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JP2002193964A - ピラゾール誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

ピラゾール誘導体およびその医薬用途

Info

Publication number
JP2002193964A
JP2002193964A JP2000391331A JP2000391331A JP2002193964A JP 2002193964 A JP2002193964 A JP 2002193964A JP 2000391331 A JP2000391331 A JP 2000391331A JP 2000391331 A JP2000391331 A JP 2000391331A JP 2002193964 A JP2002193964 A JP 2002193964A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
compound
lower alkyl
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000391331A
Other languages
English (en)
Inventor
Masashi Nakatsuka
正志 中塚
Akira Sasaki
章 佐々木
Hiroyuki Nakahira
博之 中平
Takahiko Yokozuka
貴彦 横塚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to JP2000391331A priority Critical patent/JP2002193964A/ja
Publication of JP2002193964A publication Critical patent/JP2002193964A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ピラゾール誘導体又はその薬理学的に医薬と
して使用可能な塩を有効成分とする自己免疫疾患、アレ
ルギー性疾患等の治療剤の提供。 【解決手段】 一般式（１）で表されるピラゾール誘導
体又はその薬理学的に医薬として使用可能な塩、及びこ
れを有効成分とする自己免疫疾患治療剤。 具体例としては、３−（１−エチル−１，２，５，６テ
トラヒドロ−３−ピリジル）−６−クロロ−２，４−ジ
ヒドロインデノ［１，２−Ｃ］ピラゾール塩酸塩、３−
［３−（４−クロロフェニル）−１−Ｈ−ピラゾール−
５−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
２−エン塩酸塩等が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピラゾール
誘導体またはその薬理学的に医薬として使用可能な塩に
関する。さらに詳しくは、本発明はピラゾール誘導体ま
たはその薬理学的に医薬として使用可能な塩を有効成分
とする自己免疫疾患治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、黄色ブドウ球菌の外毒素であるス
タフィロコッカス エンテロトキシンのようなスーパー
抗原と呼ばれる物質と自己免疫疾患との関係が明らかに
されてきた。すなわち、多発性硬化症の動物モデルであ
る実験的アレルギー性脳脊髄炎マウスや、慢性関節リウ
マチの動物モデルであるコラーゲン関節炎マウス、イン
シュリン依存症Ｉ型糖尿病を自然発症するNODマウスお
よび全身性エリテマトーデス様の症状を呈するMRL/lpr
マウスにスーパー抗原を投与することで病状が急速に悪
化することが報告されている。また、川崎病やアトピー
性皮膚炎の発症や増悪の過程にスーパー抗原が関与して
いることも示唆されている。さらに、スーパー抗原は自
己反応性リンパ球の増殖や自己抗体の産生を選択的に誘
導することが知られている。
【０００３】従来、自己免疫疾患の治療剤として、主に
メソトレキセート等の代謝拮抗剤、シクロスポリン等の
イムノフィリン阻害剤等が用いられていたが、ピラゾー
ル誘導体に関しては、非ステロイド性避妊薬または高血
圧治療剤として有用であることが知られている（USP 38
16437, USP 3816438, USP 3842088, USP 3843664, USP
3843665, USP 3843666, USP 3932430）ものの、自己免
疫疾患治療剤としての薬理作用に関しては具体的なこと
は何にも知られていなかった。また、潰瘍性大腸炎等の
疾患を治療する試みについても全く知られていなかっ
た。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なピラ
ゾール骨格の化合物を提供することにある。さらに詳し
くは、本発明は、自己免疫疾患の新規な治療剤を提供す
ることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このピラ
ゾール骨格の化合物の薬理作用に関する研究を継続し、
構造活性相関を鋭意検討した結果、本発明化合物に顕著
な自己免疫疾患治療効果を見出すことができた。これに
より、本発明者らは、本発明のピラゾール骨格の化合物
が自己免疫疾患の新規な治療剤となり得ることを確認す
ることができ、本発明を完成した。
【０００６】即ち、本発明は、以下の通りである。
【０００７】［１］ 一般式（１）
【０００８】
【化８】
【０００９】［式中、Ｒ1は、置換アラルキル基または
置換アリール基を表す。Ｒ2は、水素原子または置換も
しくは無置換の低級アルキル基を表す。なお、Ｒ1とＲ2
が一緒になって縮環式置換アリール基を表すこともあ
る。Ｒ3およびＲ5は、それぞれ独立に、水素原子、置換
もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換
の低級アルケニル基または窒素原子の保護基を表す。Ｒ
4は、水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキ
ル基を表す。Ａは、ＣＲ6Ｒ7、ＣＨＲ8ＣＨ2またはＣＨ
2ＣＨＲ9を表す。ここでＡがＣＲ6Ｒ7である場合、Ｂは
ＣＲ10Ｒ11を表し、ＡがＣＨＲ8ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ
Ｒ9である場合、Ｂは単結合、ＣＲ12Ｒ13またはＣＨＲ
14ＣＨ2を表す。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ
12、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、水素原子また
は置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す。なお、
Ｒ6とＲ10が一緒になってＣＨ2ＣＨ2を表すこともあ
り、またＲ8とＲ14が一緒になって単結合を表すことも
ある。］で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学
的に医薬として使用可能な塩。
【００１０】［２］ 一般式（２）
【００１１】
【化９】
【００１２】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5 は、上
記［１］と同じ意味を表す。Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ
20は、それぞれ独立に、水素原子または置換もしくは無
置換の低級アルキル基を表す。なお、Ｒ17とＲ19が一緒
になってＣＨ2ＣＨ2を表すこともある。Ｒ15およびＲ16
は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、置換
低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、置換
低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カル
ボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバ
モイル基、グアニジノ基、置換もしくは無置換のアリー
ルオキシ基または低級アルキルチオ基を表すが、同時に
水素原子を表すことはない。］で表されるピラゾール誘
導体またはその薬理学的に医薬として使用可能な塩。
【００１３】［３］ 一般式（３）
【００１４】
【化１０】
【００１５】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15および
Ｒ16は、上記［１］および［２］と同じ意味を表す。Ｄ
は、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨＲ23またはＣＨ2ＣＨＲ23ＣＨ2を
表す。Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、それぞれ独立に、水素
原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表
す。なお、ＤがＣＨ2ＣＨＲ23ＣＨ2である場合、Ｒ21と
Ｒ23が一緒になって単結合を表すこともある。］で表さ
れるピラゾール誘導体またはその薬理学的に医薬として
使用可能な塩。
【００１６】［４］ 一般式（４）
【００１７】
【化１１】
【００１８】［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ
19およびＲ20は、上記［１］および［２］と同じ意味を
表す。Ｒ24は、水素原子、低級アルキル基、置換低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、置換低級ア
ルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ
ル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル
基、グアニジノ基、置換もしくは無置換のアリールオキ
シ基または低級アルキルチオ基を表す。］で表されるピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に医薬として使用可
能な塩。
【００１９】［５］ 一般式（５）
【００２０】
【化１２】
【００２１】［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ21、Ｒ22、Ｄ
およびＲ24は、上記［１］、［３］および［４］と同じ
意味を表す。］で表されるピラゾール誘導体またはその
薬理学的に医薬として使用可能な塩。
【００２２】［６］ 一般式（６）
【化１３】
【００２３】［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ
19、Ｒ20およびＲ24は、上記［１］、［２］および
［４］と同じ意味を表す。］で表されるピラゾール誘導
体またはその薬理学的に医薬として使用可能な塩。
【００２４】［７］ 一般式（７）
【００２５】
【化１４】
【００２６】［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ21、Ｒ22、Ｄ
およびＲ24は、上記［１］、［３］および［４］と同じ
意味を表す。］で表されるピラゾール誘導体またはその
薬理学的に医薬として使用可能な塩。
【００２７】［８］ 上記［１］〜［７］のいずれかに
記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に医薬とし
て使用可能な塩を有効成分とする医薬組成物。 ［９］ 上記［１］〜［７］のいずれかに記載のピラゾ
ール誘導体またはその薬理学的に医薬として使用可能な
塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤。 ［１０］ 自己免疫疾患が潰瘍性大腸炎である、上記
［９］に記載の治療剤。 ［１１］ 自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、上
記［９］に記載の治療剤。 ［１２］ 自己免疫疾患が多発性硬化症である、上記
［９］に記載の治療剤。
【００２８】
【発明の実施の形態】本発明の第１態様は、ピラゾール
誘導体またはその薬理学的に医薬として使用可能な塩に
関する。
【００２９】本発明において「低級アルキル基」とは、
例えば直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が
挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、１
−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、
１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピ
ル、１−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、
２−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル等が挙げ
られる。
【００３０】本発明において「置換低級アルキル基」と
しては、置換された低級アルキル基を表し、ここにおけ
る置換基としては、例えば下記のａ）からｃ）の各群に
含まれる任意の基が挙げられ、これらが任意に１または
複数個置換してよい。
【００３１】ａ）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、置
換されてもよいアミノ基、イミノ基、水酸基、アシル
基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよい
カルバモイル基、置換されてもよいカルバモイルオキシ
基、スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基
【００３２】ｂ）−Ｒ25、−ＯＲ25、−ＣＯ2Ｒ25、−
ＳＯ3Ｒ25、−ＣＯＲ25、−Ｓ（Ｏ）nＲ25 ［式中、ｎは０、１または２を表す。Ｒ25は、フェニル
基、ナフチル基等のアリール基または単環の複素環基を
表す。フェニル基および単環の複素環基は、例えばハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シア
ノ基、ニトロ基、アジド基、水酸基、低級アルキルオキ
シ基、ハロ低級アルキルオキシ基、置換されてもよいア
ミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ
基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカ
ルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
ィニル基および低級アルキルスルホニル基等の群から任
意に選ばれる１または複数の基で置換されてもよい。］
【００３３】ｃ）低級アルキルオキシ基、低級アルキル
オキシカルボニル基、低級アルキルチオ基 ［低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニ
ル基および低級アルキルチオ基は、例えばハロゲン原
子、置換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル
オキシ基、ハロ低級アルキルオキシ基、カルボキシル
基、置換されてもよいカルバモイル基、低級アルキルカ
ルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、フェニ
ル基、単環の複素環等で置換されてもよい。］
【００３４】なお、上記の置換基の説明で挙げられた
「低級アルキル基」、並びに「低級アルキル〜基」、
「〜低級アルキル基」および「〜低級アルキル〜基」に
おける「低級アルキル」としては、例えば直鎖または分
枝した炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また、
ハロ低級アルキル基とは、１〜５個のハロゲン原子が置
換した低級アルキル基をいい、ハロ低級アルキルオキシ
基とは、１〜５個のハロゲン原子が置換した低級アルキ
ルオキシ基をいう。また、「アシル基」および「アシル
オキシ基」の「アシル」としては、直鎖または分枝した
炭素数１〜６のアシルが挙げられる。また、「置換され
てもよいアミノ基」、「置換されてもよいカルバモイル
基」、「置換されてもよいカルバモイルオキシ基」およ
び「置換されてもよいスルファモイル基」の置換基とし
ては、低級アルキル基等が挙げられる。
【００３５】上記置換基の中でも、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルキ
ルオキシカルボニル基、カルバモイル基、置換カルバモ
イル基、カルバモイルオキシ基、アミノ基、アシル基、
イミノ基が好ましい。
【００３６】本発明における「置換低級アルキル基」の
具体的としては、トリフルオロメチル、２−ニトロエチ
ル、２−シアノプロピル、４−メルカプトブチル、３−
オキソブチル、２−ピペリジノエチル、２−ヒドロキシ
エチル、３−メトキシプロピル、エトキシカルボニルメ
チル、２−フェニルブチル、ベンジル、２−ナフチルメ
チル、フェネチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジル
メチル、４−ピリジルメチル、２−キノリルメチル、３
−キノリルメチル、３−チエニルプロピル、カルバモイ
ルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、カルボキシメ
チル、アミジノ、１−イミノエチル、２−アミノエチ
ル、アセチルメチル、２−カルバモイルオキシエチル等
が挙げられる。
【００３７】本発明における「置換アリール基」とは、
置換されたアリール基を表す。アリール基としては、例
えば炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が挙げられ、具
体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フ
ェナントリル、アントリル等が挙げられる。好ましく
は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられ
る。
【００３８】アリール基の置換基としては、例えば下記
のａ）からｅ）の各群に含まれる任意の基が挙げられ、
これらが任意に１または複数個置換してよい。好ましい
置換基の数としては、１、２または３が挙げられる。ａ ）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド基、メ
ルカプト基、ホルミル基、水酸基、置換されてもよいア
ミノ基、置換されてもよいヒドロキシアミノ基、置換さ
れてもよい低級アルキルオキシアミノ基、カルボキシル
基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
いカルバモイルオキシ基、スルホ基、置換されてもよい
スルファモイル基、置換されてもよいグアニジノ基、置
換されてもよいアミジノ基、置換されてもよいヒドラジ
ノ基。
【００３９】ｂ）−Ｒ25、−ＯＲ25、−ＣＯ2Ｒ25、−
ＳＯ3Ｒ25、−ＣＯＲ25、−Ｓ（Ｏ）nＲ25 ［式中、Ｒ25は前記と同義である］
【００４０】ｃ）低級アルキル基、低級アルキルオキシ
基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルオ
キシ（チオカルボニル）基、低級アルキルチオ基、（低
級アルキルチオ）チオカルボニル基、（低級アルキルチ
オ）カルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級ア
ルキルチオイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級
アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニルオキシ
基、低級アルキルチオイルオキシ基、低級アルキルスル
ホニルオキシ基 ［この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、ホルミ
ル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、
アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカル
バモイル基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、
スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基、−
Ｒ26、−ＯＲ26、−ＳＲ26、−ＯＣＨ2Ｒ26、−ＳＣＨ2
Ｒ26（Ｒ26はＲ 25と同義である。）、炭素数４〜７のシ
クロアルキル基（例えばシクロペンチル、シクロヘキシ
ル等が挙げられ、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ
低級アルキル基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、
低級アルキルオキシ基およびハロ低級アルキルオキシ基
等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換され
てもよい。）、低級アルキルオキシ基、低級アルキルオ
キシカルボニル基および低級アルキルチオ基（低級アル
キルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基および
低級アルキルチオ基は、例えばハロゲン原子、シクロア
ルキル基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニ
トロ基、水酸基、低級アルキルオキシ基、ハロ低級アル
キルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されて
もよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカ
ルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および低級
アルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる１また
は複数の基で置換されてもよい。）等の群から任意に選
ばれる１または複数の基で置換されてもよい。］
【００４１】ｄ）低級アルケニル基 ［アルケニル基は、例えばビニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル等の炭素数１〜６の低級ア
ルケニル基を表し、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル
基、置換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル
オキシ基、ハロ低級アルキルオキシ基、低級アルキルオ
キシカルボニル基、低級アルキルチオ基、アシル基、ア
シルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバ
モイル基、−Ｒ26、−ＯＲ26、−ＳＲ26、−ＯＣＨ2Ｒ
26、−ＳＣＨ2Ｒ26（Ｒ26はＲ25と同義である。）等の
群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されても
よい。］
【００４２】ｅ）シクロアルキル基、シクロアルキルオ
キシ基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキル
カルボニルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニル
基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、
シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルケニルカル
ボニルオキシ基、シクロアルケニルオキシカルボニル基 ［この群の各基は、例えばシクロアルキル基とはｃ）に
記載の炭素数４〜７のシクロアルキル基を表し、シクロ
アルケニル基とは、例えばシクロペンテニル、シクロヘ
キセニル等の炭素数５〜７のシクロアルケニル基を表
す。ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプト
基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、低級アルキル
基、ハロ低級アルキル基、置換されてもよいアミノ基、
水酸基、低級アルキルオキシ基、ハロ低級アルキルオキ
シ基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基お
よびアルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されてもよい。］
【００４３】なお、上記の置換基の説明で挙げられた
「低級アルキル基」、並びに「低級アルキル〜基」、
「〜低級アルキル基」および「〜低級アルキル〜基」に
おける「低級アルキル」としては、例えば直鎖または分
枝した炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また、
ハロ低級アルキル基とは、１〜５個のハロゲン原子が置
換した低級アルキル基をいい、ハロ低級アルキルオキシ
基とは、１〜５個のハロゲン原子が置換した低級アルキ
ルオキシ基をいう。また、「アシル基」および「アシル
オキシ基」の「アシル」としては、直鎖または分枝した
炭素数１〜６のアシルが挙げられる。また、「置換され
てもよいアミノ基」、「置換されてもよいヒドロキシア
ミノ基」、「置換されてもよい低級アルキルオキシアミ
ノ基」、「置換されてもよいカルバモイル基」、「置換
されてもよいカルバモイルオキシ基」、「置換されても
よいスルファモイル基」、「置換されてもよいグアニジ
ノ基」、「置換されてもよいアミジノ基」および「置換
されてもよいヒドラジノ基」の置換基としては、低級ア
ルキル基等が挙げられる。
【００４４】置換アリール基の置換基の具体例として
は、メチル、ヘキシル、２−メチル−２−プロピル、２
−プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエ
チル、６，６，６−トリフルオロヘキシル、ヒドロキシ
メチル、メトキシメチル、ヘキシルオキシメチル、シク
ロプロピルメトキシメチル、アセトキシメチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルスルファモイルオキシメチル、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシメチル、２−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、メチルチオメチル、シアノメチル、アミノメチル、
Ｎ−アセチルアミノメチル、エテニル、２−プロペニ
ル、２−メトキシカルボニルエテニル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、水酸基、アミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メルカプト、スルホ、カ
ルボキシ、アミジノ、グアニジノ、ヒドラジノ、メトキ
シ、シクロプロピルメトキシ、２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、２−アセ
トキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキ
シエトキシ、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペン
トキシ、２−メタンスルフィニルエトキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、１
−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、
Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ、Ｎ−メタンスルホニルアミノ、Ｎ−メタンスルホニ
ル−Ｎ−メチルアミノ、メトキシカルボニル、２−メチ
ル−２−プロピルオキシカルボニル、２，２，２−トリ
フルオロエトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル、２−チアゾリジニル、２−オキ
サゾリジニル、５−テトラゾリル、メタンスルフィニ
ル、スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、モル
ホリノ、ピバロイル、トリフルオロアセチル、ホルミ
ル、メチルチオ等が挙げられ、これらが任意に１または
複数個置換してよい。
【００４５】上記置換基の中でも、低級アルキル基、置
換低級アルキル基、水酸基、低級アルキルオキシ基、置
換低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カ
ルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カル
バモイル基、グアニジノ基、置換もしくは無置換のアリ
ールオキシ基、低級アルキルチオ基が好ましい。
【００４６】本発明の「置換アラルキル基」とは、置換
アリールで置換された低級アルキル基を表し、例えば、
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチル等のアリール基で置換された炭素数１〜６
の低級アルキル基を表す。当該置換アリール基の置換基
としては、上記の「置換アリール基」の置換基として挙
げたａ）からｅ）の各群に含まれる任意の基が挙げら
れ、これらが任意に１または複数個置換してよい。好適
な置換基としては、「置換アリール基」の場合と同様で
ある。また、低級アルキル基も置換されていてもよく、
当該置換基としては、上記の「置換アルキル基」の置換
基として挙げたａ）からｃ）の各群に含まれる任意の基
が挙げられ、これらが任意に１または複数個置換してよ
い。好適な置換基としては、「置換アルキル基」の場合
と同様である。
【００４７】本発明の「低級アルケニル基」とは、例え
ば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、２−ペンテニル等の炭素数２〜
７の直鎖状あるいは分枝状の低級アルケニル基を表す。
【００４８】本発明の「置換低級アルケニル基」とは、
置換された低級アルケニル基を表し、ここにおける置換
基はＳＰ3炭素に結合するものであり、例えば下記の
ａ）からｃ）の各群に含まれる任意の基が挙げられ、こ
れらが任意に１または複数個置換してよい。
【００４９】ａ）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、ホルミル基、置
換されてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオ
キシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル
基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ
基、置換されてもよいスルファモイル基
【００５０】ｂ）−Ｒ25、−ＯＲ25、−ＣＯ2Ｒ25、−
ＳＯ3Ｒ25、−ＣＯＲ25、−Ｓ（Ｏ）nＲ25 ［式中、Ｒ25は前記と同義である］
【００５１】ｃ）低級アルキルオキシ基、低級アルキル
オキシカルボニル基、低級アルキルチオ基 ［低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニ
ル基および低級アルキルチオ基は、例えばハロゲン原
子、置換されてよいアミノ基、水酸基、低級アルキルオ
キシ基、ハロ低級アルキルオキシ基、カルボキシル基、
置換されてもよいカルバモイル基、低級アルキルカルボ
ニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、フェニル
基、単環の複素環等で置換されてよい。］
【００５２】なお、上記の置換基の説明で挙げられた
「低級アルキル基」、並びに「低級アルキル〜基」、
「〜低級アルキル基」および「〜低級アルキル〜基」に
おける「低級アルキル」としては、例えば直鎖または分
枝した炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。また、
ハロ低級アルキル基とは、１〜５個のハロゲン原子が置
換した低級アルキル基をいい、ハロ低級アルキルオキシ
基とは、１〜５個のハロゲン原子が置換した低級アルキ
ルオキシ基をいう。また、「アシル基」および「アシル
オキシ基」の「アシル」としては、直鎖または分枝した
炭素数１〜６のアシルが挙げられる。また、「置換され
てもよいアミノ基」、「置換されてもよいカルバモイル
基」、「置換されてもよいカルバモイルオキシ基」およ
び「置換されてもよいスルファモイル基」の置換基とし
ては、低級アルキル基等が挙げられる。
【００５３】上記置換基の中でも、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルキルオキシ基、カルボキシ基、低級アルキ
ルオキシカルボニル基が好ましい。
【００５４】置換低級アルケニル基の置換基の具体例と
しては、３−クロロアリル、３−ブロモアリル、３−ヒ
ドロキシアリル、３−メトキシアリル、３−エトキシア
リル、３−カルボキシアリル、３-メトキシカルボニル
アリル、４−クロロ−２−ブテニル、４−ブロモ−２−
ブテニル、４−ヒドロキシ−２−ブテニル、４−メトキ
シ−２−ブテニル、４−エトキシ−２−ブテニル、４−
カルボキシ−２−ブテニル、４−メトキシカルボニル−
２−ブテニル等が挙げられ、これらが任意に１または複
数個置換してよい。
【００５５】本発明の「縮環式置換アリール基」とは、
例えば以下の化学式で表されるものを表し、置換基とし
ては上記置換アリール基の置換基と同じものを表す。
【００５６】
【化１５】
【００５７】あるいは
【００５８】
【化１６】
【００５９】本発明の「窒素原子の保護基」とは、通常
の窒素原子の保護基で有れば何でもよいが、例えば、常
法（Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed
ition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley
and Sons, Inc. (1991)）に記載の方法を用いて、導入
できる置換基が挙げられる。好ましい保護基としては、
例えばtert−ブチルオキシカルボニルのような炭素数１
〜５の低級アルコキシカルボニル基；例えば１−クロロ
エチルオキシカルボニル、２−ヨウ化エチルオキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニ
ルのような炭素数１〜５のハロゲノアルコキシカルボニ
ル基；例えばアリルオキシカルボニルのような置換また
は無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボ
ニル基；例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ような置換または無置換のアラルキルオキシカルボニル
基；例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert
−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基
が挙げられる。より好ましい保護基としては、例えば、
tert−ブチルオキシカルボニル、１−クロロエチルオキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル等を挙げることができる。ま
た、ピラゾール環中の窒素原子の保護基としては、上記
の保護基に加えて、例えばメトキシメチル基、ベンジル
オキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基のような
炭素数２〜８のアミノアセタール型保護基も挙げること
ができる。
【００６０】本発明においては、一般式（１）で表され
るピラゾール誘導体の中でも、以下の一般式（２）〜
（７）で表されるピラゾール誘導体が好ましい。
【００６１】
【化１７】
【００６２】
【化１８】
【００６３】
【化１９】
【００６４】
【化２０】
【００６５】
【化２１】
【００６６】
【化２２】
【００６７】［式中、各記号は上記と同じ意味を表
す。］
【００６８】特に好適な化合物としては、以下の化合物
が挙げられる。
【００６９】
【化２３】
【００７０】本発明の「使用可能な塩」とは、ピラゾー
ル誘導体の薬理学的に医薬として許容される酸付加塩お
よび塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝
酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸
塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げ
られ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等
の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノ
ールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピル
アンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。なお、
本発明におけるピラゾール誘導体またはその薬理学的に
医薬として使用可能な塩には、それらの水和物等の溶媒
和物も含まれる。
【００７１】本発明化合物は、互変異性体と明記してい
なくとも、すべてのピラゾール誘導体の互変異性体を含
み、また互変異性体の混合物をも含む。本発明のピラゾ
ール誘導体の互変異性体とは、ピラゾール環に結合して
いる水素原子の結合位置が変わることで生成する異性体
を意味する。
【００７２】また、本発明化合物が不斉炭素原子を有す
る場合、本発明化合物は、全ての光学活性体を含み、ま
たそれらの混合物（ジアステレオ混合物、エナンチオ混
合物も含む）をも含む。
【００７３】本発明の第２の態様とは、本発明の化合物
を有効成分とする自己免疫疾患治療用の医薬組成物ある
いは薬剤に関する。本発明の「自己免疫疾患」とは、例
えば、以下の疾患等を挙げることができる。 １）慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、糖尿
病、多発性硬化症、橋本病、溶血性貧血、重症筋無力
症、強皮症、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少性紫斑病
等の自己免疫疾患 ２）慢性気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚
炎、花粉症、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患 ３）移植片対宿主病、臓器移植時の拒絶反応
【００７４】本発明化合物は常法によって容易に調製す
ることができ、例えば、一般式（１）で表されるピラゾ
ール誘導体のうちの代表的な化合物は、以下の（Ａ）〜
（Ｆ）のいずれかのルートにより製造することができ
る。
【００７５】
【化２４】
【００７６】
【化２５】
【００７７】
【化２６】
【００７８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は
前記と同義である。Ｘ1は、脱離基を表し、Ｘ2は、ハロ
ゲン原子を表す。Ｒ27およびＲ28は一緒になって
【００７９】
【化２７】
【００８０】を表す。また、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシ
カルボニル基、ＡＬＯＣはアリルオキシカルボニル基、
ＡＣＥは１−クロロエチルオキシカルボニル基を表
す。］
【００８１】各ルートについて以下に説明する。ルート（Ａ） まず、式Ｉのピリジン化合物をＲ5−Ｘ1と反応させるこ
とにより、式ＩＩのピリジニウム塩化合物を製造するこ
とができる。ここでＸ1における脱離基とは、例えばベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニルオキシ等の置換もしくは無置換アリ
ールスルホニルオキシ；例えばメタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ等の炭素数１〜５の低級ア
ルカンスルホニルオキシ；例えばトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ等の炭素数１〜５のハロゲノアルカンス
ルホニルオキシ；例えばジフェニルホスホニルオキシ等
のジアリールホスホニルオキシ；例えば塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を挙げることがで
きる。Ｒ5−Ｘ1の使用量としては、反応が十分進行する
だけの量が必要であり、大過剰を用いることができる
が、通常、式Ｉのピリジン化合物に対して１〜２０当
量、好ましくは、１〜５当量である。この反応に使用さ
れる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
やジオキサン等のエーテル類、アセトン、エチルメチル
ケトン等のケトン類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素類、水、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミドといったもの、またそれ
らの混合溶媒を挙げることができる。反応温度として
は、通常、−５０〜１００℃の範囲であり、反応時間と
しては、通常、０．５〜５０時間程度である。
【００８２】次いで、式ＩＩのピリジニウム塩化合物を
還元することにより、式ＩＩＩのテトラヒドロピリジン
化合物を製造することができる。使用される還元剤とし
ては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム等の金属水素化物が挙げられる。還
元剤の使用量としては、反応が十分進行するだけの量が
必要であり、大過剰を用いることができるが、通常、式
ＩＩのピリジニウム塩化合物に対して１〜２０当量、好
ましくは、１〜５当量である。この反応に使用する溶媒
としては、例えば、例えばメタノールやエタノール等の
アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
モノクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、水、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリルといったもの、またそ
れらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度として
は、通常、−５０〜１００℃の範囲であり、反応時間と
しては、通常、０．５〜５０時間程度である。
【００８３】ルート（Ｂ） 式ＩＶのテトラヒドロピリジン化合物をパラジウム触媒
を用いて脱アリル化することにより、式Ｖのテトラヒド
ロピリジン化合物を製造することができる。使用される
パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）
パラジウム等が挙げられる。パラジウム触媒の使用量と
しては、通常、式ＩＶのテトラヒドロピリジン化合物に
対して０．００１〜１当量、好ましくは、０．００１〜
０．１当量である。この反応に使用する溶媒としては、
例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、モノクロ
ロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロエタン、ク
ロロホルム等のハロゲノ炭化水素類といったもの、また
それらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度とし
ては、通常、０〜１００℃の範囲であり、反応時間とし
ては、通常、０．５〜５０時間程度である。
【００８４】ルート（Ｃ） まず、式ＩＶのテトラヒドロピリジン化合物のピラゾー
ル環の２位の窒素原子に、保護基を導入することによ
り、式ＶＩのテトラヒドロピリジン化合物を製造するこ
とができる。保護基導入に使用される試薬としては、ジ
炭酸−ジ−ｔ−ブチル（（ＢＯＣ）2Ｏ）、ｔ−ブトキ
シカルボニルクロライド（ＢＯＣ−Ｃｌ）等が挙げられ
る。この試薬の使用量としては、通常、式ＩＶのテトラ
ヒドロピリジン化合物に対して１〜５当量、好ましく
は、１〜２当量である。この反応は、試薬の種類によっ
ては塩基の存在下で行ってもよい。使用される塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよ
うな無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８
−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン
（ＤＢＵ）のような有機塩基等が挙げられる。塩基の使
用量としては、通常、式ＩＶのテトラヒドロピリジン化
合物に対して１〜５当量、好ましくは、１〜２当量であ
る。この反応に使用する溶媒としては、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲノ炭化
水素類、ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン等の
芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ドといったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることが
できる。反応温度としては、通常、０〜１００℃の範囲
であり、反応時間としては、通常、０．５〜５０時間程
度である。
【００８５】次いで、式ＶＩのテトラヒドロピリジン化
合物のホフマン分解反応によってテトラヒドロピリジン
環の１位の窒素原子に結合しているアリル基を脱離させ
ると共に、保護基を導入することにより、式ＶＩＩのテ
トラヒドロピリジン化合物を製造することができる。保
護基導入に使用される試薬としては、１−クロロエチル
クロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）等が挙げられる。こ
の試薬の使用量としては、通常、式ＶＩのテトラヒドロ
ピリジン化合物に対して１〜５当量、好ましくは、１〜
２当量である。この反応に使用する溶媒としては、例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、ジクロロエタン、クロロホルム等のハ
ロゲノ炭化水素類が挙げられる。反応温度としては、通
常、０〜１００℃の範囲であり、反応時間としては、通
常、０．５〜５０時間程度である。得られた式ＶＩＩの
テトラヒドロピリジン化合物は、単離することなく、続
いて次の反応に供することが好ましい。
【００８６】次いで、式ＶＩＩのテトラヒドロピリジン
化合物を脱保護反応することにより、式Ｖのテトラヒド
ロピリジン化合物を製造することができる。反応で使用
される溶媒としては、例えばエタノール、メタノール等
のアルコール類等が挙げられる。反応温度としては、通
常、０〜１００℃範囲であり、反応時間としては、通
常、０．５〜５０時間程度である。
【００８７】ルート（Ｄ） まず、式ＩＶのテトラヒドロピリジン化合物のピラゾー
ル環の２位の窒素原子に、保護基を導入することによ
り、式ＶＩのテトラヒドロピリジン化合物を製造するこ
とができる。この反応は、上記のルート（Ｃ）の場合と
同じである。
【００８８】次いで、式ＶＩのテトラヒドロピリジン化
合物のホフマン分解反応によってテトラヒドロピリジン
環の１位の窒素原子に結合しているアリル基を脱離させ
ると共に、保護基を導入することにより、式ＶＩＩＩの
テトラヒドロピリジン化合物を製造することができる。
保護基導入に使用される試薬としては、アリルオキシカ
ルボニルクロライド（ＡＬＯＣ−Ｃｌ）等が挙げられ
る。この試薬の使用量としては、通常、式ＶＩのテトラ
ヒドロピリジン化合物に対して１〜５当量、好ましく
は、１〜２当量である。この反応に使用する溶媒として
は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、ジクロロエタン、クロロホル
ム等のハロゲノ炭化水素類が挙げられる。反応温度とし
ては、通常、０〜１００℃の範囲であり、反応時間とし
ては、通常、０．５〜５０時間程度である。
【００８９】次いで、式ＶＩＩＩのテトラヒドロピリジ
ン化合物をパラジウム触媒を用いて脱保護することによ
り、式ＩＸのテトラヒドロピリジン化合物を製造するこ
とができる。使用されるパラジウム触媒としては、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（ジ
ベンジリデンアセトン）パラジウム等が挙げられる。パ
ラジウム触媒の使用量としては、通常、式ＶＩＩＩのテ
トラヒドロピリジン化合物に対して０．００１〜１当
量、好ましくは、０．００１〜０．１当量である。この
反応に使用する溶媒としては、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲノ
炭化水素類といったもの、またそれらの混合溶媒を挙げ
ることができる。反応温度としては、通常、０〜１００
℃の範囲であり、反応時間としては、通常、０．５〜５
０時間程度である。
【００９０】あるいは、式ＶＩのテトラヒドロピリジン
化合物をパラジウム触媒を用いて脱アリル化することに
より、直接、式ＩＸのテトラヒドロピリジン化合物を製
造することもできる。この反応は、ルート（Ｂ）の場合
に準ずる。
【００９１】次いで、式ＩＸのテトラヒドロピリジン化
合物をＲ5−Ｘ1と反応させることにより、式Ｘのテトラ
ヒドロピリジン化合物を製造することができる。ここで
Ｘ1における脱離基とは、例えばベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル
オキシ等の置換もしくは無置換アリールスルホニルオキ
シ；例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシ等の炭素数１〜５の低級アルカンスルホニルオキ
シ；例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の炭
素数１〜５のハロゲノアルカンスルホニルオキシ；例え
ばジフェニルホスホニルオキシ等のジアリールホスホニ
ルオキシ；例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の
ハロゲン原子等を挙げることができる。Ｒ5−Ｘ1の使用
量としては、反応が十分進行するだけの量が必要であ
り、大過剰を用いることができるが、通常、式ＩＸのテ
トラヒドロピリジン化合物に対して１〜２０当量、好ま
しくは、１〜５当量である。この反応に使用される溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトン、エチルメチルケトン等
のケトン類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム等のハロゲノ炭化水素類、水、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘキサ
メチルホスホラミドといったもの、またそれらの混合溶
媒を挙げることができる。反応温度としては、通常、−
５０〜１００℃の範囲であり、反応時間としては、通
常、０．５〜５０時間程度である。この反応は、塩基の
存在下で行うことが好ましい。使用される塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう
な無機塩基、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−
ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ−７−エン（Ｄ
ＢＵ）のような有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量
としては、通常、式ＩＸのテトラヒドロピリジン化合物
に対して１〜５当量、好ましくは、１〜２当量である。
【００９２】次いで、式Ｘのテトラヒドロピリジン化合
物を酸処理することにより、式ＩＩＩのテトラヒドロピ
リジン化合物を製造することができる。使用される酸と
しては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸等が挙げられる。酸の使用量としては、式Ｘ
のテトラヒドロピリジン化合物に対して１〜１００当
量、好ましくは、１〜１０当量である。この反応に使用
される溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素類、アセト
ニトリル、酢酸等が挙げられる。また、無溶媒で反応す
ることもできる。反応温度としては、通常、０〜５０℃
の範囲であり、反応時間としては、通常、０．５〜５０
時間程度である。
【００９３】ルート（Ｅ） まず、式Ｉのピリジン化合物をアリル化剤（ＣＨ2＝Ｃ
ＨＣＨ2−Ｘ2）と反応させることにより、式ＸＩのピリ
ジニウム塩化合物を製造することができる。使用される
アリル化剤としては、例えば塩化アリル、臭化アリル、
よう化アリル等のハロゲン化アリル等が挙げられる。ア
リル化剤の使用量としては、通常、式Ｉのピリジン化合
物に対して１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量であ
る。この反応に使用される溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲノ炭
化水素類、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドと
いったもの、またそれらの混合溶媒を挙げることができ
る。反応温度としては、通常、−５０〜１００℃の範囲
であり、反応時間としては、通常、０．５〜５０時間程
度である。
【００９４】次いで、式ＸＩのピリジニウム塩化合物の
ピラゾール環の２位の窒素原子に、保護基を導入するこ
とにより、式ＸＩＩのピリジニウム塩化合物を製造する
ことができる。この反応は、ルート（Ｃ）の場合に準ず
る。
【００９５】次いで、式ＸＩＩのピリジニウム塩化合物
を還元することにより、式ＶＩのテトラヒドロピリジン
化合物を製造することができる。この反応は、ルート
（Ａ）の場合に準ずる。
【００９６】次いで、ルート（Ｄ）の場合と同じ反応に
より、式ＶＩのテトラヒドロピリジン化合物から、式Ｉ
Ｘのテトラヒドロピリジン化合物、式Ｘのテトラヒドロ
ピリジン化合物を経て、式ＩＩＩのテトラヒドロピリジ
ン化合物を製造する。
【００９７】ルート（Ｆ） まず、式ＸＩＩＩのピラゾール化合物を塩基で処理し、
続いて式ＸＩＶのカルボニル化合物と反応させることに
より、式ＸＶのピラゾール化合物を製造することができ
る。使用される塩基としては、ｎ−ブチルリチウムのよ
うな炭化水素金属塩；リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムジシラジドのような金属アミド等が挙げられ
る。塩基の使用量としては、式ＸＩＩＩのピラゾール化
合物に対して１〜５当量、好ましくは、１〜２当量であ
る。また、使用される式ＸＩＶのカルボニル化合物とし
ては、トロピノン等が挙げられる。式ＸＩＶのカルボニ
ル化合物の使用量としては、式ＸＩＩＩのピラゾール化
合物に対して１〜５当量、好ましくは、１〜２当量であ
る。この反応に使用される溶媒としては、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホラミドといったもの、またそれらの混
合溶媒を挙げることができる。反応温度としては、通
常、−１００〜３０℃の範囲であり、反応時間として
は、通常、０．５〜５０時間程度である。
【００９８】次いで、式ＸＶのピラゾール化合物を酸処
理することにより、式ＸＶＩのピラゾール化合物を製造
することができる。使用される酸としては、塩酸、臭化
水素酸等の鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸とい
ったもの、またそれらの混合酸が挙げられる。酸の使用
量としては、式ＸＶのピラゾール化合物に対して、好ま
しくは溶媒量である。反応温度としては、通常、０〜１
５０℃の範囲であり、反応時間としては、通常、０．５
〜５０時間程度である。
【００９９】次いで、必要に応じて式ＸＶＩのピラゾー
ル化合物のＲ3における窒素原子の保護基を例えば、常
法（Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed
ition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley
and Sons, Inc. (1991)）に記載の方法を用いて除去す
ることにより、式ＸＶＩＩのピラゾール化合物を製造す
ることができる。
【０１００】一般式（１）で表されるピラゾール誘導体
は、上記（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかのルートまたはそれ
に準じたルートにより、あるいは公知の製造方法に準じ
て、当業者であれば容易に製造することができる。
【０１０１】上記方法により製造される一般式（１）で
表されるピラゾール誘導体は、Ｒ3が置換位置の異なる
２種の異性体の混合物として生成するが、これらは通常
の分離手段を用いることで一方の異性体のみを純度よく
得ることができる。
【０１０２】上記の各反応において、アミノ基、水酸基
等の反応性の高い官能基は、必要により適当な保護基
で、保護、脱保護、又は保護基の変換を行うことができ
る。この保護、脱保護、または保護基の変換は、一般的
な方法によって行うことができ、例えばProtective Gro
ups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Green
e and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (19
91)に記載の方法が挙げられる。
【０１０３】また、一般式（１）で表されるピラゾール
誘導体の置換基は、必要に応じて、上記の反応の後に、
各種の変換反応を施すこともできる。これらの変換反応
としては、例えば、酸化によるスルフィドのスルホキシ
ドまたはスルホンへの変換；還元によるカルボニルのア
ルコールへの変換；加溶媒分解によるエステルのアルコ
ールまたはカルボキシルへの変換；ニトリルのカルボキ
シルへの変換；アルキル化；アシル化等が挙げられる。
【０１０４】一般式（１）のピラゾール誘導体またはそ
の薬理学的に医薬として使用可能な塩は、経口的または
非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注
射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与
することができる。経口投与のための製剤としては、例
えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、
懸濁剤等が挙げられ、非経口投与のための製剤として
は、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、
クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付
剤等が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を
用いて調整され、製剤分野において通常使用される無毒
性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することがで
きる。
【０１０５】用量は、年齢、体重等の患者の状態、症
状、投与経路により変化するが、通常は成人（体重６０
ｋｇ）に対して本発明化合物の有効成分量として、0.05
〜5000mg、好ましくは0.5〜500mgの１日投与量で、１日
に１〜３回毎日連続投与するか、断続投与もしくは間欠
投与法を実施することもできる。
【０１０６】なお、本発明化合物の有用性は、例えば、
試験例で示す「スーパー抗原で惹起されるリンパ節腫大
に対する作用」と「スーパー抗原で惹起される免疫応答
に対する作用」を試験することで確認することができ
る。
【０１０７】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるも
のではない。実施例６、１０および７９の化合物の製造
を例に挙げて説明する。
【０１０８】実施例６ 3-(1-アリル-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジル)-6-ク
ロロ-2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】6-クロロ-3-(3-ピリジル)-2,4-ジヒドロイ
ンデノ[1,2-c]ピラゾール(20g)をジメチルスルホキシド
(200ml)に溶解し、アリルブロミド(18.1g)を加え、16時
間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、析出した
結晶をろ取した。分離した水層にメタノールを加え、さ
らに結晶(合わせて23.4g)を得た。得られたピリジニウ
ム塩(10g)にメタノール(100ml)を加えた。水素化ホウ素
ナトリウム(2.2g)を0.5％水酸化ナトリウム水溶液(20m
l)に溶解したものを滴下した。原料消失後、水(200ml)
を滴下し氷冷した。結晶をろ取し、3-(1-アリル-1,2,5,
6-テトラヒドロ-3-ピリジル)-6-クロロ-2,4-ジヒドロイ
ンデノ[1,2-c]ピラゾール(8.1g)を得た。
【０１１１】実施例１０ 6-クロロ-3-(1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジル)-2,4-
ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール ２メタンスルホ
ン酸塩
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】3-(1-アリル-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピ
リジル)-6-クロロ-2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾ
ール(5g)を1,2-ジクロロエタン(50g)に溶解し、ジ炭酸
‐ジ-t-ブチル(12.3g)を加え加熱還流した。原料消失
後、溶媒を留去し、ジエチルエーテルから結晶化させて
ろ取した(5.14g)。この化合物(5g)を1,2-ジクロロエタ
ン(50g)に溶解し、1-クロロエチルクロロホルメート(7.
8g)を加え加熱還流した。溶媒を留去し、メタノール(30
ml)を加え、加熱還流した。原料消失後、放冷した後、
結晶をろ取した(2.06g)。これに水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性とし、得られた結晶をろ取した。
これをイソプロパノールに溶解し、メタンスルホン酸を
加え、6-クロロ-3-(1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジル)
-2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール ２メタンス
ルホン酸塩(1.5g)を得た。
【０１１４】実施例７９ 3-[3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-8-メ
チル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン 塩酸塩
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】3-(4-クロロフェニル)-1-(メトキシメチ
ル)-1H-ピラゾールの位置異性体混合物(3.2g)をテトラ
ヒドロフラン(20ml)に溶解し、-78℃にて、1.5Mのn-ブ
チルリチウム-ヘキサン溶液(5.2ml)を滴下した。15分
後、トロピノン(0.5g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液
を滴下した。30分後、反応液に飽和食塩水、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧除去し
た、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ク
ロロホルム／メタノール＝20／1〜2／1）にて精製し、3
-[3-(4-クロロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラ
ゾール-5-イル]-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オク
タン-3-オール(1.06g)を得た。これを酢酸20ml、濃塩酸
(10ml)の混合溶液に溶解し加熱還流した。反応液を濃縮
後、アンモニア水を加え、酢酸エチルにて数回抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧除
去した。残渣をメタノール(10ml)に溶解し、4N塩酸-ジ
オキサン溶液(2ml)を加えた。反応液を濃縮後、エタノ
ール-酢酸エチルにて再結晶を行い3-[3-(4-クロロフェ
ニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-8-メチル-8-アザビシク
ロ[3.2.1]オクト-2-エン 塩酸塩(0.71g)を得た。
【０１１７】上記実施例６、１０または７９と準じた方
法、あるいは上記のルート（Ａ）〜（Ｆ）と同様または
準じた方法により、以下の表１〜１０に示す化合物を得
た。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
【表３】
【０１２１】
【表４】
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
【表７】
【０１２５】
【表８】
【０１２６】
【表９】
【０１２７】
【表１０】
【０１２８】参考例１ 3-(4-クロロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾ
ール
【０１２９】
【化３１】
【０１３０】3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール(4.5
g)をアセトニトリル(90ml)に溶解し、2‐ｔ‐ブチルイ
ミノ-2‐ジエチルアミノ-1,3-ジメチルパーヒドロ-1,3,
2-ジアザホスフォリン(8.02ml)を加えた。反応液にクロ
ロメトキシメチル(2.67ml)のアセトニトリル(20ml)溶液
を1時間かけて滴下した。30分後、反応液に飽和食塩水
を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し溶媒を減圧除去し、3-(4-クロロフェ
ニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾールの位置異性体
混合物(5.74g、生成比2:1)を得た。
【０１３１】試験例１：スーパー抗原で惹起されるリン
パ節腫大に対する作用 スーパー抗原である黄色ブドウ球菌外毒素（スタフィロ
コッカル エンテロトキシンＢ，ＳＥＢ）をマウスに投
与することでリンパ球の増殖が引き起こされる。この反
応を用いてピラゾール誘導体の免疫抑制活性を測定し
た。BALB/cマウスの左右後肢足蹠に、生理食塩水で200
μg/mlに調製したＳＥＢを0.1mlずつ皮下注射した。被
験化合物50mg/kgをメチルセルロース（ＭＣ）の0.5%注
射用蒸留水溶液に懸濁して、ＳＥＢ感作直後からを１日
１回、連続３日間経口投与した（被験化合物投与群）。
また、ブランクとして上記と同量のメチルセルロース
（ＭＣ）の0.5%注射用蒸留水溶液をＳＥＢ感作直後から
を１日１回、連続３日間経口投与した（ＭＣ投与群）。
また、最終投与の２４時間後に膝窩リンパ節を摘出し、
重量を測定した。各被験化合物の活性はリンパ節腫大抑
制活性として以下の式から求めた。その結果、実施例１
９の化合物は５２．１％、実施例３３の化合物４６．２
％阻害した。
【０１３２】
【数１】
【０１３３】試験例２：スーパー抗原で惹起される免疫
応答に対する作用 脾細胞をスーパー抗原である黄色ブドウ球菌外毒素（ス
タフィロコッカル エンテロトキシンＢ，ＳＥＢ）で刺
激するとリンパ球の増殖が引き起こされることが報告さ
れている（J. Immunology, 105: 1453, 1970）。この細
胞幼若化反応を用いてスーパー抗原で惹起される免疫応
答に対するピラゾール誘導体の作用を検討した。BALB/c
マウスから脾臓を採取し、常法に従って脾細胞浮遊液を
調製した。10％の濃度になるようにウシ胎仔血清を添加
した培養液(RPMI1640;日研生物医学研究所)で１×１０7
cell/ml濃度に調製した脾細胞浮遊液25μlに、0.12μg/
mlのＳＥＢ溶液（10％ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培養
液で調製）25μlと被験化合物溶液（1%ジメチルスルホ
キシドと10％ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培養液で0.1
〜10μＭの濃度に調製）50μlを混和し、5% CO2 ，37℃
の条件下で72時間培養した。培養終了の5時間前にトリ
チウムで標識したチミジンを添加し、培養終了後、細胞
内に取り込まれたトリチウム標識チミジン量を測定し
た。得られた測定値より、細胞の増殖を50％抑制する濃
度（ＩＣ50：μＭ）を求めた。その結果、実施例３３の
化合物のＩＣ50は７．７μＭであった。
【０１３４】
【発明の効果】本発明のピラゾール誘導体またはその薬
理学的に医薬として使用可能な塩は、免疫抑制剤として
有用であり、自己免疫疾患、アレルギー性疾患等の治療
剤が提供される。特に、本発明の治療剤は、潰瘍性大腸
炎、慢性関節リウマチおよび多発性硬化症の治療剤とし
て有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 451/02 451/02 471/04 １０５ 471/04 １０５Ａ (72)発明者 中平 博之 大阪市此花区春日出中３−１−98 住友製 薬株式会社内 (72)発明者 横塚 貴彦 大阪市此花区春日出中３−１−98 住友製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC22 DD10 DD19 EE01 4C064 AA01 AA22 CC01 DD09 FF01 GG03 HH04 4C065 AA05 AA19 BB05 DD03 EE02 HH01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 BC39 CB15 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA68 ZB08 ZB15

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、置換アラルキル基または置換アリール
    基を表す。Ｒ2は、水素原子または置換もしくは無置換
    の低級アルキル基を表す。なお、Ｒ1とＲ2が一緒になっ
    て縮環式置換アリール基を表すこともある。Ｒ3および
    Ｒ5は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置
    換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルケ
    ニル基または窒素原子の保護基を表す。Ｒ4は、水素原
    子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す。
    Ａは、ＣＲ6Ｒ7、ＣＨＲ8ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨＲ9を表
    す。ここでＡがＣＲ6Ｒ7である場合、ＢはＣＲ10Ｒ11を
    表し、ＡがＣＨＲ8ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨＲ9である場
    合、Ｂは単結合、ＣＲ12Ｒ13またはＣＨＲ14ＣＨ2を表
    す。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およ
    びＲ14は、それぞれ独立に、水素原子または置換もしく
    は無置換の低級アルキル基を表す。なお、Ｒ6とＲ10が
    一緒になってＣＨ2ＣＨ2を表すこともあり、またＲ8と
    Ｒ14が一緒になって単結合を表すこともある。］で表さ
    れるピラゾール誘導体またはその薬理学的に医薬として
    使用可能な塩。
  2. 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5 は、請求項１と同じ
    意味を表す。Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、それぞれ
    独立に、水素原子または置換もしくは無置換の低級アル
    キル基を表す。なお、Ｒ17とＲ19が一緒になってＣＨ2
    ＣＨ2を表すこともある。Ｒ15およびＲ16は、それぞれ
    独立に、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル
    基、水酸基、低級アルキルオキシ基、置換低級アルキル
    オキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、
    低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、グ
    アニジノ基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基ま
    たは低級アルキルチオ基を表すが、同時に水素原子を表
    すことはない。］で表されるピラゾール誘導体またはそ
    の薬理学的に医薬として使用可能な塩。
  3. 【請求項３】 一般式（３） 【化３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ15およびＲ16は、請求
    項１および２と同じ意味を表す。Ｄは、ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ
    ＨＲ23またはＣＨ2ＣＨＲ23ＣＨ2を表す。Ｒ21、Ｒ22お
    よびＲ23は、それぞれ独立に、水素原子または置換もし
    くは無置換の低級アルキル基を表す。なお、ＤがＣＨ2
    ＣＨＲ23ＣＨ2である場合、Ｒ21とＲ23が一緒になって
    単結合を表すこともある。］で表されるピラゾール誘導
    体またはその薬理学的に医薬として使用可能な塩。
  4. 【請求項４】 一般式（４） 【化４】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20
    は、請求項１および２と同じ意味を表す。Ｒ24は、水素
    原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、水酸基、
    低級アルキルオキシ基、置換低級アルキルオキシ基、ハ
    ロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、低級アルキル
    オキシカルボニル基、カルバモイル基、グアニジノ基、
    置換もしくは無置換のアリールオキシ基または低級アル
    キルチオ基を表す。］で表されるピラゾール誘導体また
    はその薬理学的に医薬として使用可能な塩。
  5. 【請求項５】 一般式（５） 【化５】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ21、Ｒ22、ＤおよびＲ
    24は、請求項１、３および４と同じ意味を表す。］で表
    されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に医薬とし
    て使用可能な塩。
  6. 【請求項６】 一般式（６） 【化６】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およ
    びＲ24は、請求項１、２および４と同じ意味を表す。］
    で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に医薬
    として使用可能な塩。
  7. 【請求項７】 一般式（７） 【化７】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ21、Ｒ22、ＤおよびＲ
    24は、請求項１、３および４と同じ意味を表す。］で表
    されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に医薬とし
    て使用可能な塩。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載のピラゾ
    ール誘導体またはその薬理学的に医薬として使用可能な
    塩を有効成分とする医薬組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれかに記載のピラゾ
    ール誘導体またはその薬理学的に医薬として使用可能な
    塩を有効成分とする自己免疫疾患治療剤。
  10. 【請求項１０】 自己免疫疾患が潰瘍性大腸炎である、
    請求項９に記載の治療剤。
  11. 【請求項１１】 自己免疫疾患が慢性関節リウマチであ
    る、請求項９に記載の治療剤。
  12. 【請求項１２】 自己免疫疾患が多発性硬化症である、
    請求項９に記載の治療剤。
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