JP2002501054A - 骨吸収の阻害剤として及び細胞接着の阻害剤としての新規のスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（I）においてＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が特許請求の範囲に示した意味を有するスルホンアミド誘導体、それらの生理学上許容できる塩並びにそれらのプロドラッグに関する。式（I）の化合物は、価値のある製薬活性化合物である。それらはビトロネクチン受容体拮抗薬であり且つ細胞付着の阻害剤であり、且つ、破骨細胞による骨吸収を阻害する。これらは、例えば望ましくない程度の骨吸収によって少なくとも部分的に引き起こされる病気、例えば骨粗鬆症の治療及び予防に好適である。本発明はさらに、式（I）の化合物の製造方法、それらの使用、特に製薬活性成分としての使用、及びそれらを含有する製薬製剤にも関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、次式I：

【化５】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は下に示す意味を有する） のスルホンアミド誘導体、それらの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラ
ッグに関する。式Iの化合物は、価値のある製薬活性化合物である。これらはビ トロネクチン受容体拮抗薬及び細胞付着阻害剤であり、破骨細胞による骨吸収を
阻害する。これらは、例えば少なくとも部分的に望ましくない度合いの骨吸収に
よって引き起こされる病気、例えば骨粗鬆症の治療及び予防に好適である。本発
明はさらに、式Iの化合物の製造方法、それらの特に製薬活性成分としての使用 及びそれらを含有する製薬製剤（医薬品）にも関する。

【０００２】 人間の骨は、骨吸収と骨形成とを含む一定の動的再生プロセスを受ける。これ
らのプロセスは、その目的を専門とするいくつかのタイプの細胞によって制御さ
れる。骨吸収は、破骨細胞による骨基質の破壊に基づく。大部分の骨障害は骨形
成と骨吸収との間の平衡が乱れることに基づく。骨粗鬆症は、骨の質量が低く、
骨の脆さが増大し、それによって骨折の危険性が高くなることによって特徴付け
られる病気である。これは、リモデリング（再造形）プロセスの進行の間に骨吸
収に対して新しい骨の形成が不足することの結果として起こる。慣用の骨粗鬆症
の処置には、例えばビスホスホネート、エストロゲン、エストロゲン／プロゲス
テロン（ホルモン置換治療、ＨＲＴ）、エストロゲン作働薬／拮抗薬（選択的エ
ストロゲン受容体変調剤、ＳＥＲＭ）、カルシトニン、ビタミンＤ類似体、副甲
状腺ホルモン（上皮小体ホルモン）、成長ホルモン分泌促進薬又は弗化ナトリウ
ムの投与が包含される（Jardineら、Annual Reports in Medical Chemistry、19
96、31、211）。

【０００３】 活性破骨細胞は、４００μｍまでの直径を有する多核細胞であり、骨基質を除
去する。活性破骨細胞は骨基質の表面に接着するようになり、それらの細胞膜と
骨基質との間の領域であるいわゆる「シーリングゾーン」中に蛋白質分解酵素及
び酸を分泌する。酸性環境及び前記プロテアーゼ（蛋白質分解酵素）が骨の破壊
を引き起こす。式Iの化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。

【０００４】 過去の研究から、骨への破骨細胞の接着は破骨細胞の細胞表面上のインテグリ
ン受容体によって制御されることが示されている。インテグリンは、特に血小板
上のフィブリノゲン受容体α_IIbβ₃及びビトロネクチン受容体α_Vβ₃を包含する
、受容体の上科である。ビトロネクチン受容体α_Vβ₃は膜糖蛋白質であり、内皮
細胞、血管平滑筋の細胞、破骨細胞及び腫瘍細胞のような多くの細胞の細胞表面
上に発現する。破骨細胞膜上に発現するビトロネクチン受容体α_Vβ₃は、骨への
接着のプロセス及び骨吸収を制御し、かくして骨粗鬆症に寄与する。この場合の
α_Vβ₃は、トリペプチド部分Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（又はＲＧＤ）を含有する
オステオポンチン、骨唾液蛋白質及びトロンボスポンチン（thrombospontin）の
ような骨基質蛋白質に結合する。

【０００５】 Hortonらは、ＲＧＤペプチド及び抗ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が
破骨細胞による歯の破壊及び破骨細胞の移動を阻害すると報告している（Horton
ら、Exp. Cell. Res.、1991、195、368）。SatoらはJ. Cell Biol.、1990、111 、1713に、組織培養における骨吸収のよく効く阻害剤として及び破骨細胞の骨へ
の接着の阻害剤として、蛇毒からのＲＧＤペプチドであるエキスタチン（echist
atin）を報告している。Fischerら（Endocrinology、1993、132、1411）は、エ キスタチンが生体内で骨吸収をも阻害するということをラットにおいて示すこと
ができた。

【０００６】 さらに、大動脈の血管平滑筋のヒト細胞上のビトロネクチン受容体α_Vβ₃は、
これらの細胞の新生内膜中への浸透を刺激し、ついには血管形成術後の再狭窄及
び動脈硬化症をもたらすということが示されている（Brownら、Cardiovascular
Res.、1994、28、1815）。

【０００７】 Brookら（Cell、1994、79、1157）は、α_Vβ₃に対する抗体又はα_Vβ₃拮抗薬 は血管形成の間に血管細胞の細胞消滅を誘発することによって腫瘍の収縮を引き
起こすことができるということを示している。ビトロネクチン受容体α_Vβ₃はそ
の他のタイプの様々な癌のプログレッションにも関わりがあり、悪性黒色腫細胞
中に過剰に発現する（Englemanら、Annual Reports in Medicinal Chemistry、1
996、31、191）。黒色腫の浸潤はこの過剰発現と関係があった（Strackeら、Enc
yclopedia of Cancer、第III巻、1855、Academic Press、1997；Hillisら、Clin
ical Science、1996、91、639）。Carronら（Cancer Res.、1998、58、1930）は
、α_Vβ₃拮抗薬を用いた腫瘍成長の阻害及び悪性腫瘍の高カルシウム血症の阻害
を報告している。

【０００８】 Chereshら（Science、1995、270、1500）は、抗α_Vβ₃抗体又はα_Vβ₃拮抗薬 がラットの目におけるｂＦＧＦ誘発血管形成プロセスを阻害するということを報
告している。この性質は、網膜症の処置において治療用に用いることができる。
かくして、ビトロネクチン受容体及びそれに関係する相互作用の影響は、治療及
び予防のために好適な製薬活性成分を必要とし続ける様々な病状に影響を及ぼす
可能性をもたらす。

【０００９】 国際公開ＷＯ９４／１２１８１号パンフレットには置換芳香環システムが、そ
して国際公開ＷＯ９４／０８５７７号パンフレットには置換ヘテロ環が、フィブ
リノゲン受容体拮抗薬及び血小板凝集の阻害剤として記載されている。ヨーロッ
パ特許公開第５２８５８６号公報及び同第５２８５８７号公報には、アミノアル
キル置換又はヘテロ環置換フェニルアラニン誘導体が開示され、国際公開ＷＯ９
５／３２７１０号パンフレットには破骨細胞による骨吸収の阻害剤としてのアリ
ール誘導体が開示されている。国際公開ＷＯ９６／００５７４号パンフレットに
はベンゾジアゼピンが、そして国際公開ＷＯ９６／００７３０号パンフレットに
はフィブリノゲン受容体拮抗薬テンプレート、特に窒素含有５員環に結合したベ
ンゾジアゼピンが、ビトロネクチン受容体拮抗薬として記載されている。国際公
開ＷＯ９８／００３９５号パンフレット（ドイツ国特許出願第１９６５３３８２
号）には、チロシン骨格から誘導されたビトロネクチン受容体拮抗薬が記載され
ている。ヨーロッパ特許公開第８２０９９１号公報（ドイツ国特許出願第１９６
２９８１６．４号明細書）にはシクロアルキル誘導体が、ヨーロッパ特許出願第
９７−１２２５２０．６号明細書にはカルバミン酸エステル誘導体が記載され、
これらはビトロネクチン受容体拮抗薬である。さらなる研究から、式Iのスルホ ンアミド誘導体がビトロネクチン受容体の、及び破骨細胞による骨吸収の、特に
強力な阻害剤であることが示された。

【００１０】 本発明は、次式Iのすべての立体異性体の形及びすべての比のそれらの混合物 の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩、並びにそれらのプロドラ
ッグに関する：

【化６】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、 ・Ｒ¹及びＲ²が互いに独立的に水素又は置換されていない若しくはＲ³で置換さ れた（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルを表わすか、或いは ・Ｒ¹とＲ²とが一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ₂〜Ｃ₉）−アルキレン基、
例えば基−(ＣＨ₂)_p−（ここで、ｐは２、３、４、５、６、７、８又は９である
）を表わす ｛このアルキレン基は、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−
アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シク ロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−及び オキソより成る群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、ここで
、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ³（特に１若しくは ２個の基Ｒ³）で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２ 個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ₂〜Ｃ₉）−ア
ルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝ か、のいずれかであり、 Ｒ³は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ ₈ ）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテ ロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、シア
ノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
、−Ｎ−(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル 又は−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、 Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル− 若しくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル ｛これは、置換されていなくても、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｓ(Ｏ)₂−、ＮＲ⁷Ｒ⁷’及びＮ⁺Ｒ⁷Ｒ⁷’Ｒ⁷”Ｑ^- （ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁷’及びＲ⁷”は互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ ル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール若しくは（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキルであり、 Ｑ^-は生理学上許容できるアニオンである） より成る群から選択される基で置換されていてもよい｝ であるか、又は次式：

【化７】 の基（ここで、波線はこの基が結合する結合を示す）の１つであるか、のいずれ
かであり、 Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、ま た、アルキル基、モノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロア
ルキル基中の１個以上の炭素原子（特に１、２、３若しくは４個の炭素原子）は
窒素、酸素及び硫黄より成る群から選択される同一の若しくは異なる原子で置き
換えられていてもよく、 Ｒ⁶は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ ₆ ）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロである］。

【００１１】 式Iの化合物中に複数回現れることができる基（例えば基Ｒ³）はすべて、それ
ぞれ互いに独立的に前記の意味を持ち、それぞれの場合において同一であっても
異なっていてもよい。互いに独立的に前記の意味を持つことができる基は、それ
ぞれの場合において同一であっても異なっていてもよい。

【００１２】 アルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、飽和であっても一
不飽和であっても多不飽和であってもよい。このことはまた、それらが置換基を
有する場合又は別の基の置換基として現れる場合（例えばアルコキシ基、アルコ
キシカルボニル基若しくはアリールアルキル基において）にも適用される。同じ
ことがアルキレン基（＝二価アルキル基＝飽和又は不飽和アルカンジイル基）に
も適用される。好適な１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基の例には、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデ
シル及びエイコシル、これらのすべての基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブ
チル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、イソデシル、３−メチルペ
ンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−
ペンチルがある。好ましい群のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基から
成る。前記の一価基に対応する二価基、例えばメチレン、１，１−エチレン（＝
メチルメチレン）、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレ
ン（＝１−メチルエチレン及び２−メチルエチレン）、２，３−ブチレン（＝１
，２−ジメチル−１，２−エチレン）、１，４−ブチレン、１，６−ヘキシレン
は、アルキレン基の例である。

【００１３】 不飽和アルキル基は、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル若
しくは３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基又はエチニル、１−プロ
ピニル若しくはプロパルギルのようなアルキニル基である。不飽和アルキレン基
、即ちアルケニレン基（＝アルケンジイル基）及びアルキニレン基（＝アルキン
ジイル基）も同様に直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。アルケニレン基
の例にはビニレン又はプロペニレンがあり、アルキニレン基の例にはエチニレン
又はプロピニレンがある。アルキル基はまた、それらが置換基である場合にも不
飽和であってよい。アルキル部分が不飽和のアリールアルキル基の例には、スチ
リル（＝２−フェニルエテニル）がある。

【００１４】 特に記載がない限り、シクロアルキル基は単環式、二環式又は三環式であって
よく、即ち、これらは、好適な数の炭素原子を有することを条件として、モノシ
クロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基であることがで
きる。モノシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、
シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル又はシクロオクタデシルであ
り、これらは例えば（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルで置換されていてもよい。置換シク
ロアルキル基の例としては、４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシ
クロペンチルを挙げることができる。

【００１５】 ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基は、置換されていなくてもよく
、任意の所望の好適な位置において例えば１個以上のオキソ基及び（或いは）１
個の又は２個以上の同一の若しくは異なる（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル基（例えばメ
チル若しくはイソプロピル、好ましくはメチル基）で置換されていてもよい。二
環式又は三環式基が結合される自由結合は、分子中の任意の所望の位置に配置さ
れることができる。従って、この基は、橋頭原子又は橋中の原子を介して結合す
ることができる。前記自由結合はまた、任意の所望の立体化学的位置、例えばエ
キソ位置又はエンド位置に配置されることができる。ビシクロアルキル基及びト
リシクロアルキル基の例には、カンファニル、ボルニル、アダマンチル（例えば
１−アダマンチル及び２−アダマンチル）、カラニル、エピイソボルニル、エピ
ボルニル、ノルボルニル及びノルピナニルがある。

【００１６】 ハロゲンは、例えば弗素、塩素、臭素又は沃素である。

【００１７】 （Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリールには、５〜１４個の環炭素原子の内の１個以上が窒 素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子に置き換えられたヘテロ環式（Ｃ₅〜Ｃ₁₄ ）−アリール基（＝（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール基）、及び炭素環式（Ｃ₆〜
Ｃ₁₄）−アリール基が包含される。炭素環式（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール基の例に は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルがあり、
１−ナフチル、２−ナフチル及びフェニルが好ましい。特に記載がない限り、ア
リール基、特にフェニル基は、置換されていなくてもよく、１個以上の基、好ま
しくは１、２若しくは３個の同一の若しくは異なる基で置換されていてもよい。
特に、アリール基は（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル（特に（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル）、
（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルコキシ（特に（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ）、ハロゲン（例え
ば弗素、塩素及び臭素）、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル
、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル並びにベン
ジルオキシより成る群から選択される同一の又は異なる基で置換されていること
ができる。一般的にニトロ基は、本発明に従う式Iの化合物中の置換基として２ 個までしか存在できない。

【００１８】 一置換フェニル基において、置換基は２位、３位又は４位に配置させることが
でき、３位及び４位が好ましい。フェニルが二置換されている場合、置換基は２
，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位又は３，５位にあることがで
きる。二置換フェニル基においては、２個の置換基が結合部位に対して３，４位
に配置されるのが好ましい。三置換フェニル基においては、これら置換基が２，
３，４位、２，３，５位、２，３，６位、２，４，５位、２，４，６位又は３，
４，５位にあることができる。同様に、ナフチル基及びその他のアリール基は、
任意の所望の位置において置換されていることができ、例えば１−ナフチル基は
２位、３位、４位、５位、６位、７位及び８位において、２−ナフチル基は１位
、３位、４位、５位、６位、７位及び８位において置換されていることができる
。

【００１９】 炭素環式系に加えて、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール基はまた、１、２、３、４又 は５個の環炭素原子がヘテロ原子、特に窒素、酸素及び硫黄より成る群から選択
される同一の又は異なるヘテロ原子で置き換えられた単環式又は多環式（例えば
二環式若しくは三環式）芳香環系であることもできる。ヘテロ環式（Ｃ₅〜Ｃ₁₄ ）−アリール基及び（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール基の例には、２−ピリジル 、３−ピリジル及び４−ピリジルのようなピリジル、２−ピロリル及び３−ピロ
リルのようなピロリル、２−フリル及び３−フリルのようなフリル、２−チエニ
ル及び３−チエニルのようなチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリダジ
ニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル
、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シ
ンノリニル、β−カルボリニル、又はこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ縮
合、シクロヘキサ縮合若しくはシクロヘプタ縮合誘導体がある。これらヘテロ環
式系は、すべての好適な位置において、前記の炭素環式アリール系のものと同じ
置換基で置換されることができる。

【００２０】 これらのヘテロアリール基のシリーズの中では、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から
選択される１、２又は３個のヘテロ原子（特に１又は２個のヘテロ原子）を有す
る単環式又は二環式芳香環系（これらは置換されていなくてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、弗素、塩素、ニトロ、アミノ、トリ
フルオルメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンジルより成る群から選択される１、２
若しくは３個の置換基で置換されていてもよい）が好ましい。Ｎ、Ｏ及びＳより
成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子（特に１又は２個のヘテロ原子）を
有する単環式又は二環式芳香族５員〜１０員環系（これらは、（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベン
ジルオキシより成る群から選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよ
い）が特に好ましい。Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から選択される１又は２個のヘテ
ロ原子（特に１個のヘテロ原子）を有する５員又は６員単環式ヘテロアリール基
及び９又は１０員二環式ヘテロアリール基（置換されていないもの又は前記のよ
うに置換されたもの）が特に好ましい。

【００２１】 ２つの基Ｒ¹−及びＲ²−が一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ₂〜Ｃ₉）−ア
ルキレン基を表わす場合、これらの２つの基はそれらが結合した２個の窒素原子
及びこれら２個の窒素原子が結合したグアニジノ基の中央の炭素原子と一緒にな
って単環式１，３−ジアザヘテロ環を形成する。この単環式１，３−ジアザヘテ
ロ環は、その２位において基(ＣＨ₂)₂−ＣＯ−ＮＨ中の窒素原子に結合する。こ
の１，３−ジアザヘテロ環は、（Ｃ₂〜Ｃ₉）−アルキレン基において示したよう
に置換されていてもよく、そしてグアニジノ窒素原子上を置換されていてもよい
。かかる１，３−ジアザヘテロ環の基の例には、２−イミダゾリル基、４，５−
ジヒドロ−２−イミダゾリル基、１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジ
ニル基又は４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イ
ル基がある。５員〜７員環が（Ｃ₂〜Ｃ₉）−アルキレン基中の炭素−炭素結合と
縮合する場合、２つの基Ｒ¹及びＲ²はそれらが結合した２個の窒素原子及びこれ
ら２個の窒素原子が結合したグアニジノ基の中央の炭素原子と一緒になって二環
式ヘテロ環を形成し、この二環式ヘテロ環は、基(ＣＨ₂)₂−ＣＯ−ＮＨ中の窒素
原子に結合し、前記のように置換されていてもよい。この縮合した５員〜７員環
は、飽和であっても一不飽和であっても二不飽和であっても芳香族であってもよ
い。かくして、例えばシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環
、シクロヘキサジエン環、シクロヘプタン環又はベンゼン環が縮合することがで
きる。基(ＣＨ₂)₂−ＣＯ−ＮＨ中の窒素原子に結合することができるかかる二環
式ヘテロ環の基の例には、１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−１，３
−ジアザペンタレン−２−イル基、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基、３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基
、４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基又は１Ｈ−イミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル基がある。縮合環が置換され且つ（又は）
（Ｃ₂〜Ｃ₉）−アルキレン基が置換されている場合、これらは互いに独立的に同
一の又は異なる基Ｒ³で一置換又は二置換されるのが好ましく、二置換の場合、 ２個の基Ｒ³は同一であっても異なっていてもよい。Ｒ¹及び（又は）Ｒ²が表わ すアルキル基が置換されている場合、これらは互いに独立的に同一の又は異なる
基Ｒ³で一置換又は二置換される（特に一置換される）のが好ましく、二置換の 場合、２個の基Ｒ³は同一であっても異なっていてもよい。

【００２２】 式Iの化合物中に存在する光学活性炭素原子は、互いに独立的にＲ配置又はＳ 配置を有することができる。式Iの化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純 粋なジアステレオマーの形、又はエナンチオマー混合物の形（例えばラセミ体の
形）若しくはジアステレオマー混合物の形で存在することができる。本発明は、
純粋なエナンチオマー及びエナンチオマー混合物並びに純粋なジアステレオマー
及びジアステレオマー混合物の両方に関する。本発明は、式Iの２種以上の立体 異性体の混合物及び混合物中の立体異性体のすべての比を含む。式Iの化合物は 、随意にＥ異性体又はＺ異性体として存在することができる。本発明は、純粋な
Ｅ異性体及び純粋なＺ異性体の両方並びにすべての比のＥ／Ｚ混合物に関する。
本発明はまた、式Iの化合物のすべての互変異性形態をも含み、例えば、式Iに示
した形に加えて、アシルグアニジン単位が−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ¹）−ＮＲ²Ｒ ⁶ 基として存在する形及び移動性水素原子の様々な位置によって異なるその他の すべての形も含む。Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーは、例えばクロマ
トグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用
的な方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィー又は分割によって、２つのエ
ナンチオマーに分離することができる。また、立体化学的に一様の出発物質を用
いることによって又は立体選択的反応を用いることによって、立体化学的に一様
の式Iの化合物を得ることもできる。

【００２３】 式Iの化合物の生理学上許容できる塩は、無毒性の生理学上許容できる、特に 生理学上利用可能な塩である。酸性基、例えばカルボキシル基を含有する式Iの 化合物のこのような塩には、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩、並びに生理
学上許容できる第四級アンモニウムイオンとの塩並びにアンモニア及び生理学上
許容できる有機アミン（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス
−（２−ヒドロキシエチル）アミン）との酸付加塩がある。塩基性基を含有する
式Iの化合物は、酸付加塩、例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸のような無機酸又は 酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸
若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸及びスルホン酸との酸
付加塩を形成する。塩基性基及び酸性基、例えばグアニジノ基及びカルボキシル
基を含有する式Iの化合物はツヴィッターイオン（双性イオン）（ベタイン）と して存在することができ、これらも本発明に包含される。

【００２４】 Ｒ⁴が正電荷を帯びたアンモニウム基で置換されたアルキル基である場合に式I
の化合物中に含有される生理学上許容できるアニオンＱ^-は、特に、無毒性の生 理学上利用可能な、特に製薬上利用可能な無機又は有機酸の一価アニオン又は多
価アニオン同等物、例えば前記の酸付加塩の形成にとって好適な酸の内の１つの
アニオン又はアニオン同等物である。かくして、Ｑ^-は例えば塩化物、硫酸、燐 酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸又はｐ−トルエンスルホン酸アニオンより成る群から選択されるアニオン（
又はアニオン同等物）であることができる。

【００２５】 式Iの化合物の塩は、当業者に周知の慣用の方法によって、例えば式Iの化合物
を溶剤若しくは分散剤中で無機若しくは有機酸若しくは塩基と一緒にすることに
よって、又は別の塩からカチオン交換若しくはアニオン交換によって、得ること
ができる。本発明はまた、生理学上の許容性が低いために医薬中に用いるのに直
接的には適さないが例えば式Iの化合物の別の化学的変性を実施するための中間 体として又は生理学上許容できる塩の製造のための出発物質としては好適である
式Iの化合物のすべての塩をも包含する。

【００２６】 本発明はさらに、式Iの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物又はアルコ ール付加物、並びに式Iの化合物の誘導体、例えばエステル、プロドラッグ及び その他の生理学上許容できる誘導体、並びに式Iの化合物の活性代謝物質をも包 含する。本発明は特に生理学的条件下において式Iの化合物に転化させることが できる式Iの化合物のプロドラッグに関する。式Iの化合物についての好適なプロ
ドラッグ、即ち所望の態様において改善される性質を有する式Iの化合物の化学 的に変性された誘導体は、当業者に周知である。プロドラッグに関するもっと詳
細な情報は、例えばFisherら、Advanced Drug Delivery Reviews、19、(1996)、
115〜130；Design of Prodrugs、H. Bundgaard編集、Elsevier、1985；H. Bundg
aard、Drugs of the Future、16、(1991)、443；Saulnierら、Bioorg. Med. Che
m. Lett.、4、(1994)、1985；Safadiら、Pharmaceutical Res.、10、(1993)、13
50に見出される。必要ならばこれらを参照されたい。式Iの化合物についての好 適なプロドラッグは特に、カルボン酸基（特に基ＣＯＯＲ⁴中のＲ⁴が水素である
場合に存在するＣＯＯＨ基）のエステルプロドラッグ（例えば（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア
ルキルエステル又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルエステル）、並びにアミノ基及び特
にグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグ及びカ
ルバメートプロドラッグである。アシルプロドラッグ又はカルバメートプロドラ
ッグにおいては、これらの基中の窒素原子上に配置された水素原子が１回以上、
例えば２回、アシル基又はカルバメート基で置換される。アシルプロドラッグ及
びカルバメートプロドラッグについての好適なアシル基及びカルバメート基は、
例えば基Ｒ¹⁰−ＣＯ−及びＲ¹¹−Ｏ−ＣＯ−である： ｛ここで、Ｒ¹⁰は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₄）−シクロアル
キル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₅−Ｃ ₁₄ ）−アリール （その中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子で置き換えら
れていてよい） 又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル− （そのアリール部分中の１〜５個の炭素原子がＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子
で置き換えられていてよい） であり、 Ｒ¹¹はＲ¹⁰について示した意味の内の水素以外のものを有する｝。

【００２７】 式Iの化合物において、基Ｒ¹及びＲ²は水素又は一緒になって飽和若しくは不 飽和（特に飽和）二価（Ｃ₂〜Ｃ₅）−アルキレン基、特に（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキ
レン基、特に（Ｃ₂〜Ｃ₃）−アルキレン基 ｛これらアルキレン基は、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−ア
ルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）
−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（ Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シ
クロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−及 びオキソより成る群から選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基
で置換されていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されて
いなくてもＲ³（特に１若しくは２個の基Ｒ³）で置換されていてもよく、炭素環
式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であって
もよく、前記アルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝ であるのが好ましい。式Iの化合物において、基Ｒ¹及びＲ²は水素又は基−(ＣＨ ₂ )_p− （ここで、ｐは数２、３、４若しくは５、好ましくは数２、３若しくは４、特に
好ましくは数２若しくは３である） ｛この基は、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−
ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル 、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−及びオキソより 成る群から選択される１個の基又は２個の同一の若しくは異なる基で置換されて
いてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ ³ （特に１若しくは２個の基Ｒ³）で置換されていてもよく、炭素環式環であって
も１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、基−
(ＣＨ₂)_p−中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝ であるのが特に好ましい。より特定的には、基Ｒ¹及びＲ²は一緒になって基−( ＣＨ₂)_p− （ここで、ｐは数２、３、４又は５、好ましくは数２、３又は４、特に好ましく
は数２又は３である） であるのが好ましく、これは置換されていないのが好ましい。基Ｒ¹及びＲ²は、
一緒になって二価基−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であるのが特に好ましく、即ちＲ¹ 及びＲ²がそれらが結合した窒素原子及びこれら窒素原子が結合したグアニジノ 基の中央の炭素原子と一緒になって１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミ
ジニル基を形成するのが特に好ましい。

【００２８】 Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（ Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリ ール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−
ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、
シアノ、オキソ、−Ｎ−(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルであるのが好ましい。Ｒ³は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₂）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ ₁₂ ）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリ ール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、ハロゲン、トリ フルオルメチル、シアノ、オキソ、−Ｎ（（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル）₂又は−Ｎ Ｈ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであるのがより一層好ましい。Ｒ³は、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₂）−ビ シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₂）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコ キシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、ハロゲン、トリフルオルメチル、シアノ、オ キソ、−Ｎ（（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル）₂又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ア ルキルであるのが特に好ましい。

【００２９】 Ｒ⁴は、水素又は置換若しくは非置換（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであるのが好ま しく、水素又は置換されていない若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁− Ｃ₄）−アルキル−Ｓ(Ｏ)₂−及びＮＲ⁷Ｒ⁷’ （ここで、Ｒ⁷及びＲ⁷’は互いに独立的に水素若しくは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル
である） より成る群から選択される基で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであるのが特
に好ましい。Ｒ⁴は、水素又は置換若しくは非置換（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであ るのが特に好ましく、水素又は置換されていない若しくは前記のように置換され
た（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであるのがさらに好ましい。

【００３０】 Ｒ⁵は、（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（ Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリー
ル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ ₆ ）−アルキル− （ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モノシクロアルキル基
、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ置換されていても１
、２若しくは３個の同一の若しくは異なる基Ｒ³で置換されていてもよい） であるのが好ましい。Ｒ⁵は、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₅）−モノ シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−トリシク
ロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ ₆ 〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロア
リール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル− （ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モノシクロアルキル基
、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ置換されていなくて
も１、２若しくは３個の同一の若しくは異なる基Ｒ³で置換されていてもよい） であるのがより一層好ましい。これらの好ましいものに加えて、好ましい群の基
Ｒ⁵は、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル基、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−ビシクロアル キル基及び（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル基（これらは前記のように置換 又は変性されていてもよい）によって構成され、そして（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−モノシ クロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−トリシクロ
アルキルであるのがさらに好ましい。別の好ましい群の基Ｒ⁵は、（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）
−アルキル、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ ₆ 〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロア
リール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（これらは前記のように置換又は変性されてい
てもよい）によって構成され、その中でも（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール及び（Ｃ₅〜
Ｃ₁₄）−ヘテロアリール（置換又は変性されたものを含む）が好ましい。特に好
ましい群の基Ｒ⁵は、フェニル及びナフチル基、即ちフェニル、１−ナフチル及 び２−ナフチル基によって構成され、これらは置換されていなくてもよく、前記
のように置換されていてもよい。

【００３１】 Ｒ⁶は水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であるのが好ましく、水 素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−であるのが特に好ましく、特に水素
であるのが好ましい。

【００３２】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、１つ以上の基が好ましい意味又はそれらそれぞ
れの明示的な意味の内の１つ若しくはいくつかの特定的なものを持つ化合物であ
り、かかる好ましい意味又は特定的な明示的意味のすべての組合せが本発明の主
題である。式Iの特に好ましい化合物は、 Ｒ¹及びＲ²が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不飽和二価（Ｃ₂〜 Ｃ₅）−アルキレン基、特に基−(ＣＨ₂)_p−（ここで、ｐは数２、３、４若しく は５である）を表わすかのいずれかであり、 この（Ｃ₂〜Ｃ₅）−アルキレン基及び基−(ＣＨ₂)_p−が、置換されていなくて
も、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜 Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（ Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキ
ル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換さ
れていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくて
もＲ³（特に１若しくは２個の基Ｒ³）で置換されていてもよく、炭素環式環であ
っても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、
前記（Ｃ₂〜Ｃ₅）−アルキレン基及び基−(ＣＨ₂)_p−中の炭素−炭素結合と縮合
することもでき、 Ｒ³が（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ ₈ ）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール 、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテ
ロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、シア
ノ、オキソ、−Ｎ−(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルキルであり、 Ｒ⁴が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、ここで、このアルキルは、置 換されていなくても、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｓ
(Ｏ)₂−及びＮＲ⁷Ｒ⁷’ （ここで、Ｒ⁷及びＲ⁷’は互いに独立的に水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであ
る） より成る群から選択される基で置換されていてもよく、 Ｒ⁵が（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、 Ｒ⁶が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、すべての立体異 性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学
上許容できる塩並びにそれらのプロドラッグである。

【００３３】 式Iのさらに特に好ましい化合物は、 Ｒ¹及びＲ²が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不飽和二価（Ｃ₂〜 Ｃ₄）−アルキレン基、特に基−(ＣＨ₂)_p−（ここで、ｐは数２、３若しくは４ である）を表わすかのいずれかであり、 この（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキレン基及び基−(ＣＨ₂)_p−が、置換されていなくて
も、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜 Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（ Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキ
ル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換さ
れていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくて
もＲ³（特に１若しくは２個の基Ｒ³）で置換されていてもよく、炭素環式環であ
っても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、
前記（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキレン基及び基−(ＣＨ₂)_p−中の炭素−炭素結合と縮合
することもでき、 Ｒ³が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₂）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₂）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、シアノ、オキソ、−Ｎ −(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであ り、 Ｒ⁴が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 Ｒ⁵が（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₅）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₅）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、 Ｒ⁶が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、すべての立体異 性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学
上許容できる塩並びにそれらのプロドラッグである。

【００３４】 式Iの特に好ましい化合物は、 Ｒ¹及びＲ²が水素であるか又は一緒になって飽和若しくはは不飽和二価（Ｃ₂ 〜Ｃ₃）−アルキレン基、特に基−(ＣＨ₂)_p−（ここで、ｐは数２若しくは３で ある）を表わすかのいずれかであり、 この（Ｃ₂〜Ｃ₃）−アルキレン及び基−(ＣＨ₂)_p−基が、置換されていなくて
も、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜 Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（ Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキ
ル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換さ
れていてもよく、ここで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくて
もＲ³（特に１若しくは２個の基Ｒ³）で置換されていてもよく、炭素環式環であ
っても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、
前記（Ｃ₂〜Ｃ₃）−アルキレン基及び基−(ＣＨ₂)_p−中の炭素−炭素結合と縮合
することもでき、 Ｒ³が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₂）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₂）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、ハロゲン、トリフルオルメチル、
シアノ、オキソ、−Ｎ−(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルキルであり、 Ｒ⁴が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 Ｒ⁵が（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₅）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₅）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、 Ｒ⁶が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、すべての立体異 性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学
上許容できる塩並びにそれらのプロドラッグである。

【００３５】 式Iのさらに好ましい化合物は、Ｒ⁵が（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール又は（Ｃ₅〜Ｃ ₁₄ ）−ヘテロアリール、好ましくは（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリールであり、ここで、 アリール基及びヘテロアリール基は置換されていなくても１、２若しくは３個の
同一の若しくは異なる基Ｒ³で置換されていてもよい、すべての立体異性体の形 及びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容で
きる塩、並びにそれらのプロドラッグである。式Iのさらに好ましい化合物は、 Ｒ⁵が１−ナフチル基又は２−ナフチルのようなナフチル基（これは置換されて いなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよいが、非置換１− ナフチル基若しくは非置換２−ナフチル基のように置換されていないのが好まし
い）である、すべての立体異性体の形及びすべての比のそれらの混合物の形の化
合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩、並びにそれらのプロドラッグであ
る。

【００３６】 式Iの好ましい化合物は、追加的に、２個の基Ｒ⁴Ｏ−ＣＯ−及びＲ⁵−ＳＯ₂−
ＮＨ−が結合した炭素原子がＳ配置を有する、すべての立体異性体の形及びすべ
ての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容できる塩、
並びにそれらのプロドラッグである。

【００３７】 式Iの化合物の特定的な群は、Ｒ¹及びＲ²が、 ・Ｒ¹及びＲ²が互いに独立的に水素又は置換されていない若しくはＲ³で置換さ れた（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルを表わすか、或いは ・Ｒ¹とＲ²とが一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ₂〜Ｃ₉）−アルキレン基、
例えば基−(ＣＨ₂)_p−（ここで、ｐは２、３、４、５、６、７、８又は９である
）を表わす ｛このアルキレン基は、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−
アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シク ロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−及び オキソより成る群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、ここで
、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ³（特に１若しくは ２個の基Ｒ³）で置換されていてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２ 個の環窒素原子を含有するヘテロ環式環であってもよく、前記（Ｃ₂〜Ｃ₉）−ア
ルキレン基中の炭素−炭素結合と縮合することもできる｝ か、のいずれかであり、 Ｒ³は（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルコキシ、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−
アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄ ）−ヘテロアリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ ル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ
、−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、−Ｎ−(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂、−Ｎ Ｈ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル又は−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり
、 Ｒ⁴は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル− 若しくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル ｛これは、置換されていなくても、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｓ(Ｏ)₂−、ＮＲ⁷Ｒ⁷’及びＮ⁺Ｒ⁷Ｒ⁷’Ｒ⁷”Ｑ^- （ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁷’及びＲ⁷”は互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ ル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール若しくは（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
−アルキルであり、 Ｑ^-は生理学上許容できるアニオンである） より成る群から選択される基で置換されていてもよい｝ であるか、又は次式：

【化８】 の基（ここで、波線はこの基が結合する結合を示す）の１つであるか、のいずれ
かであり、 Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、ま た、アルキル基、モノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロア
ルキル基中の１個以上の炭素原子（特に１、２、３若しくは４個の炭素原子）は
窒素、酸素及び硫黄より成る群から選択される同一の若しくは異なる原子で置き
換えられていてもよく、 Ｒ⁶は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ ₆ ）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロである、すべての立体異性体の形及 びすべての比のそれらの混合物の形の化合物、並びにそれらの生理学上許容でき
る塩、並びにそれらのプロドラッグによって構成される。

【００３８】 本発明はまた、式Iの化合物の製造方法にも関する。この化合物は一般的に、 例えば収束性合成において、式Iから逆行合成的に誘導することができる２個以 上のフラグメントを結合させることによって製造することができる。式Iの化合 物の製造においては、合成の過程で、それぞれの合成工程において望ましくない
反応若しくは副反応をもたらすことがある官能基を後に所望の官能基に転化され
る前駆体の形で導入するか、又は合成問題に適した保護基方策によって官能基を
一時的に保護するかのいずれかが一般的に有利であったり必要であったりするこ
とがある。かかる方策は当業者によく知られている（例えばGreens及びWuts、Pr
otective Groups in Organic Synthesis、Willey、1991を参照されたい）。前駆
体基の例としては、ニトロ基及びシアノ基を挙げることができ、これらは後に還
元（例えば接触水素化）によってそれぞれアミノ基及びアミノメチル基に転化さ
せることができる。

【００３９】 式Iの化合物は、例えば、次式II：

【化９】 （ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は式Iについて前記したように定義され、また、官能基は 後に式Iの化合物中に存在する基に転化される前駆体の形で存在することもでき 、また、官能基は保護された形で存在することもでき、 Ｘは求核置換可能な脱離基である） のカルボン酸又はカルボン酸誘導体をそれ自体周知の態様で次式III：

【化１０】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶は式Iについて前記したように定義され、また、官能
基は後に式Iの化合物中に存在する基に転化させることができる前駆体の形で存 在することもでき、また、官能基は保護された形で存在することもできる） のグアニジン又はグアニジン誘導体と結合させることによって調製することがで
きる。

【００４０】 式II中の基ＣＯＸは、カルボン酸基ＣＯＯＨ又は活性化されたカルボン酸誘導
体であるのが好ましい。Ｘは、例えばヒドロキシル又はハロゲン、特に塩素若し
くは臭素、アルコキシ、好ましくはメトキシ若しくはエトキシ、アリールオキシ
、例えばフェノキシ若しくはペンタフルオルフェノキシ、フェニルチオ、メチル
チオ、２−ピリジルチオ又は窒素原子によって結合した窒素ヘテロ環の基、特に
アゾール、例えば１−イミダゾリルである。Ｘはさらに、例えば（（Ｃ₁−Ｃ₄）
−アルキル）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はトリルスルホニルオキシであることもでき、
かくして活性化酸誘導体は混合酸無水物であることができる。

【００４１】 Ｘがヒドロキシルである場合、即ち式IIIのグアニジンをカルボン酸と反応さ せる場合、このカルボン酸は便宜上最初に活性化される。この活性化は、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）又はＯ−（（シアノ（エトキシカ
ルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテト
ラフルオロ硼酸塩（ＴＯＴＵ）｛Konigら、Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1
990 (Giralt、Andreu編集)、Escom、Leiden 1991、143頁｝又はその他のペプチ ド化学において慣用的な活性化用試薬を用いて実施することができる。

【００４２】 式IIIの遊離のグアニジンに加えて、グアニジニウム塩も式IIの化合物との反 応に用いることができ、この塩から遊離のグアニジンがその場で又は塩基を用い
た別工程で調製される。式IIの活性化カルボン酸誘導体と式IIIのグアニジン（ 誘導体）との反応は、それ自体周知の態様で、プロトン系又は非プロトン系極性
（しかし不活性）有機溶媒中で実施するのが好ましい。この場合、例えばメチル
エステル（Ｘ＝メトキシ）又はエチルエステル（Ｘ＝エトキシ）とグアニジンと
の反応において、メタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホ
ルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶媒が０℃〜これら溶媒の沸点まで
の温度において好適であると認められている。ＣＯＸタイプの化合物と塩を含有
しないグアニジンとの反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン又はジオキソランのような非プロトン系不活性溶媒中で、例えば
カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムメトキシドのような塩基を適宜添加して
実施するのが有利である。しかしながら、例えば水酸化ナトリウムのような塩基
を用いる場合には、式IIの化合物とグアニジンとの反応における溶媒として水を
用いることもできる。Ｘが例えば塩素である場合、この反応は、生じるハロゲン
化水素酸と結合させるために、酸スカベンジャー（例えば追加の塩基）を添加し
又は過剰のグアニジン（誘導体）の存在下で、実施するのが有利である。反応混
合物はまとめ上げられ、所望ならば次いで反応生成物を当業者によく知られてい
る慣用的な方法によって精製する。

【００４３】 式II及びIIIの化合物から得られる生成物中に随意に依然として存在する保護 基は次いで標準的な方法によって除去される。例えばｔ−ブチルエステル基はト
リフルオル酢酸で処理することによってカルボン酸基に転化され、ベンジル基は
水素化によって取り除かれ、フルオレニルメトキシカルボニル基は第２アミンに
よって取り除かれる。所望ならば次いで標準的な方法によってさらなる反応、例
えばアシル化反応又はエステル化反応が実施される。さらに、次いで生理学上許
容できる塩又はプロドラッグへの転化を既知の方法によって実施することができ
る。

【００４４】 式Iの化合物を与えるために結合される式II及びIIIの出発化合物は、商品とし
て入手することもでき、文献に記載された方法によって又はその類似形によって
調製することもできる。式IIの出発化合物の調製を例として反応式１に図示する
が、本発明はこの合成やこれら出発成分に限定されるものではない。示された合
成に対して本発明に従う別の化合物の調製に必要な変更を行なうことは当業者に
何ら問題をもたらさない。

【００４５】

【化１１】

【００４６】 かくして、式IVのカルボキシベンズアルデヒドを例えばピリジン及びピペリジ
ンの存在下で式Vのマロン酸エステル塩と反応させて式VIの桂皮酸誘導体を得て 、これを例えば炭素上のパラジウムの存在下において水素化して式VIIの化合物 を得ることができる。そのカルボン酸基を活性化させた後に、式VIIの化合物を 式VIIIの２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体と縮合させて、式IXの化合物を得
ることができる（反応式１）。前記の縮合は、例えばＴＯＴＵ又はその他の慣用
のカルボン酸活性化剤の存在下で実施することができる。

【００４７】 式VIIIにおいてＹは、本発明に従う式Iの最終化合物中に存在してその後に分 子中に残ることができる基Ｒ⁵−ＳＯ₂−であることもでき、また、２位のアミノ
基を一時的に保護し、後の工程において除去されて遊離のアミノ基｛これは次い
でスルホンアミドの製造のための標準的な手順によって（例えば遊離アミンを式
Ｒ⁵−ＳＯ₂−Ｃｌのスルホニルクロリドと反応させることによって）Ｒ⁵−ＳＯ₂ −ＮＨに転化させることができる｝を与える基であることもできる。Ｙが表わす
保護基の一例はベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）であり、これは接触水素化
によって除去することができる。式Ｒ⁵−ＳＯ₂−Ｃｌのスルホニルクロリド及び
その他の基Ｒ⁵−ＳＯ₂を導入するのに適したスルホン酸誘導体は、商品として入
手することもでき、文献に記載された手順若しくはその類似形に従って調製する
こともできる。式VIII及びIXの化合物中に存在するｔ−ブチルエステルの代わり
に、酸基を一時的に保護するだけの別のエステル又は本発明に従う式Iの最終化 合物中にも存在することができて分子中に残ることができる別のエステルを存在
させることもできる。また、カルボニル基をアルケンに転化させるための別の方
法、例えばWittig反応によって、式VIの化合物の類似体化合物を得ることもでき
る。

【００４８】 式IXの化合物は、式IIにおいてＸがメトキシである化合物の例である。これら
の化合物及び前記の合成から得られ且つ活性化カルボン酸誘導体である基を含有
する類似体化合物は、式IIIの化合物と直接反応させることができる。しかしな がら、前記の合成において得られる化合物を最初に標準的条件下においてメチル
エステル基又は式IXの化合物中に懸案の位置に存在する別のエステル基を開裂さ
せることによって対応するカルボン酸に転化させ、次いでこれをその場で（例え
ばＴＯＴＵ若しくはＤＣＣＩによって）活性化させた後又は活性化カルボン酸誘
導体に転化させた後に、式IIIのグアニジンと反応させることもできる。活性化 酸誘導体として例えばカルボン酸クロリド（式II、Ｘ＝Ｃｌ）を調製することが
意図される場合には、この転化は例えば塩化チオニルを用いて実施することがで
きる。カルボン酸から例えばメチルエステル（式II、Ｘ＝メトキシ）を調製する
ことが意図される場合には、これはメタノール中の塩化水素ガスを用いて処理す
ることによって実施することができる。その他の活性化酸誘導体は、カルボン酸
クロリドから、又はそれらの元となるカルボン酸（式II、Ｘ＝ＯＨ）から直接、
それ自体既知の態様で調製することができる。例えば、酸をカルボニルジイミダ
ゾールで処理することによってイミダゾリド（式II、Ｘ＝１−イミダゾリル）が
得られ｛Staab、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1、351-367 (1962)を参照された
い｝、また、例えば不活性溶媒中でトリエチルアミンのようなアミンの存在下に
おいて塩化トシルと反応させることによって又はクロルギ酸エチルのようなクロ
ルギ酸エステルと反応させることによって混合酸無水物が得られる。活性化カル
ボン酸誘導体を調製するための数多くの好適な方法が、J. March、Advanced Org
anic Chemistry、第３版、John Wiley & Sons、1985、第350頁に出典文献の詳細
と共に示されている。

【００４９】 式Iの化合物は価値のある製薬活性成分であり、例えば骨障害、腫瘍の病気又 は心臓血管の障害の治療及び予防に好適である。式Iの化合物及びそれらの生理 学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、特に
人間に、治療又は予防用の医薬として投与することができる。これらは、それら
単独で、互いの混合物状で、又は製薬製剤の形で、投与することができる。この
製薬製剤は、慣用の製薬上無害の担体及び（若しくは）添加剤に加えて、効き目
のある薬量の少なくとも１種の式Iの化合物及び（若しくは）その生理学上許容 できる塩及び（若しくは）そのプロドラッグを活性成分として含有する、経腸若
しくは非経口投与を可能にするものである。

【００５０】 従って、本発明はまた、医薬として用いるための式Iの化合物及び（又は）そ れらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグにも関し、また
、前記の又は後記の病気の治療及び予防、例えば骨障害又は腫瘍の病気の治療及
び予防用の医薬の製造のための式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容 できる塩及び（又は）それらのプロドラッグの使用にも関し、また、これらの病
気の治療及び予防のための式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容でき る塩及び（又は）それらのプロドラッグの使用にも関する。本発明はさらに、効
き目のある量の少なくとも１種の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容で きる塩及び（又は）そのプロドラッグを慣用の製薬上無害の担体と共に含有する
製薬製剤又は製薬組成物に関する。

【００５１】 これら医薬は、例えば丸薬、錠剤、ラッカー光沢錠剤、被覆錠剤、顆粒、硬質
及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁液又はエアロゾル混
合物の形で経口投与することができる。しかしながら、例えば座薬の形で直腸経
路で、又は非経口で、例えば注射溶液若しくは輸液溶液、マイクロカプセル、植
込み剤（体内埋植剤）若しくは棒状体の形で静脈、筋肉内若しくは皮下経路で、
又は例えば軟膏、溶液若しくはチンキ剤の形で経皮的に若しくは局所的に、又は
その他の方法、例えばエアロゾル若しくは鼻スプレーの形で、投与を行なうこと
もできる。

【００５２】 本発明に従う製薬組成物は、それ自体周知で当業者によく知られた態様で調製
され、式Iの化合物及び（又は）その（それらの）生理学上許容できる塩及び（ 又は）その（それらの）プロドラッグに加えて、製薬上不活性な無機及び（又は
）有機担体が用いられる。丸薬、錠剤、被覆錠剤及び硬質ゼラチンカプセルの製
造のためには、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、
ステアリン酸又はその塩等を用いることができる。軟質ゼラチンカプセル及び座
薬用の担体には、例えば脂肪、ワックス、半固体状及び液状ポリオール、天然又
は硬化油等がある。溶液（例えば注射用溶液）又は乳剤若しくはシロップ剤の製
造のための好適な担体には、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール
、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等がある。マイクロカプセル、植込み剤
又は棒状体用の好適な担体には、例えばグリコール酸と乳酸とのコポリマーがあ
る。製薬製剤には、式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及 び（又は）それらのプロドラッグを約０．５〜９０重量％含有させるのが一般的
である。製薬製剤中の式Iの活性成分及び（又は）その生理学上許容できる塩及 び（又は）そのプロドラッグの量は、０．２〜５００ｍｇであるのが一般的であ
り、１〜２００ｍｇであるのが好ましい。

【００５３】 活性成分及び担体に加えて、製薬製剤には、例えば増量剤、錠剤分解物質、結
合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、風味剤若し
くは芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝用物質及び溶剤若しくは可溶化剤又は貯留効
果を達成するための添加剤、並びに浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、
又は酸化防止剤のような添加剤を追加的に含有させることができる。また、これ
らには２種以上の式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び （又は）それらのプロドラッグを含有させることもできる。さらに、少なくとも
１種の式Iの化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩及び（又は）そのプ ロドラッグに加えて、それらに１種以上のその他の治療又は予防活性成分を含有
させることもできる。

【００５４】 式Iの化合物はビトロネクチン受容体の拮抗薬であり且つ細胞接着の阻害剤で ある。これらは、例えば破骨細胞が骨表面に結合するのを阻害し、それによって
破骨細胞による骨吸収を阻害する能力を有する。式Iの化合物の活性は、例えば 、ビトロネクチン受容体を含有する細胞に対するビトロネクチンの結合の阻害を
測定する分析において、示すことができる。かかる分析の詳細は後に与える。ビ
トロネクチン受容体拮抗薬としての式Iの化合物及びそれらの生理学上許容でき る塩及びそれらのプロドラッグは、細胞−細胞相互作用プロセス若しくは細胞−
基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの間
の相互作用に基づく病気又はこのタイプの相互作用の阻害によって影響を受け得
る病気の治療及び予防に、或いはこのタイプの相互作用の阻害が望まれる病気の
予防、緩和又は治療に、一般的に好適である。最初に説明したように、かかる相
互作用は例えば骨吸収、血管形成又は血管平滑筋の細胞の増殖において役割を果
たす。従って、式Iの化合物及びそれらの生理学上許容できる塩及びそれらのプ ロドラッグは、例えば望ましくない程度の骨吸収、血管形成又は血管平滑筋の細
胞の増殖によって少なくとも部分的に引き起こされる病気の緩和又は治療に好適
である。

【００５５】 治療及び予防のために本発明に従う式Iの化合物を用いることができる骨の病 気は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症（例えば転移によって引き起
こされるもの）、歯の障害、上皮小体機能亢進症、リウマチ性動脈炎（慢性関節
リウマチ）における関節周囲の腐蝕及びパジェット病である。さらに、式Iの化 合物は、グルココルチコイド、ステロイド若しくはコルチコステロイド治療によ
って又は性ホルモンの欠乏によって引き起こされる骨障害の緩和、回避又は治療
用に用いることができる。これらのすべての障害は、骨の損失によって特徴付け
られ、これは、骨形成と骨破壊との間の不平衡に基づくものであり、破骨細胞に
よる骨吸収を阻害することによって有利に影響を及ぼすことができる。式Iの化 合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラ
ッグはまた、例えば骨粗鬆症の治療又は予防において、慣用の骨粗鬆症治療と組
み合わせて、例えばビスホスホネート、エストロゲン、エストロゲン／プロゲス
テロン、エストロゲン作働薬／拮抗薬、カルシトニン、ビタミンＤ類似体、副甲
状腺ホルモン、成長ホルモン分泌促進薬又は弗化ナトリウムと組み合わせて、骨
吸収の阻害剤として有利に用いることもできる。式Iの化合物及び（又は）それ らの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグ並びに上に列挙し
たもののような骨粗鬆症の治療又は予防に有効なその他の活性成分の投与は、同
時に又は任意の順序で連続的に行なうことができ、そして一緒にして又は別々に
行なうことができる。かかる組合せ治療又は予防において用いるためには、式I の化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロ
ドラッグと上に列挙したもののような１種以上のその他の活性成分とを単一の製
薬製剤（例えば錠剤又は顆粒）中に一緒に存在させることもでき、２つ以上の別
々の製薬製剤中に存在させることもでき、後者の場合、これらは単一のパッケー
ジ中に含有させることもでき、２つ以上の別々のパッケージ中に含有させること
もできる。かかる組合せ治療又は予防における式Iの化合物及び（又は）それら の生理学上許容できる塩及び（又は）それらのプロドラッグの使用並びにかかる
組合せ治療又は予防用の医薬の製造におけるそれらの使用もまた、本発明によっ
てカバーされる。本発明はさらに、効き目のある量の少なくとも１種の式Iの化 合物及び（又は）その生理学上許容できる塩及び（又は）そのプロドラッグを上
に列挙したもののような骨粗鬆症の治療若しくは予防又は骨吸収の阻害に有効な
少なくとも１種のその他の活性成分並びに慣用的な製薬上無害の担体と共に含む
製薬製剤に関する。製薬製剤に対する前記の説明は、かかる製薬組合せ製剤にも
同様に適用される。

【００５６】 破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての用途に加えて、式Iの化合物及びそれ らの生理学上許容できる塩及びそれらのプロドラッグは、腫瘍成長及び腫瘍転移
の阻害剤として、抗炎症剤として、動脈硬化症若しくは再狭窄のような心臓血管
障害の治療若しくは予防用に、又は腎症若しくは例えば糖尿病性網膜症のような
網膜症の治療若しくは予防用にも用いることができる。腫瘍成長及び腫瘍転移の
阻害剤としての式Iの化合物及び（又は）それらの生理学上許容できる塩及び（ 又は）それらのプロドラッグはまた、慣用の癌治療と組み合わせて有利に用いる
こともできる。慣用の癌治療の例は、Bertino（編集）、Encyclopedia of Cance
r、Academic Press、1997に与えられているので、必要ならばこれを参照された い。慣用の骨粗鬆症治療と組み合わせた式Iの化合物の使用に関する前記のすべ ての説明、例えば可能な投与態様及び製薬組合せ製剤に関するものは、慣用の癌
治療と組み合わせた式Iの化合物の使用にも同様に適用される。

【００５７】 式Iの化合物を用いる場合、その薬量は広い範囲内で変えることができ、慣用 的には、それぞれの場合において個々の条件に適するようにすべきである。この
薬量は、例えば、用いる化合物や、処置されるべき病気の性状及び重さ、急性状
態を処置するのか慢性状態を処置するのか又は予防を実施するのかということ等
に依存する。経口投与の場合、体重約７５ｋｇの成人において効果的な結果を達
成するためには、１日の薬量を０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇにするのが一般的で
あり、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇにするのが好ましく、０．１〜５ｍｇ／ｋｇにす
るのが特に好ましく、例えば０．３〜０．５ｍｇ／ｋｇにする（それぞれの場合
において、体重１ｋｇ当たりのｍｇ数）。また、静脈内投与の場合には、１日の
薬量を約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇにするのが一般的であり、０．０５〜１０
ｍｇ／ｋｇにするのが好ましい（それぞれの場合において体重１ｋｇ当たり）。
１日の薬量は、特に比較的多量の投与の場合には、数回、例えば２、３又は４回
の分割投与に分けることができる。通常通り、個々の挙動に応じて、示された１
日の薬量よりも適宜に多くしたり少なくしたりすることが必要なことがある。

【００５８】 製薬活性成分としての用途の他に、式Iの化合物はまた、活性成分を特異的に 作用部位に輸送するための活性成分のビヒクル又はキャリヤーとして用いること
もできる（標的薬剤：例えばTargeted Drug Delivery、R. C. Juliano、Handboo
k of Experimental Pharmacology、第100巻、G. V. R. Bornら編集、Springer V
erlagを参照されたい）。輸送されるべき活性成分は、特に前記の病気の処置の ために用いることができるものである。

【００５９】 式Iの化合物及びそれらの塩はさらに、生体外診断における診断目的で、並び にビトロネクチン受容体を妨害し又は細胞−細胞若しくは細胞−基質相互作用に
影響を及ぼすことが望まれる生化学的調査における助剤として、用いることがで
きる。これらはさらに、式Iの化合物から例えば置換基又は官能基の変性又は導 入によって得ることができるその他の化合物、特にその他の製薬活性成分を調製
するための合成中間体としても用いることができる。

【００６０】 実施例 生成物は質量スペクトル（ＭＳ）及び（又は）ＮＭＲスペクトルで同定した。
最後の合成工程及び（又は）仕上げ手順（例えば凍結乾燥）をどのように実施し
たかに応じて、場合によって化合物はその一部が又は全部が塩の形で、例えば酢
酸塩、トリフルオル酢酸塩又は塩酸塩の形で得られた。

【００６１】 例１ （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１
，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベン
ゾイルアミノ）プロピオン酸

【化１２】

【００６２】 （ａ） ４−（２−メトキシカルボニルビニル）安息香酸 マロン酸モノメチルカリウム塩１８．７４ｇ（０．１２モル）をピリジン１８
ミリリットル中に懸濁させた。４−カルボキシベンズアルデヒド１５．０１ｇ（
０．１モル）及びピペリジン０．８５ｇ（０．０１モル）を室温において撹拌し
ながら添加した。この混合物をＣＯ₂の発生が完了するまで（約２時間）還流し 、次いでさらにピリジン６０ミリリットルを添加し、この混合物をさらに１時間
還流下で撹拌した。この反応混合物を撹拌しながら氷５００ミリリットル及び濃
塩酸１１０ミリリットルで処理した。添加が完了した後に、この混合物をさらに
２０分間撹拌し、生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、イソプロパノールから再結
晶した。収量１２．８５ｇ。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７５（ｓ、３Ｈ、Ｏ
ＣＨ₃）；６．７６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＣＯＯＣＨ₃）；７．７３（
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ−ＣＨ）；７．８４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ、Ａ
ｒ−Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；１３．１１（ｓ、幅
広、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。 ＭＳ（ＣＩ⁺）：ｍ／ｅ＝２０７．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。 ＨＰＬＣ：ＲＰ１８、Nucleosil 300-5-C18、２５０×４ｍｍ；緩衝剤Ａ：Ｈ₂ Ｏ、０．１％トリフルオル酢酸（ＴＦＡ）；緩衝剤Ｂ：アセトニトリル（８０％
ｖ／ｖ）／Ｈ₂Ｏ（２０％ｖ／ｖ）、０．１％ＴＦＡ；勾配：最初に５分間９０ ％緩衝剤Ａ／１０％緩衝剤Ｂ、次いで２０分の間に９０％緩衝剤Ｂに、次いで５
分間９０％緩衝剤Ｂ；流量１ミリリットル／分；Ｒ_t＝１８．０５分。

【００６３】 （ｂ） ４−（２−メトキシカルボニルエチル）安息香酸 ４−（２−メトキシカルボニルビニル）安息香酸８ｇ（３８．８ミリモル）を
ジオキサン２５０ミリリットル中に懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％濃度）上で室温
において水素１バールで７時間水素化した。この混合物を濾過し、溶媒を真空下
で除去した。収量８．０５ｇ。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝２．６７（ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、２Ｈ、ＣＨ ₂−ＣＯＯＣＨ₃）；２．９３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｃ Ｈ ₂ ）；３．５９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃）；７．３５（ｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；７
．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；１２．８０（ｓ、幅広、１Ｈ、Ｃ
ＯＯＨ）。 ＭＳ（ＣＩ⁺）：ｍ／ｅ＝２０９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。 ＨＰＬＣ：ＲＰ１８、Nucleosil 300-5-C18、２５０×４ｍｍ；緩衝剤Ａ：Ｈ₂ Ｏ、０．１％ＴＦＡ；緩衝剤Ｂ：アセトニトリル（８０％ｖ／ｖ）／Ｈ₂Ｏ（２ ０％ｖ／ｖ）、０．１％ＴＦＡ；勾配：最初に５分間９０％緩衝剤Ａ、１０％緩
衝剤Ｂ、次いで２０分の間に９０％緩衝剤Ｂに、次いで５分間９０％緩衝剤Ｂ；
流量１ミリリットル／分；Ｒ_t＝１７．０３分。

【００６４】 （ｃ） （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−メ
トキシカルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチル ４−（２−メトキシカルボニルエチル）安息香酸３５４ｍｇ（１．７ミリモル
）及び（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン
酸ｔ−ブチル５００ｍｇ（１．７ミリモル）をジメチルホルムアミド３ミリリッ
トル中に溶解させ、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチリデン）ア
ミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（Ｔ
ＯＴＵ）５５７ｍｇ（１．７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン２０４
ｍｇ（１．７ミリモル）で処理し、この混合物をｐＨ７〜８で室温において７時
間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶
液を中性になるまでＫＨＳＯ₄溶液及びＮａＨＣＯ₃溶液でそれぞれ３回洗浄した
。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下での蒸留によって除去した。収量７
７０ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００６５】 （ｄ） （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）
ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（２−メトキシ
カルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチル６．８８ｇ（１
４．２ミリモル）をメタノール２００ミリリットル中に溶解させ、酢酸８５２ｍ
ｇ（１４．２ミリモル）を添加した。この混合物をＰｄ／Ｃ（５％濃度）上で室
温において水素１バールで７時間水素化した。この混合物を濾過し、溶媒を真空
下で除去した。残渣をｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させた。収@量６． ９ｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００６６】 （ｅ） （２Ｓ）−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾイルア
ミノ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル０．１２３ｇ（０．３５ミリモル
）をジメチルホルムアミド２ミリリットル中に溶解させ、トリエチルアミン０．
１９６ミリリットル（１．４ミリモル）及び１−ナフタレンスルホニルクロリド
０．１５９ｇ（０．７ミリモル）で処理した。この溶液を室温において４時間撹
拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解させ、この溶液
を水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
下で除去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてｎ−ヘプ
タン／酢酸エチル（１／１）で溶離させた。収量４７ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００６７】 （ｆ） （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（
２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）
−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
４７ｍｇ（０．０８７ミリモル）をジメチルホルムアミド２ミリリットル中に溶
解させ、２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン８６ｍｇ（０．
８７ミリモル）を添加した。反応を室温において２０時間撹拌した。溶媒を真空
下で除去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてジクロルメ
タン／メタノール（１／１）で溶離させ、次いでジクロルメタン／メタノール／
酢@酸／水（８５／１５／１．５／１．５）で溶離させた。収量４６ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝６０８．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００６８】 （ｇ） （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（
２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベ
ンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル４５ｍｇ（０．０７４ミリモ
ル）をジクロルメタン２ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル酢酸２ミリリ
ットルを添加した。この溶液を室温において３時間撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、残渣にトルエンを添加し、次いでこれを真空下で除去した。残渣をアセト
ニトリル／水（１／１）中に溶解させ、凍結乾燥させた。収量５０ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５５２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００６９】 例２ （２Ｓ）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸

【化１３】

【００７０】 （ａ） （２Ｓ）−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾイルア
ミノ）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエス
テル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル０．１２３ｇ（０．３５ミリモル
）をジメチルホルムアミド２ミリリットル中に溶解させ、トリエチルアミン０．
１９６ミリリットル（１．４ミリモル）及び８−キノリンスルホニルクロリド０
．１５９ｇ（０．７ミリモル）で処理した。この溶液を室温において４時間撹拌
した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解させ、この溶液を
水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下
で除去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてｎ−ヘプタ
ン／酢酸エチル（１／１）で溶離させた。収量６７ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７１】 （ｂ） （２Ｓ）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−３−（４−（２
−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル
）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）
−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル６
５ｍｇ（０．１２ミリモル）をジメチルホルムアミド１ミリリットル中に溶解さ
せ、２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン５９ｍｇ（０．６ミ
リモル）を添加した。反応を室温において２０時間撹拌した。溶媒を真空下で除
去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてジクロルメタン／
メタノール（１／１）で溶離させ、次いでジクロルメタン／メタノール／酢酸／
水（８５／１５／１．５／１．５）で溶離させた。収量７２ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝６０９．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７２】 （ｃ） （２Ｓ）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−３−（４−（２
−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル
）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１
，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベン
ゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル７２ｍｇ（０．１１ミリモル）
をジクロルメタン２ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル酢酸２ミリリット
ルを添加した。この溶液を室温において３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し
、残渣にトルエンを添加し、次いでこれを真空下で除去した。残渣をアセトニト
リル／水（１／１）中に溶解させ、凍結乾燥させた。収量５４ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５５３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７３】 例３ （２Ｓ）−２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−
（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エ
チル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化１４】

【００７４】 （ａ） （２Ｓ）−２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）−３
−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ
−ブチルエステル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル０．１２３ｇ（０．３５ミリモル
）をジメチルホルムアミド２ミリリットル中に溶解させ、トリエチルアミン０．
１９６ミリリットル（１．４ミリモル）及び４−アセチルアミノベンゼンスルホ
ニルクロリド０．１６４ｇ（０．７ミリモル）で処理した。この溶液を室温にお
いて４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解さ
せ、この溶液を水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにか
けてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／２）で溶離させた。収量９０ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５４８（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７５】 （ｂ） （２Ｓ）−２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）−３
−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモ
イル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル （２Ｓ）−２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４
−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチ
ルエステル８７ｍｇ（０．１６ミリモル）をジメチルホルムアミド１ミリリット
ル中に溶解させ、２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン７９ｍ
ｇ（０．８ミリモル）を添加した。反応を室温において２０時間撹拌した。溶媒
を真空下で除去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてジク
ロルメタン／メタノール（１／１）で溶離させ、次いでジクロルメタン／メタノ
ール／酢酸／水（８５／１５／１．５／１．５）で溶離させた。収量５７ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝６１５．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７６】 （ｃ） （２Ｓ）−２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）−３
−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモ
イル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４
−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）
エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル５７ｍｇ（０．０
９ミリモル）をジクロルメタン２ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル酢酸
２ミリリットルを添加した。この溶液を室温において３時間撹拌した。溶媒を真
空下で除去し、残渣にトルエンを添加し、次いでこれを真空下で除去した。残渣
をアセトニトリル／水（１／１）中に溶解させ、凍結乾燥させた。収量４２ｍｇ
。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５５９．２（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７７】 例４ （２Ｓ）−２−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカ
ルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ
）プロピオン酸

【化１５】

【００７８】 （ａ） ２−（（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−（２−メト
キシカルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）エチルスルファモイル）安息香酸メ
チルエステル （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル０．１２３ｇ（０．３５ミリモル
）をジメチルホルムアミド２ミリリットル中に溶解させ、トリエチルアミン０．
１９６ミリリットル（１．４ミリモル）及び２−（メトキシカルボニル）ベンゼ
ンスルホニルクロリド０．１６４ｇ（０．７ミリモル）で処理した。この溶液を
室温において４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン中
に溶解させ、この溶液を水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィーにかけてｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）で溶離させた。収量７５ｍｇ
。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００７９】 （ｂ） （２Ｓ）−２−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２
−イルカルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４
，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイ
ルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル ２−（（１Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）ベンゾイルアミノ）エチルスルファモイル）安息香酸メチルエ
ステル７５ｍｇ（０．１３ミリモル）をジメチルホルムアミド１ミリリットル中
に溶解させ、２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン６８ｍｇ（
０．６９ミリモル）を添加した。反応を室温において２０時間撹拌した。溶媒を
真空下で除去し、残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてジクロ
ルメタン／メタノール（１／１）で溶離させ、次いでジクロルメタン／メタノー
ル／酢酸／水（８５／１５／１．５／１．５）で溶離させた。収量５４ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝６８３．３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８０】 （ｃ） （２Ｓ）−２−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２
−イルカルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４
，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイ
ルアミノ）プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル
カルバモイル）ベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４，５，
６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミ
ノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル５４ｍｇ（０．０８ミリモル）をジクロル
メタン２ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル酢酸２ミリリットルを添加し
た。この溶液を室温において３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣にト
ルエンを添加し、次いでこれを真空下で除去した。残渣をアセトニトリル／水（
１／１）中に溶解させ、凍結乾燥させた。収量３４ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝６２７（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【００８１】 一般手順１（例５〜２４の化合物の合成） 工程ａ：スルホニルクロリドとの反応 （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル０．２ｇをジメチルホルムアミド
２ミリリットル中に溶解させ、４モル当量のトリエチルアミン及び２モル当量の
好適なスルホニルクロリドで処理した。この溶液を室温において４時間撹拌した
。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解させ、この溶液を水で
３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除
去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてｎ−ヘプタン／
酢酸エチル（１／１）で溶離させた。

【００８２】 工程ｂ：アシルグアニジンの生成 工程ａの生成物をジメチルホルムアミド１ミリリットル中に溶解させ、５モル
当量の２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加した。この
反応混合物を室温において２０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてジクロルメタン／メタノール（１
／１）で溶離させ、次いでジクロルメタン／メタノール／酢酸／水（８５／１５
／１．５／１．５）で溶離させた。

【００８３】 工程ｃ：ｔ−ブチルエステルの開裂 工程ｂの生成物をジクロルメタン２ミリリットル中に溶解させ、トリフルオル
酢酸２ミリリットルを添加した。この溶液を室温において３時間撹拌した。溶媒
を真空下で除去し、残渣にトルエンを添加し、次いでこれを真空下で除去した。
残渣をアセトニトリル／水（１／１）中に溶解させ、凍結乾燥させた。

【００８４】 例５ （２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２
−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル
）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化１６】

【００８５】 一般手順１に従い、工程ａにおいて４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリ
ドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表１】

【００８６】 例６ （２Ｓ）−２−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸

【化１７】

【００８７】 一般手順１に従い、工程ａにおいてプロパン−１−スルホニルクロリドを用い
て、標記の化合物を合成した。

【表２】

【００８８】 例７ （２Ｓ）−２−（２−フェニルエテンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベ
ンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化１８】

【００８９】 一般手順１に従い、工程ａにおいてｔｒａｎｓ−β−スチレンスルホニルクロ
リドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表３】

【００９０】 例８ （２Ｓ）−２−（４−プロピルベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−
（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）
ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化１９】

【００９１】 一般手順１に従い、工程ａにおいて４−（ｎ−プロピル）ベンゼンスルホニル
クロリドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表４】

【００９２】 例９ （２Ｓ）−２−（２−メチルプロパン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（
２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化２０】

【００９３】 一般手順１に従い、工程ａにおいて２−メチルプロパン−１−スルホニルクロ
リドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表５】

【００９４】 例１０ （２Ｓ）−２−（４−ブトキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−
（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）
ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化２１】

【００９５】 一般手順１に従い、工程ａにおいて４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホニル
クロリドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表６】

【００９６】 例１１ （２Ｓ）−２−（２−シアノベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベ
ンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化２２】

【００９７】 一般手順１に従い、工程ａにおいて２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを
用いて、標記の化合物を合成した。

【表７】

【００９８】 例１２ （２Ｓ）−２−（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−１−イルメタンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−
テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）
プロピオン酸

【化２３】

【００９９】 一般手順１に従い、工程ａにおいて１０−カンファースルホニルクロリドを用
いて、標記の化合物を合成した。

【表８】

【０１００】 例１３ （２Ｓ）−２−（４−クロルベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベ
ンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化２４】

【０１０１】 一般手順１に従い、工程ａにおいて４−クロルベンゼンスルホニルクロリドを
用いて、標記の化合物を合成した。

【表９】

【０１０２】 例１４ （２Ｓ）−２−（３−クロルベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−（
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベ
ンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化２５】

【０１０３】 一般手順１に従い、工程ａにおいて３−クロルベンゼンスルホニルクロリドを
用いて、標記の化合物を合成した。

【表１０】

【０１０４】 例１５ （２Ｓ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−
イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）−２−（３−トリフルオルメチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸

【化２６】

【０１０５】 一般手順１に従い、工程ａにおいて３−トリフルオルメチルベンゼンスルホニ
ルクロリドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表１１】

【０１０６】 例１６ （２Ｓ）−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（２−
（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）
ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【化２７】

【０１０７】 一般手順１に従い、工程ａにおいて４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
を用いて、標記の化合物を合成した。

【表１２】

【０１０８】 例１７ （２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−（２−（１，４，５，６
−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ
）プロピオン酸

【化２８】

【０１０９】 一般手順１に従い、工程ａにおいてベンゼンスルホニルクロリドを用いて、標
記の化合物を合成した。

【表１３】

【０１１０】 例１８ （２Ｓ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−
イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）−２−（チオフェン−２−スル
ホニルアミノ）プロピオン酸

【化２９】

【０１１１】 一般手順１に従い、工程ａにおいて２−チオフェンスルホニルクロリドを用い
て、標記の化合物を合成した。

【表１４】

【０１１２】 例１９ （２Ｓ）−２−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１
，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベン
ゾイルアミノ）プロピオン酸

【化３０】

【０１１３】 一般手順１に従い、工程ａにおいて４−ビフェニルスルホニルクロリドを用い
て、標記の化合物を合成した。

【表１５】

【０１１４】 例２０ （２Ｓ）−２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１
，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベン
ゾイルアミノ）プロピオン酸

【化３１】

【０１１５】 一般手順１に従い、工程ａにおいて２−ナフタレンスルホニルクロリドを用い
て、標記の化合物を合成した。

【表１６】

【０１１６】 例２１ （２Ｓ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−
イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）−２−（２，４，６−トリメチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸

【化３２】

【０１１７】 一般手順１に従い、工程ａにおいて２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニ
ルクロリドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表１７】

【０１１８】 例２２ （２Ｓ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−
イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）−２−（４−トリフルオルメチ
ルベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸

【化３３】

【０１１９】 一般手順１に従い、工程ａにおいて４−トリフルオルメチルベンゼンスルホニ
ルクロリドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表１８】

【０１２０】 例２３ （２Ｓ）−２−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４
，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイ
ルアミノ）プロピオン酸

【化３４】

【０１２１】 一般手順１に従い、工程ａにおいてブタン−１−スルホニルクロリドを用いて
、標記の化合物を合成した。

【表１９】

【０１２２】 例２４ （２Ｓ）−２−メタンスルホニルアミノ−３−（４−（２−（１，４，５，６−
テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）
プロピオン酸

【化３５】

【０１２３】 一般手順１に従い、工程ａにおいてメタンスルホニルクロリドを用いて、標記
の化合物を合成した。

【表２０】

【０１２４】 一般手順２（例２５〜２７の化合物の合成） 工程ａ：スルホニルクロリドとの反応 （２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−カルボキシエチル）ベンゾイルアミ
ノ）プロピオン酸ｔ−ブチルエステル塩酸塩０．１ｇをジメチルホルムアミド３
ミリリットル中に溶解させ、３モル当量のジイソプロピルエチルアミン及び２モ
ル当量の好適なスルホニルクロリドで０℃において処理した。この溶液を０℃に
おいて３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルを添加することによって希
釈し、この溶液を硫酸水素カリウム水溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真
空下で除去した。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてジクロ
ルメタン／メタノール／酢酸エチル／水（９７．５／２．５／０．２５／０．２
５）で溶離させた。

【０１２５】 工程ｂ：アシルグアニジンの生成 工程ａの生成物をテトラヒドロフラン２ミリリットル中に溶解させ、１．２モ
ル当量の２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、４モル当量の
ジイソプロピルエチルアミン及び１．１モル当量のＯ−（７−アザベンゾトリア
ゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
ホスフェートを添加した。反応を室温において２０時間撹拌した。溶媒を真空下
で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルを
用いたクロマトグラフィーにかけてジクロルメタン／メタノール／酢酸／水（８
５／１５／１．５／１．５）で溶離させ、次いでジクロルメタン／メタノール／
酢酸／水（９／１／０．１／０．１）で溶離させた。

【０１２６】 工程ｃ：ｔ−ブチルエステルの開裂 工程ｂの生成物をトリフルオル酢酸／水（９５／５）１．５ミリリットル中に
溶解させた。この溶液を室温において１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、
残渣にトルエンを添加し、次いでこれを真空下で除去した。残渣をアセトニトリ
ル／水（１／１）中に溶解させ、凍結乾燥させた。

【０１２７】 例２５ （２Ｓ）−２−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸

【化３６】

【０１２８】 一般手順２に従い、工程ａにおいてプロパン−２−スルホニルクロリドを用い
て、標記の化合物を合成した。

【表２１】

【０１２９】 例２６ （２Ｓ）−２−クロルメタンスルホニルアミノ−３−（４−（２−（１，４，５
，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルア
ミノ）プロピオン酸

【化３７】

【０１３０】 一般手順２に従い、工程ａにおいてクロルメタンスルホニルクロリドを用いて
、標記の化合物を合成した。

【表２２】

【０１３１】 例２７ （２Ｓ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−
イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）−２−（２，２，２−トリフル
オルエタンスルホニルアミノ）プロピオン酸

【化３８】

【０１３２】 一般手順２に従い、工程ａにおいて２，２，２−トリフルオルエタンスルホニ
ルクロリドを用いて、標記の化合物を合成した。

【表２３】

【０１３３】 例２８ （２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−（２−
（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）
ベンゾイルアミノ）プロピオン酸エチルエステル

【化３９】

【０１３４】 （２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（
２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸７００ｍｇをエタノール１００ミリリット
ル中に溶解させ、濃硫酸１５滴を添加した。この反応溶液を３．５時間煮沸した
。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解させ、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で３回洗浄した。水性相をジクロルメタンで１回抽出し、有機相を
一緒にして飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を２Ｎ塩酸中に溶解させた
。この塩酸を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル中に溶解させ、水に添加し
た。この混合物を凍結乾燥させた。収量４８０ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５８６．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１３５】 例２９ （２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノ−３−（４−（２−
（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）
ベンゾイルアミノ）プロピオン酸イソプロピルエステル

【化４０】

【０１３６】 （２Ｓ）−２−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルアミノ）−３−（４−（
２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸７００ｍｇをイソプロパノール１００ミリ
リットル中に溶解させ、濃硫酸１５滴を添加した。この反応溶液を２．５日間煮
沸した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解させ、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。水性相をジクロルメタンで１回抽出し、有
機相を一緒にして飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を２Ｎ塩酸中に溶解
させた。この塩酸を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル中に溶解させ、水に
添加した。この混合物を凍結乾燥させた。収量４４４ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝６００．４（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１３７】 例３０ （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ−３−（４−（２−（１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル

【化４１】

【０１３８】 （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベ
ンゾイルアミノ）プロピオン酸５９０ｍｇをエタノール８０ミリリットル中に溶
解させ、濃硫酸１２滴を添加した。この反応溶液を３時間煮沸した。溶媒を真空
下で除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で３回洗浄した。水性相をジクロルメタンで１回抽出し、有機相を一緒にして飽
和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を２Ｎ塩酸中に溶解させた。この塩酸を
真空下で除去し、残渣をアセトニトリル中に溶解させ、水に添加した。この混合
物を凍結乾燥させた。収量３８１ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５８０．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１３９】 例３１ （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ−３−（４−（２−（１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸イソプロピルエステル

【化４２】

【０１４０】 （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベ
ンゾイルアミノ）プロピオン酸１．５ｇをイソプロパノール２５０ミリリットル
中に溶解させ、濃硫酸１ミリリットルを添加した。この反応溶液を３日間煮沸し
た。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロルメタン中に溶解させ、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で３回洗浄した。水性相をジクロルメタンで１回抽出し、有機相
を一緒にして飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を２Ｎ塩酸中に溶解させ
た。この塩酸を真空下で除去し、残渣をアセトニトリル中に溶解させ、水に添加
した。この混合物を凍結乾燥させた。収量９５０ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝５９４．３（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１４１】 例３２ （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ−３−（４−（２−（１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾ
イルアミノ）プロピオン酸イソブチルエステル

【化４３】

【０１４２】 （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（
１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベ
ンゾイルアミノ）プロピオン酸６００ｍｇをイソブタノール１２ミリリットル中
に溶解させ、濃硫酸０．１ミリリットルを添加した。この反応溶液を２４時間煮
沸した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィーにか
けてジクロルメタン／メタノール／酢酸／水（９／１／０．１／０．１）で溶離
させた。生成物を酢酸／水中に溶解させ、凍結乾燥させた。収量２５０ｍｇ。 ＭＳ（ＥＳ⁺）：ｍ／ｅ＝６０８．５（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【０１４３】 薬理学的試験

【０１４４】 本発明に従う化合物による骨吸収の阻害は、例えば国際公開ＷＯ９５／３２７
１０号パンフレット（必要ならばこれを参照されたい）に記載されたものに類似
した破骨細胞吸収試験｛ピット分析（PIT ASSAY）｝によって測定することがで きる。

【０１４５】 本発明に従う化合物のビトロネクチン受容体α_vβ₃に対する阻害活性は、例え
ば以下に記載したようにして測定することができる。

【０１４６】 ヒトビトロネクチンに対する２９３細胞の結合の阻害を測定するための試験（Ｖ
ｎ／２９３細胞試験）

【０１４７】 １．ヒトビトロネクチンの精製 ヒト血漿からヒトビトロネクチンを単離してYatohyoらの方法（Cell Structur
e and Function、1988、23、281-292）に従ってアフィニティークロマトグラフ ィーによって精製する。

【０１４８】 ２．細胞試験 ヒト胎児腎臓細胞系である２９３細胞に、ビトロネクチン受容体α_Vβ₃のα_V 及びβ₃サブユニットについてのＤＮＡ配列によって同時トランスフェクション をもたらし、ＦＡＣＳ法に従って高速発現（＞５０００００α_Vβ₃受容体／細胞
）について選別する。選別された細胞を培養し、ＦＡＣＳによって再び分取して
、細胞１個当たりにα_Vβ₃１００００００コピーよりも高い発現速度の安定な細
胞系（１５Ｄ）を得る。

【０１４９】 底が平たいLinbro９６孔組織培養プレートを４℃において燐酸塩緩衝剤添加塩
水溶液（ＰＢＳ）中のヒトビトロネクチンで一晩コーティング（０．０１ｍｇ／
ミリリットル、０．０５ミリリットル／孔）しておき、次いで０．５％濃度のＢ
ＳＡ（ウシ血清アルブミン）でブロックする。グルコース含有ＤＭＥＭ培地中に
１０^-10モル／リットル〜２×１０^-3モル／リットルの試験物質の溶液を調製し 、それぞれの場合において前記プレートにこの溶液を０．０５ミリリットル／孔
の量で添加する。高レベルのα_Vβ₃を発現する細胞（例えば１５Ｄ）をグルコー
ス含有ＤＭＥＭ培地中に懸濁させ、この懸濁液を培地０．０５ミリリットル当た
りに細胞２５０００個の含有量に調節する。この細胞懸濁液０．０５ミリリット
ルを各孔に添加し、プレートを３７℃において９０分間インキュベートする。こ
のプレートを温かいＰＢＳで３回洗浄して未結合の細胞を除去する。未結合細胞
を、０．２５％Triton X-100を含有させたクエン酸緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ５．
０）中に溶解させる。次いでヘキソースアミダーゼ基質ｐ−ニトロフェニル−Ｎ
−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニドを添加し、このプレートを３７℃において
９０分間インキュベートする。グリシン（５０ｍＭ）／ＥＤＴＡ（５ｍＭ）緩衝
液（ｐＨ１０．４）によって反応を停止させ、それぞれの孔の吸光を４０５〜６
５０ｎｍにおいて測定する。データを標準的方法に従って分析する。

【０１５０】 次の結果が得られた。

【表２４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 13/12 13/12 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アヌシルヴァン ペイマン ドイツ連邦共和国 デー65779 ケルクハ イム、ツァイルスハイマーシュトラーセ 46 (72)発明者 デイビッド ウィリアム ウィル ドイツ連邦共和国 デー65824 シュヴァ ルバッハ、タウヌスシュトラーセ ９アー (72)発明者 ヨッヘン クノル ドイツ連邦共和国 デー65830 クリフテ ル、ヘーヒステルシュトラーセ 21 (72)発明者 カールハインツ ショイネマン ドイツ連邦共和国 デー65835 リーダー バッハ、イム コールルス 11 (72)発明者 ドニ カルニアトー フランス国 エフ91460 マルクーシ、ア ブニュ ド レタンヌフ、10 (72)発明者 ジャンフランソワ グールベスト フランス国 エフ77140 クレイ スイイ、 リュ ド ラ ビブロンヌ、12 (72)発明者 トマス ガデック アメリカ合衆国 94611 カリフォルニア、 オークランド、チェルシー ドライブ 2838 (72)発明者 ロバート マクダウエル アメリカ合衆国 94114 カリフォルニア、 サンフランシスコ、チャーチ ストリート 1264 (72)発明者 セイラ キャサリン ボダリー アメリカ合衆国 94066 カリフォルニア、 サン ブルーノー、クレストムーア ドラ イブ 3530 (72)発明者 ロバート アンドルー カスバートソン オーストラリア国 3068 ヴィクトリア、 ノース フィッツロイ、レイ ストリート 75 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC29 CC92 DD14 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA04 GA07 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA81 ZA97 ZB11 ZB26 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 FA51 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA81 ZA97 ZB11 ZB26 ZC42

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれら の混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプ
   ロドラッグ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、 ・Ｒ¹及びＲ²が互いに独立的に水素又は置換されていない若しくはＲ³で置換さ れた（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルを表わすか、或いは ・基Ｒ¹−とＲ²−とが一緒になって飽和又は不飽和二価（Ｃ₂〜Ｃ₉）−アルキレ
   ン基を表わす ｛このアルキレン基は、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
   キル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−
   アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シク ロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−及び オキソより成る群から選択される１種以上の基で置換されていてもよく、ここで
   、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ³で置換されていて もよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘテロ
   環式環であってもよく、前記（Ｃ₂〜Ｃ₉）−アルキレン基中の炭素−炭素結合と
   縮合することもできる｝ か、のいずれかであり、 Ｒ³は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ ₈ ）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテ ロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、シア
   ノ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、−ＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
   、−Ｎ−(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル 又は−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、 Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル −若しくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル ｛これは、置換されていなくても、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、
   （Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｓ(Ｏ)₂−、ＮＲ⁷Ｒ⁷’及びＮ⁺Ｒ⁷Ｒ⁷’Ｒ⁷”Ｑ^- （ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁷’及びＲ⁷”は互いに独立的に水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキ ル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール若しくは（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）
   −アルキル−であり、 Ｑ^-は生理学上許容できるアニオンである） より成る群から選択される基で置換されていてもよい｝ であるか、又は次式： 【化２】 の基（ここで、波線はこの基が結合する結合を示す）の１つであるか、のいずれ
   かであり、 Ｒ⁵は（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
   ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
   置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、ま た、アルキル基、モノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロア
   ルキル基中の１個以上の炭素原子は窒素、酸素及び硫黄より成る群から選択され
   る同一の若しくは異なる原子で置き換えられていてもよく、 Ｒ⁶は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ ₆ ）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−又はニトロである］。
2. 【請求項２】 Ｒ¹及びＲ²が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不
   飽和二価（Ｃ₂〜Ｃ₅）−アルキレン基を表わすかのいずれかであり、 この（Ｃ₂〜Ｃ₅）−アルキレン基が、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、 （Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロ
   アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）− アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換されていてもよく、こ
   こで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ³で置換されて いてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘ
   テロ環式環であってもよく、前記（Ｃ₂〜Ｃ₅）−アルキレン基中の炭素−炭素結
   合と縮合することもでき、 Ｒ³が（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ ₈ ）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール 、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテ
   ロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、シア
   ノ、オキソ、−Ｎ−(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）−アルキルであり、 Ｒ⁴が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、ここで、このアルキルは、置 換されていなくても、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｓ
   (Ｏ)₂−及びＮＲ⁷Ｒ⁷’ （ここで、Ｒ⁷及びＲ⁷’は互いに独立的に水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであ
   る） より成る群から選択される基で置換されていてもよく、 Ｒ⁵が（Ｃ₁〜Ｃ₂₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₂₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₂₀）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₂₀）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
   ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
   置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、 Ｒ⁶が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、請求項１記載の 式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合 物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプロドラッグ。
3. 【請求項３】 Ｒ¹及びＲ²が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不
   飽和二価（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキレン基を表わすかのいずれかであり、 この（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキレン基が、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、 （Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロ
   アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）− アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換されていてもよく、こ
   こで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ³で置換されて いてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘ
   テロ環式環であってもよく、前記（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキレン基中の炭素−炭素結
   合と縮合することもでき、 Ｒ³が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₂）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₂）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）−アルキル−、ハロゲン、トリフルオルメチル、シアノ、オキソ、−Ｎ −(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであ り、 Ｒ⁴が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 Ｒ⁵が（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₅）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₅）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
   ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
   置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、 Ｒ⁶が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、請求項１又は２ 記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形 の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプロドラッグ。
4. 【請求項４】 Ｒ¹及びＲ²が水素であるか又は一緒になって飽和若しくは不
   飽和二価（Ｃ₂〜Ｃ₃）−アルキレン基を表わすかのいずれかであり、 この（Ｃ₂〜Ｃ₃）−アルキレン基が、置換されていなくても、ハロゲン、（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、 （Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロ
   アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−、（Ｃ₃ 〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₆）− アルキル−及びオキソより成る群から選択される基で置換されていてもよく、こ
   こで、５員〜７員飽和又は不飽和環は、置換されていなくてもＲ³で置換されて いてもよく、炭素環式環であっても１個若しくは２個の環窒素原子を含有するヘ
   テロ環式環であってもよく、前記（Ｃ₂〜Ｃ₃）−アルキレン基中の炭素−炭素結
   合と縮合することもでき、 Ｒ³が（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₂）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₂）−トリシクロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール、ハロゲン、トリフルオルメチル、
   シアノ、オキソ、−Ｎ−(（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル)₂又は−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁〜
   Ｃ₄）−アルキルであり、 Ｒ⁴が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 Ｒ⁵が（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₅）−モノシクロアルキル、（Ｃ₅ 〜Ｃ₁₅）−ビシクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）−トリシクロアルキル、（Ｃ₆〜Ｃ ₁₄ ）−アリール、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール、（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール−
   （Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆） −アルキル−であり、ここで、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、モ
   ノシクロアルキル基、ビシクロアルキル基及びトリシクロアルキル基はそれぞれ
   置換されていなくても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよく、 Ｒ⁶が水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である、請求項１〜３の いずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの 混合物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプロ
   ドラッグ。
5. 【請求項５】 Ｒ⁵が（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロ アリールであり、ここで、アリール基及びヘテロアリール基は置換されていなく
   ても１、２若しくは３個の基Ｒ³で置換されていてもよい、請求項１〜４のいず れかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合 物の形の化合物、又はそれらの生理学上許容できる塩、或いはそれらのプロドラ
   ッグ。
6. 【請求項６】 Ｒ⁵がナフチル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の 式Iのすべての立体異性体の形若しくはすべての比のそれらの混合物の形の化合 物、又はその生理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
7. 【請求項７】 ２−（Ｒ⁵−スルホニルアミノ）−３−（４−（２−（１， ４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾ
   イルアミノ）プロピオン酸 （ここで、２−（Ｒ⁵−スルホニルアミノ）置換基は、ベンゼンスルホニルアミ ノ、４−（ｎ−プロピル）ベンゼンスルホニルアミノ、４−ｔ−ブチルベンゼン
   スルホニルアミノ、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルアミノ、４−メ
   トキシベンゼンスルホニルアミノ、４−（ｎ−ブトキシ）ベンゼンスルホニルア
   ミノ、３−クロルベンゼンスルホニルアミノ、４−クロルベンゼンスルホニルア
   ミノ、３−トリフルオルメチルベンゼンスルホニルアミノ、４−トリフルオルメ
   チルベンゼンスルホニルアミノ、４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ
   、２−シアノベンゼンスルホニルアミノ、ナフタレン−１−スルホニルアミノ、
   ナフタレン−２−スルホニルアミノ、ビフェニル−４−スルホニルアミノ、チオ
   フェン−２−スルホニルアミノ、キノリン−８−スルホニルアミノ、メタンスル
   ホニルアミノ、プロパン−１−スルホニルアミノ、プロパン−２−スルホニルア
   ミノ、ブタン−１−スルホニルアミノ、２−メチルプロパン−１−スルホニルア
   ミノ、クロルメタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオルエタンスルホ
   ニルアミノ、７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
   １−イルメタンスルホニルアミノ及び２−フェニルエタンスルホニルアミノより
   成る群から選択される） である、請求項１〜４のいずれかに記載の式Iのすべての立体異性体の形若しく はすべての比のそれらの混合物の形の化合物、又はその生理学上許容できる塩、
   或いはそのプロドラッグ。
8. 【請求項８】 （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３
   −（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモ
   イル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸又はその（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキ
   ルエステルである、請求項１〜７のいずれかに記載の式Iの化合物、又はその生 理学上許容できる塩、或いはそのプロドラッグ。
9. 【請求項９】 （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３
   −（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモ
   イル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸である、請求項１〜８のいずれ
   かに記載の式Iの化合物、或いはその生理学上許容できる塩。
10. 【請求項１０】 （２Ｓ）−２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−
    ３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバ
    モイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸エチルエステルである、請求
    項１〜８のいずれかに記載の式Iの化合物、又はその生理学上許容できる塩。
11. 【請求項１１】 式Iから逆行合成的に誘導することができる２種以上のフ ラグメントを結合させることを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Iの 化合物の製造方法。
12. 【請求項１２】 次式II： 【化３】 （ここで、Ｒ⁴及びＲ⁵は請求項１〜１０のいずれかに記載のように定義され、ま
    た、官能基は前駆体の形又は保護された形で存在することができ、 Ｘは求核置換可能な脱離基である） のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式III： 【化４】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶は請求項１〜１０のいずれかに記載のように定義さ れ、また、官能基は前駆体の形又は保護された形で存在することができる） のグアニジン又はグアニジン誘導体と反応させる、請求項１１記載の方法。
13. 【請求項１３】 医薬として用いるための、請求項１〜１０のいずれかに記
    載の式Iの化合物又はその生理学上許容できる塩或いはそのプロドラッグ。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１０のいずれかに記載の式Iの少なくとも１種 の化合物及び（又は）その生理学上許容できる塩並びに（或いは）そのプロドラ
    ッグを製薬上無害の担体と共に含む、製薬製剤。
15. 【請求項１５】 ビトロネクチン受容体拮抗薬として用いるための、請求項
    １〜１０のいずれかに記載の式Iの化合物又はその生理学上許容できる塩或いは そのプロドラッグ。
16. 【請求項１６】 骨吸収の阻害剤として又は骨粗鬆症の治療若しくは予防用
    に用いるための、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Iの化合物又はその生理 学上許容できる塩或いはそのプロドラッグ。
17. 【請求項１７】 腫瘍成長又は腫瘍転移の阻害剤として用いるための、請求
    項１〜１０のいずれかに記載の式Iの化合物又はその生理学上許容できる塩或い はそのプロドラッグ。
18. 【請求項１８】 抗炎症剤として又は心臓血管障害、再狭窄、動脈硬化症、
    腎症若しくは網膜症の治療若しくは予防用に用いるための、請求項１〜１０のい
    ずれかに記載の式Iの化合物又はその生理学上許容できる塩或いはそのプロドラ ッグ。