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JP2002541249A - アダマンタン誘導体 - Google Patents

アダマンタン誘導体

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Publication number
JP2002541249A
JP2002541249A JP2000610843A JP2000610843A JP2002541249A JP 2002541249 A JP2002541249 A JP 2002541249A JP 2000610843 A JP2000610843 A JP 2000610843A JP 2000610843 A JP2000610843 A JP 2000610843A JP 2002541249 A JP2002541249 A JP 2002541249A
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JP
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ylmethyl
chloro
benzamide
tricyclo
dec
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Withdrawn
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JP2000610843A
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マーク・ファーバー
マイケル・モーティモア
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Priority claimed from GB0002330A external-priority patent/GB0002330D0/en
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Publication of JP2002541249A publication Critical patent/JP2002541249A/ja
Publication of JP2002541249A5 publication Critical patent/JP2002541249A5/ja
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｍ、Ａ、Ｒ１およびＡrは、明細書中に定義した意味を有する。］の化合物；それらの製造方法；それらを含む医薬組成物；その医薬組成物を製造する方法；および治療におけるそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、アダマンタン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物
、その医薬組成物を製造する方法、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 アダマンタン誘導体は、例えば、ガストリンおよびコレシストキニン受容体リ
ガンドとしての使用に関するＷＯ ９５／０４７２０から、鎮痛薬としての使用
に関するＣhem. Ａbs.（１９７７），第８６巻，第１３号（８６：８９５６０ｄ
）から、そして抗生物質としてのＵＳ−Ａ−３ ４６４ ９９８から、当業界で知
られている。
【０００３】 リガンドのゲートで制御されたイオンチャネルであるＰ２Ｘ７受容体（Ｐ２Ｚ
受容体として以前から知られている）は、様々な細胞種、主として炎症／免疫過
程に関与することが知られている細胞種、具体的には、マクロファージ、肥満細
胞およびリンパ球（ＴおよびＢ）に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノ
シン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ
−１β）の放出および巨細胞形成（マクロファージ／ミクログリア細胞）、脱顆
粒（肥満細胞）および増殖（Ｔ細胞）、アポトーシスおよびＬ−セレクチン・シ
ェディング（リンパ球）をもたらす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞（Ａ
ＰＣ）、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞およびメサンギ
ウム細胞にも位置する。
【０００４】 病因論において、Ｐ２Ｘ７受容体がある役割を担い得る、炎症性、免疫または
心血管疾患の処置において使用するための、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとし
て有効な化合物を製造するのが望ましい。
【０００５】 従って、本発明により、一般式：
【化２３】 ［式中、 ｍは、１、２または３、好ましくは１または２を表わし； Ｒ１は各々独立して、水素またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素）原子、好ましくは水素原子を表わし； Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨ、または好ましくはＮＨＣ(Ｏ)を表わし； Ａrは、基：
【化２４】 を表わし； Ｘは、結合、酸素原子、またはＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１− ６ Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１ −３ 、ＣＲ'(ＯＨ)、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ ２ )２−３Ｏ、ＮＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２ )１−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｎ
Ｒ５(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２) ２−６ Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、
Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎ、ＳＯ２ＮＲ５もしくはＮＲ５ＳＯ ２ 基を表わし； ｎは、０、１または２であり； Ｒ'は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはメチル基を表わし； Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル
、または（ｉ）少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで場合により置換さ
れていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル、（ii）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（
iii）少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで場合により置換されている
ことのあるＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および（iv）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
オキシから選択される基を表わし、これらの基は各々、１個以上のフッ素原子で
場合により置換されていることがあり、そしてＲ２およびＲ３の他方は、水素ま
たはハロゲン原子を表わし； Ｒ４は、１個または２個の窒素原子および場合により酸素原子を含む、３−９
員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わし、そのヘテロ環式環構造
は、フッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および
−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換さ
れていることがあるか；または Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から
独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、３−８員の飽和炭素環
式環構造を表わし、その環構造は、フッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６ アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合によりさらに置換され
ていることがあり； ｒは、１、２、３、４、５または６であり； Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアル
キル基を表わし； Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２ −Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表わすか；ま
たは Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−８員
の飽和ヘテロ環式環を形成する。］ （ただし、 （ａ）ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、そしてＲ４が、１個の窒素原子を含む、置換され
ていない３−８員の飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わす場合、Ｘは、結合以外
であり；そして （ｂ）ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表わし、そしてＸが(ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１ −６ 基を表わす場合、Ｒ４は、置換されていないイミダゾリル、置換されていな
いモルホリニル、置換されていないピペリジニルまたは置換されていないピロリ
ジニル基を表わさず；そして （ｃ）ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表わし、そしてＲ４が、１個の窒素原子を含む、置換さ
れていない３−８員の飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わす場合、Ｘは、結合以
外であり；そして （ｄ）ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表わし、そしてＸが、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２) １−６ またはＳＣＨ２を表わす場合、Ｒ４は、置換されていない１−ピペリジニ
ルまたは置換されていない１−ピロリジニル基を表わさず；そして （ｅ）ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表わし、そしてＸがＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を
表わす場合、Ｒ４は、イミダゾリル基を表わさない。） の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００６】 本発明の明細書に関して、特に指示しない限り、アルキル置換基または置換基
におけるアルキル部分は、直鎖状であっても、または分枝鎖状であってもよい。
炭素原子を６個まで含むアルキル基／部分の例には、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
が含まれる。Ｒ２およびＲ３の一方が、少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアル
キルで場合により置換されていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル／Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルオキシを表わす場合、アルキルおよびシクロアルキル部分の一方または両
方が、フッ素原子で場合により置換されていてもよいと理解されるべきである。
Ｒ４に関して、１個または２個の窒素原子および場合により酸素原子を含む、３
−９員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造は、単環式環構造であっても
、または二環式環構造であってもよい。さらに、Ｒ４に関して、３−８員の飽和
炭素環式環構造は、単環式環構造であっても、または二環式環構造であってもよ
い。置換基ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７またはor−ＣＯＮＲ６Ｒ７にお
いて、Ｒ６またはＲ７がＣ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルを表わす場合、そのヒド
ロキシル基は、窒素原子と同じ炭素原子には結合しないことが分かるであろう。
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−８員の
飽和ヘテロ環式環を形成する場合、得られる環は、単環式である。
【０００７】 好ましくは、Ｘは、結合、酸素原子、またはＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、
Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、
ＣＲ'(ＯＨ)、ＮＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、ＣＯＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｎもしくは
Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２基を表わす。
【０００８】 Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素）、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または（ｉ）少なくとも１つ（
例えば、１つ、２つまたは３つ）のＣ３−Ｃ６シクロアルキル（すなわち、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）で場合によ
り置換されていることのある、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アル
キル、（ii）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、（iii）少なくとも１つ（例えば
、１つ、２つまたは３つ）のＣ３−Ｃ６シクロアルキル（すなわち、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）で場合により置換
されていることのある、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アル
キルオキシ、および（iv）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプ
ロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシ
ルオキシ）から選択される基を表わし、これらの基は各々、１個以上（例えば、
１つ、２つ、３つまたは４つ）のフッ素原子で場合により置換されていることが
あり、そしてＲ２およびＲ３の他方は、水素またはハロゲン（例えば、フッ素、
塩素、臭素またはヨウ素）原子を表わす。
【０００９】 好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン（とりわけ、塩素または臭素
）原子、またはニトロ、アミノもしくはＣ１−Ｃ６アルキル（とりわけ、メチル
またはエチル）基を表わし、そしてＲ２およびＲ３の他方は、水素原子を表わす
。
【００１０】 Ｒ４は、１個または２個の窒素原子および場合により酸素原子を含む、３−９
員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わし、そのヘテロ環式環構造
は、フッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ １ −Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−
ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つま
たは４つ）の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００１１】 Ｒ４基における３−９員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造は、ピロ
リジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニ
ル）、ピペリジニル（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペ
リジニルまたは４−ピペリジニル）、４−ピペリデン−３−イル、ピペラジニル
（例えば、１−ピペラジニル）、ホモピペラジニル、
【化２５】 といったような単環式環構造、または
【化２６】 といったような二環式環構造であるのがよい。
【００１２】 あるいはまた、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯ
ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）
の置換基で置換されている、３−８員の飽和炭素環式環構造を表わし、その環構
造は、フッ素原子、ヒドロキシル、およびＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１ −Ｃ４アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つま
たは４つ）の置換基で場合によりさらに置換されていてもよい。
【００１３】 Ｒ４基における３−８員の飽和炭素環式環は、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシル環といったような単環式環構造であるのが好ましい。
【００１４】 Ｒ４基の具体的な例には、
【化２７】
【化２８】
【化２９】 が含まれる。
【００１５】 Ｘが、結合、またはＣＯ、(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６、Ｏ(ＣＨ２)２ −３ Ｏ(ＣＨ２)２−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３、ＮＲ５(ＣＨ２)２− ６ 、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＲ５(ＣＨ２)２ −３ 、ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)２−３、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２もしくはＮ
Ｒ５ＳＯ２基を表わす場合、Ｒ４は、基：
【化３０】
【化３１】 を表わすのが好ましい。
【００１６】 Ｘが、酸素もしくは硫黄原子、またはＣＨ＝、(ＣＨ２)１−６Ｏ、ＯＣＨ２、
Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＯＣＨ２、ＣＲ'ＯＨ、(ＣＨ２)１−３
ＯＣＨ２、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５ 、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５、ＮＲ５ＣＨ２、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５ＣＨ２、Ｏ(
ＣＨ２)２−３ＮＲ５ＣＨ２、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５(
ＣＨ２)２−６Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２)２−３ＯＣＨ２、ＣＯＮＲ５、ＳＯ、Ｓ(Ｏ)
ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎもしくはＳＯ２ＮＲ５基を表わす場合、Ｒ４は、基：
【化３２】 を表わすのが好ましい。
【００１７】 Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル）、もしくは
Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）基を表わす。
【００１８】 Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ １ −Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまた
はヘキシル）、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル、もしくはＣ３−Ｃ８、好ましく
はＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシル）基を表わすか、またはＲ６およびＲ７は、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニル環
といったような、３−８員、好ましくは３−６員の飽和ヘテロ環式環を形成する
。
【００１９】 本発明の好ましい化合物には、 ２−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−アミノ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ
−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸
塩； ５−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)メチ
ル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド，塩酸塩； ５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ５−[(３−アミノ−１−ピロリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩；
【００２０】 ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (Ｒ)−２−クロロ−５−(２−ピロリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (Ｓ)−２−クロロ−５−(２−ピロリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(３−ピペリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； cis−５−[(４−アミノシクロヘキシル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−メチル−５−(１−ピペラジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(１−ピペラジニルメチル)−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピロリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； trans−５−[(４−アミノシクロヘキシル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； cis−(＋／−)−５−[(３−アミノシクロペンチル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ
−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
【００２１】 (Ｓ,Ｓ)−２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−
イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズア
ミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(２−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピロリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピペリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピペリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−[ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル
]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
； Ｎ−[２−メチル−５−(４−ピペリジニルオキシ)フェニル]−トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド，塩酸塩； Ｎ−[２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)フェニル]−トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[(４−ピペリジニルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ５−[[[４−(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ
−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩
酸塩； ５−[[(４−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩；
【００２２】 ５−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチ−３−イルアミノ)メチル]−２−ク
ロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド； Ｎ−[４−(３−アミノピロリジン−１−イル)−２−メチルフェニル]−２−(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセトアミド，二塩酸塩； Ｎ−(２−メチル−４−ピペラジン−１−イルフェニル)−２−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセトアミド，二塩酸塩； cis−４−(３−アミノ−シクロペンチルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−４−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−２−クロロ−４−(ピロリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−４−(ピペリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−４−(４−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−４−(３−ピロリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−４−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ
−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸
塩； (±)−５−[(３−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩；
【００２３】 ２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−イルメチル
)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
，塩酸塩； ２−クロロ−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノニ−３−
イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベ
ンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノニ−３−イルメチル)
−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
塩酸塩； trans−２−クロロ−５−[[８−(メチルアミノ)−３−アザビシクロ[３.２.１
]オクチ−３−イル]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； cis−２−クロロ−５−[(ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)
−イル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−
ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ピペリジニリデンメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−Ｎ−(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
； ２−エチル−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩；
【００２４】 ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルメチルスルファニル)−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルメタンスルホニル)−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペラジン−１−カルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−([１,４]ジアゼパン−１−カルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ４−クロロ−Ｎ１−(ピペリジン−４−イル−)−Ｎ２−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−イソフタルアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ヒドロキシ−４−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (±)−２−クロロ−５−(ヒドロキシ−３−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−ブロモ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(１−ピペラジニル)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩；
【００２５】 ２−クロロ−５−[２−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−イル)
エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド，塩酸塩； ５−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)エチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(３−ピペリジニルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ５−[２−(３−アミノ−１−ピペリジニル)エチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(３−ピロリジニルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ５−[２−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジニル]エチル]−２−クロロ−Ｎ−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−[２−(ヒドロキシメチル)−１−ピペラジニル]エチル]
−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
塩酸塩； ２−クロロ−５−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ
−(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，
塩酸塩； (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(２−ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルカルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[１−ヒドロキシ−１−(４−ピペリジニル)エチル]−Ｎ−(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
；
【００２６】 ２−クロロ−５−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(４−ピペリジニル)エトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(４−ピペリジニルオキシ)エトキシ)−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
； ２−クロロ−５−[(５,６−ジヒドロ−１(４Ｈ)−ピリミジニル)メチル]−Ｎ
−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−[[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル
]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[[４−ヒドロキシ−４−[[(１−メチルエチル)アミノ]メチ
ル]−１−ピペリジニル]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−[(１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジニル)メチル]−
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩
酸塩； ２−クロロ−５−(３−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩； ２−ブロモ−５−[[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル
]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル−ベンズ
アミド；および ２−クロロ−５−[(Ｅ)−３−ピペリジニリデンメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； が含まれる。
【００２７】 本発明はさらに、上に定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ｉ）ＸがＣＨ２基を表わし、Ｒ４が、１個または２個の窒素原子および場合に
より酸素原子を含む、３−９員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表
わし、そのヘテロ環式環構造が、フッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シ
アノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−
(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上
の置換基で場合により置換されていることがあり、そしてＲ４が窒素原子によっ
てＸに結合している場合、一般式：
【化３３】 ［式中、 Ｒ１０およびＲ１１の一方は、水素原子を表わし；そして Ｒ１０およびＲ１１の他方は、−ＣＨ２Ｌ１基（ここで、Ｌ１は、脱離基（例
えば、ハロゲン原子）を表わす。）を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、一般式： Ｒ４'−Ｈ （III） ［式中、Ｒ４'は、１個または２個の窒素原子および場合により酸素原子を含む
、３−９員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わし、そのヘテロ環
式環構造は、フッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ ７ および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）に定義した通
りである。）から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されて
いることがある。］ の化合物と反応させること；または （ii）Ｘが、酸素原子、またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(Ｃ
Ｈ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５もしくはＯ(ＣＨ２)２
−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３基を表わす場合、一般式：
【化３４】 ［式中、 Ｒ１２およびＲ１３の一方は、水素原子を表わし；そして Ｒ１２およびＲ１３の他方は、ヒドロキシル基を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、１,１−(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフ
ィンの存在下（Ｍitsunobu反応：Ｔetrahedron Ｌett.（１９９３），３４，１
６３９の条件下）、一般式： Ｒ４−Ｙ−ＯＨ （Ｖ） ［式中、 Ｙは、結合、または(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(
ＣＨ２)２−３、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６もしくは(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)
２−３基を表わし；そして Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （iii）Ｘが、結合、酸素原子、またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ
、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５ (ＣＨ２)２−６ＯもしくはＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３基を表わし、
そしてＡがＮＨＣ(Ｏ)である場合、一般式：
【化３５】 ［式中、 Ｒ１４およびＲ１５の一方は、−Ｘ'−Ｒ４基（ここで、Ｘ'は、結合、酸素原
子、またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ
２)１−３、ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６Ｏもしくは
ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３基を表わす。）を表わし；そして Ｒ１４およびＲ１５の他方は、水素原子を表わし； Ｌ２は、脱離基（例えば、ヒドロキシルまたはクロリド脱離基）を表わし；そ
して Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、結合剤（例えば、１,１'−カルボニルジイミダゾール
）の存在下、一般式：
【化３６】 ［式中、ｍおよびＲ１は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （iv）Ｘが、結合、酸素原子、またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、
Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５(
ＣＨ２)２−６ＯもしくはＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３基を表わし、
そしてＡがＣ(Ｏ)ＮＨである場合、一般式：
【化３７】 ［式中、 Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｒ１４およびＲ１５は、上の（iii）において式（VI）に定義した通りである
。］ の化合物を、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下、一般式：
【化３８】 ［式中、ｍおよびＲ１は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （ｖ）Ｘが、結合、またはＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５(ＣＨ２)２− ６ ＯもしくはＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３基を表わす場合、一般式：
【化３９】 ［式中、 Ｒ１６およびＲ１７の一方は、ハロゲン原子のような脱離基Ｌ３を表わし；そ
して Ｒ１６およびＲ１７の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）、ホスフ
ィンリガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ）および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存
在下、一般式： Ｒ４−Ｚ （XI） ［式中、 Ｚは、水素原子、またはＮＨＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＨＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２− ６ ＮＨＲ５基もしくは(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＨＲ５基を表わし；そ
して Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （vi）ＸがＣＨ２Ｏ基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を
、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、または金属塩（例えば、トリフ
ルオロメタンスルホン酸銀）の存在下、上の（ii）に定義した、Ｙが結合を表わ
す式（Ｖ）の化合物と反応させること；または （vii）ＸがＣＨ２ＮＲ５基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化
合物を、上の（ｖ）に定義した、ＺがＮＨＲ５基を表わす式（XI）の化合物と反
応させること；または （viii）ＸがＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)１−３またはＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わ
す場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を、塩基（例えば、水素化ナト
リウム）の存在下、または金属塩（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銀）
の存在下、上の（ii）に定義した、Ｙが(ＣＨ２)１−３またはＯ(ＣＨ２)２−３ 基を表わす式（Ｖ）の化合物と反応させること；または （ix）ＸがＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２またはＣＨ２ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わす
場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を、上の（ｖ）に定義した、Ｚが
ＣＨ２ＮＨＲ５またはＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨＲ５基を表わす式（XI）の化合物と
反応させること；または （ｘ）ＸがＣＨ２基を表わし、そしてＲ４が、１個の窒素原子を含む、置換され
ていない４−６員の飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わす場合、上の（ｉ）に定
義した式（II）の化合物を、一般式：
【化４０】 ［式中、ｓおよびｔは独立して、１または２を表わす。］ の化合物と反応させること；または （xi）Ｘが、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２またはＳＯ ２ ＮＲ５基を表わし、そしてＡがＮＨＣ(Ｏ)である場合、一般式：
【化４１】 ［式中、 Ｒ１８およびＲ１９の一方は、−Ｘ''−Ｒ４基（ここで、Ｘ''は、ＣＯ、ＣＯ
ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５基を表わす。）
を表わし；そして Ｒ１８およびＲ１９の他方は、水素原子を表わし； Ｌ４は、脱離基（例えば、ヒドロキシルまたはクロリド脱離基）を表わし；そ
して Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、結合剤（例えば、１,１'−カルボニルジイミダゾール
）の存在下、上の（iii）に定義した式（VII）の化合物と反応させること；また
は （xii）Ｘが、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２またはＳ
Ｏ２ＮＲ５基を表わし、そしてＡがＣ(Ｏ)ＮＨである場合、一般式：
【化４２】 ［式中、 Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｒ１８およびＲ１９は、上の（xi）において式（XIII）に定義した通りである
。］ の化合物を、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下、上の（iv）に定
義した式（IX）の化合物と反応させること；または （xiii）Ｘが硫黄原子を表わす場合、上の（ｖ）に定義した式（Ｘ）の化合物を
、n−ブチルリチウムのような有機リチウム試薬と（例えば、−７０℃で）反応
させた後、一般式： Ｒ４−Ｓ−ＳＯ２−Ｔol （XV） ［式中、 Ｔolは、トリル基（４−メチルフェニル）を表わし；そして Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xiv）ＸがＣＨＯＨまたはＣＨ２基を表わす場合、上の（ｖ）に定義した式（
Ｘ）の化合物を、有機リチウム試薬（例えば、−７０℃でのメチルリチウム／t
−ブチルリチウムまたはn−ブチルリチウム）と反応させた後、一般式： Ｒ４−ＣＨＯ （XVI） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させ、場合により、例えば、アゾビスイソブチロニトリルの存在
下、塩化メチルオキサリルおよびトリエチルアミン、続いて、水素化トリブチル
スズを用いて、還元反応を続けて行うこと；または （xv）Ｘが結合を表わす場合、上の（ｖ）に定義した式（Ｘ）の化合物を、n−
ブチルリチウムのような有機リチウム試薬と（例えば、−７０℃で）反応させた
後、一般式： Ｒ４＝Ｏ （XVII） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させ、場合により、例えば、アゾビスイソブチロニトリルの存在
下、塩化メチルオキサリルおよびトリエチルアミン、続いて、水素化トリブチル
スズを用いて、還元反応を続けて行うこと；または （xvi）ＸがＳＯ基を表わす場合、Ｘが硫黄原子を表わす、式（Ｉ）の対応する
化合物を（例えば、酸化剤として、３−クロロペルオキシ安息香酸または（「Ｏ
ＸＯＮＥ」という商標の下に市販されている）ペルオキシ一硫酸カリウムを使用
して）酸化すること；または （xvii）ＸがＳＣＨ２基を表わす場合、上の（ｖ）に定義した式（Ｘ）の化合物
を、有機リチウム試薬（例えば、−７０℃でのメチルリチウムおよび／またはt
−ブチルリチウムまたはn−ブチルリチウム）と反応させた後、一般式：
【化４３】 ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xviii）ＸがＳＯＣＨ２またはＳＯ２ＣＨ２基を表わす場合、ＸがＳＣＨ２基
を表わす、式（Ｉ）の対応する化合物を（例えば、酸化剤として、３−クロロペ
ルオキシ安息香酸または（「ＯＸＯＮＥ」という商標の下に市販されている）ペ
ルオキシ一硫酸カリウムを使用して）酸化すること；または （xix）ＸがＣＨ＝基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を
、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下、亜リン酸トリメチ
ルと反応させた後、上の（xv）に定義した式（XVII）の化合物と反応させること
；または （xx）Ｘが(ＣＨ２)１−６基を表わす場合、一般式：
【化４４】 ［式中、 Ｒ２０およびＲ２１の一方は、ＣＨＯ基または(ＣＨ２)１−５ＣＨＯ基を表わ
し；そして Ｒ２０およびＲ２１の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、還元剤（例えば、ジクロロエタンのような適当な溶媒中、トリアセ
トキシホウ水素化ナトリウム）の存在下、一般式： Ｒ４−Ｈ （XX） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xxi）Ｘが、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３ま
たは(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わす場合、上の（xx）に定義
した式（XIX）の化合物を、還元剤（例えば、ジクロロエタンのような適当な溶
媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下、一般式： Ｒ４−Ｚ' （XXI） ［式中、 Ｚ'は、ＮＨＲ５、(ＣＨ２)１−３ＮＨＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＨＲ５基を
表わし；そして Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xxii）Ｘが(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３または(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２) ２−３ Ｏを表わす場合、上の（xx）に定義した、Ｒ２０およびＲ２１の一方がＣ
ＨＯ基または(ＣＨ２)１−２ＣＨＯ基を表わし、そしてＲ２０およびＲ２１の他
方が水素原子を表わす、式（XIX）の化合物を、（ホウ水素化ナトリウムのよう
な）還元剤と反応させ、続いて、（水素化ナトリウムのような）塩基の存在下、
一般式： Ｒ４−Ｅ （XXII） ［式中、 Ｅは、(ＣＨ２)１−３Ｌ５またはＯ(ＣＨ２)２−３Ｌ５基（ここで、Ｌ５は、
（ハロゲン原子またはスルホン酸エステル基、例えば、p−トルエンスルホネー
トといったような）脱離基である。）を表わし；そして Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xxiii）Ｘが(ＣＨ２)１−６基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）
の化合物を、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下、亜リン
酸トリメチルと反応させた後、上の（xiv）に定義した式（XVI）、上の（xv）に
定義した式（XVII）の化合物、または一般式： Ｒ４(ＣＨ２)１−４ＣＨＯ （XVIA） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させ、続いて、還元反応を（例えば、水素および酸化白金触媒を
用いて）行うこと；または （xxiv）Ｘが(ＣＨ２)２−６Ｏ基を表わす場合、一般式：
【化４５】 ［式中、 Ｒ２２およびＲ２３の一方は、(ＣＨ２)２−６Ｌ６基（ここで、Ｌ６は、脱離
基（例えば、ハロゲン原子、またはp−トルエンスルホネートのようなスルホン
酸エステル基）を表わす。）を表わし；そして Ｒ２２およびＲ２３の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、上の（ii）に定義した、Ｙが結合を表わす式（Ｖ）の化合物と反応
させること；または （xxv）ＸがＣＲ'(ＯＨ)基（ここで、Ｒ'は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。）
を表わす場合、ＸがＣＨ(ＯＨ)を表わす、式（Ｉ）の対応する化合物を（例えば
、酸化体ジメチルスルホキシド／塩化オキサリルを使用して）酸化し、続いて、
Ｃ１−Ｃ６アルキルリチウム試薬と反応させること；または （xxvi）ＸがＣＨ２Ｓ基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物
を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、一般式： Ｒ４−ＳＨ （XXIV） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xxvii）ＸがＣＨ２ＳＯまたはＣＨ２ＳＯ２基を表わす場合、ＸがＣＨ２Ｓ基
を表わす、式（Ｉ）の対応する化合物を（例えば、酸化剤として、３−クロロペ
ルオキシ安息香酸または（「ＯＸＯＮＥ」という商標の下に市販されている）ペ
ルオキシ一硫酸カリウムを使用して）酸化すること；または （xxviii）ＸがＣＨ２基を表わし、そしてＲ４が３−ピペリジニルまたは２−ピ
ペラジニル基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を、ピリジ
ンまたはピラジンを水素化アルミニウム試薬（例えば、水素化アルミニウムリチ
ウム）と化合させることにより形成する試薬と反応させ、続いて、還元反応を（
例えば、水素および白金触媒を用いて）行うこと；または （xxix）ＸがＣＨ＝基を表わし、そしてＲ４が３−ピペリジニル基を表わす場合
、一般式：
【化４６】 ［式中、 Ｒ２４およびＲ２５の一方は、アルデヒド基−ＣＨＯを表わし；そして Ｒ２４およびＲ２５の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、２,３,４,５−テトラヒドロピリジン（Ｂull. Ｃhem. Ｓoc. Ｊpn.
１９８３，５６，３１９９）と反応させ、続いて、還元反応を（例えば、メタ
ノールのようなプロトン性溶媒中、ホウ水素化ナトリウムを用いて）行うこと；
または （xxx）Ｘが、結合、ＮＲ５またはＮＲ５(ＣＨ２)１−６を表わし、そしてＲ４
が炭素で結合したピペリジルまたはピペラジニル基を表わす場合、一般式：
【化４７】 ［式中、 Ｒ２６およびＲ２７の一方は、ピリジル、ピラジニル、ＮＲ５−ピリジル、Ｎ
Ｒ５−ピラジニル、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６−ピリジルまたはＮＲ５(ＣＨ２)１− ６ −ピラジニル基を表わし；そして Ｒ２６およびＲ２７の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、水素源および（酸化白金のような）水素化触媒で還元すること；ま
たは （xxxi）ＸがＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)１−３またはＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わ
し、そしてＡがＮＨＣ(Ｏ)である場合、一般式：
【化４８】 ［式中、 Ｒ２８およびＲ２９の一方は、−Ｘ'''−Ｒ４基（ここで、Ｘ'''は、ＣＨ２Ｏ
(ＣＨ２)１−３またはＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わす。）を表わし；そし
て Ｒ２８およびＲ２９の他方は、水素原子を表わし； Ｌ７は、脱離基（例えば、ヒドロキシルまたはクロリド脱離基）を表わし；そ
して Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、結合剤（例えば、１,１'−カルボニルジイミダゾール
）の存在下、上の（iii）に定義した式（VII）の化合物と反応させること；また
は （xxxii）ＸがＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)１−３またはＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表
わし、そしてＡがＣ(Ｏ)ＮＨである場合、一般式：
【化４９】 ［式中、 Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｒ２８およびＲ２９は、上の（xxxi）において式（XXVII）に定義した通りで
ある。］ の化合物を、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の存在下、上の（iv）に定
義した式（IX）の化合物と反応させること； そして場合により、（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）、（v
ii）、（viii）、（ix）、（ｘ）、（xi）、（xii）、（xiii）、（xiv）、（xv
）、（xvi）、（xvii）、（xviii）、（xix）、（xx）、（xxi）、（xxii）、（
xxiii）、（xxiv）、（xxv）、（xxvi）、（xxvii）、（xxviii）、（xxix）、
（xxx）、（xxxi）または（xxxii）の後、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）のさら
なる化合物に転換して、所望ならば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る
塩または溶媒和物を形成すること； を含んでなる方法を提供する。
【００２８】 本発明の方法は、便利には、溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、キシレンまたはジメチルホルムアミドとい
ったような有機溶媒中、例えば、０−２００℃の範囲内、好ましくは０−１５０
℃の範囲内の温度で行うのがよい。
【００２９】 ＡがＮＨＣ(Ｏ)である式（II）の化合物は、一般式：
【化５０】 ［式中、 Ｌ１０は、脱離基（例えば、ヒドロキシルまたはクロリド脱離基）を表わし；
そして Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は、式（II）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、結合剤（例えば、１,１'−カルボニルジイミダゾール
）の存在下、上に定義した式（VII）の化合物と反応させることにより製造され
得る。
【００３０】 Ｒ１０およびＲ１１の一方が水素原子を表わし、そしてＲ１０およびＲ１１の
他方が−ＣＨ２Ｌ１基（ここで、Ｌ１は、臭素原子を表わす。）を表わす、式（
XXX）の化合物は、一般式：
【化５１】 ［式中、 Ｒ３０およびＲ３１の一方は、水素原子を表わし；そして Ｒ３０およびＲ３１の他方は、メチル基を表わし；そして Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび触媒のアゾビスイソブチロニトリ
ルまたはジベンゾイルペルオキシドと反応させ、続いて、場合により、塩化オキ
サリルおよび触媒のジメチルホルムアミドを用いて、または塩化チオニルを用い
て、塩素化を行うことにより製造することができる。
【００３１】 ＡがＣ(Ｏ)ＮＨであり、そしてＬ１が、例えば、臭素原子を表わす、式（II）
の化合物は、一般式：
【化５２】 ［式中、 Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｒ３０およびＲ３１は、上の式（XXXI）に定義した通りである。］ の化合物を、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、上に定義
した式（IX）の化合物と反応させ、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび触
媒のアゾビスイソブチロニトリルまたはジベンゾイルペルオキシドと反応させる
ことにより製造され得る。
【００３２】 ＡがＮＨＣ(Ｏ)である式（IV）の化合物は、式（XXX）の中間化合物の代わり
に、一般式：
【化５３】 ［式中、 Ｌ１１は、脱離基（例えば、ヒドロキシルまたはクロリド脱離基）を表わし；
そして Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は、式（IV）に定義した通りである。］ の中間化合物を使用して、ＡがＮＨＣ(Ｏ)である式（II）の化合物に類似した方
法で製造され得る。
【００３３】 ＡがＣ(Ｏ)ＮＨである式（IV）の化合物は、一般式：
【化５４】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は、式（IV）に定義した通りである。
］ の化合物を、場合により、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在
下、上に定義した式（IX）の化合物と反応させることにより製造され得る。
【００３４】 式（VI）の化合物は、一般式：
【化５５】 ［式中、 Ｒ３２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表わし； Ｒ３３およびＲ３４の一方は、ハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）ま
たはトリフルオロメタンスルホネート基といったような脱離基Ｌ１２を表わし；
そして Ｒ３３およびＲ３４の他方は、水素原子を表わし；そして Ｒ２およびＲ３は、式（VI）に定義した通りである。］ の化合物を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）、ホスフィンリガンド
（例えば、ＢＩＮＡＰ）および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、一般式
： Ｈ−Ｘ'−Ｒ４ （XXXVI） ［式中、Ｘ'およびＲ４は、式（VI）に定義した通りである。］ の化合物と反応させ（１９９６ Ｊ. Ａm. Ｃhem. Ｓoc.，７２１５−６；１９９
７ Ｊ. Ａm. Ｃhem. Ｓoc.，３３９５）、続いて、（例えば、水酸化ナトリウム
を用いての）加水分解反応、そして場合により、（例えば、塩化オキサリルおよ
び触媒のジメチルホルムアミドを用いての、または塩化チオニルを用いての）塩
素化反応を行うことにより製造することができる。
【００３５】 式（VIII）の化合物は、便利には、Ｌ２がヒドロキシル基を表わす式（VI）の
化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジ
ドと反応させることにより製造され得る。
【００３６】 ＡがＮＨＣ(Ｏ)である式（Ｘ）の化合物は、式（XXX）の中間化合物の代わり
に、一般式：
【化５６】 ［式中、 Ｌ１３は、脱離基（例えば、ヒドロキシルまたはクロリド脱離基）を表わし；
そして Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｘ）に定義した通りである。］ の中間化合物を使用して、ＡがＮＨＣ(Ｏ)である式（II）の化合物に類似した方
法で製造され得る。
【００３７】 ＡがＣ(Ｏ)ＮＨである式（Ｘ）の化合物は、式（XXXIV）の中間化合物の代わ
りに、一般式：
【化５７】 ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｘ）に定義した通りである。
］ の中間化合物を使用して、ＡがＣ(Ｏ)ＮＨである式（IV）の化合物に類似した方
法で製造され得る。
【００３８】 式（XII）の化合物は、Ｓyn. Ｌett.（１９９８）３７９−３８０に記載され
ているように製造することができる。
【００３９】 Ｘ''が、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５基を表わす式（XIII）
の化合物は、一般式：
【化５８】 ［式中、 Ｒ３５およびＲ３６の一方は、ＣＯＬ１４またはＳＯ２Ｌ１４基（ここで、Ｌ １４ は、脱離基（例えば、ハロゲン原子）を表わす。）を表わし；そして Ｒ３５およびＲ３６の他方は、水素原子を表わし； Ｒ３７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表わし；そして Ｒ２およびＲ３は、式（XIII）に定義した通りである。］ の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基および触媒のジメチルア
ミノピリジンの存在下、Ｘ'が結合またはＮＲ５基を表わす式（XXXVI）の化合物
と反応させ、続いて、加水分解反応（例えば、水酸化ナトリウム）、そして場合
により、（例えば、塩化オキサリルおよび触媒のジメチルホルムアミドを用いて
の、または塩化チオニルを用いての）塩素化反応を行うことにより製造すること
ができる。
【００４０】 Ｘ''がＮＲ５ＣＯまたはＮＲ５ＳＯ２基を表わす式（XIII）の化合物は、一般
式：
【化５９】 ［式中、 Ｒ３８およびＲ３９の一方は、ＮＨＲ５基を表わし；そして Ｒ３８およびＲ３９の他方は、水素原子を表わし； Ｒ３７は、化合物（XXXIX）に関して定義した通りであり；そして Ｒ２およびＲ３は、式（XIII）に定義した通りである。］ の化合物を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、一般式： Ｒ４−Ｊ （XLI） ［式中、 Ｊは、ＣＯＣlまたはＳＯ２Ｃl基を表わし；そして Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００４１】 式（XIV）の化合物は、便利には、Ｌ４がヒドロキシル基を表わす式（XIII）
の化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジフェニルホスホリルア
ジドと反応させることにより製造され得る。
【００４２】 Ｒ２０およびＲ２１の一方が(ＣＨ２)１−５ＣＨＯ基を表わし、そしてＲ２０ およびＲ２１の他方が水素原子を表わす、式（XIX）の化合物は、酸化剤、例え
ば、Ｄess Ｍartinのペルヨージナン試薬を使用して、一般式：
【化６０】 ［式中、 Ｒ４０およびＲ４１の一方は、(ＣＨ２)２−６ＯＨ基を表わし；そして Ｒ４０およびＲ４１の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を酸化することにより製造することができる。
【００４３】 Ｒ４０およびＲ４１の一方が(ＣＨ２)２ＯＨ基を表わし、そしてＲ４０および
Ｒ４１の他方が水素原子を表わす、式（XLII）の化合物は、上に定義した一般式
（Ｘ）の化合物、（−７０℃での）メチルリチウム、続いて、（−７０℃での）
n−ブチルリチウムといったような有機リチウム試薬、そして次いで、エチレン
オキシドを用いての処理から製造することができる。
【００４４】 Ｒ４０およびＲ４１の一方が(ＣＨ２)３−６ＯＨ基を表わし、そしてＲ４０お
よびＲ４１の他方が水素原子を表わす、式（XLII）の化合物は、上に定義した一
般式（Ｘ）の化合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の
ようなパラジウム触媒の存在下、一般式：
【化６１】 の化合物と反応させ、続いて、例えば、水素および酸化白金触媒で還元すること
により製造することができる。
【００４５】 Ｒ２０およびＲ２１の一方がＣＨＯ基を表わし、そしてＲ２０およびＲ２１の
他方が水素原子を表わす、式（XIX）の化合物（これは、式（XXV）の化合物に等
しい。）は、（−７０℃での）メチルリチウム、続いて、（−７０℃での）n−
ブチルリチウムといったような有機リチウム試薬を用いて、そして次いで、ジメ
チルホルムアミドを用いて、上に定義した一般式（Ｘ）の化合物から製造するこ
とができる。
【００４６】 Ｌ６がヨウ素原子またはp−トルエンスルホニルオキシ基を表わす式（XXIII）
の化合物は、上に定義した式（XLII）の化合物を、ジイソプロピルエチルアミン
のような塩基の存在下、ヨウ素／トリフェニルホスフィン／イミダゾールと反応
させるか、またはp−トルエンスルホニルクロリドのような塩化スルホニルと反
応させることにより製造され得る。
【００４７】 Ｒ２６およびＲ２７の一方がピリジルまたはピラジニル基を表わし、そしてＲ ２６ およびＲ２７の他方が水素原子を表わす、式（XXVI）の化合物は、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒の存在下に
おける、ピリジルまたはピラジニルボロン酸との反応により、上に定義した式（
Ｘ）の化合物から製造することができる。
【００４８】 Ｒ２６およびＲ２７の一方が、ＮＲ５−ピリジル、ＮＲ５−ピラジニル、ＮＲ ５ (ＣＨ２)１−６−ピリジルまたはＮＲ５(ＣＨ２)１−６−ピラジニル基を表わ
し、そしてＲ２６およびＲ２７の他方が水素原子を表わす、式（XXVI）の化合物
は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）、ホスフィンリガンド（例えば
、ＢＩＮＡＰ）および塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下における、ＮＨＲ ５ ピリジル、ＮＨＲ５ピラジニル、ＮＨＲ５(ＣＨ２)１−６−ピリジルまたはＮ
ＨＲ５(ＣＨ２)１−６−ピラジニル化合物との反応により、上に定義した式（Ｘ
）の化合物から製造することができる。
【００４９】 式（III）、（Ｖ）、（VII）、（IX）、（XI）、（XV）、（XVI）、（XVIA）
、（XVII）、（XVIII）、（XX）、（XXI）、（XXII）、（XXIV）、（XXVII）、
（XXVIII）、（XXXI）、（XXXII）、（XXXIII）、（XXXIV）、（XXXV）、（XXXV
I）、（XXXVII）、（XXXVIII）、（XXXIX）、（XL）、（XLI）、（XLII）および
（XLIII）の化合物は、市販されているか、文献で十分知られているか、または
既知の技術を使用して容易に製造され得るかのいずれかである。
【００５０】 式（Ｉ）の化合物は、標準的な手順を使用して、式（Ｉ）のさらなる化合物に
転換することができる。例えば、Ｒ２およびＲ３の一方がニトロ基を表わす式（
Ｉ）の化合物は、還流条件下、エタノール／水中での鉄粉および塩化アンモニウ
ムを使用しての還元により、Ｒ２およびＲ３の一方がアミノ基を表わす式（Ｉ）
の化合物に転換することができる。次に、後者の化合物は、（例えば、亜硝酸ナ
トリウムを用いての）ジアゾ化および塩化銅との反応により、Ｒ２およびＲ３の
一方がハロゲン原子、例えば、塩素を表わす式（Ｉ）の化合物に転換することが
できる。Ｒ６またはＲ７が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物は、標準的な化学
手順により、Ｒ６またはＲ７が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシア
ルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは３−８員の飽和ヘテロ環式環を表わす
、式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００５１】 本発明の方法では、出発試薬または中間化合物におけるヒドロキシルまたはア
ミノ基といったようなある官能基を保護基で保護する必要があり得ることが当業
者により分かるであろう。そこで、式（Ｉ）の化合物の製造は、適当な段階で、
１つ以上の保護基の除去を必要とし得る。
【００５２】 官能基の保護および脱保護は、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemist
ry」，Ｊ. Ｗ. Ｆ. ＭcＯmieにより編集された，Ｐlenum Ｐress（１９７３）お
よび「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」，第２版，Ｔ. Ｗ. Ｇre
eneおよびＰ. Ｇ. Ｍ. Ｗuts，Ｗiley−Ｉnterscience（１９９１）に記載され
ている。
【００５３】 上の式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容され得る塩または溶媒和物、好ま
しくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエン
スルホン酸塩といったような酸付加塩に転換され得る。
【００５４】 式（Ｉ）のある化合物は、立体異性体型で存在することが可能である。本発明
は、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何および光学異性体、並びにラセミ化合物が含
まれるその混合物を包含することが理解されるであろう。互変異性体およびその
混合物もまた、本発明の一態様をなす。
【００５５】 本発明の化合物は、それらが薬理活性を有するという点で有利である。従って
、それらは、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気道の応答性亢進、敗血症性ショック、糸球体腎
炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性
細胞の増殖および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、
骨粗鬆症、熱傷傷害、虚血性心疾患、卒中および結節状静脈の処置において使用
するための、医薬品としての必要性を示す。
【００５６】 従って、本発明は、治療での使用に関して上に定義した、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５７】 本発明の別の態様において、本発明は、治療で使用するための薬物の製造にお
いて上に定義した、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もし
くは溶媒和物の使用を提供する。
【００５８】 本発明の明細書に関して、「治療」という用語にはまた、それに反する具体的
な指示がない限り、「予防」も含まれる。「治療的」および「治療上」という用
語は、しかるべく解釈すべきである。
【００５９】 本発明はさらに、（例えば、慢性関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム性
動脈硬化症または乾癬の処置において）免疫抑制を行う方法であって、上に定義
した、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物
の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６０】 本発明はまた、閉塞性気道疾患（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）を処置する方
法であって、上に定義した、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得
る塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法
も提供する。
【００６１】 上述の治療的使用に関して、投与する投薬量は、勿論、使用する化合物、投与
方法、所望する処置、および必要性を示す障害によって異なる。式（Ｉ）の化合
物／塩／溶媒和物（活性成分）の１日の投薬量は、０.００１mg／kg−３０mg／k
gの範囲内であり得る。
【００６２】 式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩およひ溶媒和物は、そ
れ自体で使用され得るが、一般的には、式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性
成分）が、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と共にある医薬組成
物の形態で投与され得る。投与方法により、その医薬組成物は、好ましくは０.
０５−９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０.１０−７０％ｗの活
性成分、そして１−９９.９５％ｗ、より好ましくは３０−９９.９０％ｗ（重量
パーセンテージは全て、全組成物を基礎とする。）の薬学的に許容され得る補助
剤、希釈剤または担体を含んでなる。
【００６３】 そこで、本発明はまた、上に定義した、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的
に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤ま
たは担体と共に含んでなる医薬組成物も提供する。
【００６４】 本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上に定義した、式
（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、薬学
的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と混合することを含んでなる方法を
提供する。
【００６５】 本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカンエアゾー
ル剤および乾燥粉末製剤の形態で局所的に（例えば、肺および／または気道に、
または皮膚に）；または例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤もしく
は顆粒剤の形態での経口投与により、または溶液剤もしくは懸濁液剤の形態での
非経腸投与により、または皮下投与により、または坐剤の形態での直腸投与によ
り、全身的に、または経皮的に投与され得る。
【００６６】 ここで、次の実例となる実施例を参照することより、本発明をさらに説明する
。
【００６７】 実施例１ ２−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６２】
【００６８】 ａ）３−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド ０℃でのジクロロメタン(１０ml)中の３−クロロ−２−ニトロ安息香酸(２.６
８ｇ)の縣濁液に、塩化オキサリル(３ml)およびジメチルホルムアミド(１滴)を
加えた。その結果得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌した後、減
圧下に濃縮して、固形物質を得た。その固形物質をジクロロメタン(１０ml)に溶
解して、０℃まで冷却した。ジクロロメタン(１０ml)中の１−アダマンタンメチ
ルアミン(２.１９ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１１ml)の溶液
を滴加して、その結果得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。そ
の反応混合物を水に注ぎ入れ、有機相を分離して、２Ｎ 塩酸、１０％ 水性水酸
化ナトリウムおよび飽和ブラインで洗浄した。次いで、その有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、その結果得られた固形物質をイソ
プロパノールから再結晶化させて、副題の化合物(３.５２ｇ)を固形物質として
得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３４９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７４(１Ｈ，ｔ)；７.８９(１Ｈ，ｍ)；７
.７５−７.６９(２Ｈ，ｍ)；２.９１(２Ｈ，ｄ)；１.９３(３Ｈ，bs)；１.６４(
６Ｈ，dd)；１.４７(６Ｈ，ｄ)。
【００６９】 ｂ）３−(４−{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペラジン−１−
イル)−２−ニトロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル
)−ベンズアミド 無水ジメチルスルホキシド(１０ml)中の３−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(２.８０ｇ、
実施例１ａ)およびピペラジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル(７.４
７ｇ)の混合物を窒素雰囲気下に１２０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混
合物を水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、固形物質を得
た。イソヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーにより精製して、副題の化合物(３.８ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４９９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５５(１Ｈ，ｔ)；７.６２−７.５９(２Ｈ
，ｍ)；７.４３(１Ｈ，dd)；３.３８(４Ｈ，bt)；２.９０−２.８４(６Ｈ，ｍ)
；１.９３(３Ｈ，bs)；１.６３(６Ｈ，dd)；１.４７(６Ｈ，ｄ)；１.４１(９Ｈ
，ｓ)。
【００７０】 ｃ）２−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド テトラヒドロフラン(２０ml)中の３−(４−{１,１−ジメチルエチル}オキシカ
ルボニル]−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.５８ｇ、実施例１ｂ)および
塩酸(６.４ml、ジオキサン中の４Ｎ)の溶液を窒素雰囲気下に室温で１８時間撹
拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に溶解し、固形重炭酸ナ
トリウムで塩基性として、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、固形物質を
得た。ジクロロメタン中の１０％ メタノールで溶出するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製して、標記化合物(０.１６５ｇ)を固形物質として得た
。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３９９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５２(１Ｈ，ｔ)；７.５９(１Ｈ，ｔ)；７
.５１(１Ｈ，ｄ)；７.３５(１Ｈ，ｄ)；２.８８(２Ｈ，ｄ)；２.８１(４Ｈ，ｍ)
；２.３７(４Ｈ，ｍ)；１.９３(３Ｈ，bs)；１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.６０(３Ｈ
，ｄ)；１.４７(６Ｈ，ｓ)。
【００７１】 実施例２ ２−アミノ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
【化６３】
【００７２】 ａ）２−アミノ−３−(４−{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペ
ラジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル
)−ベンズアミド ２：１のエタノール／水(９０ml)中の３−(４−{１,１−ジメチルエチル}オキ
シカルボニル]−ピペラジン−１−イル)−２−ニトロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(３.８ｇ、実施例１ｂ)、鉄
粉(２.１３ｇ)および塩化アンモニウム(２.０４ｇ)の縣濁液を窒素雰囲気下に還
流温度で２時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過して、濾液を水と酢酸エチ
ルとの間で分配した。有機層を分離して、水でさらに２回洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。イソヘ
キサン中の２０％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーに
により残留物を精製して、副題の化合物(２.２７ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４６９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７３】 ｂ）２−アミノ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩 ２−アミノ−３−(４−{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペラ
ジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)
−ベンズアミド(０.２ｇ、実施例２ａ)および塩酸(５ml、ジオキサン中の４Ｎ)
を使用して、実施例１ｃ）に記載したように製造した。その反応混合物を減圧下
に濃縮して、固形物質を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、標
記化合物(０.２ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３６９ (Ｍ−２ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１６(２Ｈ，bs)；８.１４(１Ｈ，ｔ)；７
.３７(１Ｈ，ｄ)；７.０７(１Ｈ，ｄ)；６.６４(１Ｈ，ｔ)；３.２７(４Ｈ，bs)
；２.９８(４Ｈ，bs)；２.９５(２Ｈ，ｄ)；１.９３(３Ｈ，bs)；１.６７(３Ｈ
，ｄ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.４８(６Ｈ，ｓ)。
【００７４】 実施例３ ２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６４】
【００７５】 ａ）２−クロロ−３−(４−{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペ
ラジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル
)−ベンズアミド テトラヒドロフラン(２３ml)中の２−アミノ−３−(４−{１,１−ジメチルエ
チル}オキシカルボニル]−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(１ｇ、実施例２ａ)の溶液に、
１Ｍ 水性塩酸(２.７８ml)および水(１０ml)を加えた。その溶液を０℃まで冷却
して、内部温度を５℃以下に維持しながら、亜硝酸ナトリウム(１.９１ｇ)を滴
加した。０−５℃で０.５時間撹拌した後、その淡黄色の縣濁液に、水(２０ml)
中の塩化銅（Ｉ）(１０.５８ｇ)および塩化銅（II）の予め冷却しておいた縣濁
液を滴加した。その混合物を、０℃で０.５時間、次いで、室温で０.５時間撹拌
した。その反応混合物を、水およびジクロロメタンの混合物に注ぎ入れて、水相
が均一となるまで、１／１：０.８８のアモンニア／水を加えた。層を分離して
、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。水層が無色となるまで、合わせ
た有機抽出物を１／１：０.８８のアモンニア／水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、油状物質を得た。２０−３５％ 酢酸エ
チル／イソヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し
て、副題の化合物(０.４５ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８８ (Ｍ−ＢＯＣ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２７(１Ｈ，ｔ)；７.３２(１Ｈ，ｔ)；７
.１９(１Ｈ，ｄ)；７.０４(１Ｈ，ｄ)；３.４８(４Ｈ，ｍ)；２.９３−２.９１(
６Ｈ，ｍ)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.６４(３Ｈ，ｄ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.
５２(６Ｈ，ｓ)；１.４３(９Ｈ，ｓ)。
【００７６】 ｂ）２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド ジクロロメタン(１０ml)中の２−クロロ−３−(４−{１,１−ジメチルエチル}
オキシカルボニル]−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.４５ｇ、実施例３ａ)の溶液に、
トリフルオロ酢酸(５ml)を加えた。窒素雰囲気下に室温で撹拌した後、その反応
混合物を減圧下に濃縮して、ガム状物質を得た。そのガム状物質を水とジクロロ
メタンとの間で分配して、固形重炭酸ナトリウムで塩基性とした。層を分離して
、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽
和ブラインで２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減
圧下に濃縮して、泡状物質を得た。その泡状物質を順相ＨＰＬＣ（０−２０％
エタノール／ジクロロメタン）およびジクロロメタン中の１０％ メタノールで
溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(０.０
５ｇ)を泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８８／９０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２４(１Ｈ，ｔ)；７.３１(１Ｈ，ｔ)；７
.１５(１Ｈ，ｄ)；７.００(１Ｈ，ｄ)；２.９６−２.８７(１０Ｈ，ｍ)；１.９
３(３Ｈ，bs)；１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【００７７】 実施例４ ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化６５】
【００７８】 ａ）２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.５ml)中の２−クロロ−５−ニトロ安息香酸
(１.２２ｇ)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(１.０ｇ)を加えた。その結果
得られた反応混合物を２.５時間撹拌した後、１−アダマンタンメチルアミン(１
.０ｇ)を加えた。１４時間後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し
て、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム(Ｎa２Ｓ
Ｏ４)で乾燥させた。その有機層を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを（ジ
クロロメタン中の３−１０％ メタノールで溶出する）シリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して、副題の化合物(１.７ｇ)を黄色の固形物質として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３４８／３５０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ８.５３(１Ｈ，ｄ)；８.２(１Ｈ，dd)；７.６(１
Ｈ，ｄ)；６.２(１Ｈ，bs)；３.２(２Ｈ，ｄ)；２.０(３Ｈ，bs)；１.８(１２Ｈ
，ｍ)。
【００７９】 ｂ）５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド 実施例４ａから得られたニトロ化合物(０.５０ｇ)および塩化アンモニウム(０
.５ｇ)の溶液を５０％ 水性エタノールに溶解した。鉄粉(０.５ｇ)を加えて、そ
の混合物を還流温度で３時間撹拌した後、冷却して、固形物質を濾過により除去
した。母液を１０％ 水酸化ナトリウム溶液で処理して、生成物を酢酸エチルに
抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム(Ｎa２ＳＯ４)で乾燥
させ、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
して、標記化合物(０.４ｇ)を白色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３１９／２１ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１４(１Ｈ，ｔ)；７.０３(１Ｈ，dd)；６
.５６(２Ｈ，ｍ)；５.３６(２Ｈ，ｓ)；２.８９(２Ｈ，ｄ)；１.９５(３Ｈ，ｓ)
；１.７(１２Ｈ，ｍ)。
【００８０】 ｃ）２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド キシレン(２０ml)中の５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(１.００ｇ、実施例４ｂ)の溶液
に、ビス−(２−クロロエチル)アミン，塩酸塩(０.６２０ｇ)を加えた。その混
合物を１５０℃で１２時間加熱した（暗色の溶液を得る。）。冷却した溶液を２
Ｍ ＨＣlで洗浄し、水層を酢酸エチルで洗浄した後、重炭酸ナトリウムで塩基性
として、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、泡状物質を得た。粗製の物質をシリカゲル
（０−１０％ エタノール／ジクロロメタン）で精製して、標記化合物(０.９０
ｇ)を白色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８８／９０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２２(１Ｈ，ｔ)；７.２２(１Ｈ，ｄ)；６
.９６(１Ｈ，dd)；６.８４(１Ｈ，ｄ)；３.５０−３.２０(７Ｈ，ｍ)；３.００
−２.９０(２Ｈ，ｔ)；２.９１(２Ｈ，ｄ)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.６７(３Ｈ
，ｄ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【００８１】 実施例５ ２−クロロ−５−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ−(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化６６】
【００８２】 ａ）４−[４−クロロ−３−(エトキシカルボニル)フェニル]ヘキサヒドロ−１Ｈ
−１,４−ジアゼピン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 窒素を流した加圧容器中、トルエン(３ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−安息
香酸，エチルエステル(０.５０ｇ)、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−
１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.４６ｇ)、炭酸セシウム(
０.８６ｇ)、酢酸パラジウム（II）(８.５mg)および(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ(３５mg)
の混合物を１００℃で１４時間加熱した。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れて
、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に蒸発させて、油状物
質を得、これをイソヘキサン中の２０％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(０.２１ｇ)を油状物質とし
て得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）２８２／２８４ (Ｍ−ＢＯＣ)＋。
【００８３】 ｂ）４−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−
ジアゼピン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル １：１のエタノール／水(７ml)中の４−[４−クロロ−３−(エトキシカルボニ
ル)フェニル]ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−カルボン酸，１,１
−ジメチルエチルエステル(実施例５ａ、０.２１ｇ)、水酸化リチウム 一水和物
(３Ｍ 水溶液の１.０５ml)の縣濁液を室温で１４時間撹拌した。さらなる水酸化
リチウム 一水和物(３Ｍ 水溶液の０.５５ml)を加え、続いて、テトラヒドロフ
ラン(１ml)を加えた。その結果得られた溶液を室温で４時間撹拌した後、水に注
ぎ入れて、ジエチルエーテルで抽出した。水相を分離し、２Ｍ 塩酸で酸性とし
た後、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、副題の化合物をガラス状物質として得
た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）２９８／３００ (Ｍ−ｔＢu)＋。
【００８４】 ｃ）ヘキサヒドロ−４−[４−メチル−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デ
シ−１−イルメチル)−アミノ]カルボニル]−フェニル]−１Ｈ−１,４−ジアゼ
ピン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル ジメチルホルムアミド(３ml)中の４−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエ
チルエステル(実施例５ｂ、０.１０ｇ)およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾー
ル(０.０４５ｇ)の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、１−アダマンタンメ
チルアミン(０.０５０ml)を加えて、１４時間撹拌し続けた。その反応混合物を
水に注ぎ入れて、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせて、２Ｍ
塩酸、１０％ 水性水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。イソヘキサン中の２０−３０％ 酢酸
エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、副題の生
成物をガム状物質として得、これを放置して結晶化させた。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）５０２／５０４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８５】 ｄ）２−クロロ−５−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩
酸塩 （実施例５ｃから得られた）ヘキサヒドロ−４−[４−メチル−３−[[(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]−フェニル]
−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
をメタノール(５ml)に溶解して、塩酸(ジオキサン中の４Ｎ 溶液の０.５ml)を加
えた。室温で１４時間撹拌した後、その混合物を元の容積の２／３まで減圧下に
蒸発させた。その溶液に、ジエチルエーテルを徐々に加えて、その結果得られた
沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させて、標記
化合物(０.０２７ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０２／４０４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１１(２Ｈ，bs)；８.１８(１Ｈ，ｔ)；７
.２４(１Ｈ，ｄ)；６.８１(１Ｈ，dd)；６.７１(１Ｈ，ｄ)；３.７１(２Ｈ，ｔ)
；３.５０(２Ｈ，ｔ)；３.１９(２Ｈ，bs)；２.９３(２Ｈ，bs)；２.９２(２Ｈ
，ｄ)；２.０８(２Ｈ，ｍ)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.５９(
３Ｈ，bs)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【００８６】 実施例６ ５−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化６７】
【００８７】 ａ）２−クロロ−５−[４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
１−ピペリジニル]−安息香酸，エチルエステル ５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸，エチルエステル(０.５０ｇ)、４−ピペ
リジニル−カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.４６ｇ)、炭酸セ
シウム(０.８６ｇ)、酢酸パラジウム（II）(８.５mg)および(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ(
３５mg)およびトルエン(３ml)を使用して、実施例５ａ）に記載したように製造
して、副題の化合物(０.１７ｇ)を油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８３／３８５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８８】 ｂ）２−クロロ−５−[４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
１−ピペリジニル]−安息香酸 ２−クロロ−５−[４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)−カルボニル]−アミノ]
−１−ピペリジニル]−安息香酸，エチルエステル(実施例６ａ、０.１７ｇ)、水
酸化リチウム 一水和物(３Ｍ 水溶液の０.８８ml)、１：１のエタノール／水(７
ml)およびテトラヒドロフラン(１ml)を使用して、実施例５ｂ）に記載したよう
に製造して、副題の化合物(０.１４ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３５４／３５６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８９】 ｃ）[１−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル
メチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピペリジニル]−カルバミン酸，１,
１−ジメチルエチルエステル ２−クロロ−５−[４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−１
−ピペリジニル]−安息香酸(実施例６ｂ、０.０６５ｇ)、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジ
イミダゾール(０.０３０ｇ)、１−アダマンタンメチルアミン(０.０３２ml)およ
びジメチルホルムアミド(３ml)を使用して、実施例５ｃ）に記載したように製造
して、副題の化合物を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）５０１／５０３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９０】 ｄ）５−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 [１−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメ
チル)アミノ]カルボニル]フェニル]−４−ピペリジニル]−カルバミン酸，１,１
−ジメチルエチルエステル（実施例６ｃ）、塩酸(ジオキサン中の４Ｎ 溶液の０
.５ml)およびメタノール(１０ml)を使用して、上の実施例５ｄ）に記載したよう
に製造した。その混合物を還流温度で１５分間加熱して、反応を完了させた。元
の容積の２／３まで蒸発させた後、固形物質を放置して結晶化させ、これを濾過
により集め、減圧下に乾燥させて、標記化合物(０.０２５ｇ)を固形物質として
得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０２／４０４ (Ｍ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２３(１Ｈ，ｔ)；８.１１(１Ｈ，bs)；７
.２８(１Ｈ，ｄ)；７.０３(１Ｈ，dd)；６.９４(１Ｈ，ｓ)；３.７４(２Ｈ，ｄ)
；３.２０(１Ｈ，ｍ)；２.９１(２Ｈ，ｄ)；２.８３(２Ｈ，ｔ)；１.９８(２Ｈ
，bs)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.６９−１.５８(８Ｈ，ｍ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)
。
【００９１】 実施例７ (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化６８】
【００９２】 ａ）(＋／−)−２−クロロ−５−[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル
]アミノ]−１−ピロリジニル]−安息香酸，エチルエステル ５−ブロモ−２−クロロ−安息香酸，エチルエステル(０.５０ｇ)、３−ピロ
リジニル−カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.４２ｇ)、炭酸セ
シウム(０.８６ｇ)、酢酸パラジウム（II）(２１mg)および(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ(８
８mg)およびトルエン(３ml)を使用して、実施例５ａ）に記載したように製造し
て、副題の化合物(０.２５ｇ)を油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３１１／３１３ (Ｍ−ＢＯＣ)＋。
【００９３】 ｂ）(＋／−)−２−クロロ−５−[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル
]アミノ]−１−ピロリジニル]−安息香酸 (＋／−)−２−クロロ−５−[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−１−ピロリジニル]−安息香酸，エチルエステル(実施例７ａ、０.２５
ｇ)、水酸化リチウム 一水和物(３Ｍ 水溶液の１.３６ml)、１：１のエタノール
／水(７ml)およびテトラヒドロフラン(１ml)を使用して、実施例５ｂ）に記載し
たように製造して、副題の化合物(０.２３ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）２８４／２８６ (Ｍ−ＢＯＣ)＋。
【００９４】 ｃ）(＋／−)−[１−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ
−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピロリジニル]−カルバ
ミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル (＋／−)−２−クロロ−５−[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−１−ピロリジニル]−安息香酸(実施例７ｂ、０.０７０ｇ)、Ｎ,Ｎ'−
カルボニルジイミダゾール(０.０３３ｇ)、１−アダマンタンメチルアミン(０.
０３６ml)およびジメチルホルムアミド(３ml)を使用して、実施例５ｃ）に記載
したように製造して、副題の化合物をガム状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４８７／４８９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９５】 ｄ）(＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 (＋／−)−[１−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−３−ピロリジニル]−カルバミ
ン酸，１,１−ジメチルエチルエステル（実施例７ｃ）、塩酸(ジオキサン中の４
Ｎ 溶液の０.５ml)およびメタノール(５ml)を使用して、上の実施例５ｄ）に記
載したように製造した。減圧下に蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレーシ
ョンして、固形物質を得た。メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化させて
、標記化合物(０.０３０ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８８／３９０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２４(３Ｈ，bs)；８.２０(１Ｈ，ｔ)；７
.２５(１Ｈ，ｄ)；６.６１(１Ｈ，dd)；６.５１(１Ｈ，ｄ)；３.９４(１Ｈ，ｍ)
；３.５５−３.３２(２Ｈ，ｍ)；３.２９(２Ｈ，ｍ)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；２.
３７−２.２７(１Ｈ，ｍ)；２.１３−２.０５(１Ｈ，ｍ)；１.９４(３Ｈ，bs)；
１.６８(３Ｈ，ｄ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【００９６】 実施例８ ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化６９】
【００９７】 ａ）５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸 ５０℃でのクロロホルム(５００ml)中の２−クロロ−５−メチル−安息香酸(
２５ｇ)の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２７.４０ｇ)を加えた。フラ
スコを窒素でパージして、アゾビスイソブチロニトリル(０.１０ｇ)を一度に加
えた。その溶液を還流温度で１時間加熱した。さらに、アゾビスイソブチロニト
リル(０.１０ｇ)を加えて、その混合物をさらに３時間加熱した。その溶液を減
圧下に濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、濾過して、不溶性スクシンイミド
を除去した。エーテル溶液を、２Ｎ 水性塩酸溶液、続いて、ブラインで洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶液を容積１５０mlまで濃縮した後
、イソヘキサンで希釈した。さらに一部を濃縮した後、結晶化が開始された。そ
の混合物を氷浴中に１時間放置した。その結果得られた結晶を濾過し、イソヘキ
サンで洗浄し、減圧下に乾燥させて、副題の化合物(１７ｇ)を得た。
【００９８】 ｂ）５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ
−１−イルメチル)−ベンズアミド ０℃でのジクロロメタン(２５０ml)およびジメチルホルムアミド(０.１２ml)
中の５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸(実施例８ａ、１２.４ｇ)の撹拌
溶液に、塩化オキサリル(８.７ml)を加えた。冷却浴を取り外して、その溶液を
室温まで温めた。ガス発生が止んだら、その溶液を減圧下に濃縮した。残留物を
ジクロロメタン(３００ml)に再溶解し、０℃まで冷却して、ジイソプロピルエチ
ルアミン(１２.４ml)およびアダマンチルメチルアミン(７.５４ml)で処理した。
０℃で１５分後、その溶液をジエチルエーテル(１Ｌ)に注ぎ入れて、１Ｎ 水性
塩酸、続いて、ブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に濃縮して、標記化合物(１９ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３９６／３９８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３９(１Ｈ，ｔ)；７.５０−７.４０(２Ｈ
，ｍ)；４.７４(２Ｈ，ｓ)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；２.５０(３Ｈ，ｓ)；１.９４(
３Ｈ，bs)；１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【００９９】 ｃ）２−クロロ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペ
ラジン−１−イル)メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル
メチル)−ベンズアミド ジメチルホルムアミド(３ml)中の５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例８ｂ、
０.１３０ｇ)、１−tertブチルオキシカルボニルピペラジン(０.０７４ｇ)およ
びジイソプロピルエチルアミン(６.３ml)の混合物を６０℃で３時間加熱した。
その混合物を水(１０ml)で希釈して、酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。粗製の
物質をジクロロメタン／エタノール(０−２０％ グラジエント)で溶出するシリ
カゲルで精製して、標記化合物(０.１１２ｇ)を白色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ５０２／５０４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２８(１Ｈ，ｔ)；７.４０(１Ｈ，ｄ)；７
.３２(１Ｈ，dd)；７.２９(１Ｈ，ｄ)；３.７４(２Ｈ，ｓ)；３.２８(４Ｈ，ｔ)
；２.９０(２Ｈ，ｄ)；２.３１(４Ｈ，ｔ)；１.９２(３Ｈ，bs)；１.７０−１.
５０(６Ｈ，ｍ)；１.５９(６Ｈ，ｄ)；１.３７(９Ｈ，ｓ)。
【０１００】 ｄ）２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 ２−クロロ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペラ
ジン−１−イル)メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメ
チル)−ベンズアミド(実施例８ｃ、０.０８０ｇ)をメタノール(３ml)に溶解し、
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣl(１ml)を加えて、その混合物を室温で１.５時間撹拌
した。溶媒を減圧下に除去し、その結果得られた固形物質をエーテルでトリチュ
レートして、標記化合物(０.０６２ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４０２／４０４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３０(１Ｈ，ｔ)；７.６３(２Ｈ，bs)；７
.５５(１Ｈ，ｄ)；４.３３(１Ｈ，bs)；４.０５(４Ｈ，ｍ)；３.５０−３.００(
４Ｈ，ｍ)；３.５０−３.４０(１Ｈ，ｍ)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；１.９２(３Ｈ，
bs)；１.７０−１.５０(６Ｈ，ｍ)；１.５７(６Ｈ，bs)。
【０１０１】 実施例８に記載した手順により、次の化合物を製造した。
【０１０２】 実施例９ ２−クロロ−５−[(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)メチル
]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
，塩酸塩
【化７０】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４１６／４１８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１.６２(bs、１Ｈ)、９.５７(bs、１Ｈ)；
９.３０(bs、１Ｈ)；８.３４(１Ｈ，ｔ)；７.８０−７.６０(２Ｈ，ｍ)；７.５
９(１Ｈ，ｄ)； ４.５０−４.３０(bs、２Ｈ)；３.８０−３.００(ｍ、８Ｈ)；
２.９４(２Ｈ，ｄ)；２.２５−２.１０(ｍ、２Ｈ)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.６
６(３Ｈ，ｄ)；１.５８(３Ｈ，ｄ)；１.５４(６Ｈ，ｓ)。
【０１０３】 実施例１０ ５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７１】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４１６／４１８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３５(１Ｈ，ｔ)；８.３０(２Ｈ，bs)；７
.６６(１Ｈ，ｄ)；７.６５(１Ｈ，ｓ)；７.５９(１Ｈ，ｄ)； ４.２８(ｄ、２Ｈ
)；３.６５−３.１８(ｍ、４Ｈ)；３.１０−２.９０(１Ｈ，ｍ)；２.９５(２Ｈ
，ｄ)；２.１５−２.０５(２Ｈ，ｍ)；２.０５−１.９０(１Ｈ，ｍ)；１.９４(
３Ｈ，bs)；１.６８(３Ｈ，ｄ)；１.６１(３Ｈ，ｄ)；１.５４(６Ｈ，ｓ)。
【０１０４】 実施例１１ ５−[(３−アミノ−１−ピロリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７２】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４０２／４０４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.５６(１Ｈ，bs)；８.４２(２Ｈ，bs)；８
.３５(１Ｈ，ｔ)；７.６６(２Ｈ，bs)；７.５９(１Ｈ，ｄ)；４.６０−４.４０(
ｍ、２Ｈ)；４.２０−３.００(ｍ、５Ｈ)；２.９４(２Ｈ，ｄ)；２.３５−１.９
５(ｍ、２Ｈ)；１.９５(３Ｈ，bs)；１.６８(３Ｈ，ｄ)；１.６１(３Ｈ，ｄ)；
１.５４(６Ｈ，ｓ)。
【０１０５】 実施例１２ ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７３】
【０１０６】 ａ）２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)−ベンズアミド Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)中の２−クロロ−５−ヒドロキシ安息
香酸(３.１２ｇ)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(３.０ｇ)を加え
た。その結果得られた反応混合物を２.５時間撹拌した後、１−アダマンタンメ
チルアミン(３.０ｇ)を加えた。１４時間撹拌し続けた。その反応混合物を酢酸
エチルと水との間で分配して、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した後
、硫酸ナトリウム(Ｎa２ＳＯ４)で乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して、残
留物を得、これを（ジクロロメタン中の３−１０％ メタノールで溶出する）シ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(０.１５ｇ)を白色
の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３１９／３２１ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.８５(１Ｈ，ｓ)、８.２５(１Ｈ，ｔ)、７
.２４(１Ｈ，ｄ)、６.７６−６.８２(２Ｈ，ｍ)、(２Ｈ，ｄ)、１.９３(３Ｈ，
ｓ)、１.６７(３Ｈ，ｄ)、１.５７(３Ｈ，ｄ)、１.５１(６Ｈ，ｓ)。
【０１０７】 ｂ）２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 無水テトラヒドロフラン(６ml)中の２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−メチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施
例１２ａ)、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル(０.１９ｇ)およびトリブチルホスフィン(０.２３ml)の溶液に、１−
[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)を
加えた。その橙色の溶液を窒素雰囲気下に６０℃で２時間加熱した。この時点で
、さらなる４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル(０.１９ｇ)、トリブチルホスフィン(０.２３ml)および１−[[(１−
ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)を加えた。
加熱し続けて、反応がＬＣ／ＭＳにより完了したと判定されるまで、上に記載し
た方法を繰り返した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、濾
過した。濾液を濃縮し、順相ＨＰＬＣ(０−２％ メタノール／ジクロロメタン)
、続いて、シリカゲルでのクロマトグラフィー(０−２％ メタノール／ジクロロ
メタン)により精製して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合
物を無色の泡状物質として得た。その泡状物質をメタノール(５ml)に溶解して、
ジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.２５ml)を加えた。反応がＬＣ／ＭＳにより完了し
たと判定されるまで、その溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、続いて、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、標記化合物(０.１５
ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１７／４１９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６５(２Ｈ，bs)；８.３０(１Ｈ，ｔ)；７
.３９(１Ｈ，ｄ)；７.０７(１Ｈ，dd)；６.９９(１Ｈ，ｄ)；４.７２−４.６７(
１Ｈ，ｍ)；３.２１(２Ｈ，bm)；３.０７(２Ｈ，bm)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；２.
１２−２.０７(２Ｈ，ｍ)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.８８−１.８０(２Ｈ，ｍ)；
１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【０１０８】 実施例１３ (Ｒ)−２−クロロ−５−(２−ピロリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７４】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施例１２ａ)、Ｎ−tＢＯＣ−Ｄ−プロ
リノール(０.１９ｇ)およびトリブチルホスフィン(０.２３ml)、無水テトラヒド
ロフラン(６ml)および１−[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−
ピペリジン(０.２４ｇ)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、
ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を得、続いて、ジオキサン
中の４Ｎ 塩酸(０.４ml)およびメタノール(５ml)で処理して、標記化合物(０.１
４ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０３／４０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４５(１Ｈ，bt)；７.４６(１Ｈ，ｄ)；７.１
４−７.１０(２Ｈ，ｍ)；４.４１(１Ｈ，dd)；４.１８(１Ｈ，ｔ)；４.１０−４
.０４(１Ｈ，ｍ)；３.４１(２Ｈ，ｔ)；３.１０(２Ｈ，ｍ)；２.３６−２.２８(
１Ｈ，ｍ)；２.２５−２.０８(２Ｈ，ｄ)；２.０３(３Ｈ，ｓ)；２.００−１.９
０(１Ｈ，ｍ)；１.８３(３Ｈ，ｍ)；１.７４(３Ｈ，ｄ)；１.６８(６Ｈ，ｓ)。
【０１０９】 実施例１４ (Ｓ)−２−クロロ−５−(２−ピロリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７５】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ−実施例１２ａ)、Ｎ−tＢＯＣ−Ｌ−プロ
リノール(０.１９ｇ)およびトリブチルホスフィン(０.２３ml)、無水テトラヒド
ロフラン(６ml)および１−[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−
ピペリジン(０.２４ｇ)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、t
−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を得、続いて、ジオキサ
ン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタノール(５ml)で処理して、標記化合物(０.
０７ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０３／４０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４５(１Ｈ，bt)；７.４６(１Ｈ，ｄ)；７.１
４−７.１０(２Ｈ，ｍ)；４.４１(１Ｈ，dd)；４.１８(１Ｈ，ｔ)；４.１０−４
.０４(１Ｈ，ｍ)；３.４１(２Ｈ，ｔ)；３.１０(２Ｈ，ｍ)；２.３６−２.２８(
１Ｈ，ｍ)；２.２５−２.０８(２Ｈ，ｄ)；２.０３(３Ｈ，ｓ)；２.００−１.９
０(１Ｈ，ｍ)；１.８３(３Ｈ，ｍ)；１.７４(３Ｈ，ｄ)；１.６８(６Ｈ，ｓ)。
【０１１０】 実施例１５ ２−クロロ−５−(３−ピペリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７６】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド (０.２０ｇ−実施例１２ａ)、３−ピペリジンメタノ
ール(０.２０ｇ)およびトリブチルホスフィン(０.２３ml)、無水テトラヒドロフ
ラン(６ml)および１−[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペ
リジン(０.２４ｇ)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、t−ブ
チルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を得た。この化合物をジオキ
サン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタノール(５ml)で処理して、標記化合物(
０.０９ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１７／１９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３４(２Ｈ，bs)；８.２９(１Ｈ，ｔ)；７
.３８(１Ｈ，ｄ)；７.０１(１Ｈ，dd)；６.９３(１Ｈ，ｄ)；３.９９−３.９５(
１Ｈ，ｍ)；３.９１−３.８７(１Ｈ，ｍ)；３.３４(１Ｈ，ｍ)；３.２３(１Ｈ，
bd)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；２.８２−２.７１(２Ｈ，ｍ)；２.２２(１Ｈ，ｍ)；
１.９４(３Ｈ，ｓ)；１.８２(２Ｈ，ｄ)；１.７２−１.６６(４Ｈ，ｍ)；１.５
９(３Ｈ，ｄ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)；１.３９−１.３２(１Ｈ，ｍ)。
【０１１１】 実施例１６ cis−５−[(４−アミノシクロヘキシル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ
[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７７】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施例１２ａ)、trans−４−アミノ−シ
クロヘキサノール(０.２０ｇ)およびトリブチルホスフィン(０.２３ml)、無水テ
トラヒドロフラン(６ml)および１−[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カル
ボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製
造して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を得た。この
化合物をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタノール(５ml)で処理して
、標記化合物(０.０６５ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１７／１９ ＢＰ ４１７。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３０(１Ｈ，ｔ)；７.９７(３Ｈ，bs)；７
.３８(１Ｈ，ｄ)；７.０２(１Ｈ，dd)；６.９２(１Ｈ，ｄ)；４.６２(１Ｈ，bs)
；３.１１(１Ｈ，bs)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；１.９４(５Ｈ，ｓ)；１.７６−１.
５８(１２Ｈ，ｍ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【０１１２】 実施例１７ ２−メチル−５−(１−ピペラジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７８】 無水トルエン(６ml)中の２−ブロモ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オ
キシカルボニル]−ピペラジン−１−イル)メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施例６５ｂ)およ
びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２mg)の溶液に、テトラ
メチルスズ(０.２ml)を加えた。封管中、その溶液を１３０℃で１８時間加熱し
た。冷却した反応混合物を蒸発させて、残留物をアセトン中の１０％ ＫＦ溶液
で処理して、４５分間撹拌した。その混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマト
グラフ（イソヘキサン、次いで、６０％ 酢酸エチル／４０％ イソヘキサン）に
かけて、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の油状
物質として得た。その油状物質をメタノール(２ml)に溶解して、ジオキサン中の
４Ｎ 塩酸(１ml)を加えた。反応がＬＣ／ＭＳにより完了したと判定されるまで
、その溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いて、ジエチ
ルエーテルでトリチュレーションして、標記化合物(０.０３ｇ)を無色の固形物
質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.６１(１Ｈ，ｓ)；７.５５(１Ｈ，ｄ)；７.３
９(１Ｈ，ｄ)；４.４５(２Ｈ，ｓ)；３.６７−３.４６(８Ｈ，bm)；３.０８(２
Ｈ，ｓ)；２.４５(３Ｈ，ｓ)；１.９９(３Ｈ，ｓ)；１.７８(３Ｈ，ｄ)；１.７
１(３Ｈ，ｄ)；１.６２(６Ｈ，ｓ)。
【０１１３】 実施例１８ ２−クロロ−５−(１−ピペラジニルメチル)−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化７９】
【０１１４】 ａ）５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド ０℃でのジクロロメタン(２５ml)中の２−クロロ−５−(ブロモメチル)−安息
香酸(１.０ｇ)の溶液に、ジメチルホルムアミド(０.０５ml)、続いて、塩化オキ
サリル(０.５２ml)を加えた。その反応物を室温まで温めて、３０分間撹拌した
。揮発性物質を減圧下に除去して、残留物を高減圧下に乾燥させた。塩化アシル
をジクロロメタン(２０ml)に溶解して、０℃でのジクロロメタン(２０ml)および
ジイソプロピルエチルアミン(２ml)中の２−アダマンタンエチルアミン，塩酸塩
(０.９５ｇ)の溶液に加えた。その反応物を室温まで温めて、２時間撹拌した。
有機物を、水(２０ml)、次いで、飽和水性塩化アンモニウム溶液で洗浄して、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、
固形物質とした。粗製の物質をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させて、
副題の化合物(１.３ｇ)を白色の固形物質として得た。
【０１１５】 ｂ）４−[[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルエチル)アミノ]カルボニル]−フェニル]メチル]−１−ピペラジンカルボン
酸，１,１−ジメチルエチルエステル アセトン(５ml)中の５−(ブロモメチル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド(実施例１８ａ、０.３
５ｇ)、１−tertブチルオキシカルボニルピペラジン(０.２１３ｇ)、炭酸カリウ
ム(０.２０ｇ)およびヨウ化カリウム(１０mg)の混合物を６０℃で２時間加熱し
た。アセトンを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンにとって、固形物質を
濾過により除去した。粗製の物質をジクロロメタン／エタノール(０−１０％ グ
ラジエント)で溶出するシリカゲルで精製して、副題の化合物(０.３８３ｇ)を白
色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ５１６／５１８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ７.６３(１Ｈ，bs)；７.３４(２Ｈ，bs)；６.０９
(１Ｈ，bs)；３.６０−３.３０(８Ｈ，ｍ)；２.５０−２.３０(４Ｈ，bs)；１.
９７(３Ｈ，bs)；１.７２(３Ｈ，ｄ)；１.６８(３Ｈ，ｄ)；１.５６(６Ｈ，bs)
；１.４４(９Ｈ，ｓ)；１.５０−１.３５(２Ｈ，ｍ)。
【０１１６】 ｃ）２−クロロ−５−(１−ピペラジニルメチル)−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，塩酸塩 ４−[[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルエチル)アミノ]カルボニル]−フェニル]メチル]−１−ピペラジンカルボン酸
，１,１−ジメチルエチルエステル(実施例１８ｂ、０.２７０ｇ)をメタノール(
３ml)に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣl(２ml)を加えて、その混合物を室温
で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、その結果得られた固形物質をエー
テルでトリチュレートして、標記化合物(０.２０７ｇ)を白色の粉末として得た
。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４１６／４１８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.６９(１Ｈ，ｓ)；７.６６(１Ｈ，ｄ)；７.６
０(１Ｈ，ｄ)；４.８６(２Ｈ，ｓ)；３.７０−３.５０(８Ｈ，ｍ)；３.５０−３
.３５(２Ｈ，ｍ)；１.９８(３Ｈ，bs)；１.７８(３Ｈ，ｄ)；１.７０(３Ｈ，ｄ)
；１.６２(６Ｈ，bs)；１.５０−１.３５(２Ｈ，ｍ)。
【０１１７】 実施例１９ (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピロリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化８０】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−イルメチル)−ベンズアミド(０.１５５ｇ、実施例１２ａ)、トリブチルホスフ
ィン(０.２３ml)、(＋／−)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボン酸，１,
１−ジメチルエチルエステル(０.１９ｇ)、１−[[(１−ピペリジニルカルボニル
)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)および無水テトラヒドロフラン(１
０ml)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、t−ブチルオキシカ
ルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の泡状物質として得た。この化合物
をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタノール(５ml)で処理して、標記
化合物(０.０７５ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８９／３９１ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４２(１Ｈ，bt)；７.４２(１Ｈ，ｄ)；７.０
９−７.０３(２Ｈ，ｍ)；５.２３(１Ｈ，bm)；３.５９−３.４１(４Ｈ，ｍ)；３
.０７(２Ｈ，ｄ)；２.３６−２.３０(２Ｈ，ｍ)；１.９９(３Ｈ，bs)；１.７９(
３Ｈ，ｄ)；１.７０(３Ｈ，ｄ)；１.６３(６Ｈ，ｄ)。
【０１１８】 実施例２０ (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化８１】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−イルメチル)−ベンズアミド(０.１５ｇ、実施例１２ａ)、トリブチルホスフィ
ン(２×０.１８ml)、３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメ
チルエチルエステル(２×０.１４ｇ)、１−[[(１−ピペリジニルカルボニル)ア
ゾ]カルボニル]−ピペリジン(２×０.１８ｇ)および無水テトラヒドロフラン(６
ml)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、t−ブチルオキシカル
ボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の泡状物質として得た。この化合物を
ジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.２５ml)およびメタノール(５ml)で処理して、標記
化合物(０.０４２ｇ)を無色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０３／４０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４２(１Ｈ，ｔ)；７.４１(１Ｈ，ｄ)；７.１
４−７.１０(２Ｈ，ｍ)；４.８２(１Ｈ，bm)；３.５１−３.３９(１Ｈ，ｍ)；３
.３８(２Ｈ，ｍ)；３.２０−３.１７(１Ｈ，ｍ)；３.０６(２Ｈ，ｄ)；２.１０
−２.０４(２Ｈ，ｍ)；２.００(３Ｈ，bs)；１.９４−１.８９(１Ｈ，ｍ)；１.
８４−１.６８(７Ｈ，ｄ)；１.６４(６Ｈ，ｄ)。
【０１１９】 実施例２１ trans−５−[(４−アミノシクロヘキシル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８２】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−イルメチル)−ベンズアミド(０.１５ｇ、実施例１２ａ)、トリブチルホスフィ
ン(３×０.１８ml)、cis−(４−ヒドロキシシクロヘキシル)−カルバミン酸，１
,１−ジメチルエチルエステル(３×０.１５ｇ)、１−[[(１−ピペリジニルカル
ボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(３×０.１８ｇ)および無水テトラヒドロ
フラン(６ml)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、t−ブチル
オキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の泡状物質として得た。こ
の化合物をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタノール(３ml)で処理し
て、標記化合物(０.０８０ｇ)を無色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１７／４１９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.３８(１Ｈ，ｔ)；７.３４(１Ｈ，ｄ)；６.９
８(１Ｈ，dd)；６.９６(１Ｈ，ｄ)；４.３０(１Ｈ，ｍ)；３.１７(１Ｈ，ｍ)；
３.０４(２Ｈ，ｄ)；２.２２(２Ｈ，bm)；２.０９(２Ｈ，ｍ)；１.９８(３Ｈ，b
s)；１.７７(３Ｈ，ｄ)；１.６８(３Ｈ，ｄ)；１.６２(６Ｈ，ｓ)；１.５５(４
Ｈ，ｍ)。
【０１２０】 実施例２２ cis−(＋／−)−５−[(３−アミノシクロペンチル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ−(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８３】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−イルメチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施例１２ａ)、トリブチルホスフィ
ン(０.２４ml)、trans−(＋／−)−(３−ヒドロキシシクロペンチル)−カルバミ
ン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１９ｇ)、１−[[(１−ピペリジニル
カルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)および無水テトラヒドロ
フラン(３ml)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、t−ブチル
オキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の泡状物質として得た。こ
の化合物をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタノール(５ml)で処理し
て、標記化合物(０.１５ｇ)を無色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０３／４０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.３６(１Ｈ，ｄ)；７.０２−６.９８(２Ｈ，ｍ
)；４.９４−４.９０(１Ｈ，ｍ)；３.７５−３.６８(１Ｈ，ｍ)；３.０４(２Ｈ
，ｓ)；２.５５(１Ｈ，ｍ)；２.２４−２.１７(１Ｈ，ｍ)；２.０９−２.０３(
２Ｈ，ｍ)；１.９８−１.８６(５Ｈ，ｍ)；１.７６(３Ｈ，ｄ)；１.６８(３Ｈ，
ｄ)；１.６２(６Ｈ，ｄ)。
【０１２１】 実施例２３ (Ｓ,Ｓ)−２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−イ
ル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド，塩酸塩
【化８４】
【０１２２】 ａ）５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド ５−ブロモ−２−クロロ安息香酸(７.１７ｇ)、塩化オキサリル(５.３ml)、ジ
クロロメタン(１５０ml)、ジメチルホルムアミド(０.０５ml)、ジイソプロピル
エチルアミン(６ml)およびアダマンチルメチルアミン(５ml)から、実施例１での
ように製造して、副題の化合物(７.３ｇ)を白色−無色の針状物質として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ −ve）３８２／３８４ (Ｍ−Ｈ)＋。
【０１２３】 ｂ）(Ｓ,Ｓ)−２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２
−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド，塩酸塩 無水トルエン(１０ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(１.７０ｇ、実施例２３ａ)
、２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸，１,１−ジメチ
ルエチルエステル(１.０６ｇ)、炭酸セシウム(２.２０ｇ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'
−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル((Ｒ)−(＋)−ＢＩＮＡＰ
、０.２０ｇ)および酢酸パラジウム（II）(０.０５０ｇ)の混合物を窒素下に１
００℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル
で洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ４）、減圧
下に蒸発させて、橙色の油状物質を得た。その油状物質を０.５％ メタノール／
ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、
t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の泡状物質とし
て得た。その泡状物質をメタノール(２０ml)に溶解して、ジオキサン中の４Ｎ
塩酸(２.５ml)を加えた。反応が完了するまで（ＬＣＭＳ）、その溶液を室温で
撹拌した。次いで、その溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで
トリチュレートして、標記化合物(０.９２ｇ)をオフホワイト色の固形物質とし
て得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４００／４０２ (Ｍ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.３２(１Ｈ，ｔ)；７.３０(１Ｈ，ｄ)；６.７
７−３.７０(２Ｈ，ｍ)；４.６９(１Ｈ，ｓ)；４.５０(１Ｈ，ｓ)；３.７３(１
Ｈ，dd)；３.６７(２Ｈ，ｓ)；３.０６(２Ｈ，ｄ)；２.３０(１Ｈ，bd)；２.０
６(１Ｈ，bd)；１.９９(３Ｈ，bs)；１.７８(３Ｈ，ｄ)；１.７０(３Ｈ，ｄ)；
１.６４(６Ｈ，ｓ)；１.５５(４Ｈ，ｍ)。 メタノールのピークが他の１Ｈシグナルをマスクする。
【０１２４】 実施例２４ ２−クロロ−５−(２−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化８５】 ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド(０.３０ｇ、実施例２３ａ)、３−メチル−１−ピペラ
ジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.２０ｇ)、炭酸セシウム(
０.３６ｇ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナ
フチル((Ｒ)−(＋)−ＢＩＮＡＰ、０.０３６ｇ)、酢酸パラジウム（II）(０.０
０９ｇ)および無水トルエン(１０ml)から、上の実施例２３に記載したように製
造して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を得た。この
化合物をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタノール(５ml)で処理して
、標記化合物(０.０２５ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０２／４０４ (Ｍ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４０(１Ｈ，ｔ)；７.３７(１Ｈ，ｄ)；７.１
１(１Ｈ，dd)；７.０７(１Ｈ，ｄ)；４.００−３.９６(１Ｈ，ｍ)；３.４３−３
.３９(３Ｈ，ｍ)；３.２８−３.１９(３Ｈ，ｍ)；３.０６(２Ｈ，ｄ)；１.９８(
３Ｈ，bs)；１.７７(３Ｈ，ｄ)；１.７０(３Ｈ，ｄ)；１.６３(６Ｈ，ｓ)；１.
１０(３Ｈ，ｄ)。
【０１２５】 実施例２５ (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピロリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化８６】 ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド(０.３０ｇ、実施例２３ａ)、３−アミノ−１−ピロリ
ジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１８ｇ)、炭酸セシウム(
０.３６ｇ)、(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ(０.０３６ｇ)、無水トルエン(３ml)および酢酸
パラジウム（II）(０.００９ｇ)から、上の実施例２３に記載したように製造し
た；窒素を流した加圧容器中、その混合物を１４時間加熱した。さらなる(Ｒ)−
ＢＩＮＡＰ(０.０３６ｇ)および酢酸パラジウム（II）(０.００９ｇ)を加えて、
さらに２４時間加熱し続けた。冷却した反応混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機画分を合わせて、水、次いで、ブラインで洗浄して、乾
燥させた（ＭgＳＯ４）。減圧下に蒸発させて、油状物質を得、これを順相ＨＰ
ＬＣ（０−５％ メタノール／ジクロロメタン）により精製して、t−ブチルオキ
シカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の泡状物質として得た。その泡
状物質をメタノール(５ml)に溶解して、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)を加
えた。反応がＬＣＭＳにより完了したと判定されるまで、その溶液を窒素雰囲気
下に室温で撹拌した。蒸発させ、続いて、ジエチルエーテルおよびメタノールで
トリチュレーションして、標記化合物(０.０４０ｇ)をオフホワイト色の固形物
質／泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８８／３９０ (Ｍ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.２０(１Ｈ，bt)；７.１２(１Ｈ，ｄ)；６.６
３−６.６０(２Ｈ，ｍ)；４.７６−４.０８(１Ｈ，ｍ)；３.４３−３.３８(２Ｈ
，ｍ)；３.３５−３.２８(１Ｈ，ｍ)；３.２５(１Ｈ，ｍ)；２.９４(２Ｈ，ｓ)
；２.３１−２.２２(１Ｈ，ｍ)；２.０１−１.９４(１Ｈ，ｍ)；１.８９(３Ｈ，
bs)、１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.６０(３Ｈ，ｄ)；１.５３(６Ｈ，ｓ)。
【０１２６】 実施例２６ (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピペリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８７】 ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施例２３ａ)、３−ピペリジニル−カル
バミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１２ｇ)、炭酸セシウム(０.２４
ｇ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(
(Ｒ)−(＋)−ＢＩＮＡＰ、０.０２４ｇ)、酢酸パラジウム（II）(０.００６ｇ)
および無水トルエン(３ml)から、上の実施例２３に記載したように製造して、t
−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を得た。そのt−ブトキシカ
ルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物をメタノール(５ml)および塩酸(ジオキサ
ン中の４Ｎ 溶液の０.５ml)に溶解した。室温で２４時間撹拌した後、その混合
物を蒸発させて、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した
。層を分離し、水相を２Ｍ 塩酸で酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に蒸発させて、ガム状物質を得た。
ジクロロメタン中の４−１０％ メタノール／アンモニア水で溶出するシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(０.０３６ｇ)を固形物
質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０２／４０４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.２５(１Ｈ，ｄ)；７.００(１Ｈ，dd)；６.９
６(１Ｈ，ｄ)；３.５９(１Ｈ，dd)；３.４８−３.４５(１Ｈ，ｍ)；３.０４(２
Ｈ，ｄ)；２.９１−２.８５(１Ｈ，ｍ)；２.８２−２.７５(１Ｈ，ｍ)；２.５８
(１Ｈ，dd)；１.９８−１.９３(４Ｈ，ｍ)；１.８５−１.７５(３Ｈ，ｄ)；１.
７０−１.６２(１０Ｈ，ｄ)；１.３４−１.２５(１Ｈ，ｄ)。
【０１２７】 実施例２７ (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピペリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８８】 ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド(０.３０ｇ、実施例２３ａ)、３−アミノ−１−ピペリ
ジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１９ｇ)、炭酸セシウム(
０.３６ｇ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナ
フチル((Ｒ)−(＋)−ＢＩＮＡＰ、０.０３６ｇ)、酢酸パラジウム（II）(０.０
０８ｇ)および無水トルエン(３ml)から、上の実施例２３に記載したように製造
して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を得た。この化
合物をメタノール(５ml)および塩酸(ジオキサン中の４Ｍ 溶液の０.５ml)で処理
し、続いて、酸／塩基で後処理した。ジクロロメタン中の４−１０％ メタノー
ル／アンモニア水で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して
、標記化合物(０.００８ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０２／４０４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.１４(１Ｈ，ｄ)；６.６８−６.６５(２Ｈ，ｍ
)；３.４７−３.４０(１Ｈ，ｍ)；３.２５(１Ｈ，ｍ)；３.０５−３.０２(３Ｈ
，ｍ)；２.７２−２.６５(１Ｈ，ｍ)；２.５２−２.４７(１Ｈ，ｍ)；２.０８−
２.０４(１Ｈ，ｍ)；１.９７(３Ｈ，bs)；１.８９−１.８２(１Ｈ，ｍ)；１.７
７(３Ｈ，ｄ)；１.７０−１.６２(１０Ｈ，ｄ)；１.５０−１.４０(１Ｈ，ｍ)。
【０１２８】 実施例２８ ２−クロロ−５−[ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル]
−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化８９】 ５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド(０.１５ｇ、実施例２３ａ)、ヘキサヒドロ−ピロロ[
３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(
０.１７ｇ)、炭酸セシウム(０.３３ｇ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニル
ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル((Ｒ)−(＋)−ＢＩＮＡＰ、０.０１８ｇ)、酢
酸パラジウム（II）(０.００４ｇ)および無水トルエン(２ml)から、上の実施例
２３に記載したように製造して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護さ
れた化合物を得た。この化合物をメタノール(５ml)および塩酸(ジオキサン中の
４Ｍ 溶液の０.５ml)で処理し、続いて、酸／塩基で後処理した。残留物をジク
ロロメタンでトリチュレーションして、標記化合物(０.０２０ｇ)を固形物質と
して得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１４／４１６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.１７(１Ｈ，ｔ)；７.２０(１Ｈ，ｄ)；６.６
３(１Ｈ，dd)；６.５４(１Ｈ，ｄ)；３.３６(２Ｈ，ｍ)；３.０２(２Ｈ，dd)；
２.９５−２.９０(４Ｈ，ｍ)；２.８０(２Ｈ，ｍ)；２.６０(２Ｈ，dd)；１.９
４(３Ｈ，bs)；１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.５２(６Ｈ，ｄ)。
【０１２９】 実施例２９ Ｎ−[２−メチル−５−(４−ピペリジニルオキシ)フェニル]−トリシクロ[３.３
.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド，塩酸塩
【化９０】 Ｎ−(５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル)−トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デカン−１−アセトアミド(０.５１ｇ、実施例１２、ＷＯ ９９／２９６６０)、
トリブチルホスフィン(０.６４ml)、１−[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]
カルボニル]−ピペリジン(０.６５ｇ)、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボ
ン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.５２ｇ)および無水テトラヒドロフラ
ン(１０ml)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、t−ブチルオ
キシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の固形物質として得た。この
化合物をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタノール(５ml)で処理して
、標記化合物(０.１３ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８３ (Ｍ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.１９(１Ｈ，ｄ)；７.１２(１Ｈ，ｄ)；６.８
３(１Ｈ，dd)；４.７１−４.６６(１Ｈ，ｍ)；３.４６−３.４０(２Ｈ，ｍ)；３
.２８−３.２２(２Ｈ，ｍ)；２.２５(３Ｈ，ｓ)；２.２１(１Ｈ，ｓ)；２.２１
−２.１４(２Ｈ，ｍ)；２.１１−２.０４(５Ｈ，ｍ)；１.８４−１.７３(１２Ｈ
，ｍ)。
【０１３０】 実施例３０ Ｎ−[２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)フェニル]−トリシクロ[３.３
.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド，塩酸塩
【化９１】 Ｎ−(２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル)−トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デカン−１−アセトアミド(０.２５ｇ、実施例２８、ＷＯ ９９／２９６６０)、
トリブチルホスフィン(０.２９ml)、１−[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]
カルボニル]−ピペリジン(０.３０ｇ)、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボ
ン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.２４ｇ)および無水テトラヒドロフラ
ン(１０ml)を使用して、実施例１２ｂに記載したように製造して、t−ブチルオ
キシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の固形物質として得た。この
化合物をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(１ml)およびメタノール(２０ml)で処理して
、標記化合物(０.０８ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３７５／３７７ (Ｍ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.５５(１Ｈ，ｄ)；７.４１(１Ｈ，ｄ)；６.８
８(１Ｈ，dd)；４.７６−４.７０(１Ｈ，ｍ)；３.４８−３.３９(２Ｈ，ｍ)；３
.３０−３.２２(２Ｈ，ｍ)；２.２５(２Ｈ，ｓ)；２.２２−２.１６(２Ｈ，ｍ)
；２.１４−２.０３(２Ｈ，ｍ)；１.８４−１.７２(１２Ｈ，ｍ)。
【０１３１】 実施例３１ ２−クロロ−５−[(４−ピペリジニルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
【化９２】
【０１３２】 ａ）２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−イルメチル)−ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン(１５０ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(３.２５ｇ、
実施例２３ａ)の溶液を窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。メチルリチウム
の溶液(ジエチルエーテル中の１.４Ｍ、６.１ml)を２分かけて加えた。その混合
物を−７８℃で１０分間撹拌した後、tert−ブチルリチウム溶液(ペンタン中の
１.７Ｍ、１０.０ml)を滴加した。その混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌
した後、ジメチルホルムアミド(１.０ml)を加えた。その結果得られた溶液を−
７８℃で３０分間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム溶液(１００ml)でクエンチ
して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、副題の化合物(２.７６ｇ)を固形物質と
して得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３３２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.０４(１Ｈ，ｓ)；８.４９(１Ｈ，ｔ)；
７.９６−７.９１(２Ｈ，ｍ)；７.７４(１Ｈ，ｄ)；２.９６(２Ｈ，ｄ)、１.９
５(３Ｈ，ｓ)；１.６４(６Ｈ，ＡＢ)；１.５３(６Ｈ，ｄ)。
【０１３３】 ｂ）４−[４−クロロ−３−[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメ
チル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸
，１,１−ジメチルエチルエステル 窒素雰囲気下、２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.２７０ｇ、実施例３１ａ)および
３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.
３２５ｇ、Ｊournal of Ｍedicinal Ｃhemistry，１９９８，４１(２２)，４２
７３−４２７８)を１,２−ジクロロエタン(３０ml)に溶解した。トリアセトキシ
ホウ水素化ナトリウム(０.２４ｇ)を加えて、その混合物を室温で１４時間撹拌
した。水およびジクロロメタンを加えて、層を分配した。有機抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物を、ジクロロメ
タン中の０−１０％ エタノールのグラジエントで溶出するＨＰＬＣにより精製
した後、酢酸エチル：イソヘキサン（１：１）、次いで、酢酸エチル：エタノー
ル（９８：２）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、
副題の化合物(０.１５８ｇ)を無色の油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）５１６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３４】 ｃ）２−クロロ−５−[(４−ピペリジニルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩 ４−[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメ
チル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]−１−ピペリジンカルボン酸
，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１５８ｇ、実施例３１ｂ)、メタノール(
３ml)およびジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液(２ml)から製造した。溶媒を減圧下に
除去し、残留物を、酢酸エチル、イソヘキサンおよびジエチルエーテルでトリチ
ュレートして、標記化合物(０.１２６ｇ)を白色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１６ (Ｍ＋Ｈ−２ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４７(１Ｈ，ｔ)；７.６２−７.５６(３Ｈ，ｍ
)、４.３３(２Ｈ，ｓ)；３.５８−３.５５(３Ｈ，ｍ)；３.１２(２Ｈ，ｔ)；３.
０７(２Ｈ，ｄ)；２.４４(２Ｈ，ｄ)；２.０３−１.９２(５Ｈ，ｍ)；１.７３(
６Ｈ，ｑ)；１.６３(６Ｈ，ｄ)。
【０１３５】 実施例３２ ５−[[[４−(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−
(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸
塩
【化９３】
【０１３６】 ａ）[[４−[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]シクロヘキシル]メチル]
−カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル ２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド(０.３０ｇ、実施例３１ａ)、[(４−アミノシクロヘ
キシル)メチル]−カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.２０７ｇ
、ＷＯ ９７／３２８８２)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.１３５ｇ
)および１,２−ジクロロエタン(１０ml)から、実施例３１ｂに記載した方法によ
り製造した。残留物を、酢酸エチル：イソヘキサン（１：１）、次いで、酢酸エ
チル：エタノール（９：１）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り精製して、副題の化合物(０.２６ｇ)を無色の油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）５４４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３７】 ｂ）５−[[[４−(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ]メチル]−２−クロロ−
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二
塩酸塩 [[４−[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル
メチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]シクロヘキシル]メチル]−
カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.２６ｇ，実施例３２ａ)、メ
タノール(５ml)およびジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液(２ml)から製造した。溶媒
を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合
物(０.１９１ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４４４ (Ｍ＋Ｈ−２ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.６０−７.５８(３Ｈ，ｍ)；４.２９(２Ｈ，ｓ
)；３.２８−３.１２(１Ｈ，ｍ)；３.０９(２Ｈ，ｓ)；２.８４(２Ｈ，ｄ)；２.
３１(２Ｈ，bd)；２.００(５Ｈ，bs)；１.７５(６Ｈ，ｑ)；１.６５(６Ｈ，ｄ)
；１.７１−１.６５(１Ｈ，ｍ)；１.６３−１.４４(２Ｈ，ｍ)；１.３１−１.１
２(２Ｈ，ｍ)。
【０１３８】 実施例３３ ５−[[(４−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
【化９４】
【０１３９】 ａ）[４−[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−メチル]アミノ]シクロヘキシル]−カ
ルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル ２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド(０.３０ｇ、実施例３１ａ)、(４−アミノシクロヘ
キシル)−カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１９４ｇ、Ｊourn
al of Ｏrganic Ｃhemistry，１９９６，６１(２５)，８８１１−８８１８)、ト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.１３５ｇ)および１,２−ジクロロエタン
(１０ml)から、実施例３１ｂに記載した方法により製造した。残留物を、酢酸エ
チル：イソヘキサン（１：１）、次いで、酢酸エチル：エタノール（９５:５）
で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(
０.２４ｇ)を無色の油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）５３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１４０】 ｂ）５−[[(４−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩 [４−[[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル
メチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]シクロヘキシル]−カルバ
ミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.２６ｇ、実施例３３ａ)、メタノー
ル(５ml)およびジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液(１ml)から製造した。溶媒を減圧
下に除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(０.
１９０ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３０ (Ｍ＋Ｈ−２ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.６１−７.５９(３Ｈ，ｍ)、４.３０(２Ｈ，ｓ
)；３.２８−３.１１(２Ｈ，ｍ)；３.０８(２Ｈ，ｓ)；２.４０−２.３２(２Ｈ
，ｍ)；２.２１−２.１７(２Ｈ，ｍ)；２.００(３Ｈ，ｓ)；１.７４(６Ｈ，ｑ)
；１.６４(６Ｈ，ｄ)；１.６３−１.４８(４Ｈ，ｍ)。
【０１４１】 実施例３４ ５−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチ−３−イルアミノ)メチル]−２−クロ
ロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化９５】 ２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド(０.３０ｇ、実施例３１ａ)、１−アザビシクロ[２.
２.２]オクタン−３−アミン，二塩酸塩(０.１８ｇ)、トリアセトキシホウ水素
化ナトリウム(０.１３５ｇ)および１,２−ジクロロエタン(１０ml)から、実施例
３１ｂに記載した方法により製造した。残留物を、酢酸エチル：イソヘキサン（
１：１）、続いて、酢酸エチル：エタノール（９５：５）で溶出するシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）、次いで、（９：１）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより
再精製して、標記化合物(０.０１３ｇ)を白色のガム状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４４２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ７.６８(１Ｈ，ｄ)；７.３９(１Ｈ，ｄ)；７.３１
(１Ｈ，dd)；６.４１(１Ｈ，ｔ)；３.７５(２Ｈ，ｓ)；３.４２−３.３１(２Ｈ
，ｍ)；３.２５−３.０９(６Ｈ，ｍ)；２.９４(１Ｈ，ｄ)；２.３８−２.２３(
２Ｈ，ｍ)；２.２２−２.１４(１Ｈ，ｍ)；２.０１(３Ｈ，ｓ)；１.９２−１.８
３(２Ｈ，ｍ)；１.６９(６Ｈ，ｑ)；１.５９(６Ｈ，ｄ)。
【０１４２】 実施例３５ Ｎ−[４−(３−アミノピロリジン−１−イル)−２−メチルフェニル]−２−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセトアミド，二塩酸塩
【化９６】
【０１４３】 ａ）[１−(３−メチル−４−ニトロフェニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバ
ミン酸，tert−ブチルエステル 窒素下、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン(１ｇ)、ピロリジン
−３−イルカルバミン酸，tert−ブチルエステル(１.２ｇ)、炭酸カリウム(１.
７９ｇ)およびジメチルスルホキシド(１０ml)を一緒に８０℃で１５時間加熱し
た。次いで、その混合物を冷却し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、２Ｎ 水性
塩酸(２００ml)で洗浄し、乾燥させた(ＭgＳＯ４)後、濃縮した。残留物を（イ
ソヘキサン中の２０％ 酢酸エチルで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィー
により精製して、副題の化合物(１.７４４ｇ)を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.０３−８.００(１Ｈ，ｄ)、７.２８−７.
２１(１Ｈ，br d)、６.５１−６.４７(２Ｈ，ｍ)、４.２０−４.１２(１Ｈ，br
m)、３.６１−３.１６(４Ｈ，ｍ)、２.５６(３Ｈ，ｓ)、２.２０−２.０８(１Ｈ
，ｍ)、１.９８−１.８５(１Ｈ，ｍ)、１.３９(９Ｈ，ｓ)。
【０１４４】 ｂ）[１−(４−アミノ−３−メチルフェニル)−ピロリジン−３−イル]−カルバ
ミン酸，tert−ブチルエステル 窒素下、[１−(３−メチル−４−ニトロフェニル)−ピロリジン−３−イル]−
カルバミン酸，tert−ブチルエステル(１.７４４ｇ、実施例３５ａ)、鉄粉(１.
５２ｇ)、塩化アンモニウム(１.４５ｇ)、エタノール(５０ml)および水(５０ml)
を一緒に２時間還流した。その混合物を冷却して、鉄を濾過して取り除いた。水
(２００ml)を残留物に加えて、生成物を酢酸エチル(３×２００ml)に抽出し、乾
燥させ(ＭgＳＯ４)、濃縮して、副題の化合物(１.５６ｇ)を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）６.６５(１Ｈ，br s)；６.３８(２Ｈ，br m)；４.８
０(１Ｈ，ｍ)；４.３３(２Ｈ，br m)；３.６０−２.８０(５Ｈ，ｍ)；２.３１−
２.１７(４Ｈ，ｍ)；１.９２−１.８２(１Ｈ，ｍ)；１.４５(９Ｈ，br s)。
【０１４５】 ｃ）{１−[４−(２−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセチル
アミノ)−３−メチルフェニル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸，tert
−ブチルエステル ０℃でのジクロロメタン(１０ml)中のアダマンタン−１−イル−酢酸(０.４６
ｇ)の溶液に、ジメチルホルムアミド(０.１ml)、続いて、塩化オキサリル(２.５
０ml)を加えた。その反応物を室温まで温めて、３０分間撹拌した。揮発性物質
を減圧下に除去して、残留物を高減圧下に乾燥させた。残留物をジクロロメタン
(１０ml)に溶解して、０℃でのジクロロメタン(１０ml)およびトリエチルアミン
(０.８ml)中の[１−(４−アミノ−３−メチルフェニル)−ピロリジン−３−イル
]−カルバミン酸，tert−ブチルエステル(０.７０ｇ、実施例３５ｂ)の溶液に加
えた。その反応物を室温まで温めて、３時間撹拌した。その溶液を、２Ｎ 水性
塩酸(２０ml)、次いで、ブライン(２０ml)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗製の物質を（ジクロロ
メタン中の１％ メタノールで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーにより
精製して、副題の化合物(１.１ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４６８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８６(１Ｈ，ｓ)；７.０１−６.９８(１Ｈ
，ｄ)；７.１８−７.１４(１Ｈ，br d)；６.３３−６.２７(３Ｈ，ｍ)；４.１５
−４.０４(１Ｈ，ｍ)；３.４２−３.１５(３Ｈ，ｍ)；３.００−２.９７(１Ｈ，
ｍ)；２.１２(３Ｈ，ｓ)；２.００(２Ｈ，ｓ)；１.９９−１.８０(５Ｈ，ｍ)；
１.７０−１.６１(１２Ｈ，ｍ)；１.３９(９Ｈ，ｓ)。
【０１４６】 ｄ）Ｎ−[４−(３−アミノピロリジン−１−イル)−２−メチルフェニル]−２−
(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセトアミド，二塩酸塩 {１−[４−(２−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセチルア
ミノ)−３−メチルフェニル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸，tert−
ブチルエステル(０.２０ｇ、実施例３５ｃ)をメタノール(５ml)に溶解して、塩
酸(ジオキサン中の４Ｎ 溶液の０.５ml)を加えた。室温で１４時間撹拌した後、
その混合物を元の容積の２／３まで減圧下に蒸発させた。その溶液に、ジエチル
エーテルを徐々に加えて、その結果得られた沈殿を濾過により集め、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧下に乾燥させて、標記化合物(０.１５ｇ)を固形物質とし
て得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３６８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９２(１Ｈ，ｓ)；８.２１(２Ｈ，br s)；
７.０７−７.０４(１Ｈ，ｄ)；６.４１−６.３５(２Ｈ，ｍ)；３.９１(１Ｈ，br
m)；３.５０−３.３９(２Ｈ，ｍ)；３.２９−３.２０(２Ｈ，ｍ)；２.３７−２
.２７(２Ｈ，ｍ)；２.１４(３Ｈ，ｓ)；２.０２(２Ｈ，ｓ)；１.９４(３Ｈ，ｓ)
；１.７０−１.５８(１２Ｈ，ｍ)。
【０１４７】 実施例３６ Ｎ−(２−メチル−４−ピペラジン−１−イルフェニル)−２−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセトアミド，二塩酸塩
【化９７】
【０１４８】 ａ）４−(３−メチル−４−ニトロフェニル)ピペラジン−１−カルボン酸，tert
−ブチルエステル 窒素下、４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロベンゼン(２ｇ)、ピペラジン
−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル(４.８ｇ)、炭酸カリウム(３.５７ｇ)
およびジメチルスルホキシド(２０ml)を一緒に８０℃で１５時間加熱した。次い
で、その混合物を冷却し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、２Ｎ 水性塩酸(２０
０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)、濃縮して、副題の化合物(４.１０ｇ)を
得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３２１ (Ｍ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.０２−７.９８(１Ｈ，ｄ)；６.８９−６.
８６(２Ｈ，ｍ)；３.４５(８Ｈ，ｓ)；２.５５(３Ｈ，ｓ)；１.４２(９Ｈ，ｓ)
。
【０１４９】 ｂ）４−(４−アミノ−３−メチルフェニル)ピペラジン−１−カルボン酸，tert
−ブチルエステル 窒素下、４−(３−メチル−４−ニトロフェニル)ピペラジン−１−カルボン酸
，tert−ブチルエステル(２ｇ、実施例３６ａ)、鉄粉(１.７４ｇ)、塩化アンモ
ニウム(１.６７ｇ)、エタノール(５０ml)および水(５０ml)を一緒に２時間還流
した。その混合物を冷却して、鉄を濾過して取り除いた。水(２００ml)を残留物
に加えて、生成物を酢酸エチル(３×２００ml)に抽出し、乾燥させ(ＭgＳＯ４)
、濃縮して、副題の化合物(１.２２ｇ)を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６.６２−６.５２(３Ｈ，ｍ)；４.３８(２Ｈ
，ｓ)；３.４１(４Ｈ，br s)；２.８３(４Ｈ，br s)；２.０２(３Ｈ，ｓ)；１.
４１(９Ｈ，ｓ)。
【０１５０】 ｃ）４−[４−(２−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセチルア
ミノ)−３−メチルフェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエス
テル ０℃でのジクロロメタン(１０ml)中のアダマンタン−１−イル−酢酸(０.４０
ｇ)の溶液に、ジメチルホルムアミド(０.１ml)、続いて、塩化オキサリル(２.０
０ml)を加えた。その反応物を室温まで温めて、３０分間撹拌した。揮発性物質
を減圧下に除去して、残留物を高減圧下に乾燥させた。その残留物をジクロロメ
タン(１０ml)に溶解して、０℃でのジクロロメタン(１０ml)およびトリエチルア
ミン(０.７ml)中の４−(４−アミノ−３−メチルフェニル)ピペラジン−１−カ
ルボン酸，tert−ブチルエステル(０.６０ｇ、実施例３６ｂ)の溶液に加えた。
その反応物を室温まで温めて、３時間撹拌した。その溶液を、２Ｎ 水性塩酸(２
０ml)、次いで、ブライン(２０ml)で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗製の物質を（ジクロロメ
タン中の１％ メタノールで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、副題の化合物(０.４２ｇ)を得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４６８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９６(１Ｈ，ｓ)；７.１４−７.１１(１Ｈ
，ｄ)；６.７９−６.７２(２Ｈ，ｍ)；３.４７−３.４０(４Ｈ，ｍ)；３.２０−
３.００(４Ｈ，ｍ)；２.１４(３Ｈ，ｓ)；２.０３(２Ｈ，ｓ)；１.９４(３Ｈ，b
r s)；１.７０−１.５６(１２Ｈ，ｍ)；１.４２(９Ｈ，ｓ)。
【０１５１】 ｄ）Ｎ−(２−メチル−４−ピペラジン−１−イルフェニル)−２−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセトアミド，二塩酸塩 ４−[４−(２−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセチルアミ
ノ)−３−メチルフェニル]−ピペラジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステ
ル(０.０５ｇ、実施例３６ｃ)をメタノール(２ml)に溶解して、塩酸(ジオキサン
中の４Ｎ 溶液の０.５ml)を加えた。室温で１４時間撹拌した後、その混合物を
元の容積の２／３まで減圧下に蒸発させた。その溶液に、ジエチルエーテルを徐
々に加えて、その結果得られた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄
し、減圧下に乾燥させて、標記化合物(０.０４３ｇ)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３６８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０１(３Ｈ，br s)；７.１８−７.１５(１
Ｈ，ｄ)；６.８４−６.８２(１Ｈ，ｄ)；６.７９−６.７６(１Ｈ，dd)；３.３１
−３.２９(４Ｈ，ｍ)；３.２８−３.１６(４Ｈ，ｍ)；２.１６(３Ｈ，ｓ)；２.
０４(２Ｈ，ｓ)；１.９４(３Ｈ，br s)；１.６９−１.５８(１２Ｈ，ｍ)。
【０１５２】 実施例３７ cis−４−(３−アミノ−シクロペンチルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ
[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化９８】
【０１５３】 ａ）２−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)−ベンズアミド ジメチルホルムアミド(２０ml)中の２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸(３.
３０ｇ)の溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール(３.３０ｇ)を加えた。そ
の反応混合物を２.５時間撹拌した後、１−アダマンタンメチルアミン(３.４ml)
を加えた。１４時間後、その反応混合物を酢酸エチルと２Ｎ 水性塩酸との間で
分配し、有機層を分離し、水、次いで、ブラインで洗浄して、乾燥させた(ＭgＳ
Ｏ４)。有機層を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを（ジクロロメタン中の
１０−７０％ 酢酸エチルで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、白色の固形物質を得、これを酢酸エチルでトリチュレートして、副題の
化合物(３.６ｇ)を白色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３２０／３２２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０.１２(１Ｈ，ｓ)；８.１０−８.０６(１
Ｈ，ｔ)；７.２７−７.２４(１Ｈ，ｄ)；６.８１(１Ｈ，ｄ)；６.７７−６.７３
(１Ｈ，dd)；２.９１−２.８８(２Ｈ，ｄ)；１.９３(３Ｈ，br s)；１.６９−１
.５６(６Ｈ，br q)；１.５０(６Ｈ，br s)。
【０１５４】 ｂ）cis−４−(３−アミノ−シクロペンチルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 無水テトラヒドロフラン(６ml)中の２−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、
実施例３７ａ)、trans−(３−ヒドロキシシクロペンチル)−カルバミン酸，tert
−ブチルエステル(０.１９ｇ)およびトリブチルホスフィン(０.２３ml)の溶液に
、１−[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４
ｇ)を加えた。その橙色の溶液を窒素雰囲気下に６０℃で２時間加熱した。さら
なるtrans−(３−ヒドロキシシクロペンチル)−カルバミン酸，tert−ブチルエ
ステル(０.１９ｇ)、トリブチルホスフィン(０.２３ml)および１−[[(１−ピペ
リジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)を加えた。加熱
し続けて、反応がＬＣ／ＭＳにより完了したと判定されるまで、上に記載した方
法を繰り返した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、濾過し
た。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２５−３３％の酢酸エ
チル／ヘキサン）により精製して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護
された化合物を無色の泡状物質として得た。その泡状物質をメタノール(５ml)に
溶解して、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.２５ml)を加えた。反応がＬＣ／ＭＳに
より完了したと判定されるまで、その溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。溶
媒を蒸発させ、続いて、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、標記化合
物(０.２４ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０３／４０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１８(１Ｈ，ｔ)；７.９６(２Ｈ，br s)；
７.３７−７.３４(１Ｈ，ｄ)；７.０５(１Ｈ，ｍ)；６.９７−６.９４(１Ｈ，ｍ
)；４.８７(１Ｈ，br m)；３.７２−３.４０(２Ｈ，ｍ)；２.９３−２.９０(２
Ｈ，ｄ)；２.０４−１.５１(１９Ｈ，ｍ)；１.２２(２Ｈ，ｍ)。
【０１５５】 実施例３８ ２−クロロ−４−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化９９】 無水テトラヒドロフラン(６ml)中の２−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−メチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施
例３７ａ)、４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチ
ルエステル(０.１９ｇ)およびトリブチルホスフィン(０.２５ml)の溶液に、１−
[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)を
加えた。その橙色の溶液を窒素雰囲気下に５０℃で２時間加熱した。さらなる４
−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０
.１９ｇ)、トリブチルホスフィン(０.２５ml)および１−[[(１−ピペリジニルカ
ルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)を加えた。加熱し続けて、
反応がＬＣ／ＭＳにより完了したと判定されるまで、上に記載した方法を繰り返
した。冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、濾過した。濾液を
濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（３：１のイソヘキサン／酢酸エチ
ル）により精製して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物
を無色の泡状物質として得た。その泡状物質をメタノール(１０ml)に溶解して、
ジオキサン中の４Ｎ 塩酸(１０ml)を加えた。反応がＬＣ／ＭＳにより完了した
と判定されるまで、その溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ
、続いて、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、標記化合物(０.１６５
ｇ)を無色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０３ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８０(２Ｈ，bs)；８.２１−８.１６(１Ｈ
，ｔ)；７.３７−７.３４(１Ｈ，ｄ)；７.１６(１Ｈ，ｍ)；７.０３−６.９９(
１Ｈ，ｍ)；４.８０−４.６８(１Ｈ，ｍ)；３.２５−３.１８(２Ｈ，ｍ)；３.１
７−３.０１(２Ｈ，ｍ)；２.９３−２.９０(２Ｈ，ｄ)；２.１７−２.０２(２Ｈ
，ｍ)；１.９３(３Ｈ，bs)；１.８７−１.７３(２Ｈ，ｍ)；１.６９−１.５７(
６Ｈ，ＡＢ)；１.５１(６Ｈ，ｓ)。
【０１５６】 実施例３９ (＋／−)−２−クロロ−４−(ピロリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化１００】 ２−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施例３７ａ)、(＋／−)−３−ヒドロキ
シ−１−ピロリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１８ｇ)、
トリブチルホスフィン(０.２５ml)、無水テトラヒドロフラン(６ml)および１−[
[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)から
、実施例３８に記載したように製造して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)
で保護された化合物を得た。この化合物をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(１０ml)お
よびメタノール(１０ml)で処理して、標記化合物(０.１６５ｇ)を無色の固形物
質とした得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.１９−８.１５(１Ｈ，ｔ)；７.３５−７.
３２(１Ｈ，ｄ)；６.９９(１Ｈ，ｍ)；６.９３−６.９０(１Ｈ，ｍ)；４.９４−
４.８９(１Ｈ，ｍ)；３.２４(１Ｈ，ｓ)；３.０８−３.０２(１Ｈ，dd)；２.９
２−２.９０(２Ｈ，ｄ)；２.８８−２.７２(３Ｈ，ｍ)；２.０８−１.９８(１Ｈ
，ｍ)；１.９３(３Ｈ，ｓ)；１.７６−１.５７(７Ｈ，ｍ)；１.５１(６Ｈ，ｓ)
。
【０１５７】 実施例４０ ２−クロロ−４−(ピペリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１０１】 無水テトラヒドロフラン(６ml)中の２−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、
実施例３７ａ)、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸，tert−ブチル
エステル(０.１８９ｇ)およびトリブチルホスフィン(０.２３ml)の溶液に、１−
[[(１−ピペリジニルカルボニル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)を
加えた。その橙色の溶液を窒素雰囲気下に６０℃で２時間加熱した。さらなる３
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル(０.１９ｇ
)、トリブチルホスフィン(０.２３ml)および１−[[(１−ピペリジニルカルボニ
ル)アゾ]カルボニル]−ピペリジン(０.２４ｇ)を加えた。加熱し続けて、反応が
ＬＣ／ＭＳにより完了したと判定されるまで、上に記載した方法を繰り返した。
冷却した反応混合物をジエチルエーテルで希釈した後、濾過した。濾液を濃縮し
、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２５％ 酢酸エチル：イソヘキサン）、
続いて、順相ＨＰＬＣ（０−１％ ジクロロメタン中のエタノール)により精製し
て、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を無色の泡状物質
として得た。その泡状物質をメタノール(５ml)に溶解して、ジオキサン中の４Ｎ
塩酸(０.２５ml)を加えた。反応がＬＣ／ＭＳにより完了したと判定されるまで
、その溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いて、ジエチ
ルエーテルでトリチュレーションして、標記化合物(０.００６ｇ)を無色の固形
物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０３／４０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８４(２Ｈ，br s)；８.２１(１Ｈ，ｔ)；
７.３８(１Ｈ，ｄ)；７.１８(１Ｈ，ｓ)；７.０５(１Ｈ，dd)；４.８２(１Ｈ，b
r s)；３.２４(１Ｈ，ｄ)；３.２０(１Ｈ，dd)；３.０６(２Ｈ，br s)；２.９２
(２Ｈ，ｄ)；１.９４−１.５１(１９Ｈ，ｍ)。
【０１５８】 実施例４１ ２−クロロ−４−(４−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１０２】
【０１５９】 ａ）４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド ０℃でのジクロロメタン(２５ml)中の４−ブロモ−２−クロロ安息香酸(５.０
０ｇ)の縣濁液に、塩化オキサリル(３.７ml)およびジメチルホルムアミド(５滴)
を加えた。その結果得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌した後、
減圧下に濃縮して、固形物質を得た。その固形物質をジクロロメタン(２０ml)に
溶解して、ジクロロメタン(２０ml)中の１−アダマンタンメチルアミン(３.３６
ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.５５ml)の溶液に滴加した。
その結果得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で２０時間撹拌した。その反応混合
物をジクロロメタンで希釈して、水、１０％ 水性炭酸カリウム、１０％ 水性硫
酸水素カリウムおよび飽和ブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、副題の化合物(４.２８ｇ)を固形物
質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８２／３８４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３９−８.３４(１Ｈ，ｔ)；７.７８(１Ｈ
，ｍ)；７.６２−７.５９(１Ｈ，ｍ)；７.３７−７.３４(１Ｈ，ｄ)；２.９４−
２.９２(２Ｈ，ｄ)；１.９４(３Ｈ，br s)；１.６９−１.５７(６Ｈ，br ＡＢ)
；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【０１６０】 ｂ）２−クロロ−４−(４−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 無水トルエン(３ml)中の４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例４１ａ、０.３０ｇ)、
ピペラジン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１８ｇ)、炭
酸セシウム(０.３６ｇ)および(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ(０.０３６ｇ)の縣濁液に、酢酸
パラジウム（II）(０.００９ｇ)を加えて、窒素を流した加圧容器中、その混合
物を１００ ℃で１４時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下に蒸発させて
、油状物質を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（２：１／イソヘキ
サン：酢酸エチル）により精製して、t−ブチルオキシカルボニル(ＢＯＣ)で保
護された化合物を無色の泡状物質として得る。その泡状物質をメタノール(１５m
l)に溶解して、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸(１５ml)を加えた。反応がＬＣＭＳに
より完了したと判定されるまで、その溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。蒸
発させ、続いて、ジエチルエーテルおよびメタノールでトリチュレーションして
、標記化合物(０.１６１ｇ)をオフホワイト色の固形物質／泡状物質として得た
。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８８／３９０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９８(２Ｈ，bs)；８.１１−８.０７(１Ｈ
，ｔ)；７.３３−７.３１(１Ｈ，ｄ)；７.０５(１Ｈ，ｍ)；６.９９−６.９５(
１Ｈ，ｍ)；３.４６−３.４３(４Ｈ，ｍ)；３.２０(４Ｈ，bs)；１.９４(３Ｈ，
bs)；１.６９−１.５７(６Ｈ，ｂ ＡＢ)；１.５１(６Ｈ，bs)。
【０１６１】 実施例４２ ２−クロロ−４−(３−ピロリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１０３】 ４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド(０.２５ｇ、実施例４１ａ)、３−アミノ−１−ピロリ
ジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１８２ｇ、Ｊournal of
Ｍedicinal Ｃhemistry，１９９８，４１(２２)，４２７３−４２７８)、炭酸セ
シウム(０.３４７ｇ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,
１'−ビナフチル(０.０３６ｇ)、酢酸パラジウム（II）(０.００９ｇ)および無
水トルエン(３ml)から、実施例４１ｂに記載した方法により製造した。残留物を
ジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出するＨＰＬＣに
より精製した。生成物をメタノールに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液(２
ml)の存在下に室温で３時間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮し、ジエチルエ
ーテルでトリチュレーションして、標記化合物(０.０５７ｇ)を白色の粉末とし
て得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３８８(Ｍ＋Ｈ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.３３(１Ｈ，ｄ)；６.７１(１Ｈ，ｄ)；６.６
３(１Ｈ，dd)；４.２７−４.２１(１Ｈ，ｍ)；３.５７−３.４０(３Ｈ，ｍ)；３
.２３(１Ｈ，dd)；３.０５(２Ｈ，ｓ)；２.４３−２.３３(１Ｈ，ｍ)；２.３３
−２.０１(１Ｈ，ｍ)；１.９９(３Ｈ，bs)；１.７３(６Ｈ，ｑ)；１.６２(６Ｈ
，ｄ)。
【０１６２】 実施例４３ ２−クロロ−４−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ−(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１０４】 ４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド(０.２５ｇ、実施例４１ａ)、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１
,４−ジアゼピン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１８２
ｇ)、炭酸セシウム(０.３４７ｇ)、(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホス
フィノ)−１,１'−ビナフチル(０.０３６ｇ)、酢酸パラジウム（II）(０.００９
ｇ)および無水トルエン(３ml)から、実施例４１ｂに記載した方法により製造し
た。残留物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出す
るＨＰＬＣにより精製した。生成物をメタノールに溶解して、ジオキサン中の４
Ｎ 塩酸溶液(２ml)の存在下に室温で３時間撹拌した。その溶液を減圧下に濃縮
し、ジエチルエーテルでトリチュレーションして、標記化合物(０.１７ｇ)を白
色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０２(Ｍ＋Ｈ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４１(１Ｈ，ｄ)；６.８８(１Ｈ，ｄ)；６.８
１(１Ｈ，dd)；３.８３(２Ｈ，ｔ)；３.６３(２Ｈ，ｔ)；３.４０(２Ｈ，ｔ)；
３.３０(２Ｈ，ｔ)；３.０６(２Ｈ，ｓ)；２.２４−２.１６(２Ｈ，ｍ)；１.９
９(３Ｈ，bs)；１.７４(６Ｈ，ｑ)；１.６３(６Ｈ，ｄ)。
【０１６３】 実施例８に記載した手順により、次の化合物を製造した。
【０１６４】 実施例４４ (±)−５−[(３−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１０５】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４１６／４１８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.７０(１Ｈ，bs)；７.６７(１Ｈ，dd)；７.６
０(１Ｈ，ｄ)；４.４９(１Ｈ，ｄ)；４.４５(１Ｈ，ｄ)；３.７３−３.５８(２
Ｈ，ｍ)；３.５７−３.４５(１Ｈ，ｍ)；３.１４−２.９５(４Ｈ，ｍ)；２.２５
−２.０４(２Ｈ，ｍ)；１.９８(４Ｈ，bs)；１.７６(３Ｈ，ｄ)；１.７３−１.
５８(１Ｈ，ｍ)；１.７０(３Ｈ，ｄ)；１.６３(６Ｈ，bs)。
【０１６５】 実施例４５ ２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−イルメチル)
−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
塩酸塩
【化１０６】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４１４／４１６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.７４(１Ｈ，ｄ)；７.７２(１Ｈ，dd)；７.６
０(１Ｈ，ｄ)；４.７０−４.５５(３Ｈ，ｍ)；４.４５(１Ｈ，ｄ)；４.００(１
Ｈ，ｄ)；３.７３(１Ｈ，ｄ)；３.６０−３.５０(２Ｈ，ｍ)；３.０７(２Ｈ，ｓ
)；２.７１(１Ｈ，ｄ)；２.２７(１Ｈ，ｄ)；１.９８(３Ｈ，bs)；１.７７(３Ｈ
，ｄ)；１.６９(３Ｈ，ｄ)；１.６３(６Ｈ，bs)。
【０１６６】 実施例４６ ２−クロロ−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノニ−３−イ
ルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド，塩酸塩
【化１０７】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４４２／４４６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.６０−７.４０(３Ｈ，ｍ)；４.２５−４.００
(２Ｈ，ｍ)；３.７０−３.４０(２Ｈ，ｍ)；３.４６(４Ｈ，ｍ)；３.０７(２Ｈ
，ｓ)；３.１５−２.９０(２Ｈ，ｍ)；２.８０−２.５０(２Ｈ，ｍ)；２.００(
３Ｈ，bs)；１.７８(３Ｈ，ｄ)；１.７１(３Ｈ，ｄ)；１.６３(６Ｈ，bs)。
【０１６７】 実施例４７ ２−クロロ−５−(３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノニ−３−イルメチル)−
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩
酸塩
【化１０８】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４４２／４４４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.９１(１Ｈ，ｓ)；７.７８(１Ｈ，ｄ)；７.５
６(１Ｈ，ｄ)；７.４６(１Ｈ，bs)；４.４４(２Ｈ，bs)；３.６５−３.２８(８
Ｈ，ｍ)；３.０８(２Ｈ，bs)；２.４８(２Ｈ，bs)；２.０５−１.９０(５Ｈ，ｍ
)；１.７７(３Ｈ，ｄ)；１.７１(３Ｈ，ｄ)；１.６４(６Ｈ，bs)。
【０１６８】 実施例４８ trans−２−クロロ−５−[[８−(メチルアミノ)−３−アザビシクロ[３.２.１]
オクチ−３−イル]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１０９】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４５６／４５８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.７９(１Ｈ，ｄ)；７.７７(１Ｈ，dd)；７.５
８(１Ｈ，ｄ)；４.７１(２Ｈ，bs)；３.８０(２Ｈ，ｄ)；３.４０(１Ｈ，ｔ)；
３.２５(２Ｈ，dd)；３.０７(２Ｈ，ｓ)；２.８６(３Ｈ，ｓ)；２.７０(２Ｈ，b
s)；２.１０−１.９０(７Ｈ，ｍ)；１.７７(３Ｈ，ｄ)；１.７０(３Ｈ，ｄ)；１
.６３(６Ｈ，bs)。
【０１６９】 実施例４９ cis−２−クロロ−５−[(ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−
イル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベ
ンズアミド，塩酸塩
【化１１０】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４２８／４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.００(１Ｈ，ｔ)；７.６５(１Ｈ，ｓ)；７
.６３(１Ｈ，ｄ)；７.５２(１Ｈ，ｄ)；４.３４(２Ｈ，bs)；３.６０−３.０５(
１０Ｈ，ｍ)；２.９７(２Ｈ，ｄ)；１.９５(３Ｈ，bs)；１.７０(３Ｈ，ｄ)；１
.６３(３Ｈ，ｄ)；１.５７(６Ｈ，ｓ)。
【０１７０】 実施例５０ ２−クロロ−５−(４−ピペリジニリデンメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１１１】
【０１７１】 ａ）[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチ
ル)アミノ]カルボニル]フェニル]−メチル]ホスホン酸，ジメチルエステル 亜リン酸トリメチル１００ml中の５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(５.７０ｇ、
実施例８ｂ)を還流温度で１５時間加熱した。溶媒を高減圧下でのトルエンとの
共沸蒸留により除去して、副題の化合物を黄色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４２６／４２８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.３４(１Ｈ，ｔ)；７.４２(１Ｈ，ｄ)；７
.３５−７.２７(２Ｈ，ｍ)；３.６３(３Ｈ，ｓ)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；３.４２(
２Ｈ，ｄ)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.
５９(３Ｈ，ｄ)；１.５２(６Ｈ，bs)。
【０１７２】 ｂ）４−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル
メチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチレン]−１−ピペリジンカルボン酸，
１,１−ジメチルエチルエステル −７８℃でのテトラヒドロフラン(５０ml)中の粗製の[[４−クロロ−３−[[(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェ
ニル]メチル]ホスホン酸，ジメチルエステル(２.５０ｇ、実施例５０ａ)の溶液
に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液(７.３０ml、テトラヒドロフラン中の
２Ｍ)を加えた。その反応物を室温まで温めて、１５分間撹拌した。次いで、テ
トラヒドロフラン(５ml)中のＮ−t−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン(
１.５２ｇ)を加えて、その混合物を２４時間撹拌した。その反応物を水で希釈し
て、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで
乾燥させた。粗製の物質をシリカゲル（ジクロロメタン中の０−５％ メタノー
ル）で精製して、副題の化合物を白色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４４３／４４５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.５２(１Ｈ，ｄ)；７.３４(１Ｈ，ｄ)；７
.１６(１Ｈ，dd)；６.３０(１Ｈ，ｓ)；６.２５(ｔ、１Ｈ)；３.４８(２Ｈ，ｔ)
；３.４０(２Ｈ，ｔ)；３.４０(２Ｈ，ｔ)；３.１８(２Ｈ，ｄ)；２.４２(ｔ、
２Ｈ)；２.３２(ｔ、２Ｈ)；２.０５(３Ｈ，bs)；１.７３(３Ｈ，ｄ)；１.６４(
ｄ、３Ｈ)、１.５９(６Ｈ，ｓ)；１.４７(９Ｈ，bs)。
【０１７３】 ｃ）２−クロロ−５−(４−ピペリジニリデンメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 メタノール(３ml)中の４−[[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチレン]−１−ピペリ
ジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１０ｇ、実施例５０ｂ)の
溶液をジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液(１ml)で処理して、室温で１４時間撹拌し
た。その反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をイソプロパノール／エーテルか
ら再結晶化させて、標記化合物(０.０７１ｇ)を白色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ３９９／４０１ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７.５２(１Ｈ，ｄ)；７.３４(１Ｈ，ｄ)；７
.１６(１Ｈ，dd)；６.３０(１Ｈ，ｓ)；６.２５(ｔ、１Ｈ)；３.４８(２Ｈ，ｔ)
；３.４０(２Ｈ，ｔ)；３.４０(２Ｈ，ｔ)；３.１８(２Ｈ，ｄ)；２.４２(ｔ、
２Ｈ)；２.３２(ｔ、２Ｈ)；２.０５(３Ｈ，bs)；１.７３(３Ｈ，ｄ)；１.６４(
ｄ、３Ｈ)、１.５９(６Ｈ，ｓ)；１.４７(９Ｈ，bs)。
【０１７４】 実施例５１ ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１１２】 エタノール(１０ml)中の２−クロロ−５−(４−ピペリジニリデンメチル)−Ｎ
−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸
塩(０.１０ｇ、実施例５０ｃ)の溶液に、酸化白金(２mg)を加えた。容器を３バ
ールの水素圧下に３時間置いた。触媒をセライトのパッドを通しての濾過により
除去し、エタノールで洗浄して、その溶液を減圧下に濃縮した。粗製の物質をイ
ソプロパノールから再結晶化させて、白色の固形物質を得た。t−ブトキシカル
ボニルで保護された化合物をメタノール(１０ml)に溶解して、ジオキサン中の４
Ｎ ＨＣl溶液(２ml)で処理した。その反応物を室温で１４時間撹拌し、揮発性物
質を減圧下に除去し、残留物をイソプロパノール／エーテルから再結晶化させて
、その塩酸塩(０.０６５ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４０２／４０４ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.３８(１Ｈ，ｔ)；７.３８(１Ｈ，ｄ)；７.３
０−７.２０(２Ｈ，ｍ)；３.３５(２Ｈ，ｄ)；３.０５(２Ｈ，ｄ)；２.９２(２
Ｈ，td)；２.６３(２Ｈ，ｄ)；１.９８(３Ｈ，bs)；１.９５−１.８０(１Ｈ，ｍ
)；１.８５(２Ｈ，ｄ)；１.７７(３Ｈ，ｄ)；１.６８(３Ｈ，ｄ)；１.６２(６Ｈ
，ｓ)；１.４０(２Ｈ，ｑ)。
【０１７５】 実施例５２ ２−クロロ−５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１１３】 −７８℃での無水テトラヒドロフラン(１０ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.
３０ｇ、実施例２３ａ)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(２.５
Ｍ、０.７２ml)を滴加した。１０分後、テトラヒドロフラン(２ml)中のt−ブト
キシカルボニル−４−ピペリドン(０.２１ｇ)の溶液を加えた。その溶液をさら
に２０分間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理した。その混合物
を室温まで温めた後、酢酸エチルと飽和水性塩化アンモニウム溶液との間で分配
した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物
をシリカでのクロマトグラフ（酢酸エチル：イソヘキサン／１：４−１：２のグ
ラジエント）にかけて、t−ブトキシカルボニルで保護された生成物(０.１５３
ｇ)を得た。これをメタノール(４ml)に再溶解して、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣl(
１ml)で１４時間処理した。その溶液を減圧下に一部濃縮して、生成物をジエチ
ルエーテルで沈殿させた。その溶液を濾過し、白色の固形物質をジエチルエーテ
ルで洗浄して、標記化合物(０.０９１ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４０３ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４３(１Ｈ，ｍ，br)；７.５９(１Ｈ，ｍ)；７
.５５(１Ｈ，ｄ)；７.４９(１Ｈ，ｄ)；３.５２−３.３０(４Ｈ，ｍ)；３.０９(
２Ｈ，ｄ)；２.２３(２Ｈ，ｍ)；２.０４−１.８８(５Ｈ，ｍ)；１.９５−１.８
０(１Ｈ，ｍ)；１.８４−１.６６(６Ｈ，ｍ)；１.６５(６Ｈ，ｄ)。
【０１７６】 実施例５３ ２−クロロ−５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−Ｎ−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１１４】 濃塩酸(１０ml)中の２−クロロ−５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イ
ル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミ
ド，塩酸塩(０.２５ｇ、実施例５２)の溶液を１００℃で５時間加熱した。その
溶液を徐々に冷却した。無色の結晶を分離した。これらを濾過により除去し、ジ
エチルエーテル、次いで、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(
０.０３１ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ３８５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４４(１Ｈ，ｍ，br)；７.５５−７.４５(３Ｈ
，ｍ)；６.２３(１Ｈ，ｍ)；３.８５(２Ｈ，ｍ)；３.４７(２Ｈ，ｔ)；３.０７(
２Ｈ，ｄ)；２.７９(２Ｈ，ｍ)；１.９８(３Ｈ，ｍ)；１.７７(３Ｈ，ｍ)；１.
６９(３Ｈ，ｍ)；１.６３(６Ｈ，ｓ，br)。
【０１７７】 実施例５４ ２−エチル−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１１５】 ２−ブロモ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペラ
ジン−１−イル)メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメ
チル)−ベンズアミド(実施例６５ｂ、０.８９ｇ)を無水テトラヒドロフランに溶
解した。水素化ナトリウム(６０％ 分散、０.０７ｇ)を加えて、その混合物を室
温で５分間撹拌した。その混合物を窒素雰囲気下に−７０℃まで冷却して、t−
ブチルリチウム(１.９ml、１.７Ｍ 溶液)を加えた。５分後、ヨウ化エチル(０.
５ml)を加えて、その混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。水性塩化アンモニ
ウム溶液を加えて、生成物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させて(ＭgＳＯ４ )、減圧下に濃縮した。シリカでのクロマトグラフィーにかけて、t−ブチルオキ
シカルボニル(ＢＯＣ)で保護された化合物を泡状物質として得た。これをメタノ
ール(５ml)に再溶解して、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣl(１ml)を加えた。その混合
物を室温で１４時間撹拌した。その溶液を減圧下に一部濃縮して、生成物をジエ
チルエーテルで沈殿させた。その結果得られた固形物質を濾過し、エーテルで洗
浄して、標記化合物(０.０４０ｇ)を白色の粉末として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ ９.５９(２Ｈ，ｓ，br)；８.１５(１Ｈ，ｔ)；７.
５８(２Ｈ，ｓ，br)；７.３５(１Ｈ，ｄ)；４.３７(２Ｈ，ｓ，br)；３.４９(ｍ
)；３.２５(２Ｈ，ｍ，br)；２.９５(２Ｈ，ｄ)；２.７２(２Ｈ，ｑ)；１.９４(
３Ｈ，ｓ，br)；１.６９−１.５９(６Ｈ，ｍ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)；１.１６５(
３Ｈ，ｔ)。
【０１７８】 実施例５５ ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１１６】
【０１７９】 ａ）４−(トルエン−４−スルホニルスルファニル)−ピペリジン−１−カルボン
酸，tert−ブチルエステル ４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル(１.３ｇ)
およびトルエン−４−チオスルホン酸カリウム(１.０ｇ)をエタノール(１０ml)
中でcis−ジシクロヘキサン １８−クラウン−６(１０mg)と合わせて、還流下に
１２時間加熱した。冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配
し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
て、減圧下に濃縮した。残留物を（イソヘキサン／酢酸エチル ４：１−７：３
で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(０.
６５ｇ)を油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３１５ (Ｍ＋Ｈ−tＢu)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ７.８０−７.８５(２Ｈ，ｍ)；７.３０−７.４０(
２Ｈ，ｍ)；３.９５−４.１０(１Ｈ，ｍ)；３.７５−３.８５(１Ｈ，ｍ)；３.４
０−３.５０(１／２Ｈ，ｍ)；３.１０−３.２０(１／２Ｈ，ｍ)；２.９５−３.
０５(１Ｈ，ｍ)；２.８０−２.９０(１Ｈ，ｍ)；２.４６(３Ｈ，ｓ)；１.９０−
２.１０(２Ｈ，ｍ)；１.５０−１.７０(２Ｈ，ｍ)；１.４３および１.４５(９Ｈ
，ｓ対)。
【０１８０】 ｂ）２−クロロ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]ピペリ
ジン−４−イルスルファニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド −７８℃での無水テトラヒドロフラン(１０ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.
３０ｇ、実施例２３ａ)の溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(２.５
Ｍ、０.７２ml)を滴加した。１０分後、テトラヒドロフラン(７ml)中の４−(ト
ルエン−４−スルホニルスルファニル)−ピペリジン−１−カルボン酸，tert−
ブチルエステル(０.３８ｇ、実施例５５ａ)の溶液を加えた。−７８℃でさらに
１時間後、その反応混合物を周囲温度まで温めて、水(５ml)の添加によりクエン
チした。その反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和水性炭酸水素ナトリウム
溶液で２回、次いで、ブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
有機層を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを（ジクロロメタン中の０−５％
エタノールで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題
の化合物(０.２０ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１９／２１ (Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ)＋。
【０１８１】 ｃ）２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 ２−クロロ−５−(−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピ
ペリジン−４−イルスルファニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施例５５ｂ)をメタノール(１５m
l)に溶解して、塩酸(ジオキサン中の４Ｎ 溶液の１.０ml)を加えた。室温で１４
時間撹拌した後、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性として
、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を減圧下に濃縮して、残留物を得、こ
れを（ジクロロメタン中の０−１００％ メタノールで溶出する）シリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製した。その残留物をジクロロメタン(５ml)に溶解し
て、塩酸(ジエチルエーテル中の１Ｎ、２ml)を加えた。蒸発乾固させて、標記化
合物(０.０５０ｇ)を塩酸塩として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１９／２１ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７５(２Ｈ，brd)；８.３８(１Ｈ，ｔ)；
７.４８(２Ｈ，ｓ)；７.３７(１Ｈ，ｓ)；３.５０−３.６０(１Ｈ，ｍ)；３.３
０(２Ｈ，brd)；２.９２−３.０５(４Ｈ，ｍ)；２.０６(２Ｈ，brd)；１.９４(
３Ｈ，ｓ)；１.５７−１.７５(８Ｈ，ｍ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【０１８２】 実施例５６ ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化１１７】 ジクロロメタン(５ml)中の２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルファ
ニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズア
ミド(０.３５ｇ、実施例５５ｃ)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(１６
６mg)を加えた。２時間後、水酸化カルシウム(０.２０ｇ)を加えて、３０分後、
塩を濾過により除去した。濾液を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを（ジク
ロロメタン中の０−２５％ エタノールで溶出する）シリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した。その残留物をメタノール(５ml)に溶解して、塩酸(ジオキ
サン中の４Ｎ 溶液の０.５ml)を加えた。室温で１４時間撹拌した後、その溶液
を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(０.０
３０ｇ)を塩酸塩として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３５／３７ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８８(１Ｈ，brs)；８.４７(２Ｈ，brt)；
７.７６(１Ｈ，ｄ)；７.６７(１Ｈ，dd)；７.６１(１Ｈ，ｄ)；３.３０−３.４
０(２Ｈ，ｍ)；３.１３(１Ｈ，ｔ)；２.９８(２Ｈ，ｄ)；２.８０−２.９０(２
Ｈ，ｍ)；２.１５(１Ｈ，ｄ)；１.９５(３Ｈ，ｍ)；１.５０−１.８５(１５Ｈ，
ｍ)。
【０１８３】 実施例５７ ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１１８】 ジクロロメタン(１０ml)中の２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフ
ィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド(０.３０ｇ)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(０.３０ｇ)を加え
た。２時間後、水酸化カルシウム(１７０mg)を加えて、３０分後、塩を濾過によ
り除去した。濾液を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを（ジクロロメタン中
の０−２％ エタノールで溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。その残留物をメタノール(５ml)に溶解して、塩酸(ジオキサン中の４Ｎ 溶
液の０.２５ml)を加えた。室温で１４時間撹拌した後、その溶液を減圧下に濃縮
し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(０.０３ｇ)を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４５１／５３ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.８９(１Ｈ，brs)；８.５７(１Ｈ，ｔ)；
８.５０(１Ｈ，brs)；７.８７(２Ｈ，ＡＢq)；７.７５(１Ｈ，ｄ)；３.７１(１
Ｈ，td)；３.４０(２Ｈ，ｄ)；３.００(２Ｈ，ｄ)；２.８０−２.９０(２Ｈ，ｍ
)；１.９５−２.０５(５Ｈ，ｍ)；１.５０−１.９０(１４Ｈ，ｍ)。
【０１８４】 実施例５８ ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルメチルスルファニル)−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１１９】
【０１８５】 ａ）２−クロロ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]ピペリ
ジン−４−イルメチルスルファニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ
−１−イルメチル)−ベンズアミド ジクロロメタン(１０ml)中の２−クロロ−５−メチルスルフィニル−Ｎ−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.５３ｇ
、実施例５８ａ、ＷＯ ９９／２９６６１)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(２m
l)を加えて、還流下に１.５時間加熱し、冷却して、濃縮した。その結果得られ
た残留物をメタノール(３０ml)に溶解し、１時間放置した後、濃縮した。その結
果得られた残留物をアセトン(１０ml)に溶解して、炭酸カリウム(０.６０ｇ)お
よび４−ヨードメチル−ピペリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル(
０.９４ｇ)を加えた。その反応混合物を還流下に３時間加熱し、冷却して、濃縮
した。その結果得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％ ｗ／ｗ ＫＨＳＯ ４ 溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮して、残留物を得、これ
を（ジクロロメタン中の０−２％ エタノールで溶出する）シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製して、副題の化合物(０.４６ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３３／３５ (Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ７.６１(１Ｈ，ｄ)；７.２５−７.３１(２Ｈ，ｍ)
；６.２７(１Ｈ，brt)；４.０９(２Ｈ，brd)；３.１７(２Ｈ，ｄ)；２.８６(２
Ｈ，ｄ)；２.６６(２Ｈ，ｔ)；２.０１(３Ｈ，ｓ)；１.６０−１.９０(１５Ｈ，
ｍ)；１.４５(９Ｈ，ｓ)；１.１８(２Ｈ，dq)。
【０１８６】 ｂ）２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルメチルスルファニル)−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 メタノール(１０ml)中の２−クロロ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オ
キシカルボニル]ピペリジン−４−イルメチルスルファニル)−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.２３５ｇ、実施例
５８ａ)の溶液に、塩酸(４Ｎ ジオキサン、０.５ml)を加えた。２４時間後、そ
の反応混合物を濃縮した後、エーテルでトリチュレートして、標記化合物(０.２
０ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３３／３５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７６(１Ｈ，brs)；８.４８(１Ｈ，brs)；
８.３５(１Ｈ，ｔ)；７.４０(２Ｈ，ＡＢq)；７.２８(１Ｈ，ｄ)；３.２４(２Ｈ
，ｄ)；３.００(２Ｈ，ｄ)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；２.８４(２Ｈ，ｑ)；１.９４(
５Ｈ，brs)；１.７５−１.８２(１Ｈ，ｍ)；１.６５(６Ｈ，ｑ)；１.５２(６Ｈ
，ｓ)；１.４０(２Ｈ，ｑ)。
【０１８７】 実施例５９ ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルメタンスルホニル)−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１２０】 クロロホルム(１０ml)中の２−クロロ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}
オキシカルボニル]ピペリジン−４−イルメチルスルファニル)−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.１６５ｇ、実
施例５８ａ)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(０.１９ｇ)を加えた。５
時間後、水酸化カルシウム(１２０mg)を加えて、３０分後、塩を濾過により除去
した。その反応混合物を濃縮した後、メタノール(１０ml)に溶解して、塩酸(ジ
オキサン中の４Ｎ 溶液の１.０ml)を加えた。室温で１４時間撹拌した後、減圧
下に濃縮して、標記化合物(０.０７５ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４６５／６７ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７０(１Ｈ，brs)；８.５５(１Ｈ，ｔ)；
８.４８(１Ｈ，brs)；７.９５(１Ｈ，dd)；７.８８(１Ｈ，ｄ)；７.８２(１Ｈ，
ｄ)；３.４７(２Ｈ，ｄ)；３.２１(２Ｈ，ｄ)；２.９７(２Ｈ，ｄ)；２.８９(２
Ｈ，ｄ)；２.１０−２.２５(１Ｈ，ｍ)；１.９５(５Ｈ，brs)；１.４０−１.８
０(１４Ｈ，ｍ)。
【０１８８】 実施例６０ ２−クロロ−５−(ピペラジン−１−カルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１２１】
【０１８９】 ａ）４−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−
イソフタルアミド酸 テトラヒドロフラン(２０ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)ベンズアミド(１.０ｇ、実施例２３ａ
)の溶液に、n−ブチルリチウム(３ml、２Ｍ ヘキサン)を−７８℃で加えた。１
０分後、その反応混合物を無水固形二酸化炭素にデカンタして、周囲温度まで温
めた。その反応混合物を濃塩酸で酸性として、エーテルで抽出した。有機物を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に濃縮して、残留物を得、これを（
イソヘキサン／酢酸エチル ３：１−１：１ ＋ １％ ＡcＯＨで溶出する）シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(０.４５ｇ)を固形物
質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３４８ ／ ３５０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３.３３(１Ｈ，ｓ)；８.４４(１Ｈ，ｔ)；
７.９４(１Ｈ，dd)；７.８７(１Ｈ，ｄ)；７.６３(１Ｈ，ｄ)；２.９５(２Ｈ，
ｄ)；１.９５(３Ｈ，ｓ)；１.６３(６Ｈ，ｑ)；１.５３(６Ｈ，ｓ)。
【０１９０】 ｂ）２−クロロ−５−(ピペラジン−１−カルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 Ｎ−メチルピロリジノン(１０ml)中の４−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−イソフタルアミド酸(０.１５ｇ、実施例６０
ａ)、ピペラジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル(０.１６ｇ)およびＰ
yＢrＯＰ(０.４０ｇ)の溶液に、エチルジイソプロピルアミン(０.３ml)を周囲温
度で加えた。５時間後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で２回、１
０％ ＫＨＳＯ４溶液で２回、飽和ＮaＨＣＯ３溶液で２回、そしてブラインで１
回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。残留物を（
ジクロロメタン中のエタノール（０−５％）で溶出する）シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製した後、メタノール(１０ml)に再溶解して、塩酸(４Ｎ ジオ
キサン、１ml)で処理した。４８時間後、その反応混合物を減圧下に濃縮し、イ
ソヘキサン／プロパン−２−オールから再結晶化させて、標記化合物(０.１０ｇ
)を固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１６／４１８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１８(１Ｈ，ｔ)；８.４２(１Ｈ，ｔ)；７
.５９(１Ｈ，ｄ)；７.４７−７.５２(２Ｈ，ｍ)；３.５０−３.９０(４Ｈ，brs)
；３.０５−３.２５(４Ｈ，brs)；２.９４(２Ｈ，ｄ)；１.９５(３Ｈ，ｓ)；１.
６３(６Ｈ，ｑ)；１.５２(６Ｈ，ｓ)。
【０１９１】 次の実施例を類似の方法で行った。
【０１９２】 実施例６１ ２−クロロ−５−([１,４]ジアゼパン−１−カルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１２２】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３０／４３２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.１０(２Ｈ，brs)；８.０６(１Ｈ，brs)；
７.５３(１Ｈ，ｄ)；７.４５−７.４８(２Ｈ，ｍ)；３.７８(２Ｈ，brs)；３.５
４(２Ｈ，brs)；３.２０−３.２５(４Ｈ，ｍ)；２.９７(２Ｈ，ｄ)；２.００(２
Ｈ，ｍ)；１.９５(３Ｈ，ｓ)；１.６５(６Ｈ，ｑ)；１.５５(６Ｈ，ｓ)。
【０１９３】 実施例６２ ４−クロロ−Ｎ１−(ピペリジン−４−イル−)−Ｎ２−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−イソフタルアミド，塩酸塩
【化１２３】 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３０／４３２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.６６−８.７６(３Ｈ，ｍ)；８.４２(１Ｈ
，ｔ)；７.８９−７.９３(２Ｈ，ｍ)；７.６０(１Ｈ，ｄ)；４.０１−４.０９(
１Ｈ，ｍ)；３.２９(２Ｈ，ｄ)；２.９５−３.０５(４Ｈ，ｍ)；１.９５(５Ｈ，
brs)；１.４７−１.８２(１４Ｈ，ｍ)。
【０１９４】 実施例６３ ２−クロロ−５−(ヒドロキシ−４−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１２４】
【０１９５】 ａ）２−クロロ−５−[４−[[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]ピペ
リジニル]−ヒドロキシメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−イルメチル)−ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン(５０ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(１.５ｇ、実施
例２３ａ)の溶液に、n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中の２.５Ｍ、３.４ml)を
窒素雰囲気下に−７８℃で滴加した。その混合物を−７８℃で１０分間撹拌した
後、無水テトラヒドロフラン(１０ml)中の４−ホルミル−１−ピペリジンカルボ
ン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(１.０９ｇ、Ｊournal of Ｍedicinal Ｃ
hemistry，１９９９，４２(１２)，２１８０−２１９０)の溶液を滴加した。そ
の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム溶液
(１００ml)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。有
機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮
した。残留物を、イソヘキサン：酢酸エチル／（２：１）、次いで、(１：２)で
溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した後、ジクロロメタン
中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出するＨＰＬＣによりさらに精製
して、副題の化合物(０.６１ｇ)を白色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）５１７ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２８(１Ｈ，ｔ)；７.４０(１Ｈ，ｄ)；７
.３３−７.２７(２Ｈ，ｍ)；５.３３(１Ｈ，ｄ)；４.３４(１Ｈ，ｔ)；３.９３(
３Ｈ，bs)；２.９３(２Ｈ，ｄ)；２.６１(２Ｈ，bs)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.
６３(６Ｈ，ｑ)；１.５３(６Ｈ，ｄ)；１.３７(９Ｈ，ｓ)；１.３４−１.２３(
２Ｈ，ｍ)；１.０９(２Ｈ，dt)。
【０１９６】 ｂ）２−クロロ−５−(ヒドロキシ−４−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 メタノール(３ml)中の２−クロロ−５−[４−[[{１,１−ジメチルエチル}オキ
シカルボニル]−ピペリジニル]−ヒドロキシメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.１０ｇ、実施例６３ａ)
の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液(１ml)で処理した。１４時間後、溶媒
を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合
物(０.０６２ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１７(Ｍ＋Ｈ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７０(１Ｈ，bs)；８.２９(２Ｈ，bt)；７
.４４(１Ｈ，ｄ)；７.３３(２Ｈ，dt)、５.５３(１Ｈ，ｄ)；４.４０(１Ｈ，ｔ)
；３.２３(２Ｈ，bs)；２.９３(２Ｈ，ｄ)；２.７６(２Ｈ，bd)；１.９４(３Ｈ
，bs)；１.７７−１.３６(１Ｈ，ｍ)；１.５３(６Ｈ，ｓ)。
【０１９７】 実施例６４ (±)−２−クロロ−５−(ヒドロキシ−３−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１２５】 ３−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
を使用して、実施例６３に類似した方法で製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４１７／４１９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４１(１Ｈ，ｔ)；７.４６(１Ｈ，ｄ)；７.４
１(１Ｈ，ｄ)；７.３９(１Ｈ，ｓ)；４.６５(０.５Ｈ，ｄ)；４.５０(０.５Ｈ，
ｄ)；３.７４(０.５Ｈ，td)；３.６６(１Ｈ，ｑ)；３.５７(０.５Ｈ，ｔ)；３.
４４(０.５Ｈ，bd)；３.１８(０.５Ｈ，bd)；３.０６(２Ｈ，ｄ)；２.８６(２Ｈ
，qd)；２.１０−１.８７(ｍ、２Ｈ)；１.９８(３Ｈ，bs)；１.７７(３Ｈ，ｄ)
；１.６８(３Ｈ，bd)；１.６３(６Ｈ，ｓ)、１.６０−１.５０(ｍ、１Ｈ)；１.
５０−１.３６(ｍ、１Ｈ)。
【０１９８】 実施例６５ ２−ブロモ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１２６】
【０１９９】 ａ）２−ブロモ−５−ブロモメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ
−１−イルメチル)−ベンズアミド ０℃でのジクロロメタン(１００ml)中の２−ブロモ−５−ブロモメチル−安息
香酸(６.１ｇ)の溶液に、ジメチルホルムアミド(０.２ml)、続いて、塩化オキサ
リル(３ml)を加えた。その反応物を室温で０.５時間撹拌して、減圧下に濃縮し
た。その塩化アシルをジクロロメタン(１００ml)に再溶解して、ジイソプロピル
エチルアミン(６ml)、続いて、アダマンタンメチルアミン(３.５ml)を０℃で加
えた。その混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ジエチルエーテルと１Ｎ 水性
塩酸との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮
した。粗製の物質をジクロロメタン／酢酸エチル／i−ヘキサンからの再結晶化
により精製して、標記化合物(６.５ｇ)を白色の固形物質として得た（試料は、
対応する塩化ベンジルを幾らか含んでいた。）。
【０２００】 ｂ）２−ブロモ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペ
ラジン−１−イル)メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル
メチル)−ベンズアミド ２−ブロモ−５−ブロモメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例６５ａ、５.０ｇ)、１−tertブチルオキ
シカルボニルピペラジン(２.３ｇ)、炭酸カリウム(３.２ｇ)、ヨウ化カリウム(
０.３０ｇ)およびアセトン(７５ml)の混合物を暗所で１４時間還流した。その混
合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した後、ブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。酢酸エチル：
イソヘキサンから再結晶化させて、副題の化合物(４.７ｇ)を無色の固形物質と
して得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ５４６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２０１】 ｃ）２−ブロモ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 ２−ブロモ−５−(４−[{１,１−ジメチルエチル}オキシカルボニル]−ピペラ
ジン−１−イル)メチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメ
チル)−ベンズアミド(実施例６５ｂ、０.４０ｇ)をメタノール(１５ml)に溶解し
て、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣl(３ml)を加えた。その混合物を室温で１４時間撹
拌した。溶媒を減圧下に除去し、その結果得られた固形物質をエーテルでトリチ
ュレートして、標記化合物(０.２３ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ４４７ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.５３(１Ｈ，ｓ，br)；８.３１(１Ｈ，ｔ)
；７.７２(１Ｈ，ｄ)；７.６０(１Ｈ，ｍ)、４.３３(１Ｈ，ｍ)；３.５０−３.
００(４Ｈ，ｍ)；３.５０−３.４０(１Ｈ，ｍ)；２.９４(２Ｈ，ｄ)；１.９４(
３Ｈ，bs)；１.７１−１.５８(６Ｈ，ｍ)；１.５４(６Ｈ，bs)。
【０２０２】 実施例６６ ２−クロロ−５−[２−(１−ピペラジニル)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１２７】
【０２０３】 ａ）２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド 無水テトラヒドロフラン(１００ml)中の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(３.０ｇ、実
施例２３ａ)の溶液を窒素雰囲気下に−７８℃まで冷却した。メチルリチウムの
溶液(ジエチルエーテル中の１.４Ｍ、４.９ml)を２分かけて加えた。その混合物
を−７８℃で１０分間撹拌した後、tert−ブチルリチウム溶液(ペンタン中の１.
７Ｍ、９.３ml)を滴加した。その混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌した後
、エチレンオキシド(１.０ml)を加えた。その結果得られた溶液を−７８℃で３
０分間撹拌した後、０℃まで温めて、さらに６時間撹拌した。その反応混合物を
飽和水性塩化アンモニウム溶液(７０ml)でクエンチして、酢酸エチル(３×１０
０ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
て、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン：エタノール（９８：２
）で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物
(０.８９ｇ)を淡黄色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３４８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２７(１Ｈ，ｔ)；７.３６(１Ｈ，ｄ)；７
.２８−７.２３(２Ｈ，ｍ)；４.６５(１Ｈ，ｔ)；３.６０(２Ｈ，ｑ)；２.９２(
２Ｈ，ｄ)；２.７３(２Ｈ，ｔ)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.６３(６Ｈ，ｑ)；１.
５２(６Ｈ，ｄ)。
【０２０４】 ｂ）２−クロロ−５−(２−オキソエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド 無水ジクロロメタン(２０ml)中の２−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチル)−
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(１.
０７ｇ、実施例６６ａ)の溶液に、Ｄess−Ｍartinのペルヨージナン試薬(１.９
５ｇ)を加えて、その混合物を室温で１時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(３.
４３ｇ)を水性重炭酸ナトリウム溶液(２８ml)に溶解して、その反応混合物に加
えた。次いで、ジエチルエーテル(５０ml)を加えて、その混合物を１０分間撹拌
した。層を分配して、有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有
機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、副題
の化合物(１.０６ｇ)を白色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３４６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.６９(１Ｈ，ｓ)；８.３２(１Ｈ，ｔ)；７
.４５(１Ｈ，ｄ)；７.３０−７.２４(２Ｈ，ｍ)；３.８４(２Ｈ，ｓ)；２.９２(
２Ｈ，ｄ)；１.９４(３Ｈ，bs)；１.６３(６Ｈ，ｑ)；１.５２(６Ｈ，ｄ)。
【０２０５】 ｃ）２−クロロ−５−[２−(１−ピペラジニル)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 無水１,２−ジクロロエタン(５ml)中の２−クロロ−５−(２−オキソエチル)
−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(
０.１０１ｇ、実施例６６ｂ)の溶液に、１−ピペラジンカルボン酸，１,１−ジ
メチルエチルエステル(０.１０８ｇ)、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナト
リウム(０.０８６ｇ)を加えた。その反応混合物を室温で１４時間撹拌した。水(
１０ml)およびジクロロメタン(１０ml)を加えて、層を分配した。有機抽出物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物をジク
ロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出するＨＰＬＣにより
精製した後、酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精
製した。得られた白色の粉末をメタノール(５ml)に溶解して、ジオキサン中の塩
酸溶液(４Ｎ、１ml)を加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで、
溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし
て、標記化合物(０.０４７ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４２(１Ｈ，ｔ)；７.４６(１Ｈ，ｄ)；７.４
１−７.３８(２Ｈ，ｍ)；３.６３−３.４９(８Ｈ，ｍ)；３.４８−３.４５(２Ｈ
，ｍ)；３.１９−３.１４(２Ｈ，ｍ)；３.０６(２Ｈ，ｓ)；１.９９(３Ｈ，bs)
；１.７３(６Ｈ，ｑ)；１.６３(６Ｈ，ｄ)。
【０２０６】 実施例６７ ２−クロロ−５−[２−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−イル)エ
チル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズア
ミド，塩酸塩
【化１２８】 ２−クロロ−５−(２−オキソエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.０９４ｇ、実施例６６ｂ)、２,５−
ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸，１,１−ジメチルエチル
エステル(０.１０８ｇ)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.０８１ｇ)お
よび１,２−ジクロロエタン(２ml)から、実施例６６ｃに記載した方法により製
造した。後処理した後、残留物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグ
ラジエントで溶出するＨＰＬＣにより精製した。得られた白色の粉末をメタノー
ル(２ml)に溶解して、ジオキサン中の塩酸溶液(４Ｎ、１ml)を加えた。その混合
物を室温で１４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物
をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(０.０６７ｇ)を白色の
粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４２８ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４９−７.４０(３Ｈ，ｍ)；４.６４(２Ｈ，ｄ
)；３.９２(２Ｈ，ｄ)；３.７７−３.４８(４Ｈ，ｍ)；３.１８(２Ｈ，ｔ)；３.
０８(２Ｈ，ｓ)；２.６１(１Ｈ，bd)；２.２８(１Ｈ，bd)；２.００(３Ｈ，bs)
；１.７５(６Ｈ，ｑ)；１.６４(６Ｈ，ｄ)。
【０２０７】 実施例６８ ５−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)エチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１２９】 ２−クロロ−５−(２−オキソエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.０９４ｇ、実施例６６ｂ)、４−ピペ
リジニル−カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１０９ｇ)、トリ
アセトキシホウ水素化ナトリウム(０.０８１ｇ)および１,２−ジクロロエタン(
２ml)から、実施例６６ｃに記載した方法により製造した。後処理した後、残留
物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出するＨＰＬ
Ｃにより精製した。得られた白色の粉末をメタノール(２ml)に溶解して、ジオキ
サン中の塩酸溶液(４Ｎ、１ml)を加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌した
。次いで、溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物をジエチルエーテルでトリチ
ュレートして、標記化合物(０.０６５ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４３(１Ｈ，ｔ)；７.４９−７.３８(３Ｈ，ｍ
)；３.７８(２Ｈ，bd)；３.６４−３.４２(２Ｈ，ｍ)；３.４１−３.３５(２Ｈ
，ｍ)；３.２３−３.１４(３Ｈ，ｍ)；３.０８(２Ｈ，ｓ)；２.３３−２.２９(
２Ｈ，ｍ)；２.１３−２.０４(２Ｈ，ｍ)；２.００(３Ｈ，bs)；１.７５(６Ｈ，
ｑ)；１.６４(６Ｈ，ｄ)。
【０２０８】 実施例６９ ２−クロロ−５−[２−(３−ピペリジニルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
【化１３０】 ２−クロロ−５−(２−オキソエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.０９４ｇ、実施例６６ｂ)、３−アミ
ノ−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１０９ｇ)
、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.０８１ｇ)および１,２−ジクロロエ
タン(２ml)から、実施例６６ｃに記載した方法により製造した。後処理した後、
残留物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出するＨ
ＰＬＣにより精製した。得られた白色の粉末をメタノール(２ml)に溶解して、ジ
オキサン中の塩酸溶液(４Ｎ、１ml)を加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌
した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物をジエチルエーテルでト
リチュレートして、標記化合物(０.０６５ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４９−７.４６(１Ｈ，ｍ)；７.４２−７.３８
(２Ｈ，ｍ)；３.７６(１Ｈ，bd)；３.６４−３.５４(１Ｈ，ｍ)；３.４４−３.
３４(３Ｈ，ｍ)；３.１９−２.９８(４Ｈ，ｍ)；３.０８(２Ｈ，ｓ)；２.３４(
１Ｈ，bd)；２.１８−２.１２(１Ｈ，ｍ)；２.００(３Ｈ，bs)；１.８９−１.７
８(２Ｈ，ｍ)；１.７４(６Ｈ，ｑ)；１.６４(６Ｈ，ｄ)。
【０２０９】 実施例７０ ５−[２−(３−アミノ−１−ピペリジニル)エチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１３１】 ２−クロロ−５−(２−オキソエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.０９４ｇ、実施例６６ｂ)、３−ピペ
リジニル−カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１０９ｇ)、トリ
アセトキシホウ水素化ナトリウム(０.０８１ｇ)および１,２−ジクロロエタン(
２ml)から、実施例６６ｃに記載した方法により製造した。後処理した後、残留
物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出するＨＰＬ
Ｃにより精製した後、ジクロロメタン中の０−２％ エタノールのグラジエント
で溶出するＨＰＬＣにより精製した。得られた白色の粉末をメタノール(２ml)に
溶解して、ジオキサン中の塩酸溶液(４Ｎ、１ml)を加えた。その混合物を室温で
１４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物をジエチル
エーテルでトリチュレートして、標記化合物(０.０３２ｇ)を白色の粉末として
得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４９−７.４６(１Ｈ，ｍ)；７.４２−７.３９
(２Ｈ，ｍ)；３.８０−３.６７(３Ｈ，ｍ)；３.４６(２Ｈ，ｔ)；３.１９(２Ｈ
，ｔ)；３.０８(２Ｈ，ｓ)；３.０９−３.０４(１Ｈ，ｍ)；２.１４(１Ｈ，bt)
；２.００(３Ｈ，bs)；１.７４(６Ｈ，ｑ)；１.７７−１.６８(２Ｈ，ｍ)；１.
６４(６Ｈ，ｄ)。
【０２１０】 実施例７１ ２−クロロ−５−[２−(３−ピロリジニルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３
.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩
【化１３２】 ２−クロロ−５−(２−オキソエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.０９４ｇ、実施例６６ｂ)、３−アミ
ノ−１−ピロリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１０１ｇ)
、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.０８１ｇ)および１,２−ジクロロエ
タン(２ml)から、実施例６６ｃに記載した方法により製造した。後処理した後、
残留物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出するＨ
ＰＬＣにより精製した。得られた淡橙色の粉末をメタノール(２ml)に溶解して、
ジオキサン中の塩酸溶液(４Ｎ、１ml)を加えた。その混合物を室温で１４時間撹
拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物をジエチルエーテルで
トリチュレートして、標記化合物(０.０３３ｇ)を淡橙色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４６−７.３９(３Ｈ，ｍ)；４.１２(１Ｈ，bs
)；３.７８−３.７１(１Ｈ，ｍ)；３.６９−３.５７(２Ｈ，ｍ)；３.４３−３.
３２(４Ｈ，ｍ)；３.１３(２Ｈ，bt)；３.０６(２Ｈ，ｓ)；２.６２−２.５１(
１Ｈ，ｍ)；２.３８−２.２９(１Ｈ，ｍ)；１.９８(３Ｈ，ｓ)；１.７３(６Ｈ，
ｑ)；１.６３(６Ｈ，ｓ)。
【０２１１】 実施例７２ ５−[２−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジニル]エチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１３３】 ２−クロロ−５−(２−オキソエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.０９４ｇ、実施例６６ｂ)、(３Ｒ)−
ピロリジニル−カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.１０１ｇ)、
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.０８１ｇ)および１,２−ジクロロエタ
ン(２ml)から、実施例６６ｃに記載した方法により製造した。後処理した後、残
留物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出するＨＰ
ＬＣにより精製した。得られた白色の粉末をメタノール(２ml)に溶解して、ジオ
キサン中の塩酸溶液(４Ｎ、１ml)を加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌し
た。次いで、溶媒を減圧下に除去し、得られた生成物をジエチルエーテルでトリ
チュレートして、標記化合物(０.０６０ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４９−７.４１(３Ｈ，ｍ)；４.８６(１Ｈ，bs
)；４.０５−３.８０(２Ｈ，ｍ)；３.５８(４Ｈ，bs)；３.１７(２Ｈ，ｔ)；３.
０８(２Ｈ，ｓ)；２.６６(１Ｈ，bs)；２.２８(１Ｈ，bs)；２.００(３Ｈ，ｓ)
；１.７４(６Ｈ，ｑ)；１.６４(６Ｈ，ｓ)。
【０２１２】 実施例７３ ２−クロロ−５−[２−[２−(ヒドロキシメチル)−１−ピペラジニル]エチル]−
Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩
酸塩
【化１３４】 ２−クロロ−５−(２−オキソエチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]
デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.０９４ｇ、実施例６６ｂ)、３−(ヒ
ドロキシメチル)−１−ピペラジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
(０.１１７ｇ)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.０８１ｇ)および１,
２−ジクロロエタン(２ml)から、実施例６６ｃに記載した方法により製造した。
後処理した後、残留物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエン
トで溶出するＨＰＬＣにより精製した後、酢酸エチル、次いで、酢酸エチル：エ
タノール（９５：５）で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。得られた
白色の粉末をメタノール(２ml)に溶解して、ジオキサン中の塩酸溶液(４Ｎ、１m
l)を加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除
去し、得られた生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(
０.０１６ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４４６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４３(１Ｈ，ｔ)；７.４８−７.４０(３Ｈ，ｍ
)；４.１４(１Ｈ，bd)；３.９３(１Ｈ，bd)；３.８１−３.７６(２Ｈ，ｍ)；３.
７４−３.５８(５Ｈ，ｍ)；３.５７−３.４５(２Ｈ，ｍ)；３.２８−３.１９(１
Ｈ，ｍ)；３.１７−３.１１(１Ｈ，ｍ)；３.０７(２Ｈ，ｓ)；１.９９(３Ｈ，bs
)；１.７３(６Ｈ，ｑ)；１.６４(６Ｈ，ｓ)。
【０２１３】 実施例７４ ２−クロロ−５−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ−(
２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，塩
酸塩
【化１３５】
【０２１４】 ａ）４−[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
ルエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピ
ン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル ジメチルホルムアミド(３ml)中の４−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエ
チルエステル(０.０７５ｇ、実施例５ｂ)および１,１'−カルボニルジイミダゾ
ール(０.０３４ｇ)の溶液を室温で２.５時間撹拌した。次いで、トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デカン−１−エタンアミン，塩酸塩(０.０４５ｇ)およびＮ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン(０.０３７ml)を加えて、１４時間撹拌し続けた。
その反応混合物を水に注ぎ入れて、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を
合わせて、２Ｍ 塩酸、１０％ 水性水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。イソヘキサン中の２０
％ 酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、
副題の化合物(０.０５３ｇ)を黄色の油状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４６０／４６２(Ｍ−ｔＢu)−。
【０２１５】 ｂ）２−クロロ−５−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−
Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド
，塩酸塩 ４−[４−クロロ−３−[[(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル
エチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピ
ン−１−カルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.０５３ｇ、実施例７
４ａ)をメタノール(５ml)に溶解して、塩酸(ジオキサン中の４Ｎ 溶液からの０.
５ml)を加えた。室温で１４時間撹拌した後、その混合物を元の容積の３／４ま
で減圧下に蒸発させた。その溶液に、ジエチルエーテルを徐々に加えて、その結
果得られた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥さ
せて、標記化合物(０.０１７ｇ)をクリーム色の固形物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１６／４１８ (Ｍ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９.０７(２Ｈ，bs)；８.１８(１Ｈ，ｔ)；７
.２２(１Ｈ，ｄ)；６.８０(１Ｈ，dd)；６.７１(１Ｈ，ｄ)；３.７０(２Ｈ，ｍ)
；３.５０(２Ｈ，ｔ)；３.２５−３.１７(４Ｈ，ｍ)；３.０７(２Ｈ，ｍ)；２.
０９−２.０６(２Ｈ，ｍ)；１.９３(３Ｈ，bs)；１.６８(３Ｈ，ｄ)；１.６１(
３Ｈ，ｄ)；１.５１(６Ｈ，ｓ)；１.３４−１.２８(２Ｈ，ｍ)。
【０２１６】 実施例７５ (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(２−トリ
シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１３６】 (＋／−)−２−クロロ−５−[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−１−ピロリジニル]−安息香酸(０.０９０ｇ)、１,１'−カルボニルジ
イミダゾール(０.０４３ｇ)、トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン−１−エタ
ンアミン，塩酸塩(０.０５７ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０４
６ml)およびジメチルホルムアミド(３ml)を使用して、上の実施例７４に記載し
たように製造した。この化合物をジオキサン中の４Ｎ 塩酸(０.５ml)およびメタ
ノール(５ml)で処理して、標記化合物(０.０２５ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０２／４０４ (Ｍ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.２４(３Ｈ，bs)；８.１８(１Ｈ，ｔ)；７
.２４(１Ｈ，ｄ)；６.６０(１Ｈ，dd)；６.４９(１Ｈ，ｄ)；３.９３(１Ｈ，ｍ)
；３.５４−３.３７(２Ｈ，ｍ)；３.３１−３.１７(４Ｈ，ｍ)；２.３７−２.２
８(１Ｈ，ｍ)；２.０７(１Ｈ，ｍ)；１.９３(３Ｈ，bs)；１.６８(３Ｈ，ｄ)；
１.６１(３Ｈ，ｄ)；１.５１(６Ｈ，ｓ)；１.３４−１.２８(２Ｈ，ｍ)。
【０２１７】 実施例７６ ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルカルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１３７】
【０２１８】 ａ）４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメ
チル)アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジ
メチルエチルエステル −７８℃での無水ジクロロメタン(１１ml)中のジメチルスルホキシド(０.１５
５ml)に、塩化オキサリル(０.０８６ml)を加えて、その混合物を−７８℃で５分
間撹拌した。無水ジクロロメタン(３ml)中の４−[[４−クロロ−３−[[(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−
ヒドロキシメチル]−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステ
ル(０.４７ｇ、実施例６４)の溶液を滴加して、その混合物を−７８℃で１５分
間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(０.６３３ml)を加えて、その溶液を室
温まで温めた。室温で４５分後、その反応混合物を水に注ぎ入れて、層を分離し
た。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮し
た。残留物をジクロロメタン中の０−５％ エタノールのグラジエントで溶出す
るＨＰＬＣにより精製して、副題の化合物(０.３１ｇ)を白色の泡状物質として
得る。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）１５ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.４６(１Ｈ，ｔ)；８.０６−８.０１(１Ｈ
，ｍ)；７.９５−７.９２(１Ｈ，ｍ)；７.７０−７.６５(１Ｈ，ｍ)；３.９７(
２Ｈ，bd)；３.７２−３.６１(１Ｈ，ｍ)；２.９７(２Ｈ，ｔ)；２.９２(２Ｈ，
bs)；１.９６(３Ｈ，bs)；１.７７(２Ｈ，ｄ)；１.６５(６Ｈ，ｑ)；１.５５(６
Ｈ，ｓ)；１.４１(９Ｈ，ｓ)；１.４８−１.３３(２Ｈ，ｍ)。
【０２１９】 ｂ）２−クロロ−５−(４−ピペリジニルカルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 メタノール(３ml)中の４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,
７]デシ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−１−ピペリジンカ
ルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.０７ｇ、実施例７６ａ)の溶液を
ジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液(１ml)で処理した。１４時間後、溶媒を減圧下に
除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(０.０２
５ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４１５(Ｍ＋Ｈ−ＨＣl)＋ １ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.９０(１Ｈ，bs)；８.６４(１Ｈ，bs)；８
.４６(１Ｈ，ｔ)；８.０３(１Ｈ，ｄ)；７.９５(１Ｈ，ｓ)；７.６９(１Ｈ，ｄ)
；３.８１(１Ｈ，ｔ)；３.２４−３.１８(２Ｈ，ｍ)；３.０９−２.９９(２Ｈ，
ｍ)；２.９６(２Ｈ，ｄ)；２.０１(２Ｈ，dd)；１.９５(３Ｈ，ｓ)；１.７９(２
Ｈ，ｔ)；１.６４(６Ｈ，ｑ)；１.４５(６Ｈ，ｓ)。
【０２２０】 実施例７７ ２−クロロ−５−[１−ヒドロキシ−１−(４−ピペリジニル)エチル]−Ｎ−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１３８】
【０２２１】 ａ）４−[１−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−ヒドロキシエチル]−１−ピペ
リジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル 窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル(７ml)中のメチルマグネシウムブロミド
(ジエチルエーテル中の３Ｍ 溶液、０.２２５ml)に、無水ジエチルエーテル(７m
l)中の４−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル
メチル)アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−
ジメチルエチルエステル(０.２３ｇ、実施例７６ａ)を徐々に加えた。その反応
混合物を室温で１４時間撹拌した後、砕いた氷に注ぎ入れた。溶液のpＨを＞４
に保ちながら、１０％ 水性硫酸水素カリウム溶液を加えた。層を分離して、水
層を酢酸エチル(４×２５ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール(３ml)お
よび塩酸(ジオキサン中の４Ｎ 溶液、２ml)に溶解して、室温で１４時間撹拌し
た。次いで、溶媒を減圧下に除去して、生成物(０.１１ｇ)をジクロロメタン(３
ml)に再溶解した。トリエチルアミン(０.０６６ml)、続いて、ジ−tert−ブチル
−ジカーボネート(０.０５５ｇ)を加えて、その反応混合物を室温で１時間撹拌
した。水を加えて、層を分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン中の０−５％ エタ
ノールのグラジエントで溶出するＨＰＬＣにより精製した後、アセトニトリル中
の０.１％ 水性酢酸アンモニウムの７５−５％のグラジエントで溶出するＲＰＨ
ＰＬＣにより精製して、副題の化合物(０.０６ｇ)を白色の泡状物質として得た
。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３１(Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ)＋。
【０２２２】 ｂ）２−クロロ−５−[１−ヒドロキシ−１−(４−ピペリジニル)エチル]−Ｎ−
(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩 メタノール(３ml)中の４−[１−[４−クロロ−３−[[(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]−１−ヒドロキシ
エチル]−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステル(０.０７
ｇ、実施例７７ａ)の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液(１ml)を加えた。１
４時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレート
して、標記化合物(０.０３８ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３１(Ｍ＋Ｈ−ＨＣl)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７８(１Ｈ，bs)；８.２８(１Ｈ，ｔ)；７
.４４−７.４０(３Ｈ，ｍ)；５.２１(１Ｈ，ｓ)；３.２５(１Ｈ，ｄ)；３.１６(
１Ｈ，ｄ)；２.９８−２.８９(２Ｈ，ｍ)；２.７９−２.６７(２Ｈ，ｍ)；１.９
４(３Ｈ，bs)；１.８４−１.７５(２Ｈ，ｍ)；１.６３(６Ｈ，ｑ)；１.５３(６
Ｈ，ｓ)；１.４２(３Ｈ，ｓ)；１.５３−１.３１(３Ｈ，ｍ)。
【０２２３】 実施例７８ ２−クロロ−５−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１３９】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド（実施例１２ａ）および４−(２−ヒドロキシエチル)
−１−ピペラジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステルを使用して、実
施例１２ｂに記載したように製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４０(１Ｈ，ｔ)；７.４１(１Ｈ，ｄ)；７.１
４−７.０６(２Ｈ，ｍ)；４.４５(２Ｈ，ｔ)；３.７６−３.５８(１０Ｈ，ｍ)；
３.０７−３.０３(２Ｈ，ｍ)；１.９８(３Ｈ，ｓ)；１.７７(３Ｈ，ｄ)；１.６
９(３Ｈ，ｄ)；１.６２(６Ｈ，ｓ)。
【０２２４】 実施例７９ ２−クロロ−５−[２−(４−ピペリジニル)エトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１４０】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド（実施例１２ａ）および４−(２−ヒドロキシエチル)
−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステルを使用して、実
施例１２ｂに記載したように製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４３１ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.７５(１Ｈ，brs)；８.４９(１Ｈ，brs)；
８.２７(１Ｈ，ｔ)；７.３７(１Ｈ，ｄ)；６.９９(１Ｈ，dd)；６.９１(１Ｈ，
ｄ)；４.０３(２Ｈ，ｔ)；３.２２(２Ｈ，ｄ)；２.９２(２Ｈ，ｄ)；２.８２(２
Ｈ，ｔ)；１.９４(３Ｈ，ｓ)；１.８２(２Ｈ，ｄ)；１.７９−１.７０(１Ｈ，ｍ
)；１.６９−１.６４ (５Ｈ，ｍ)；１.５９(３Ｈ，ｄ)；１.５３(６Ｈ，ｓ)；１
.４３−１.３０(２Ｈ，ｍ)。
【０２２５】 実施例８０ ２−クロロ−５−[２−(４−ピペリジニルオキシ)エトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１４１】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド（実施例１２ａ）および４−(２−ヒドロキシエトキシ
)−１−ピペリジンカルボン酸，１,１−ジメチルエチルエステルを使用して、実
施例１２ｂに記載したように製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４４７ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.３９(１Ｈ，brt)；７.３８−７.３３(１Ｈ，
ｍ)；７.０６−６.９８(２Ｈ，ｍ)；４.２２−４.１６(２Ｈ，ｍ)；３.８８−３
.８２(２Ｈ，ｍ)；３.８０−３.７１(１Ｈ，ｍ)；３.３６−３.２４(２Ｈ，ｍ)
；３.１６−３.０４(４Ｈ，ｍ)； １.９９(３Ｈ，ｓ)；２.０８−１.８６(４Ｈ
，ｍ)；１.７８(３Ｈ，ｄ)；１.６９(３Ｈ，ｄ)；１.６２(６Ｈ，ｓ)。
【０２２６】 実施例８１ ２−クロロ−５−[２−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
【化１４２】 ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−メチル)−ベンズアミド(０.２０ｇ、実施例１２ａ)および４−[２−(２−ヒド
ロキシエトキシ)エチル]−１−ピペラジン カルボン酸，１,１−ジメチルエチル
エステル(０.２６ｇ)を使用して、 実施例１２ｂに記載したように製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４７６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.７(１Ｈ，dd)；７.０４−７.０１(２Ｈ，ｍ)
；４.２５−４.１８(２Ｈ，ｍ)；３.９４(２Ｈ，ｔ)；３.９１−３.８７(２Ｈ，
ｍ)；３.８０−３.４３(１０Ｈ，ｍ)；３.０６(２Ｈ，ｓ)； １.９９(３Ｈ，ｓ)
；１.７５(３Ｈ，ｄ)；１.６７(３Ｈ，ｄ)；１.６２(６Ｈ，ｓ)。
【０２２７】 実施例８２ ２−クロロ−５−[(５,６−ジヒドロ−１(４Ｈ)−ピリミジニル)メチル]−Ｎ−(
トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化１４３】 ５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例８ｂ）および１,４,５,６−テトラヒド
ロ−ピリミジンから、実施例８に記載した方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４００／４０２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.６０(１Ｈ，ｄ)；７.４３
(１Ｈ，ｄ)；７.２９(１Ｈ，dd)；６.５１(１Ｈ，ｔ)；４.３９(２Ｈ，ｓ)；３.
４０−３.１０(３Ｈ，ｍ)；３.１７(２Ｈ，ｄ)；３.１４(１Ｈ，ｔ)；２.０１(
３Ｈ，ｓ)；１.９１(ｑ，２Ｈ)；１.７４(３Ｈ，ｄ)；１.６４(３Ｈ，ｄ)；１.
５９(６Ｈ，bs)。
【０２２８】 実施例８３ ２−クロロ−５−[[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]
メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズ
アミド，塩酸塩
【化１４４】
【０２２９】 ａ）２−クロロ−５−[(４−オキソ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(トリシ
クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド ５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例８ｂ）および４−ピペリジノンから、
実施例８ｃに記載した方法により製造した。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４５６／４５８ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２３０】 ｂ）２−クロロ−５−[[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニ
ル]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド，塩酸塩 室温でのメタノール(３ml)中の２−クロロ−５−[(４−オキソ−１−ピペリジ
ニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベ
ンズアミド(０.１５０ｇ、実施例８３ａ)の溶液に、エタノールアミン(０.１１m
l)およびシアノホウ水素化ナトリウム(０.０６８ｇ)を加えた。ジオキサン中の
塩酸の４Ｎ 溶液を加えることにより、pＨを６に調節して、その反応物を４８時
間撹拌した。ガス発生が止むまで、その反応物を濃塩酸で酸性とした。沈殿を濾
過により除去して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で
分配した。水層を水性水酸化ナトリウムで塩基性として、ジクロロメタンで抽出
した。有機物をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製の物
質をシリカゲル（メタノール中の５％ ７Ｎ アンモニア／９５％ ジクロロメタ
ン)で精製して、白色の泡状物質を得、これをエーテル／メタノールに溶解し、
ジオキサン中の塩酸の４Ｎ 溶液で処理して、標記化合物(０.１３５ｇ)を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４６０／４６２ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４７(１Ｈ，ｔ)；７.６７(１Ｈ，ｄ)；７.６
４(１Ｈ，dd)；７.６０(１Ｈ，ｄ)；４.３９(２Ｈ，ｓ)；３.８１(２Ｈ，ｔ)；
３.６２(２Ｈ，bd)；３.５２(１Ｈ，ｔ)；３.２３−３.１０(４Ｈ，ｍ)；３.０
９(２Ｈ，ｄ)；２.３９(２Ｈ，ｄ)；２.０７(２Ｈ，ｑ)；１.９９(ｓ，３Ｈ)；
１.７７(３Ｈ，ｄ)；１.７０(３Ｈ，ｄ)；１.６４(６Ｈ，ｄ)。
【０２３１】 実施例８４ ２−クロロ−５−[[４−ヒドロキシ−４−[[(１−メチルエチル)アミノ]メチル]
−１−ピペリジニル]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド
【化１４５】
【０２３２】 ａ）２−クロロ−５−(１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクチ−６−イルメ
チル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズア
ミド ジメチルスルホキシド(２ml)に、水素化ナトリウム(０.０３３ｇ、油中の６０
％)を室温で加えた。その混合物をこの温度で５分間撹拌して、ジメチルスルホ
キシド(２ml)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(０.１７８ｇ)の溶液を加
えた。３０分後、ジメチルスルホキシド(２ml)中の２−クロロ−５−[(４−オキ
ソ−１−ピペリジニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
−イルメチル)−ベンズアミド(０.２８ｇ、実施例８３ａ)を加えて、その反応物
を室温で３時間撹拌した後、氷／水(２０ml)でクエンチした。その混合物を酢酸
エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。粗製の物質を酢酸エチルで溶出するシリカゲルで精製して、副題
の化合物(０.２５ｇ)を白色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４２９／４３１ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ７.６８(１Ｈ，ｓ)；７.４０−７.３０(２Ｈ，ｍ)
；６.２７(１Ｈ，ｔ)；３.５４(２Ｈ，ｓ)；３.１８(２Ｈ，ｄ)；２.７０−２.
５０(６Ｈ，ｍ)；２.００(ｓ，３Ｈ)；１.９０−１.７５(２Ｈ，ｍ)；１.７４(
３Ｈ，ｄ)；１.６６(３Ｈ，ｄ)；１.５９(６Ｈ，bs)；１.８０−１.５０(ｍ、２
Ｈ)。
【０２３３】 ｂ）２−クロロ−５−[[４−ヒドロキシ−４−[[(１−メチルエチル)アミノ]メ
チル]−１−ピペリジニル]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)−ベンズアミド 封管中、２−クロロ−５−(１−オキサ−６−アザスピロ[２.５]オクチ−６−
イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベ
ンズアミド(実施例８４ａ、０.１５ｇ)をエタノール(４ml)およびジイソプロピ
ルアミン(１ml)の混合物に溶解して、６５℃で１４時間加熱した。揮発性物質を
減圧下に除去して、残留物をシリカゲル（メタノール中の５％ ７Ｎ アンモニア
／９５％ ジクロロメタン）で精製して、標記化合物(０.１１５ｇ)を白色の固形
物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４８８／４９０ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４５−７.３５(３Ｈ，ｍ)；３.５５(２Ｈ，ｓ
)；３.０６(２Ｈ，ｓ)；２.７６(１Ｈ，ｑ)；２.７０−２.５５(２Ｈ，ｍ)；２.
５４(２Ｈ，ｓ)；２.５０−２.３５(２Ｈ，ｍ)；１.９９(ｓ，３Ｈ)；１.７７(
３Ｈ，ｄ)；１.７０(３Ｈ，ｄ)；１.６３(１０Ｈ，bs)；１.０７(ｍ、２Ｈ)。
【０２３４】 実施例８５ ２−クロロ−５−[(１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジニル)メチル]−Ｎ
−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸
塩
【化１４６】 ０℃でのピリジン(６ml)に、水素化アルミニウムリチウム(０.２４ｇ)を滴加
した。その混合物を室温まで温めて、２４時間撹拌した。ヨウ化リチウム(０.２
２０ｇ)およびピリジン(１ml)を加えて、その反応物をさらに１時間撹拌した。
その溶液に、無水ピリジン(２ml)中の５−ブロモメチル−２−クロロ−Ｎ−(ト
リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.３０ｇ
、実施例８ｂ)を室温で加えた。２時間後、その混合物を冷１５％ 酢酸水溶液で
０℃にてクエンチし、１時間撹拌して、減圧下に濃縮した。残留物を１Ｎ 水酸
化ナトリウムにとり、ジクロロメタンで抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥させた。粗製の物質をシリカゲル（メタノール中の２−１０％ ７Ｎ アンモ
ニア／ジクロロメタン）で精製した後、ジオキサン中の塩酸の４Ｎ 溶液および
メタノールで処理して、標記化合物(０.２０ｇ)を得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３９９／４０１ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８.４２(１Ｈ，ｔ)；７.４３(１Ｈ，dd)；７.３
２(１Ｈ，dd)；７.３０(ｄ，１Ｈ)；５.８９(１Ｈ，ｄ)；５.８０(１Ｈ，ｄ)；
３.６４(２Ｈ，ｓ)；３.４０−３.３０(１Ｈ，ｍ)；３.０６(４Ｈ，ｄ)；１.９
９(ｓ，３Ｈ)；１.７８(３Ｈ，ｄ)；１.６８(３Ｈ，ｄ)；１.６３(６Ｈ，ｄ)。
【０２３５】 実施例８６ ２−クロロ−５−(３−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩
【化１４７】
【０２３６】 ａ）２−クロロ−５−(３−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩 ０℃でのピリジン(１２ml)に、水素化アルミニウムリチウム(０.４６ｇ)を滴
加した。その混合物を室温まで温めて、２４時間撹拌した。ヨウ化リチウム(０.
４４ｇ)およびピリジン(５ml)を加えて、その反応物をさらに１時間撹拌した。
その溶液を−１０℃まで冷却して、無水ピリジン(５ml)中の５−ブロモメチル−
２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベン
ズアミド(実施例８ｂ、０.５ｇ)を加えた。１時間後、その混合物を、冷水、次
いで、１Ｎ 水酸化ナトリウムで、−１０℃にてクエンチした。その溶液を１時
間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を水にとり、ジクロロメタンで抽出し
て、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製の物質をシリカゲル（酢酸エ
チル：i−ヘキサン／４：１）で精製して、副題の化合物(０.３５５ｇ)を白色の
泡状物質として得た。
【０２３７】 ｂ）２−クロロ−５−(３−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩 ２−クロロ−５−(３−ピリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３, ７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド(０.１０ｇ、実施例８６ａ)をメタノ
ールに溶解して、ジオキサン中の塩酸の４Ｎ 溶液で処理した。塩酸塩を単離し
、エタノール中、酸化白金、続いて、実施例５１に記載した手順で水素化して、
逆相ＨＰＬＣ（０.１％ 水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル）により精製し
た後、標記化合物(０.０５３ｇ)を酢酸塩として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）４０１／４０３ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４２(１Ｈ，ｄ)；７.３１−７.２５(２Ｈ，ｍ
)；３.３８−３.２８(１Ｈ，ｍ)；３.２８−３.１８(１Ｈ，２ｍ)；３.０７(２
Ｈ，ｓ)；２.８６(１Ｈ，dt)；２.７２−２.６１(１Ｈ，ｍ)；２.６５(１Ｈ，ｄ
)；２.１３−２.０５(１Ｈ，ｍ)；２.０１(３Ｈ，ｓ)；１.９４(３Ｈ，ｓ)；１.
９０−１.８５(１Ｈ，ｍ)；１.８５−１.６０(２Ｈ，ｍ)；１.８０(３Ｈ，ｄ)；
１.７１(３Ｈ，ｄ)；１.６４(６Ｈ，ｄ)；１.２９(１Ｈ，qd)。
【０２３８】 実施例８７ ２−ブロモ−５−[[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル]
メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル−ベンズア
ミド
【化１４８】 ２−ブロモ−５−ブロモメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−
１−イルメチル)−ベンズアミド（実施例６５ａ）、４−ピペリドンおよびエタ
ノールアミンから、実施例８３ａおよび８３ｂに記載した手順により製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）ＭＷ ５０５／５０６ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３）δ ７.５３(１Ｈ，ｄ)；７.５２(１Ｈ，ｄ)；７.２６
(１Ｈ，dd)；６.０５(１Ｈ，ｔ)；３.６５(２Ｈ，ｔ)；３.４６(２Ｈ，ｓ)；３.
１７(２Ｈ，ｄ)；２.８２(２Ｈ，ｔ)；２.６０−２.４５(１Ｈ，ｍ)；２.２０−
１.９５(７Ｈ，ｍ)；１.９５−１.８２(２Ｈ，bd)；１.７５(３Ｈ，ｄ)；１.６
６(３Ｈ，ｄ)；１.６１(６Ｈ，ｄ)；１.５０−１.３５(２Ｈ，qd)。
【０２３９】 実施例８８ ２−クロロ−５−[(Ｅ)−３−ピペリジニリデンメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.
３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化１４９】
【０２４０】 ａ）２−クロロ−５−[(Ｅ)−(５,６−ジヒドロ−３(４Ｈ)−ピリジニリデン)メ
チル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズア
ミド ２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド(０.１５２ｇ、実施例３１ａ)および２,３,４,５−
テトラヒドロピリジン トリマー(Ｏrg. Ｓynth.，１９７７，第５６巻，１１８
−１２２、０.０３８ｇ)をメタノール(３ml)に溶解して、還流温度で４時間加熱
した。その混合物を減圧下に蒸発させた後、ジクロロメタン中の０−５％ エタ
ノールのグラジエントで溶出するＨＰＬＣにより精製して、副題の化合物(０.０
４６ｇ)を白色の泡状物質として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３９７ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.９８(１Ｈ，ｓ)；７.５１(３Ｈ，ｓ)；６.８
３(１Ｈ，ｓ)；３.６６−３.６２(２Ｈ，ｍ)；３.０７(２Ｈ，ｓ)；２.７８−２
.７３(２Ｈ，ｍ)；１.９９(３Ｈ，bs)；１.７３(６Ｈ，ｑ)；１.７７−１.６９(
２Ｈ，ｍ)；１.６４(６Ｈ，ｓ)。
【０２４１】 ｂ）２−クロロ−５−[(Ｅ)−３−ピペリジニリデンメチル]−Ｎ−(トリシクロ[
３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド メタノール(１.５ml)中の２−クロロ−５−[(Ｅ)−(５,６−ジヒドロ−３(４
Ｈ)−ピリジニリデン)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−
イルメチル)−ベンズアミド(０.０４６ｇ、実施例８８ａ)の溶液に、メタノール
(０.５ml)中のホウ水素化ナトリウム(０.００９ｇ)を加えた。その反応混合物を
窒素雰囲気下に室温で４時間撹拌した。濃塩酸(０.０１ml)を加えて、その混合
物を減圧下に蒸発させた。水酸化ナトリウム水溶液(２Ｍ、２ml)を加えて、残留
物を再び塩基性とし、続いて、水(１０ml)およびジクロロメタン(１０ml)を加え
た。層を分配して、水層をジクロロメタン(２×１０ml)でさらに抽出した。有機
抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して
、標記化合物(０.０２４ｇ)を白色の粉末として得た。 ＭＳ（ＡＰＣＩ ＋ve）３９９ (Ｍ＋Ｈ)＋。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７.４３(１Ｈ，ｄ)；７.２９−７.２６(２Ｈ，ｍ
)；６.３８(１Ｈ，ｓ)；３.４５(２Ｈ，ｓ)；３.０７(２Ｈ，ｓ)；２.９６(２Ｈ
，ｔ)；２.５５(２Ｈ，ｔ)；２.００(３Ｈ，bs)；１.７５(６Ｈ，ｑ)；１.８１
−１.６４(２Ｈ，ｍ)；１.６４(６Ｈ，ｓ)。
【０２４２】 薬理分析 ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbＡＴＰ)のような、ある化合物は
、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであり、原形質膜において孔の形成を生じさせる
ことが知られている（Ｄrug Ｄevelopment Ｒesearch（１９９６），３７(３)，
１２６頁）。その結果、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下にbbＡ
ＴＰを使用して、受容体を活性化する場合、細胞内ＤＮＡに結合した臭化エチジ
ウムの蛍光の増大が観察される。蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ７受容体活性の指標とし
て使用することができ、従って、ある化合物のＰ２Ｘ７受容体に対する効果を定
量することができる。
【０２４３】 この方法では、実施例１−８８の標記化合物を各々、Ｐ２Ｘ７受容体でのアン
タゴニスト活性に関して試験した。そこで、その試験を９６ウェルの平底マイク
ロタイタープレートにおいて行い、そのウェルを、１０−４Ｍ 臭化エチジウム
を含むＴＨＰ−１細胞の縣濁液（２.５×１０６細胞／ml）２００μl、１０−５ Ｍ bbＡＴＰを含む高カリウム緩衝液２５μl、および３×１０−５Ｍ 試験化合
物を含む高カリウム緩衝液２５μlを含んでなる試験溶液２５０μlで満たした。
そのプレートをプラスチックシートで覆って、３７℃で１時間インキュベートし
た。次いで、そのプレートを、Ｐerkin−Ｅlmerの蛍光プレート読取装置，励起
５２０nm，発光 ５９５nm，スリット幅：Ｅx １５nm，Ｅm ２０nmで読取った。
比較の目的で、bbＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）およびピリドキサール
５−リン酸（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を対照として別々に試験で使用し
た。得られた読取値から、pＩＣ５０値を各々の試験化合物に関して計算し、こ
の値は、bbＡＴＰアゴニスト活性を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物
の濃度の対数に負号をつけたものである。実施例１−８８の化合物は各々、アン
タゴニスト活性を実証し、＞４.５０のpＩＣ５０値を有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4465 Ａ６１Ｋ 31/4465 ４Ｃ０８６ 31/4468 31/4468 ４Ｃ２０６ 31/451 31/451 ４Ｈ００６ 31/495 31/495 31/4995 31/4995 31/5386 31/5386 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ Ｃ０７Ｃ 237/30 Ｃ０７Ｃ 237/30 Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 211/20 211/20 211/22 211/22 211/24 211/24 211/32 211/32 211/42 211/42 211/46 211/46 211/52 211/52 211/54 211/54 211/56 211/56 211/58 211/58 211/82 211/82 243/08 ５０６ 243/08 ５０６ 295/14 295/14 Ａ 451/02 451/02 453/02 453/02 487/04 １３７ 487/04 １３７ 487/08 487/08 498/08 498/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーク・ファーバー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 レスターシャー、ローバラ、ベイクウェ ル・ロード、アストラゼネカ・アール・ア ンド・ディ・チャーンウッド (72)発明者 マイケル・モーティモア イギリス、オーエックス14・４アールワ イ、オックスフォードシャー、ミルトン・ パーク・アビングドン８番、バーテック ス・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA03 BB04 CC04 CC08 EE02 FF01 GG01 HH01 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 EE30 FF25 4C064 AA06 AA10 DD08 EE04 EE07 FF01 GG01 GG04 GG06 GG13 4C069 AA12 4C072 AA03 BB02 CC01 EE07 FF11 GG01 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC21 BC50 BC54 CB03 CB05 CB17 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA61 ZA96 ZB15 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA08 GA22 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA61 ZA96 ZB15 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ30 BJ50 BM30 BP50 BU42

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、 ｍは、１、２または３を表わし； Ｒ１は各々独立して、水素またはハロゲン原子を表わし； Ａは、Ｃ(Ｏ)ＮＨまたはＮＨＣ(Ｏ)を表わし； Ａrは、基： 【化２】 を表わし； Ｘは、結合、酸素原子、またはＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ＝、(ＣＨ２)１− ６ Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１ −３ 、ＣＲ'(ＯＨ)、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ ２ )２−３Ｏ、ＮＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、(ＣＨ２ )１−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｎ
    Ｒ５(ＣＨ２)１−３、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２) ２−６ Ｏ、ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、
    Ｓ(Ｏ)ｎ、Ｓ(Ｏ)ｎＣＨ２、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)ｎ、ＳＯ２ＮＲ５もしくはＮＲ５ＳＯ ２ 基を表わし； ｎは、０、１または２であり； Ｒ'は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表わし； Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル
    、または（ｉ）少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで場合により置換さ
    れていることのあるＣ１−Ｃ６アルキル、（ii）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（
    iii）少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルで場合により置換されている
    ことのあるＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および（iv）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル
    オキシから選択される基を表わし、これらの基は各々、１個以上のフッ素原子で
    場合により置換されていることがあり、そしてＲ２およびＲ３の他方は、水素ま
    たはハロゲン原子を表わし； Ｒ４は、１個または２個の窒素原子および場合により酸素原子を含む、３−９
    員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わし、そのヘテロ環式環構造
    は、フッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
    Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および
    −ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換さ
    れていることがあるか；または Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から
    独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、３−８員の飽和炭素環
    式環構造を表わし、その環構造は、フッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６ アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で場合によりさらに置換され
    ていることがあり； ｒは、１、２、３、４、５または６であり； Ｒ５は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアル
    キル基を表わし； Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２ −Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表わすか；ま
    たは Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３−８員
    の飽和ヘテロ環式環を形成する。］ （ただし、 （ａ）ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表し、そしてＲ４が、１個の窒素原子を含む、置換され
    ていない３−８員の飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わす場合、Ｘは、結合以外
    であり；そして （ｂ）ＡがＣ(Ｏ)ＮＨを表わし、そしてＸが(ＣＨ２)１−６またはＯ(ＣＨ２)１ −６ 基を表わす場合、Ｒ４は、置換されていないイミダゾリル、置換されていな
    いモルホリニル、置換されていないピペリジニルまたは置換されていないピロリ
    ジニル基を表わさず；そして （ｃ）ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表わし、そしてＲ４が、１個の窒素原子を含む、置換さ
    れていない３−８員の飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わす場合、Ｘは、結合以
    外であり；そして （ｄ）ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表わし、そしてＸが、Ｏ(ＣＨ２)１−６、ＮＨ(ＣＨ２) １−６ またはＳＣＨ２を表わす場合、Ｒ４は、置換されていない１−ピペリジニ
    ルまたは置換されていない１−ピロリジニル基を表わさず；そして （ｅ）ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表わし、そしてＸがＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨ(ＣＨ２)２を
    表わす場合、Ｒ４は、イミダゾリル基を表わさない。） の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  2. 【請求項２】 ＡがＮＨＣ(Ｏ)を表わす、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａrが、基： 【化３】 を表わす、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、結合、酸素原子、またはＣＯ、(ＣＨ２)１−６、ＣＨ
    ＝、Ｏ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１− ３ 、ＣＲ'(ＯＨ)、ＮＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、ＣＯＮＲ５、Ｓ(Ｏ)ｎもし
    くはＳ(Ｏ)ｎＣＨ２基を表わす、請求項１−３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ４が、１個または２個の窒素原子および場合により酸素原
    子を含む、３−９員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わし、その
    ヘテロ環式環構造が、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキ
    シアルキル、−ＮＲ６Ｒ７および−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７から独立して選択され
    る１つまたは２つの置換基で場合により置換されていることがある、請求項１−
    ４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ４が、 【化４】 【化５】 から選択される基を表わす、請求項１−４のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ２−ニトロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[
    ３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−アミノ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ２−クロロ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７ ]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ
    −(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸
    塩； ５−(４−アミノ−１−ピペリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
    １.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
    クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
    １３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)メチ
    ル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミ
    ド，塩酸塩； ５−[(４−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
    ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ５−[(３−アミノ−１−ピロリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
    ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
    ３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (Ｒ)−２−クロロ−５−(２−ピロリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
    ３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (Ｓ)−２−クロロ−５−(２−ピロリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
    ３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(３−ピペリジニルメトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
    １３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； cis−５−[(４−アミノシクロヘキシル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
    ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−メチル−５−(１−ピペラジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
    ３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(１−ピペラジニルメチル)−Ｎ−(２−トリシクロ[３.３.１
    .１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピロリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３
    .３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３
    .３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； trans−５−[(４−アミノシクロヘキシル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
    クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； cis−(＋／−)−５−[(３−アミノシクロペンチル)オキシ]−２−クロロ−Ｎ
    −(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； (Ｓ,Ｓ)−２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−
    イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズア
    ミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(２−メチル−１−ピペラジニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
    １.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピロリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３
    .３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピペリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(トリシ
    クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； (＋／−)−２−クロロ−５−(３−ピペリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３
    .３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−[ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル
    ]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
    ； Ｎ−[２−メチル−５−(４−ピペリジニルオキシ)フェニル]−トリシクロ[３.
    ３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド，塩酸塩； Ｎ−[２−クロロ−５−(４−ピペリジニルオキシ)フェニル]−トリシクロ[３.
    ３.１.１３,７]デカン−１−アセトアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[(４−ピペリジニルアミノ)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.
    ３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ５−[[[４−(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ
    −(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩
    酸塩； ５−[[(４−アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリ
    シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ５−[(１−アザビシクロ[２.２.２]オクチ−３−イルアミノ)メチル]−２−ク
    ロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミ
    ド； Ｎ−[４−(３−アミノピロリジン−１−イル)−２−メチルフェニル]−２−(
    トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセトアミド，二塩酸塩； Ｎ−(２−メチル−４−ピペラジン−１−イルフェニル)−２−(トリシクロ[３
    .３.１.１３,７]デシ−１−イル)アセトアミド，二塩酸塩； cis−４−(３−アミノ−シクロペンチルオキシ)−２−クロロ−Ｎ−(トリシク
    ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−４−(４−ピペリジニルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
    ３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (＋／−)−２−クロロ−４−(ピロリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(トリシク
    ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−４−(ピペリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
    .１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−４−(４−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
    １３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−４−(３−ピロリジニルアミノ)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
    ３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−４−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ
    −(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸
    塩； (±)−５−[(３−アミノ−１−ピペリジニル)メチル]−２−クロロ−Ｎ−(ト
    リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−イルメチル
    )−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド
    ，塩酸塩； ２−クロロ−５−(９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノニ−３−
    イルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベ
    ンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(３,７−ジアザビシクロ[３.３.１]ノニ−３−イルメチル)
    −Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    塩酸塩； trans−２−クロロ−５−[[８−(メチルアミノ)−３−アザビシクロ[３.２.１
    ]オクチ−３−イル]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イ
    ルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； cis−２−クロロ−５−[(ヘキサヒドロピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２(１Ｈ)
    −イル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−
    ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ピペリジニリデンメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
    .１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
    ３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−(トリシク
    ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル)−Ｎ−(
    トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
    ； ２−エチル−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
    １３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルファニル)−Ｎ−(トリシクロ[３
    .３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルフィニル)−Ｎ−(トリシクロ[３
    .３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルスルホニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.
    ３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルメチルスルファニル)−Ｎ−(トリシ
    クロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペリジン−４−イルメタンスルホニル)−Ｎ−(トリシク
    ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ピペラジン−１−カルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
    .１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−([１,４]ジアゼパン−１−カルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[
    ３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ４−クロロ−Ｎ１−(ピペリジン−４−イル−)−Ｎ２−(トリシクロ[３.３.１
    .１３,７]デシ−１−イルメチル)−イソフタルアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(ヒドロキシ−４−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[
    ３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； (±)−２−クロロ−５−(ヒドロキシ−３−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリ
    シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−ブロモ−５−ピペラジン−１−イルメチル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.
    １３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(１−ピペラジニル)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.
    １.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプチ−２−イル)
    エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズ
    アミド，塩酸塩； ５−[２−(４−アミノ−１−ピペリジニル)エチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリ
    シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(３−ピペリジニルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[
    ３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ５−[２−(３−アミノ−１−ピペリジニル)エチル]−２−クロロ−Ｎ−(トリ
    シクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(３−ピロリジニルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[
    ３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，二塩酸塩； ５−[２−[(３Ｒ)−３−アミノピロリジニル]エチル]−２−クロロ−Ｎ−(ト
    リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−[２−(ヒドロキシメチル)−１−ピペラジニル]エチル]
    −Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，
    塩酸塩； ２−クロロ−５−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−１,４−ジアゼピン−１−イル)−Ｎ
    −(２−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，
    塩酸塩； (＋／−)−５−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−クロロ−Ｎ−(２−ト
    リシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルエチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−(４−ピペリジニルカルボニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１
    .１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[１−ヒドロキシ−１−(４−ピペリジニル)エチル]−Ｎ−(
    トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
    ； ２−クロロ−５−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
    ３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(４−ピペリジニル)エトキシ)−Ｎ−(トリシクロ[３.
    ３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−(４−ピペリジニルオキシ)エトキシ)−Ｎ−(トリシク
    ロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[２−[２−(１−ピペラジニル)エトキシ]エトキシ]−Ｎ−(
    トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩酸塩
    ； ２−クロロ−５−[(５,６−ジヒドロ−１(４Ｈ)−ピリミジニル)メチル]−Ｎ
    −(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−[[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル
    ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズ
    アミド，塩酸塩； ２−クロロ−５−[[４−ヒドロキシ−４−[[(１−メチルエチル)アミノ]メチ
    ル]−１−ピペリジニル]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１
    −イルメチル)−ベンズアミド； ２−クロロ−５−[(１,２,３,６−テトラヒドロ−３−ピリジニル)メチル]−
    Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，塩
    酸塩； ２−クロロ−５−(３−ピペリジニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１
    ３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド，酢酸塩； ２−ブロモ−５−[[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−ピペリジニル
    ]メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル−ベンズ
    アミド；または ２−クロロ−５−[(Ｅ)−３−ピペリジニリデンメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３
    .３.１.１３,７]デシ−１−イルメチル)−ベンズアミド； である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る
    塩もしくは溶媒和物。
  8. 【請求項８】 請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    （ｉ）ＸがＣＨ２基を表わし、Ｒ４が、１個または２個の窒素原子および場合に
    より酸素原子を含む、３−９員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表
    わし、そのヘテロ環式環構造が、フッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シ
    アノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−
    (ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１つ以上
    の置換基で場合により置換されていることがあり、そしてＲ４が窒素原子によっ
    てＸに結合している場合、一般式： 【化６】 ［式中、 Ｒ１０およびＲ１１の一方は、水素原子を表わし；そして Ｒ１０およびＲ１１の他方は、−ＣＨ２Ｌ１基（ここで、Ｌ１は、脱離基を表
    わす。）を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、塩基の存在下、一般式： Ｒ４'−Ｈ （III） ［式中、Ｒ４'は、１個または２個の窒素原子および場合により酸素原子を含む
    、３−９員の飽和または不飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わし、そのヘテロ環
    式環構造は、フッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−(ＣＨ２)ｒＮＲ６Ｒ ７ および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）に定義した通
    りである。）から独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されて
    いることがある。］ の化合物と反応させること；または （ii）Ｘが、酸素原子、またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(Ｃ
    Ｈ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、Ｏ(ＣＨ２)２−６ＮＲ５もしくはＯ(ＣＨ２)２
    −３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３基を表わす場合、一般式： 【化７】 ［式中、 Ｒ１２およびＲ１３の一方は、水素原子を表わし；そして Ｒ１２およびＲ１３の他方は、ヒドロキシル基を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、１,１−(アゾジカルボニル)ジピペリジンおよびトリブチルホスフ
    ィンの存在下、一般式： Ｒ４−Ｙ−ＯＨ （Ｖ） ［式中、 Ｙは、結合、または(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６、(ＣＨ２)１−３Ｏ(
    ＣＨ２)２−３、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６もしくは(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)
    ２−３基を表わし；そして Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （iii）Ｘが、結合、酸素原子、またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ
    、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５ (ＣＨ２)２−６ＯもしくはＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３基を表わし、
    そしてＡがＮＨＣ(Ｏ)である場合、一般式： 【化８】 ［式中、 Ｒ１４およびＲ１５の一方は、−Ｘ'−Ｒ４基（ここで、Ｘ'は、結合、酸素原
    子、またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ
    ２)１−３、ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５(ＣＨ２)２−６Ｏもしくは
    ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３基を表わす。）を表わし；そして Ｒ１４およびＲ１５の他方は、水素原子を表わし； Ｌ２は、脱離基を表わし；そして Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、結合剤の存在下、一般式： 【化９】 ［式中、ｍおよびＲ１は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （iv）Ｘが、結合、酸素原子、またはＯ(ＣＨ２)１−６、Ｏ(ＣＨ２)２−６Ｏ、
    Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３、ＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５(
    ＣＨ２)２−６ＯもしくはＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３基を表わし、
    そしてＡがＣ(Ｏ)ＮＨである場合、一般式： 【化１０】 ［式中、 Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｒ１４およびＲ１５は、上の（iii）において式（VI）に定義した通りである
    。］ の化合物を、塩基の存在下、一般式： 【化１１】 ［式中、ｍおよびＲ１は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （ｖ）Ｘが、結合、またはＮＲ５、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６、ＮＲ５(ＣＨ２)２− ６ ＯもしくはＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ(ＣＨ２)１−３基を表わす場合、一般式： 【化１２】 ［式中、 Ｒ１６およびＲ１７の一方は、脱離基Ｌ３を表わし；そして Ｒ１６およびＲ１７の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、パラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存
    在下、一般式： Ｒ４−Ｚ （XI） ［式中、 Ｚは、水素原子、またはＮＨＲ５、(ＣＨ２)１−６ＮＨＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２− ６ ＮＨＲ５基もしくは(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＨＲ５基を表わし；そ
    して Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （vi）ＸがＣＨ２Ｏ基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を
    、塩基の存在下、または金属塩の存在下、上の（ii）に定義した、Ｙが結合を表
    わす式（Ｖ）の化合物と反応させること；または （vii）ＸがＣＨ２ＮＲ５基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化
    合物を、上の（ｖ）に定義した、ＺがＮＨＲ５基を表わす式（XI）の化合物と反
    応させること；または （viii）ＸがＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)１−３またはＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わ
    す場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を、塩基の存在下、または金属
    塩の存在下、上の（ii）に定義した、Ｙが(ＣＨ２)１−３またはＯ(ＣＨ２)２− ３ 基を表わす式（Ｖ）の化合物と反応させること；または （ix）ＸがＣＨ２ＮＲ５ＣＨ２またはＣＨ２ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わす
    場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を、上の（ｖ）に定義した、Ｚが
    ＣＨ２ＮＨＲ５またはＯ(ＣＨ２)２−３ＮＨＲ５基を表わす式（XI）の化合物と
    反応させること；または （ｘ）ＸがＣＨ２基を表わし、そしてＲ４が、１個の窒素原子を含む、置換され
    ていない４−６員の飽和脂肪族ヘテロ環式環構造を表わす場合、上の（ｉ）に定
    義した式（II）の化合物を、一般式： 【化１３】 ［式中、ｓおよびｔは独立して、１または２を表わす。］ の化合物と反応させること；または （xi）Ｘが、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２またはＳＯ ２ ＮＲ５基を表わし、そしてＡがＮＨＣ(Ｏ)である場合、一般式： 【化１４】 ［式中、 Ｒ１８およびＲ１９の一方は、−Ｘ''−Ｒ４基（ここで、Ｘ''は、ＣＯ、ＣＯ
    ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ５基を表わす。）
    を表わし；そして Ｒ１８およびＲ１９の他方は、水素原子を表わし； Ｌ４は、脱離基を表わし；そして Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、結合剤の存在下、上の（iii）に定義した式（VII）の
    化合物と反応させること；または （xii）Ｘが、ＣＯ、ＣＯＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲ５ＳＯ２またはＳ
    Ｏ２ＮＲ５基を表わし、そしてＡがＣ(Ｏ)ＮＨである場合、一般式： 【化１５】 ［式中、 Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｒ１８およびＲ１９は、上の（xi）において式（XIII）に定義した通りである
    。］ の化合物を、塩基の存在下、上の（iv）に定義した式（IX）の化合物と反応させ
    ること；または （xiii）Ｘが硫黄原子を表わす場合、上の（ｖ）に定義した式（Ｘ）の化合物を
    、有機リチウム試薬と反応させた後、一般式： Ｒ４−Ｓ−ＳＯ２−Ｔol （XV） ［式中、 Ｔolは、トリル基を表わし；そして Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xiv）ＸがＣＨＯＨまたはＣＨ２基を表わす場合、上の（ｖ）に定義した式（
    Ｘ）の化合物を、有機リチウム試薬と反応させた後、一般式： Ｒ４−ＣＨＯ （XVI） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させ、場合により、還元反応を続けて行うこと；または （xv）Ｘが結合を表わす場合、上の（ｖ）に定義した式（Ｘ）の化合物を、有機
    リチウム試薬と反応させた後、一般式： Ｒ４＝Ｏ （XVII） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させ、場合により、還元反応を続けて行うこと；または （xvi）ＸがＳＯ基を表わす場合、Ｘが硫黄原子を表わす、式（Ｉ）の対応する
    化合物を酸化すること；または （xvii）ＸがＳＣＨ２基を表わす場合、上の（ｖ）に定義した式（Ｘ）の化合物
    を、有機リチウム試薬と反応させた後、一般式： 【化１６】 ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xviii）ＸがＳＯＣＨ２またはＳＯ２ＣＨ２基を表わす場合、ＸがＳＣＨ２基
    を表わす、式（Ｉ）の対応する化合物を酸化すること；または （xix）ＸがＣＨ＝基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を
    、塩基の存在下、亜リン酸トリメチルと反応させた後、上の（xv）に定義した式
    （XVII）の化合物と反応させること；または （xx）Ｘが(ＣＨ２)１−６基を表わす場合、一般式： 【化１７】 ［式中、 Ｒ２０およびＲ２１の一方は、ＣＨＯ基または(ＣＨ２)１−５ＣＨＯ基を表わ
    し；そして Ｒ２０およびＲ２１の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、還元剤の存在下、一般式： Ｒ４−Ｈ （XX） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xxi）Ｘが、(ＣＨ２)１−６ＮＲ５、(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)１−３ま
    たは(ＣＨ２)１−３ＮＲ５(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わす場合、上の（xx）に定義
    した式（XIX）の化合物を、還元剤の存在下、一般式： Ｒ４−Ｚ' （XXI） ［式中、 Ｚ'は、ＮＨＲ５、(ＣＨ２)１−３ＮＨＲ５、Ｏ(ＣＨ２)２−３ＮＨＲ５基を
    表わし；そして Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xxii）Ｘが(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)１−３または(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２) ２−３ Ｏを表わす場合、上の（xx）に定義した、Ｒ２０およびＲ２１の一方がＣ
    ＨＯ基または(ＣＨ２)１−２ＣＨＯ基を表わし、そしてＲ２０およびＲ２１の他
    方が水素原子を表わす、式（XIX）の化合物を、還元剤と反応させ、続いて、塩
    基の存在下、一般式： Ｒ４−Ｅ （XXII） ［式中、 Ｅは、(ＣＨ２)１−３Ｌ５またはＯ(ＣＨ２)２−３Ｌ５基（ここで、Ｌ５は、
    脱離基である。）を表わし；そして Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xxiii）Ｘが(ＣＨ２)１−６基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）
    の化合物を、塩基の存在下、亜リン酸トリメチルと反応させた後、上の（xiv）
    に定義した式（XVI）の化合物と反応させるか、または上の（xv）に定義した式
    （XVII）の化合物と反応させるか、または一般式： Ｒ４(ＣＨ２)１−４ＣＨＯ （XVIA） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させ、続いて、還元反応を行うこと；または （xxiv）Ｘが(ＣＨ２)２−６Ｏ基を表わす場合、一般式： 【化１８】 ［式中、 Ｒ２２およびＲ２３の一方は、(ＣＨ２)２−６Ｌ６基（ここで、Ｌ６は、脱離
    基を表わす。）を表わし；そして Ｒ２２およびＲ２３の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、上の（ii）に定義した、Ｙが結合を表わす式（Ｖ）の化合物と反応
    させること；または （xxv）ＸがＣＲ'(ＯＨ)基（ここで、Ｒ'は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。）
    を表わす場合、ＸがＣＨ(ＯＨ)を表わす、式（Ｉ）の対応する化合物を酸化し、
    続いて、Ｃ１−Ｃ６アルキルリチウム試薬と反応させること；または （xxvi）ＸがＣＨ２Ｓ基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物
    を、塩基の存在下、一般式： Ｒ４−ＳＨ （XXIV） ［式中、Ｒ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物と反応させること；または （xxvii）ＸがＣＨ２ＳＯまたはＣＨ２ＳＯ２基を表わす場合、ＸがＣＨ２Ｓ基
    を表わす、式（Ｉ）の対応する化合物を酸化すること；または （xxviii）ＸがＣＨ２基を表わし、そしてＲ４が３−ピペリジニルまたは２−ピ
    ペラジニル基を表わす場合、上の（ｉ）に定義した式（II）の化合物を、ピリジ
    ンまたはピラジンを水素化アルミニウム試薬と化合させることにより形成する試
    薬と反応させ、続いて、還元反応を行うこと；または （xxix）ＸがＣＨ＝基を表わし、そしてＲ４が３−ピペリジニル基を表わす場合
    、一般式： 【化１９】 ［式中、 Ｒ２４およびＲ２５の一方は、アルデヒド基−ＣＨＯを表わし；そして Ｒ２４およびＲ２５の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、２,３,４,５−テトラヒドロピリジンと反応させ、続いて、還元反
    応を行うこと；または （xxx）Ｘが、結合、ＮＲ５またはＮＲ５(ＣＨ２)１−６を表わし、そしてＲ４
    が炭素で結合したピペリジルまたはピペラジニル基を表わす場合、一般式： 【化２０】 ［式中、 Ｒ２６およびＲ２７の一方は、ピリジル、ピラジニル、ＮＲ５−ピリジル、Ｎ
    Ｒ５−ピラジニル、ＮＲ５(ＣＨ２)１−６−ピリジルまたはＮＲ５(ＣＨ２)１− ６ −ピラジニル基を表わし；そして Ｒ２６およびＲ２７の他方は、水素原子を表わし；そして ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、水素源および水素化触媒で還元すること；または （xxxi）ＸがＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)１−３またはＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わ
    し、そしてＡがＮＨＣ(Ｏ)である場合、一般式： 【化２１】 ［式中、 Ｒ２８およびＲ２９の一方は、−Ｘ'''−Ｒ４基（ここで、Ｘ'''は、ＣＨ２Ｏ
    (ＣＨ２)１−３またはＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表わす。）を表わし；そし
    て Ｒ２８およびＲ２９の他方は、水素原子を表わし； Ｌ７は、脱離基を表わし；そして Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に定義した通りである。］ の化合物を、場合により、結合剤の存在下、上の（iii）に定義した式（VII）の
    化合物と反応させること；または （xxxii）ＸがＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)１−３またはＣＨ２Ｏ(ＣＨ２)２−３Ｏ基を表
    わし、そしてＡがＣ(Ｏ)ＮＨである場合、一般式： 【化２２】 ［式中、 Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に定義した通りであり；そして Ｒ２８およびＲ２９は、上の（xxxi）において式（XXVII）に定義した通りで
    ある。］ の化合物を、塩基の存在下、上の（iv）に定義した式（IX）の化合物と反応させ
    ること； そして場合により、（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）、（v
    ii）、（viii）、（ix）、（ｘ）、（xi）、（xii）、（xiii）、（xiv）、（xv
    ）、（xvi）、（xvii）、（xviii）、（xix）、（xx）、（xxi）、（xxii）、（
    xxiii）、（xxiv）、（xxv）、（xxvi）、（xxvii）、（xxviii）、（xxix）、
    （xxx）、（xxxi）または（xxxii）の後、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）のさら
    なる化合物に転換して、所望ならば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る
    塩または溶媒和物を形成すること； を含んでなる方法。
  9. 【請求項９】 請求項１−７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または
    その薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る補助剤
    、希釈剤または担体と共に含んでなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項
    １−７のいずれかに定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得
    る塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と混
    合することを含んでなる方法。
  11. 【請求項１１】 治療で使用するための、請求項１−７のいずれかに記載の
    式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 慢性関節リウマチの処置で使用するための薬物の製造にお
    ける、請求項１−７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に
    許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  13. 【請求項１３】 閉塞性気道疾患の処置で使用するための薬物の製造におけ
    る、請求項１−７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許
    容され得る塩もしくは溶媒和物の使用。
  14. 【請求項１４】 閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請
    求項１３に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 慢性関節リウマチを処置する方法であって、請求項１−７
    のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もし
    くは溶媒和物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法。
  16. 【請求項１６】 閉塞性気道疾患を処置する方法であって、請求項１−７の
    いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしく
    は溶媒和物の治療上有効な量を患者に投与することを含んでなる方法。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005320340A (ja) * 1999-12-17 2005-11-17 Astrazeneca Ab アダマンタン誘導体
JP2006513206A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症性疾患の治療のためのｐ２ｘ７阻害剤としての３−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−（１，２，４）トリアジン−２−イル）−ベンズアミド誘導体
JP2007501270A (ja) * 2003-05-29 2007-01-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストおよび腫瘍壊死因子αを含む医薬組成物
JP2007501782A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての２−アダマンチル誘導体
JP2007505900A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストおよび非ステロイド性抗炎症薬を含有してなる医薬組成物
JP2009527479A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ヒドロキシピペリジン誘導体とその使用
JP2020508300A (ja) * 2017-02-17 2020-03-19 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． ５員アザ複素環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法
US11912713B2 (en) 2017-02-17 2024-02-27 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902270D0 (sv) 1999-06-16 1999-06-16 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904738D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904765D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
GB0013737D0 (en) 2000-06-07 2000-07-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6808924B1 (en) 2000-07-11 2004-10-26 Claudia Lanari Mouse mammary tumor lines expressing estrogen and progesterone receptors
AR030756A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Astrazeneca Ab Compuesto de oxabispidina util en el tratamiento de arritmias cardiacas
JP2002330787A (ja) * 2000-10-21 2002-11-19 Astrazeneca Ab 化学物質
CN1494529A (zh) * 2001-01-18 2004-05-05 武田药品工业株式会社 苄基哌啶化合物的制备方法
SE0101329D0 (sv) * 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
TWI259836B (en) * 2001-04-12 2006-08-11 Astrazeneca Ab Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
SE0103836D0 (sv) 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
TWI336696B (en) * 2003-01-27 2011-02-01 Astellas Pharma Inc Thiazole derivatives
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SE0300445D0 (sv) * 2003-02-18 2003-02-18 Astrazeneca Ab New combination
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE355273T1 (de) * 2003-05-12 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
SE0401539D0 (sv) 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
CN1980902A (zh) * 2004-06-29 2007-06-13 辉瑞产品有限公司 通过对羟基保护前体去保护而制备5－4－(2－羟基－丙基)－3，5－二氧代－4，5－二氢－3h－[1，2，4]三嗪－2－基－苯甲酰胺衍生物的方法
WO2006003513A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h-`1,2,4!-triazin-2-yl!benzamide derivatives with p2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
JP2008504363A (ja) * 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
AR057064A1 (es) 2005-06-13 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos para el tratamiento de arritmias cardiacas, formulacion farmaceutica y preparacion del compuesto
WO2007008157A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Astrazeneca Ab New combination 2
US20080207577A1 (en) * 2005-07-11 2008-08-28 Astrazeneca Ab Combination I
ES2627221T3 (es) 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
WO2008114002A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases
BRPI0812594A2 (pt) * 2007-08-10 2015-06-23 Lundbeck & Co As H Composto ou sal ou hidrato do mesmo, composição farmacêutica, métodos para modulação da atividade de um receptor p2x7, para tratamento de uma condição responsiva á modulação do receptor p2x7 em um paciente, para inibição de morte de células gangliônicas retinais em um paciente, para determinação da presença ou ausência de receptor p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, e, uso de um composto ou sal ou hidrato do mesmo.
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
EA022505B1 (ru) 2008-03-25 2016-01-29 Эффектис Фармасьютиклз Аг Новые p2x7r антагонисты и их применение
DK2243772T3 (da) 2009-04-14 2012-02-13 Affectis Pharmaceuticals Ag Hidtil ukendte P2X7R-antagonister og deres anvendelse
EP2322149A1 (en) 2009-11-03 2011-05-18 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of ischemia
JP2013526496A (ja) 2010-05-14 2013-06-24 アフェクティス ファーマシューティカルズ アーゲー Ｐ２ｘ７ｒ拮抗剤の新規調製方法
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
KR20140009374A (ko) * 2011-02-22 2014-01-22 액테리온 파마슈티칼 리미티드 Ｐ2ｘ7 수용체 안타고니스트로서의 벤즈아미드 유도체
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
AR087274A1 (es) 2011-07-22 2014-03-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amidas heterociclicas como antagonistas de receptores p2x7
EP2804865B1 (en) 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
UA110336C2 (uk) * 2012-10-05 2015-12-25 Hlib Volodymyrovych Zagorii Фармацевтична композиція 1-адамантилетилокси-3-морфоліно-2-пропанолу або його фармацевтично прийнятних солей як кардіопротекторний лікарський засіб
KR102232742B1 (ko) 2012-12-12 2021-03-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
KR102232744B1 (ko) 2012-12-18 2021-03-26 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 Ｐ２ｘ７ 수용체 길항제로서의 인돌 카르복사미드 유도체
EP2956457B1 (en) 2013-01-22 2016-11-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2616114T3 (es) 2013-01-22 2017-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
CN103304503B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304500B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304502B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN103304498B (zh) * 2013-06-02 2015-03-04 张远强 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
US10548877B2 (en) 2016-03-11 2020-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464998A (en) 1968-03-04 1969-09-02 Searle & Co Adamantyl esters and amides of pyridinecarboxylic acids
US3789072A (en) * 1970-04-22 1974-01-29 Squibb & Sons Inc Carboxamides
CA2015473C (en) * 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
NZ269827A (en) 1993-08-10 1996-10-28 Black James Foundation (hetero)aryl gastin and cck receptor ligands having a carboxy group(or derivative) or two carboxy groups(or derivatives)on adjacent carbon atoms
DE19608653A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE9704544D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704545D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005320340A (ja) * 1999-12-17 2005-11-17 Astrazeneca Ab アダマンタン誘導体
JP2006513206A (ja) * 2002-12-31 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク 炎症性疾患の治療のためのｐ２ｘ７阻害剤としての３−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−（１，２，４）トリアジン−２−イル）−ベンズアミド誘導体
JP2007501270A (ja) * 2003-05-29 2007-01-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストおよび腫瘍壊死因子αを含む医薬組成物
JP2007501782A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての２−アダマンチル誘導体
JP2007505900A (ja) * 2003-09-18 2007-03-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストおよび非ステロイド性抗炎症薬を含有してなる医薬組成物
JP2009527479A (ja) * 2006-02-17 2009-07-30 アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ヒドロキシピペリジン誘導体とその使用
JP2020508300A (ja) * 2017-02-17 2020-03-19 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． ５員アザ複素環を含有するデルタ−オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法
US11702408B2 (en) 2017-02-17 2023-07-18 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
JP7316216B2 (ja) 2017-02-17 2023-07-27 トレベナ・インコーポレイテッド ５員アザ複素環を含有するデルタ－オピオイド受容体調節化合物、その使用方法及び製造方法
US11912713B2 (en) 2017-02-17 2024-02-27 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same

Also Published As

Publication number Publication date
EE04565B1 (et) 2005-12-15
AU774526B2 (en) 2004-07-01
HUP0202214A2 (en) 2002-10-28
BR0009651A (pt) 2002-01-08
AU3994700A (en) 2000-11-14
WO2000061569A1 (en) 2000-10-19
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NZ514477A (en) 2003-04-29
CA2368829A1 (en) 2000-10-19
IL145505A0 (en) 2002-06-30
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SA00210124B1 (ar) 2006-11-28
HUP0202214A3 (en) 2002-12-28

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