JP2002542279A - 透析患者における酸化的ストレスを防止するための静脈投与に適した医薬の製造へのｎ−アセチルシステインの使用 - Google Patents
透析患者における酸化的ストレスを防止するための静脈投与に適した医薬の製造へのｎ−アセチルシステインの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 透析患者における酸化的ストレスを防止するための静脈投与用に適した医薬の製造へのＮ−アセチルシステインの使用。
【効果】 Ｎ−アセチルシステインの投与により、透析患者における酸化的ストレスが減少する。
Description
【０００１】
本発明は、多くの疾病の発病の原因となる酸化的ストレスを防止するために、
透析患者に静脈投与するためのＮ−アセチルシステインの使用に関する。
透析患者に静脈投与するためのＮ−アセチルシステインの使用に関する。
【０００２】
腎臓病を患う患者の数は世界中で定常的に増加している。透析を始めた患者の
数も各年７−９％の割合で増加しており、米国では２０１０年には透析患者が３
５０，０００人を越えるであろうと計算された。 血液透析操作は１週３回行われ、従って１年に合計１５６回になる。
数も各年７−９％の割合で増加しており、米国では２０１０年には透析患者が３
５０，０００人を越えるであろうと計算された。 血液透析操作は１週３回行われ、従って１年に合計１５６回になる。
【０００３】
最近の研究で、血液透析は酸化的ストレスを伴うことが示され（例えば、本"H
aemodialysis and Oxidant Stress"、編集者:Norbert Lameire,Gent; Ciro Tetta
,Mirandola; Claudio Ronco,Vicenza-"Blood Purification",17巻、第2-3号、1999
年の重刷版参照）。 反応性酸素種が細胞代謝の結果発生するが、透析操作は酸素ラジカルを自発的
に且つ増大して生成させる。この現象は、酸化的刺激により、脂質の過酸化、タ
ンパク質チオール基の酸化、ＤＮＡ損傷および前炎症性分子（例えばサイトカイ
ン）の放出のような幾つかの副作用を引き起こす。 上記のことから、貧血症、感染性の増大、アテローム性動脈硬化とその結果起
こる、慢性透析患者の主な死因である心臓血管疾患（全死亡数の約半分の原因で
ある）の発症のような、多くの有害な影響を及ぼす。特に、血管損傷および鬱血
性心臓機能不全の高い罹患率が観察された。
aemodialysis and Oxidant Stress"、編集者:Norbert Lameire,Gent; Ciro Tetta
,Mirandola; Claudio Ronco,Vicenza-"Blood Purification",17巻、第2-3号、1999
年の重刷版参照）。 反応性酸素種が細胞代謝の結果発生するが、透析操作は酸素ラジカルを自発的
に且つ増大して生成させる。この現象は、酸化的刺激により、脂質の過酸化、タ
ンパク質チオール基の酸化、ＤＮＡ損傷および前炎症性分子（例えばサイトカイ
ン）の放出のような幾つかの副作用を引き起こす。 上記のことから、貧血症、感染性の増大、アテローム性動脈硬化とその結果起
こる、慢性透析患者の主な死因である心臓血管疾患（全死亡数の約半分の原因で
ある）の発症のような、多くの有害な影響を及ぼす。特に、血管損傷および鬱血
性心臓機能不全の高い罹患率が観察された。
【０００４】 Ｎ−アセチルシステイン（以下、ＮＡＣと云う）は、何十年も治療に、主とし
てムコ多糖類分解酵素として、使用された公知の薬物である（メルク インデッ
クス、ＸＩＩ版、１６頁、Ｎｏ．８９）。 更に、ＮＡＣの解毒性は広く知られており、そのことは、幾つかの病状の治療
に、例えばパラセタモールのような薬物の中毒後の肝臓の保護に、ＮＡＣの使用
を示唆している。 透析を受けている患者の治療については、ＮＡＣの経口投与は効力がないと最
近文献に記載された［Atherosclerosis 120 (1996) 241-244]。
てムコ多糖類分解酵素として、使用された公知の薬物である（メルク インデッ
クス、ＸＩＩ版、１６頁、Ｎｏ．８９）。 更に、ＮＡＣの解毒性は広く知られており、そのことは、幾つかの病状の治療
に、例えばパラセタモールのような薬物の中毒後の肝臓の保護に、ＮＡＣの使用
を示唆している。 透析を受けている患者の治療については、ＮＡＣの経口投与は効力がないと最
近文献に記載された［Atherosclerosis 120 (1996) 241-244]。
【０００５】
本発明者は驚くべきことに、ＮＡＣの予防的静脈内投与が透析患者の酸化的ス
トレスの影響を減少させることができることを見いだした。 従って、本発明の対象は、透析患者における酸化的ストレスを防止するための
静脈投与に適した医薬の製造へのＮ−アセチルシステイン又はその薬学的許容塩
の使用である。
トレスの影響を減少させることができることを見いだした。 従って、本発明の対象は、透析患者における酸化的ストレスを防止するための
静脈投与に適した医薬の製造へのＮ−アセチルシステイン又はその薬学的許容塩
の使用である。
【０００６】
本発明で使用できるＮＡＣの薬学的許容塩は無機塩、好ましくはナトリウム塩
である。 ＮＡＣを使用するのが好ましい。 本発明によるＮＡＣ又はその塩の使用は予防的使用である。
である。 ＮＡＣを使用するのが好ましい。 本発明によるＮＡＣ又はその塩の使用は予防的使用である。
【０００７】 従って、ＮＡＣ又はその塩は、静脈使用に薬学的に適した投与形態、一般には
水溶液の形態で、一般に３−５時間続く透析期間の前又は透析期間中に投与され
るであろう。
水溶液の形態で、一般に３−５時間続く透析期間の前又は透析期間中に投与され
るであろう。
【０００８】 急性腎臓疾患治療における血液透析に投与するＮＡＣ又はその塩の用量は、一
般には１００〜２００mg/kg、好ましくは約１６０mg/kgである。 慢性治療における血液透析に投与するＮＡＣ又はその塩の用量は、一般には５
００〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２ｇである。
般には１００〜２００mg/kg、好ましくは約１６０mg/kgである。 慢性治療における血液透析に投与するＮＡＣ又はその塩の用量は、一般には５
００〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２ｇである。
【０００９】インビトロでの効力 尿毒症患者の血漿における酸化的ストレスの標識である後生的酸化タンパク質
生成物（ＡＯＰＰ）の存在に対するＮＡＣの影響（Witko-Sarsat V.外, The Jou
rnal of Immunology, 1998, 161: 2524-2532）を、下記の実験工程に従って評価
することにより、本発明による酸化的ストレスの防止におけるＮＡＣの効力をイ
ンビトロで示した。
生成物（ＡＯＰＰ）の存在に対するＮＡＣの影響（Witko-Sarsat V.外, The Jou
rnal of Immunology, 1998, 161: 2524-2532）を、下記の実験工程に従って評価
することにより、本発明による酸化的ストレスの防止におけるＮＡＣの効力をイ
ンビトロで示した。
【００１０】 ＡＯＰＰのインビトロでの調製 ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を、ＨＯＣｌに１／６０のＨＳＡ／ＨＯＣｌモ
ル比で晒した。ＡＯＰＰ−ＨＳＡ調製物を室温で３０分間インキュベートし、次
にＰＢＳに対して一晩透析した。
ル比で晒した。ＡＯＰＰ−ＨＳＡ調製物を室温で３０分間インキュベートし、次
にＰＢＳに対して一晩透析した。
【００１１】 単球の単離 単球の分離は、ＣＤ３、ＣＤ７、ＣＤ１９、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ５６および抗
−ＩｇＥ抗体の混合物を使用して、単球懸濁液（フィコール勾配上で血液沈降に
より得た）から非単球、即ちＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞および好塩基
性細胞、を磁気枯渇（減少）させる間接的磁気標識システムによって行った。精
製した単球を、フェノール赤を含まないハンク（Ｈａｎｋ）のバランス塩溶液（
ＨＢＳＳ）中に２．５×１０6／ｍｌの濃度で再懸濁させた。
−ＩｇＥ抗体の混合物を使用して、単球懸濁液（フィコール勾配上で血液沈降に
より得た）から非単球、即ちＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、樹状細胞および好塩基
性細胞、を磁気枯渇（減少）させる間接的磁気標識システムによって行った。精
製した単球を、フェノール赤を含まないハンク（Ｈａｎｋ）のバランス塩溶液（
ＨＢＳＳ）中に２．５×１０6／ｍｌの濃度で再懸濁させた。
【００１２】 多形核好中球の単離 フィコール勾配ペレットからの好中球を、デキストラン中での沈降により赤血
球から分離した。残留した赤血球を、該細胞ペレットを塩化アンモニウム含有溶
解バッファを用いて処理することにより、溶解した。精製した好中球を、ｐＨ７
．４の、フェノール赤を含まないＨＢＳＳ中に５×１０6／ｍｌの濃度で再懸濁
させ、培養液単独又は種々の濃度のＮＡＣを用いてプレインキュベートした。
球から分離した。残留した赤血球を、該細胞ペレットを塩化アンモニウム含有溶
解バッファを用いて処理することにより、溶解した。精製した好中球を、ｐＨ７
．４の、フェノール赤を含まないＨＢＳＳ中に５×１０6／ｍｌの濃度で再懸濁
させ、培養液単独又は種々の濃度のＮＡＣを用いてプレインキュベートした。
【００１３】 単球および好中球の酸素化活性の測定 単球又は好中球の酸素化活性を活性化させるＡＯＰＰ−ＨＳＡの能力を、化学
発光により、化学発光性基質としてＮＡＤＨオキシダーゼ活性についてはジメチ
ルビアクリジニウム（ルシゲニン）を、ミエロペルオキシダーゼ活性については
ルミノールを用いて測定した。単球懸濁液（２×１０5／ｍｌ）１００μｌを、
ＨＢＳＳ（基本活性度）又は試験調製物（生のＨＳＡ若しくはＡＯＰＰ−ＨＳＡ
を２ｍｇ／ｍｌで含む）を１００μｌ含む照度計（ルミノメーター）チューブに
自動的に注入した。化学発光生成を二重に測定し、発光強度を４０分間にわたっ
て積分したカウント／分で表した。
発光により、化学発光性基質としてＮＡＤＨオキシダーゼ活性についてはジメチ
ルビアクリジニウム（ルシゲニン）を、ミエロペルオキシダーゼ活性については
ルミノールを用いて測定した。単球懸濁液（２×１０5／ｍｌ）１００μｌを、
ＨＢＳＳ（基本活性度）又は試験調製物（生のＨＳＡ若しくはＡＯＰＰ−ＨＳＡ
を２ｍｇ／ｍｌで含む）を１００μｌ含む照度計（ルミノメーター）チューブに
自動的に注入した。化学発光生成を二重に測定し、発光強度を４０分間にわたっ
て積分したカウント／分で表した。
【００１４】 結果 生の（ｎａｔｉｖｅ）ＨＳＡと比較して、ＡＯＰＰ−ＨＳＡは、単球および好
中球のＮＡＤＰＨオキシダーゼおよびミエロペルオキシダーゼ活性の両方を誘発
した。ＮＡＣは、下記の図１および２に報告されるように、単球および好中球の
両方において、ＡＯＰＰ−ＨＳＡによるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性およびミエ
ロペルオキシダーゼ活性の両活性を、投与量に依存して阻害した。
中球のＮＡＤＰＨオキシダーゼおよびミエロペルオキシダーゼ活性の両方を誘発
した。ＮＡＣは、下記の図１および２に報告されるように、単球および好中球の
両方において、ＡＯＰＰ−ＨＳＡによるＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性およびミエ
ロペルオキシダーゼ活性の両活性を、投与量に依存して阻害した。
【００１５】インビボ効力 本発明の使用目的に従って、酸化的ストレスの防止におけるＮＡＣの効力を示
すために、下記の実験プロトコルを追試した。 患者 血液透析を必要とする腎臓機能不全前の又は内因性の急性腎臓機能不全を有す
る患者。 投与量 静脈投与用量としてＮＡＣ４０ｍｇ／Ｋｇ（１５分）、次いで全血液透析期間
中にゆっくりした静脈注入として０．５ｍｇ／Ｋｇ／分。 治療期間 注入は２回目の血液透析期間中、３時間から３時間半続ける。 実験設計 血液透析単独および血液透析プラスＮＡＣの患者間比較を、完全ランダム化研
究設計に従って実施した。評価者盲目（ブラインド）手順の公開治療である。患
者を、血液透析治療の２日目に評価する。各患者を連続３日間観察状態におく。
１日目は全体的評価、２日目は研究用治療、３日目は、２回目の血液透析期間か
ら２４時間後の追跡観察である。
すために、下記の実験プロトコルを追試した。 患者 血液透析を必要とする腎臓機能不全前の又は内因性の急性腎臓機能不全を有す
る患者。 投与量 静脈投与用量としてＮＡＣ４０ｍｇ／Ｋｇ（１５分）、次いで全血液透析期間
中にゆっくりした静脈注入として０．５ｍｇ／Ｋｇ／分。 治療期間 注入は２回目の血液透析期間中、３時間から３時間半続ける。 実験設計 血液透析単独および血液透析プラスＮＡＣの患者間比較を、完全ランダム化研
究設計に従って実施した。評価者盲目（ブラインド）手順の公開治療である。患
者を、血液透析治療の２日目に評価する。各患者を連続３日間観察状態におく。
１日目は全体的評価、２日目は研究用治療、３日目は、２回目の血液透析期間か
ら２４時間後の追跡観察である。
【００１６】 効力評価 ＮＡＣの効力を、下記のパラメータを決定することにより評価する： ａ）好中球食細胞活性−赤血球細胞の溶解後に全血について流動血球計算により
測定。 ｂ）ＮＯ生成−亜硝酸塩および硝酸塩の合計として血漿において分光測定で検出
。 ｃ）アスコルビル基−血漿（１００μｌ）を分離直後に冷凍し、測定するまで液
体窒素（−１７６℃）中に保存する。アスコルビル遊離基（フリーラジカル）は
アスコルビン酸塩のモノ酸化から誘導される安定な遊離基であり、ＥＳＲ（電子
スピン共鳴）分光器を用いて直接測定される。アスコルビル遊離基のＥＳＲスペ
クトルは、ｇ因子＝２．００５４および特徴的なハイパーファインカップリング
定数ａH＝１．８８Ｇで同定される二重項（ダブレット）からなる。 ｄ）誘発性ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ）−ウェスタンブロット法（Ｗｅｓｔｅｒ
ｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）において酵素の直接測定により、ＰＢＭＣ中で測定。Ｐ
ＢＭＣをフィコール分離により全血（２ｍｌ）から単離し、ＰＢＭＣタンパク質
を抽出し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分離し、そして膜の上に移し、ここ
でｉＮＯＳを、抗−ｉＮＯＳモノクローナル抗体を用いて免疫検出する。複合抗
体−ｉＮＯＳは、酵素に結合した第２の抗体を用いそしてこの酵素の活性を測定
することにより、明らかにされる。 ｅ）サイトカイン放出（ＴＮＦα血漿レベル）−酵素結合免疫吸着剤アッセイ（
ＥＬＩＳＡ）により測定。該アッセイは微小板（ミクロプレート）に結合された
捕捉抗体抗−ＴＮＦαと、酵素に結合された第２の抗体抗−ＴＮＦαとからなる
。ＴＮＦαの濃度は、伝統的な酵素検定法（エンザイムアッセイ）で測定される
。
測定。 ｂ）ＮＯ生成−亜硝酸塩および硝酸塩の合計として血漿において分光測定で検出
。 ｃ）アスコルビル基−血漿（１００μｌ）を分離直後に冷凍し、測定するまで液
体窒素（−１７６℃）中に保存する。アスコルビル遊離基（フリーラジカル）は
アスコルビン酸塩のモノ酸化から誘導される安定な遊離基であり、ＥＳＲ（電子
スピン共鳴）分光器を用いて直接測定される。アスコルビル遊離基のＥＳＲスペ
クトルは、ｇ因子＝２．００５４および特徴的なハイパーファインカップリング
定数ａH＝１．８８Ｇで同定される二重項（ダブレット）からなる。 ｄ）誘発性ＮＯシンターゼ（ｉＮＯＳ）−ウェスタンブロット法（Ｗｅｓｔｅｒ
ｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）において酵素の直接測定により、ＰＢＭＣ中で測定。Ｐ
ＢＭＣをフィコール分離により全血（２ｍｌ）から単離し、ＰＢＭＣタンパク質
を抽出し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分離し、そして膜の上に移し、ここ
でｉＮＯＳを、抗−ｉＮＯＳモノクローナル抗体を用いて免疫検出する。複合抗
体−ｉＮＯＳは、酵素に結合した第２の抗体を用いそしてこの酵素の活性を測定
することにより、明らかにされる。 ｅ）サイトカイン放出（ＴＮＦα血漿レベル）−酵素結合免疫吸着剤アッセイ（
ＥＬＩＳＡ）により測定。該アッセイは微小板（ミクロプレート）に結合された
捕捉抗体抗−ＴＮＦαと、酵素に結合された第２の抗体抗−ＴＮＦαとからなる
。ＴＮＦαの濃度は、伝統的な酵素検定法（エンザイムアッセイ）で測定される
。
【００１７】 これらのパラメータの評価から、透析患者における酸化的ストレスを減少させ
るＮＡＣの効力が示される。
るＮＡＣの効力が示される。
【図１】 ＡＯＰＰ誘発ミエロペルオキシダーゼ酸素化活性に対するＮＡＣの投与依存的
効果を示すグラフである。
効果を示すグラフである。
【図２】 ＡＯＰＰ誘発ＮＡＤＰＨオキシダーゼ酸素化活性に対するＮＡＣの投与依存的
効果を示すグラフである。
効果を示すグラフである。
Claims (5)
- 【請求項１】 透析患者における酸化的ストレスを防止するための静脈投与
に適した医薬の製造へのＮ−アセチルシステイン又はその薬学的許容塩の使用。 - 【請求項２】 Ｎ−アセチルシステインを使用する請求項１記載の使用。
- 【請求項３】 Ｎ−アセチルシステインのナトリウム塩を使用する請求項１
記載の使用。 - 【請求項４】 Ｎ−アセチルシステイン又はその塩の用量が１００〜２００
ｍｇ／ｋｇである急性腎臓疾患における請求項１記載の使用。 - 【請求項５】 Ｎ−アセチルシステイン又はその塩の用量が５００〜５００
０ｍｇである慢性治療における請求項１記載の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000831A IT1312086B1 (it) | 1999-04-21 | 1999-04-21 | Uso della nac per la preparazione di un medicamento adatto allasomministrazione endovenosa per la prevenzione dello stress |
| IT99A000831 | 1999-04-21 | ||
| PCT/EP2000/003485 WO2000064421A2 (en) | 1999-04-21 | 2000-04-18 | Use of n-acetylcysteine for the preparation of a medicament suitable for the intravenous administration to prevent oxidative stress in dialysed patients |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002542279A true JP2002542279A (ja) | 2002-12-10 |
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ID=11382781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000613412A Pending JP2002542279A (ja) | 1999-04-21 | 2000-04-18 | 透析患者における酸化的ストレスを防止するための静脈投与に適した医薬の製造へのｎ−アセチルシステインの使用 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1171112A2 (ja) |
| JP (1) | JP2002542279A (ja) |
| AU (1) | AU771390B2 (ja) |
| BR (1) | BR0009875A (ja) |
| CA (1) | CA2369942A1 (ja) |
| HU (1) | HU227537B1 (ja) |
| IL (2) | IL146032A0 (ja) |
| IT (1) | IT1312086B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ514911A (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007534646A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-11-29 | ビオ ３ リサーチ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 血液透析から生じる酸化ストレスおよび急性または慢性腎疾患の予防および治療を目的としたシスチンまたはシステインの使用 |
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| US6566401B2 (en) * | 2001-03-30 | 2003-05-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of drug toxicity |
| US20070232422A1 (en) * | 2006-03-30 | 2007-10-04 | Jung-Shih Chang | Baseball bat with a break resistant structure |
| BG66222B1 (bg) * | 2006-06-08 | 2012-06-29 | "Унифарм" Ад | Диализен състав |
| WO2007147590A2 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Gambro, Inc. | Solution and method to reduce, treat and/or prevent oxidative stress and cell activation |
| CN102526237B (zh) * | 2012-01-21 | 2014-06-25 | 南方医科大学南方医院 | 用于清除晚期氧化蛋白终产物的药物组合物及其用途 |
| US10705093B2 (en) | 2014-07-25 | 2020-07-07 | Bloodworks | Determination of small-molecule thiols and disulfides: protein bound cys and total cysteine as biomarkers of oxidative stress |
| IT201900002919A1 (it) | 2019-02-28 | 2020-08-28 | Solongevity Nutraceuticals S R L | Composizione antiossidante |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5775539A (en) | 1995-05-05 | 1998-07-07 | Bates; Darryle E. | Electrically operated material dispensing gun and method |
| ES2114817B1 (es) * | 1996-05-16 | 1999-02-16 | Zambon S A | Asociacion farmacologica entre n-acetilcisteina y levulosa para la prevencion de la muerte celular y enfermedades asociadas. |
| US5912019A (en) * | 1997-02-07 | 1999-06-15 | Musc Foundation For Research Development | Compounds for reducing ischemia/reperfusion injury |
-
1999
- 1999-04-21 IT IT1999MI000831A patent/IT1312086B1/it active
-
2000
- 2000-04-18 IL IL14603200A patent/IL146032A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-18 NZ NZ514911A patent/NZ514911A/xx unknown
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- 2000-04-18 EP EP00925220A patent/EP1171112A2/en not_active Withdrawn
- 2000-04-18 BR BR0009875-2A patent/BR0009875A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-18 JP JP2000613412A patent/JP2002542279A/ja active Pending
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- 2000-04-18 US US09/926,363 patent/US6627659B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-18 CA CA002369942A patent/CA2369942A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-10-18 IL IL146032A patent/IL146032A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,076 patent/US20030139472A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
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|---|
| JPN6010045336, Ｒ． ＣＯＲＩＮＮＥ ＳＰＲＯＮＧ ｅｔ ａｌ．, Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ, 1998, Ｖｏｌ． １５７, ｐ． １２８３−１２９３ * |
| JPN6010045337, ＣＬＡＵＤＩＡ ＦＩＯＲＩＬＬＯ ｅｔ ａｌ．, Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ, 1998, Ｖｏｌ． ３６， Ｎｏ． ３, ｐ． １４９−１５３ * |
| JPN6010045339, 伊豆原優子、外１名, 医学のあゆみ, 19980822, Ｖｏｌ． １８６， Ｎｏ． ８, ｐ． ４５４−４５５ * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007534646A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-11-29 | ビオ ３ リサーチ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | 血液透析から生じる酸化ストレスおよび急性または慢性腎疾患の予防および治療を目的としたシスチンまたはシステインの使用 |
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| US20030139472A1 (en) | 2003-07-24 |
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