JP2001527561A

JP2001527561A - アシクロビルジエステル誘導体

Info

Publication number: JP2001527561A
Application number: JP54956898A
Authority: JP
Inventors: グレイズィアー，アーノルド; ヤナクコバ，ミルカ; ヤナクコフ，イワン
Original assignee: ドラッグイノベーションアンドデザイン，インコーポレーテッド
Priority date: 1997-05-15
Filing date: 1998-05-15
Publication date: 2001-12-25
Also published as: EP0981532B1; CA2289969A1; ATE222914T1; AU731225B2; EP0981532A1; DE69807464T2; US6214811B1; AU731225C; DE69807464D1; AU7388598A; US6031096A; WO1998051692A1

Abstract

(57)【要約】以下の構造式（Ｉ）で表される新規なプロドラッグが開示されている。Ｚは酸素又は硫黄；Ｙは水酸基と一緒になってアシクロビル又はアシクロビル類似体；Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換しうる、ホスフェートエステルに対してオルト又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基を有する置換ベンジル基である。また、個体又は動物のウィルス感染を治療する方法が開示されている。該方法は、個体又は動物に上に示した構造式で表されるプロドラッグの治療上有効量を投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】アシクロビルジエステル誘導体関連出願本出願は、１９９７年５月１５日に出願された米国特許出願第０８／８５７，１５０号の継続出願である、１９９８年３月２７日に出願された米国特許出願第０９／０５０，２２０号の一部継続出願であり、その全教示が参考までに本明細書に取り込まれている。背景現在使用されている抗ウィルス剤は、ウィルスによってひき起こされる皮膚感染症の治療における効力が限られている。例えば、一般に、「顔面ヘルペス」といわれる単純ヘルペスは、アシクロビルによる局所治療に好ましい反応を示さない（スプルアンス（Ｓｐｒｕａｎｃｅ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、７３（１Ａ）：３１５〜３１９（１９８２）；ショー（Ｓｈａｗ）ら、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｅｄ．）、２９１（６４８７）：７〜９（１９８５）；ラボーン（Ｒａｂｏｒｎ）ら、ＯｒａｌＳｕｒｇ．ＯｒａｌＭｅｄ．ＯｒａｌＰａｔｈｏｌ．、６７（６）：６７６〜６７９（１９８９）；スプルアンス（Ｓｐｒｕａｎｃｅ）ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２５（５）：５５３〜５５５（１９８４）；ラボーン（Ｒａｂｏｒｎ）ら、Ｊ．Ｃａｎ．Ｄｅｎｔ．Ａｓｓｏｃ．、５５（２）：１３５〜１３７（１９８９））。顔面ヘルペスを治療するためのアシクロビルの経口投与は、一部でのみ効力がある（スプルアンス（Ｓｐｒｕａｎｃｅ）ら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ１６１：１８５（１９９０））。顔面ヘルペス及び他の皮膚のウィルス感染部に局所的に塗布されるアシクロビル等の抗ウィルス剤の効力に限界があるのは、これらの薬剤のほとんどが皮膚を透過する能力に限界があることによるものと考えられている（パーリー（Ｐａｒｒｙ）ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９８（６）：８５６〜８６３（１９９２）；スプルアンス（Ｓｐｒｕａｎｃｅ）ら、Ａｎｔｉｍｉｃｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２５（１）：１０〜１５（１９８４））。陰部ヘルペス感染の局所治療にも、同じ理由により効力がない。したがって、皮膚を透過し、皮膚の感染症を引き起こすウィルスに対して効力のある新しい抗ウィスル薬の要求がある。本発明の概要アシクロビルの親油性ホスホトリエステルプロドラッグは、１９９６年４月２２日に出願された米国特許出願第０８／６３５，６５３号（その全教示が参考までに本明細書に取り込まれている）に開示されているように、ヘルペスウィスルの感染に対して局所的に極めて効力がある。本発明は、非親油性及び水溶性である対応のアシクロビルのホスホジエステルプロドラッグがホスホトリエステルよりもより一層効果的な抗ウィスル薬であり、アシクロビルよりもより効果的であるという発見に基づく。例えば、皮膚の単純ヘルペスウィスルス１型（ＨＳＶ− １）に感染したモルモットを、プロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇ）１及びプロドラッグ２で治療すると、そのビヒクルと比較した場合、病変の数、病変領域及び病変のウィスル力価が劇的に減少した（実施例１及び３）。これに対し、Ｕ．Ｓ．ＺＯＶＩＲＡＸ（アシクロビル）を用いた同様の治療では、統計的にプラセボを用いたときと同じ結果が得られた。１）Ｒ＝−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ₃）₃ ２）Ｒ＝−ＣＯ−ＣＨ₃ 一態様において、本発明は、アシクロビルのプロドラッグ、アシクロビルの類似体、アシクロビルモノホスフェート又はアシクロビルモノホスフェートの類似体である。プロドラッグは、構造式（Ｉ）：で表され、その生理学的に許容しうる塩である。Ｚは、酸素又は硫黄、好ましくは酸素である。Ｙは、水酸基と一緒になって、アシクロビル又はアシクロビルの類似体である。Ａは、ホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に、インビボで水酸基又はアミノ基に変換し得る１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基を有する置換ベンジル基である。本発明の他の態様は、個体又は動物におけるウィルスの感染を治療する方法である。その方法は、治療上有効量の構造式（Ｉ）で表されるプロドラッグを、個体又は動物に投与することを含む。本発明の他の態様は、本発明のプロドラッグ、並びに構造式（Ｉ）で表されるジエステルプロドラッグ、１９９４年９月２３日に出願された米国特許出願第０８／３１０，９７２号に開示されたホスホトリエステルプロドラッグ及び米国特許出願第０８／６３５，５５３号に開示されたホスホトリエステルプロドラッグを含むホスフェートエステルプロドラッグの合成に使用される中間体を製造する方法である。中間体は、構造式（ＩＩ）：で表される。Ｙ’は、水酸基と一緒になって、ヌクレオシド類似体、好ましくはアシクロビル又はアシクロビル類似体である。Ａは、ホスフェートエステルに対してオルト又はパラ位に、インビボで水酸基又はアミノ基に変換し得る１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基を有する置換ベンジル基である。中間体を製造する方法には、テトラゾール等の無水弱有機酸であるＹ’−ＯＨ及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）を非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることが含まれる。好適な非プロトン性極性有機アミド溶媒には、ジアルキルアミド溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド）、テトラアルキルウレア溶媒（例えば、１，３−ジメチルイミダゾリノン又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）；ジアルキルスルホキシド溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド及びテトラメチレンスルホキシド類）及びホスホルアミド溶媒（例えば、ヘキサメチルホスホルアミド）が含まれる。好ましい溶媒は、ジアルキルアミド類である。ＤＭＦは最も好ましい。Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、それぞれ独立して、低級アルキル、アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、５、６又は７員環含窒素複素環（好ましくは、飽和複素環）を形成し得る。Ｒ₂₁及びＲ₂₂で表される低級アルキル、アリール又は複素環式化合物は、Ｐ−Ｎ結合又は弱酸と反応しない（又は実質的に不活性な）１又はそれ以上の基で任意に置換されていてもよい。置換基の好ましい例には、ハライド類、（低級アルキル）−Ｏ−、低級アルキル、アリール等の非求核性の非塩基性の不活性基が含まれる。好ましくは、Ｒ₂₁ 及びＲ₂₂は、それぞれエチル等の低級アルキル基である。本明細書に開示されたホスホジエステルアシクロビルプロドラッグは、アシクロビル又は米国特許出願第０８／６３５，５５３号に開示されたアシクロビルのホスホトリエステルプロドラッグよりも皮膚の単純ヘルペスウィルス１型感染に対する効力が大きい。さらに、本明細書に開示されたアシクロビルのホスホジエステルプロドラッグは、米国特許出願第０８／６３５，５５３号に開示されたホスホトリエステルプロドラッグよりも化学的に安定であり、貯蔵寿命が長く、一般に製剤が容易である。図面の簡単な説明図１Ａ及び図１Ｂは、プロドラッグ１を調製するのに用いられる合成経路を示す概略図を表す。図２は、ヌクレオシド類似体Ｙ−ＯＨ、（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ−Ｎ（エチル）₂及びテトラゾールをジメチルホルムアミド中で反応させ、得られた亜燐酸トリエステルの生成物を過酸化水素で酸化させることによる燐酸トリエステルの合成を示す概略図を表す。発明の詳細な説明本明細書には、ヌクレオシド類似体であるアシクロビル等の新規な薬剤のプロドラッグが開示されている。開示されたプロドラッグは、親薬剤（ｐａｒｅｎｔｄｒｕｇ）と比較して、改善された効力を示す。また、ヌクレオシド類似体のリン酸トリエステルプロドラッグを調製する改良法も開示されている。これらの方法は、開示されたホスホジエステルプロドラッグの調製にも有用である。アシクロビル、アシクロビル類似体等の抗ウィルス剤の効力は、薬剤を構造式（Ｉ）で表されるリン含有プロドラッグに変換することにより増強され得る。リン含有プロドラッグは、米国特許出願第０８／６３５，５５３号、第０７／７１４，１３０号、第０７／５３７，３３２号及び第０８／３１０，９７２号に記載されており、その全教示が参考までに本出願に取り込まれている。プロドラッグは、本明細書で用いられているように、インビボで代謝され得る、すなわち生体内変化を受け、薬理学的に効力のある薬剤又は薬理学的に効力のある薬剤のモノホスフェートを与える薬剤である。「代謝される」とは、プロドラッグがインビボで受ける化学的又は生化学的反応をいう。例には、酵素触媒反応、並びに加溶媒分解、加水分解、脱離反応等の溶液中で起こる反応が含まれる。個体を治療するためのプロドラッグの使用は、例えば、細胞膜に又は皮膚の角質層内に薬理学的に効力のある薬剤を伝えるのを高めるより大きな親油性などの親薬剤に対する利点を有するであろう。したがって、脂質溶解性は、抗ウィルス剤の望ましい性質である。本発明のプロドラッグは、プロドラッグが皮膚の角質層に浸透するのを可能にする親油性部を有し、しかも水への溶解性が高く、インビボでアシクロビル、アシクロビルの類似体、アシクロビルモノホスフェート又はアシクロビルモノホスフェートの類似体に変換され得る荷電された分子である。本明細書で使用されているように、「アシクロビル類似体」は、９位の窒素に結合した置換アルキル基（例えば、炭素数が３から約１２の置換アルキル基）を有する抗ウィルス性プリンである。本明細書で使用されているように、「プリン」は、イミダゾール環に縮合したピリミジン環を有する。プロドラッグ１に対して示した構造の中などには、プリンの互変異性体も含まれることがわかるであろう。プリンの例には、アデニン（ａｄａｎｉｎｅ）及びグアニンが含まれる。プリンの炭素原子は、例えば、水素、ハロゲン、水酸基、（低級アルキル）− Ｏ−、チオ、（低級アルキル）チオ、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−又はアジドに結合してもよく、あるいはそれらで置換されていてもよい。プリンの９位の窒素に結合するアルキル又は置換アルキル基（９位の窒素は、構造式（ＩＩＩ）に示されている）は、任意に鎖中にエーテル、チオエーテル又はアミン部の結合を有していてもよく、直鎖又は分枝鎖である。置換アルキル基は、水酸基、アミノ、−ＮＨ（低級アルキル）、（低級アルキル）−Ｏ−、（置換低級アルキル）−Ｏ−、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、（低級アルキル）ＮＨ−ＳＯ₂−Ｏ−、（置換低級アルキル）ＮＨ −ＳＯ₂−Ｏ−、（アリール）ＮＨ−ＳＯ₂−Ｏ−、（置換アリール）ＮＨ−ＳＯ₂ −Ｏ−、ホスフェート基、−ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ− （置換低級アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−ＮＨ−ＣＯ−（置換アリール）、（低級アルキル）−ＣＯ−、（置換低級アルキル）−ＣＯ−、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−（置換アリール）等の１又はそれ以上の置換基を有していてもよい。低級アルキル、置換低級アルキル、アリール及び置換アリールを以下に定義する。好ましい態様において、「アシクロビル類似体」は、構造式（ＩＩＩ）：で表される。Ｘは、硫黄、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−又は酸素；Ｒ_aは、水素、ハロゲン、水酸基、（低級アルキル）−Ｏ−、アジド、チオ、（低級アルキル）チオ、アミノ、（低級アルキル）アミノ又はジ（低級アルキル）アミノ；Ｒ_bは、水素、ハロゲン、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）−ＣＯ− ＮＨ−（以下、「アシルアミノ」と称する）、アミノ又はアジド；Ｒ_cは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリールである。アリールは好ましくはフェニルであり；Ｒ_dは、水素、低級アルキル及び置換低級アルキル；Ｒ_eは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、（低級アルキル）Ｏ−、（置換低級アルキル）Ｏ−、アリールオキシ及び置換アリールオキシ；並びにＲ_fは、水酸基である。好ましい態様において、Ｙは、構造式（ＩＶ）：で表される。構造式（ＩＶ）からわかるように、アシクロビル又はアシクロビル類似体が本発明のプロドラッグを形成するのに使用される場合、構造式（ＩＩＩ）におけるＲ_fは、アシクロビル又はアシクロビル類似体と、プロドラッグのリン原子に結合した酸素との間の共有結合である。例えば、構造式（Ｉ）において、Ｒ_fは、Ｙと、リンに結合した酸素との間の共有結合であり、本明細書では「ホスホエステル結合」と称する。ＡとＯとの間の共有結合もホスホエステル結合である。好適なアシクロビル類似体の具体例は、米国特許第４，１９９，５７４号、第４，２９４，８３１号及び第４，３２３，５７３号に与えられており、その全教示が参考までに本特許出願に取り込まれている。好ましい態様において、Ｒ_aは−ＯＨ、Ｒ_bは−ＮＨ₂、Ｘは酸素である。Ｒ_c、Ｒ_d及びＲ_eは、それぞれ−Ｈであり、Ｒ_fは、Ｙとプロドラッグのホスフェート基の酸素との間のホスホエステル結合であり、すなわちＹは水酸基と一緒になってアシクロビルであることが最も好ましい。以下は、ホスフェート基を含むプロドラッグ、例えば、構造式（Ｉ）で表されるプロドラッグに関する本発明の説明である。Ａは、インビボで代謝されて化学的に修飾されたＡ（Ａ’）を与え得る基である。生体内変化の結果、修飾されたＡ（Ａ’）を含むプロドラッグのホスホエステルは、インビボで開裂を受ける。ホスホエステルの開裂は、例えば、修飾されたＡ（Ａ’）を含むホスホエステル基の酸素−炭素結合の異方性開裂に起因するであろう。この場合、該ホスフェート基は、開裂基として作用する。インビボでの生体内変化により、Ａにおいてホスフェート基が結合している炭素原子におけるよりも、修飾されたＡ（Ａ’）においてホスフェート基が結合している炭素原子におけるほうが電子密度が大きくなったなら、修飾されたＡ（Ａ’）を含むホスホエステルのインビボにおける開裂は、Ａを含むホスホエステルに対して高められるであろう。例えば、Ａが不飽和ベンジル基である場合よりも、Ａがオルト又はパラ位に電子供与基を有するベンジルである場合のほうが、構造式（Ｉ）で表される構造を有する化合物は、インビボでより迅速に開裂されるであろう。このように、Ａは、例えば、オルト位及び／又はパラ位にすでに存在する基が、Ａにおいてよりも修飾されたＡ（Ａ’）において、より強力に電子を供与する基に変換されるようなインビボでの生体内変化を受ける置換ベンジル基であってもよい。アシルオキシ基（例えば、低級アルキル−ＣＯ−Ｏ−及びアリール−ＣＯ−Ｏ −）、カーボネート基（例えば、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル及び−Ｏ−ＣＯ −Ｏ−アリール）、カーバメート基（例えば、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アリール）等の保護された水酸基、並びにアシルアミン基（例えば、低級アルキル−ＣＯ−ＮＨ−及びアリール−ＣＯ−ＮＨ−）等の保護されたアリールアミン基は、ごくわずかだけ電子供与性であるが、それぞれ強力に電子を供与する水酸基又はアミノ基に、インビボで変換（例えば、アンマスキング）され得る。例えば、アセトキシ基及びアセチルアミノ基に対するハメットパラシグマ＋定数（Ｈａｍｍｅｔｔｐａｒａｓｉｇｍａ＋ｃｏｎｓｔａｎｔ）は、それぞれ−０．０６及び−０．６０である。これに対し、水酸基及びアミノ基は、強力に電子を供与する。水酸基及びアミノ基に対するハメットパラシグマ＋定数は、それぞれ−０．９２及び−１．７である。イオン化された水酸基（−Ｏ^-）は、より一層電子を供与し、−２．３であると推定されているハメットパラシグマ＋定数を有する。チャップマン（Ｃｈａｐｍａｎ），Ｎ．Ｂ．及びショーター（Ｓｈｏｒｔｅｒ），Ｊ．、ＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎＡｎａｌｙｓｉｓｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、プレナム・プレス（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ）、ＮＹ、ＮＹ、４８３〜４８４頁；ヴォゲル（Ｖｏｇｅｌ），Ｐ．、ＣａｒｂｏｃａｔｉｏｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、エルセビール（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、ＮＹ、ＮＹ（１９８５）２４３頁；ハンシェ（Ｈａｎｓｃｈ），Ｃ．、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ペルガモン・プレス（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、ＮＹ、ＮＹ、４：２３５。フェノールのアンマスキングは、酵素によりインビボで行なうことができる。例えば、非特異的エステラーゼは、細胞の細胞質内に遍在し、種々のカルボン酸エステルを開裂することができる。フェノール性カーボネート及びカーバメートは、細胞の酵素により分解され、フェノールを生じる（ディッター（Ｄｉｔｔｅｒ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５７：７８３（１９６８）；ディッターら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５７：８２８（１９６８）：ディッターら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５８：５５７（１９６９）；キング（Ｋｉｎｇ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２６：２２９４（１９８７）；リンドバーグ（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ）ら、ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ１７：３１１（１９８９）；及びチュネック（Ｔｕｎｅｋ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．３７：３８６７（１９８８））。フェノールのアンマスキングは、加水分解によっても起こり得る。例えば、運動上好ましい速度で、溶液中で自発的に分解する種々のカーボネート及びカーバメート基が知られている（サーリ（Ｓａａｒｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：９７（１９９０）及びラッティ（Ｒａｔｔｉｅ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５９：１７４１（１９７０））。Ａが置換ベンジル基である場合、修飾されたＡ（Ａ’）を与えるオルト又はパラ位における、例えば（低級アルキル）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（低級アルキル）基の開裂は、修飾されたＡ（Ａ’）とホスフェート基の酸素との間のＣ−Ｏ結合の異方性分裂の引金となるであろう。上記考察に基づき、例えば、オルト及び／又はパラ（低級アルキル）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）又は−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ− （低級アルキル）基の水酸基への変換により、少なくとも７０００倍のホスホエステル分裂の速度の増大となるであろう。もし、生成した水酸基がイオン化され、オキシアニオンＯ^-となったなら、加溶媒分解の速度は、さらに約２×１０¹⁰ 倍に増大するであろう。細胞内のｐＨが７及びフェノール性水酸基のｐＫａが１０であることに基づき、約０．１％の水酸基が生理学的な条件下でイオン化されるであろう。最終的な結果は、非特異的エステラーゼによってＡのオルト又はパラアシルオキシ基の開裂の後、２×１０⁷倍オーダーの速度増大が全体的に、修飾されたＡ（Ａ’）とホスホエステルの酸素との間のＣ−Ｏ結合の異方性分裂の際に起こるであろうということである。好ましい態様において、本発明のプロドラッグは、モノホスフェート親薬剤のリン原子上の水酸基の１つを、基「Ａ−Ｏ−」〔式中、基「Ａ」は、１又はそれ以上の保護された水酸基（例えば、（低級アルキル）−ＣＯ−Ｏ−、アリール− ＣＯ−Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−アリール、− Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（低級アルキル）及び−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アリール）、又は保護されたアミン基（例えば、（低級アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、（アリール）− ＣＯ−ＮＨ−、（低級アルキル）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、アリール−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、（低級アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及びアリール−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ −を、ホスホエステルに対してオルト又はパラ位に有する置換ベンジル誘導体である）〕で置換することによって合成される。親薬剤のモノホスフェートは、保護された水酸基又は保護されたアミノ基が、それぞれ対応する水酸基又はアミノ基に変換された後、遊離する。親薬剤のモノホスフェートは、アルカリ性ホスファターゼ等の酵素の作用により、親薬剤に変換され得る。好ましくは、Ａは、ベンジルの位置でさらにホスホエステル結合の開裂を容易にする部分で置換された置換ベンジル基である。ベンジル位における好適な置換基には、ホスホエステル結合の開裂時に形成される炭素のカチオンを安定化させることができる基、例えば、低級アルキル基が含まれる。より好ましくは、Ａ又はＡ’とホスフェートの酸素との間のホスホエステル結合の開裂によって脱離反応が起こり、ベンジル基の炭素とその部分との間に二重結合が形成されるような部分でＡがベンジル位で置換される。好適な部分には、一般に、メチレン基又はメチン基が含まれ、メチレン基又はメチン基は、１）Ａのベンジル位に結合しており、２）酸性の水素を有する。インビボでホスホエステルが開裂する際には、Ａ又はＡ’は、ベンジル基の炭素に結合したホスフェート及び酸性水素を失うことにより、脱離反応を受け、ベンジル位で炭素一炭素二重結合が形成されるであろう。あるいは又はさらに、本発明の好ましいプロドラッグは、Ａで表されるベンジル基のオルト位又はパラ位の水酸基、アミノ基等の強力に電子を供与する基の自発的又は酵素的なアンマスキングによって引き起こされる脱離反応によって分解され、アシクロビルモノホスフェート又はアシクロビルモノホスフェートの類似体になる。Ａのベンジル基の炭素における好適な部分には、酸性の水素を有するメチレン基又はメチン基に結合した電子吸引性基を有するものが含まれ（マーチ（Ｍａｒｃｈ）、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、第３版、（１９８５）８８４頁参照）、例えば、−ＣＨＲ’−Ｚ（式中、Ｚは−ＣＯＯＲ” 、−ＣＯＲ”、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＮＨＲ”、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ”、−ＣＮ等の電子吸引基である）である。Ｒ’は、−Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール又は置換アリールである。Ｒ”は、−Ｈ、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基又は置換アリール基である。一例において、Ｚは−ＣＯＯＲ”（式中、Ｒ”は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ −ブチルである）である。他の例において、Ｒ”は、−（ＣＨ₂）_nＣＨ₃（式中、ｎは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０である）である。好ましくは、Ａは、構造式（Ｖ）：（Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₆は、独立して−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ₈、−Ｏ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ₈、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₈）₂、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₈及び不活性基からなる群より選ばれた基であり、Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₆の少なくとも１つが不活性基ではない）で表される。Ｒ₂及びＲ₇は、独立してアシルオキシ基、−Ｈ、（−Ｏ−ＣＯＲ₈）又は不活性基である。Ｒ₄及びＲ₅は、独立して水素、低級アルキル基、置換低級アルキル基、及びＡ又はＡ’とホスフェート基の酸素との間のホスホエステル結合の開裂により脱離反応が起こり、Ａ又はＡ’のベンジル位とその部分との間に炭素−炭素二重結合が形成されるような部分からなる群より選ばれる。Ｒ₈は、低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、及び生成したエステル部分が分解され、インビボで遊離フェノール性水酸基となるような基からなる群より選ばれる。好ましくは、Ｒ₈は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ− ペンチル又はｎ−ヘキシルからなる群より選ばれる。他の例には、−ＣＨＲ₉− ＮＨＲ₁₀、−ＣＨ（ＯＲ₁₁）−ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂− Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＯ −ＣＨ₃及び−ＣＨ₂（ＯＲ₁₁）（式中、Ｒ₉はアミノ酸の側鎖、Ｒ₁₀はＨ又はアミンの保護基、Ｒ₁₁はＨ又はアルコールの保護基である）が含まれる。好適な保護する保護基は、当業者によって選ぶことができ、グリーン及びウッツ（ＧｒｅｅｎａｎｄＷｕｔｓ）、「プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第５章及び第７章、１９９１に記載されており、その教示は参考までに本明細書に取り込まれている。Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₆における不安定な基の性質により、生成したプロドラッグがリンを含む親薬剤に変換される速度が決まる。プロドラッグの溶解性は、基Ｒ₁ 〜Ｒ₈の性質を変えることにより、変えることができる。水溶性は、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ等の親水性基を有する置換基を選択することにより、高めることができる。あるいは、脂質溶解性を増大させるバルキーな置換基を選択してもよい。より一層好ましい態様において、プロドラッグは、以下の構造式：で表されるか、又はその生理学的に許容しうる塩であり；式中、Ｒ₁₂及びＲ’は、それぞれ独立して、低級アルキル又は置換低級アルキルである。また、Ｒ₁₂は、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃である。好ましくは、Ｒ’は−Ｈでもあってもよい。Ｒ₁₂及びＲ’は、それぞれ独立して、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルからなる群より選ばれる。Ｒ’はより一層好ましくはメチルである。本発明のプロドラッグは、インビボで血中で分解されてアシクロビルとなる。特定の反応に限定されないが、プロドラッグが変換されて親薬剤のモノホスフェートとなると考えられるメカニズムを以下の図に示す。ブタの肝臓のエステラーゼでリン酸緩衝Ｄ₂Ｏ中でインキュベートすると、ＮＭＲの結果は、上記スキームに示されるように、プロドラッグ１は分解されてアシクロビルモノホスフェート及びｐ−ヒドロキシ桂皮酸となる。この分析は、グラチアー（Ｇｌａｚｉｅｒ）、「ホスホラス・プロラッグズ（ＰｈｏｓｐｈｏｒｕｓＰｒｏｄｒｕｇｓ）」と題された国際公開（ＷＯ）第９１／１９７２１号に記載されており、インビボで開裂され得る好適な水酸基又はアミノ基の保護基を決定するのに使用することができる。国際公開（ＷＯ）第９１／１９７２号の全教示が参考までに本明細書に取り込まれている。好適な保護基を決定するのにも使用することができる、エステラーゼ類、アミダーゼ類、又はカーボネート基、カーバメート基、エステル基及びアミド基を分解し得る酵素を使用する分野において当業者に知られているインビトロ測定法が他にあることが理解される。上記の説明において、「不活性」という用語は、実質的に非反応性で、プロドラッグの代謝又は壊変の化学作用にあまり影響しない基をいう。不活性基の例には、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、−ＣＯＯ（低級アルキル）、（低級アルキル）−Ｏ−、（置換低級アルキル）−Ｏ−（例えば、ベンジルオキシ及び置換ベンジルオキシ）、−ＣＯ−（低級アルキル）、−ＣＯ−（置換低級アルキル）、−ＣＯ−（アリール）、−ＣＯ− （置換アリール）、−ＣＨＯ、−ＣＮ及び−ＮＯ₂が含まれる。本明細書で使用されているように、「低級アルキル」基は、１から約２０の炭素原子、好ましくは１から６の炭素原子を有していてもよく、直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい。さらに、「低級アルキル」基は、１又はそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を有していてもよい。「アリール」基には、複素環式又はフェニル、ナフチル等の炭素環式芳香族基が含まれる。複素環式芳香族基には、例えば、イミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル及びアクリジンチルが含まれる。低級アルキル、アリール基及びベンジル基上の好適な置換基には、上述したような不活性置換基が含まれる。本明細書に開示されたアシクロビル及びアシクロビル類似体のプロドラッグの好適な生理的塩は、非毒性のものである。例には、限定されないが、開示されたプロドラッグのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、モノアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム及びトリエタノールアンモニウムの塩が含まれる。これらの塩は、所望のカチオンの塩と、ハライド類、−ＣｌＯ₄ ^-、アセテート又は他のアルカノエート類又はアリールカルボキシレート類を含む適当なアニオンとの交換反応によって調製することができる。これらの塩は、所望のカチオンを充填したイオン交換樹脂を用いて調製することもできる。ヌクレオシド類似体（例えば、アシクロビル）のホスフェートエステルプロドラッグを調製する方法には、ホスホアミダイト類（ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｉｔｅｓ）をＨ−テトラゾールと組み合わせて用いることが含まれる（ペリッチ及びジョーンズ（ＰｅｒｉｃｈａｎｄＪｏｈｎｓ）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８：１４２参照）。これらの方法は、米国特許出願第０７／７１４，１３０号、第０７／５３７，３３２号及び第０８／３１０，９７２号に記載されており、その全教示は参考までに本出願に取り込まれている。しかしながら、これらの方法には、多くの欠点がある。アシクロビル等のヌクレオシド類似体は、通常、この反応に使用される有機溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びピリジンに十分に溶解しない。その結果、ヌクレオシド類似体（例えば、アシクロビル）をその溶解性を高めるために保護し、副反応を避けなければならず、それにより、ホスフェートエステルプロドラッグの製造コストが増大する。オキシ塩化リンをリン酸トリメチル又はリン酸トリエチルと組み合わせて用いる他の方法が報告されている（米国特許第４，２８７，１８８号参照）。しかしながら、リン酸トリアルキルは、アルキル化活性を有する毒性のある発癌性物質である。従って、その工業規模での使用は問題である。以下に、これらの欠点を解消する、ヌクレオシド類似体のホスフェートエステルのプロドラッグを調製する新規な合成方法を説明する。これらの方法を使用すると、アシクロビル又はヌクレオシド類似体を保護しなくても、アシクロビル等のヌクレオシド類似体のホスフェートエステルのプロドラッグを、ほぼ定量的な収率で調製することができる。非プロトン性極性有機溶媒に懸濁されたアシクロビル又はヌクレオシド類似体Ｙ’−ＯＨは、ホスホルアミダイト類（Ａ−Ｏ）₂ −Ｐ−（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）と、無水弱有機酸の存在下で急速に定量的に反応し、それに対応する亜リン酸エステルを生成し、それを単離しなくても、亜リン酸酸化剤で酸化して対応するリン酸トリエステルとすることができる。この反応経路を、図２に概略的に示す。リン酸トリエステルは、塩基、例えば、トリエチルアミン等のアミン塩基の存在下でジエステルプロドラッグに変換することができる。「ヌクレオシド類似体」は、その構造がヌクレオシドに類似することによる活性を有する薬剤である。標的生体において、薬剤は、誤ってＤＮＡ、ＲＮＡ等の生体分子に取り込まれることがある。ヌクレオシド類似体が取り込まれた生体分子は、対応する天然の生体分子と同様の生化学的反応を行なわない。その結果、ヌクレオシド類似体は、標的生体に対して毒性がある。本発明での使用に好適なヌクレオシド類似体（Ｙ’−ＯＨ）は、遊離水酸基を有する。例には、３’−アジド−チミジン（ＡＺＴ）、２’３’−ジデヒドロ−２’３’−ジデオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）、２’３’−ジデオキシアデノシン及びトリフルオロチミジンが含まれる。好適な無水弱有機酸には、当該技術分野においてよく知られたホスホルアミデート法によるポリヌクレオチドの合成での使用に好適な酸が含まれる。一般に、約２から約６のｐＫａを有する無水弱有機酸が好ましく、例えば、Ｈ−テトラゾール、１−Ｈ−トリアゾール及び３−ニトロ−１−Ｈ−トリアゾールである。ホスホルアミドに対し、約１０〜２０モル％のモル過剰の弱酸及びヌクレオシド類似体が一般に使用される。しかしながら、その３つの試薬を等モル量で用いてもよく、これらの試薬のいずれか１種又は２種を、約３倍又はそれ以上過剰に使用することもできる。その試薬の好適な濃度は、約０．０５Ｍから約２．０Ｍの範囲であり、典型的には、約０．３Ｍから約１．３Ｍの範囲である。反応は、一般に−１０℃から約８０℃の範囲の温度で行なうことができるが、典型的には室温で行なう。反応を薄層クロマトグラィーにより監視し、反応時間を決定することができる。ピリジン、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム等の極性共溶媒を、ヌクレオシド類似体の溶解性又は反応速度を著しく低下させない量で添加することができる。亜リン酸エステルの酸化は、約１．０から約３．０当量の亜リン酸酸化剤（例えば、過酸化水素）を用い、約０℃から約５０℃の範囲の温度で行なうことができる。好ましくは、反応は、約１０〜１５％過剰の亜リン酸酸化剤を用い、約１０〜２０℃で行なわれる。好ましくは、酸化は、亜リン酸エステル中間体を単離せずに行なうことができる。「亜リン酸酸化剤」は、亜リン酸エステルを酸化してリン酸エステルにする試薬である。亜リン酸酸化剤は、オリゴヌクレオチド合成の技術分野において公知であり、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸等の過酸、水中のヨウ素、四酸化窒素等が含まれる。過酸化水素が好ましい。アシクロビル、アシクロビルの類似体又はヌクレオシド類似体を含有するリン酸トリエスエルは、リン酸トリエステルを適当な塩基、例えば、ベータ位に（ＲＯ）₂ＰＯ−Ｏ−（式中、Ｒは、置換又は非置換アルキル、アリール又はヘテロアリール基である）で置換されたエステルを、脱離反応を引き起こす塩基と反応させることにより、リン酸ジエステルプロドラッグに変換することができる。好適な塩基の例には、限定がないが、水酸化物、アミン類（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミン又はトリアルキルアミン）、アルコキシド類及び水素化塩基類（例えば、水素化ナトリウム又は水素化カリウム）が含まれる。一般に、リン酸トリエステル１モルあたり、少なくとも１当量の塩基が使用される。塩基としてアミンを用いる場合、その反応混合物には、アミン塩基を約５０容量％まで、好ましくは約２０容量％から約３０容量％の間で適当な有機溶媒中に含めることができる。その反応は、約０℃と約５０℃との間で、好ましくは室温でな行うことができる。好適な溶媒は、塩基及びリン酸トリエステルの双方に溶解し、相溶する（例えば、塩基と反応しない）ものであり、当業者が容易に決定することができる。例えば、アミンを塩基として用いた場合には、好適な溶媒には、一般にアセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ニトロメタン等の極性溶媒が含まれ、アルコール類をアルコキシド塩基とともに用いることができ、エーテル系溶媒を水素化物又はアミド塩基とともに用いることができる。開示されたジエステルプロドラッグの調製法を図１に示し、実施例２で詳細に説明する。これらの方法において、ある程度の変更が必要となるかもしれないことがわかる。例えば、異なるＡ基又はＹ基が使用される場合、使用する反応条件の変更が必要なことがある。好適な反応条件の選択は、有機化学分野における当業者の能力の範囲内のことである。本出願のプロドラッグは、個体（例えば、ヒト及び動物）において、サイトメガロウィルス、アデノウィルス（特に、アデノウィルス５型）、ライノウィルス、メンゴ（Ｍｅｎｇｏ）ウィルス、シンドビス（Ｓｉｎｂｉｓ）ウィルス、ワクチニアウィルス等の種々の種類のＤＮＡウィルス及びＲＮＡウィルスにより引き起こされる感染を治療するのに使用することができる。それらは、特に単純ヘルペス、帯状疱疹及び水痘等のヘルペスウィルス、とりわけ皮膚の単純ヘルペスウィルス１型感染に対して特に有効である。本発明のプロドラッグによって治療され得る動物には、イヌ、モルモット、ネコ等の家畜動物、並びにウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の飼育動物が含まれる。プロドラッグの「治療上有効量」とは、個体又は動物におけるウィルス感染の持続期間及び／又は重篤度を低減するプロドラッグの量である。あるいは、「治療上有効量」には、ウィルス感染した個体又は動物におけるウィルス力価を低下させるか、又はウィルス感染に関連する症状及び／又は不快感を改善するプロドラッグの量が含まれる。単純ヘルペスウィルス１型等の皮膚のウィルス感染の場合、プロドラッグの「治療上有効量」は、感染した個体又は動物の皮膚において、病変の数、病変領域及び／又はウィルス力価を低減する量である。当業者であれば、動物又は個体に投与するすべきプロドラッグの適正量を決定することができるであろう。個体に投与されるプロドラッグの量は、動物又は個体の通常の健康状態、体格、年齢及び性別、並びに投与経路を含む多くの因子に依存するであろう。また、プロドラッグの量は、ウィルス感染の程度、重篤度及び型にも依存するであろう。当業者であれば、これら及び他の因子に応じて、適正な用量を決定することができるだろう。典型的には、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから１日に体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇの間で個体又は動物に投与される。プロドラッグは、例えば、カプセル、懸濁液又はタブレットで経口投与することができる。使用可能な非経口投与の他の方法には、筋肉内、静脈内、皮下又は腹腔内注射等の全身投与が含まれる。皮膚のウィルス感染、例えば、皮膚の単純ヘルペスウィルス１型等の場合、ブロドラッグは、好ましくは、ウィルス感染の症状を呈する皮膚に局所的に直接塗布される。プロドラッグは、ウィルス感染を治療する医薬組成物の一部として、許容される医薬用賦形剤とともに、個体又は動物に投与することができる。好適な医薬用賦形剤には、プロドラッグと相互作用しない不活性な添加剤を含まれていてもよい。レミントンズ・ファルマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）、マック・パブリッシング・カンパニー（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）、イーストン、ＰＡに記載されているような標準的な医薬品の調剤技術を用いてもよい。非経口投与に好適な医薬用賦形剤には、例えば、滅菌水、生理食塩水、制菌生理食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール含有生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス溶液、乳酸加リンガー液等が含まれる。組成物をカプセル化する方法（硬質ゼラチン又はシクロデキストランのコーティング等）は、当該分野において知られている（ベーカー（Ｂａｋｅｒ）ら、「コントロールド・リリース・オブ・バイオロジカル・アクティブ・エージェンツ（ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｖｅＡｇｅｎｔｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９８６）。皮膚におけるウィルス感染の治療のための局所投与のために、医薬組成物には、プロドラッグに加えてプロドラッグを溶解する水、アセトン、アルコール、それらの混合物等の不活性非毒性溶媒や、好ましくはプロドラッグを溶解したり、懸濁する、局部の局所投与に好適な医薬用賦形剤をさらに含めることができる。薬学的に許容しうる賦形剤の例には、例えば、商業的に入手可能な不活性なゲル又はアルブミン添加液、メチルセルロース又はコラーゲンマトリックスが含まれる。そのような製剤の代表例は、軟膏、クリーム及びゲルである。軟膏は、典型的には、例えば、不揮発性油、又は白色ワセリン、鉱油等の炭化水素類を含有する油性基剤や、例えば吸収性無水物、例えば無水ラノリンからなる吸収性基剤を用いて調製することができる。基剤の製造後、有効成分を所望の濃度で添加する。クリームは、一般に、典型的には不揮発性油やワックス、ワセリン、鉱油等の炭化水素類等を含有する油相（内部相）と、水と、付加塩等の水溶性物質とを含む水相（連続相）とを含有する。その２相は、乳化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤；アカシアコロイド状クレイ類、ビーガム等の親水性コロイドの使用によって安定化される。エマルジョンの形成の際には、有効成分を所望の濃度で添加する。ゲルには、先に記載したような油性基剤、水、又はエマルジョン−懸濁基剤から選ばれた基剤が含まれる。基剤には、基剤中でマトリックスを形成するゲル化剤を添加し、その粘度を半固体状の粘度にまで高めることができる。ゲル化剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。有効成分は、ゲル化剤を加える前に、所望の濃度でその組成に添加する。本発明を、以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、実施例に限定されることを意図するものではない。実施例１−アシクロビルプロドラッグ１は、アシクロビルよりも皮膚のＨＳＶ− １ウイルス感染の低減に効果的であること製剤プロドラッグ１の製剤には、５％ＥＬ−６２０エマルファー（ＥＭＵＬＰＨＯＲ）（ポリオキシエチレン化ひまし油）（ローン・ポルエンク（ＲｈｏｎｅＰｏｌｕｅｎｃ））、５％カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬカルボキシポリメチレン、ナトリウム塩）（Ｂ．Ｆ．グッドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）、１０％エタノール及び２重量％のプロドラッグ１が含まれていた。その製剤のバランスは、水からなる。ＥＬ−６２０エマルファーと水とを混合し、超音波をかけ、澄んだ乳化液を得、それにエタノールを添加した。次にプロドラッグを添加し、その混合物に超音波をかけた。カーボポールナトリウムをその乳化液に加え、均一になるまで混合した。プロドラッグを省いた他は、その薬剤組成物と同一となるようにプラセボを調製した。その薬剤組成物を、室温で保存した。プロドラッグ１を用いた動物接種とその後の治療雌の異系交配モルモットで４００〜４５０ｇのものが、マサチューセッツ、ウィルミントンのチャールズ・リバー・ブリーディング研究室（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＢｒｅｅｄｉｎｇＬａｂｓ）で得られた。ケトアミン２５ｍｇ／ｋｇとキシラジンＳＱ５ｍｇ／ｋｇで動物に麻酔をかけた。肩から臀部の背骨上の毛を電気バリカンで除去し、化学的脱毛剤の塗布を５〜１０分間２回行なった。背中の中間と臀部に対応する程度に背中の両側に、４つの領域の格子をペンで区分した。希釈していないＨＳＶ−１ウィルスのストック（０．０３５ｍｌ）をそれぞれ異なる領域に塗布し、６つまたのスプリングで負荷がかけられた予防接種機器の１０個のアクチベーションで十分にスペースを開けて配置して皮膚を介して導入した（ステーニードル（Ｓｔｅｒｎｅｅｄｌｅ）、パン・レイ・ディビジョン（ＰａｎＲａｙＤｉｖｉｓｉｏｎ）、オルモント・ドラッグ（ＯｒｍｏｎｔＤｒｕｇ）、イングルウッド（Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ）、ニュージャージー）。接種日を０日とする。およそ２５０ｍｇの薬又はプラセボを、１日目、２日目及び３日目に投薬処方によりその領域に塗布した。試験の際にはモルモット８匹を使用し、各薬剤とそのプラセボの間で８つの対比を行なった。４日目に、モルモットの背で再生した毛を、化学脱毛剤を３〜４分間１回だけ塗布して取り除いた。ＨＳＶ障害をカウントし、動物の背中のポラロイド写真を撮った。動物を炭酸ガスを用いて犠牲にし、背中の充分な厚さの皮膚を解剖によって取り除いた。各４つの治療領域のからの四角い皮膚を、氷浴中で２％のＦＢＳを含む組織培養液１５ｍｌ中に入れた。次にそのサンプルをストマッカー・ラブ・ブレンダー８０（ｓｔｏｍａｃｈｅｒＬａｂＢｌｅｎｄｅｒ８０）（テクマー社（ＴｅｋｍａｒＣｏ．））で均質化した。残渣を遠心分離によってペレットにし、上澄み液を回収し、ベロ細胞中のプラーク形成によって感染しやすさを分析するまで─７０℃で冷凍した。結果障害の数の平均値および標準偏差、全障害領域及び障害ウィルスの滴定量を計算した。媒体で治療した部位と対比して薬剤で治療した部位における平均の障害のシビアリティのｌｏｇ₁₀導関数の相違％を用いてウィルコクソン・サインド− ランク・テスト（Ｗｉｌｃｏｘｏｎｓｉｇｎｅｄ−ｒａｎｋｔｅｓｔ）で一組のデータ（薬剤／媒体）を評価した。１日あたり４回塗布したＵ．Ｓ．ゾビラックス（ＺＯＶＩＲＡＸ）軟膏には、活性がなく、プラセボとは統計的に異なる。これに対して、プロドラッグ１は、プラセボ（ｐ＜０．０１）と対比して、障害の数において７２％低減し、障害領域において７９％低減し、皮膚のウィルス性の滴定量において９３％低減した。実施例２−アシクロビルプロドラッグの合成Ａ．（４−ヒドロキシベンゾイル）酢酸メチルの合成器具：３Ｌの３つ口丸底フラスコ、メカニカルスターラー、添加漏斗つき温度計、冷却浴、アルゴンバブラー。操作：水素化ナトリウム（鉱油に６０％分散、７４．０ｇ、１．８５モル）を石油エーテル（２５０ｍｌ）中に無水アルゴン下で懸濁し、沈降するまで放置し、アルゴン下で溶媒を除去した。その操作を他の石油エーテル（２５０ｍｌ）を用いて繰り返した。無水ＤＭＦ２５０ｍｌを添加した。４’−ヒドロキシアセトフェノン（５０．４ｇ、０．３７モル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５０ｍｌの溶液を、１．５時間かけてＮａＨの懸濁液に滴下し、浴を氷で断続的に冷却することによって温度を３２℃未満に保った。添加を終了したときに、気体の発生がおさまって温度が２８℃に下がるまで１５分間反応混合物を攪拌した。炭酸ジメチル（１６７．０ｇ、１．８５モル）を１時間かけて滴下し、温度を３５℃未満に維持した。該反応混合物をアルゴン下で、室温で３６時間攪拌した。該反応混合物を氷浴で冷し、氷（体積１．５Ｌ）、水（１．０リットル）及び濃塩酸（１７０ｍＬ）の混合物中に攪拌しながら注ぎ、酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチルの抽出物を水（１×２００ｍｌ）、５％クエン酸（２×２００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ₃（２×２００ｍｌ）、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残油を、トルエン／ヘキサンから結晶化させた。収率は６３ｇ−８９％であった。反応及び生成物をヘキサン中における４０％酢酸エチルのＴＬＣによってモニターした。Ｂ．［４−（２，２，２−トリメチルアセトキシベンゾイル）酢酸］メチルの合成無水クロロホルム１５０ｍｌ中の（４−ヒドロキシベンゾイル）酢酸メチル（２０ｇ、０．１０３モル）とトリエチルアミン（１５．８ｍｌ、１１．４ｇ、０．１１３モル）との攪拌して冷却した溶液に、塩化トリメチルアセチル（１３．６ｇ、０．１１３モル）のクロロホルム２０ｍｌの溶液を１５分間かけて滴下した。添加を終了した時、氷浴を除き、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３×１００ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ₃（３×１００ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化させることによって精製した。Ｃ．３−ヒドロキシ−３−［４−（２，２，２−トリメチルアセトキシ）−フェニル］プロピオン酸メチル（アルコール１Ａ）の合成パール（Ｐａｒｒ）装置に［４−（２，２，２−トリメチルアセトキシベンゾイル）酢酸］メチル（１３．０ｇ、４６．７モル）、エタノール（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び活性炭素上の１０％パラジウム０．８ｇを入れた。その混合物を４０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）のＨ₂雰囲気下で８時間攪拌しながら反応させ、濾過し、蒸発させて乾燥した。その残渣をトルエン／石油エーテルから再結晶させ、アルコール１Ａ（１２．８３ｇ、９８％）を得た。Ｄ．ホスホルアミド中間体３の調製図１Ａ及び１Ｂを参照して、アルコール１Ａ（２８．０３ｇ、０．１モル）及び攪拌棒を５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコをゴム膜で密閉し、窒素でフラッシュした。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を注射器で添加し、トリエチルアミン（１０．１２ｇ、１４．０ｍＬ、０．１モル）を添加した。アルコール１Ａが溶解するまで該混合物を窒素下で攪拌し、次いで氷浴中で冷却した。ジエチルホスホロアミド二塩化物２（８．７０ｇ、７．３０ｍＬ、０．０５モル）を注射器で秤量し、攪拌しながら約５分間かけて滴下した。１５分間後、氷浴を取り除き、反応混合物を２４時間攪拌した。その時点で、酢酸エチル／ヘキサン４０：６０でのＴＬＣにより、出発物質がないことが示された（ＵＶ検知）。該混合物を窒素のブランケット下で濾過し、フラスコと固形物とをＴＨＦ３×２５ｍＬで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液とをドライアイスで冷却された濃縮器を備えたロータリーエバポレーターで２５℃の浴温で蒸発させ、中間体３を油状で得た。Ｅ．亜リン酸トリエステル中間体６の調製中間体３を有するフラスコに撹拌棒を備えつけ、ゴム膜で密閉した。乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）を添加し、油が溶解するまでその混合物を撹拌した。アシクロビル４（９．３８ｇ、０．０４１７モル）、次いで１−Ｈテトラゾール（３．５０ｇ、０．０５モル）を素早く加え、得られた懸濁液を窒素下で密閉して２４時間撹拌した。約２時間後、アシクロビル４は溶解し、該反応混合物は澄むようになった。クロロホルム／メタノール／水５０：１０：１における２４時間後のＴＬＣは、アシクロビル４が完全に消費されていることを示した。ＤＭＦの代わりに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いたとき、同様の結果が得られた。Ｆ．亜リン酸トリエステル中間体６のリン酸トリエステル７への酸化該反応混合物を氷浴で冷却し、過酸化水素（３０％ｗ／ｗ水溶液、６．８０ｇ、５．２ｍＬ、０．０６モル）を攪拌しながら添加した。温度が１５℃未満となるように添加の速度を調節した。発熱反応がおさまった時に浴を取り除き、その混合物を室温で１．５時間放置した。反応混合物を氷浴上で冷却し、水８ｍＬに溶解させたＮａ₂ＳＯ₃（２．５２ｇ、０．０２ミリモル）を攪拌しながら添加した。温度が１５℃未満となるように添加の速度を調節した。その混合物を室温で２５分間放置し、次いでドライアイスで冷却された濃縮器を備えたロータリーエバポレーターで２５℃の浴温で、減圧下（０．７〜０．５ｍｍＨｇ）で蒸発させた。その残渣を塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、濾過して、塩化メチレンで平衡化させたシリカゲル（４２０ｇ、乾燥容量約９００ｍＬ）に充填した。塩化メチレン（２Ｌ）で溶離液のＵＶ吸収が初期値に戻るまでカラムを溶離した。この段階で、極性の少ない不純物を溶出した。さらに、塩化メチレン／メタノール１５：１（６Ｌ）でＵＶ吸収が初期値に戻るまでカラムを溶離した。画分２００ｍＬを回収した。画分１３−２５をプールし、蒸発し、白いフォームを得た。この残渣を室温で減圧下（０．５ｍｍＨｇ）で一晩乾燥し、白色固体３１．８２ｇ（収率９２％）を得た。Ｇ．化合物７からプロドラッグ１の調製化合物７（８．２９ｇ、１０ミリモル）を、トリエチルアミン２８ｍＬとアセトニトリル８３ｍＬとの混合物に溶解した。６時間後、該反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液をシリカゲルのカラム上に置き、純粋な塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール／水１５：１０：１への勾配で溶出させることによって生成物であるプロドラッグ１をシナメート（ｃｉｎａｍａｔｅ）８から分離した。そのプロドラッグ１を含む画分を蒸発させた。その残渣を３０％イソプロパノールに溶解させ、Ｎａ⁺型のダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０ＷＸ８のカラムを通過させることによってナトリウム塩に変換した。その物質を３０％イソプロパノールで溶離し、減圧下で蒸発させ、オイルを得た。このオイルを無水エタノールから結晶化させ、２−（（９−グアニリル）メチル）オキシ）エチル）１−（４−（（２，２−ジメチルプロピオニル）オキシ）−フェニル）−２−（（メトキシ）カルボニル）エチルリン酸ナトリウム４．７７ｇ、８１％を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ）：１１．４０（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．００（３Ｈ、ｍ）、５．３８（１Ｈ、ｍ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．０３（１Ｈ、ｄｄ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、³¹ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；８５％Ｈ₃ＰＯ₄、外部基準）：−０．８３（ｄｅｃ．ｏｎ，ｓ；ｄｅｃ．ｏｆｆ，ｍ）。そのアニオンの分子量を、質量分析によって確認した。塩化ピボイル（ｐｉｖｏｙｌ）の代わりに工程Ｂで塩化アセチルを使用した他は、同様の合成を行ない、プロドラッグ２のナトリウム塩を調製した。プロドラッグ２の構造を以下に示す。プロドラッグ２Ｒ＝−ＣＯ−ＣＨ₃ プロドラッグ２、すなわち２−（（９−グアニリル）メチル）オキシ）エチル −１−（４−アセトキシフェニル）−２−（（メトキシ）カルボニル）エチルリン酸ナトリウムの分析データは、以下のとおりである。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ₆、δ）：１１．０９（２Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ブロードｓ）、５．３７（１Ｈ、ｍ）、５．２９（２Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．４９（３Ｈ、ｓ）、３．４４（２Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｄｄ）、２．７３（１Ｈ、ｄｄ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、³¹ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；８５％Ｈ₃ＰＯ₄、外部基準）：−５．５６９（ｄｅｃ．ｏｎ，ｓ；ｄｅｃ．ｏｆｆ，ｍ）。質量分析ＥＳ＋５４８［Ｍ＋Ｈ］⁺，ＥＳ−５２４［Ｍ−Ｎａ］^-。工程Ａで炭酸ジエチルを用いて（４−ヒドロキシベンゾイル）酢酸エチルを調製した他は、同様の合成を行ない、３番目のプロドラッグのナトリウム塩、すなわちプロドラッグ３を調製した。こうして、プロドラッグ３はプロドラッグ１と同じ構造をもち、ベンジル位の−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃基が−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃ 基で置換するように修飾した。プロドラッグ３、すなわち２−（（９−グアニリル）メチル）オキシ）エチル−１−（４−（（２，２−ジメチルプロピオニル）オキシ）フェニル）−２−（（エトキシ）カルボニル）エチルリン酸ナトリウムの分析データは以下のとおりである。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ）：１１．３５（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、６．９６（２Ｈ、ブロードｓ）、５．３９（１Ｈ、ｍ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ）、２．７０（１Ｈ、ｄｄ）、１．３０（９Ｈ、ｓ）、１．０５（３Ｈ、ｔ）、³¹ＰＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆；８５％Ｈ₃ＰＯ₄、外部基準）：−１．５１１（ｄｅｃ．ｏｎ，ｓ；ｄｅｃ．ｏｆｆ，ｍ）。質量分析ＥＳ＋６２６［Ｍ＋Ｎａ］⁺。実施例３−アシクロビルプロドラッグ２がアシクロビルよりも皮膚のＨＳＶ−１ウイルス感染の低減に効果的であることプロドラッグ２を実施例１で述べたように製剤した。１匹のハートレーモルモットに、実施例１で述べたようにＨＳＶ −１を接種した。実施例１で使用したプロトコルに従って、該モルモットをプロドラッグ２で治療した。プロドラッグ１を用いた実施例１で観察されたように、障害の数、障害領域及び皮膚のウイルスの滴定量において同様の低減がプロドラッグ２を用いて得られた。均等当業者は日常的な実験を用いるだけで、本明細書に記載された発明の特定の態様に対して数多くの均等物を認識し、確かめることができるであろう。これら及び他の全ての均等物は、以下の請求の範囲に含まれることを意図する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年４月３０日（１９９９．４．３０）【補正内容】明細書アシクロビルジエステル誘導体関連出願本出願は、１９９７年５月１５日に出願された米国特許出願第０８／８５７，１５０号の継続出願である、１９９８年３月２７日に出願された米国特許出願第０９／０５０，２２０号の一部継続出願である。発明の背景現在使用されている抗ウィルス剤は、ウィルスによってひき起こされる皮膚感染症の治療における効力が限られている。例えば、一般に、「顔面ヘルペス」といわれる単純ヘルペスは、アシクロビルによる局所治療に好ましい反応を示さない（スプルアンス（Ｓｐｒｕａｎｃｅ）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、７３（１Ａ）：３１５〜３１９（１９８２）；ショー（Ｓｈａｗ）ら、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｅｄ．）、２９１（６４８７）：７〜９（１９８５）；ラボーン（Ｒａｂｏｒｎ）ら、ＯｒａｌＳｕｒｇ．ＯｒａｌＭｅｄ．ＯｒａｌＰａｔｈｏｌ．、６７（６）：６７６〜６７９（１９８９）；スプルアンス（Ｓｐｒｕａｎｃｅ）ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２５（５）：５５３〜５５５（１９８４）；ラボーン（Ｒａｂｏｒｎ）ら、Ｊ．Ｃａｎ．Ｄｅｎｔ．Ａｓｓｏｃ．、５５（２）：１３５〜１３７（１９８９））。顔面ヘルペスを治療するためのアシクロビルの経口投与は、一部でのみ効力がある（スプルアンス（Ｓｐｒｕａｎｃｅ）ら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ１６１：１８５（１９９０））。顔面ヘルペス及び他の皮膚のウィルス感染部に局所的に塗布されるアシクロビル等の抗ウィルス剤の効力に限界があるのは、これらの薬剤のほとんどが皮膚を透過する能力に限界があることによるものと考えられている（パーリー（Ｐａｒｒｙ）ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、９８（６）：８５６〜８６３（１９９２）；スプルアンス（Ｓｐｒｕａｎｃｅ）ら、Ａｎｔｉｍｉｃｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２５（１）：１０〜１５（１９８４））。陰部ヘルペス感染の局所治療にも、同じ理由により効力がない。したがって、皮膚を透過し、皮膚の感染症を引き起こすウィルスに対して効力のある新しい抗ウィスル薬の要求がある。本発明の概要アシクロビルの親油性ホスホトリエステルプロドラッグは、１９９６年４月２２日に出願された米国特許出願第０８／６３５，５５３号に開示されているように、ヘルペスウィスルの感染に対して局所的に極めて効力がある。本発明は、非親油性及び水溶性である対応のアシクロビルのホスホジエステルプロドラッグがホスホトリエステルよりもより一層効果的な抗ウィスル薬であり、アシクロビルよりもより効果的であるという発見に基づく。例えば、皮膚の単純ヘルペスウィスルス１型（ＨＳＶ−１）に感染したモルモットを、プロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇ）１及びプロドラッグ２で治療すると、そのビヒクルと比較した場合、病変の数、病変領域及び病変のウィスル力価が劇的に減少した（実施例１及び３）。これに対し、Ｕ．Ｓ．ＺＯＶＩＲＡＸ（アシクロビル）を用いた同様の治療では、統計的にプラセボを用いたときと同じ結果が得られた。図面の簡単な説明図１Ａ及び図１Ｂは、プロドラッグ１を調製するのに用いられる合成経路を示す概略図を表す。図２は、ヌクレオシド類似体Ｙ−ＯＨ、（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ−Ｎ（エチル）₂及びテトラゾールをジメチルホルムアミド中で反応させ、得られた亜燐酸トリエステルの生成物を過酸化水素で酸化させることによる燐酸トリエステルの合成を示す概略図を表す。発明の詳細な説明本明細書には、ヌクレオシド類似体であるアシクロビル等の新規な薬剤のプロドラッグが開示されている。開示されたプロドラッグは、親薬剤（ｐａｒｅｎｔｄｒｕｇ）と比較して、改善された効力を示す。また、ヌクレオシド類似体のリン酸トリエステルプロドラッグを調製する改良法も開示されている。これらの方法は、開示されたホスホジエステルプロドラッグの調製にも有用である。アシクロビル、アシクロビル類似体等の抗ウィルス剤の効力は、薬剤を構造式（Ｉ）で表されるリン含有プロドラッグに変換することにより増強され得る。プロドラッグは、本明細書で用いられているように、インビボで代謝され得る、すなわち生体内変化を受け、薬理学的に効力のある薬剤又は薬理学的に効力のある薬剤のモノホスフェートを与える薬剤である。「代謝される」とは、プロドラッグがインビボで受ける化学的又は生化学的反応をいう。例には、酵素触媒反応、並びに加溶媒分解、加水分解、脱離反応等の溶液中で起こる反応が含まれる。ＡとＯとの間の共有結合もホスホエステル結合である。好ましい態様において、Ｒ_aは−ＯＨ、Ｒ_bは−ＮＨ₂、Ｘは酸素である。Ｒ_c、Ｒ_d及びＲ_eは、それぞれ−Ｈであり、Ｒ_fは、Ｙとプロドラッグのホスフェート基の酸素との間のホスホエステル結合であり、すなわちＹは水酸基と一緒になってアシクロビルであることが最も好ましい。以下は、ホスフェート基を含むプロドラッグ、例えば、構造式（Ｉ）で表されるプロドラッグに関する本発明の説明である。Ａは、インビボで代謝されて化学的に修飾されたＡ（Ａ’）を与え得る基である。生体内変化の結果、修飾されたＡ（Ａ’）を含むプロドラッグのホスホエステルは、インビボで開裂を受ける。ホスホエステルの開裂は、例えば、修飾されたＡ（Ａ’）を含むホスホエステル基の酸素−炭素結合の異方性開裂に起因するであろう。この場合、該ホスフェート基は、開裂基として作用する。インビボでの生体内変化により、Ａにおいてホスフェート基が結合している炭素原子におけるよりも、修飾されたＡ（Ａ’）においてホスフェート基が結合している炭素原子におけるほうが電子密度が大きくなったなら、修飾されたＡ（Ａ’）を含むホスホエステルのインビボにおける開裂は、Ａを含むホスホエステルに対して高められるであろう。例えば、Ａが不飽和ベンジル基である場合よりも、Ａがオルト又はパラ位に電子供与基を有するベンジルである場合のほうが、構造式（Ｉ）で表される構造を有する化合物は、インビボでより迅速に開裂されるであろう。好ましくは、Ｒ₈は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルからなる群より選ばれる。他の例には、−ＣＨＲ₉−ＮＨＲ₁₀、−ＣＨ（ＯＲ₁₁）−ＣＨ₃、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ −ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＣＨ₃及び−ＣＨ₂（ＯＲ₁₁）（式中、Ｒ₉はアミノ酸の側鎖、Ｒ₁₀はＨ又はアミンの保護基、Ｒ₁₁はＨ又はアルコールの保護基である）が含まれる。好適な保護する保護基は、当業者によって選ぶことができ、グリーン及びウッツ（ＧｒｅｅｎａｎｄＷｕｔｓ）、「プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、第５章及び第７章、１９９１に記載されている。Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₆における不安定な基の性質により、生成したプロドラッグがリンを含む親薬剤に変換される速度が決まる。プロドラッグの溶解性は、基Ｒ₁ 〜Ｒ₈の性質を変えることにより、変えることができる。水溶性は、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯ₂Ｈ等の親水性基を有する置換基を選択することにより、高めることができる。あるいは、脂質溶解性を増大させるバルキーな置換基を選択してもよい。より一層好ましい態様において、プロドラッグは、以下の構造式：ブタの肝臓のエステラーゼでリン酸緩衝Ｄ₂Ｏ中でインキュベートすると、ＮＭＲの結果は、上記スキームに示されるように、プロドラッグ１は分解されてアシクロビルモノホスフェート及びｐ−ヒドロキシ桂皮酸となる。この分析は、グラチアー（Ｇｌａｚｉｅｒ）、「ホスホラス・プロラッグズ（ＰｈｏｓｐｈｏｒｕｓＰｒｏｄｒｕｇｓ）」と題された国際公開（ＷＯ）第９１／１９７２１号に記載されており、インビボで開裂され得る好適な水酸基又はアミノ基の保護基を決定するのに使用することができる。好適なインビトロ分析は、エステラーゼ類、アミダーゼ類、又は好適な保護基を決定するのにも使用しうるカーボネート、カーバメート、エステル及びアミド基を分解しうる酵素を使用する分野における当業者に知られている。上記の説明において、「不活性」という用語は、実質的に非反応性で、プロドラッグの代謝又は壊変の化学作用にあまり影響しない基をいう。不活性基の例には、−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ハロゲン、−ＣＯＯ（低級アルキル）、（低級アルキル）−Ｏ−、（置換低級アルキル）−Ｏ−（例えば、ベンジルオキシ及び置換ベンジルオキシ）、−ＣＯ−（低級アルキル）、−ＣＯ−（置換低級アルキル）、−ＣＯ−（アリール）、−ＣＯ− （置換アリール）、−ＣＨＯ、−ＣＮ及び−ＮＯ₂が含まれる。本明細書で使用されているように、「低級アルキル」基は、１から約２０の炭素原子、好ましくは１から６の炭素原子を有していてもよく、直鎖、分枝鎖又は環状であってもよい。さらに、「低級アルキル」基は、１又はそれ以上の二重結合及び／又は三重結合を有していてもよい。「アリール」基には、複素環式又はフェニル、ナフチル等の炭素環式芳香族基が含まれる。複素環式芳香族基には、例えば、イミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル及びアクリジンチルが含まれる。低級アルキル、アリール基及びベンジル基上の好適な置換基には、上述したような不活性置換基が含まれる。本明細書に開示されたアシクロビル及びアシクロビル類似体のプロドラッグの好適な生理的塩は、非毒性のものである。例には、限定されないが、開示されたプロドラッグのナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、モノアルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム及びトリエタノールアンモニウムの塩が含まれる。これらの塩は、所望のカチオンの塩と、ハライド類、−ＣｌＯ₄ ^-、アセテート又は他のアルカノエート類又はアリールカルボキシレート類を含む適当なアニオンとの交換反応によって調製することができる。これらの塩は、所望のカチオンを充填したイオン交換樹脂を用いて調製することもできる。ヌクレオシド類似体（例えば、アシクロビル）のホスフェートエステルプロドラッグを調製する方法には、ホスホアミダイト類（ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｉｔｅｓ）をＨ−テトラゾールと組み合わせて用いることが含まれる（ペリッチ及びジョーンズ（ＰｅｒｉｃｈａｎｄＪｏｈｎｓ）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８８：１４２参照）。しかしながら、これらの方法には、多くの欠点がある。アシクロビル等のヌクレオシド類似体は、通常、この反応に使用される有機溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びピリジンに十分に溶解しない。その結果、ヌクレオシド類似体（例えば、アシクロビル）をその溶解性を高めるために保護し、副反応を避けなければならず、それにより、ホスフェートエステルプロドラッグの製造コストが増大する。３５．以下の構造式：で表されるプロドラッグ及びその生理学的に許容しうる塩の治療上有効量を個体に投与することを含む、ウィルス感染した個体又は動物を治療する方法。３６．無水弱有機酸であるＹ’−ＯＨと（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、ホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、以下の構造式：（式中、Ｙ’は水酸基と一緒になって、ヌクレオシド類似体、アシクロビル又はアシクロビルの類似体；及びＡはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうる、亜リン酸エステルに対してオルト位又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表される化合物の製造方法。３７．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₄は−Ｈ又は−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”；Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ− ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ− ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項３６記載の方法。３８．ａ）ジアルキルアミド溶媒がジメチルホルムアミドであり；ｂ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルであり；ｃ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃であり；ｄ）Ｒ₈がメチル又はｔ−ブチルであり；そしてｅ）無水弱有機酸がＨ−テトラゾールである請求項３７記載の方法。３９．Ｙ−ＯＨ、Ｈ−テトラゾール及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、アシクロビルであり；Ａは以下の構造式：（式中、Ｒ₄は−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃、Ｒ₈はメチル又はｔ−ブチルである）で表される）で表される化合物の製造方法。４０．非プロトン性極性溶媒が、ジメチルホルムアミドであり、Ｒ₂₁及びＲ₂₂ がそれぞれエチルである請求項３９記載の方法。４１．ａ）無水弱有機酸であるＹ’−ＯＨ及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂ ）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）をジアルキルアミド溶媒中で反応させ、それにより以下の構造式：で表される中間体を製造する工程、及びｂ）該中間体を亜リン酸酸化剤と反応させ、それによりプロドラックを生成する工程を含む、以下の構造式：（式中、Ｙ’は水酸基と一緒になって、ヌクレオシド類似体、アシクロビル又はアシクロビルの類似体であり；Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうるホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換された置換ベンジル基である）で表されるプロドラッグの製造方法。４２．工程ｂ）を中間体を単離せずに行なう請求項４１記載の方法。４３．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₄は−Ｈ又は−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”；Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ− ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ −ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項４２記載の方法。４４．ａ）ジアルキルアミド溶媒が、ジメチルホルムアミドであり；ｂ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルであり；ｃ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃であり；ｄ）Ｒ₈がメチル又はｔ−ブチルであり；そしてｅ）無水弱有機酸がＨ−テトラゾールである請求項４３記載の方法。４５．ａ）Ｙ−ＯＨ、Ｈ−テトラゾール及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性溶媒中で反応させ、それにより以下の構造式：で表される中間体を製造する工程；ｂ）該中間体を過酸化水素と反応させ、それによりプロドラッグを生成する工程を含む、以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、アシクロビルであり；Ａは以下の構造式：（式中、Ｒ₄は−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃、Ｒ₈はメチル又はｔ−ブチルである）で表される）で表されるプロドラッグの製造方法。４６．非プロトン性極性溶媒がジメチルホルムアミドであり、Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルであり、工程ｂ）を中間体を単離せずに行なう請求項４５記載の方法。４７．ａ）無水弱有機酸であるＹ−ＯＨ及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性溶媒中で反応させ、それにより以下の構造式：で表される第１中間体を製造する工程；ｂ）第１中間体を亜リン酸酸化剤と反応させ、それにより以下の構造式：で表される第２中間体を生成する工程；及びｃ）該第２中間体を塩基と反応させてプロドラッグを生成する工程を含む、以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、アシクロビル又はアシクロビルの類似体であり：Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうるホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表されるプロドラッグの製造方法。４８．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂ −、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂ −Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項４７記載の方法。４９．ａ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”であり；ｂ）Ｒ₈がメチル又はｔ−ブチルであり；ｃ）非プロトン性双極性溶媒がジアルキルアミド溶媒であり；ｄ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルであり；そしてｅ）無水弱有機塩基酸がＨ−テトラゾールである請求項４８記載の方法。５０．塩基がアミン塩基であり、ジアルキルアミド溶媒がジメチルホルムアミドである請求項４９記載の方法。５１．以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、アシクロビル又はアシクロビルの類似体；Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうるホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表されるプロドラッグの製造方法であって、塩基を以下の構造式：で表される化合物と反応させ、それによりプロドラッグを生成させる工程を含む方法。５２．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ３−ＣＯ−ＣＨ₂ −、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂−Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項５１記載の方法。５３．ａ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”であり；ｂ）Ｒ₈がメチル又はｔ−ブチルであり；そしてｃ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルである請求項５２記載の方法。５４．塩基が、アミン塩基である請求項５３記載の方法。５５．以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、ヌクレオシド類似体であり；Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうるホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に、１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表されるプロドラッグの製造方法であって、塩基を、以下の構造式：で表される化合物と反応させ、それによりプロドラッグを生成する工程を含む方法。５６．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂ −、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂ −Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項５５記載の方法。５７．ａ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”であり；ｂ）Ｒ₈が、メチル又はｔ−ブチルであり；そしてｃ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルである請求項５６記載の方法。５８．塩基がアミン塩基である請求項５７記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヤナクコバ，ミルカアメリカ合衆国マサチューセッツ 01545 シュルーズバリー，ブラウンロード 27 (72)発明者ヤナクコフ，イワンアメリカ合衆国マサチューセッツ 01545 シュルーズバリー，ブラウンロード 27

Claims

【特許請求の範囲】１．（式中、Ｚは酸素又は硫黄；Ｙは水酸基と一緒になってアシクロビル、又はアシクロビル類似体；及びＡはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうる、ホスホエステルに対してオルト位又はパラ位で１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）及びその生理学的に許容しうる塩からなる群より選ばれた構造式で表されるアシクロビル又はアシクロビル類似体のプロドラッグ。２．Ｙが、以下の構造式：（式中、Ｘは硫黄、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−又は酸素；Ｒ_aは水素、ハロゲン、水酸基、（低級アルキル）−Ｏ−、アジド、チオ、（低級アルキル）チオ、アミノ、（低級アルキル）アミノ又はジ（低級アルキル）アミノ；Ｒ_bは水素、ハロゲン、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、アミノ又はアジド；Ｒ_cは水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール及び置換アリール；Ｒ_dは水素又は低級アルキル；Ｒ_eは水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、（低級アルキル）Ｏ−、（置換低級アルキル）Ｏ−、アリールオキシ及び置換アリールオキシ；及びＡはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうる、ホスホエステルに対してオルト位又はパラ位で１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表される請求項１記載のプロドラッグ。３．Ｚ及びＸが酸素であり、Ｒ_aが−ＯＨであり、Ｒ_bが−ＮＨ₂である請求項２記載のプロドラッグ。４．Ｒ_c、Ｒ_d及びＲ_eが、それぞれ−Ｈである請求項３記載のプロドラッグ。５．ホスホエステルに対してＡのパラ位又はオルト位の１又はそれ以上の基が、Ｒ₈−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ₈ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−及びＲ₈ＣＯ−Ｏ−（式中、Ｒ₈は低級アルキル、置換低級アルキル、アリール及び置換アリールからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる請求項４記載のプロドラッグ。６．Ａとホスフェートの酸素との間のホスホエステル結合が開裂してα−炭素とその部分との間に炭素−炭素二重結合を形成する脱離反能が起こるような部分でベンジル基がα置換されている請求項５記載のプロドラッグ。７．ホスホエステルに対してパラ位又はオルト位の１又はそれ以上の基が（低級アルキル）ＣＯ−Ｏ−である請求項５記載のプロドラッグ。８．Ａが以下の構造式：（式中、Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₆は独立して−Ｈ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ₈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ₈、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₈）₂、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₈ 、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₈及び不活性基からなる群より選ばれ、Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₆の少なくとも１は不活性基ではない；Ｒ₂及びＲ₇は水素、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈又は不活性基であって、同一であってもよく異なっていてもよい；Ｒ₄及びＲ₅は独立して水素、低級アルキル基、置換低級アルキル基、及びＡとホスフェートの酸素との間のホスホエステル結合が開裂してＡのベンジル位とその部分との間に炭素−炭素二重結合を形成する脱離反能が起きるような部分からなる群より選ばれる；Ｒ₈は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基、及び生成したエステル、カーボネート、アミド、カーバメート又はウレア部分がインビボで遊離フェノール性水酸基又は遊離アミン基に分解するような基からなる群より選ばれる）で表される請求項４記載のプロドラッグ。９．Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₆のうちの少なくとも１つが、（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈）基である請求項８記載のプロドラッグ。１０．Ｒ₄が、−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”、−ＣＨ₂ＣＯＲ”、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、− ＣＨ₂ＣＯＮＨＲ”、−ＣＨ₂ＮＯ₂、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｒ”及び−ＣＨ₂ＣＮ（式中、Ｒ”は低級アルキル、置換低級アルキル、アリール及び置換アリールからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる請求項９記載のプロドラッグ。１１．Ｒ₄が、−ＣＨ₂−ＣＯ₂−Ｒ”である請求項１０記載のプロドラッグ。１２．Ｒ”が−、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又は−（ＣＨ₂）_nＣＨ₃（式中、ｎは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０である）からなる群より選ばれる請求項１１記載のプロドラッグ。１３．Ｒ₁が、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈である請求項１２記載のプロドラッグ。１４．Ｒ₈が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ− ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃− ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ −（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₃、−ＣＲ₉−ＮＨＲ₁₀、−ＣＨ（ＯＲ₁₁ ）−ＣＨ₃及び−ＣＨ₂ＯＲ₁₁；（式中、Ｒ₉はアミノ酸の側鎖；Ｒ₁₀は−Ｈ又はアミンの保護基；及びＲ₁₁は−Ｈ又はアルコールの保護基である）からなる群より選ばれる請求項１３記載のプロドラッグ。１５．以下の構造式：及びその生理学的に許容しうる塩で表されるプロドラッグ。１６．以下の構造式：及びその生理学的に許容しうる塩で表されるプロドラッグ。１７．以下の構造式：（式中、Ｚは酸素又は硫黄；Ｙは水酸基と一緒になってアシクロビル又はアシクロビル類似体；及びＡはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうる、ホスホエステルに対してオルト位又はパラ位で１又はそれ以上の保護されたフェノール基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル誘導体である）で表されるプロドラッグ及びその生理学的に許容しうる塩の治療上有効量を個体に投与することを含む、ウイルス感染した個体の治療方法。１８．Ｙが、以下の構造式：（式中、Ｘは硫黄、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−又は酸素；Ｒ_aは水素、ハロゲン、水酸基、（低級アルキル）−Ｏ−、アジド、チオ、（低級アルキル）チオ、アミノ、（低級アルキル）アミノ又はジ（低級アルキル）アミノ；Ｒ_bは水素、ハロゲン、（低級アルキル）チオ、（低級アルキル）−ＣＯ−ＮＨ−、アミノ又はアジド；Ｒ_cは水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール及び置換アリール；Ｒ_dは水素又は低級アルキル；Ｒ_eは水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、（低級アルキル）Ｏ−、（置換低級アルキル）Ｏ−、アリールオキシ及び置換アリールオキシ；及びＡはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうる、ホスホエステルに対してオルト位又はパラ位で１又はそれ以上の保護されたフェノール基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル誘導体である）及びその生理学的に許容しうる塩で表される請求項１７記載の方法。１９．ウイルス感染が、単純疱疹ウイルスによってひき起こされる請求項１８記載の方法。２０．ウイルス感染が、皮膚のウイルス感染である請求項１９記載の方法。２１．プロドラッグを皮膚のウィルス感染に局所的に投与する請求項２０記載の方法。２２．Ｚ及びＸが酸素であり、Ｒ_aが−ＯＨであり、Ｒ_bが−ＮＨ₂である請求項２１記載の方法。２３．Ｒ_c、Ｒ_d及びＲ_eが、それぞれ−Ｈである請求項２２記載の方法。２４．ホスホエステルに対してＡのパラ位又はオルト位の１又はそれ以上の基が、Ｒ₈−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ₈ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−及びＲ₈ＣＯ−Ｏ−（式中、Ｒ₈ は低級アルキル、置換低級アルキル、アリール及び置換アリールからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる請求項２３記載の方法。２５．Ａとホスフェートの酸素との間のホスホエステル結合の開裂により脱離反応が起こり、α−炭素とその部分との間に炭素−炭素二重結合が形成するような部分によってベンジル基がα−置換されている請求項２４記載の方法。２６．ホスホエステルに対してパラ位又はオルト位の１又はそれ以上の基が（低級アルキル基）ＣＯ−Ｏ−である請求項２５記載の方法。２７．Ａが、式：（式中、Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₆は独立して−Ｈ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈、−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ₈ 、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ₈、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ₈）₂、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₈ 、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ₈及び不活性基からなる群より選ばれ、Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₆の少なくとも１つは不活性基ではない；Ｒ₂及びＲ₇は水素、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈又は不活性基であり、同一であってもよく、異なっていてもよい；Ｒ₄及びＲ₅は独立して水素、アルキル基、置換アルキル基、及びＡとホスフェートの酸素との間のホスホエステル結合の開裂により脱離反応が起こり、Ａのベンジル位とその部分との間に炭素−炭素二重結合が形成されるような部分からなる群より選ばれ；Ｒ₈はアルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基及び生成したエステル、カーボネート、アミド、カーバメート又はウレア部分が分解され、インビボで遊離水酸基又は遊離アミン基となるような基からなる群より選ばれる）である請求項２３記載の方法。２８．Ｒ₁、Ｒ₃又はＲ₆の少なくとも１つが、（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈）基である請求項２７記載の方法。２９．Ｒ₄が、−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”、−ＣＨ₂ＣＯＲ”、−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂、− ＣＨ₂ＣＯＮＨＲ”、−ＣＨ₂ＮＯ₂、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｒ”及び−ＣＨ₂ＣＮ（式中、Ｒ”は−Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール及び置換アリールからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれる請求項２８記載の方法。３０．Ｒ₄が（−ＣＨ₂−ＣＯ₂−Ｒ”）である請求項２９記載の方法。３１．Ｒ”が、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル又は−（ＣＨ₂）_nＣＨ₃（式中、ｎは４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０である）からなる群より選ばれる請求項３０記載の方法。３２．Ｒ₁が（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ₈）基である請求項３１記載の方法。３３．Ｒ₈が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ− ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃− ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ −（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₃、−ＣＲ₉−ＮＨＲ₁₀、−ＣＨ（ＯＲ₁₁ ）−ＣＨ₃及び−ＣＨ₂ＯＲ₁₁；（式中、Ｒ₉はアミノ酸の側鎖；Ｒ₁₀は−Ｈ又はアミンの保護基；及びＲ₁₁は−Ｈ又はアルコールの保護基である）からなる群より選ばれる請求項３２記載の方法。３４．以下の構造式：で表されるプロドラッグ及びその生理学的に許容しうる塩の治療上有効量を個体に投与することを含む、ウィルス感染した個体又は動物を治療する方法。３５．以下の構造式：で表されるプロドラッグ及びその生理学的に許容しうる塩の治療上有効量を個体に投与することを含む、ウィルス感染した個体又は動物を治療する方法。３６．無水弱有機酸であるＹ’−ＯＨと（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、ホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、以下の構造式：（式中、Ｙ’は水酸基と一緒になって、ヌクレオシド類似体；及びＡはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうる、亜リン酸エステルに対してオルト位又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表される化合物の製造方法。３７．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₄は−Ｈ又は−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”；Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂−Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項３６記載の方法。３８．非プロトン性極性有機溶媒が、ジアルキルアミド溶媒である請求項３７記載の方法。３９．ａ）ジアルキルアミド溶媒がジメチルホルムアミドであり；ｂ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルであり；ｃ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃であり；ｄ）Ｒ₈がメチル又はｔ−ブチルであり；そしてｅ）無水弱有機酸がＨ−テトラゾールである請求項３７記載の方法。４０．Ｙが、水酸基と一緒になって、アシクロビル又はアシクロビル類似体である請求項３８記載の方法。４１．Ｙ−ＯＨ、Ｈ−テトラゾール及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、アシクロビルであり；Ａは以下の構造式：（式中、Ｒ₄は−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃、Ｒ₈はメチル又はｔ−ブチルである）で表される）で表される化合物の製造方法。４２．非プロトン性極性溶媒が、ジメチルホルムアミドであり、Ｒ₂₁及びＲ₂₂ がそれぞれエチルである請求項４１記載の方法。４３．ａ）無水弱有機酸であるＹ’−ＯＨ及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂ ）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性有機溶媒中で反応させ、それにより以下の構造式：で表される中間体を製造する工程、及びｂ）該中間体を亜リン酸酸化剤と反応させ、それによりプロドラックを生成する工程を含む、以下の構造式：（式中、Ｙ’は水酸基と一緒になって、ヌクレオシド類似体であり；Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうるホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換された置換ベンジル基である）で表されるプロドラッグの製造方法。４４．工程ｂ）を中間体を単離せずに行なう請求項４３記載の方法。４５．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₄は−Ｈ又は−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”；Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂−Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項４４記載の方法。４６．非プロトン性極性溶媒溶媒が、ジアルキルアミド溶媒である請求項４４記載の方法。４７．ａ）ジアルキルアミド溶媒が、ジメチルホルムアミド；及びｂ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルであり；ｃ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃であり；ｄ）Ｒ₈がメチル又はｔ−ブチルであり；ｅ）無水弱有機酸がＨ−テトラゾールである請求項４６記載の方法。４８．Ｙが、水酸基と一緒になって、アシクロビル又はアシクロビルの類似体である請求項４７記載の方法。４９．ａ）Ｙ−ＯＨ、Ｈ−テトラゾール及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性溶媒中で反応させ、それにより以下の構造式：で表される中間体を製造する工程；ｂ）該中間体を過酸化水素と反応させ、それによりプロドラッグを生成する工程を含む、以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、アシクロビルであり；及びＡは以下の構造式：（式中、Ｒ₄は−ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃、Ｒ₈はメチル又はｔ−ブチルである）で表される）で表されるプロドラッグの製造方法。５０．非プロトン性極性溶媒がジメチルホルムアミドであり、Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルであり、工程ｂ）を中間体を単離せずに行なう請求項４９記載の方法。５１．ａ）無水弱有機酸であるＹ−ＯＨ及び（Ａ−Ｏ）₂−Ｐ（ＮＲ₂₁Ｒ₂₂）（式中、Ｒ₂₁及びＲ₂₂はそれぞれ独立して低級アルキル、置換低級アルキル基、アリール基、置換アリール基であるか、又はホスホルアミドの窒素と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員環窒素含有複素環である）を非プロトン性極性溶媒中で反応させ、それにより以下の構造式：で表される第１中間体を製造する工程；ｂ）第１中間体を亜リン酸酸化剤と反応させ、それにより以下の構造式：で表される第２中間体を生成する工程；及びｃ）該第２中間体を塩基と反応させてプロドラッグを生成する工程を含む、以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、アシクロビル又はアシクロビルの類似体であり；Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうるホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表されるプロドラッグの製造方法。５２．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ− （ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項５１記載の方法。５３．ａ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”であり；ｂ）Ｒ₈がメチル又はｔ−ブチルであり；ｃ）非プロトン性双極性溶媒がジアルキルアミド溶媒であり；ｄ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルであり；そしてｅ）無水弱有機塩基酸がＨ−テトラゾールである請求項５２記載の方法。５４．塩基がアミン塩基であり、ジアルキルアミド溶媒がジメチルホルムアミドである請求項５５記載の方法。５５．以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、アシクロビル又はアシクロビルの類似体；Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうるホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表されるプロドラッグの製造方法であって、塩基を以下の構造式：表される化合物と反応させ、それによりプロドラッグを生成させる方法。５６．Ａが、以下の構造式：（式中、Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₂Ｏ− （ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項５５記載の方法。５７．ａ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”であり；ｂ）Ｒ₈メチル又はｔ−ブチルであり；そしてｃ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルである請求項５６記載の方法。５８．塩基が、アミン塩基である請求項５７記載の方法。５９．以下の構造式：（式中、Ｙは水酸基と一緒になって、ヌクレオシド類似体であり；Ａはインビボで水酸基又はアミノ基に変換されうるホスフェートエステルに対してオルト位又はパラ位に、１又はそれ以上の保護された水酸基又は保護されたアミン基で置換されたベンジル基である）で表されるプロドラッグの製造方法であって、塩基を、以下の構造式：で表される化合物と反応させて、それによりプロドラッグを生成する工程を含む方法。６０．Ａが以下の構造式：（式中、Ｒ₈はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−、ＣＨ₃Ｏ− （ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−及び−ＯＣＨ₃からなる群より選ばれ；Ｒ”は−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルからなる群より選ばれる）で表される請求項５９記載の方法。６１．ａ）Ｒ₄が−ＣＨ₂ＣＯＯＲ”であり；ｂ）Ｒ₈が、メチル又はｔ−ブチルであり；そしてｃ）Ｒ₂₁及びＲ₂₂がそれぞれエチルである請求項６０記載の方法。６２．塩基がアミン塩基である請求項６１記載の方法。