glu(ONSu)-OBu t (10.2mg, 21.2 μモル) の溶液を添
加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに75分
間、静置した。反応を、水（100 μl ）中、グリシン（10mg, 134 μモル）の溶
液の添加により急冷した。
【０４２０】 酢酸アンモニウム（61ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物を
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
8.2mg, 36%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3693±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3692±3amu（理論値3693amu ）である。
Varian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセト
ニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によ
りカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シア
ノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステム
を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そ
してアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（
8.2mg, 36%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子
イオンについてのm/z 値は、3693±３であることが見出された。従って、得られ
る分子量は、3692±3amu（理論値3693amu ）である。
【０４２１】例28．Lau −β−Ala −ONSuの合成 DMF （400ml ）中、上記に類似する態様で調製されたLau −ONSu（4.25g ，14
.3m モル）の溶液に、EDPA(1.84g, 14.3m モル) 及びβ−アラニン(1.27g, 14.3
m モル) を添加した。得られる混合物を周囲温度で18時間撹拌した。水（250ml
）及びDMF （50ml）を添加し、そしてその溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を
真空下で除去し、固形物を付与した。固体残留物をDMF （50ml）に溶解し、そし
てその溶液を、クエン酸（200ml ）の５％水溶液に滴下した。沈殿物を集め、水
（50ml）により洗浄し、そして真空下で乾燥せしめ、標記化合物（3.6g, 93% ）
を得た。
.3m モル）の溶液に、EDPA(1.84g, 14.3m モル) 及びβ−アラニン(1.27g, 14.3
m モル) を添加した。得られる混合物を周囲温度で18時間撹拌した。水（250ml
）及びDMF （50ml）を添加し、そしてその溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を
真空下で除去し、固形物を付与した。固体残留物をDMF （50ml）に溶解し、そし
てその溶液を、クエン酸（200ml ）の５％水溶液に滴下した。沈殿物を集め、水
（50ml）により洗浄し、そして真空下で乾燥せしめ、標記化合物（3.6g, 93% ）
を得た。
【０４２２】例29．Pal −β−Ala −ONSuの合成 DMF （400ml ）中、Pal −ONSu（4.25g ，14.3m モル）の溶液に、EDPA(1.84g
, 14.3m モル) 及びβ−アラニン(1.27g, 14.3m モル) を添加した。得られる混
合物を周囲温度で18時間撹拌した。水（250ml ）及びDMF （50ml）を添加し、そ
してその溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固形物を付与し
た。固体残留物をDMF （50ml）に溶解し、そしてその溶液を、クエン酸（200ml
）の５％水溶液に滴下した。沈殿物を集め、水（50ml）により洗浄し、そして真
空下で乾燥せしめ、標記化合物（3.6g, 93% ）を得た。
, 14.3m モル) 及びβ−アラニン(1.27g, 14.3m モル) を添加した。得られる混
合物を周囲温度で18時間撹拌した。水（250ml ）及びDMF （50ml）を添加し、そ
してその溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固形物を付与し
た。固体残留物をDMF （50ml）に溶解し、そしてその溶液を、クエン酸（200ml
）の５％水溶液に滴下した。沈殿物を集め、水（50ml）により洗浄し、そして真
空下で乾燥せしめ、標記化合物（3.6g, 93% ）を得た。
【０４２３】例30．Myr-GABA-ONSu の合成 DMF(350mｌ) 中、Myr-ONSu（4g, 12.3m モル）の溶液に、EDPA（1.58g, 12.3m
モル）及びγ−アミノ酪酸(1.26g, 12.3m モル) を添加した。得られる混合物を
室温で18時間撹拌した。水（50ml）を添加し、そしてその溶液を室温で１時間撹
拌した。溶媒を真空下で除去し、固形物を付与した。固体残留物をDMF(75ml) に
溶解し、そしてその溶液を、5 ％水性クエン酸溶液(250ml) に滴化した。
モル）及びγ−アミノ酪酸(1.26g, 12.3m モル) を添加した。得られる混合物を
室温で18時間撹拌した。水（50ml）を添加し、そしてその溶液を室温で１時間撹
拌した。溶媒を真空下で除去し、固形物を付与した。固体残留物をDMF(75ml) に
溶解し、そしてその溶液を、5 ％水性クエン酸溶液(250ml) に滴化した。
【０４２４】 沈殿物を集め、水(100ml) により洗浄し、そして真空化で乾燥せしめ、中間体
の遊離酸(3.67g, 19.1m モル) を付与した。DMF(330ml)中、前記遊離酸中間体(3
g, 9.6m モル) 、N −ヒドロキシスクシンイミド(1.65 ｇ，14.4m モル) 及びN
−(3−ジメチルアミノプロピル) −N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.67g, 19
.1m モル) の溶液を室温で18時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去した。固体
残留物を、ジクロロメタン （100ml ）に溶解し、そしてブライン(100ml) によ
り洗浄した。有機相をMgSO4 において乾燥せしめ、そして真空化で固体に濃縮し
た。固体残留物をn-ヘプタン(75ml)から再結晶化し、標記化合物（2.8g, 71％）
を得た。
の遊離酸(3.67g, 19.1m モル) を付与した。DMF(330ml)中、前記遊離酸中間体(3
g, 9.6m モル) 、N −ヒドロキシスクシンイミド(1.65 ｇ，14.4m モル) 及びN
−(3−ジメチルアミノプロピル) −N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.67g, 19
.1m モル) の溶液を室温で18時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去した。固体
残留物を、ジクロロメタン （100ml ）に溶解し、そしてブライン(100ml) によ
り洗浄した。有機相をMgSO4 において乾燥せしめ、そして真空化で固体に濃縮し
た。固体残留物をn-ヘプタン(75ml)から再結晶化し、標記化合物（2.8g, 71％）
を得た。
【０４２５】例31．Pal −β−Ala −ONSuの合成 DMF （100ml ）中、Pal −ONSu（0.9g，2.8mモル）の溶液に、N −ヒドロキシ
スクシンイミド(0.35 ｇ，3mモル) 及びN −(3−ジメチルアミノプロピル) −N'
−エチルカルボジイミド (0.79g, 4.1m モル) を添加した。得られる混合物を周
囲温度で40時間撹拌しそして溶媒を真空下で除去した。固体残留物を、水（50ml
）とジクロロメタン（50ml）との間に分けた。有機相を集め、MgSO4 において乾
燥せしめ、そして溶媒を真空下で除去し、標記化合物（1.1g, 94% ）を付与した
。
スクシンイミド(0.35 ｇ，3mモル) 及びN −(3−ジメチルアミノプロピル) −N'
−エチルカルボジイミド (0.79g, 4.1m モル) を添加した。得られる混合物を周
囲温度で40時間撹拌しそして溶媒を真空下で除去した。固体残留物を、水（50ml
）とジクロロメタン（50ml）との間に分けた。有機相を集め、MgSO4 において乾
燥せしめ、そして溶媒を真空下で除去し、標記化合物（1.1g, 94% ）を付与した
。
【０４２６】例32．Arg34,Lys26(Nε-(β- アラニル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(19.2mg, 5.7 μモル) 、EDPA（20.5mg, 159 μモル）、
NMP （2.7ml ）及び水（1.35ml）の混合物に、NMP （181 μl ）中、例31に記載
のようにして調製されたPal-β-Ala-ONSu (7.2mg, 17μモル) の溶液を添加した
。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静
置した。反応を、水（93μl ）中、グリシン（9.3mg, 125μモル）の溶液の添加
により急冷した。
NMP （2.7ml ）及び水（1.35ml）の混合物に、NMP （181 μl ）中、例31に記載
のようにして調製されたPal-β-Ala-ONSu (7.2mg, 17μモル) の溶液を添加した
。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静
置した。反応を、水（93μl ）中、グリシン（9.3mg, 125μモル）の溶液の添加
により急冷した。
【０４２７】 反応混合物を、シアノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセト
ニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラ
ムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％で
あった。標記化合物（11.6mg, 55% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析
した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、3694±３であることが見出
された。従って、得られる分子量は、3693±3amu（理論値3693amu ）である。
ニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラ
ムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％で
あった。標記化合物（11.6mg, 55% ）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析
した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、3694±３であることが見出
された。従って、得られる分子量は、3693±3amu（理論値3693amu ）である。
【０４２８】例33．Pal-Glu(OBu t )-ONSuの合成 DMF(300mｌ) 中、H-Glu(OH)-OBu t （2.9g, 11.3m モル）及びPal-ONSu(3.98g
, 11.3m モル) の溶液に、EDPA（3.2g, 24.8m モル）の溶液を添加した。得られ
る混合物を室温で18時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去し、油状物を付与し
た。油状残留物をDMF （60ml）に溶解しそしてその溶液をクエン酸の10％水溶液
（300ml ）に滴下し、沈殿物を形成した。
, 11.3m モル) の溶液に、EDPA（3.2g, 24.8m モル）の溶液を添加した。得られ
る混合物を室温で18時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去し、油状物を付与し
た。油状残留物をDMF （60ml）に溶解しそしてその溶液をクエン酸の10％水溶液
（300ml ）に滴下し、沈殿物を形成した。
【０４２９】 沈殿物を集め、水(25ml)により洗浄し、そして真空下で乾燥せしめ、中間体の
遊離酸(4.44g, 89%)を付与した。前記遊離酸中間体(4g, 9.1m モル) を、DMF(50
ml) に溶解し、そしてN −ヒドロキシスクシンイミド(1.15 ｇ，10m モル) 及び
ジクロロメタン(52ml)中、N −(3−ジメチルアミノプロピル) −N'−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(2.6 g, 13.6m モル) の溶液を添加した。得られる混合物を室
温で60時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去し、標記粗化合物（8.2g）を得た
。
遊離酸(4.44g, 89%)を付与した。前記遊離酸中間体(4g, 9.1m モル) を、DMF(50
ml) に溶解し、そしてN −ヒドロキシスクシンイミド(1.15 ｇ，10m モル) 及び
ジクロロメタン(52ml)中、N −(3−ジメチルアミノプロピル) −N'−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(2.6 g, 13.6m モル) の溶液を添加した。得られる混合物を室
温で60時間撹拌し、そして溶媒を真空下で除去し、標記粗化合物（8.2g）を得た
。
【０４３０】例34．Arg34,Lys26(Nε-(α- グルタミル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(25.6mg, 7.6 μモル) 、EDPA（27.4mg, 212 μモル）、
NMP （3.5ml ）及び水（1.75ml）の混合物に、NMP （305 μl ）中、例33に記載
のようにして調製されたPal-Glu(OBu t )-ONSu(12.2mg, 22.7 μモル) の溶液を
添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに10
0 分間、静置した。反応を、水（125 μl ）中、グリシン（12.5mg, 168 μモル
）の溶液の添加により急冷した。
NMP （3.5ml ）及び水（1.75ml）の混合物に、NMP （305 μl ）中、例33に記載
のようにして調製されたPal-Glu(OBu t )-ONSu(12.2mg, 22.7 μモル) の溶液を
添加した。その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに10
0 分間、静置した。反応を、水（125 μl ）中、グリシン（12.5mg, 168 μモル
）の溶液の添加により急冷した。
【０４３１】 酢酸アンモニウム（72.5ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物
をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセ
トニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （30ml）による溶出に
よりカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シ
アノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステ
ムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、
そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物
（6.1mg, 22%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分
子イオンについてのm/z 値は、3751±３であることが見出された。従って、得ら
れる分子量は、3750±3amu（理論値3751amu ）である。
をVarian 5g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセ
トニトリル（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （30ml）による溶出に
よりカートリッジから遊離した。溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シ
アノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステ
ムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、
そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物
（6.1mg, 22%）を単離し、そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分
子イオンについてのm/z 値は、3751±３であることが見出された。従って、得ら
れる分子量は、3750±3amu（理論値3751amu ）である。
【０４３２】例35．Ste-GABA-ONSu の合成 DMF(270mｌ) 中、Ste-ONSu（3g, 7.9mモル）の溶液に、水(ml)中、EDPA（１g,
7.9mモル）及びγ−アミノ酪酸(0.81, 7.9m モル) の溶液を添加した。得られる
懸濁液を周囲温度で18時間撹拌し、そして真空下で50mlの最終体積に濃縮した。
得られる懸濁液を、クエン酸の5 ％水溶液（300ml ）に添加し、それにより沈殿
物を形成した。沈殿物を集め、水(50ml)により洗浄し、そして真空下で4 時間乾
燥せしめ、中間体の遊離酸(2.8g, 97%) を付与した。
7.9mモル）及びγ−アミノ酪酸(0.81, 7.9m モル) の溶液を添加した。得られる
懸濁液を周囲温度で18時間撹拌し、そして真空下で50mlの最終体積に濃縮した。
得られる懸濁液を、クエン酸の5 ％水溶液（300ml ）に添加し、それにより沈殿
物を形成した。沈殿物を集め、水(50ml)により洗浄し、そして真空下で4 時間乾
燥せしめ、中間体の遊離酸(2.8g, 97%) を付与した。
【０４３３】 NMP(300ml)中、前記遊離酸中間体(2.6g, 7m モル) 、 N−ヒドロキシスクシン
イミド(1.25 ｇ，10.5m モル) 及びN −(3−ジメチルアミノプロピル) −N'−エ
チルカルボジイミド塩酸塩(2.69 g, 14mモル) の混合物を70時間撹拌し、そして
溶媒を真空下で除去し固形物を付与した。固体残留物を、ジクロロメタン（100m
l ）に溶解し、そしてブライン(2×100ml)により洗浄した。有機相をMgSO4 にお
いて乾燥せしめ、そして真空下で固体に濃縮した。固体残留物をn-ヘプタン(75m
l)から再結晶化し、標記化合物（2.2g, 67％）を得た。
イミド(1.25 ｇ，10.5m モル) 及びN −(3−ジメチルアミノプロピル) −N'−エ
チルカルボジイミド塩酸塩(2.69 g, 14mモル) の混合物を70時間撹拌し、そして
溶媒を真空下で除去し固形物を付与した。固体残留物を、ジクロロメタン（100m
l ）に溶解し、そしてブライン(2×100ml)により洗浄した。有機相をMgSO4 にお
いて乾燥せしめ、そして真空下で固体に濃縮した。固体残留物をn-ヘプタン(75m
l)から再結晶化し、標記化合物（2.2g, 67％）を得た。
【０４３４】例36．Pal-Isonip-ONSu の合成 DMF(350ml)中、文献（Kreutzberger, van der Goot, Arch. Pharm., 307, 197
4 ）に記載のようにして調製された１−ヘキサデカノイルベンゾトリアゾール（
3g, 8.4mモル）の懸濁液に、EDPA（1.08g, 8.4m モル）及び水（20ml）中、ピペ
リジン−４−カルボン酸の溶液を添加した。その得られた懸濁液を室温で12時間
撹拌し、そして次に、真空下で油状物に濃縮した。その油状残留物を、クエン酸
の５％水溶液（300ml ）に滴下し、それにより沈殿物を形成した。
4 ）に記載のようにして調製された１−ヘキサデカノイルベンゾトリアゾール（
3g, 8.4mモル）の懸濁液に、EDPA（1.08g, 8.4m モル）及び水（20ml）中、ピペ
リジン−４−カルボン酸の溶液を添加した。その得られた懸濁液を室温で12時間
撹拌し、そして次に、真空下で油状物に濃縮した。その油状残留物を、クエン酸
の５％水溶液（300ml ）に滴下し、それにより沈殿物を形成した。
【０４３５】 沈殿物を集め、そして水（50ml）により洗浄し、真空下で２時間乾燥せしめ、
遊離酸中間体（3g, 97% ）を得た。DMF （250ml ）中、その遊離酸中間体（2.8g
, 7.6mモル）及びN −ヒドロキシスクシンイミド（1.31g, 11.4mモル）の溶液に
、N −（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.
92g, 15.2mモル）を添加した。得られる混合物を周囲温度で18時間撹拌し、そし
て溶媒を真空下で除去し、油状物を得た。油状残留物を、ジクロロメタン（100m
l ）に溶解し、そしてブライン(50ml)により洗浄し、MgSO4 において乾燥せしめ
、そして真空下で濃縮し、標記化合物（4.1g）を得た。
遊離酸中間体（3g, 97% ）を得た。DMF （250ml ）中、その遊離酸中間体（2.8g
, 7.6mモル）及びN −ヒドロキシスクシンイミド（1.31g, 11.4mモル）の溶液に
、N −（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩（2.
92g, 15.2mモル）を添加した。得られる混合物を周囲温度で18時間撹拌し、そし
て溶媒を真空下で除去し、油状物を得た。油状残留物を、ジクロロメタン（100m
l ）に溶解し、そしてブライン(50ml)により洗浄し、MgSO4 において乾燥せしめ
、そして真空下で濃縮し、標記化合物（4.1g）を得た。
【０４３６】例37．Arg34,Lys26(Nε-(ピペリジニル−４−カルボニル (Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(25mg, 7.4 μモル) 、EDPA（26.7mg, 207 μモル）、NM
P （3.5ml ）及び水（1.75ml）の混合物に、NMP （343 μl ）中、例36に記載の
ようにして調製されたPal-Isonip-ONSu(13.7mg, 30μモル) の溶液を添加した。
その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置
した。
P （3.5ml ）及び水（1.75ml）の混合物に、NMP （343 μl ）中、例36に記載の
ようにして調製されたPal-Isonip-ONSu(13.7mg, 30μモル) の溶液を添加した。
その反応混合物を室温で５分間、軽く振盪し、そして室温でさらに90分間、静置
した。
【０４３７】 反応を、水（122 μl ）中、グリシン（12.2mg, 163 μモル）の溶液の添加に
より急冷した。反応混合物を、シアノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び
標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、
０〜100 ％であった。標記化合物（１２mg, ４４% ）を単離し、そして生成物を
PDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、3734±３で
あることが見出された。従って、得られる分子量は、3733±3amu（理論値3733am
u ）である。
より急冷した。反応混合物を、シアノプロピルカラム（Zorbax 300SB-CN ）及び
標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精
製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジエントは60分で、
０〜100 ％であった。標記化合物（１２mg, ４４% ）を単離し、そして生成物を
PDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値は、3734±３で
あることが見出された。従って、得られる分子量は、3733±3amu（理論値3733am
u ）である。
【０４３８】例38．Arg34,Lys26(Nε-(γ- グルタミル(Nα-デカノイル)))GLP-1(7-37)の合成 Arg34GLP-1(7-37)-OH(25mg, 7.4 μモル) 、EDPA（26.7mg, 207 μモル）、NM
P （3.5ml ）及び水（1.75ml）の混合物に、NMP （252 μl ）中、Cac-Glu(ONSu
)- OBut (10mg, 22.1 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分
間、軽く振盪し、そして室温でさらに140 分間、静置した。反応を、水（122 μ
l ）中、グリシン（12.2mg, 162 μモル）の溶液の添加により急冷した。酢酸ア
ンモニウム（73ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物をVarian 5
g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセトニトリル
（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によりカート
リッジから遊離した。
P （3.5ml ）及び水（1.75ml）の混合物に、NMP （252 μl ）中、Cac-Glu(ONSu
)- OBut (10mg, 22.1 μモル) の溶液を添加した。その反応混合物を室温で５分
間、軽く振盪し、そして室温でさらに140 分間、静置した。反応を、水（122 μ
l ）中、グリシン（12.2mg, 162 μモル）の溶液の添加により急冷した。酢酸ア
ンモニウム（73ml）の0.5 ％水溶液を添加し、そして得られる混合物をVarian 5
g C8 Mega Bond ElutR上で溶離し、固定された化合物を５％水性アセトニトリル
（25ml）により洗浄し、そして最終的に、TFF （25ml）による溶出によりカート
リッジから遊離した。
【０４３９】 溶出物を真空下で濃縮し、そして残留物を、シアノプロピルカラム （Zorbax
300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジ
エントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（12.2mg, 45% ）を単離し、
そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値
は、3669.7±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、3668.7±
3amu（理論値3667amu ）である。
300SB-CN ）及び標準のアセトニトリル/TFAシステムを用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。カラムを65℃に加熱し、そしてアセトニトリルグラジ
エントは60分で、０〜100 ％であった。標記化合物（12.2mg, 45% ）を単離し、
そして生成物をPDMSにより分析した。陽子化された分子イオンについてのm/z 値
は、3669.7±３であることが見出された。従って、得られる分子量は、3668.7±
3amu（理論値3667amu ）である。
【０４４０】 生物学的発見： 皮下投与後のGLP −１誘導体の延長： 本発明の多くのGLP −1 誘導体の延長を、下記の方法を用いて、健康なブタへ
の皮下投与の後、血漿における前記GLP −1 誘導体の濃度をモニターすることに
よって決定した。比較のために皮下投与後のGLP −1 （7 −37）の血漿における
濃度を追跡した。本発明の他のGLP −1 誘導体の延長を同じ手段で決定すること
ができる。
の皮下投与の後、血漿における前記GLP −1 誘導体の濃度をモニターすることに
よって決定した。比較のために皮下投与後のGLP −1 （7 −37）の血漿における
濃度を追跡した。本発明の他のGLP −1 誘導体の延長を同じ手段で決定すること
ができる。
【０４４１】 ブタ（50％のDuroc, 25%のYorkshire, 25%のDanish Landrace, 約40kg）は、
実験の開始から絶食された。個々のブタに、kg体重当たり0.5 ｎモルの試験化合
物を、50μM の等張溶液（5mM のリン酸塩、pH7.4, 0.02 ％のTweenR-20(Merck)
、45mg/ml のマンニトール）（発熱物質を含まない、Novo Nordisk）において投
与した。血液サンプルを、表１に示される時間で、頚静脈からカテーテルにより
採血した。5ml の血液サンプルを、次の溶液175 μｌを含む冷却されたガラス管
中に注いだ：0.18M の EDTA, 1500 IE/ml のアプロチニン（Novo Nordisk）及び
３％のバシトラシン（Sigma ）、pH7.4 。30分内に、サンプルを、５〜6000g で
10分間、遠心分離した。温度は４℃で維持された。上清液をピペットで異なった
ガラス管に入れ、そして使用まで−20℃で維持した。
実験の開始から絶食された。個々のブタに、kg体重当たり0.5 ｎモルの試験化合
物を、50μM の等張溶液（5mM のリン酸塩、pH7.4, 0.02 ％のTweenR-20(Merck)
、45mg/ml のマンニトール）（発熱物質を含まない、Novo Nordisk）において投
与した。血液サンプルを、表１に示される時間で、頚静脈からカテーテルにより
採血した。5ml の血液サンプルを、次の溶液175 μｌを含む冷却されたガラス管
中に注いだ：0.18M の EDTA, 1500 IE/ml のアプロチニン（Novo Nordisk）及び
３％のバシトラシン（Sigma ）、pH7.4 。30分内に、サンプルを、５〜6000g で
10分間、遠心分離した。温度は４℃で維持された。上清液をピペットで異なった
ガラス管に入れ、そして使用まで−20℃で維持した。
【０４４２】 ペプチドの血漿濃度を、GLP −１（７−37）のN −末端領域に対して特異的な
モノクローナル抗体を用いて、RIA により決定した。交差反応は、GLP −１（１
−37）及びGLP −１（８−３６）アミドに関して、１％以下であり、そしてGLP
−１ （９−37）、GLP −１（10−36）及びGLP −１（11−36）アミドに関して
、0.1 ％以下であった。全工程は、4 ℃で行われた。アッセイを次の通りにして
行った：100 μl の血漿を、271 μl の96％エタノールと共に、渦巻きミキサー
を用いて混合し、そして2600g で30分間、遠心分離した。上清液をMinisorp管中
にデカントし、そして完全に蒸発せしめた（Savant Speedvac AS290 ）。
モノクローナル抗体を用いて、RIA により決定した。交差反応は、GLP −１（１
−37）及びGLP −１（８−３６）アミドに関して、１％以下であり、そしてGLP
−１ （９−37）、GLP −１（10−36）及びGLP −１（11−36）アミドに関して
、0.1 ％以下であった。全工程は、4 ℃で行われた。アッセイを次の通りにして
行った：100 μl の血漿を、271 μl の96％エタノールと共に、渦巻きミキサー
を用いて混合し、そして2600g で30分間、遠心分離した。上清液をMinisorp管中
にデカントし、そして完全に蒸発せしめた（Savant Speedvac AS290 ）。
【０４４３】 蒸発残留物を、80mMのNaH2PO4/Na2HPO4, 0.1% のHAS （Orpha 20/21, Behring
）, 10mMのEDTA, 0.6mM のチオメルザール（Sigma ）、pH7.5 から成るアッセイ
緩衝液において再構成した。サンプルを、それらの予測される濃度のために適切
な体積で再構成し、そして30分間、再構成した。300 μl のサンプルに、40mMの
NaH2PO4/Na2HPO4, 0.1% のHAS, 0.6mMのチオメルサ−ル、pH7.5 を含む希釈緩衝
液における100 μl の抗体溶液を添加した。非特異的サンプルを、300 μl の緩
衝液と100 μl の希釈緩衝液とお混合することによって調製した。
）, 10mMのEDTA, 0.6mM のチオメルザール（Sigma ）、pH7.5 から成るアッセイ
緩衝液において再構成した。サンプルを、それらの予測される濃度のために適切
な体積で再構成し、そして30分間、再構成した。300 μl のサンプルに、40mMの
NaH2PO4/Na2HPO4, 0.1% のHAS, 0.6mMのチオメルサ−ル、pH7.5 を含む希釈緩衝
液における100 μl の抗体溶液を添加した。非特異的サンプルを、300 μl の緩
衝液と100 μl の希釈緩衝液とお混合することによって調製した。
【０４４４】 個々の標準は、凍結乾燥された原液から調製され、300 μl のアッセイ緩衝液
に溶解された。すべてのサンプルは、72時間、上記のような抗体と共に、Miniso
rp管においてプレインキュベートされた。６〜7000のCPM を含む希釈緩衝液にお
ける200 μl のトレサーを添加し、サンプルを混合し、そして48時間インキュベ
ートした。1l当たりヘパリン−安定化されたウシ血漿200ml 及び40mMのNaH2PO4/
Na2HPO4,0.6mM のチオメルサール、pH7.5 の溶液における活性化された炭素（Me
rck ）18g の懸濁液1.5ml を、個々の管に添加した。
に溶解された。すべてのサンプルは、72時間、上記のような抗体と共に、Miniso
rp管においてプレインキュベートされた。６〜7000のCPM を含む希釈緩衝液にお
ける200 μl のトレサーを添加し、サンプルを混合し、そして48時間インキュベ
ートした。1l当たりヘパリン−安定化されたウシ血漿200ml 及び40mMのNaH2PO4/
Na2HPO4,0.6mM のチオメルサール、pH7.5 の溶液における活性化された炭素（Me
rck ）18g の懸濁液1.5ml を、個々の管に添加した。
【０４４５】 使用の前、懸濁液を混合し、そして4 ℃で２時間、静置した。すべてのサンプ
ルを４℃で１時間インキュベートし、そして次に、3400g で２５時間、遠心分離
した。遠心分離の直後、上清液をデカントし、そしてγ−カウンターにより数え
た。サンプルにおける濃度を、個々の標準曲線から計算した。 知見によれば、本発明のGLP −１（７−37）に関して作用延長されたプロフィ
ールを有し、そしてGLP −1 （7 −37）よりも血漿において、より持続性がある
。血漿におけるピーク濃度が達成される時間は、選択される特定のGLP −1 誘導
体に依存して、広範囲に異なる。
ルを４℃で１時間インキュベートし、そして次に、3400g で２５時間、遠心分離
した。遠心分離の直後、上清液をデカントし、そしてγ−カウンターにより数え
た。サンプルにおける濃度を、個々の標準曲線から計算した。 知見によれば、本発明のGLP −１（７−37）に関して作用延長されたプロフィ
ールを有し、そしてGLP −1 （7 −37）よりも血漿において、より持続性がある
。血漿におけるピーク濃度が達成される時間は、選択される特定のGLP −1 誘導
体に依存して、広範囲に異なる。
【０４４６】 クローン化されたGLP −1 受容体を発現する細胞系におけるcAMP形成の刺激： GLP −1 誘導体の効能を示すために、クローン化されたヒトGLP −1 受容体を
発現する細胞系におけるcAMPの形成を刺激するそれらの能力を試験した。EC50を
、用量−応答曲線から計算した。
発現する細胞系におけるcAMPの形成を刺激するそれらの能力を試験した。EC50を
、用量−応答曲線から計算した。
【０４４７】 ヒト膵臓GLP −1 受容体を発現する子供のハムスターの腎臓（BHK ）細胞を使
用した（Knudsen and Pridal, 1996, Eur. J. Pharm. 318, 429-435 ）。形質膜
を、次の成分を含む緩衝液における均質化により調製した（Adelhorst など., 1
994, J. Biol. Chem. 269, 6275 ）: 10m モル/lのトリス−HCL 及び30m モル/l
のNaCl, pH7.4,並びに１m モル/lのジチオトレイトール、5mg/l のロイペプチン
（Sigma,St. Louis, MO, USA）、5mg/l のペプスタチン（Sigm, St. Louis, Mo,
USA）、100mg/l のバシトラシン（Sigma, St. Louis, MO, USA ）、及び16mg/l
のアプロチニン（Novo Nordisk A/s, Bagsvaerd, Denmark）。41％（w/v ）のス
クロース層の上部の均物質物を遠心分離した。２つの層間の白色バンドを、緩衝
液に希釈し、そして遠心分離した。形質膜を、使用されるまで、−80℃で貯蔵し
た。
用した（Knudsen and Pridal, 1996, Eur. J. Pharm. 318, 429-435 ）。形質膜
を、次の成分を含む緩衝液における均質化により調製した（Adelhorst など., 1
994, J. Biol. Chem. 269, 6275 ）: 10m モル/lのトリス−HCL 及び30m モル/l
のNaCl, pH7.4,並びに１m モル/lのジチオトレイトール、5mg/l のロイペプチン
（Sigma,St. Louis, MO, USA）、5mg/l のペプスタチン（Sigm, St. Louis, Mo,
USA）、100mg/l のバシトラシン（Sigma, St. Louis, MO, USA ）、及び16mg/l
のアプロチニン（Novo Nordisk A/s, Bagsvaerd, Denmark）。41％（w/v ）のス
クロース層の上部の均物質物を遠心分離した。２つの層間の白色バンドを、緩衝
液に希釈し、そして遠心分離した。形質膜を、使用されるまで、−80℃で貯蔵し
た。
【０４４８】 アッセイは、140 μl の合計体積で96−ウェルマイクロタイタ−プレートにお
いて行われた。使用される緩衝液は次の成分からなった：50m モル/lのトリス−
HCl 、pH7.4 、並びに1mモル/lのEGTA、1.5mモル/lのMgSO4, 1.7m モル/lのATP
、20mMのGTP 、2mモル/lの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、0.01％のTw
een −20、及び0.1 ％ヒト血清アルブミン（Reinst, Behringwerk AG, Marburg,
Germany。アゴニスト活性について試験される化合物を、溶解し、そして緩衝液
に希釈し、膜調製物に添加し、そしてその混合物を37℃で２時間インキュベート
した。反応を、0.05モル/lのHCl25 μl の添加により停止した。サンプルを、シン チレーション近接アッセイ（RPA538, Amershm, UK)によるcAMPについての分析の
前、10倍に希釈した。
いて行われた。使用される緩衝液は次の成分からなった：50m モル/lのトリス−
HCl 、pH7.4 、並びに1mモル/lのEGTA、1.5mモル/lのMgSO4, 1.7m モル/lのATP
、20mMのGTP 、2mモル/lの３−イソブチル−１−メチルキサンチン、0.01％のTw
een −20、及び0.1 ％ヒト血清アルブミン（Reinst, Behringwerk AG, Marburg,
Germany。アゴニスト活性について試験される化合物を、溶解し、そして緩衝液
に希釈し、膜調製物に添加し、そしてその混合物を37℃で２時間インキュベート
した。反応を、0.05モル/lのHCl25 μl の添加により停止した。サンプルを、シン チレーション近接アッセイ（RPA538, Amershm, UK)によるcAMPについての分析の
前、10倍に希釈した。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年９月４日（２０００．９．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【表１】 ［式中、位置8 でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又は
Lys であり、 位置9 でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置11でのXaa がThr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置14でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置16でのXaa がVal, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置17でのXaa がSer ，Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys で
あり、 位置18でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置19でのXaa がTyr, Phe, Trp, Glu, Asp 又はLys であり、 位置20でのXaa がLeu, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置21でのXaa がGlu, Asp又はLys であり 位置22でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置23でのXaa がGln, Asn, Arg, Glu, Asp 又はLys であり、 位置24でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置25でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置26でのXaa がLys, Arg, Gln, Glu, Asp 又はHis であり、 位置27でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置30でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置31でのXaa がTrp, Phe, Tyr, Glu, Asp 又はLys であり、 位置32でのXaa がLeu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置33でのXaa がVal, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置34でのXaa がLys, Arg, Glu, Asp又はHis であり、 位置35でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置36でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、 位置37でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、あるいは欠失しており、 位置38でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、あるいは欠失しており
、 位置39でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、あるいは欠失しており
、 位置40でのXaa がAsp, Glu又はLys であり、あるいは欠失しており、 位置41でのXaa がPhe, Trp, Tyr, Glu, Asp あるいはLys であり、あるいは欠
失しており、 位置42でのXaa がPro, Lys, Glu 又はAsp であり、あるいは欠失しており、 位置43でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、あるいは欠失しており、 位置44でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、あるいは欠失しており、そして 位置45でのXaa がVal, Glu, Asp 又はLys であり、あるいは欠失している］で
表されるグルカゴン様ペプチド−１（GLP −１）類似体の誘導体、又は（a ）そ
のC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジア
ルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩であって、但し A.位置37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 又は44でのアミノ酸が欠失している場合
、そのアミノ酸の下流の個々のアミノ酸もまた欠失しており、 B.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 C.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 D. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 E.式I のGLP −１類似体の誘導体が、下記群： Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(N ε- オクタノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH
; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH
; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH
, Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Lys26,34- ビス (N ε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH
; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε- リトコリル) −GLP-1(7-37) −OH, Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-
1 (7-38)−OH; Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-
37) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH
; Lys26,34- ビス(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-
37) −OH; Arg34Lys26(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3 ７
) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-
38) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH
; Arg26,34Lys38(N ε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-
38) −OH; Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε- ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(N ε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-
38) −OH; Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40); Arg26,34Lys38(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys28,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド
; Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) ア
ミド; Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(オクタイル))−GLP-1(7-37)-OH; Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys38(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40);及び Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40) から選択されないことを特徴とする誘導体。
Lys であり、 位置9 でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置11でのXaa がThr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置14でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置16でのXaa がVal, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置17でのXaa がSer ，Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys で
あり、 位置18でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置19でのXaa がTyr, Phe, Trp, Glu, Asp 又はLys であり、 位置20でのXaa がLeu, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置21でのXaa がGlu, Asp又はLys であり 位置22でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置23でのXaa がGln, Asn, Arg, Glu, Asp 又はLys であり、 位置24でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置25でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置26でのXaa がLys, Arg, Gln, Glu, Asp 又はHis であり、 位置27でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置30でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置31でのXaa がTrp, Phe, Tyr, Glu, Asp 又はLys であり、 位置32でのXaa がLeu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置33でのXaa がVal, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置34でのXaa がLys, Arg, Glu, Asp又はHis であり、 位置35でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置36でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、 位置37でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、あるいは欠失しており、 位置38でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、あるいは欠失しており
、 位置39でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、あるいは欠失しており
、 位置40でのXaa がAsp, Glu又はLys であり、あるいは欠失しており、 位置41でのXaa がPhe, Trp, Tyr, Glu, Asp あるいはLys であり、あるいは欠
失しており、 位置42でのXaa がPro, Lys, Glu 又はAsp であり、あるいは欠失しており、 位置43でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、あるいは欠失しており、 位置44でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、あるいは欠失しており、そして 位置45でのXaa がVal, Glu, Asp 又はLys であり、あるいは欠失している］で
表されるグルカゴン様ペプチド−１（GLP −１）類似体の誘導体、又は（a ）そ
のC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジア
ルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩であって、但し A.位置37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 又は44でのアミノ酸が欠失している場合
、そのアミノ酸の下流の個々のアミノ酸もまた欠失しており、 B.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 C.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 D. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 E.式I のGLP −１類似体の誘導体が、下記群： Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(N ε- オクタノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH
; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH
; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH
, Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Lys26,34- ビス (N ε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH
; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε- リトコリル) −GLP-1(7-37) −OH, Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-(γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-
1 (7-38)−OH; Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-
37) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH
; Lys26,34- ビス(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-
37) −OH; Arg34Lys26(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3 ７
) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-
38) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH
; Arg26,34Lys38(N ε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-
38) −OH; Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε- ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(N ε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-
38) −OH; Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40); Arg26,34Lys38(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys28,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド
; Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) ア
ミド; Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(オクタイル))−GLP-1(7-37)-OH; Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys38(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(N ε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40);及び Gly8Arg26,34Lys36(N ε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40) から選択されないことを特徴とする誘導体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 5/50 Ａ６１Ｋ 37/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヒュースフェルト，ペル オラフ デンマーク国，デーコー−1411 コペンハ ーゲン コー，５．エムエフ．，アップレ ビース プラッズ 27 (72)発明者 ニールセン，ペル フランクリン デンマーク国，デーコー−3500 ベルレー ゼ，ダルセー パルク 59 (72)発明者 ペデルセン，フレッディ ツィンマーダー ル デンマーク国，デーコー−3500 ベルレー ゼ，トルンヘーイガルトバイ 26 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA36 CA59 DB34 DB35 MA01 MA02 NA12 NA14 ZA701 ZC351 4H045 AA10 AA30 BA19 BA50 CA40 CA45 EA27 FA33 GA21
Claims (114)
- 【請求項１】 下記式I ： 【表１】 ［式中、位置8 でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又は
Lys であり、 位置9 でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置11でのXaa がThr, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置14でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置16でのXaa がVal, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置17でのXaa がSer ，Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys で
あり、 位置18でのXaa がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置19でのXaa がTyr, Phe, Trp, Glu, Asp 又はLys であり、 位置20でのXaa がLeu, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置21でのXaa がGlu, Asp又はLys であり 位置22でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置23でのXaa がGln, Asn, Arg, Glu, Asp 又はLys であり、 位置24でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp又はLy
s であり、 位置25でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置26でのXaa がLys, Arg, Gln, Glu, Asp 又はHis であり、 位置27でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、 位置30でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置31でのXaa がTrp, Phe, Tyr, Glu, Asp 又はLys であり、 位置32でのXaa がLeu, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置33でのXaa がVal, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置34でのXaa がLys, Arg, Glu, Asp又はHis であり、 位置35でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、 位置36でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、 位置37でのXaa がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys で
あり、又は欠失され、 位置38でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、又は欠失され、 位置39でのXaa がArg, Lys, Glu, Asp又はHis であり、又は欠失され、 位置40でのXaa がAsp, Glu又はLys であり、又は欠失され、 位置41でのXaa がPhe, Trp, Tyr, Glu, Asp 又はLys であり、又は欠失され、 位置42でのXaa がPro, Lys, Glu 又はAsp であり、又は欠失され、 位置43でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、又は欠失され、 位置44でのXaa がGlu, Asp又はLys であり、又は欠失され、そして 位置45でのXaa がVal, Glu, Asp 又はLys であり、又は欠失される］で表され
るグルカゴン様ペプチド−１（GLP −１）類似体の誘導体、又は（a ）そのC-1-
6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキル
アミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩であって、但し A.位置37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 又は44でのアミノ酸が欠失される場合、
そのアミノ酸の下流の個々のアミノ酸もまた欠失され、 B.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 C.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 D. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 E.式I のGLP −１類似体の誘導体が、下記群： Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Lys26,34- ビス (Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-リトコリル) −GLP-1(7-37) −OH; Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-35); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-40); Arg26,34Lys38(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys28,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミ
ド; Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36)
アミド; Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-35); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); 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Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-35); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( オクタイル))−GLP-1(7-37)-OH; Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-40); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-35); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-35); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-35); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-35); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-35); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-40); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-40); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40);及び Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-40) から選択されないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項２】 １又は複数の次の置換： 位置8 での Alaが, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys により
置換され、 位置9 での Gluが, Asp 又はLys により置換され、 位置11でのThr が, Ala, Gly, Ser, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys により
置換され、 位置14でのSer がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys に
より置換され、 位置16でのVal がVal, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp又はLy
s により置換され、 位置17でのSer がSer ，Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys に
より置換され、 位置18でのSer がSer, Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys に
より置換され、 位置19でのTyr がTyr, Phe, Trp, Glu, Asp 又はLys により置換され、 位置20でのLeu がLeu, Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLy
s により置換され、 位置21でのGlu がGlu, Asp又はLys により置換され 位置22でのGly がGly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys に
より置換され、 位置23でのGln がGln, Asn, Arg, Glu, Asp 又はLys により置換され、 位置24でのAla がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp又はLy
s により置換され、 位置25でのAla がAla, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp 又はLys に
より置換され、 位置26でのLys が, Arg, Gln, Glu, Asp又はHis により置換され、 位置27でのGlu が, Asp 又はLys により置換され、 位置30でのAla が, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys により
置換され、 位置31でのTrp が, Phe, Tyr, Glu, Asp又はLys により置換され、 位置32でのLeu が, Gly, Ala, Ser, Thr, Ile, Val, Glu, Asp又はLys により
置換され、 位置33でのVal が, Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp又はLys により
置換され、 位置34でのLys が, Arg, Glu, Asp 又はHis により置換され、 位置35でのGly が, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys により
置換され、 位置36でのArg が, Lys, Glu, Asp 又はHis により置換され、 位置37でのGly が, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys により
置換され、 位置38でのArg が, Lys, Glu, Asp 又はHis により置換され、そして 位置39でのArg が, Lys, Glu, Asp 又はHis により置換される； を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又
はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体、又は（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ
）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又
は（ｃ）その医薬的に許容できる塩であって、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記群： Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Lys26,34- ビス (Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-リトコリル) −GLP-1(7-37) −OH; Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-3 ７) −O
H; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Lys26,34- ビス(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7
-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys28,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミ
ド; Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36)
アミド; Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(7-デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( オクタイル))−GLP-1(7-37)-OH; Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39);及び Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); から選択されないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項３】 Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, 又はLys による
位置８でのAle の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、
GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任
意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド
、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の
形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記群： Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys28,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36)
アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys34(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Lys26,34- ビス(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39);及び Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); から選択されないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項４】 Ala, Gly, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, 又はLys による
位置18でのSer の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、
GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任
意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド
、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の
形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項５】 Phe, Trp, Glu, Asp, 又はLys による位置19でのTyr の置換
を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又
はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）そのC-
1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキ
ルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項６】 Ala, Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp,又はLys に
よる位置20でのLeu の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37
）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又
は任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルア
ミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる
塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項７】 Asp 又はLys による位置21でのGlu の置換を含んで成るGLP
−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −
39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（
ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/
又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項８】 Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, 又はLys による
位置22でのGly の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、
GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任
意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド
、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の
形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記： Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OHではないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項９】 Asn, Arg, Glu, Asp, 又はLys による位置23でのGln の置換
を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又
はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）そのC-
1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキ
ルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記群： Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH, Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH, 又は Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH ではないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１０】 Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Arg, Glu, Asp,又は Lys
による位置24でのAla の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −
37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、
又は任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキル
アミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容でき
る塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１１】 Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp又はLys による
位置25でのAla の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、
GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任
意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド
、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の
形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１２】 Arg, Glu, Gln, His, Glu,又はAsp による位置26でのLys
の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −
38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）
そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジ
アルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但
し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記群： Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH, Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26Lys34(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-(7- デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( オクタイル))−GLP-1(7-37)-OH; Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( コロイル))−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36); Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-36) アミド; Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26Lys34(Nε-( リトコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39);及び Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); から選択されないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１３】 位置26でのLys がArg により置換される請求項１〜12のい
ずれか１項記載の誘導体。 - 【請求項１４】 Asp 又はLys による位置27でのGlu の置換を含んで成るGL
P −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7
−39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、
（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び
/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１５】 Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, 又はLys によ
る位置30でのAla の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）
、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は
任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミ
ド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩
の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記： Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OHではないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１６】 Phe, Typ, Glu, Asp, 又はLys による位置31でのTrp の置
換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）
又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）その
C-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアル
キルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１７】 Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp,又はLys
による位置32でのLeu の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −
37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、
又は任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキル
アミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容でき
る塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１８】 Gly, Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Glu, Asp, 又はLys によ
る位置33でのVal の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）
、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は
任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミ
ド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩
の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項１９】 Arg, Glu, 又はAsp による位置34でのLys の置換を含んで
成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）そのC-1-6-エス
テル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキルアミド
、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記群： Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH, Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-( ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg34Lys26(Nε-リトコリル) −GLP-1(7-37) −OH; Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg34Lys26(Nε-( γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-37)
−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε- テトラデカノイル)Arg34−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(7-デオキシコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(コロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Gly8Lys26(Nε-(リトコロイル))Arg34 −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39);及び Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); から選択されないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項２０】 位置34でのLys がArg により置換される請求項１〜19のい
ずれか１項記載の誘導体。 - 【請求項２１】 Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, 又はLys によ
る位置35でのGly の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）
、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は
任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミ
ド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩
の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項２２】 His, Lys, Glu,又はAsp による位置36でのArg の置換を含
んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGL
P −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）そのC-1-6-
エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキルア
ミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記群： Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37)-OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH, Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-37) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-36) −OH; Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(7-デオキシコロイル))−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-39); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39);及び Gly8Arg26,34Lys36(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-39); から選択されないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項２３】 Ala, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, 又はLys によ
る位置37でのGly の置換を含んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）
、GLP −1 （7 −38）又はGLP −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は
任意には、（a ）そのC-1-6-エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミ
ド、又はC-1-6-ジアルキルアミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩
の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項２４】 His, Glu, Asp,又はLys による位置38でのArg の置換を含
んで成るGLP −1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGL
P −1 （7 −39）の類似体の誘導体であって、又は任意には、（a ）そのC-1-6-
エステル、（ｂ）そのアミド、C-1-6-アルキルアミド、又はC-1-6-ジアルキルア
ミド、及び/ 又は（ｃ）その医薬的に許容できる塩の形で存在し、但し A.前記GLP −１類似体の誘導体がわずか１又は２個のLys を含み、 B.１つの又は両Lys のε−アミノ酸が、任意にはスペーサーを通して親油性置
換基により置換され、 C. GLP−１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生来形との間での異なっ
たアミノ酸の合計数が６を越えず、 D. GLP−1 （7 −36）、GLP −1 （7 −37）、GLP −1 （7 −38）又はGLP −
1 （7 −39）の類似体の誘導体が、下記群： Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシウンデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシヘプタノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Glu22,23,30Arg26,34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル)))
−GLP-1(7-38) −OH; Glu23,26Arg34Lys38(Nε-( γ−グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP
-1 (7-38)−OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−テトラデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシペンタデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−ヘキサデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg18,23,26,30,34Lys38(Nε-ヘキサデカノイル) −GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシトリデカノイル))−GLP-1(7-38) −OH; Arg26,34Lys38(Nε-(γ- グルタミル(Nα−オクタデカノイル))) −GLP-1(7-3
8) −OH; Arg26,34Lys38(Nε- テトラデカノイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(ω- カルボキシノナデカノイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(7-デオキシコロイル) −GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(コロイル))−GLP-1(7-38); Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-37);及び Arg26,34Lys38(Nε-(リトコロイル))−GLP-1(7-38); から選択されないことを特徴とする誘導体。 - 【請求項２５】 Arg による位置26でのLys の置換をさらに含んで成る請求
項３〜24のいずれか１項記載のGLP-1(7-36), GLP-1(7-37), GLP-1(7-38) 又はGL
P-1(7-39) の類似体の誘導体。 - 【請求項２６】 Arg による位置34でのLys の置換をさらに含んで成る請求
項３〜24のいずれか１項記載のGLP-1(7-36), GLP-1(7-37), GLP-1(7-38) 又はGL
P-1(7-39) の類似体の誘導体。 - 【請求項２７】 Arg による位置26及び34でのLys の置換をさらに含んで成
る請求項３〜24のいずれか１項記載のGLP-1(7-36), GLP-1(7-37), GLP-1(7-38)
又はGLP-1(7-39) の類似体の誘導体。 - 【請求項２８】 わずか１つのLys が存在する請求項１〜27のいずれか１項
記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項２９】 Lys がカルボキシ末端で存在する請求項28記載のGLP −１
類似体の誘導体。 - 【請求項３０】 Glu 又はAsp がLys に隣接して存在する請求項１〜29のい
ずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３１】 前記GLP −１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生
来形との間の異なったアミノ酸の合計数が５である請求項１〜30のいずれか１項
記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３２】 前記GLP −１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生
来形との間の異なったアミノ酸の合計数が４である請求項１〜30のいずれか１項
記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３３】 前記GLP −１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生
来形との間の異なったアミノ酸の合計数が３である請求項１〜30のいずれか１項
記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３４】 前記GLP −１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生
来形との間の異なったアミノ酸の合計数が２である請求項１〜30のいずれか１項
記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３５】 前記GLP −１類似体の誘導体とGLP −１のその対応する生
来形との間の異なったアミノ酸の合計数が１である請求項１〜30のいずれか１項
記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３６】 位置37〜45でのアミノ酸が不在である請求項１又は請求項
28〜35のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３７】 位置38〜45でのアミノ酸が不在である請求項１又は請求項
28〜35のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３８】 位置39〜45でのアミノ酸が不在である請求項１又は請求項
28〜35のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項３９】 位置８でのXaa がAla, Gly, Ser, Thr又はVal である請求
項１又は請求項28〜38のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４０】 位置９でのXaa が、Glu である請求項１又は請求項28〜39
のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４１】 位置11でのXaa が、Thr である請求項１又は請求項28〜40
のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４２】 位置14でのXaa が、Ser である請求項１又は請求項28〜41
のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４３】 位置16でのXaa が、Val である請求項１又は請求項28〜42
のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４４】 位置17でのXaa が、Ser である請求項１又は請求項28〜43
のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４５】 位置18でのXaa が、Ser, Lys, Glu 又はAsp である請求項
１又は請求項28〜44のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４６】 位置19でのXaa が、Tyr, Lys, Glu 又はAsp である請求項
１又は請求項28〜45のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４７】 位置20でのXaa が、Leu, Lys, Glu 又はAsp である請求項
１又は請求項28〜46のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４８】 位置21でのXaa が、Glu, Lys又はAsp である請求項１又は
請求項28〜47のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項４９】 位置22でのXaa が、Gly, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜48のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５０】 位置23でのXaa が、Gln, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜49のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５１】 位置24でのXaa が、Ala, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜50のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５２】 位置25でのXaa が、Ala, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜51のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５３】 位置26でのXaa が、Lys, Glu, Asp 又はArg である請求項
１又は請求項28〜52のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５４】 位置27でのXaa が、Glu, Asp又はLys である請求項１又は
請求項28〜53のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５５】 位置30でのXaa が、Ala, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜54のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５６】 位置31でのXaa が、Trp, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜55のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５７】 位置32でのXaa が、Leu, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜56のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５８】 位置33でのXaa が、Val, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜57のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項５９】 位置34でのXaa が、Lys, Arg, Glu 又はAsp である請求項
１又は請求項28〜58のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６０】 位置35でのXaa が、Gly, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜59のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６１】 位置36でのXaa が、Arg, Lys, Glu 又はAsp である請求項
１又は請求項28〜60のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６２】 位置37でのXaa が、Gly, Glu, Asp 又はLys である請求項
１又は請求項28〜61のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６３】 位置38でのXaa が、Arg 又はLys である請求項１又は請求
項28〜62のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６４】 位置26でのXaa がArg であり、位置37−45でのXaa の個々
が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-36)におけるアミノ酸で
ある請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６５】 位置26でのXaa がArg であり、位置38−45でのXaa の個々
が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-37)におけるアミノ酸で
ある請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６６】 位置26でのXaa がArg であり、位置39−45でのXaa の個々
が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸で
ある請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６７】 位置34でのXaa がArg であり、位置37−45でのXaa の個々
が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-36)におけるアミノ酸で
ある請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６８】 位置34でのXaa がArg であり、位置38−45でのXaa の個々
が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-37)におけるアミノ酸で
ある請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項６９】 位置34でのXaa がArg であり、位置39−45でのXaa の個々
が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸で
ある請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項７０】 位置26及び34でのXaa がArg であり、位置36でのXaa がLy
s であり、位置37−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来
のGLP −１(7-36)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導
体。 - 【請求項７１】 位置26及び34でのXaa がArg であり、位置36でのXaa がLy
s であり、位置38−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来
のGLP −１(7-37)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導
体。 - 【請求項７２】 位置26及び34でのXaa がArg であり、位置36でのXaa がLy
s であり、位置39−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来
のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導
体。 - 【請求項７３】 位置26及び34でのXaa がArg であり、位置38でのXaa がLy
s であり、位置39−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来
のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導
体。 - 【請求項７４】 位置8 でのXaa がThr, Ser, Gly 又はVal であり、位置3
７でのXaa がGlu であり、、位置36でのXaa がLys であり、位置38−45でのXaa
の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-3７) におけるア
ミノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項７５】 位置8 でのXaa がThr, Ser, Gly 又はVal であり、位置3
７でのXaa がGlu であり、、位置36でのXaa がLys であり、位置39−45でのXaa
の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミ
ノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項７６】 位置8 でのXaa がThr, Ser, Gly 又はVal であり、位置3
７でのXaa がGlu であり、、位置38でのXaa がLys であり、位置39−45でのXaa
の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミ
ノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項７７】 位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34で
のXaa がArg であり、位置37−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の
個々が生来のGLP −１(7-36)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類
似体の誘導体。 - 【請求項７８】 位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34で
のXaa がArg であり、位置38−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の
個々が生来のGLP −１(7-37)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類
似体の誘導体。 - 【請求項７９】 位置18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34で
のXaa がArg であり、位置39−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の
個々が生来のGLP −１(7-38)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類
似体の誘導体。 - 【請求項８０】 位置8 でのXaa がThr ，Ser ，Gly 又はVal であり、位置
18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置
37−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-3
6)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項８１】 位置8 でのXaa がThr ，Ser ，Gly 又はVal であり、位置
18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置
38−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-3
7)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項８２】 位置8 でのXaa がThr ，Ser ，Gly 又はVal であり、位置
18, 23又は27でのXaa がLys であり、位置26及び34でのXaa がArg であり、位置
39−45でのXaa の個々が欠失され、そして他のXaa の個々が生来のGLP −１(7-3
8)におけるアミノ酸である請求項１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項８３】 前記親油性置換基が、N −末端アミノ酸残基に結合される
請求項1 〜82のいずれか1 項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項８４】 前記親油性置換基が、C −末端アミノ酸残基に結合される
請求項1 〜82のいずれか1 項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項８５】 前記親油性置換基が、N −末端又はC −末端アミノ酸残基
でないアミノ酸残基に結合される請求項1 〜82のいずれか1 項記載のGLP −１類
似体の誘導体。 - 【請求項８６】 前記親油性置換基が、４〜40個の炭素原子、より好ましく
は８〜25個の炭素原子を含んで成る請求項1 〜85のいずれか1 項記載のGLP −１
類似体の誘導体。 - 【請求項８７】 前記親油性置換基が、その親油性置換基のカルボキシル基
がLys のε−アミノ基とアミド結合を形成するようにアミノ酸残基に結合される
請求項1 〜86のいずれか1 項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項８８】 前記親油性置換基が、スペイサーにより親ペプチドに結合
される請求項1 〜8 ７のいずれか1 項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項８９】 前記スペーサーが、前記親ペプチドのアミノ基と前記親油
性置換基のアミノ基との間で橋を形成する、１〜７個のメチレン基、好ましくは
２個のメチレン基を有する枝なしのアルカンα、ω−ジカルボン酸基である請求
項88記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項９０】 前記スペーサーが、Cys を除くアミノ酸基、又はジペプチ
ド、たとえばGly −Lys である請求項88記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項９１】 前記Lys のε−アミノ基が、前記アミノ酸残基又はジペプ
チドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を生成し、そして前記アミノ酸基
又はジペプチドスペーサーのアミノ基が前記親油性置換基のカルボキシル基とア
ミド結合を形成する請求項90記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項９２】 前記親油性置換基が、部分的に又は完全に水素化されたシ
クロペンタノフェナトレン骨格を含んで成る請求項１〜91のいずれか１項記載の
GLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項９３】 前記親油性置換基が、直鎖又は枝分かれアルキル基である
請求項１〜86のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項９４】 前記親油性置換基が、直鎖又は枝分かれ脂肪酸のアシル基
である請求項１〜86のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項９５】 前記アシル基が、CH3(CH2)n CO- （ここで、ｎは４〜38で
ある）、好ましくはCH3(CH2)6CO-, CH3(CH2)8CO-, CH3(CH2)10CO-, CH3(CH2)12C
O-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO-及びCH3(CH 2 )22CO- を含んで成る群から選択される請求項94記載のGLP −１類似体の誘導体
。 - 【請求項９６】 前記親油性置換基が、直鎖又は枝分かれアルカンα、ω−
ジカルボン酸のアシル基である請求項１〜86のいずれ１項記載のGLP −１類似体
の誘導体。 - 【請求項９７】 前記アシル基が、HOOC(CH2) m CO- （ここで、ｍは４〜38
、好ましくは４〜24である）を含んで成る群から選択され、より好ましくは、HO
OC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO-及びHOOC(CH2 )22CO-を含んで成る群から選択される請求項96記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項９８】 前記親油性置換基が、式CH3(CH2)p ((CH2)q COOH) CHNH-C
O (CH2)2CO- （式中、ｐ及びｑは整数であり、そしてｐ＋ｑは８〜33、好ましく
は12〜28の整数である）で表される基である請求項１〜86のいずれか１項記載の
GLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項９９】 前記親油性置換基が、式CH3(CH2)r CO-NHCH(COOH)(CH2)2C
O-（式中、ｒは10〜24の整数である）で表される基である請求項１〜86のいずれ
か１記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項１００】 前記親油性置換基が、式CH3(CH2)s CO-NHCH((CH2)2COOH
)CO-（式中、ｓは８〜24の整数である）で表される基である請求項1 〜86記載の
GLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項１０１】 前記親油性置換基が、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2) u CH3 （式中、u は８〜18の整数である）で表される基である請求項1 〜86のい
ずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項１０２】 前記親油性置換基が、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((C
H2)2COOH)NH-CO(CH2) w CH3 （式中、w は10〜16の整数である）で表される基で
ある請求項1 〜86のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項１０３】 前記親油性置換基が、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2) 2 CH(COOH)NH-CO(CH2) x CH3 （式中、x は10〜16の整数である）で表される基で
ある請求項1 〜86のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項１０４】 前記親油性置換基が、式−NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2) 2 CH(COOH)NH-CO(CH2) y CH3 （式中、ｙは０又は１〜22の整数である）で表され
る基である請求項1 〜86のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体。 - 【請求項１０５】 請求項1 〜104 のいずれか１項記載のGLP −１類似体の
誘導体及び医薬的に許容できるビークル又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物
。 - 【請求項１０６】 もう１つの抗糖尿病剤をさらに含んで成る請求項105 記
載の医薬組成物。 - 【請求項１０７】 前記抗糖尿病剤が、インスリン、より好ましくはヒトイ
ンスリンである請求項106 記載の医薬組成物。 - 【請求項１０８】 前記抗糖尿病剤が、低血糖症剤である（hypoglaemic ag
ent ）である請求項106 記載の医薬組成物。 - 【請求項１０９】 GLP −１（7 −37）に関する作用の延長されたプロフィ
ールを有する医薬の調製のためへの請求項1 〜104 のいずれか１項記載のGLP −
１類似体の誘導体の使用。 - 【請求項１１０】 インスリン非依存性糖尿病の処理に関する作用の延長さ
れたプロフィールを有する医薬の調製のためへの請求項１〜104 のいずれか１項
記載のGLP −１類似体の誘導体の使用。 - 【請求項１１１】 インスリン依存性糖尿病の処理に関する作用の延長され
たプロフィールを有する医薬の調製のためへの請求項１〜104 のいずれか１項記
載のGLP −１類似体の誘導体の使用。 - 【請求項１１２】 肥満の処理に関する作用の延長されたプロフィールを有
する医薬の調製のためへの請求項1 〜104 のいずれか１項記載のGLP −１類似体
の誘導体の使用。 - 【請求項１１３】 インスリン依存性又はインスリン非依存性糖尿病の必要
な患者においてそのような糖尿病を処理するための方法であって、請求項1 〜10
4 のいずれか１項記載のGLP −１類似体の誘導体の治療的有効量及び医薬的に許
容できるキャリヤーを前記患者に投与することを含んで成る方法。 - 【請求項１１４】 肥満の処理の必要な患者においてそのような肥満を処理
するための方法であって、請求項１〜104 のいずれか１項記載のGLP −１類似体
の誘導体の治療的有効量を前記患者に投与することを含んで成る方法。
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