JP2002509553A

JP2002509553A - ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としての三環式化合物

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Publication number: JP2002509553A
Application number: JP52366799A
Authority: JP
Inventors: 照夫奥; 弘造澤田; 昭雄黒田; 和彦大根
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2002-03-26
Also published as: WO1999021831A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式［式中、Ｘはハロゲン、Ｙは低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基、Ｒ¹は水素、または複素環基またはアリールで任意に置換された低級アルキル基、ｎは１または２、をそれぞれ意味する。］で表される、医薬として有用な新規三環式化合物およびその塩に関し；さらにはサイクリックヌクレオチド−ＰＤＥ阻害剤の新規用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤としての三環式化合物技術分野本発明は、薬理学的活性を有する新規三環式化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての用途に関する。背景技術サイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ（以下、ｃＧＭＰ−ＰＤＥと呼ぶ）の阻害活性を有する化合物が、ヨーロッパ特許出願公開579,496号、534,443号、526,004号、636,626号；アメリカ特許3,819, 631号、5,294,612号、5,488,055号;国際公開93/07,124号、94/19,351号、96/32, 379号；日本特許出願公開05-222,000号、07-330,777号；などに記載されている。発明の開示本発明は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害活性などの薬理学的活性を有する新規三環式化合物、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの用途に関する。したがって、本発明の一つの目的は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害活性を有する新規三環式化合物を提供することである。本発明の他の目的は、三環式化合物の製造方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、三環式化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。本発明のいま一つの目的は、種々の疾患を治療または予防するための三環式化合物の用途を提供することである。本発明の新規三環式化合物は下記の一般式で表すことができる。［式中、Ｘはハロゲン、Ｙは低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基、Ｒ¹は水素、または複素環基またはアリールで任意に置換された低級アルキル基、ｎは１または２、をそれぞれ意味する。］およびその塩。式（Ｉ）の化合物は１個またはそれ以上の不斉中心を含有していてもよく、したがって、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物は互変異性形態で存在していてもよく、本発明は、混合物および分離した個々の互変異性体の両方を包含する。式（Ｉ）の化合物およびその塩は溶媒和物の形態で存在することも可能であり、それも本発明の範囲に包含される。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノール和物を挙げることができる。また、生物学的研究に適した、式（Ｉ）の化合物の同位体標識された誘導体も本発明の範囲に包含される。本発明にれば、目的化合物（Ｉ）またはその塩は、国際公開WO96/32379号に記載された製造例および実施例の方法と同様の方法で製造される化合物（ＩＩ）から、下記の製造方法によって製造することができる。製造法１（式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。好適な「低級アルキル基」および「低級アルコキシ」における低級アルキル部分としては、直鎖または分枝状のＣ₁−Ｃ₆アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、Ｃ₁−Ｃ₄低級アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソプロピルを挙げることができる。好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシなどを挙げることができる。好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、トリル、メシチル、キシリルなどを挙げることができる。好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を挙げることができる。好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されたヘテロ原子を少なくとも１個有するものを挙げることができ、好ましいものとしては、不飽和単環式複素環基、たとえば（１）窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員環、好ましくは５または６員環の不飽和複素単環基、たとえぱピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など；（２）酸素原子を有する３ないし７員環、好ましくは５または６員環の不飽和複素単環基、たとえばピラニル、フリルなど；（３）硫黄原子１ないし２個を有する３ないし７員環、好ましくは５または６員環の不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど；（４）酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７員環、好ましくは５または６員環の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］など；（５）酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど］；（６）硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし７員環、好ましくは５または６員環の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］；などを挙げることができる。化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の好適な塩は、医薬として許容される塩であって、金属塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基塩（たとえばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル塩など）、酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩、燐酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）などを挙げることができる。目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。製造法１化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と、周知の手順にしたがって、反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＩＩ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化合物（ＩＩＩ）を塩化トリメチルシリル、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ− トリメチルシリルアセトアミドなどのシリル化試薬と反応させて生成されるシリル誘導体などを挙げることができる。化合物（ＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、酸塩化物、酸アジド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる。好適な酸無水物としては、置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルカン酸（ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸、クロロ安息香酸、フルオロ安息香酸、ニトロ安息香酸など）などの酸との混合酸無水物を挙げることができる。好適な活性アミドとしては、イミダゾリルアミド、４−置換イミダゾリルアミド、ジメチルピラゾリルアミド、トリアゾリルアミド、テトラゾリルアミドなどを挙げることができる。Ｈ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエステル；Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。反応において、化合物（ＩＩ）が遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、反応は縮合剤の存在下で行われることが好ましい。好適な縮合剤としては、カルボジイミド（たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩など）、ジフェニルホスフィン酸アジド、塩化ジフェニルホスフィン酸、ジエチルホスホリルシアニド、塩化ビス（２ −オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、塩化シアヌル酸などを挙げることができる。反応は、有機または無機の塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリンなどの存在下で行われてもよい。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加温下で行われる。本発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、ｃＧＭＰ− ＰＤＥ（特にＰＤＥ−Ｖ）阻害活性、平滑筋弛緩活性、気管支拡張活性、血管拡張活性、平滑筋細胞増殖の抑制活性、アレルギー抑制活性などを有する。したがって、化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体疾患（たとえば糖尿病性糸球体硬化症など）、尿細管間質性疾患（たとえばＦＫ５０６、サイクロスボリンなどで誘発されるネフロパシー）、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管狭窄（たとえば経皮的経管的動脈形成手術後など）、末梢血管疾患、発作、慢性可逆性閉塞性肺疾患（たとえば気管支炎、喘息（慢性喘息、アレルギー性喘息））、アレルギー性鼻炎、じんましん、緑内障、腸運動性障害により特徴づけられる疾患（たとえば過敏性大腸症候群など）、インポテンス（たとえば器質性インポテンス、心理的インポテンスなど）、または糖尿病性合併症（たとえば糖尿病性壊痘、糖尿病性関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症など）などの種々の疾患の治療および予防に有用である。さらに、化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、排尿障害、失禁または貯尿障害（たとえば神経退行性障害、炎症、外傷、腫瘍、真性糖尿病、大脳血管偶発症候、手術、前立腺肥大、尿道弛緩不全、排尿困難などを原因とする障害に帰するもの）の治療および／または予防に有用である。本発明は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤または医薬として許容されるその塩を投与することからなる、排尿障害、失禁または貯尿障害を治療および／または予防するための新規な方法、さらには、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤または医薬として許容されるその塩を排尿障害、失禁または貯尿障害を治療および／または予防するための用途をも包含する。さらにまた、ヨーロッパ特許出願公開579,496号、534,443号、526,004号、636 ,626号；アメリカ特許3,819,631号、5,294,612号、5,488,055号；国際公開93/07 124号、94/19351号、96/32379号；日本特許出願公開07-330,777号；などに記載されている、サイクリックヌクレオチド−ＰＤＥ阻害活性を有する化合物は、排尿障害、失禁または貯尿障害の治療および／または予防に有用であると考えられる。先行技術（たとえば国際公開WO96/32379号）に記載されている、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性を有する既知のインドール化合物と比較して、本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、より強力な活性、より好適な半減期、低減された副作用などの多くの利点を有している。化合物（Ｉ）およびその塩は、純粋または不純な形態、および単一化合物または好ましくは医薬として許容される賦形剤または担体との混合物として投与できる。本発明の医薬組成物は、有効成分としての化合物（Ｉ）を外用、経腸、静脈内、筋肉内または非経口適用に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物として含有する、たとえば固体、半固体または液体形態の医薬製剤の形で使用できる。有効成分は、たとえば軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、錠剤、ペレット剤、カプセル、坐剤、液剤（たとえば食塩水）、乳剤、懸濁剤（たとえばオリーブ油）、その他の使用に適した形態用の常用で無毒の医薬として許容される担体と配合してもよい。使用できる拒体は、水、ワックス、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、パラフィン、コロイドシリカ、じゃがいもでんぷん、尿素、および製剤の製造に用いるのに適したその他の固形状、半固形状または液体の担体であり、さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤および香料を用いてもよい。活性化合物は、疾患の経過または症状に対して所望の効果を奏するのに十分な有効量を医薬組成物に含有させる。本発明により処置できる哺乳動物としては、ウシ、ウマなどの牧畜哺乳動物、イヌ、ネコ、ラットなどの家畜およびヒトが挙げられ、好ましいのはヒトである。この組成物をヒトに適用する場合、外用（局所）、経口、非経口、経腸、静脈内または筋肉内投与により適用するのが好ましい。化合物（Ｉ）の治療上有効な投薬量は、処置すべき個々の患者の年令および症状により変化し、それらにも依存するが、全身的適用の場合には、１日用量約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ、より好ましくは０.５〜１００ｍｇの有効成分を疾患処置のために投与するのが一般的であり、また、平均１回用量約０．２〜０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇを投与するのが一般的である。ヒトにおける長期投与のための１日用量は、約０．３ｍｇ／人ないし１０００ｍｇ／人の範囲内にある。本発明の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の活性を以下に示す。試験１ｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）のアッセイトンプソン（Thompson）らの方法の改良法によりヒト血小板中の他のアイソザイムからｃＧＭＰ−ＰＤＥを分離した（酵素分析法（Enzymatic analysis）（19 84）第４巻127-234頁、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ））。酵素阻害アッセイにおいて、試験化合物を３０ｍＭのＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂ ＯＤＭＳＯに溶解し、次いでアッセイ緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、０．１５４ｍｇ／ｍｌのジチオスレイトールおよび１０n／ｍｌのヘビ毒、ｐＨ８．０）を用いて、１０^-10〜１０^-6Ｍの範囲の最終濃度へ希釈した。アッセイは、基質の１０〜２０％を加水分解する酵素希釈液を用いて、０．１μＭの基質（［³ Ｈ］−ｃＧＭＰ）濃度、３０℃で１０分間行った。アッセイはそれぞれ基質を加えることにより開始し、アニオン交次いで１０分間の遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃）を行った。上澄の放射能（³ Ｈ−ＧＭＰ）を液体シンチレーション測定により分析した。本発明の代表的化合物として選択された、実施例２および４（１）〜４（４）で製造された化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有した。引用された特許、特許出願書および特許公報は、引用により本出願に取り込まれる。以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。製造例１Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−３−クロロ−４−メチルアニリン（１１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、ジ第三級ブチル・二炭酸塩（１４．２ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（４５２ｍｇ）を加え、混合物を還流下で４時間加熱した。真空中で溶媒を留去し、残留物をエーテルで希釈し、希塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去した。残留物をヘキサンから再結晶して、Ｎ，Ｎ−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−３−クロロ−４−メチルアニリン（９．０５ｇ）を結晶として得た。製造例２Ｎ，Ｎ-ビス（第三級ブトキシカルボニル）−３−クロロ−４−メチルアニリン（５．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８６ｇ）と２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（１８０ｍｇ）を加え、混合物を還流下で２０分間加熱した。溶媒を留去し、残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの混合物（９：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、Ｎ，Ｎ−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−４−ブロモメチル−３−クロロアニリン（４．９ｇ）を結晶として得た。製造例３３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール− ６−カルボン酸メチル（１２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ビス（第三級ブトキシカルボニル） −４−ブロモメチル−３−クロロアニリン（２４．３ｇ）と炭酸カリウム（２１．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の混合物を攪拌下で４０℃で１時間加熱した。２０℃まで冷却し、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［４−ビス（第三級ブトキシカルボニル）アミノ−２−クロロベンジル］− ３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６ −カルボン酸メチル（２５ｇ）を淡黄色結として得た。製造例４下記の（１）〜（２）に記載の化合物を製造例３と同様にして得た。（１）４−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボン酸メチル（２）９−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロカルバゾール−２−カルボン酸メチル製造例５９−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−８−オキソ−５，６，７，８− テトラヒドロカルバゾール−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中の溶液に、三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）を加え、生じた混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒留去後、残留物をクロロホルムとメタノールの混合溶液で希釈した。有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去した。残留物をエーテルで粉砕して、９−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−オキソ−５，６，７，８ −テトラヒドロカルバゾール−２−カルボン酸メチル（９１ｍｇ）を固形物として得た。製造例６４−［４−ビス（第三級ブトキシカルボニル）アミノ−２−クロロベンジル］ −３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール− ６−カルボン酸メチル（２５．１ｇ）のエタノール（８５０ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１３３ｍｌ）を加え、混合物を６５℃で９０分間加熱した。溶媒留去後、残留物を１Ｎ塩酸（１３５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をエーテルで粉砕して、４−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボン酸（２０．７ｇ）を結晶として得た。製造例７下記の（１）〜（３）に記載の化合物を製造例６と同様にして得た。（１）４−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボン酸（２）９−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロカルバゾール−２−カルボン酸（３）９−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロカルバゾール−２−カルボン酸実施例１４−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボン酸（２０．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）中の攪拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ）、２８％アンモニア（５ｍｌ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４ｇ）を０℃で加えた。２５℃で一夜攪拌後、反応混合物を水と１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、メタノールで粉砕して、４−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロベンジル）−３− オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボキサミド（１８．８ｇ）を無色結晶として得た。実施例２４−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボキサミド（１８．８ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、混合物を３５℃で１５０分間加熱した。溶媒留去後、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）で希釈し、生じた固形物を濾過し、水とメタノールで順次洗浄した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドとエタノールの混合溶液から再結晶して、４−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボキサミド（１４．３ｇ）を結晶として得た。実施例３４−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボキサミド（４６ｍｇ）のメタノール中の懸濁液に、濃塩酸（０．０５ｍｌ）を加え、真空中で混合物から溶媒を留去した。残留物をメタノールで粉砕して、４−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボキサミド塩酸塩（３９ｍｇ）を固形物として得た。実施例４下記の（１）〜（４）に記載の化合物を実施例１と同様にして得た。（１）４−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（２− チエニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボキサミド（２）４−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−オキソ−Ｎ−プロピル −１，２，３，４−テトラヒドロシクロペント［ｂ］インドール−６−カルボキサミド（３）９−（２−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）−８−オキソ−Ｎ−（３− ピリジルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロカルバゾール−２−カルボキサミド（４）９−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−フルフリル）− ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロカルバゾール−２−カルボキサミド実施例５４−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−６−カルボキサミド（１０．５ｇ）のエタノール（２５０ｍｌ）中の懸濁液に、メタンスルホン酸（３．１４ｇ）を加え、混合物を３０分間還流した。生じた混合物を濾過し、エタノールで洗浄して、４−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−６−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩（１３．０ｇ）を固形物として得た。実施例６４−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−６−カルボキサミド（１０．０ｇ）のエタノール（３５０ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｍ硫酸（２２．６ｍｌ）を加え、混合物を１５分間還流した。生じた混合物を濾過し、エタノールで洗浄して、ビス［４−（４−アミノ−２−クロロベンジル）−３−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−６−カルボキサミド］硫酸塩（１０．８ｇ）を固形物として得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１１０１ 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/02 13/02 13/12 13/12 15/10 15/10 17/04 17/04 27/06 27/06 27/16 27/16 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 209/88 Ｃ０７Ｄ 209/88 401/06 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｘはハロゲン、Ｙは低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基、Ｒ¹は水素、または複素環基またはアリールで任意に置換された低級アルキル基、ｎは１または２、をそれぞれ意味する。］で表される化合物およびその塩。２．Ｒ¹が水素である請求項１に記載の化合物。３．Ｘが塩素である請求項２に記載の化合物。４．ｎが１である請求項２に記載の化合物。５．式［式中、Ｘはハロゲン、Ｙは低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはアミノ基、Ｒ¹は水素、または複素環基またはアリールで任意に置換された低級アルキル基、ｎは１または２、をそれぞれ意味する。］で表される化合物およびその塩の製造法であって、式［式中、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。］で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式Ｒ¹−ＮＨ₂ ［式中、Ｒ¹は前記定義の通りである。］で表される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることを特徴とする前記製造法。６．医薬として許容され実質的に無毒の担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。７．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。８．請求項１に記載の化合物の、ｃＧＭＰ−ＰＤＥを阻害するための医薬の製造への使用。９．請求項１に記載の化合物の、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管狭窄、末梢血管疾患、発作、気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎、じんましん、緑内障、腸運動性障害により特徴づけられる疾患、インポテンス、糖尿病性合併症、排尿障害、失禁または貯尿障害を治療および予防するための医薬の製造への使用。１０．請求項１に記載の化合物を投与することからなる、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管狭窄、末梢血管疾患、発作、気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎、じんましん、緑内障、腸運動性障害により特徴づけられる疾患、インポテンス、糖尿病性合併症、排尿障害、失禁または貯尿障害を治療および予防するための方法。１１．ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤または医薬として許容されるその塩の、排尿障害、失禁または貯尿障害を治療および予防するための医薬の製造への使用。１２．ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤を投与することからなる、排尿障害、失禁または貯尿障害を治療および予防するための方法。