JP2002505684A

JP2002505684A - α１ａアドレナリン受容体拮抗薬

Info

Publication number: JP2002505684A
Application number: JP50478199A
Authority: JP
Inventors: パタン，マイケル・エイ; ボツク，マーク・ジー; セルニツク，ハロルド・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-06-18
Filing date: 1998-06-17
Publication date: 2002-02-19
Also published as: AU734892B2; WO1998057641A1; AU7976398A; EP0998285A1; EP0998285A4; CA2293408A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ある種の新規化合物および該化合物の誘導体；それらの合成；ならびにそれらのα１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての使用に関する。本発明の化合物は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 α１ａアドレナリン受容体拮抗薬発明の属する技術分野本発明は、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬としての新規化合物および該化合物の誘導体、それらの合成およびそれらの使用に関する。詳細には、本発明の化合物は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有用である。発明の背景ヒトアドレナリン受容体は、αアドレナリン受容体およびβアドレナリン受容体という２種類の広い種類に分類される統合膜たんぱく質である。いずれの種類も、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合に対する末梢交感神経系の作用に介在する。ノルエピネフリンは、アドレナリン作働性神経末端によって産生され、エピネフリンは副腎髄質によって産生される。これら化合物に対するアドレナリン受容体の結合親和性が、上記の分類の一つの根拠となっている。すなわち、α受容体はエピネフリンよりノルエピネフリンと強力に結合し、合成化合物イソプロテレノールよりかなり強力に結合する。これらホルモンの結合親和性は、β 受容体については逆となる。多くの組織で、α受容体活性化によって誘発される平滑筋収縮などの機能的応答は、β受容体結合誘発の応答とは逆である。後に、α受容体とβ受容体の間の機能的区別は、各種動物および組織源からのそれら受容体の薬理的特性決定によって、さらに強調され、詳細に把握されるようになった。その結果、αおよびβアドレナリン受容体はさらに、α１、α２、 β１およびβ２のサブタイプに細分された。α１受容体とα２受容体の間の機能的相違は明らかになっており、これら２種類のサブタイプ間で選択的結合を示す化合物が開発されている。 αアドレナリン受容体についての背景に関しては、ルフォロの著作に記載があり（Robert R.Ruffolo，Jr..,α-Adrenoreceptors:Molecular Biology,Biochem istry and Pharmacology ,（Progress in Basic and Clinical Pharmacology s eries,Karger,1991）、その著作では、α１／α２下位分類の根拠、分子生物学、信号伝達（Ｇ蛋白相互作用とそれの重要な部位の位置ならびにαアドレナリン受容体の３’末端から離れたリガンドの結合活性）、作働薬の構造−活性相関、受容体の機能ならびにαアドレナリン受容体親和性を示す化合物についての治療上の応用分野について記載されている。動物組織からのα受容体サブタイプのクローニング、配列決定および発現により、α１受容体はα１ｄ（以前はα１ａまたは１ａ／１ｄと称されていたもの）、α１ｂおよびα１ａ（以前はα１ｃと称されていたもの）のサブタイプにさらに細分されるようになった。各α１受容体サブタイプは、それ自体の薬理的・組織的特異性を示す。「α１ａ」という呼称は、以前の命名法（1995 Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement;Watson and Girdlestone，19 95）で記載のような旧呼称「α１ｃ」クローニングサブタイプについて、ＩＵＰＨＡＲ命名委員会が最近承認した名称である。このサブタイプを指すのに、本願では一貫して、α１ａという呼称を用いる。同時に、以前α１ａと称されていた受容体はα１ｄと名称を変えた。本願では一貫して、新しい命名法を用いる。本明細書では、これらのα１受容体サブタイプを発現する安定な細胞系について言及する。しかしながら、これら細胞系は、古い命名法でＡＴＣＣ（the American Type Culture Collection）に寄託されている。α１アドレナリン受容体サブタイプの分類についての総説が、マイケルらの著作にある（ Martin C.Michel，et al.，Naunyn-Schmiedeberg's Arch．Pharmacol．(1995)35 2:1-10）。 αアドレナリン受容体サブタイプにおける相違は、病態生理学的状態に関連するものである。良性前立腺肥大症またはＢＰＨとも称される良性前立腺過形成は、代表的には５０歳を超えた男性が患い、加齢に伴って重くなる病気である。その状態の症状には、排尿困難の亢進、性的機能障害などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの症状は、前立腺の肥大または過形成によって誘発される。前立腺が大きくなるに連れて、それが男性の尿道を流れる液体の自由な流れを妨害する。同時に、肥大した前立腺のノルアドレナリン性神経刺激増加により、膀胱頚部および尿道のアドレナリン性緊張が高くなって、さらに尿道を通る尿の流れが制限される。良性前立腺過形成では、主要原因物質として、男性ホルモン５α−ジヒドロテストステロンが確認されている。男性の睾丸が継続的に５α−ジヒドロテストステロンを産生することで、男性の一生を通じて前立腺が徐々に成長する。５０歳を超えると、多くの男性で、この肥大した前立腺が尿道を塞いで、上記のような病状が生じるようになる。以上にまとめた機序の説明から、多くの場合で逆に、ＢＰＨの悪性進行を抑制する上で有効な薬剤が最近開発されるようになった。そのような薬剤の最も進んだものには、メルク社(Merck & Co.，Inc)製品ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標；フィナステリド）がある。この化合物の効果は、テストステロンを５α−ジヒドロステロンに変換する酵素であるテストステロン５−αレダクターゼを阻害して、前立腺の肥大速度を低下させ、多くの場合前立腺を小さくするというものである。ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）などの薬剤の開発は、ＢＰＨの長期抑制に道を開くものである。しかしながら、その症状の長時間をかけた進行から明らかなように、その症状を退行させることも短時間ではできない。そこでしばらくの間、ＢＰＨを患う男性はその症状に苦しむことになり、実際には、それら薬剤が十分迅速に作用するという希望を失うこともあり得る。この問題に対しての一つの解決法は、急性の症状緩和をもたらすことで比較的作用の遅い治療薬を補う医薬的に活性な化合物を確認することである。α１アドレナリン受容体に結合して、上記疾患によるアドレナリン性緊張の増加を低減することで、下部尿路組織の症状緩和を誘発する薬剤は、上記活性についての優れた候補剤となると考えられる。そうすると、そのような薬剤の一つに、ＥＰ０２０４５９７で前立腺過形成の症例において排尿を誘発すると報告されているアルフゾシンがある。同様に、ＷＯ９２／００７３には、テトラゾシンのＲ（＋）エナンチオマーがα１サブタイプのアドレナリン受容体に結合する選択的能力が報告されている。さらにＷＯ９２／１６１２１３には、５α−レダクターゼ阻害性化合物とα１−アドレナリン受容体遮断薬（テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、インドラミン、アルフゾシン）との組み合わせが開示されている。しかしながら、これら化合物のα１ｄ、α１ｂまたはα１ａサブタイプ特異性に関するデータは、そのデータおよびＢＰＨ治療へのそれの妥当性が不明であるために、提供されていない。ＢＰＨに対する現在の治療法は、プラゾシン（Minipress，Pfizer）、テラゾシン（Hytrin，Abbott）またはドキサゾシンメシレート（Cardura，Pfizer）などの既存の非選択的α１拮抗薬を用いるものである。これらの非選択的拮抗薬には、例えば低血圧および失神など、末梢血管系でのα１ｄ受容体およびα１ｂ受容体の拮抗作用に関連する副作用がある。ヒトα１ａアドレナリン受容体（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）の最近のクローニングおよびクローン化ヒトα１ａ受容体を利用したスクリーニングアッセイの使用により、ヒトα１ａアドレナリン受容体と特異的に相互作用する化合物を確認することができる。［１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９４／０８０４０号および１９９４年５月２６日公開のＷＯ９４／１０９８９号］。本特許の開示内容に開示のように、クローン化ヒトα１ａアドレナリン受容体およびヒトα１ａ受容体に結合する化合物を確認するための方法により、ＢＰＨ治療に有用な選択的ヒトα１ａアドレナリン受容体拮抗薬を確認することが可能となった。本特許の開示内容は、ヒトα１ａ受容体に選択的に結合する新規化合物を開示するものである。それらの化合物について、他のヒトα１受容体サブタイプへの結合も調べ、さらには他の種類の受容体（例：α２）に対する逆スクリーニングを行うことで、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する本発明の化合物の特異性を決定することにある。そこで本発明の目的は、α１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、α１ａアドレナリン受容体の拮抗薬として作用する化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおけるＢＰＨの治療に有用な薬剤であるα１ａアドレナリン受容体拮抗薬化合物を確認することにある。本発明のさらに別の目的は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおける下部尿路組織を弛緩させる上で有用なα１ａアドレナリン受容体拮抗薬を確認することにある。本発明の化合物がα１ａアドレナリン受容体拮抗薬であることが認められている。従って本発明の化合物は、哺乳動物におけるＢＰＨ治療で有用である。さらに、本発明のα１ａアドレナリン受容体拮抗薬が、哺乳動物における下部尿路組織弛緩にも有用であることが認められている。発明の概要本発明は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）によって生じる尿閉塞治療用の化合物を提供するものである。該化合物は、α１ｄおよびα１ｂヒトアドレナリン受容体ならびに多くの他のＧ蛋白結合受容体に対して１／１０以上低い親和性を示しながら、ナノモルの濃度およびナノモルより低い濃度で、ヒトα１ａアドレナリン受容体と拮抗する。本発明は、末梢アドレナリン遮断に関係する副作用が低減するという、非選択的α１アドレナリン拮抗薬に勝る長所を有する。そのような副作用には、低血圧、失神、傾眠などがある。本発明の化合物は以下の構造を有し、該化合物の医薬的に許容される塩も含まれる。式中、Ｑは以下のものから選択され；Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶ または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｊは、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹ ⁹ ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピリジルＮ−オキサイド（Ｎ→Ｏ）、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；テトラゾール；イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ⁶、ＮＲ¹⁹ ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹ ）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶ 、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂または（ＣＨ₂）_1-4ＣＮから選択され；Ｒ⁴は、水素、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1- ₈ アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶ ）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択され；Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²⁴およびＲ²⁶はそれぞれ独立に、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；ＷはＯまたはＮＲ¹¹であり；各Ｘは独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ＹはＣ−Ｒ⁶またはＮであり；Ｚは水素、酸素または硫黄であり；ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合Ｒ²⁶は水素であり；ｎ、ｏ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜４の整数であり；ｖは０〜１の整数である。本発明の第１の実施態様では、以下の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩が提供される。式中、Ｒ¹は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹ ⁹ ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹ ⁹ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）₀ _-4 ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ⁴は、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ から選択され；Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；他の変数はいずれも、上記で定義した通りである。本発明の第２の実施態様では、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩が提供される。式中、Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹ ）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピリジルＮ−オキサイド（Ｎ→Ｏ）、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；テトラゾール；イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ⁶、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃ 、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂ Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃ 、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；ｎおよびｔはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；他の変数はいすれも上記で定義した通りである。本発明の第３の実施態様では、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩が提供される。式中、Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹ ）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）₀ _-4 ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；他の変数はいずれも、第１の実施態様で定義した通りである。本発明の第１の群には、下記式から選択される構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ｑは、下記式のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂ ）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであって、ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイド上の置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるものから選択され；Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；Ｒ⁴は、水素、ＣＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁸およびＲ¹⁰はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶ ）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；Ｒ¹⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-3ＣＦ₃ から選択され；Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ²⁴およびＲ²⁶はそれぞれ独立に、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-3ＣＦ₃から選択され；ｓは０〜３の整数であり；他の変数は全て、第２の実施態様で定義した通りである。本発明の第２の群には、下記のものから選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂ ）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルであって、ピリジル上の置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0- ₂ ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるものから選択され；Ｒ⁴は、ＣＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；他の変数は全て、第３の実施態様で定義した通りである。本発明の第１の小群には、下記のものから選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ｑは下記のものから選択され；Ｒは、水素、ＯＲ⁶またはシアノから選択され；Ａは、Ｃ−Ｒ²¹またはＮまたはＮ→Ｏから選択され；Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；各Ｘはハロゲンであり；各Ｒ²¹は独立に、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、ＯＣ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂またはＳＯ₂ Ｃ_1-4アルキルから選択され；Ｒ²⁴およびＲ²⁶はそれぞれ独立に、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたは（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃から選択され；ｒは０〜２の整数であり；他の変数は全て、上記の第１の群で定義した通りである。本発明の第２の小群には、下記のものから選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。式中、Ａは、Ｃ−Ｒ²¹またはＮから選択され；Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；各Ｘはハロゲンであり；各Ｒ²¹は独立に、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、ＯＣ_1-4 アルキル、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ ＮＨ₂またはＳＯ₂Ｃ_1-4アルキルから選択され；ｒは０〜２の整数であり；他の変数は全て、上記の第２の群で定義した通りである。本発明の第１の例には、Ｑが下記のものから選択され；Ｒが水素、水酸基またはシアノから選択され；Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ¹⁹であり；Ｒ⁵が（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶であり；ｑが０〜１の整数であり；他の変数はいずれも、上記第１の小群で定義した通りである化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩がある。ただし、該化合物は、（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフエニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イル］アミドではない。本発明の第２の例には、Ｑが下記のものから選択され；Ｒが水素、水酸基またはシアノから選択され；Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ¹⁹であり；Ｒ⁵が（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶であり；ｑが０〜１の整数であり；他の変数はいずれも、上記第２の小群で定義した通りである化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩がある。ただし、該化合物は、（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸 −［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミドではない。本発明の第３の例には、ＲがＨまたはＯＨであり；Ｑが下記のものから選択され；Ｒ⁴がＨまたはＣＯ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁵がＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり；Ｒ⁹がＨ、ＣＨ₃、シクロプロピル、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＣＨ₃ であり；ｑが０〜１の整数であり；他の変数はいずれも、上記第１の小群で定義した通りである化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩がある。ただし、該化合物は、（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イル］アミド塩酸塩ではない。本発明の１態様は、下記式の構造を有する化合物である。式中、ＲはＨまたはＯＨであり；Ｒ¹は好適には、未置換ピリジル、未置換ピリジルＮ−オキサイド、未置換フェニルまたはモノ置換もしくは多置換フェニルであり；代表的には末置換ピリジル、未置換ピリジルＮ−オキサイド、未置換フェニルまたはモノ置換もしくはジ置換フェニルであり；より代表的には２−ピリジル、２−ピリジルＮ−オキサイド、４−置換フェニル、２−置換フェニルまたは２，４−置換フェニルであり；フェニルの置換基は独立に、フッ素、シアノ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ およびＣＦ₃から選択され；Ｑは下記のものであるか；またはより好ましくは下記のものであり；Ｒ⁴は、ＨまたはＣＯ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁵は、Ｈ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり；Ｒ⁹は、Ｈ、ＣＨ₃、シクロプロピル、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＣＨ₃ である。ただし、該化合物は、（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イル］アミド塩酸塩ではない。本発明の具体例には、（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ− フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；トランス−４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−３Ｒ−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４− （２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル） −シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −３−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル） −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−｛１−［４−（２−メトキシル− フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル −３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４− ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］ −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル− シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２− ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；から選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。本発明のさらに別の具体例には、（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ −フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ− フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２− フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝ −アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２− オキソ−３−｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５− カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ− シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］ −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−６ −メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル；５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４ −ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル） −シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリドン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５ −メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４ −フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシ−１−イル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４ −（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルーシクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４ −ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｓ）−トランス−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４− フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２ −オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド；トランス−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−オキソピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル；トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［１−（４−ピリジン −２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］− ６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１ −｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３−［１−（４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソーオキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロフエニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝− ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；から選択される化合物および該化合物の医薬的に許容される塩がある。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、化合物Ａ：化合物Ｂ：化合物Ｃ：およびこれらの医薬的に許容される塩から選択される。別の好ましい実施態様は、化合物Ａまたは該化合物の医薬的に許容される塩である。別の好ましい実施態様は、化合物Ｂまたは該化合物の医薬的に許容される塩である。さらに別の好ましい実施態様は、化合物Ｃまたは該化合物の医薬的に許容される塩である。本発明の１例としては、治療上有効量の上記のいずれかの化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物がある。本発明の一つの実例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製造される医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に許容される担体とを併せて含有する医薬組成物の製造方法がある。本発明の別の実例としては、さらに治療上有効量のテストステロン５−αレダクターゼインヒビターを含有する組成物がある。好ましくは、テストステロン５ −αレダクターゼインヒビターは、１型、２型、１型と２型の両方（すなわち、上記のいずれかの化合物と、１型テストステロン５−αレダクターゼインヒビターおよび２型テストステロン５−αレダクターゼインヒビターの両方とを組み合わせて含有する３成分の組み合わせ）あるいは１型と２型の二重型のテストステロン５−αレダクターゼインヒビターである。より好ましくは、テストステロン５−αレダクターゼインヒビターは、２型テストステロン５−αレダクターゼインヒビターである。最も好ましくは、テストステロン５−αレダクターゼインヒビターは、フィナステリドである。本発明のより具体的な例としては、良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の上記のいずれかの化合物（またはいずれかの組成物）を投与する段階を有する方法がある。本発明のさらに別の具体例としては、ＢＰＨの治療方法であって、前記化合物（または組成物）がさらに、ＢＰＨの緩和に有効な用量で、血圧降下を起こさない方法がある。本発明の別の例としては、良性前立腺過形成の治療方法であって、前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用で投与する方法がある。好ましくは該テストステロン５−αレダクターゼインヒビターはフィナステリドである。本発明のさらに別の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の弛緩を必要とする患者において該処置を行う方法であって、該患者に対して、治療上有効量の上記のいずれかの化合物（またはいずれかの組成物）を投与する段階を有する方法がある。本発明のより具体的な例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）がさらに、前立腺組織の収縮阻害に有効な用量で、血圧降下を起こさない方法がある。より詳細な本発明の例としては、前立腺組織の収縮阻害または下部尿路組織の弛緩方法であって、前記化合物（または組成物）をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用で投与する方法がある。好ましくは該テストステロン５−αレダクターゼ阻害薬はフィナステリドである。より詳細な本発明の例としては、α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受性である疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、該疾患を治療する上で有効な量の上記のいすれかの化合物を投与する段階を有する方法がある。α１ａ受容体の拮抗による治療に感受性である疾患には、ＢＰＨ、高眼圧、高コレステロール症、性的不能、交感神経介在疼痛、片頭痛（K.A.Va tz，Headache 1997;37:107-108参照）および心不整脈などがある。本発明の別の例には、処置を必要とする患者におけるａ）良性前立腺過形成の治療；ｂ）下部尿路組織の弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬品を製造する上での、前記のいずれかの化合物の使用がある。本発明の別の具体例には、ａ）良性前立腺過形成の治療；ｂ）下部尿路組織の弛緩；またはｃ）前立腺組織収縮の阻害のための医薬品を製造する上での、前記のいずれかのα１ａ拮抗薬化合物と５−αレダクターゼ阻害薬の使用であって、有効量の前記α１ａ拮抗薬化合物と有効量の５−αレダクターゼインヒビターとを共にまたは別個に用いる使用がある。発明の詳細な説明本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する高い選択性を示す。この選択性は、これら化合物が、実質的に拡張期血圧に影響を与えることなく、尿路内圧を低下させる上での選択性を示すことを示唆するものである。本発明の代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに対してミクロモル以下の親和性を示し、それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレナリン受容体サブタイプならびに他の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体に対しては１／１０以下の親和性を示す。本発明の特に代表的な化合物は、ヒトα１ａアドレナリン受容体サブタイプに対してナノモルおよびナノモル以下の親和性を示し、それに対してヒトα１ｄおよびα１ｂアドレナリン受容体サブタイプならびに他の多くのＧ蛋白結合ヒト受容体（例：セロトニン、ドーパミン、α２アドレナリン、βアドレナリンまたはムスカリンの受容体）に対しては１／３０以下の親和性を示す。これらの化合物は、ＢＰＨの場合のように、治療が必要な場合には、α１ａ受容体に拮抗する上で有効な用量で投与される。医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容される塩」と称される。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の製造において、他の塩が有用な場合がある。本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩には、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液とを混合することで形成することができる酸付加塩などがある。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩などのなどのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子によって形成される塩などかある。そこで、代表的な医薬的に許容される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（Edisylate）、エストール酸塩（Estolate）、エシル酸塩（Esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（Gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（Glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（Hexylresorcinate ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（Napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩（Embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン酸塩（Teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（Triethiodide）および吉草酸塩などがある。本発明の化合物を用いて、ＢＰＨの急性症状が緩和される。そこで、本発明の化合物を単独で、あるいはＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（フィナステリド）のようなテストステロン５−αレダクターゼインヒビターなどのより長期の抗ＢＰＨ治療薬との併用で用いることができる。抗ＢＰＨ薬としての用途以外に、これらの化合物を用いて、所望に応じて、高度に組織特異的で局部的なα１ａアドレナリン受容体遮断を誘発することができる。その遮断の効果には、眼内圧の低下、心不整脈の抑制ならびに恐らくは多数のα１ａ受容体介在中枢神経系事象などがある。本発明には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。概してそのようなプロドラッグは、in vivoで容易に必要な化合物に変換し得る。そこで、本発明の治療方法においては、「投与」という用語は、具体的に開示されている化合物あるいは具体的に開示されていないが患者に投与した後にin vivoで具体的に記載の化合物に変換し得る化合物で、記載の各種状態を治療することを含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の手順は、バンガードの編著などに記載されている（”Design of Prodrugs,”ed.H.Bu ndgaard，Elsevier，1985）。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生理環境に導入した時に生成する活性化学種などがある。本発明による化合物が１以上のキラル中心を有する場合、それらはエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、それらはさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物のそのような異性体および混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれることは理解しておくべき点である。さらに、本発明の化合物についての結晶体の中には、多形体として存在し得るものがあるが、それ自体も本発明に含まれるものである。さらに、本発明の化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０個またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ− ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）。「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０個またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐のアルケンを意味するものとする。本明細書で使用する場合の「アリール」という用語は、別段の断りがある場合を除き、フェニルまたはナフチルなどの未置換、モノ置換または多置換の芳香族基を指す。「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８個の環状アルカンを意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。置換基の名称に、「アルキル」または「アリール」という用語あるいはそれらの接頭語幹の両方がある場合（例：アラルコキシアリールオキシ）、「アルキル」および「アリール」について前述の限定を含むと解釈すべきものとする。指定の炭素原子数（例：Ｃ_1-10）は独立に、アルキル部分または環状アルキル部分あるいは接頭語幹としてアルキルがある比較的大きい置換基のアルキル部分における炭素数を指すものとする。「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。「置換」という用語は、指定の置換基による複数の置換を含み得るものとする。本明細書で使用の「多置換」という用語は、指定の置換基によるジ置換、トリ置換、テトラ置換およびペンタ置換を含むものとする。好ましくは、多置換部分は、／指定の置換基によってジ置換、トリ置換またはテトラ置換されており、最も好ましくはジ置換またはトリ置換されている。分子内の特定の筒所での置換基または変数（例：Ｘ、Ｒ⁶、Ｒ¹⁹）の定義は、その分子の他の筒所でのそれらについての定義とは独立である。従って、Ｎ（Ｒ¹⁹ ）₂は−ＮＨ₂、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）Ｃ₂Ｈ₅などを表し、はｍ＝２の場合になどを表す。本発明の化合物での置換基および置換パターンを当業者が選択して、化学的に安定で、当業界で公知の方法および以下に記載の方法によって容易に合成することができる化合物を提供できることは明らかである。多置換部分が開示もしくは特許請求される場合、その置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求の置換部分によって１回または複数回置換されていても良い。「Ｑ」基：について言及する場合に、「Ｚが水素」という用語は、下記の部分：を指す。本明細書で使用する場合、複素環という用語は、未置換もしくは置換の安定な５〜７Ｄの単環系であって、飽和もしくは不飽和であることができ、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い単環系を表す。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合して、安定な構造を形成することができる。そのような複素環基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。モルホリノは、モルホリニルと同じである。本明細書で使用する場合、「チエニル」という用語は、下記の基を指す。本明細書で使用する場合、「（＋）−ＤＨＰ」および「ＤＨＰ」という用語は、下記式のジヒドロピリミジノン基を指す。例えば本明細書で使用する場合、「活性化（＋）−ＤＨＰ」という用語は、所望のジヒドロピリミジノンのＮ−３−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例えばｐ−ニトロフェニルオキシ基である。活性化（＋）−ＤＨＰの具体例としては、４− （３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシカルボニル−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−カルボン酸（４−ニトロフェニルエステル）があり、それは化合物１５とも称する。本明細書で使用する場合、「（Ｓ）−オキサ」という用語は、下記式のオキサゾリジノン基を指す。例えば本明細書で使用する場合、「活性化（Ｓ）−オキサ」という用語は、所望のオキサゾリジノンのＮ−（活性化）カーバメートを指し、該活性化基は例えばｐ− ニトロフェニルオキシ基である。活性化（Ｓ）−オキサ基の具体例としては、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（すなわち、化合物１６）がある。本明細書で使用する場合、「下部尿路組織」という用語は、前立腺平滑筋、前立腺嚢、尿道および膀胱頸部などを指すが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、治療、観察または実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用する場合、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医帥その他の臨床家が探求する組織、系、動物またはヒトでの生理的もしくは医学的応答であって、治療対象の疾患の症状緩和などを引き出すだけの活性化合物または医薬品の量を意味する。本明細書で使用する場合、「選択的α１ａアドレナリン受容体拮抗薬」という用語は、ヒトα１ｂ、α１ｄ、α２ａ、α２ｂおよびα２ｃアドレナリン受容体と比較して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する選択性が１０倍以上である α１ａ拮抗薬化合物を指す。本発明はまた、１以上の本発明の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物も提供する。好ましくはそれら組成物は、経口投与、非経口投与、経鼻投与、舌下投与または直腸投与あるいは吸入もしくは通気による投与用に、錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌非経口液剤もしくは懸濁液、計量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注射装置または坐剤などの単位製剤とする。別法として、該組成物は、週１回投与または月１回投与に好適な剤形で提供することができる。例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩を用いて、筋肉注射用のデポ製剤を提供することができる。錠剤などの固体組成物を調製するには、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類などの従来の打錠成分ならびに水などの他の医薬用希釈剤と、主要有効成分を混合して、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含む固体前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が組成物全体に均等に分散していることで、該組成物を錠剤、丸薬およびカプセルなどの効果が同等の単位製剤に容易に小分けできることを意味している。次に、その固体前製剤組成物を、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含む上記の種類の単位製剤に小分けする。該新規組成物の錠剤または丸薬については、コーティングその他の配合を行って、長期作用性という利点をもたらす製剤を提供することができる。例えば、錠剤または丸薬には、内側製剤成分と外側製剤成分を持たせて、外側成分か内側成分を覆う外皮の形態とすることができる。それら２成分は、胃での分解に対して耐性とする上で有効で、内側成分が変化を受けずに十二指腸に到達するようにするか、あるいは該成分を徐放させることができる腸溶層によって分離することができる。そのような腸溶性の層またはコーティングには各種材料を用いることができ、そのような材料には、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの多くのポリマー酸およびポリマー酸の混合物などがある。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の量で指定の成分を含有する製剤、ならびに指定の量で指定の成分を組み合わせることで直接または間接的に得られる製剤を含むものとする。経口投与用または注射用に本発明の新規組成物を組み込むことかできる液体製剤には、水系液剤（好適には香味を付けたシロップ）、水系もしくは油系の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、カカオ油もしくは落花生油などの食用油ならびにエリキシル剤および同様の医薬用媒体との香味を付けた乳濁液などがある。水系懸濁液に好適な分散剤または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある。本発明による化合物の製造方法で立体異性体の混合物が生じる場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分離することができる。該化合物は、ラセミ体として製造される場合かあり、あるいは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成または分割によって得ることができる。前記化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸などの光学活性酸との塩形成とそれに続く分別結晶および遊離塩基の再生のような標準的方法によって、該化合物の成分のエナンチオマーに分割することができる。前記化合物はまた、ジアステレオマーのエステルもしくはアミドの形成とそれに続くクロマトグラフィー分離およびキラルな補助部分の脱離によって分割することもできる。別法として、前記化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。本発明の化合物の製造方法の際には、関与する分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。それは、各種文献（Protective Groups in Organic Chemistry，ed．J.F.W.McOmie，Plenum Press ，1973およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthe sis ，John Wiley & Sons，1991）に記載のような従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いて、簡便な後処理段階で脱離させることができる。 α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特異性は、α１ａ受容体を発現するトランスフェクション細胞系から得た膜と、他の種類のα（例：α１ｄ、α１ｂ）もしくはβアドレナリン受容体を発現することが知られている細胞系もしくは組織から得た膜に対する親和性を比較することで示される。クローン化ヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗薬とのそれらの結合特性の比較により、化合物の選択ならびに予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見を合理的に行うことができる。これら化合物を用いて、降圧効果を示すことなく、尿流量を上昇させることができる。本発明の化合物はα１ａ受容体に特異的に結合する能力を有することから、ＢＰＨの治療に有用である。α１ａ受容体に対する親和性を示す化合物の結合の特異性は、他の種類のαまたはβアドレナリン受容体に対する結合親和性と比較する。１９９４年４月１４日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９４／０８０４０号および１９９４年９月２９日公開のＷＯ９４／２１６６０号に記載のように、１ａサブタイプのヒトαアドレナリン受容体が最近、同定、クローニングおよび発現されている。哺乳動物細胞系で発現する場合、クローン化ヒトα１ａ受容体を用いて、該受容体に結合し、それの機能を変えるリガンドが発見される。クローン化ヒトα１ｄ、α１ｂおよびα１ａ受容体の発現ならびに公知の選択的拮抗薬とのそれらの結合特性の比較により、化合物の選択ならびに予測可能な薬理活性を有する新規化合物の発見を合理的に行うことができる。ヒトα１ａアドレナリン受容体拮抗作用を示す本発明の化合物は、逆スクリーニング（counterscreening）によっても決定することができる。それは、逆の生理機能に介在する他の受容体を用いる当業界で公知の方法に従って行う（例えば、１９９４年５月２６日公開のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９４／１０９８９号、１９９５年４月４日発行の米国特許５４０３８４７号を参照）。各種ヒトα１アドレナリン受容体サブタイプ間でいずれも選択的であり、しかもα２アドレナリン受容体、βアドレナリン受容体、ムスカリン受容体、セロトニン受容体等の他の受容体に対する親和性が低い化合物が特に好ましい。それらの非特異的活性かないことは、各種ヒトα１アドレナリン受容体に対して高い親和性を有する化合物の確認について本明細書に開示の方法と同様にして、クローン化されたおよび発現受容体を用いることで確認することができる。さらに、機能的生理試験を用いて、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬として確認された化合物の効果を確認することができる。本発明には、本発明の新規治療方法で使用するのに好適な局所、経口、全身および非経口投与用医薬製剤を提供するという目的もある。ヒトα１ａアドレナリン受容体の特異的拮抗に使用するための有効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身投与用の従来の媒体中での非常に多様な治療用製剤で投与することができる。例えば、前記化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ持続性製剤および徐放性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁液、シロツプおよび乳濁液などの経口製剤で、あるいは注射によって投与することができる。同様に、それらは、静脈投与（ボラスおよび注入を含む）、腹腔内投与、皮下投与、閉塞を伴うもしくは伴わない局所投与、あるいは筋肉投与用の製剤（それらはいずれも製薬業界の当業者には公知の剤形を用いる）で投与することもできる。有効であるが無毒性の量の所望の化合物を、α１ａ拮抗薬として用いることができる。有利には、本発明の化合物は１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量を１日２回、３回または４回の分割投与で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介して、または経皮経路を介して、当業者に公知の経皮膏薬の形態を用いて、経鼻投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには、当然のことながら、その投与法を通じて、投与は間欠的ではなく連続的に行われる。本発明の化合物を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療対象の状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；使用する特定の化合物などの各種要素に応じて選択する。通常の技術を有する医帥または獣医であれば、状態を予防、退行または進行停止させるのに必要な有効量の薬剤を容易に決定・処方することができる。毒性を生じることなく効力を発揮する範囲内の薬剤の濃度を得る上で最適な精度を得るには、該薬剤の標的部位での利用能の動力学に基づいた投与法が必要である。それには、薬剤の分布、平衡および排出を検討する。本発明の方法では、本明細書に詳細に記載の化合物を有効成分とすることができ、該化合物は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の製薬実務に適合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではこれらを総称して「担体」材料と称する）と混合して投与する。例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与するには、活性薬剤成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。好適な結合剤には、デンプン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖；コーン甘味剤；アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のガム類；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。液体製剤は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの合成および天然のガムのような好適に香味を付けた懸濁剤または分散剤中で製剤する。使用可能な他の分散剤には、グリセリンなどがある。非経口投与の場合、無菌の懸濁液および液剤が望ましい。静脈投与が望ましい場合、好適な保存剤を含む等張製剤を用いる。本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。本発明の化合物は、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物はさらに、標的指向性（targ etable）薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリル酸エステル類ならびにヒドロゲル類の架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの、薬剤の制御放出を行う上で有用なある種の生物分解性ポリマーに結合させることができる。本発明の化合物は、前記のいずれかの組成物で、ヒトα１ａアドレナリン受容体の特異的遮断が必要な場合に当業界で確立された投与法に従って投与することができる。製剤の１日用量は、成人で１日当たり０．０１〜１０００ｍｇという広い範囲で変動し得る。経口投与の場合、組成物は好ましくは、有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０および１００ｍｇ含有する錠剤の形で提供し、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するようにする。薬剤は代表的には、有効成分を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇＮ好ましくは有効成分を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含有する。有効量の薬剤は通常、１日当たり約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与する。好ましくはその範囲は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであり、特には１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇである。前記化合物は、１日１〜４回の投与法で投与することができる。本特許に開示の化合物は単独で、通常の試験によって求めた適切な用量で使用して、毒性を抑制しつつ、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対して至適な拮抗作用をもたらすようにすることができる。さらに、ＢＰＨの効果を軽減する他の薬剤を同時投与または順次投与することが望ましい。そこで、１実施態様では、本発明の化合物とヒトテストステロン５−αレダクターゼインヒビターを投与する。その実施態様には、５−αレダクターゼアイソザイム２のインヒビターが含まれる。当業界ではそのような化合物は多く知られており、ＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）（４−アザ−ステロイドであるフィナステリドとしても知られる；例えば、米国特許４３７７５８４号および４７６００７１号参照）などがある。ヒト５−αレダクターゼアイソザイム２に対して選択的であることから主として前立腺組織で活性であるＰＲＯＳＣＡＲ（登録商標）以外に、テストステロン５−αレダクターゼアイソザイム１阻害において特異的に活性な化合物およびアイソザイム１および２の両方の二重インヒビターとして作用する化合物とを組み合わせたものも、本発明の化合物との併用に有用である。５α−レダクターゼインヒビターとして活性な化合物は、ＷＯ９３／２３４２０、ＥＰＯ５７２１６６；ＷＯ９３／２３０５０；ＷＯ９３／２３０３８；ＷＯ９３／２３０４８；ＷＯ９３／２３０４１；ＷＯ９３／２３０４０；ＷＯ９３／２３０３９；ＷＯ９３／２３３７６；ＷＯ９３／２３４１９、ＥＰ０５７２１６５；ＷＯ９３／２３０５１に記載されている。併用する場合に、α１ａアドレナリン受容体インヒビターとテストステロン５ −αレダクターゼインヒビターの用量を調節して、所望の効果を得るようにする。当業者には明らかなように、５−αレダクターゼインヒビターとα１ａアドレナリン受容体拮抗薬の用量は、独立に至適化し、組み合わせることで、いずれか一方の薬剤を単独で使用した場合に得られると考えられる以上に病状が軽減される相乗的結果を得ることができる。本発明の方法によれば、併用剤の個々の成分を、治療の経過中の異なった時点で別個に投与することも、あるいは分割または単回の併用剤の形で同時に投与することもできる。従って本発明は、そのような同時もしくは交互の投与方法を全て包含するものと理解すべきであり、「投与」という用語は、それに従って解釈すべきである。そこで、本発明の好ましい１実施態様では、ＢＰＨの治療方法であって、治療を必要とする患者に対して、本発明のいずれかの化合物を、ＢＰＨ治療に有効なフィナステリドとの併用で投与する段階を有する方法が提供される。患者に投与されるフィナステリドの用量は、α１ａ拮抗薬との併用で、約０．０１ｍｇ／患者／日〜約５０ｍｇ／患者／口である。好ましくは、併用でのフィナステリドの用量は、約０．２ｍｇ／患者／日〜約１０ｍｇ／患者／日、より好ましくは約１〜約７ｍｇ／患者／日、最も好ましくは約５ｍｇ／患者／日である。良性前立腺過形成の治療の場合、α１ａアドレナリン受容体遮断を示す本発明の化合物は、単回の経口、全身または非経口の医薬製剤の形で、４，７β−ジメチル−４−アザ−５α−コレスタン−３−オンなどの５α−レダクターゼ１インヒビターに加えて、フィナステリドなどの治療上有効量の５α−レダクターゼ２インヒビターと併用することができる。別法として、α１ａアドレナリン受容体拮抗薬と５α−レダクターゼ１もしくは２インヒビターを、別個の経口、全身もしくは非経口製剤の形で投与する併用療法を用いることができる（例えば、５α −レダクターゼインヒビターの用量および製剤について記載した米国特許４３７７５８４号および４７６００７１号参照）。本発明、特に図式および実施例で使用の略称は以下の通りである。ＢＣＥ＝ブロモクロロエタンＢｏｃまたはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキジカルホニルＢＯＰＣＩ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライドＣｂｚ−ＣｌまたはＣＢＺＣｌ＝べンジルオキシカルボニルクロライドＣＳＡ＝１０−カンファースルホン酸ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオライドＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレートＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩Ｅｔ＝エチルＥｔ₃Ｎ＝トリエチルアミンＥｔＯＡＣ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エタノールＦＡＢＬＲＭＳ＝高速原子衝撃低分解能質量分析法ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸アミドＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィーＨＯＡｃ＝酢酸ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノールｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミンＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウムＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミドｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸Ｍｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールＮＭＲ＝核磁気共鳴ＰＣＴＬＣ＝分取速心薄層クロマトグラフィーＰＥＩ＝ポリエチレンイミンＰｈ＝フェニルｐＴＳＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸ＲＴ＝保持時間ＴＥＢＡＣ＝ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴＭＳ＝トリメチルシリルＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド本発明の化合物は、容易に人手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、以下の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って、容易に製造することができる。これらの反応において、当業者には公知であるが、詳細には言及していない変数を用いることも可能である。別段の指示がない限り、いずれの変数も上記で定義した通りである。本発明の範囲内で特許請求される化合物の多くが、図式１で一般的表記で示したように組み立てることができる。ヒドロキシアミノ誘導体をシクロアルカノンで還元的アミノ化することで中間体を得て、それについて、２種類の図示の方法、すなわち水酸基のハライドもしくはトシラートへの変換およびＱ基の一方のアニオン等価体との置き換えのいずれかを行うことができる。別法として、水酸基を操作してアミノ基とし、アシル化またはアルキル化によって、所望のアミドを尿素連結型の類縁体として得ることができる。このアプローチの例を、拮抗薬の中心部分をＮ−保護３−ヒドロキシアゼチジンから組み立てる場合で強調してある。水酸基の保護アミノ基への変換およびアゼチジン窒素の脱保護により、シクロアルカノンによる還元的アミノ化に適したアミンを得て、それを脱保護した後に、活性化Ｑ種でアシル化した。３−アミノメチルアゼチジンについても、同様にしてそれを行った。中央の分子骨格が４−アミノピペリジンである誘導体を、図式２に図示した順序でイソニペコチン酸から製造した。化学的段階３段階で、イソニペコチン酸を４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピペリジンに変換した。４−シアノ４−フェニルシクロヘキサノンによる還元的アミノ化で、シスおよびトランス生成物の分離可能な混合物を得て、Ｂｏｃ脱保護およびアシル化の後に、それから所望の拮抗薬を得た。ニペコチン酸を原料として、同様にして３−アミノピペリジニル架橋化合物を組み立てた（図式３）。図式４に示したように、相当するピペリジニル材料に代えて、市販の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジンを用いることで、相当する３−アミノピロリジニル類縁体を得た。１級アミンの選択的アシル化を、該アミンをほぼ等モル量の活性化末端種（すなわち「Ｑ」基）で処理することで行った。「Ｑ」基を有する活性化末端種は、当業者であれば容易に製造できる。例えば、未置換、アルキル置換およびシクロアルキル置換のオキサゾリジノン類は、公開され十分に発展した化学、特にエバンスの方法によって製造および活性化される（Evans，D.A.;Nelson，J.V.;Taber，T.R．Top.Stereochem．1 3 ，1(1982)）。原料は、天然および合成のアミノ酸である。例えば、好ましい化合物の一部は、置換フェニルグリシン誘導体について、カルボキシレートの還元およびホスゲン等価物介在の環化を行って、置換オキサゾリジノン環系とすることで得られる。ｎ−ブチルリチウムによって脱プロトン化し、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、安定で単離可能な「活性化」オキサゾリジノン（オキサ）を得る。カルボキシレート、カルホキサミドおよびヒドロキシメチルで置換されたオキサゾリジノン類は、シャープレスらの報告（Sharpless et al.，Angew.Chem.Int .Ed.Engl．35，2813(1996)）に記載のような手順を用いて、オレフイン類のヒドロキシアミノ化を行って保護アミノアルコール類を得ることで製造される。標準的条件下での脱保護とそれに続くホスゲン等価物介在環化により、置換オキサゾリジノン環系を得る。例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基によって脱プロトン化し、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、安定で単離可能な「活性化」オキサゾリジノンを得る。ルイス酸、銅（Ｉ）化合物および酢酸を触媒とする、アルデヒド、尿素および１，３−アセト酢酸エステル型誘導体の縮合反応によって、ジヒドロピリミジノン類を製造する。例えばＬｉＮ（ＴＭＳ）₂などの強塩基で処理し、次にｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのＴＨＦ溶液を加えることで、活性化を行った。文献に記載の方法に従って、ケトン類から２段階でヒダントイン類およびシクロイミドを製造した。より具体的には、公知の方法に従って、ヒダントイン類を製造した（例：J.J.Edmunds et al.，J.Med.Chem.，1995，38，pp.3759-3771；J .H.Poupart et al.，J.Chem.Res.，1979，pp.174-175）。公知の方法に従って、サッカリン類を製造した（例：１９９６年８月２９日公開のＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ９６／２５９３４号の４０頁と実施例２１および２２）。ジヒドロピリミジノン類と未置換、アルキル置換およびシクロアルキル置換オキサゾリジノン類を、独立にラセミ体で合成し、次に分取キラルＨＰＬＣを用いて分離した。それらの旋光性を記録した。次に、それらを活性化し、所定のアミン類と反応させた。受容体結合試験から、好ましい異性体を確認したが、各場合において、（＋）旋光性の異性体であった。拮抗薬製造に関与する断片について得られたＸ線結晶構造とそれらの旋光性とを関連づけることで、ジヒドロピリミジノン類とオキサゾリジノン類の両方に関して、絶対配置が（Ｓ）であることを確認した。カルボキシレート、カルボキサミドおよびヒドロキシメチルで置換されたオキサゾリジノン類をエナンチオマー豊富な形で製造し、シャープレスらの方法（Sh arpless et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl．35，2813(1996)）に従って、（４Ｓ，５Ｒ）の配置であると決定した。シクロアルキル連結鎖を有する拮抗薬は、所定のアミノアルコールと例えばＮ −（２−シアノフェニル）ピペリジン−４−オンなどのケトンとの還元的アミノ化によって組み立てることができる（図式５）。無水トシル酸によって水酸基をトシレートに変換し、次に所望のＱ基のナトリウム塩またはリチウム塩に置き換えることで、目的とする拮抗薬の合成を完了する。必要なケトン類の一部は、図式６に示した順序に従って容易に組み立てた。例えば、置換ベンジルニトリル、スルホンなどを、アクリル酸メチル（または他の置換アクリル酸エステル）に付加し、ディークマン環化を行い、加水分解し、脱炭酸することで、適切に置換されたケトン類を得ることができた。ディークマン環化によって、得られたケトン類をさらに修飾して、β−ケトエステルを得ることができ、それについて（ａ）還元的アミノ化を行い、最終生成物を得る；（ｂ）エノール化およびアルキル化を行い、次に還元的アミノ化を行い、脱保護を行い、さらに操作を加えて、さらに置換された類縁体を得る；あるいは（ｃ）加水分解および脱炭酸を行い、上記の条件で反応を行って、所望の拮抗薬を得ることができる。対になったジ置換環状ケトン類の一部、特に４，４−ジ置換シクロヘキサノン類の合成についての別の戦略を、ベンゾフェノン誘導体と置換メチルビニルケトンを原料として、それらを塩基性条件下で高収率にて、４，４−アリールシクロヘキス−２−エン−１−オン類とする図式７Ａおよび７Ｂに示した方法に従って行った。その後、水素化、還元的アミノ化および脱保護を行うことで、適切なアシル化／アルキル化前駆体を得た。別法として、４，４−ジアリールシクロヘキス−２−エン−１−オン類に対して特定の求核剤のマイケル付加を行い、得られたケトンのエノレートのアルキル化もしくはアルドール化を行い、次に還元的アミノ化を行い、標準的な化学的変換を行って、さらに修飾された拮抗薬を得ることができた。本発明の一部の付加化合物の合成を図式８〜１７に示してある。図式１６〜１７には、３−アミノメチル−３−ヒドロキシアゼチジンおよび４−アミノ−３− ヒドロキシピロリジン中間体の合成を示してある。３−アミノメチル−３−ヒドロキシアゼチジンは、図式１６に示した方法に従って、市販のＮ−保護３−ヒドロキシアゼチジンから組み立てた。ジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロライドによるアルコールのスウェルン（Swern）酸化によりアゼチジノンを得た。ＴＭＳＣＮのヨウ化亜鉛触媒付加により、シアノヒドリンを得た。次にニトリルをＬＡＨ還元し、２段階で保護基を操作することで、シクロヘキサノン類を用いた還元的アミノ化に必要な重要な中間体を得た。Ｎ−ＢＯＣカーバメートの脱保護および好ましい活性化「Ｑ」基によるアシル化によって、最終目的化合物を製造した。４−アミノ−３−ヒドロキシピロリジン中間体の合成は、３，４−ピロリンを原料として行った。該アミンのＢＯＣ保護とそれに続くｍＣＰＢＡ酸化によって、エポキシ化を行った。次に、エポキシドのアジ化ナトリウムによる開環とトリフェニルホスフィン／水による還元で、４−アミノ−Ｎ−１−（１，１− ジメチルエトキシカルホニル）−３−ヒドロキシピロリジンを製造した。２段階の保護操作の後、シクロヘキサノン類を用いる還元的アミノ化反応により、重要アミノ中間体をアルキル化した。ＣＢＺ保護基の開裂後、好ましい活性化「Ｑ」基によるアシル化で、最終目的物を製造した。図式１図式１（続き）図式１（続き）図式２図式３図式３（続き）図式４図式４（続き）図式５図式５（続き）図式６図式７Ａ図式７Ｂ図式８図式８（続き）図式９図式９（続き）図式１０図式１１図式１２図式１３図式１３（続き）図式１４図式１５図式１５（続き）図式１６図式１７以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。ただし本発明は、これら実施例の特定の内容に限定されるものではない。実施例１〜１２では、図式８および９に従って製造を行った。実施例１（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩段階Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−７−エン−８−イルエステルジイソプロピルアミン（７．６ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それにｎ −ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液２１．８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下に加えた。溶液を１０分間攪拌し、１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタール（８．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。溶液を１０分間攪拌し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１９．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応溶液を昇温させて室温とし、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカに通して（３％メタノール／塩化メチレン）、生成物を油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：５．７〜５．６（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ、４Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ、２Ｈ）、２．５〜２．４（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｔ、２Ｈ、Ｊ６．６）段階Ｂ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−７−エン−８−イル）ベンゾニトリルトリフルオロメタンスルホン酸１,４−ジオキサ−スピロ[４，５]デク−７− エン−８−イルエステル（１２．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で、ヨウ化亜鉛ベンゾニトリル（０．５ＮＴＨＦ溶液１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を８０ ℃まで加熱して１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム（１リットル）に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を淡黄色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．７〜７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２，７Ｈｚ）、７．４〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、５．９５〜５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜４．０（ｍ、４Ｈ）、２．７〜２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）段階Ｃ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ベンゾニトリル１０％パラジウム炭素（１．５ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）懸濁液に、アルゴン下室温で、２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−７−エン−８−イル）ベンゾニトリル（８．９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を加えた。原料が全て消費されるまで水素ガスを反応混合物に吹き込んだ。反応液をセライト濾過して触媒を除去し、溶液を濃縮して、生成物を無色油状物として得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６５〜７．６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２，７Ｈｚ）、７．４６（ｂｒｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２，７Ｈｚ）、４．０５〜４．０（ｍ、４Ｈ）、３．１〜３．０（ｍ、１Ｈ）、２．０〜１．７（ｍ、８Ｈ）段階Ｄ：２−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾニトリル２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ベンゾニトリル（８．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液を攪拌しなから、それに１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）を加え、反応液を加熱して８０℃とし、２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、水（１リットル）に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を得た。¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．６５〜７．６（ｂｒｄ、１Ｈ_、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５９（ｂｒｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４０〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝３，１０Ｈｚ）、２．７〜２．５（ｍ、４Ｈ）、２．３５〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ、２Ｈ）段階Ｅ：シスおよびトランス２−［４−（３Ｒ−３−アミノ−ピロリジン−１− イル）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル・２塩酸塩２−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾニトリル（０．９２１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および酢酸（１．０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン（１．２９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１ＭＴＨＦ溶液６．９５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（５％メタノール／酢酸エチル）に通して、２：１トランス：シス２−［４− （３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］ベンゾニトリルを得た。得られたトランス−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル（１．１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に３０分間吹き込んだ。溶液を減圧下に濃縮して、トランス体の生成物を得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．７５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜３．２０（ｍ、７Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．００（ｍ、５Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ、４Ｈ）シス−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン− １−イル）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に３０分間吹き込んだ。溶液を減圧下に濃縮し、熱酢酸エチルとともに振盪し、濾過して、シス体の生成物を得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．００〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７０〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜３．８０（ｍ、６Ｈ）、３．７０〜３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８５〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜１．７５（ｍ、９Ｈ）段階Ｆ：３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−３Ｒ −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩トランス２−［４−（３Ｒ−３−アミノーピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］ベンゾニトリル・２塩酸塩（３００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、（＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４− （３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４６２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（３％メタノール／塩化メチレン）に通し、炭酸ナトリウムで洗浄した。遊離塩基の酢酸エチル溶液に、過剰の塩化水素（１Ｍジエチルエチル溶液）を加えた。その溶液を減圧下に濃縮して、生成物を得た。元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ計算値：Ｃ、５９．６７；Ｈ、５．６３；Ｎ、１０．８７実測値：Ｃ、６０．１０；Ｈ、５．１３；Ｎ、１１．１６％段階Ｅのシスまたはトランス生成物のいずれかから、段階Ｆについて前述した手順に実質的に従って、以下の化合物を製造した。実施例３および４の場合、（＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルに代えて、（＋）−Ｓ−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−オキサゾリジン−２−オンを用いた。実施例２（４Ｓ）−シス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５９．０１；Ｈ、５．７０；Ｎ、１０．７５実測値：Ｃ、５９．０４；Ｈ、５．６５；Ｎ、１０．４７実施例３トランス−４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−３Ｒ−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．２Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６０．４１；Ｈ、５．６９；Ｎ、１０．０７実測値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、５．６２；Ｎ、１０．１０実施例４（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏ・０．９５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６０．００；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．０９実測値：Ｃ、６０．０２；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．０６段階Ｂで適切なハロ亜鉛試薬（RIEKE Chemicalから購入）に代えた以外、実施例１〜４について記載の手順に実質的に従って、以下の実施例の化合物を製造した。実施例５（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４ −（２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５８．０１；Ｈ、５．９６；Ｎ、７．９１実測値：Ｃ、５７．８９；Ｈ、５．９９；Ｎ、８．３１実施例６（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５７．２０；Ｈ、６．１６；Ｎ、７．８０実測値：Ｃ、５７．２１；Ｈ、６．００；Ｎ、８．４６実施例７（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・０．１５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５９．９３；Ｈ、５．９８；Ｎ、７．１８実測値：Ｃ、５９．９４；Ｈ、５．７８；Ｎ、７．５２実施例８（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５８．６７；Ｈ、６．０９；Ｎ、７．０３実測値：Ｃ、５８．６３；Ｈ、５．８６；Ｎ、７．０５実施例９（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４− ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５７．２８；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．８４実測値：Ｃ、５７．２５；Ｈ、５．７３；Ｎ、１０．８５実施例１０（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・０．３５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．７６実測値：Ｃ、５８．１７；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．７３実施例１１（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・２．５Ｈ₂Ｏ・０．０５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５１．０５；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．４５実測値：Ｃ、５０．９０；Ｈ、５．３０；Ｎ、９．４０実施例１２（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・１．６５Ｈ₂Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５５．９２；Ｈ、６．１２；Ｎ、１０．２７実測値：Ｃ、５５．９２；Ｈ、５．８５；Ｎ、１０．２２実施例１３〜１７では、図式１０に従って製造を行った。実施例１３（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩段階Ａ：８−（２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール２−ブロモアニソール（１．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−７８℃に冷却しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液４．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタール（１．５６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。溶液を昇温させて室温とし、６０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗固体をヘキサン／ジエチルエーテル２：１で結晶化させて、８−（２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オールを白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．４〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０〜６．９（ｍ、２Ｈ）、４．１〜３．９（ｍ、４Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、２．３〜２．０（ｍ、６Ｈ）、１．７〜１．６（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−３−エノンおよび４ −（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−２−エノン８−（２−メトキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ溶液１．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して８０℃とし、４５分間経過させ、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（溶離液：塩化メチレン／３％メタノール）に通して、４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−３−エノン１ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３〜７．１（ｍ、２Ｈ）、７．０〜６．９（ｍ、２Ｈ）、５．９〜５．８（ｍ、１Ｈ）、３．９〜３．８（ｓ、３Ｈ）、３．１〜３．０（ｍ、２Ｈ）、２．９〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ、２Ｈ）および４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−２−エノン¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３〜７．２（ｍ、１Ｈ）、７．２〜７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０〜６．９（ｍ、３Ｈ）、６．２〜６．１（ｍ、１Ｈ）、４．２〜４．１（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．２（ｍ、１Ｈ）、２．１〜１．９（ｍ、１Ｈ）を得た。段階Ｃ：４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノンパラジウム炭素（３．７５ｇ、２５重量％）の酢酸エチル（２００ｍＬ）懸濁液に、アルゴン下、４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−３−エノンおよび４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキス−２−エノンの１：２混合物（１５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１気圧の水素下に６．５時間攪拌し、セライト濾過し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルから結晶化して、４−（２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサノンを得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３〜７．１（ｍ、２Ｈ）、７．０〜６．９（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．４（ｍ、１Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０〜１．８（ｍ、２Ｈ）実施例１段階ＥおよびＦについて前述したものと同じ手順により、段階Ｃの生成物から、実施例１３の標題化合物を製造した。トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５８．５６；Ｈ、５．９８；Ｎ、８．５４実測値：Ｃ、５８．５５；Ｈ、６．５９；Ｎ、８．１５実施例１段階ＥおよびＦについて前述した手順に実質的に従って、上記段階Ｃの生成物から、以下の実施例の化合物を製造した。実施例１４（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル− ３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．９６；Ｈ、６．２５；Ｎ、８．１９実測値：Ｃ、５８．６６；Ｈ、６．０５；Ｎ、８．１９実施例１５（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、５．６９；Ｎ、１０．０７実測値：Ｃ、６０．４２；Ｈ、５．６２；Ｎ、１０．１０実施例１６（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏ・０．９５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６０．００；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．０９実測値：Ｃ、６０．０２；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．０６実施例１７〜２０の化合物を、図式１１に従って製造した。実施例１７（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩段階Ａ：８−（２−ピリジル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８ −オール２−ブロモ−ピリジン（１０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃とし、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液２６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタール（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を昇温させて室温とし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｍＬ）に投入し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について溶離液を２５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、生成物を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：８．５（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝２，７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．５，１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２（ｄｄｄ、Ｊ＝１．５，４．５，７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈｅｘ）、４．０（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．０（ｍ、４Ｈ）、１．８〜１．６５（ｍ、４Ｈ）段階Ｂ：４−ヒドロキシ−４−（２−ピリジル）−シクロヘキサノン段階Ａの生成物（８−（２−ピリジル）−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オール）（８．３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に６ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を、冷飽和重炭酸ナトリウム（１リットル）に投入した。混合物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物５．３ｇを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：８．６（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．８〜７．７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈｅｘ）、３．２〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．０（ｍ、２Ｈ）実施例１段階ＥおよびＦについて前述したものと同じ手順により、段階Ｂの生成物から、実施例１７の標題化合物を製造した。元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５８．９４；Ｈ、５．９９；Ｎ、１１．４６実測値：Ｃ、５８．５９；Ｈ、５．５９；Ｎ、１１．２４実施例１段階ＥおよびＦについて前述の手順に実質的に従って、段階Ｂの生成物から、以下の実施例の化合物を製造した。実施例１８（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４ −ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・ＨＣｌ・０．５５Ｈ₂Ｏ・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５８．８７；Ｈ、５．８３；Ｎ、１１．３９実測値：Ｃ、５８．８８；Ｈ、５．６８；Ｎ、１１．２５実施例１９（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・２ＨＣｌ・０．０５Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、５．５６；Ｎ、９．６２実測値：Ｃ、５４．３０；Ｈ、５．６６；Ｎ、９．６０実施例２０（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル −シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・２ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５３．２１；Ｈ、５．６０；Ｎ、９．５５実測値：Ｃ、５４．１８；Ｈ、５．５７；Ｎ、９．２９実施例２１〜２４の化合物を、図式１３に従って製造した。実施例２１（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル段階Ａ：８−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、炭酸カリウム（３．９１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１．５時間攪拌し、１０％硫酸水素カリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、生成物を得た（２．７６ｇ、１００％）。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：８．０２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．７０〜１．６０（ｍ、４Ｈ）段階Ｂ：４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン８−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール（２．７６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、塩酸水溶液（１Ｍ溶液４０．６ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、生成物を得た（１．９６ｇ、８２％）。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．３５〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、３．００〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．１５（ｍ、４Ｈ）段階Ｃ：４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキセ−３−エノンおよび４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキセ−２−エノン４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（１．９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のベンゼン（７０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．０．７０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱して６０℃とし、１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、エノン生成物の混合物を得た（１．７ｇ、１００％）。¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．４５〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．００〜６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｂｓ、２Ｈ）、２．８３（ｂｔ、２Ｈ、Ｊ６．３５Ｈｚ）、２．５２（ｂｔ、２Ｈ、Ｊ６．８３）段階Ｄ：４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキサノン４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキス−３−エノンおよび４ −（２−ベンジルオキシ−フェニル）−シクロヘキス−２−エノンの混合物（１．７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン下、１０％パラジウム炭素（０．４２５ｇ、２５重量％）を加えた。懸濁液を１気圧の水素下に２４時間攪拌し、セライト濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を得た（１．１３ｇ、９７％）。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤＣｌ₃）：７．２０〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ７．５６Ｈｚ）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ８．０６Ｈｚ）、３．３５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０〜１．８５（ｍ、２Ｈ）実施例１段階ＥおよびＦについて前述したものと同じ手順により、段階Ｄの生成物から、実施例２１の標題化合物を製造した。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・０．９Ｈ₂Ｏ・０．４ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５８．１２；Ｈ、６．００；Ｎ、８．６４実測値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、５．７２；Ｎ、８．６６実施例１段階ＥおよびＦについて前述した手順に実質的に従って、上記段階Ｄの生成物から、以下の実施例の化合物を製造した。実施例２２（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル −３−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・０．４Ｈ₂Ｏ・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６１．００；Ｈ、５．７６；Ｎ、９．１５実測値：Ｃ、６１．０１；Ｈ、５．７７；Ｎ、８．９１実施例２３（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏ・０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：ＣＮ６１．５０；Ｈ、５．９９；Ｎ、８．２２実測値：Ｃ、６１．４２；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．３２実施例２４（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄・０．３Ｈ₂Ｏ・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６２．３５；Ｈ、５．９８；Ｎ、８．３４実測値：Ｃ、６２．７３；Ｈ、５．８１；Ｎ、８．３０上記で詳細に説明した方法を用いて、以下の表１〜３に示した別の化合物を製造した。実施例２５（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４− （２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩段階Ａ：８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール２−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１１．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液２０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタール（７．８１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。溶液を昇温させて室温とし、６０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗固体を塩化メチレン／ヘキサンから結晶化させて、８−（２−フルオロフェニル）− １，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール（３．８ｇ、３０％）を得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：７．５４〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、４Ｈ）、２．３９〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ、２Ｈ）段階Ｂ：４−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン８−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン −８−オール（５．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに塩化水素（１Ｍ水溶液７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、エチルエーテルで抽出し（２００ｍＬで２回）、飽和重炭酸塩溶液、水およびブラインで洗浄した。脱水および溶媒留去により、４−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンを定量的収率で得た。 ¹ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：７．６０〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．００（ｍ、３Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．３（ｍ、４Ｈ）、２．３〜２．２（ｍ、２Ｈ）段階Ｃ：４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサノン段階Ｂからの４−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンを、０℃のトリフルオロ酢酸に加え、反応液を３０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサ−３−エノンおよび４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサ−２−エノンというオレフィンの混合物（５．２ｇ）を得た。パラジウム炭素（１．１ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液に、アルゴン下、４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサ−３−エノンおよび４−（２ −フルオロフェニル）−シクロヘキサ−２−エノンの混合物（５．１ｇ）を加えた。懸濁液を５０ｐｓｉ水素下に３６時間置き、セライト濾過し、減圧下に濃縮し、シリカ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に通して、４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサノンを得た（３．５ｇ）。 ¹ＨＮＭＲ６_H（ＣＤＣｌ₃）：７．２９−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５ −７．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、２Ｈ）段階Ｄ：シスおよびトランス−１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキサノン（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．３ｍＬ、２２．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン（１．７４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（１ＭＴＨＦ溶液９．３６ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（３％メタノール／酢酸エチル）に通して、２：１トランス：シス１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］ピロリジン−３−イルアミンを得た（２．３ｇ、１００％）。得られたトランス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルホニル−［４−（２− フルオロフェニル）−シクロヘキシル］ピロリジン−３−イルアミン（１．５３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に２０分間吹き込んだ。溶液を減圧下に濃縮して、トランス−１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩（１．４ｇ、１００％）を得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（ＣＤ₃ＯＤ）：７．３１〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１．７９〜１．６７（ｍ、４Ｈ）段階Ｅ：トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６ −メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩トランス−１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、アルゴン下、（＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４ −（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４７７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカ（３％メタノール／塩化メチレン）に通し、炭酸ナトリウムで洗浄した。遊離塩基の酢酸エチル溶液に、過剰の塩化水素（１Ｍジエチルエーテル溶液）を加えた。その溶液を減圧下に濃縮して、生成物を得た（１３３ｍｇ、６７％）。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．５５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．５４；Ｈ、５．７８；Ｎ、８．６６実測値：Ｃ、５７．５８；Ｈ、５．９１；Ｎ、８．７９実施例２５に記載の方法と実質的に同様の手順により、以下の実施例２６〜４２に記載の化合物を製造した。適切と考えられる場合には、特定の実施例において、製造に関して追加の詳細説明を加えてある。実施例２６（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．３５Ｈ₂Ｏ・０．２０ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、５．７６；Ｎ、７．６７実測値：Ｃ、５８．７４；Ｈ、５．８２；Ｎ、７．５０実施例２７（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４ −（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・１．３５Ｈ₂Ｏ・０．２０ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５７．００；Ｈ、６．３２；Ｎ、８．１１実測値：Ｃ、５７．０３；Ｈ、５．９５；Ｎ、７．８８実施例２８（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・０．４０Ｈ₂Ｏ・０．４５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、５．９４；Ｎ、６．９９実測値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、５．６８；Ｎ、７．００実施例２９（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩実施例２５の段階ＤおよびＥに記載の手順と同様にして、実施例２５段階Ｂの生成物から製造した。元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・１．００Ｈ₂Ｏ・０．０５エーテル計算値：Ｃ、５５．５３；Ｈ、５．７５；Ｎ、８．３０実測値：Ｃ、５５．５３；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．３４実施例３０（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・０．４０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．０７；Ｈ、５．４９；Ｎ、７．６８実測値：Ｃ、５７．０３；Ｈ、５．３２；Ｎ、７．４２実施例３１（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₅・０．１５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５８．４９；Ｈ、５．１９；Ｎ、７．４１実測値：Ｃ、５８．５０；Ｈ、４．９８；Ｎ、７．１３実施例３２（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−ヒドロキシ −４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₅・０．３０ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、５．４４；Ｎ、８．０８実測値：Ｃ、５７．９２；Ｈ、５．４３；Ｎ、７．８２実施例３３（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₅ 計算値：Ｃ、６０．３２；Ｈ、５．２６；Ｎ、７．８２実測値：Ｃ、６０．３６；Ｈ、５．２９；Ｎ、７．５０実施例３４（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−３−｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₅・０．１５ＣＨＣｌ₃ 計算値：Ｃ、５７．７５；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．３８実測値：Ｃ、５７．５３；Ｈ、５．３０；Ｎ、８．５１実施例３５（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩段階Ａ：８−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オール１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンケタール（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、それに４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液１９０ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、水で反応停止し、酢酸エチルで２回抽出した。ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、８−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−オールを得た（３８ｇ、９５％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．９０〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、１Ｈ）段階Ｂ：４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン８−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン −８−オール（３８ｇ、０．１５ｍｏｌ）のジオキサン（９００ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに塩化水素（１Ｍ水溶液１．５リットル、１．５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を飽和重炭酸塩溶液、水およびブラインで洗浄した。脱水および溶媒留去により、４−（４−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシ−シクロヘキサノンを得た（２４．８ｇ、７９％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５５〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．０（ｍ、２Ｈ）、３．０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜２．３８（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｓ、１Ｈ）段階Ｃ：４−（３−（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキサノール４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（１ＭＴＨＦ溶液１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４５分間攪拌し、濃縮し、１０％硫酸水素カリウムで希釈し、エーテルで２回抽出した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。ブラインで洗浄し、脱水し、溶媒留去して、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２− プロパノール−酢酸エチル４：９６から８：９２の勾配溶離）によって、４−（３−（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル） −１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキサノール（２．０ｇ、５６％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）極性の低い方の異性体も単離した。段階Ｄ：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキサノール・２塩酸塩４−（（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１ −イル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（１．０５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、それに塩化水素ガスを５〜１０分間吹き込んで加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、上記の手順を２回繰り返した。濃縮し、酢酸エチルによって３回洗浄して、４ −（（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノール・２塩酸塩（０．８７ｇ、８９％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．３３（ｂｄ、１Ｈ）、８．６０（ｂｄ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５〜４．０４（ｍ、６Ｈ）、１．７６〜２．２７（ｍ、１０Ｈ）段階Ｅ：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩実施例２５の製造について前述した方法と実質的に同様の手順で、標題化合物を製造した。質量分析：６１７．４（Ｍ＋１）、ＦＡＢ実施例３６（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド質量分析：５０４．３（Ｍ＋１）、ＦＡＢ実施例３７（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５５．４３；Ｈ、５．７４；Ｎ、８．６２実測値：Ｃ、５５．４３；Ｈ、５．４８；Ｎ、８．５６実施例３８（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₃・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５８．０６；Ｈ、５．７７；Ｎ、９．０３実測値：Ｃ、５８．０９；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．８６実施例３９（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃・ＨＣｌ・０．４５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．７０；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．６８実測値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、５．７５；Ｎ、８．２９実施例４０（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₃ 計算値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．６２実測値：Ｃ、６３．９３；Ｈ、５．７９；Ｎ、８．５８実施例４１（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃・０．３０ＣＨＣｌ₃ 計算値：Ｃ、５７．８４；Ｈ、５．１９；Ｎ、９．２１実測値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、５．５４；Ｎ、８．９２実施例４２（４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₆Ｆ₂・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．０５；Ｈ、５．６１；Ｎ、１０．４０実測値：Ｃ、５６．７５；Ｈ、５．６８；Ｎ、１０．７９実施例４３５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド段階Ａ：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸３，４−ジフルオロフェニル酢酸（２．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、ＬＤＡ（２．０Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液２１ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えて１５分間経過させた。次に、シクロプロピルカルボキシアルデヒド（１７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、１．１９ｇ）を注射器で加え、反応液を１時間かけて徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を５％硫酸水素カリウム（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下に濃縮した。ＲＦ値の小さい方を結晶化させて、固体１．４ｇを得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：７．４０〜７．００（ｍ、３Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９５〜０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．５〜０．２０（ｍ、４Ｈ）段階Ｂ：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−オキサゾリジン−２−オン得られたヒドロキシ酸（７．９５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をそれ以上精製せずに、脱水・脱気ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、固体ＮａＨＣＯ₃ （１４．０ｇ）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、９．９ｇ、３６ｍｍｏｌ、７．７４ｍＬ）を室温で加え、１時間経過させた。反応液を蒸気浴で１５分間加熱した。窒素発生の徴候が直ちに認められた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、８ｍｍ、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（±）−トランスジアステレオマー（４．９ｇ）と次に（±）−シスジアステレオマー（１．５ｇ）を得た。１％ジエチルアミンを含有する１０％エタノール／ヘキサンを溶離液とするキラルセルＯＤ（Chiralcel OD）でのＨＰＬＣによって、トランス異性体を分割した。シス異性体 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：７．３５〜７．２０（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１０〜７．０５（ｂｒｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ（Ａｒ））、４．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ（シクロプロピル））、０．６〜０．５０（ｍ、１Ｈ）、０．５〜０．４（ｍ、１Ｈ）、０．４〜０．３（ｍ、１Ｈ）、０．２〜０．１（ｍ、１Ｈ）トランス異性体 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：７．３０〜７．１５（ｍ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｂｒｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ（Ａｒ））、３．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ（シクロプロピル））、１．３〜１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．７５〜０．６（ｍ、１Ｈ）、０．５〜０．４（ｍ、１Ｈ）、０．２２〜０．１４（ｍ、１Ｈ）段階Ｃ：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−４−ニトロ−フェニルエステル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−シクロプロピル−オキサゾリジン −２−オン（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃ でアルゴン雰囲気下、注射器によってｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色溶液を−７８℃で１０分間攪拌した。その溶液に、注射器で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．０３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を−７８℃で１０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに投入し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水した。濾過後、溶媒を除去し、残留物について、溶離液を３０％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。取得物について、溶離液を２％アセトン／塩化メチレンとするシリカゲルでの再度のクロマトグラフィーを行って、生成物を粘稠シロップとして得た。それを放置したら固化した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５〜７．０５（ｍ、３Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．０，８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５〜１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．８５〜０．７（ｍ、１Ｈ）、０．６〜０．５（ｍ、１Ｈ）、０．３５〜０．２（ｍ、１Ｈ）段階Ｄ：５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−フルオロフェニル）− シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イル｝アミド上記の段階Ｃの生成物とトランス−１−［４−（２−フルオロ−フェニル）− シクロヘキシル］−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩の反応から、標題化合物を製造した。元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₈Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₃・０．３Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６５．３５；Ｈ、６．１７；Ｎ、７．８８実測値：Ｃ、６５．３８；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．０５実施例４３について前述した方法と実質的に同様の手順により、以下の実施例４４および４５に記載の化合物を製造した。実施例４４（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩実施例２５段階Ｅに記載のものと同様の手順により、実施例３５段階Ｄの生成物と実施例４３段階Ｃの生成物から、標題化合物を製造した。元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₃・ＨＣｌ計算値：Ｃ、６０．０４；Ｈ、５．７４；Ｎ、７．２４実測値：Ｃ、５９．７４；Ｈ、５．７６；Ｎ、７．４５質量分析：５４４．３（Ｍ＋１）、ＦＡＢ実施例４５（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₂・０．１５ＣＨＣｌ₃ 計算値：Ｃ、６５．５４；Ｈ、５．８７；Ｎ、１０．１４実測値：Ｃ、６５．８５；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．１０以上の実施例に記載の方法と実質的に同じ手順を用いて、以下の実施例４６〜６４に記載の化合物を製造した。実施例４６（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₂・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．８５；Ｈ、５．４８；Ｎ、１０．００実測値：Ｃ、５７．８８；Ｈ、５．７９；Ｎ、９．９７実施例４７（４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₂ 計算値：Ｃ、６４．４５；Ｈ、５．７７；Ｎ、１２．１２実測値：Ｃ、６４．０４；Ｈ、５．７３；Ｎ、１１．８２実施例４８（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４− ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルトランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ピリジン −２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］− ６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル（製造法が実施例９に記載）６６６ｍｇ（１．１４１ｍｍｏｌ）を含む脱水アセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、クロロトリメチルシラン０．６７６ｍＬ（５．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．８ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に十分な能力のある冷却管を取り付け、反応混合物を６５℃まで加熱して、３０分間経過させた。次に、反応混合物をさらに３０分間加熱還流した。１時間後、追加のクロロトリメチルシランおよびヨウ化ナトリウム各５．３３ｍｍｏｌを加え、３時間後に同じ量をさらに追加した。６時間後に、反応が終了した。減圧下に揮発分を全て除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、非晶質固体を得た。その粗生成物を分取遠心クロマトグラフィー（板厚４ｍｍ、２から２０％メタノール／クロロホルムの勾配溶離）によって精製し、分取厚層クロマトグラフィー（板厚１ｍｍ、溶離液８８：１２：１．２クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（体積基準））によって再度精製して、分析的に純粋な標題化合物２１２ｍｇ（３４％）を得た。その取得物を、ＨＣｌ（ガス）の酢酸エチル溶液を用いて塩の形に変換した。ＨＰＬＣ＝２１５ｎｍおよび２５５ｎｍで純度＞９９％ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：推定構造と一致し、溶媒の存在が確認される。ＦＡＢＭＳ：５５４（Ｍ⁺＋１）元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・２ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５４．４９；Ｈ、５．７４；Ｎ、１０．９６実測値：Ｃ、５４．４６；Ｈ、５．７３；Ｎ、１０．６４実施例４９（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、５．７０；Ｎ、１１．１６実測値：Ｃ、５９．０８；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．８７実施例５０（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・１．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５５．７７；Ｈ、５．５６；Ｎ、１０．１６実測値：Ｃ、５５．５２；Ｈ、５．６３；Ｎ、１０．０２実施例５１（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ・０．２５Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ計算値：Ｃ、５５．９５；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．１６実測値：Ｃ、５６．１７；Ｈ、５．５１；Ｎ、７．８１実施例５２（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）− シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄・ＨＣｌ・０．１０Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．６４；Ｈ、５．４３；Ｎ、７．７６実測値：Ｃ、５７．４２；Ｈ、５．２２；Ｎ、７．８８実施例５３（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・０．３５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６２．５０；Ｈ、５．３８；Ｎ、１０．８０実測値：Ｃ、６２．８７；Ｈ、５．５３；Ｎ、１０．４２実施例５４（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリドン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ計算値：Ｃ、５９．０７；Ｈ、５．１４；Ｎ、１０．２１実測値：Ｃ、５９．３８；Ｈ、５．４２；Ｎ、９．８７実施例５５（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ −フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・１．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．４３；Ｈ、５．５９；Ｎ、９．５７実測値：Ｃ、５７．１９；Ｈ、５．６８；Ｎ、９．７９実施例５６（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）− ２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４− フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド塩酸塩元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌ・０．５５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６０．１５；Ｈ、５．５７；Ｎ、９．３５実測値：Ｃ、５９．８５；Ｈ、５．７７；Ｎ、９．１４実施例５７（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシ−１−イル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₅・ＨＣｌ・０．６０Ｈ₂Ｏ・０．３５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．４３実測値：Ｃ、５６．７３；Ｈ、５．８３；Ｎ、８．４５実施例５８（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４− （２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３− イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ・０．１０ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５７．９４；Ｈ、５．６８；Ｎ、８．８９実測値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、５．９１；Ｎ、８．９４実施例５９（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・２ＨＣｌ・１．１５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．８０；Ｈ、５．４；Ｎ、１０．７９実測値：Ｃ、５１．７９；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．８６実施例６０（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４− ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６０．８０；Ｈ、５．９２；Ｎ、１２．６６実測値：Ｃ、６０．７４；Ｈ、５．７２；Ｎ、１３．０５実施例６１（４Ｓ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペリジン −１−イル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．７５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、５．６８；Ｎ、１２．１４実測値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、５．４５；Ｎ、１２．２７実施例６２（４Ｓ，５Ｓ）−トランス−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₃・０．３５Ｈ₂Ｏ・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６４．４４；Ｈ、６．１１；Ｎ、７．７５実測値：Ｃ、６４．３９；Ｈ、５．９７；Ｎ、７．７７実施例６３（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ −４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ５₆・２ＨＣｌ計算値：Ｃ、５０．２６；Ｈ、５．９１；Ｎ、１０．１１実測値：Ｃ、５０．２４；Ｈ、５．７２；Ｎ、９．８２実施例６４（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２− オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド塩酸塩質量分析（ＦＡＢ）：Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃ 計算値：実測値：４８５（Ｍ＋１）実施例６５トランス−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ− ３−｛１−［４−（１−オキソピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−３Ｒ −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩段階Ａ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−７−エン−８−イル）ピリジントリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デク−７ −エン−８−イルエステル（２５．４１ｇ、８８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６６ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下、室温で、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５．０８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、２−ピリジル亜鉛ブロマイドの溶液（０．５ＮＴＨＦ溶液２６４．４ｍＬ、１３２．２ｍｍｏｌ）を加え、若干の発熱があった。得られた反応混合物を１５分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍＬを加えることで、反応を停止した。さらに５分間攪拌した後、分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、溶離液を２５％酢酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、均一な生成物１４．６ｇ（７６％）を得た。段階Ｂ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ピリジン２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−７−エン− ８−イル）ピリジン１４．６ｇ（６７．１９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒４．６ｇを加えた。得られた懸濁液について、原料が消費されるまで（１０．５時間）、常温・常圧で水素化を行った。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮して、生成物を油状固体として得た。段階Ｃ：２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ピリジンＮ −オキサイド２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ピリジン３ｇ（１３．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４６ｍＬ）溶液を氷冷し、それにメタクロロ過安息香酸（５０〜６０％）４．５１ｇ（１４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、４時間かけて室温に戻した。減圧下に反応混合物の容量を約７５％だけ減少させ、残留物を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を分液し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、生成物３ｇを油状物として得た。段階Ｄ：２−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジンＮ−オキサイド２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−８−イル）ピリジンＮ−オキサイド（３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍＬ）、濃塩酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と混合した。得られた混合物を加熱して４５℃とし、２４時間経過させた。反応液を冷却して０℃とし、２０％水酸化ナトリウム溶液によってｐＨを６に調節した。分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、生成物１．８ｇを油状物として得た。段階Ｅ：２−［トランス−４−（３Ｒ−３−アミノピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］ピリジンＮ−オキサイド２−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジンＮ−オキサイド（１．８ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン１．７５ｇ（９．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１７．８ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下で、氷酢酸３．２３ｍＬ（５６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間攪拌し、冷却して０℃とし、固体の水素化シアノホウ素ナトリウム（総量２９６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を４回の等量に分けて加えた。反応混合物を０℃でさらに２０分間攪拌した。全ての揮発分を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル２００ｍＬに取った。有機層を１０％炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、粗生成物２．８６ｇを油状物として得た。シリカゲルでの分取遠心クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノールの勾配溶離）によって、所望のトランス−２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］−ピリジンＮ−オキサイドを得た。その取得物の一部（５４４ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）を０℃で酢酸エチル３００ｍＬに溶かし、ＨＣｌガスを溶液に１０分間吹き込んだ。反応混合物を１時間かけて室温に戻した。全ての揮発分を減圧下にロータリーエバポレータにて留去して白色固体を得た。それを酢酸エチル２００ｍＬに再懸濁させ、１０％炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加えた。１０分後、分液を行い、有機相を脱水した（硫酸ナトリウム）。水層を濃縮して乾固させ、残留物をクロロホルム−メタノール混合液（４：１体積基準）とともに攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル抽出液と合わせた。合わせた有機抽出液を濃縮し、トルエンとの共沸によって乾燥して、標題化合物４００ｍｇを黄褐色粉末として得た。段階Ｆ：トランス−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ− ３−｛１−［４−（１−オキソピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−３Ｒ −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩２−［トランス−４−（３Ｒ−３−アミノピロリジン−１−イル）−シクロヘキシル］ピリジンＮ−オキサイド（３００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）および（＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５１４ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、脱水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中で混合した。溶液を１０分間攪拌し、追加の（＋）−３−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル５０ｍｇを加え、攪拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、シリカゲルでの分取遠心クロマトグラフィー（最初に酢酸エチル、次にクロロホルム−メタノールの勾配溶離：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、１００％／０％から８５％／１５％）によって直接精製を行って、標題化合物を遊離塩基として得た。そのクロマトグラフィー精製品を氷冷酢酸エチルに溶かし、その溶液をＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル溶液で処理することで、塩酸塩を得た。そのようにして、分析的に純粋な標題化合物をオフホワイト固体として得た。融点：１９５〜２００℃ 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・ＨＣｌ・２．２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５３．７８；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．５９実測値：Ｃ、５３．９４；Ｈ、５．６０；Ｎ、１０．５９％実施例６６トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［１−（４−ピリジン− ２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６ −メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン以下の図式に従って、標題化合物を製造した。段階Ａ：（＋）−ＤＨＰ１７（４．６３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、１８および１９の混合物２．６５ｇ（収率７１％）を得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）段階Ｂ（段階Ａの代替法）：（＋）−ＤＨＰ１７（５．３６ｇ）１７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃ で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ₂ ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、１８および１９の混合物２．３５ｇ（収率５４％）を得た。¹ ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）段階Ｃ：ＧＬＣでの測定で反応が完結するまで、１８および１９の混合物（１．９３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を４−ニトロフェノキシカルボニルクロライド（１．５当量）とＬＤＡ（１．１当量）中で−７８℃にて反応させることで、標題化合物を製造した。２０を０．４８８ｇ（収率１５％）得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。段階Ｄ：実施例１段階Ｆに記載の手順を用いて、２０（０．１１９ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）から標題化合物を得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₃ ＭＳ（ＦＡＢ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）実施例６７（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ［４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］ −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル段階Ａ：トランス−３，４−ジフルオロケイ皮酸メチルエステルトランス−３，４−ジフルオロケイ皮酸（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、トランス−３，４−ジフルオロケイ皮酸メチルエステル（１０．７ｇ、５４ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。 ¹ＨＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９，２．０）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１）、３．８１（ｓ、３Ｈ）段階Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルＮａＯＨ（４．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を水１７５ｍＬで調製した。オスミウム酸カリウム・２水和物（４９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をそのＮａＯＨ溶液３５ｍＬに溶かし、暗ピンク色の均一混合物を得た。１０００ｍＬ丸底フラスコに、上記で調製した残りのＮａＯＨ溶液、ｎ−プロパノール１３５ｍＬおよびカルバミン酸ベンジル（９．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を入れた。懸濁液を室温で３０分間攪拌したところ、混合物はほぼ均一となった。反応フラスコを室温で水浴に入れ、周囲の明かりを切った。高攪拌しながら、調製したばかりの次亜塩素酸ｔ−ブチル（１１．２ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液をさらに１５分間攪拌した。別の２５０ｍＬ丸底フラスコで、トランス−３，４−ジフルオロケイ皮酸メチルエステル（６．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）および（ＤＨＱ）₂ ＰＨＡＬ（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をｎ−プロパノール１００ｍＬ中に懸濁させた。懸濁液を上記反応混合物に加え、残留物を濯いで反応フラスコに入れた（１０ｍＬで２回）。反応液に、上記で調製したオスミウム酸ナトリウム・２水和物を加えた。得られた緑色溶液は、１時間で琥珀色／褐色になった。メタ重亜硫酸ナトリウム（６６ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を３時間攪拌してから、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に入れ、分液を行った。水層を酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色固体を得た。粗取得物をシリカ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に通して、カルバミン酸ベンジルを不純物として含有する(２Ｒ，３Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−(３，４−ジフルオロフェニル)−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを得た。段階Ｃ：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−アミノ−３−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（＞１２．２ｇ、最大３３．３ｍｍｏｌ）をエタノール７５０ｍＬに溶かした。フラスコをパージし、アルゴン充填を３回行った。パラジウム炭素（２ｇ、１０重量％）をアルゴン下に加え、懸濁液について再度、パージおよび３回のアルゴン充填を行った。懸濁液をパージし、水素を充填し、１６時間攪拌した。葱濁液をパージし、アルゴンを３回充填し、セライト濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ −３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルを得た（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ、トランス−３，４−ジフルオロケイ皮酸メチルエステルから７５％）。 ¹ＨＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｂｓ、２Ｈ）段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を０℃とし、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（２．４８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に投入した。分液を行い、有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬで１回）、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。取得物を２５％酢酸エチル／ヘキサンとともに塩化メチレンから磨砕して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルを得た。回収した母液をシリカ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に通して、追加の１．１ｇを得た（合計４．８ｇ、１８ｍｍｏｌ、７５％）。 ¹ＨＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．２５〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｂｓ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１）、４．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３）、３．８９（ｓ、３Ｈ）ＦＡＢＭＳＭ＋Ｈ＝２５８段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル・３−（４−ニトロフェニル）エステル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２ −オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（９１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をアルゴン下で冷却して−７８℃とし、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下した。反応混合物を氷浴で昇温させて０ ℃とし、３０分間攪拌し、その後再度−７８℃に戻した。別のフラスコ中、ｐ− ニトロフェニルクロロホルメート（７１４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で脱水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。上記で調製したアニオン溶液をカニューレを介してクロロホルメート溶液に加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、得られた溶液を水（１５０ｍＬで１回）、ブライン（１５０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。揮発分を減圧下に除去し、得られた油状物をジエチルエーテルと磨砕した。得られた淡黄色固体から、エーテルを２回傾斜法にて除去して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル・３−（４−ニトロフェニル）エステル（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）段階Ｆ：（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３ −｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルトランス−２−［４−（３−アミノ−（３Ｒ）−ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−５−フルオロ安息香酸メチルエステル（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の脱水・脱気Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次に（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル・３−（４−ニトロフェニル）エステル（１５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。減圧下に揮発分を除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬで８回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に揮発分を除去し、得られた油状物を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（２％から５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４− フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルを白色泡状固体として得た。標準的な手順に従って塩酸塩を得て、それを白色固体として単離した（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５６％）。 ¹ＨＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）：７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝３．８５，１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝３．８４，２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８２〜３．２０（ｍ、８Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₇Ｆ₃・ＨＣｌ・０．１５Ｅｔ₂Ｏ；０．８５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５５．１４；Ｈ、５．４７；Ｎ、６．３１実測値：Ｃ、５５．１３；Ｈ、５．４４；Ｎ、６．１６ＨＰＬＣ保持時間＝９．０８２分、純度＝９６％ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ）実施例６７段階Ｆについて前述の方法と実質的に同様の手順により、実施例６８〜７３の化合物を製造した。実施例６８（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１− ｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₆Ｆ₆・Ｆ₃ＣＣＯ₂Ｈ計算値：Ｃ、５０．７３；Ｈ、４．２６；Ｎ、５．５６実測値：Ｃ、５０．３４；Ｈ、４．１３；Ｎ、５．５０実施例６９（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ −３−［１−（４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₂・２ＨＣｌ・０．９５Ｈ₂Ｏ・０．３ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５２．８５；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．５５実測値：Ｃ、５２．８６；Ｈ、５．４５；Ｎ、８．５５実施例７０（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₆Ｆ₃・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５６．４９；Ｈ、５．４８；Ｎ、６．８２実測値：Ｃ、５６．５２；Ｈ、５．５０；Ｎ、７．０３実施例７１（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₆Ｆ₂・Ｆ₃ＣＣＯ₂Ｈ・０．６ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５２．３７；Ｈ、４．６１；Ｎ、７．４９実測値：Ｃ、５２．３２；Ｈ、４．３７；Ｎ、７．２４実施例７２（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃・ＨＣｌ・０．６５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５６．３０；Ｈ、５．１０；Ｎ、９．０６実測値：Ｃ、５６．３３；Ｈ、５．２２；Ｎ、８．８３実施例７３（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₂・ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５８．２４；Ｈ、５．３９；Ｎ、９．３７実測値：Ｃ、５８．２３；Ｈ、５．４２；Ｎ、９．０７実施例７４（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４− フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル［（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、実施例６７段階Ｄの生成物］のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃とし、それに水素化ホウ素リチウムの２Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、分液を行った。有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで１回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１００％）。 ¹ＨＮＭＲδ_H（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：７．２３〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１０〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｂｓ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８）、４．３１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．６，２．９）、３．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．８２，２．７５）、３．７０（ｂｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．１，２．２）、３．５３（ｂｓ、１Ｈ）段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（６９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、２，３−ジヒドロピラン（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびカンファースルホン酸（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に揮発分を除去し、得られた固体を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（１：１から２：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オンを無色油状物として得た（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、８０％）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ⁺）段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ− ５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン（９１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液をアルゴン下に冷却して−７８℃とし、それにリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷浴で昇温させて０℃とし、４５分間攪拌し、その後再度−７８℃に戻した。一方、別の乾燥フラスコ中、ｐ− ニトロフェニルクロロホルメート（５８６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。上記で調製したアニオン溶液をカニューレを介してクロロホルメート溶液に加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を水（１５０ｍＬで１回）、ブライン（１５０ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。揮発分を減圧下に除去して、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステルを黄色泡状物として得た（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ、９６％）。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ⁺）段階Ｄ：（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン −３−カルボン酸{１−［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル}アミドトランス−１−［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミン・２塩酸塩（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１９μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、次に（４Ｓ，５Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下に揮発分を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬで８回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に揮発分を除去し、得られた油状物を加圧シリカゲルクロマトグラフィー（３：１から１：０酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−トランス −４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミドを白色泡状物として得た（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４０％）。段階Ｅ：（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５ −ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４ −（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３− カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イル｝アミド（１５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した。減圧下に揮発分を除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。減圧下に揮発分を除去して油状物を得て、それを減圧下にアセトニトリルおよびＨＣｌ（１Ｎ水溶液）から凍結乾燥して、（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミドを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝８．０５分、純度＝９４％ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄Ｆ₃・ＨＣｌ・０．９Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５６．８７；Ｈ、５．８０；Ｎ、７．３７実測値：Ｃ、５６．６８；Ｈ、５．４０；Ｎ、７．６６実施例７４段階ＥおよびＦについて前述した方法と実質的に同様の手順により、実施例７５の化合物を製造した。実施例７５（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４− フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イル｝アミドＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₅Ｆ₃・ＨＣｌ・０．７Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５６．３６；Ｈ、５．８１；Ｎ、７．０４実測値：Ｃ、５６．３５；Ｈ、５．８２；Ｎ、６．７６実施例７６（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド実施例６７に記載の手順を行い、次に、アンモニアガスで飽和したクロロホルムおよびメタノールという溶離系を用いる加圧シリカゲルクロマトグラフィーを行って、標題化合物を製造した。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₅Ｆ₃ 計算値：Ｃ、５９．９９；Ｈ、５．５７；Ｎ、９．９９実測値：Ｃ、５９．８４；Ｈ、５．４７；Ｎ、９．８５実施例７６について前述した方法と実質的に同様の手順を用いて、実施例７７〜７９の化合物を製造した。実施例７７（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミドＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₃・０．０５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６１．０２；Ｈ、５．５２；Ｎ、１０．５４実測値：Ｃ、６１．０７；Ｈ、５．４７；Ｎ、１０．５１実施例７８（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１− ［４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₃ 計算値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、５．５１；Ｎ、１０．５６実測値：Ｃ、６１．２０；Ｈ、５．６７；Ｎ、１０．４６実施例７９（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４ −（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミドＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₃・ＨＣｌ・０．８５Ｈ₂Ｏ・０．３５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５５．３３；Ｈ、５．２９；Ｎ、１０．９８実測値：Ｃ、５５．３３；Ｈ、４．９０；Ｎ、１０．６５実施例８０４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジンの混合物（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（４．６３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．９４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、標題化合物の混合物２．６５ｇ（収率７１％）を得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例８１４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジンの混合物（＋）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５．３６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＨ₂Ｏに溶かし、１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で脱水し、濃縮し、ＰＣＴＬＣ（２％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ₃溶液）によって精製して、標題化合物の混合物２．３５ｇ（収率５４％）を得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）実施例８２４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−（４− ニトロフェノキシカルボニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル実施例８０または実施例８１から得られた混合物（１．９３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（２．０ＭＴＨＦ溶液、１．１当量）で２０分間処理し、次に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．５当量）のＴＨＦ溶液を一気に加えた。標題化合物０．４８８ｇを収率１５％で得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。実施例８３４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ −１，２，３，４−テトラヒドロピリミジンと４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミジンの混合物実施例８０に記載の手順を用いて、４Ｒ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。標題化合物の混合物２．０ｇを、収率５０％で得た。¹ＨＮＭＲは、示した構造と一致した。ＭＳ（ＦＡＢ）：２５５（Ｍ＋１）例えば図式３に従って、実施例８２で得られた生成物とアミノピペリジンとを反応させることで、本発明の化合物を製造することができる。本発明の化合物はさらに、実施例８２に記載の手順に従って実施例８３の化合物のニトロフェノキシ誘導体を製造し、次に該誘導体を図式３に従ってアミノピペリジンと反応させることで製造することもできる。前述の実施例および図式に記載の手順に従って、以下の化合物を製造した。実施例８４トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６１３．４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆＝６１２．６７ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・１．０ＨＣｌ・０．３ＣＨＣｌ₃および０．３５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５７．４５；Ｈ、５．９７；Ｎ、８．３０実測値：Ｃ、５７．４８；Ｈ、５．９７；Ｎ、８．４０実施例８５トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５００．３ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄＝４９９．４５ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄・１．３５ＨＣｌおよび１．１Ｅｔ₂Ｏ計算値：Ｃ、５９．８３；Ｈ、６．９３；Ｎ、９．５６実測値：Ｃ、６０．１７；Ｈ、６．５７；Ｎ、６．２８実施例８６トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６０８ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝６０７．６５ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・１．０ＨＣｌおよび０．８Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５８．３６；Ｈ、５．７６；Ｎ、１０．６４実測値：Ｃ、５８．４０；Ｈ、５．８０；Ｎ、１０．４２実施例８７トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−シアノフェニル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル}アミド塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４９５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４９４．５４ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度＞９７％元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・１．０ＨＣｌおよび０．８５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５９．３６；Ｈ、５．６６；Ｎ、１０．２６実測値：Ｃ、５９．４８；Ｈ、５．８４；Ｎ、９．８７実施例８８（高Ｒｆ）（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５８４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝５８３．６３ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・２．０ＨＣｌ、０．５ＣＨＣｌ₃および０．７５Ｅｔ₂Ｏ計算値：Ｃ、５２．１９；Ｈ、５．７５；Ｎ、９．０９実測値：Ｃ、５２．２１；Ｈ、５．８８；Ｎ、９．１２実施例９０（高Ｒｆ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４７１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４７０．５１ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・２．０ＨＣｌ、０．４ＣＨＣｌ₃ および０．４５Ｅｔ₂Ｏ計算値：Ｃ、５２．３１；Ｈ、５．６３；Ｎ、８．９７実測値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、５．６０；Ｎ、９．１５実施例９１（低Ｒｆ）（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５８４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝５８３．６３ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・２．０ＨＣｌおよび２．３５Ｅｔ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．６３；Ｈ、５．８８；Ｎ、１０．０４実測値：Ｃ、５１．６３；Ｈ、５．８３；Ｎ、１０．２０実施例９２（低Ｒｆ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４７１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４７０．５１ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・２．０ＨＣｌ、０．１５ＣＨＣｌ₃および１．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、５１．３４；Ｈ、５．６８；Ｎ、９．５２実測値：Ｃ、５１．３４；Ｈ、５．６３；Ｎ、９．６４実施例９３トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５９４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝５９３．６３ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・０．３Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６２．１５；Ｈ、５．６５；Ｎ、１１．６９実測値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、５．７５；Ｎ、１１．３９実施例９４トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノフェニル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４８０．５１ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・０．２ＣＨＣｌ₃および０．２Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ、６３．８４；Ｈ、５．４４；Ｎ、１１．４３実測値：Ｃ、６３．８５；Ｈ、５．３０；Ｎ、１１．４１実施例９５トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５９９ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆＝５９８．６４ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％元素分析：Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆ 計算値：Ｃ、６２．１９；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．３５実測値：Ｃ、６２．１８；Ｈ、５．９６；Ｎ、９．２８実施例９６トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８６ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ）Ｃ₂₆Ｈ₂₉ Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄＝４８５．５３ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₄ 計算値：Ｃ、６４．３１；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．６５実測値：Ｃ、６４．２８；Ｈ、６．０４；Ｎ、８．６８実施例９７（低Ｒｆ）（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５７０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝４６６．５７７ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅ 計算値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、６．０４；Ｎ、１１．８８実測値：Ｃ、６１．１４；Ｈ、５．９０；Ｎ、１１．８８実施例９８（低Ｒｆ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４５７ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝４５６．４９ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄・０．２ＣＨＣｌ₃および０．４５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６０．０５；Ｈ、５．７８；Ｎ、１０．７７実測値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、５．７７；Ｎ、１０．７９実施例９９トランス−（４Ｓ）−３−｛１−４−（２−カルボキシメトキシフェニル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６４１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₇＝６４０．６９ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％元素分析：Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₇・０．２ＣＨＣｌ₃および０．２５ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５９．８２；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．１６実測値：Ｃ、５９．８１；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．１３実施例１００トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−カルボキシメトキシフェニル） −シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５２８ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅＝５２７．５７ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅・０．３５ＣＨＣｌ₃および０．１ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、５．６１；Ｎ、７．２７実測値：Ｃ、５９．７２；Ｈ、５．７８；Ｎ、７．３７実施例１０１トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−カルボキシエトキシフェニル）− シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６５５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₇＝６５４．７１ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％元素分析：Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₇・０．３ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６２．０６；Ｈ、６．２７；Ｎ、８．２３実測値：Ｃ、６１．９１；Ｈ、６．０９；Ｎ、８．２５実施例１０２トランス−（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−カルボキシエトキシフェニル）− シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６０９ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆＝６０８．６４ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％元素分析：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₆・０．４ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６２．６７；Ｈ、５．８２；Ｎ、８．７０実測値：Ｃ、６２．３１；Ｈ、５．７１；Ｎ、８．８３実施例１０３トランス−（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−カルボキシエトキシフェニル） −シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５４２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅＝５４１．５９ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｆ₂Ｎ₃Ｏ₅・０．３ＥｔＯＡｃ計算値：Ｃ、６３．８５；Ｈ、６．２８；Ｎ、７．４０実測値：Ｃ、６３．５４；Ｈ、６．１２；Ｎ、７．４３実施例１０４（ジアステレオマーＡ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イル}アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８７．２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝４８６．５１ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１０５（ジアステレオマーＢ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イル}アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８７．２ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝４８６．５１ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度１００％実施例１０６（ジアステレオマーＡ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イル}アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５１１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝５１０．５４ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏおよび０．２５Ｅｔ₂Ｏ計算値：Ｃ、６２．５０；Ｈ、５．９０；Ｎ、１０．４１実測値：Ｃ、６２．５５；Ｈ、５．６９；Ｎ、１０．３６実施例１０７（ジアステレオマーＢ）（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２− オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸{１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イル}アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５１１ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝５１０．５４ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄・０．４Ｈ₂Ｏおよび０．４Ｅｔ₂Ｏ計算値：Ｃ、６２．７５；Ｈ、６．０４；Ｎ、１０．２４実測値：Ｃ、６２．７７；Ｈ、５．７１；Ｎ、１０．２３実施例１０８（ピロリジンでのラセミ体）（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）−シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−４−イルカルバモイル｝−４− （３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：６００ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆＝５９９．６３ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％−９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₆・０．５５Ｈ₂Ｏおよび０．３５Ｅｔ₂Ｏ計算値：Ｃ、５９．３４；Ｈ、６．２８；Ｎ、１１．０２実測値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、５．９９；Ｎ、１０．９８実施例１０９トランス−（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５２５．０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄＝５２４．５６ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９９％元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄・０．４０Ｈ₂Ｏおよび１．３０ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５４．８０；Ｈ、５．２４；Ｎ、８．７３実測値：Ｃ、５４．７８；Ｈ、５．２５；Ｎ、８．６７実施例１１０トランス−（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル） −シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４８４．５４ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、６．１４；Ｎ、１１．２７実測値：Ｃ、６３．４０；Ｈ、６．００；Ｎ、１１．２４実施例１１１トランス−（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノフェニル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５０９ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂８Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝５０８．５６ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９７％元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・０．０５Ｅｔ₂Ｏおよび０．１０ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６５．２７；Ｈ、５．９４；Ｎ、１０．７６実測値：Ｃ、６５．３６；Ｈ、６５．３６；Ｎ、１０．７３実施例１１２トランス−（４±）−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５６４ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄＝５６３．６０ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．１５Ｅｔ₂Ｏおよび０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６２．８６；Ｈ、５．６３；Ｎ、１１．９２実測値：Ｃ、６２．８８；Ｈ、５．７４；Ｎ、１１．９９実施例１１３トランス−（４±）−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５８０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅＝５７９．６０ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９８％元素分析：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₅・０．０５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、６１．８１；Ｈ、５．３７；Ｎ、１２．００実測値：Ｃ、６１．６１；Ｈ、５．５７；Ｎ、１２．２２実施例１１４トランス−（４±）−３−｛１−［４−（２−ピリジル）シクロヘキシル］３− ヒドロキシ−アゼチジン−３−イルメチルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：５４０ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄＝５３９．５８ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９５％元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄・０．０５Ｅｔ₂Ｏおよび０．４５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ、５９．１７；Ｈ、５．６２；Ｎ、１２．０４実測値：Ｃ、５９．１８；Ｈ、５．６２；Ｎ、１２．０４実施例１１５トランス−（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５− メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−ピリジル）−シクロヘキシル］アゼチジン−３−イルメチル｝アミド ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）は、示した構造と一致した。ＦＡＢＬＲＭＳｍ／ｅ：４８５ｇ／モル（Ｍ⁺＋Ｈ、Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃＝４８４．５４８ｇ／モル）ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ；Ｃ１８；径＝４．６ｍｍ；長さ＝１５０ｍｍ；勾配＝Ｈ₂Ｏ［０．１％Ｈ₃ＰＯ₄］−ＣＨ₃ＣＮ、１６分間かけて９５％−５％から５％ −９５％、流量２ｍＬ／分）検出波長＝２１５ｎｍ；純度９６．４％実施例１１６経口用組成物の具体的な実施態様として、実施例１の化合物１００ｍｇを、十分に微粉砕したラクトースと製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサイズＯの硬ゲルカプセルに充填する。実施例１１７スクリーニングアッセイ：α１ａアドレナリン受容体結合安定にトランスフェクションしたヒトα１ａ細胞系（ＡＴＣＣＣＲＬ１１１４０）から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に結合する化合物を確認した。その競争結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹² ⁵ Ｉ］−ＨＥＡＴ、α１ａ細胞系から得た膜および徐々に増量する未標識リガンドを含ませた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノテック（Inotec）９６ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワツトマン（What man）ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。本発明の代表的化合物では、Ｋｉ値が≦５０ｎＭであることが認められた。実施例１１８選択的結合アッセイ安定にトランスフェクションしたヒトα１ｄおよびα１ｂ細胞系（それぞれ、ＡＴＣＣＣＲＬ１１１３８およびＣＲＬ１１１３９）から得た膜を用いて、ヒトα１ａアドレナリン受容体に選択的に結合する化合物を確認した。その競争結合反応系（総容量＝２００μＬ）には、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＥＤＴＡ、１５０ｍＭＮａＣｌ、１００ｐＭ［¹²⁵Ｉ］−ＨＥＡＴ、それぞれのα１サブタイプ発現プラスミドでトランスフェクションした細胞系から得た膜および徐々に増量する未標識リガンドを含ませた。反応系を室温で振盪しながら１時間インキュベートした。イノテック９６ウェル細胞ハーベスタを用いて、反応系をワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターにて濾過した。フィルターを氷冷緩衝液で３回洗浄し、結合放射能を測定した（Ｋｉ）。前記の実施例で製造した本発明の化合物は、実施例１２（＜２００ｎＭ）、１６（約８００ｎＭ）および２０（不活性）を除いていずれも、実施例１１７に記載のスクリーニングアッセイによる測定で、α１ａＫｉ値か５０ｎＭ未満であることが認められた。さらに、それらの化合物はいずれも、実施例１２（約３倍以上）、１６（約８倍以上）、２０および７８（約３７倍）を除き、前段落に記載の選択的結合アッセイによる測定で、α１ｂ受容体およびα１ｄ受容体との結合と比較して、α１ａ受容体との結合に対して約５０倍以上の選択性を有することが認められた。実施例８、１２、１４、１６、１９、２０、２１、２４、３０、４０、４７、５０、５１、５２、６７、６９、７０、７６、７７および７８の化合物を除く全ての化合物が、α１ｂ受容体およびα１ｄ受容体と比較して、α１ａ受容体との結合に対して約１００倍以上の選択性を有していた。実施例１１９逆スクリーニング例１．アッセイの名称：ドーパミンＤ２、Ｄ３、Ｄ４ in vitroスクリーニングアッセイの目的本アッセイの目的は、ヒトドーパミン受容体Ｄ２、Ｄ３またはＤ４を発現する細胞への［３Ｈ］スピペロンの結合に特異的に影響する薬剤を除外することにある。方法：バントールらの方法（VanTol et al．(1991);Nature（Vol.350）pp.610-613）の変法。クローナル細胞系で安定に発現した特異的ドーパミン受容体サブタイプを含有する冷凍ペレットを、溶解緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭＭｇ、ｐＨ７．４）２ｍＬ中で溶解する。それらの膜の遠心後（２４４５０ｒｐｍで１５分間）に得られたペレットを、ＥＤＴＡ、ＭｇＣｌ［２］、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ［２］およびアスコルビン酸を含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に懸濁させて、１ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得る。０．２ｎＭ［３Ｈ］−スピペロンを含む総容量５００μＬ中の膜５０〜７５ μｇを加えることで、アツセイを開始する。１０μＭアポモルヒネを用いて、非特異的結合を求める。室温で２時間インキュベートした後に、０．３％ＰＥＩに予め浸漬しておいたＧＦ／Ｂフィルターで、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）を用いて、高速で濾過することで、アッセイを終了する。２．アッセイの名称：セロトニン５ＨＴ１ａアッセイの目的本アッセイの目的は、クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体への結合に特異的に影響を与える薬剤を除外することにある。方法：シェレゲルらの方法（Schelegel and Peroutka Biochemical Phar-macology 3 5:1943-1949(1986)）の変法。クローニングヒト５ＨＴ１ａ受容体を発現する哺乳動物細胞を、氷冷５ｍＭトリス−ＨＣｌ、２ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で溶解し、ポリトロン（polyt ron）ホモジナイザーによって均質化する。ホモジネートを１０００×ｇで３０分間遠心し、上清を再度３８０００×ｇで３０分間遠心する。結合アッセイでは、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、４ｍＭＣａＣｌ₂および１ｍｇ／ｍＬアスコルビン酸中に０．２５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）を含有させる。１０ μＭプロプラノロールを用いて、非特異的結合を求める。室温で１時間インキュベートした後に、ＧＦ／Ｃフィルターで高速濾過することで、アッセイを終了する。実施例１２０機能アッセイ例以下の機能試験を実施して、ヒトα１ａアドレナリン受容体に対する化合物の特異性を確認し、該化合物の生理活性を求めることができる１．in vitroでのラット、イヌおよびヒトの前立腺ならびにイヌ尿道体重２５０〜４００ｇの雄スプレーグ・ドーリーラット（Taconic Farms）を、麻酔下（メトヘキシタール；５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与）での頸部脱臼によって屠殺する。下腹部の切開を行って、前立腺の腹葉を摘出する。雑種イヌから摘出した各前立腺を、尿道口に沿って長手方向に６〜８個の切片に切り取り、必要に応じて、氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存してから使用に供する。前立腺に対して近位のイヌ尿道を約５ｍｍの環状切片に切り取り、該環状切片を切り開いて、環状筋の収縮測定に用いる。良性前立腺過形成の経尿道的手術から得たヒト前立腺片も、必要に応じて氷冷酸素化クレブス液中で終夜保存する。３７℃に暖めた酸素化クレブス液［ＮａＣｌ、１１８ｍＭ；ＫＣｌ、４．７ｍＭ；ＣａＣｌ₂、２．５ｍＭ；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭ；ＭｇＳＯ₄、１．２ｍＭ；ＮａＨＣＯ₃、２．０ｍＭ；ブドウ糖、１１ｍＭ］の入ったシャーレに、前記組織を入れる。過剰の脂質と結合組織を注意深く除去する。組織切片を、４−０外科用絹糸を用いてガラス製組織ホルダーに取り付け、３７℃のクレブス緩衝液の入った５ｍＬジャケット付組織浴に入れ、５％ＣＯ₂／９５％Ｏ₂を吹き込む。組織を力変換器（Statham-Gould）に接続し、１グラム（ラット、ヒト）または１．５グラム（イヌ）の張力を加え、１時間経過させて組織を平衡状態とする。帯記録紙記録計（Hewlett-Packard 7700シリーズ）で収縮を記録する。３μＭ（ラット）、１０μＭ（イヌ）および２０μＭ（ヒト）のフェニルエピネフリンの単回初回刺激用量後、作働薬に対する累積濃度−応答曲線を得て、組織を１０分ごとに１時間にわたって洗浄する。浴に媒体または拮抗薬を加え、１時間インキュベートして、作働薬に対する別の累積濃度−応答曲線を得る。ソフトウェア（GraphPad Inplot）を用いて、各群についてのＥＣ₅₀値を計算する。３種類以上の濃度で試験を行った場合は、シルドプロットからｐＡ２（− ｌｏｇＫｂ）を得た。３種類未満の拮抗薬濃度について試験を行う場合は、下記式に従ってＫｂ値を計算する。Ｋｂ＝［Ｂ］／（ｘ−１）式中、Ｘは、拮抗薬の存在下および非存在Ｆでの作働薬のＥＣ₅₀の比であり、［Ｂ］は拮抗薬濃度である。２．麻酔イヌにおける尿道内圧の測定目的：良性前立腺過形成によって尿流量の低下が起こるが、それは前立腺の大きさ増大による尿道前立腺部の受動的物理的閉塞および前立腺収縮による能動的閉塞の両方が原因となって生じると考えられる。プラゾシンおよびテラゾシンなどのα アドレナリン受容体拮抗薬は、能動的前立腺収縮を防止することで、尿流量を向上させ、男性における症状を緩和する。しかしながら、それら薬剤は非選択的α １受容体拮抗薬であって、顕著な血管効果も有する。本発明者らは、ヒト前立腺での支配的サブタイプとしてα１ａ受容体サブタイプを確認していることから、その受容体を特異的に標的とすることで、血管系に変化を併発することなく、前立腺収縮を阻害することが可能である。下記のモデルを用いて、麻酔イヌにおける尿道内圧および動脈血圧でのアドレナリン介在による変化を測定することで、選択的αアドレナリン受容体拮抗薬の効力および能力を評価する。目的は、１）前立腺／尿道の収縮および血管応答を起こすα１受容体サブタイプを確認し、２）そのモデルを用いて、新規な選択的αアドレナリン拮抗薬を評価することにある。このようにして、新規および標準的なαアドレナリン拮抗薬を評価することができる。方法：本試験では、雄の雑種イヌ（７〜１２ｋｇ）を用いる。ペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇの静脈投与と４ｍｇ／ｋｇ／時の静脈注入）によって、イヌに麻酔を施す。気管内チューブを挿入し、容積式大型動物用換気装置（Ha rvard instruments）を用いて、室内空気で動物の換気を行う。カテーテル（ＰＥ２４０または２６０）を、大腿動脈から大動脈へ、大腿静脈から大静脈（カテーテル２本、各静脈に１本）に取り付けて、それぞれ、動脈血圧の測定および薬剤投与を行う。陰茎側面から約１／２インチでの恥骨上部切開を行って、尿管、膀胱および尿道を露出させる。尿管を結紮し、カニューレを取り付けて、尿がビーカー内へ自由に流れるようにする。膀胱の円蓋部を収縮させることで、近位および遠位の尿道の切開が行いやすいようにする。膀胱頚部で尿道下にアンビリカルテープを通し、前立腺から約１〜２ｃｍ離れた遠位尿道下に別のアンビリカルテープを置く。膀胱を切開し、マイクロチップ圧変換器（Millar）を尿道内に進める。膀胱の切開を２−０または３−０絹糸で縫合して（巾着縫合）、変換器を固定する。変換器の先端を尿道前立腺部に置き、前立腺を軽く握り、尿道圧に大きい変化があることを見ることで、ミラーカテーテルの位置を確認する。 α１アドレナリン作働薬であるフェニレフリンを投与して（０．１〜１００μ ｇ／ｋｇの静脈投与；容量０．０５ｍＬ／ｋｇ）、尿道内圧および動脈血圧における変化についての用量−応答曲線を得る。αアドレナリン拮抗薬（または媒体）の用量を上昇させながら投与した後に、動脈血圧および尿道内圧に対するフェニレフリンの効果を再度評価する。各動物について、４または５種類のフェニレフリン用量−応答曲線を得る（１種類が対照、３または４種類の用量の拮抗薬または媒体）。動脈血圧および尿道内圧におけるフェニレフリン誘発変化に対する拮抗薬の相対的能力をシルド解析によって求める。平均曲線の群について、曲線間で勾配、最低応答および最高応答が一定であるという限定のある４パラメータ論理式を用いて同時に適合させる（ALLFITソフトウェアを使用）。拮抗薬用量についての用量比（対照からの用量−応答曲線の右側シフト）を、個々の曲線についてのＥＤ₅₀比として計算する。次に、その用量比を用いて、シルドプロットを得て、Ｋｂ（μｇ／ｋｇ（静脈投与）として表現）を求める。そのＫｂ（フェニレフリン用量−応答曲線の２倍の右側シフトを起こす拮抗薬用量）を用いて、尿道内圧および動脈血圧におけるフェニレフリン応答の阻害に関する拮抗薬の相対的能力を比較する。動脈血圧および尿道内圧のＫｂの比として、相対的選択性を計算する。基底線動脈血圧に対するα１拮抗薬の効果もモニタリングする。動脈血圧および尿道内圧における変化に対する拮抗薬の相対的能力を比較することで、全身の血管系にも、尿道内圧土昇の原因となるα受容体サブタイプが存在するか否かについての示唆が得られる。この方法によれば、血管系では活性を示さず、フェニレフリンに対する尿道内圧土昇を防止するα １ａアドレナリン受容体拮抗薬の選択性を確認することができる。以上の明細書の記載では、例示を目的として示した実施例を用いて、本発明の原理について説明したが、以下の特許請求の範囲およびそれの等価物の範囲内にある通常の変更、応用および／または修正はいずれも、本発明の実務に含まれることは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 487/04 １４０ 487/04 １４０ 491/048 491/048 //(Ｃ０７Ｄ 403/12 (Ｃ０７Ｄ 403/12 207:14 207:14 239:22） 239:22） (Ｃ０７Ｄ 403/12 (Ｃ０７Ｄ 403/12 205:04 205:04 (Ｃ０７Ｄ 403/14 (Ｃ０７Ｄ 403/14 213:02 213:02 (Ｃ０７Ｄ 413/12 (Ｃ０７Ｄ 413/12 263:26） 263:26） (Ｃ０７Ｄ 413/12 (Ｃ０７Ｄ 413/12 (Ｃ０７Ｄ 413/14 (Ｃ０７Ｄ 413/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ボツク，マーク・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｑは以下のものから選択され；Ｅ、Ｇ、ＬおよびＭはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｊは、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｒ¹は、末置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹ ⁹ ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピリジルＮ−オキサイド（Ｎ→Ｏ）、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；テトラゾール；イソオキサジアゾール；末置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4 ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ⁶、ＮＲ¹⁹ ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4 ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹ ⁹ ）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶ 、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂または（ＣＨ₂）_1-4ＣＮから選択され；Ｒ⁴は、水素、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶ ）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択され；Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ¹⁹およびＲ²⁰はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ²⁴およびＲ²⁶はそれぞれ独立に、水素またはＯＲ²⁸から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃ から選択され；ＷはＯまたはＮＲ¹¹であり；各Ｘは独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；ＹはＣ−Ｒ⁶またはＮであり；Ｚは水素、酸素または硫黄であり；ｍ、ｐおよびｑはそれぞれ独立に０〜２の整数であり；ただし、ｑが０の場合Ｒ²⁶は水素であり；ｎ、ｏ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に０〜４の整数であり；ｖは０〜１の整数である。］２．以下の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｒ¹は、未置換、モノ置換または多置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹ ⁹ ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換または多置換のピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ⁴は、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＮ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択される。］３．下記式の構造を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｅ、Ｇ、Ｌ、ＭおよびＪはそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、Ｎ（Ｒ¹⁹ ）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ²⁰、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、ピリジルＮ−オキサイド（Ｎ→Ｏ）、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチルであって、ピリジル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、キナゾリニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、シアノ、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂ ）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；テトラゾール；イソオキサジアゾール；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹ ）₂、Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、ＮＲ¹⁹ＣＯＲ⁶、ＮＲ¹⁹ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ⁶ 、ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは末置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃ 、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＳＯ₂Ｒ⁶、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁷はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_4-8シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-4ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれ独立に、水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-8シクロアルキル；（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-4ＣＦ₃；未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-4ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチルであって、ピリジル、チエニル、フラニルまたはナフチル上の置換基が独立に、ＣＦ₃、フェニル、ＯＲ⁶、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_3-8シクロアルキルから選択されるものから選択され；ｎおよびｔはそれぞれ独立に０〜２の整数である。］４．Ｆ記式から選択される構造を有する請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｑは、下記式のものから選択され；Ｒ¹は、未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂ ）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のピリジルまたはピリジルＮ−オキサイドであって、ピリジルまたはピリジルＮ−オキサイド上の置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂ 、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｎ（Ｒ¹⁹）₂、（ＣＨ₂）_0-2ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣ_1-4アルキルから選択されるものから選択され；Ｒは、水素；シアノ；ＯＲ⁶；ＣＯ₂Ｒ¹⁹；ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲ⁶、（ＣＨ₂）_0- ₂ ＣＯ₂Ｒ¹⁹、（ＣＨ₂）_0-2ＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；Ｒ⁴は、水素、ＣＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＣＯＮ（Ｒ¹⁹）₂から選択され；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃ から選択され；Ｒ⁸およびＲ¹⁰はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＮ（Ｒ⁶ ）₂、（ＣＨ₂）_1-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；（ＣＨ₂）_2-4ＯＲ⁶；（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；Ｒ¹⁹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-3ＣＦ₃ から選択され；Ｒ²²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、（ＣＨ₂)_0-4ＯＲ⁶または（ＣＨ₂）_0-3ＣＦ₃から選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは（ＣＨ₂）_1-3ＣＦ₃ から選択され；ｓは０〜３の整数である。］５．下記のものから選択される請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。［式中、Ｑは下記のものから選択され；Ｒは、水素、ＯＲ⁶またはシアノから選択され；Ａは、Ｃ−Ｒ²¹またはＮまたはＮ→Ｏから選択され；Ｒ¹³は、水素；Ｃ_1-4アルキル；あるいは未置換、モノ置換またはジ置換のフェニルであって、該フェニルの置換基が独立に、ハロゲン、ＣＦ₃、シアノ、ニトロ、アミノ、ＯＲ⁶、ＣＯ₂Ｒ¹⁹またはＣ_1-4アルキルから選択されるフェニルから選択され；各Ｘはハロゲンであり；各Ｒ²¹は独立に、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ、ＯＣ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、ＣＯＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ₂またはＳＯ₂ Ｃ_1-4アルキルから選択され；Ｒ²⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたは（ＣＨ₂）_0-2ＣＦ₃ から選択され；ｒは０〜２の整数である。］６．Ｑが下記のものから選択され；Ｒが水素、水酸基またはシアノから選択され；Ａが、Ｃ−Ｒ²¹またはＮから選択され；Ｒ⁴がＣＯ₂Ｒ¹⁹であり；Ｒ⁵が（ＣＨ₂）_0-3ＯＲ⁶であり；ｑが０〜１の整数である、（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル −シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミドを除く請求項５に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。７．（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ− フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；トランス−４Ｓ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−３Ｒ−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４− （２−エトキシカルボニル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−エトキシカルボニルフェニル） −シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −３−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル） −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−３−｛１−［４−（２−メトキシル− フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル −３−｛１−［４−（２−メトキシル−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４− ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］ −６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル− シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２− ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−３−｛１−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミドから選択される請求項６に記載の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。８．ＲがＨまたはＯＨであり；Ｑが下記のものから選択され；Ｒ⁴がＨまたはＣＯ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁵がＨ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＣＨ₃であり；Ｒ⁹がＨ、ＣＨ₃、シクロプロピル、ＣＯＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＯＯＣＨ₃ であり；ｑが０〜１の整数である、（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル −シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミドを除く請求項５に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。９．（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）− シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イル｝−アミド；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ− オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ− フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−｛１−［４−（２− フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝−アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２− オキソ−３−｛１−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ− シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］ −（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシーシクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−３−｛１−［４−（４−シアノフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝ −４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４ −ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−シクロヘキシル］− （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン −５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４ −ジフルオロフェニル）−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル） −シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリドン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｓ）−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル） −２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（２−シアノ−４ −フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシ−１−イル］−（３Ｒ）− ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４ −（２−フルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３ −イルカルバモイル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５ −カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４ −ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｓ）−トランス−５−シクロプロピル−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４− フルオロフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３− イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−２ −オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸［１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］アミド；トランス−４Ｓ−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（４−オキソピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン− ５−カルボン酸メチルエステル；トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［１−（４−ピリジン −２−イル−シクロヘキシル）−３Ｒ−ピロリジン−３−イルカルバモイル］− ６−メトキシメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１ −｛４−［４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−３−［１−（４−ピリジン−２−イルシクロヘキシル）−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ） −ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−３−｛１−［４−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−４−（３，４− ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸｛１−［４−（４ −フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン −３−イル｝アミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１−［４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−｛１ −［４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン− ３−イルカルバモイル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミド；（４Ｓ，５Ｒ）−トランス−３−｛１−［４−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝− ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボキサミドから選択される請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。１０．下記の化合物Ａである請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。１１．下記の化合物Ｂである請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。１２．下記の化合物Ｃである請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。１３．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。１４．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物。１５．請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを併せて含有する医薬組成物の製造方法。１６．さらにテストステロン５−αレダクターゼインヒビターを含有する請求項１３に記載の組成物。１７．前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、１型、２型、１型と２型の両方、あるいは１型と２型の二重型のテストステロン５−αレダクターゼインヒビターである請求項１６に記載の組成物。１８．前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、２型テストステロン５−αレダクターゼインヒビターである請求項１７に記載の組成物。１９．前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターが、フィナステリドである請求項１８に記載の組成物。２０．良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。２１．前記化合物がさらに、良性前立腺過形成の緩和に有効な用量で、血圧降下を起こさない請求項２０に記載の方法。２２．前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用で投与する請求項２０に記載の方法。２３．前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターがフィナステリドである請求項２２に記載の方法。２４．良性前立腺過形成の治療を必要とする患者における該疾患の治療方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１３に記載の組成物を投与する段階を有する方法。２５．前記組成物がさらに、治療土有効な量のテストステロン５−αレダクターゼインヒビターを含有する請求項２４に記載の方法。２６．下部尿路組織の弛緩を必要とする患者において該弛緩を行う方法であって、該患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。２７．前記化合物がさらに、下部尿路組織の弛緩に有効な用量で、血圧降下を起こさない請求項２６に記載の方法。２８．前記化合物をテストステロン５−αレダクターゼインヒビターとの併用で投与する請求項２６に記載の方法。２９．前記テストステロン５−αレダクターゼインヒビターがフィナステリドである請求項２８に記載の方法。３０． α１ａ受容体の拮抗による治療に対して感受性である状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、該状態を治療する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。３１． α１ａ拮抗効果を必要とする哺乳動物において該効果を引き出す方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１の化合物を投与する段階を有する方法。