JP2001523245A - 肥満を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬およびｓｓｒｉの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、肥満の治療または予防のための薬剤の製造のためのＮＫ−１受容体拮抗薬および選択的セロトニン再取込み抑制剤の使用、ＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩおよび製薬的組成物およびそれを含む製品を用いた治療の方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】肥満を治療するためのＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩの使用 本発明はＮＫ−１受容体拮抗薬および選択的セロトニン再取り込み抑制剤の組 み合わせの投与による肥満の治療または予防に関する。 肥満は現代社会において高度に蔓延している慢性疾患であり、社会的不名誉の みならず、短命化および種々の医療上の問題点、例えば心理学的発達の退行、生 殖障害、例えば多嚢胞性卵巣疾患、皮膚疾患、例えば感染症、静脈拡張、黒色表 皮症、および湿疹、運動非耐容性、真性糖尿病、インシュリン耐性、高血圧、高 コレステロール血症、胆石症、骨関節炎、整形外科的傷害、血栓塞栓症、癌およ び冠動脈心疾患も伴う。Ｒｉｓｓａｎｅｎ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，３０１：８３５−８３７（１９９０）。 肥満の治療方法は典型的には選択的セロトニン再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ） の使用を伴う。ＳＳＲＩはニューロンにより放出されたセロトニンのシナプス前 の再蓄積を抑制する能力を 介してセロトニンのシナプス利用性を変化させる。ＳＳＲＩであるフルオキセチ ンは肥満の治療に使用できることがわかっている。 ニューロキニン１（ＮＫ−１；サブスタンスＰ）受容体拮抗薬はタキキニン類 、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に関わる多くの生理学的疾患の治療の ために開発されている。このような症状の例には、中枢神経系の疾患、例えば不 安、抑鬱および精神病が含まれる（例えば国際特許出願（ＰＣＴ）ＷＯ９５／１ ６６７９、ＷＯ９５／１８１２４およびＷＯ９５／２３７９８号を参照）。 国際特許出願（ＰＣＴ）ＷＯ９６／２４３５３号（１９９６年８月１５日公開 ）は請求の範囲において、特に神経性飢餓を対象とした、タキキニン拮抗薬とセ ロトニンアゴニストまたは選択的セロトニン再取り込み抑制剤の組み合わせを用 いた精神病の治療方法を記載している。しかしながら、ＷＯ９６／２４３５３号 は請求項記載の組み合わせが何らかの薬効を有するかに関する記載が無く、そし て特に肥満を治療できる特定の組み合わせに関する記載が無い。 従って、肥満の治療において予測できない、そして好都合な 作用を与えるようなＳＳＲＩとＮＫ−１の組み合わせが必要とされている。この ような組み合わせは例えば増強された抗肥満作用をもたらす場合がある。これら はまた肥満に対抗する作用の急速な顕在化をもたらし、これにより「必要」に基 づく処方を可能にする。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬の特に好ましいクラスは、ＣＮＳ−ま たは脳通過性化合物としても既知の血液脳関門を通過することのできるものであ る。ＣＮＳ−通過性のＮＫ−１受容体拮抗薬はフルオキセチンの薬理作用を強化 することがわかっている。作用の特定の理論に拘束されず、動物試験における心 理学的ストレス応答を治療または予防する際の増強された作用は、各薬剤単独で 期待されるより薬剤の組み合わせにおいてむしろ観察されている。特にＣＮＳ− 通過性ＮＫ−１受容体拮抗薬と選択的セロトニン再取り込み抑制剤の複合投与は モルモット仔において隔離誘発発声挙動を効果的に抑制する。このような意外な 結果は当該技術分野における開示に基づいて予測されるものではない。 従って本発明は、肥満の治療または予防のための薬剤の製造のためのＮＫ−１ 受容体拮抗薬およびＳＳＲＴの使用を提供す る。 本発明はまた、肥満の治療または予防のための方法を提供し、その方法はＮＫ −１拮抗薬受容体のある量およびＳＳＲＩのある量を、これらがともに有効な症 状緩解をもたらすように、上記治療の必要な患者に投与することを包含する。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤少なくと も１種とともにＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩを含有する肥満の治療また は予防のための医薬組成物が提供される。 ＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩは、肥満の治療または予防のための同時 、個別または逐次使用のための複合製剤として存在してよい。このような複合製 剤は例えばツインパック型であってよい。 従って、本発明の更に別の局面において、肥満の治療または予防における同時 、個別または逐次使用のための複合製剤としてのＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳ ＳＲＩを含有する薬品が提供される。 本発明の更に別の実施態様において、肥満哺乳類、特にヒトにおける総体脂肪 量を低減するための薬剤の製造のためのＮＫ −１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩの使用が提供される。 本発明はまた、肥満哺乳類、特にヒトにおける総体脂肪量を低減するための方 法を提供し、その方法はＮＫ−１拮抗薬受容体のある量およびＳＳＳＲＩのある 量を、これらがともに有効な症状緩解をもたらすように、哺乳類に投与すること を包含する。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤の少なく とも１種とともにＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩを含有する肥満哺乳類、 特にヒトにおける総体脂肪量を低減するための医薬組成物が提供される。 ＮＫ−１拮抗薬受容体およびＳＳＲＩは、肥満哺乳類、特にヒトにおける総体 脂肪量を低減するための同時、個別または逐次使用のための複合製剤として存在 してよい。このような複合製剤は例えばツインパック型であってよい。 従って本発明の更に別の局面において、肥満哺乳類、特にヒトにおける総体脂 肪量を低減するための同時、個別または逐次使用のための複合製剤としてのＮＫ −１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩを含有する薬品が提供される。 本発明の組み合わせを使用する場合は、ＮＫ−１拮抗薬受容 体およびＳＳＲＩは、合理的な期間、患者に投与する。化合物は同じ製薬上許容 しうる担体内にあってよく、従って、同時に投与してよい。これらは同時に服用 する従来の経口用剤型のように個別の製薬上許容しうる担体内にあってもよい。 「組み合わせ」という用語は化合物を個別の剤型として与え、逐次投与するよう な場合も指すものとする。従って、例えば、ＳＳＲＩを錠剤として投与し、その 後、合理的な時間内に、ＮＫ−１受容体拮抗薬を錠剤のような経口用剤型として 、あるいは、即時溶解経口剤型として投与してよい。「即時溶解経口」とは患者 の舌上に置いた後約１０秒以内に溶解するような経口用デリバリー形態を指す。 「合理的な時間」とは約１時間を超えない時間を指す。即ち、例えば、ＳＳＲ Ｉを錠剤として与える場合は、１時間以内に同じ剤型か、または、薬剤の効果的 なデリバリーをもたらす別の剤型でＮＫ−１受容体拮抗薬を投与する必要がある 。 本明細書で「肥満」とは身長の二乗（ｋｇ／ｍ²）当たりの体重として計算さ れるＢｏｄｙ Ｍａｓｓ Ｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ）が２５．９以上の哺乳類の症状 を指す。従来、正常体重者はＢＭＩが１９．９から２５．９未満とされている。 本明細書では肥満とは遺伝的か環境的かを問わず、如何なる原因によるものも 指す。肥満の結果生じる、あるいは、肥満の原因となる疾患の例には、過剰摂食 および飢餓、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、ＰＲａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ症候群 、Ｆｒｏｈｌｉｃｈ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ−欠乏性患者、正常変異種低身 長、ターナー症候群、および代謝活性低下または総非脂肪体積の％としての休息 時エネルギー消費の低下を示す病理学的症状、例えば、小児の急性リンパ芽性白 血病が包含される。 「治療」とは哺乳類のＢＭＩを約２５．９未満にまで低減し、その体重を少な くとも６ヶ月間維持することを指す。治療には適宜、哺乳類による食物即ちカロ リーの摂取の低下が伴う。 「予防」とは、肥満症状の発症に先立って治療を行う場合の肥満の発生の予防 を指す。更に、すでに肥満である患者において治療を開始する場合は、その治療 では肥満の医学的後続症、例えば、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型肩糖尿病、 多嚢胞性卵巣障害、心臓血管疾患、骨関節炎、皮膚疾患、高血圧、インシュリン 耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症を予防ない しはこれらの進行を予防することが期 待される。 即ち、１つの局面において本発明は肥満哺乳類における脂質生成、即ち、ヒト および動物の肥満の主な特徴のひとつである脂肪細胞内の脂質の過剰蓄積の阻害 および／または完全な抑制、並びに、総体重の減少に関する。別の局面において は本発明は疾患の結果である症状を緩解し、例えば、多嚢胞性卵巣疾患の進行を 予防または停止させることにより患者に生殖能力を与えたり、糖尿病患者、例え ば成人発症型の糖尿病やＩＩ型糖尿病の患者においてインシュリン感受性を付与 したり、および／または、インシュリン使用の必要性の低下させるかこれをなく すことができる。 「哺乳類」には商業的価値を有する動物、例えば、ウシ、ヒツジおよびブタ類 の動物、特に食肉用動物、並びに家畜、競技用動物、動物園用動物、およびヒト を包含し、後者が好ましい。 本発明および組成物はＳＳＲＩの使用が一般的に処方されるような肥満の治療 または予防のために特に有用である。本発明のＮＫ−１受容体拮抗薬とＳＳＲＩ の組み合わせの使用により、従来の抗肥満剤療法が不充分であったり、あるいは 、抗肥満剤療法への依存性が明らかであった患者における肥満の治療も今 日可能である。 本発明において使用する適当な選択的セロトニン再取り込み抑制剤の例として は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；およ び製薬上許容しうるその塩が挙げられる。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許公開番号０３６０３９０号 、０３９４９８９号、０４２９３６６号、０４４３１３２号、０４８２５３９号 、０５１２９０１号、０５１２９０２号、０５１４２７３号、０５１４２７５号 、０５１７５８９号、０５２０５５５号、０５２２８０８号、０５２８４９５号 、０５３２４５６号、０５３３２８０号、０５３６８１７号、０５４５４７８号 、０５７７３９４号、０５９０１５２号、０５９９５３８号、０６１０７９３号 、０６３４４０２号、０６８６６２９号、０６９３４８９号、０６９４５３５号 、０６９９６５５号、０６９９６７４号、０７０７００６号、０７０８１０１号 、０７１４８９１号、０７２３９５９号、０７３３６３２号および０７７６８９ ３号；および、国際特許出願番号９０／０５５２５号、９０／０５７２９号、９ １／０９８４４号、９１／１８８９９号、 ９２／０１６８８号、９２／０６０７９号、９２／１２１５１号、９２／１５５ ８５号、９２／１７４４９号、９２／２０６６１号、９２／２０６７６号、９２ ／２１６７７号、９３／００３３０号、９３／００３３１号、９３／０１１５９ 号、９３／０１１６５号、９３／０１１６９号、９３／０１１７０号、９３／０ ６０９９号、９３／０９１１６号、９３／１００７３号、９３／１４１１３号、 ９３／１８０２３号、９３／１９０６４号、９３／２１１５５号、９３２１１８ １号、９３／２３３８０号、９３／２４４６５号、９４／０１４０２号、９４／ ０２４６１号、９４／０３４２９号、９４／０３４４５号、９４／０４４９４号 、９４／０４４９６号、９４／０５６２５号、９４／０７８４３号、９４／１０ １６５号、９４／１０１６７号、９４／１０１６８号、９４／１０１７０号、９ ４／１１３６８号、９４／１３６３９号、９４／１３６６３号、９４／１４７６ ７号、９４／１５９０３号、９４／１９３２０号、９４／１９３２３号、９４／ ２０５００号、９４／２６７３５号、９４／２６７４０号、９４／２９３０９号 、９５／０２５９５号、９５／０４０４０号、９５／０４０４２号、９５／０６ ６４５号、９５／０７８８６号、９５／０７９０８号、９５／０８５４９号、９ ５／１１８８０号、９５／１４０１７号、９５／１５３１１ 号、９５／１６６７９号、９５／１７３８２号、９５／１８１２４号、９５／１ ８１２９号、９５／１９３４４号、９５／２０５７５号、９５／２１８１９号、 ９６／２２５２５号、９５／２３７９８号、９５／２６３３８号、９５／２８４ １８号、９５／３０６７４号、９５／３０６８７号、９６／０５１９３号、９６ ／０５２０３号、９６／０６０９４号、９６／０７６４９号、９６／１０５６２ 号、９６／１６９３９号、９６／１８６４３号、９６／２０１９７号、９６／２ １６６１号、９６／２９３０４号、９６／２９３１７号、９６／２９３２６号、 ９６／２９３２８号、９６／３１２１４号、９６／３２３８５号、９６／３７４ ８９号、９７／０１５５３号、９７／０１５５４号、９７／０３０６６号、９７ ／０８１４４号、９７／１４６７１号、９７／１７３６２号、９７／１８２０６ 号、９７／１９０８４号、９７／１９９４２号、および９７／２１７０２号；お よび、英国特許出願２２６６５２９号、２２６８９３１号、２２６９１７０号、 ２２６９５９０号、２２７１７７４号、２２９２１４４号、２２９３１６８号、 ２２９３１６９号および２３０２６８９号に記載されている。 特に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０５７７３９４号に記載さ れている化合物、例えば、下記式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるかまたは下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は独立して下記： （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、および、 （ｉｖ）フェニル、 から選択されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｎ）ヘテロ環、ただしヘテロ環は下記： （Ａ）ベンズイミダゾリル、 （Ｂ）ベンゾフラニル、 （Ｃ）ベンズチオフェニル、 （Ｄ）ベンゾキサゾリル、 （Ｅ）フラニル、 （Ｆ）イミダゾリル、 （Ｇ）インドリル、 （Ｈ）イソキサゾリル、 （Ｉ）イソチアゾリル、 （Ｊ）オキサジアゾリル、 （Ｋ）オキサゾリル、 （Ｌ）ピラジニル、 （Ｍ）ピラゾリル、 （Ｎ）ピリジル、 （Ｏ）ピリミジニル、 （Ｐ）ピロリル、 （Ｑ）キノリル、 （Ｒ）テトラゾリル、 （Ｓ）チアジアゾリル、 （Ｔ）チアゾリル、 （Ｕ）チエニル、 （Ｖ）トリアゾリル、 （Ｗ）アゼチジニル、 （Ｘ）１，４−ジオキサニル、 （Ｙ）ヘキサヒドロアゼピニル、 （Ｚ）オキサニル、 （ＡＡ）ピペラジニル、 （ＡＢ）ピペリジニル、 （ＡＣ）ピロリジニル、 （ＡＤ）テトラヒドロフラニル、および、 （ＡＥ）テトラヒドロチエニル、 よりなる群から選択されるものであり、ここでヘテロ環は非置換であるかまたは 、下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、ハロ、−ＣＦ₃、− ＯＣＨ₃またはフェニルで置換されたもの、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）ヒドロキシ、 （ｖ）チオキソ、 （ｖｉ）−ＳＲ⁹、ただしＲ⁹は前述の通り定義されるもの、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）シアノ、 （ｉｘ）フェニル、 （ｘ）トリフルオロメチル、 （ｘｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍは０、１または２であり、Ｒ⁹ とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義される もの、 （ｘｉｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｖ）−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし非置換であるか、または、 下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）ヘテロ環、ただしヘテロ環は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； よりなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は独立して下記： （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし非置換であるか、または、 下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （Ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの、 （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ^1O、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； よりなる群から選択され； そして、基Ｒ¹とＲ²は一緒になって下記： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）オキサゾリル、および、 （ｇ）チアゾリル、 よりなる群から選択されるヘテロ環を形成してもよく、そして、ヘテロ環は非置 換であるか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｖ）ハロ、および、 （ｖｉ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 そして、基Ｒ²とＲ³は一緒になって下記： （ａ）シクロペンチル、 （ｂ）シクロヘキシル、 （ｃ）フェニル、 よりなる群から選択される炭素環を形成してもよく、そして炭素環は非置換であ るか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉｖ）ハロ、および、 （ｖ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 そして、基Ｒ²とＲ³は一緒になって下記： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）オキサゾリル、 （ｈ）チエニル、および、 （ｉ）チアゾリル、 よりなる群から選択されるヘテロ環を形成してもよく、そして、ヘテロ環は非置 換であるか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｖ）ハロ、および、 （ｖｉ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 Ｘは下記： （１）−Ｏ−、 （２）−Ｓ−、 （３）−ＳＯ−、および、 （４）−ＳＯ₂−、 よりなる群から選択され； Ｒ⁴は下記： （１） （２）−Ｙ−Ｃ_1-8アルキル、ただし、アルキルは非置換であるか、または、 下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （Ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）−Ｙ−Ｃ_2-6アルケニル、ただし、アルケニルは非置換であるか、また は、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）−Ｏ（ＣＯ）−フェニル、ただしフェニルは非置換であるか、または、 Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の１つ以上で置換されたもの； よりなる群から選択され； Ｒ⁵は下記： （１）フェニル、ただし非置換であるか、または、Ｒ¹¹、 Ｒ¹²およびＲ¹³の１つ以上で置換されたもの； （２）Ｃ_1-8アルキル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるも の、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）ヘテロ環、ただしヘテロ環は前述のとおり定義されるもの； よりなる群から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとお り定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）Ｃ_2-6アルキニル、 （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとお り定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されたもの； （６）ハロ、 （７）−ＣＮ、 （８）−ＣＦ₃、 （９）−ＮＯ₂、 （１０）−ＳＲ¹⁴、ただしＲ¹⁴が水素またはＣ_1-5アルキルであるもの、 （１１）−ＳＯＲ¹⁴、ただしＲ¹⁴は前述の通り定義される もの、 （１２）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、ただしＲ¹⁴は前述の通り定義されるもの、 （１３）ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１４）ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （１５）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１６）ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１７）ヒドロキシ、 （１８）Ｃ_1-6アルコキシ、 （１９）ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （２０）ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 よりなる群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は独立してＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義から選択されるか、 −ＯＸであり； Ｙは下記： （１）単結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＣＨ₂−、 （６）−ＣＨＲ¹⁵−、および、 （７）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、ただし、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して下記： （ａ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、 下記： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｖ）フェニル、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のと おり定義されるもの、 （ｉｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘｉｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （ｂ）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｖ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）−ＮＯ₂、 （ｖｉｉｉ）−ＣＦ₃、 （ｉｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍ、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前述のとお り定義されるもの、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｘｉｖ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； よりなる群から選択されるもの； よりなる群から選択され； Ｚは下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-4アルキル、および、 （３）ヒドロキシ、 から選択されるが、ただし、 Ｙが−Ｏ−である場合は、Ｚがヒドロキシ以外であり、あるいは、Ｙが−ＣＨＲ¹⁵ である場合は、ＺとＲ¹⁵が一緒になって２重結合を形成する］の化合物または 製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ¹が下記： （１）Ｃ_1-6アルキル、ただし下記： （ａ）ヘテロ環、ただしヘテロ環は下記： （Ａ）ベンズイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、、 （Ｃ）イソキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）チアゾリル、および、 （Ｍ）ピペリジニル、 よりなる群から選択されるものであり、ヘテロ環は非置換であるか、または 、下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、ハロ、−ＣＦ₃、− ＯＣＨ₃またはフェニルで置換されたもの、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）チオキソ、 （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ₃、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （ｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍは０、１または２であり、Ｒ⁹と Ｒ^I0は独立して下記： （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_1-6アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル、および、 （ＩＶ）フェニル、 から選択されるもの、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの、 よりなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および、 （４）フェニル、 よりなる群から選択され； Ｘは−Ｏ−であり； Ｒ⁴は であり； Ｒ⁵はフェニルであり、これは非置換であるか、またはハロで置換されており； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）ハロ、および、 （４）−ＣＦ₃、 よりなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−であり；そして、 Ｚは水素またはＣ_1-4アルキルである化合物および製薬上許容しうるその塩であ る。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２（Ｓ）−（３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ４−（３−（１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２（Ｓ）−（３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｒ）−フェニル−モルホリン； ４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−２ （Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）− フェニル−モルホリン；および、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；または製薬上許 容しうるその塩である。 更に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、国際特許（ＰＣＴ）出願番号９５／１ ８１２４号に記載のもの、即ち、下記式（ＩＩ）： ［式中、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-4アルキルただしＣ_1-4アルコキシで置換されたもの であり、ここでＲ^aおよびＲ^bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ただしＣ_1-4アルコ キシまたはＣＦ₃で置換されたものであり； Ｒ³は水素、ハロゲンまたはＣＦ₃であり； Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニルまたは Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルであり、ここでＲ^aおよびＲ^bは独立 して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ただしＣ_1-4アルコ キシまたはＣＦ₃で置換されたものであり； Ｒ⁶は任意に＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_1-4アルキル基で置換された、そして任意に式 ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基で置換された窒素原子２〜３つを含む５員または６員のヘテロ環 であり、ここで、 ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換されたＣ_2-4アル キルであり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシルもしくはＮ、Ｏおよ びＳから選択されるヘテロ原子１つまたは２つを有する４、５または６員のヘテ ロ脂環族基から選択される置換基１つまたは２つで置換されたＣ_2-4アルキルで あり； あるいは、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって４〜 ７環原子のヘテロ脂環族基を形成し、これは任意にヒドロキシ基で置換されてお り、そして、任意に２重結合を有しており、この環は任意に酸素またはイオウの 環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、または、ＮＨまたはＲ^cが任意にヒドロ キシもしくはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキルであるＮＲ^c部分の一 部である第２の窒素原子を有し； あるいは、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって６〜 １２環原子の非芳香族アザビシクロ環を形成し； あるいは、Ｚ、Ｒ⁷およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって、酸 素環原子を任意に含む４〜７環原子のヘテロ脂環族基を形成し； Ｒ^9aおよびＲ^9bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであるか，またはＲ^9aと Ｒ^9bはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_5-7環を形成し； Ｘは任意にオキソで置換された炭素原子１〜４つのアルキレン鎖であり； Ｙは任意にヒドロキシル基で置換されたＣ_1-4アルキルであ るが； ただし、ＹがＣ_1-4アルキルである場合は，Ｒ⁶は上記した式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基で 少なくとも置換されている］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその プロドラッグである。 特に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＩａ）： ［式中、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ³はフッ素または水素であり； そしてＸ、ＹおよびＲ⁶は式（ＩＩ）に準じて定義される］の化合物および製 薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＩＩ）の化合物には、 ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−(５−（ジメチルアミノ） メチル−１,２,３−トリアゾル−４−イル)メチル−３−（Ｓ）−フェニルモル ホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エ トキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４ −イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； および製薬上許容しうるその塩である。 更に好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は、欧州特許出願番号ＷＯ９５／２３７９ ８号に記載のもの、即ち、下記式（ＩＩＩ）： ［式中、 Ｒ²およびＲ³は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は独立して、下記： （ｉ）水素、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉｉ）ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、および、 （ｉｖ）フェニル、 から選択されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義される もの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈｉ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義され るもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとお り定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； よりなる群から選択され； そして、基Ｒ²とＲ³は一緒になって下記： （ａ）シクロペンチル、 （ｂ）シクロヘキシル、 （ｃ）フェニル、 よりなる群から選択される炭素環を形成してもよく、そして炭素環は非置換であ るか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉｖ）ハロ、および、 （ｖ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 そして、基Ｒ²とＲ³は一緒になって下記： （ａ）ピロリジニル、 （ｂ）ピペリジニル、 （ｃ）ピロリル、 （ｄ）ピリジニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）フラニル、 （ｇ）オキサゾリル、 （ｈ）チエニル、および、 （ｇ）チアゾリル、 よりなる群から選択されるヘテロ環を形成してもよく、そして、ヘテロ環は非置 換であるか、または下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり 定義されるもの、 （ｖ）ハロ、および、 （ｖｉ）トリフルオロメチル、 から選択される置換基１つ以上で置換されており、 Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （４）Ｃ_2-6アルキニル； （５）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｄ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｅ）ハロ、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）−ＮＯ₂、 （ｈ）−ＣＦ₃、 （ｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前 述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｋ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｌ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｎ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｏ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （６）ハロ、 （７）−ＣＮ、 （８）−ＣＦ₃、 （９）−ＮＯ₂、 （１０）−ＳＲ¹⁴、ただしＲ¹⁴は水素またはＣ_1-5アルキルであるもの、 （１１）−ＳＯＲ¹⁴、ただしＲ¹⁴は前述のとおり定義されるもの、 （１２）−ＳＯ₂Ｒ¹⁴、ただしＲ¹⁴は前述のとおり定義されるもの、 （１３）ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１４）ＣＯＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （１５）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１６）ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （１７）ヒドロキシ、 （１８）Ｃ_1-6アルキル、 （１９）ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （２０）ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるも の、 （２１）２−ピリジル、 （２２）３−ピリジル、 （２３）４−ピリジル、 （２４）５−テトラゾリル、 （２５）２−オキサゾリル、および、 （２６）２−チアゾリル、 よりなる群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立してＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸の定義から選択されるか 、または、−ＯＸであり； Ａは下記： （１）Ｃ_1-6アルキル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、ただしハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである もの、 （ｈ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｋ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｌ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｍ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （２） Ｃ_2-6アルケニル、ただし、非置換であるか、または、下記： （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）オキソ、 （ｃ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｄ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｅ）フェニル、 （ｆ）−ＣＮ、 （ｇ）ハロ、 （ｈ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｊ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （３）Ｃ_2-6アルキニル； よりなる群から選択され； Ｂはヘテロ環であり、ここでヘテロ環は下記： よりなる群から選択され、そしてヘテロ環は−Ｘ以外に下記： （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、ハロ、−ＣＦ₃、− ＯＣＨ₃またはフェニルで置換されたもの； （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）ヒドロキシ、 （ｖ）チオキソ、 （ｖｉ）−ＳＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）シアノ、 （ｉｘ）フェニル、 （ｘ）トリフルオロメチル、 （ｘｉ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍは０、１または２であり、Ｒ⁹ とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は上記のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は上記のとおり定義される もの、 （ｘｉｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は上記のとおり定義されるもの、および 、 （ｘｖ）−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁹，ただしｍとＲ⁹は上記のとおり定義されるも の、 から選択される置換基１つ以上で置換されていてよく； ｐは０または１であり； Ｘは下記： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただし、Ｍ⁺が製薬上許容しうる１価の対イ オンであるもの、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、ただしＤ²⁺が製薬上許容しうる２価の対イオン であるもの、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただしＲ⁴が水素またはＣ_1-3 アルキルであるもの、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｇ）−ＳＯ₃ ^-・Ｍ⁺、 （ｈ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＳＯ₃−・Ｍ⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵、ただしＲ⁵が下記： から選択されるもの、 （ｋ）水素 より選択されるが、ただし、ｐが０でありＲ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³の何れも−ＯＸ ではない場合は、ｘは水素以外であり； Ｙは、下記： （１）単結合、 （２）−Ｏ−、 （３）−Ｓ−、 （４）−ＣＯ−、 （５）−ＣＨ₂−、 （６）−ＣＨＲ¹⁵−、および、 （７）−ＣＲ¹⁵Ｒ¹⁶−、ただし、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は独立して下記： （ａ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、下記： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）オキソ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｖ）フェニル−Ｃ_1-3アルコキシ、 （ｖ）フェニル、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）ハロ、 （ｖｉｉｉ）−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｉｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるも の、 （ｘｉｉ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； （ｂ）フェニル、ただし非置換であるか、または、下記： （ｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ_1-6アルキル、 （ｉｖ）Ｃ_2-5アルケニル、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）−ＣＮ、 （ｖｉｉ）−ＮＯ₂、 （ｖｉｉｉ）−ＣＦ₃、 （ｉｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍ、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前述のと おり定義されるもの、 （ｘ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義されるもの 、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義される もの、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義される もの、 （ｘｉｉｉ）−ＣＯ₂ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹とＲ¹⁰は前述のとおり定義さ れるもの、 （ｘｉｖ）−ＣＯＲ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義されるもの、 （ｘｖ）−ＣＯ₂Ｒ⁹、ただしＲ⁹は前述のとおり定義さ れるもの、 から選択される置換基１つ以上で置換されているもの； よりなる群から選択されるもの； よりなる群から選択され； Ｚは下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、および、 （３）ヒドロキシ、 から選択されるが、ただし、 Ｙが−Ｏ−である場合は、Ｚがヒドロキシ以外であり、あるいは、Ｙが−ＣＨＲ¹⁵ である場合は、ＺとＲ¹⁵が一緒になって２重結合を形成する］の化合物または 製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、 Ｒ²およびＲ³が独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および、 （４）フェニル、 よりなる群から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）フルオロ、 （４）クロロ、 （５）ブロモ、 （６）ヨード、および、 （７）−ＣＦ₃、 よりなる群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³が独立して下記： （１）フルオロ、 （２）クロロ、 （３）ブロモ、および、 （４）ヨード、 よりなる群から選択され； Ａは非置換の_1-6アルキルであり； Ｂは下記： よりなる群から選択され； ｐは０または１であり； Ｘは下記： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただし、Ｍ⁺が製薬上許容しうる１価の対イ オンであるもの、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、ただしＤ²⁺が製薬上許容しうる２価の対イオン であるもの、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただしＲ⁴が水素またはＣ_1-3 アルキルであるもの、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵、ただしＲ⁵が下記： から選択されるもの、 より選択され； Ｙは−Ｏ−であり； Ｚは水素またはＣ_1-6アルキルである化合物、および、製薬上許容しうるその塩 である。 特に好ましい式（ＩＩＩ）の化合物は、下記化合物： （１）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）− ３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−ト リアゾロ）メチル）モルホリンＮ−オキシド； （２）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）− ３−（Ｓ）−フェニル−４−（３−（４−（エトキシカルボニルオキシ−１−エ チル）−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （３）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フル オロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２ ，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （４）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１− モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホ リン； （５）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２− モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホ リン； （６）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５− オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； （７）２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１− モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホ リン； および製薬上許容しうるその塩を包含する。 別の好ましいＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願ＷＯ９６／０５１８１号に 記載されているもの、即ち、下記式（ＩＶ）： ［式中、 Ｘは式ＮＲ⁶Ｒ⁷の基またはＣ−またはＮ−結合イミダゾリル環であり； Ｙは水素または任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルであり； Ｒ¹は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｃ Ｎ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-4アルキルただしＣ_1-4アルコキシで置換されたもの であり、ここでＲ^aおよびＲ^bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ただしＣ_1-4アルコ キシまたはＣＦ₃で置換されたものであり； Ｒ³は水素、ハロゲンまたはＣＦ₃であり； Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ₃ 、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6ア ルケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル であり、ここでＲ^aおよびＲ^bは前述のとおり定義され； Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ただしＣ_1-4アルコ キシまたはＣＦ₃で置換されたものであり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニル、または、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換された Ｃ_2-4アルキルであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニル、または、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはＮ、Ｏお よびＳから選択される ヘテロ原子１つもしくは２つを含む４、５または６員のヘテロ脂肪族環から選択 される置換基１つ以上で置換されたＣ_2-4アルキルであり； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７ 環原子の飽和または部分飽和のヘテロ環を形成し、その環は任意に、環内に、１ つの酸素原子またはイオウ原子、または、ＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂か ら選択される基を含んでおり、そして、その環は任意にヒドロキシＣ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、Ｒ^aが前述のように定義されるＣ ＯＲ^aまたはＣＯ２Ｒ^aから選択される基１つまたは２つで置換されており； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、６〜１ ２環原子の非芳香族アザビシクロ環系を形成し；そして、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシ Ｃ_1-4アルキルであり； Ｒ^9aおよびＲ^9bは独立して水素またはＣ_1-4アルキルであるか、またはＲ^9aと Ｒ^9bはそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_5-7環を形成する化合物 、および製薬上許容し うるその塩である。 特に好ましい式（ＩＶ）の化合物は、下記式（ＩＶａ）：［式中、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ³はフッ素または水素であり； そして、ＸおよびＹは式（Ｉ）に準じて定義される化合物および製薬上許容しう るその塩である。 本発明で使用する式（ＩＶ）の特定の化合物は下記化合物： ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブ ト−２−イン−イル）モル ホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（ ４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−イミダゾリル ブト−２−イン−イル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（Ｎ−メチル ピペラジニル）ブト−２−イン−イル）モルホリン； ４−（４−ビス（２−メトキシエチル）アミノブト−２−イン−イル）−２−（ Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリ フルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピロリジノブ ト−２−イン−イル）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フ ルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−モルホ リノブト−２−イン−イル）モルホリン； ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−モルホリノブト−２−イン −イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニル ）エトキシ）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−（トリフルオロメチル）フェニ ル）エトキシ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル）アミノブ ト−２−イン−イル）−３ −（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ア ミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミ ノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）− （４−フルオロフェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５− （トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ フェニル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロ メチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） −２−ヒドロキシエトキシ）−４−（４−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）モルホリン； ４−（４−アゼチジニルブト−２−イン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）− （３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−２−ヒドロキシエトキシ）− ３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ４−（４−Ｎ−ビス（２−メトキシ）エチル−Ｎ−メチルアミノ）ブト−２−イ ン−イル）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル ）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モリホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ） −（メトキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン； ４−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノ）ブト−２−イン−イル ）−２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モリホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）エトキシ）−４−（４−ジイソプロピルアミノブト−２−イン −イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェ ニル）エトキシ）−４−（４−（２−（Ｓ）−（メトキシメチル）ピロリジノ） ブト−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−フェニルモリホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（２−（Ｓ） −（ヒドロキシメチル）ピロリジノ）ブト−２−イン−イル）モルホリン； および製薬上許容しうるその塩を包含する。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０４３６ ３３４号に記載の化合物、即ち、下記式(Ｖ)： ［式中、 Ｙは（ＣＨ₂）_nであり、ここでｎは１〜４の整数であり、そして、上記（ＣＨ₂ ）_n内の炭素−炭素１重結合の何れか１つは任意に炭素−炭素２重結合に置き換 えられてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n内の炭素原子の何れか１つは任意にＲ⁴ で置換されてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n内の炭素原子の何れか１つは任意に Ｒ⁷で置換されてよく； Ｚは（ＣＨ₂）_mであり、ここでｍは０〜６の整数であり、そして、上記（ＣＨ₂ ）_n内の炭素−炭素１重結合の何れか１つは任意に炭素−炭素２重結合または炭 素−炭素３重結合に置き換えられてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_m内の炭素原子 の何れか１つは任意にＲ⁸で置換されてよく； Ｒ¹は水素、または任意にヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシもしくフルオロにより 置換されたＣ_1-8アルキルであり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、た だし該シクロアルキル内のＣＨ₂基の１つは任意にＮＨ、酸素またはイオウで置 き換えられていてよいもの；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール； インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアソリル、イソチアゾ リル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノ リルから選択されるヘテロアリール；フェニル−Ｃ_2-6アルキル、ベンズヒドリ ルおよびベンジル、ただし、該アリールおよびヘテロアリール基および該ベンジ ル、フェニル−Ｃ_2-6アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は任意に、 ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ 、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ −Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アル キル−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、ジ −Ｃ_1-6アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ− ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、−ＮＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから独立 して選択される置換基１つ以上で置換されていてよいものであり；そして該ベン ズヒドリルのフェニル部分は任意にナフチル、チエニル、フリルまたはピリジル で置き換えられていてよいもの、から選択される基であり； Ｒ⁵は水素、フェニルまたはＣ_1-6アルキルであり； あるいは、Ｒ²とＲ⁵はそれらが結合している炭素と一緒にな って炭素原子３〜７つを有する飽和の環を形成し、そこで、該環内のＣＨ₂基の １つは任意に酸素、ＮＨまたはイオウで置き換えられてよく； Ｒ³はフェニルまたはナフチル；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、 チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；ならびに、炭素原 子３〜７つを有するシクロアルキル、ただし該シクロアルキル内の(ＣＨ₂)基の １つは任意にＮＨ、酸素またはイオウにより置き換えられてよいものから選択さ れ； ここで、該アリールおよびヘテロアリール基の各々は任意に、置換基１つ以上 で置換されてよく、そして該Ｃ_3-7シクロアルキルは任意に置換基１つまたは２ つで置換されてよく、該置換基の各々は独立してハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、−Ｃ Ｏ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｎ ＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから選択され； Ｒ⁴およびＲ⁷は独立してヒドロキシ、ハロゲン、ハロ、アミ ノ、オキソ、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、Ｃ_1-6アルキ ルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ− ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、 Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−、Ｃ_1-6ア ルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキルおよびＲ²の定義において前述した基から選択され ； Ｒ⁶は−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＮＨＣＨ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁸またはＲ²、Ｒ⁴およびＲ⁷の 定義において前述した基の何れかであり； Ｒ⁸はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ²、Ｒ⁴およびＲ⁷の定義において前述 した基の何れかであり； Ｒ⁹はＣ_1-6アルキル、水素、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルであり； ただし、（ａ）ｍが０である場合は、Ｒ⁸は存在せず、（ｂ）Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷また はＲ⁸がＲ²と同様に定義される場合は、それが結合している炭素原子とともにＲ⁵ と環を形成することができず、そして（ｃ）Ｒ⁴およびＲ⁷が同じ炭素原子に結 合している場合は、Ｒ⁴およびＲ⁷の各々は独立して水素、フルオロおよびＣ_1-6 アルキルから選択されるか、または、Ｒ⁴とＲ⁷はそれら が結合している炭素と一緒になって、それらが結合している含窒素環とのスピロ 化合物を形成するＣ_3-6飽和炭素環を成す］の化合物および製薬上許容しうるそ の塩である。 特に好ましい式（ｖ）の化合物は（２Ｓ，３Ｓ）−シス−３-(２−メトキシベ ンジルアミノ)−２−フェニルピペリジン； または製薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は国際特許出願ＷＯ９ ３／２１１５５号に記載の化合物、即ち、下記式（ＶＩ）： ［式中、 基Ｒはハロゲン原子またはメチル基で任意に２置換または３置換されたフェニ ル基であり； Ｒ¹は任意に置換されたフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、インデ ニルまたは任意に置換されたヘテロ環であり； Ｒ²はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアル キル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオ キシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシ、任意に置換されたアルキルオ キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノまたはアシルアミノであり ； Ｒ³は任意に²置換されたフェニルであり； Ｒ⁴は、Ｒ⁵がＨである場合はＯＨまたはフッ素であり； あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵はＯＨであり； あるいは、Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって結合を形成する］の化合物または製薬上許 容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＶＩ）の化合物は（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフ ェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２Ｓ）−（２−メトキシフェ ニル）プロピオニル］パーヒドロイソインドル−４−オール；または製薬上許容 しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０５９１ ０４０号に記載の化合物、即ち、下記式（ＶＩＩ）：［式中、 Ａｒは任意に置換された１、２または３環の芳香族またはヘテロ芳香族の基で あり； Ｔは結合、ヒドロキシメチレン基、Ｃ_1-4アルコキシメチレン基またはＣ_1-5ア ルキレン基であり； Ａｒ’は非置換であるか、またはハロゲン好ましくは塩素またはフッ素、トリ フルオロメチル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルから選択される置換基１つ以 上で置換されたフェニル基、ただしここで該置換基は同じかまたは異なっていて よいもの；チェニル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；またはインドリル基で あり； Ｒは水素、Ｃ_1-4アルキル、ω−Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルまたはω−Ｃ_{2 -4} アルカノイルオキシＣ_2-4アルキルであり； Ｑは水素であり； あるいは、ＱとＲは一緒になって１，２−エチレン、１，３−プロピレンまた は１，４−ブチレン基を形成し； Ａｍ⁺は下記基： ｛式中Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって任 意にフェニルまたはベンジル基で置換されているアザビシクロまたはアザトリシ クロ環を形成する｝を示し； Ａ^-は製薬上許容しうるアニオンである］の化合物である。 特に好ましい式（ＶＩＩ）の化合物は（＋）１−［２−［３−（３，４−ジク ロロフェニル）−１−［（３−イソプロポキシフェニル）アセチル］−３−ピペ リジニル］エチル］−４−フェニル−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン ；または製薬上許容しうるその塩、特に塩化物である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０５３２ ４５６号に記載の化合物、即ち、下記式（ＶＩＩＩ）： ［式中、 Ｒ¹は任意に置換されたアラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラル キル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカノイル 、ヘテロアリールアルカノイル、アラルコキシカルボニルまたはアリールカルバ モイル基であるか、または、任意に低級アルカノイルまたはカルバモイル−低級 アルカノイル基でＮ置換されたα−アミノ酸のアシル基であり； Ｒ²はシクロアルキルまたは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール 基であり； Ｒ³は水素、任意にカルボキシまたはエステル化またはアミド化されたカルボ キシで置換されたアルキル、カルバモイルまたはアルカノイルまたはアルケノイ ル基であり； Ｒ⁴は任意に置換されたアリール基または任意に置換された部分飽和ヘテロア リール基であり； Ｘ₁はメチレン、エチレン，結合，任意にケタール化されたカルボニル基また は任意にエーテル化されたヒドロキシメチレン基であり； Ｘ₂はアルキレン、カルボニルまたは結合であり；そして、 Ｘ₃はカルボニル、オキシ−低級アルキル、オキソ（アザ）−低級アルキル、 または、アルキル基であってフェニル、ヒドロキシメチル、任意にエステル化ま たはアミド化されたカルボキシ，または（α位以外において）ヒドロキシで置換 されたものである］の化合物および製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＶＩＩＩ）の化合物は、（２Ｒ^*，４Ｓ^*）−２−ベンジル− １−（３，５−ジメチルベンゾイル）−Ｎ−（４−キノリニルメチル）−４−ピ ペリジンアミン；または製薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は欧州特許出願０４４３ １３２号に記載の化合物、即ち、下記式（ＩＸ）： ［式中、 Ｒ¹はアリールまたは下記式： の基であり； ＸはＣＨまたはＮであり；そして、 ＺはＯまたはＮ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁶は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルコキシであり； Ｒ³は水素または任意に置換された低級アルキルであり； Ｒ⁴は任意に置換されたアル（低級）アルキルであり； Ａはカルボニルまたはスルホニルであり；そして、 Ｙは結合または低級アルケニレンである］の化合物または製薬上許容しうるそ の塩である。 特に好ましい式（ＩＸ）の化合物は下記式（ＩＸａ）：の化合物または製薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は国際特許出願ＷＯ９２ ／１７４４９号に記載の化合物、即ち、下記式（Ｘ）： ［式中、 Ｒ¹はインダニル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニ ル、フリル、ピリジルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；ならびに 炭素原子３〜７つを有するシクロアルキル、ただし該炭素原子の１つは任意に、 窒素、酸素またはイオウで置き換えられていてよいものであり；該アリールおよ びヘテロアリール基の各々は任意に置換基１つ以上で置換されていてよく、そし て、該Ｃ_3-7シクロアルキルは任意に置換基１つまたは２つで置換されていてよ く、該置換基は独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、フルオロ 基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルキル、フルオロ基１〜３つで任意に置 換されたＣ_1-10アルコキシ基、アミノ、Ｃ_1-10 アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-10アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂−、フ ェニル、フェノキシ、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂Ｎ Ｈ−Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルキルアミノ−ジＣ_1-10アルキル、シアノ、ヒ ドロキシ、炭素原子３〜７つを有するシクロアルコキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノ 、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ_1-10アルキル−Ｃ（Ｏ） ＮＨ−から選択され；そして、 Ｒ²は任意にクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、炭素原子３〜７個を有する シクロアルコキシ、フルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルキルおよ びフルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルコキシから独立して選択さ れる置換基１〜３つで任意に置換されたチエニル、ベンズヒドリル、ナフチルま たはフェニルである］の化合物または製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（Ｘ）の化合物は（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５− トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；または製 薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのＮＫ−１受容体拮抗薬は国際特許出願ＷＯ９５ ／０８５４９号に記載の化合物、即ち、下記式（ＸＩ）： ［式中、 Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシ基であり； Ｒ²は下記式： で示され； Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはハロゲン原子、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルコキシもしくはトリフルオロメチ ル基であり； Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_{1 -4} アルキル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃またはトリフルオロメチ ル基であり； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素原子、またはＣ_1-4アルキルもしくはアシル基で あり； Ｘは０または１であり； ｎは０、１または２であり；そして、 ｍは０または１である］の化合物または製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＸＩ）の化合物は、（２−メトキシ−５−テトラゾル−１− イル−ベンジル）−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３−イル） −アミン；および［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾル −１−イル）−ベンジル］−（［２Ｓ，３Ｓ］−２−フェニル−ピペリジン−３ −イル）−アミン；または製薬上許容しうるその塩である。 本発明で使用する別のクラスのタキキニン受容体拮抗薬は国際特許出願ＷＯ ９５／１４０１７号に記載の化合物、即ち、 下記式（ＸＩＩ） ［式中、 ｍは０、１、２または３であり； ｎは０または１であり； ｏは０、１または２であり； ｐは０または１であり； Ｒはフェニル、２−または３−インドリル、２−または３−インドリニル、ベ ンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはナフチルであり； 該Ｒ基は１つまたは２つのハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_{1 -4} アルキル、フェニル−Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-4アルカノイル基で置換され ていてよく； Ｒ¹はトリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、 ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、 モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ヘキサメチレンイ ミニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニ ル、還元型キノリニル、還元型イソキノリニル、フェニル−（Ｃ_1-4アルキル） −、フェニル−（Ｃ_1-4アルコキシ）−、キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、イ ソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）− 、還元型イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、ベンゾイル−（Ｃ_1-3アルキル ）−、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒ⁵であり； 該Ｒ¹基の何れも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメ チル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、該Ｒ¹基の何れも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_3-8シクロアルキル 、ベンジル、Ｃ_1-4アルキル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ_2-6 アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ_2-6アルカノイルまたはＣ_1-4アルコキシ カルボニルで置換されていてよく； これらの基の何れもハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキ シ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル） アミノまたはＣ_2-4アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、Ｒ¹はアミノ、脱離基、水素、Ｃ_1-4アルキルアミノまたはジ（Ｃ_{1- 4} アルキル）アミノであり； Ｒ⁵はピリジル、アニリノ−（Ｃ_1-3アルキル）−またはアニリノカルボニルで あり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カルボキシ−（Ｃ_1-3 アルキル）−、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-3アルキル）−または−ＣＯ −Ｒ⁶であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、フェニル、Ｃ_1-3アルコキシ 、Ｃ_1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキ ル）アミノまたは−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁷であり； ｑは０〜３であり； Ｒ⁷はカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオ キシ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アル コキシカルボニルアミノまたはフェノキシ、フェニルチオ、ピペラジニル、ピペ リジ ニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾチエニ ル、ベンゾフラニル、キノリニル、フェニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、キノリニ ル−（Ｃ_1-4アルキル）−、イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型キノ リニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、 ベンゾイル−Ｃ_1-3アルキルであり； これらアリールまたはヘテロ環のＲ⁷基の何れもハロ、トリフルオロメチル、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノまたはＣ_2-4アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、これらＲ⁷基の何れも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_3-8シクロアル キル、ベンジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、Ｃ_2-6 アルカノイルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルで置換されていてよく； これらの基の何れもハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ，ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで置換されていてよく； Ｒ⁸は水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ³はフェニル、フェニル−（Ｃ_1-6アルキル）−、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{5 -8} シクロアルケニル、Ｃ_1-8アルキル、ナフチル、Ｃ_2-8アルケニルまたは水素で あり、 水素を除く該基の何れも１つまたは２つのハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アル キルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ_1-3アルキル基で置換されても よく；そして、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-3アルキルであり； ただし，Ｒ¹が水素またはハロである場合は、Ｒ³はフェニル、フェニル−（Ｃ_1-6 アルキル）−、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_5-8シクロアルケニルまたはナフチ ルである］または製薬上許容しうるその塩である。 特に好ましい式（ＸＩＩ）の化合物は、［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセ チルアミノ］−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−［Ｎ−（２−（４−ピ ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アセチルアミノ］プロパン；また は製薬上許容しうるその塩である。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の好ましい化合物は、シス配 置でモルホリン環上に２−および３−置換基を有し、好ましい立体化学は以下の 一般式： で示される。 ベンジルオキシ部分がα置換されている場合は、α炭素の好ましい立体化学は 置換基がアルキル（例えばメチル）基である場合は（Ｒ）、置換基がヒドロキシ アルキル（例えばヒドロキシメチル）基である場合は（Ｓ）の何れかとなる。 特段の記載が無い限り、適当なアルキル基には炭素原子１〜６つを含む直鎖ま たは分枝鎖のアルキル基が包含されるものとする。典型的な例にはメチルおよび エチル基、および直鎖または分枝鎖のプロピルまたはブチル基が包含される。ア ルキル基は特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ −ブチルおよびｔ−ブチルである。 特段の記載が無い限り、適当なアルケニル基には炭素原子２〜６つを含む直鎖 または分枝鎖のアルケニル基が包含されるものとする。典型的な例にはビニルお よびアリル基が包含される。 特段の記載が無い限り、適当なアルキニル基には炭素原子２〜６つを含む直鎖 または分枝鎖のアルキニル基が包含されるものとする。典型的な例にはエチニル およびプロパルギル基が包含される。 特段の記載が無い限り、適当なシクロアルキル基には炭素原子３〜７つを含む 基が包含される。シクロアルキル基としては特にシクロプロピルおよびシクロヘ キシルが挙げられる。 特段の記載が無い限り、適当なアリール基にはフェニルおよびナフチル基が包 含される。 アリール−Ｃ_1-6アルキル、例えば、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基としては特に ベンジルが挙げられる。 特段の記載が無い限り、適当なヘテロアリール基にはピリジル、キノリル、イ ソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベ ンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリルおよ びチアジアゾリル基が包含される。 「ハロゲン」という用語は本明細書では、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を 包含する。 本発明で使用する化合物は不斉中心１つ以上を有し、従って、 エナンチオマーとして、そして、ジアステレオマーとしても存在する場合かある 。本発明は全てのこのような異性体およびその混合物の使用に関するものとする 。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬の適当な製薬上許容しうる塩は酸付加 塩であり、これは例えば化合物の溶液を製薬上許容しうる非毒性の酸、例えば塩 酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸 または硫酸の溶液と混合することにより形成してよい。アミン基の塩もまた第４ アンモニウム塩を形成してよく、この場合アミノ窒素原子がアルキル、アルケニ ル、アルキニルまたはアラルキル基を担持する。化合物が酸性の基、例えばカル ボン酸基を担持する場合は、本発明はまた、その塩、好ましくは非毒性の製薬上 許容しうるその塩、例えばナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩を包含する ものとする。 本発明において使用するＳＳＲＴの適当な製薬上許容しうる塩は、ＮＫ−１受 容体拮抗薬の塩に関して上記したものと同様の塩を包含する。 従って本発明は肥満の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）、 （ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、 （ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（Ｘ ＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩの使用を提 供する。 本発明はまた、肥満の治療または予防のための方法も提供し、その方法は式（ Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｖ ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択され るＮＫ−１受容体拮抗薬のある量およびＳＳＲＩのある量を、これらがともに有 効な症状緩解をもたらすように、上記治療の必要な患者に投与することを包含す る。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤少なくと も１種とともに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ） 、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の 化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩを含有する肥満の治 療または予防のための医薬組成物が提供される。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ） 、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選 択されるＮＫ−１受容体拮抗薬お よびＳＳＲＩは肥満の治療または予防のための同時、個別または逐次使用のため の複合製剤として存在してよい。このような複合製剤は例えばツインパック型で あってよい。 本発明の更に別の局面において、肥満の治療または予防のための同時、個別ま たは逐次使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳ ＳＲＩを含有する薬品が提供される。 従って好ましい局面において、本発明は肥満の治療または予防のための薬剤の 製造のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、 （ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化 合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびフルオキセチン、フルボキサミ ン、パロキセチンおよびセルトラリンよりなる群から選択されるＳＳＲＩの使用 が提供される。 本発明は更に、肥満の治療または予防のための方法を提供し、その方法は式（ Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｖ ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ） および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬のある量および フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンよりなる群 から選択されるＳＳＲＩを、これらがともに有効な症状緩解をもたらすように、 上記治療の必要な患者に投与することを包含する。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤少なくと も１種とともに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ） 、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の 化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびフルオキセチン、フルボキサ ミン、パロキセチンおよびセルトラリンよりなる群から選択されるＳＳＲＩを含 有する肥満の治療または予防のための医薬組成物が提供される。 本発明の更に別の局面において、肥満の治療または予防のための同時、個別ま たは逐次使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＴ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびフ ルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセ ルトラリンよりなる群から選択されるＳＳＲＩを含有する薬品が提供される。 特に好ましいＳＳＲＩはフルオキセチンである。即ち、更に別の好ましい局面 において、本発明は肥満の治療または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ） 、（ＴＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ Ｉ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＴ）の化合物から選択されるＮ Ｋ−１受容体拮抗薬およびフルオキセチンの使用が提供される。 本発明は更に、肥満の治療または予防のための方法を提供し、その方法は式（ Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｖ ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択され るＮＫ−１受容体拮抗薬のある量およびフルオキセチンのある量を、これらがと もに有効な症状緩解をもたらすように、上記治療の必要な患者に投与することを 提供する。 本発明の更に別の局面において、製薬上許容しうる担体または賦形剤少なくと も１種とともに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ） 、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の 化合物から選択されるＮＫ− １受容体拮抗薬およびフルオキセチンを含有する肥満の治療または予防のための 医薬組成物が提供される。 本発明の更に別の局面において、肥満の治療または予防のための同時、個別ま たは逐次使用のための複合製剤としての、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬およびフ ルオキセチンを含有する薬品が提供される。 上記したとおりＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩは単一の医薬組成物とし て処方するか、あるいは、別個の医薬組成物とし、これを本発明に沿って同時、 個別または逐次使用してよい。 好ましくは、本発明の組成物は単位剤型、例えば錠剤、丸薬、カプセル、粉末 、顆粒、溶液または懸濁液とし、あるいは座薬、経口、非経腸または肛門投与用 とするか、吸入あるいは吸気投与するか、または、経皮パッチにより投与するか 、または、舌下吸収ウエハとしてよい。経口用剤型が特に好ましい(例えば、錠 剤、カプセル、丸薬またはウエハ)。 錠剤のような固体製剤を調製する際には、主要活性成分を製 薬用担体、例えば、従来の錠剤用成分、例えば、コーンスターチ、乳糖、スクロ ース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン 酸ジカルシウムまたはガム類、および他の希釈剤、例えば、水と混合し、本発明 の化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩の均質な混合物を含有する固体 予備製剤組成物とする。これらの予備製剤組成物を均質であると称する場合、活 性成分が組成物全体に渡って均一に分散しており、これにより組成物を容易に効 果の等しい単位剤型、例えば、錠剤、丸薬およびカプセルに再分割できることを 意味するものとする。この固体予備製剤を次に本発明の活性成分０．１〜約５０ ０ｍｇを含有する上記した種類の単位剤型に再分割する。新しい組成物の錠剤ま たは丸薬は長時間作用の利点をもたらすような剤型を得るためにコーティングし たり、その他の処理を施すことができる。例えば、錠剤または丸薬は内部薬剤部 分と外部薬剤部分を有し、後者が前者の外皮として機能することができる。胃内 での崩壊には耐え、内部薬剤部分を未損傷のまま十二指腸まで送るか、あるいは 、その放出を遅延させる働きを有する腸溶性被覆層で２成分を分割することがで きる。このような腸溶性の被覆層またはコーティングのためには種々の 物質を使用することができ、このような物質には多くのポリマー酸、およびポリ マー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質との混 合物が包含される。 経口投与用または注射用の本発明の新規組成物を配合する液体剤型には、水溶 液、適宜フレーバー添加したシロップ類、水性または油性の懸濁液、フレーバー 添加乳剤に食用油、例えば綿実油、ごま油、ココナツ油、ピーナツ油、大豆油、 並びにエリキシルや同様の薬品用溶媒を添加したものが挙げられる。水性懸濁液 用の適当な分散剤または懸濁剤には合成または天然のガム類、例えばトラガカン ト、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナト リウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが包含される 。 注射による投与のための好ましい組成物には表面活性剤（または湿潤剤または 界面活性剤）と組み合わせるか、または、エマルジョン（ｗ／ｏまたはｏ／ｗエ マルジョン）の形態の、活性成分としてＮＫ−１受容体拮抗薬を含有するものが 包含される。 適当な表面面活性剤には、特に、非イオン系活性剤、例えばポリオキシエチレ ンソルビタン類(例えばＴｗｅｅｎ^TM２０， ４０，６０，８０または８５)および他のソルビタン類（例えばＳｐａｎ^TM２０ ，４０，６０，８０または８５）が挙げられる。表面活性剤との組成物は好都合 には表面活性剤を０．０５〜５％、好ましくは０．１〜２．５％含有する。他の 成分、例えばマンニトールや他の製薬上許容しうる溶媒を必要に応じて添加して よい。 適当なエマルジョンは市販の脂肪エマルジョン、例えばＩｎｔＲ^aｌｉｐｉｄ^{T M} 、Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ^TM、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ^TMおよ びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ^TMなどを使用して調製してよい。活性成分は予め混合し たエマルジョン組成物に溶解するか、または、油（例えば大豆油、サフラワー油 、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）に溶解し、リン脂質（例えば 、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）および水との混合によりエマ ルジョンとしてよい。他の成分、例えばグリセロールまたはグルコースを添加し てエマルジョンの張力を調節してよい。適当なエマルジョンは典型的には油を２ ０％まで、例えば、５〜２０％含有する。脂肪エマルジョンは好ましくは０．１ 〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの油滴を有し、ｐＨは５．５〜８．０で ある。 特に好ましいエマルジョン組成物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ ）および（ＸＩＩ）の化合物から選択されるＮＫ−１受容体拮抗薬とＩｎｔＲ^a ｌｉｐｉｄ^TMまたはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）を 混合することにより調製する。 吸入または吸気用の組成物には、製薬上許容しうる水性または有機性の溶媒ま たはこれらの混合物中の溶液および懸濁液、および、粉末が包含される。液体ま たは固体の組成物は上記した適当な製薬上許容しうる賦形剤を含有してよい。好 ましくは局所または全身作用のための経口または経鼻の吸気経路より組成物を投 与する。好ましくは滅菌された製薬上許容しうる溶媒中の組成物を不活性ガスを 用いて霧状化してよい。霧状化した溶液を霧状化装置から直接吸入させるか、ま たは、霧状化装置を顔面マスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に連結してよい 。溶液、懸濁液または粉末組成物は好ましくは適当な方法で製剤を供給できる装 置から経口または経鼻で投与してよい。 本発明の化合物はまた、従来の技術を用いて経皮パッチの形態で投与してよい 。組成物はまた例えば吸収ウエハを用いて舌 下投与してよい。 本発明は更にＮＫ−１受容体拮抗薬およびＳＳＲＩを含有する医薬組成物の調 製方法を提供し、その方法は、ＮＫ−１受容体拮抗薬とＳＳＲＩを製薬上許容し うる担体または賦形剤と複合化させることを包含する。 単一の医薬組成物または、別個の医薬組成物として、組み合わせて投与する場 合は、ＮＫ−１受容体拮抗薬とＳＳＲＩは、所望の作用の達成と矛盾しない比率 で与える。ＮＫ−１受容体拮抗薬とＳＳＲＩの重量比で特に０．００１：１〜１ ０００：１が適当であり、特に好ましくは０．０１：１〜１００：１である。 ＮＫ−１受容体拮抗薬の適当な用量は、一日当たり約０．０５〜１５００ｍｇ 、好ましくは一日当たり約０．２５〜１５００ｍｇ、特に一日当たり約０．２５ 〜５００ｍｇである。化合物は一日当たり６回まで、好ましくは一日当たり１〜 ４回、特に好ましくは一日当たり１回または２回の用法で投与してよい。 ＳＳＲＩの適当な用量は、一日当たり約０．５〜１５００ｍｇ、好ましくは一 日当たり約２．５〜１０００ｍｇ、特に一日当たり約２．５〜５００ｍｇである 。化合物は一日当たり６回まで、 好ましくは一日当たり１〜４回、特に好ましくは一日当たり１回または２回の用 法で投与してよい。 肥満の治療または予防における使用のために必要なＮＫ−１受容体拮抗薬およ びＳＳＲＩは選択される特定の化合物や組成物により異なるのみならず、投与経 路、治療対象となる症状、および、患者の年齢や状態に応じても異なり、究極的 には担当医または薬剤帥の裁量による。 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ） 、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物はＥＰ −Ａ^-０５７７３９４号（またはＷＯ９５／１６６７９号）、ＷＯ９５／１８１ ２４号、ＷＯ９５／２３７９８号、ＷＯ９６／０５１８１号、ＥＰ−Ａ^-０４３ ６３３４号、ＷＯ９３／２１１５５号、ＥＰ−Ａ^-０５９１０４０号、ＥＰ−Ａ^- ０５３２４５６号、ＥＰ−Ａ^-０４４３１３２号、ＷＯ９２／１７４４９号、Ｗ Ｏ９５／０８５４９号およびＷＯ９５／１４０１７号に記載されている方法によ り調製してよい。 本発明で使用する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ Ｉ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ ）のＮＫ−１受容体拮抗薬の特に好ま しいものは強力なＮＫ−１受容体拮抗薬である化合物、即ち、１００ｎＭ未満の ＮＫ−１受容体親和性（ＩＣ₅₀）を有する化合物である。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬のうち更に好ましいものは１０ｎＭ未 満、好ましくは２ｎＭ未満、更に好ましくは１ｎＭ未満のＮＫ−１受容体親和性 （ＩＣ₅₀）を有する強力なＮＫ−１受容体拮抗薬である化合物である。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬のうち特に好ましいものは以下に記載 する一連のアッセイを用いて確認される、経口活性を有し長時間作用するＣＮＳ −通過性のＮＫ−１受容体拮抗薬である。アッセイ１：ＮＫ−１受容体結合 ＮＫ−１受容体結合試験をＣａｓｃｉｅｒｉ等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ ｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９２，４２，４５８に記載の試験条件の変法により、ヒ トＮＫ−１受容体を発現する未損傷のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細 胞において実施した。典型的には受容体を細胞当たり３ｘ１０⁵受容体の濃度で 発現させる。細胞を単層培養し、酵素非含有解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．）で培養平 板から脱落させ、洗浄した後にアッセイに供する。¹²⁵Ｉ−ＴｙＲ⁸−サブスタン スＰ(０.１ｎＭ、２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌ ｅａｒ)を５ｘ１０⁴ＣＨＯ細胞とともに、被験物質（５μｌのジメチルスルホキ シドＤＭＳＯに溶解）の存在下および非存在下でインキュベートする。リガンド 結合は５ｍＭＭｇＣｌ₂，１５０ｍＭＮａＣｌ、０．０２％ウシ血清アルブミン （Ｓｉｇｍａ）、５０μｇ／ｍｌキモスタチン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ）、０．１ ｎＭフェニルメチルスルホニルフロリド、２μｇ／ｍｌペプスタチン、２μｇ／ ｍｌロイペプチンおよび２．８μｇ／ｍｌフロイルサッカリンを含有する２５ｍ ｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．５中で行う。インキュベーションは平衡 に達するまで（＞４０分）室温で行い、レセプター−リガンド複合体はＴｏｍｔ ｅｋ９６穴採取器を用いて０．１％ポリエチレンイミンに予備浸積したＧＦ／Ｃ フィルターで濾過することにより採取する。非特異的結合は、過剰なサブスタン スＰ（１μＭ）を用いて測定し、総結合の、＜１０％に相当するものとする。アッセイ２：アレチネズミ足踏み 本発明で使用するためのＣＮＳ−通過性ＮＫ−１受容体拮抗 薬は、Ｒｕｐｎｉａｋ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，１９９４，２６５，１７９に記載の方法に基づき、不安誘発剤（例えばペンタ ガストリン）にか、あるいはＧＲ７３６３２のようなＮＫ−１受容体拮抗薬の中 枢注入により誘発された、あるいは、脚部刺激または孤立飼育のような嫌悪刺激 の結果生じる足踏み挙動を抑制する能力により特定できる。 雌雄のモンゴリアンアレチネズミ（３５−７０ｇ）をイソフラン／酸素混合物 を吸入させて麻酔し、頸静脈を露出させ、約５ｍｌ／ｋｇ ｉ．ｖ．の注射容量 で被験化合物または溶媒を投与する。あるいは、被験化合物を経口または皮下ま たは腹腔内投与してもよい。次に頭皮中心部の皮膚を切開し、頭蓋骨を露出させ る。冠矢交差点の下部４．５ｍｍの深さまでカフス付の２７ゲージ針を垂直に挿 入することにより、不安誘発物質(例えばペンタガストリン)または選択的ＮＫ− １受容体拮抗薬(例えばＧＲ７３６３２（ｄ Ａｌａ［Ｌ−Ｐｒｏ⁹、Ｍｅ−Ｌｅ ｕ１０］−サブスタンスＰ−（７−１１））を脳室に直接注入する（例えば被験 物質に応じて５μｌｉ．ｃ．ｖ．中３ｐｍｏｌ）。頭皮切開部を閉鎖し、透明の パースペクス観察箱(約２５ｃｍ ｘ２０ｃｍｘ２０ｃｍ)内で麻酔から覚醒させる。次に後足の足踏みの持続時間 および／または強度を連続約５分間記録する。あるいは、脚部刺激または孤立飼 育のような嫌悪刺激の結果生じる足踏み挙動を抑制する被験化合物の能力を同様 の定量方法で評価してもよい。アッセイ３：ケナガイタチ嘔叶 個別飼育した雄性ケナガイタチ（１．０〜２．５ｋｇ）に被験化合物を胃管栄 養法により経口投与する。１０分後、約１００ｇの缶詰入りキャットフードを与 える。経口投与６０分後、シスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ）を短時間ハロタン麻 酔下挿入した頚静脈カテーテルから静脈内投与する。その後カテーテルを除去し 、頸静脈を結紮し、皮膚切開部を閉鎖する。ケナガイタチは麻酔から休息覚醒し 、１０〜２０分以内に運動状態となる。動物を麻酔覚醒の間およびシスプラチン 注射後４時間、継続して観察し、その後安楽死させる。シスプラチン投与後４時 間の間に生じた嘔気と嘔吐の回数を熟練観察者が記録する。アッセイ４：隔離誘発発声挙動 雌雄の仔モルモットを母動物や同腹仔とともに試験期間中を通じて家族飼育す る。仔が少なくとも２週齢となった時点で、 離乳後に実験を開始する。実験に供するまえに、仔が母動物との離別後に激しい 発生応答を反復して起こすかどうか確認した。約１５分間家族ケージから物理的 に隔離した室内の観察ケージ（約５５ｃｍｘ３９ｃｍ１９ｃｍ）に仔を個別に収 納し、ベースライン期間の発声の持続時間および／または回数を記録する。５分 より長時間発声した動物を薬剤チャレンジ試験に共する（使用可能な仔の約５０ ％がこの基準を満たさない場合がある）。試験日には仔には経口投与、皮下注射 または腹腔内注射により被験物質または溶媒を与え、その後即座に母動物と兄弟 の入った家族ケージに戻し、少なくとも３０〜６０分間（あるいは被験化合物の 経口投与後、経口薬物動態に応じて経口投与後最長４時間まで）保持し、その後 上記したように１５分間社会的隔離を行う。薬剤投与日の発生の持続時間および ／または回数は各動物の投与前ベースライン値の％として表示するか、または、 溶媒投与動物群で観察された数値と比較する。同じ供試動物を最長６週間週１回 の頻度で反復試験する。各被験化合物は各被験用量につき６〜８匹に投与する。 本発明で使用するＮＫ１拮抗薬に関する適当な選択カスケードは以下の通りで ある。 （ｉ）放射リガンド結合試験におけるヒトＮＫ１受容体への親和性を測定（ア ッセイ１）；ＩＣ₅₀＜１０ｎＭ、好ましくは、ＩＣ₅₀＜２ｎＭ、特にＩＣ₅₀＜１ ｎＭの化合物を選択。 （ｉｉ）ＮＫ１アゴニストの中枢神経注射により誘発されたアレチネズミの足 踏み挙動を抑制する能力により、化合物がＣＮＳを通過する能力を測定（アッセ イ２）；中枢ＮＫ１アゴニストチャレンジの直前に投与した場合にはＩＣ₅₀＜３ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．好ましくはＩＣ₅₀＜１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で、あるいは 、チャレンジ前１時間ではＩＣ₅₀＜３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．好ましくはＩＣ₅₀ ＜１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．で足踏み挙動を抑制する化合物を選択。 （ｉｉｉ）中枢ＮＫ１アゴニストチャレンジの２４時間前に静脈内投与した後 のアレチネズミ足踏み挙動試験における化合物の中枢神経作用持続時間を測定； 上記（ｉｉ）において測定したＩＣ₅₀と比較して薬効損失２５倍以下の化合物を 選択するが、ただし、２４時間前処理の後はＩＣ₅₀＜１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．好 ましくはＩＣ₅₀＜５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．とする。 （ｉｖ）薬物動態分析、経口投与後のアレチネズミ足踏み挙動試験における活 性、および／またはケナガイタチにおけるシ スプラチン誘発嘔吐の抑制（アッセイ３）により化合物の経口投与時生体利用性 を測定；ＩＤ₉₀＜３ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．好ましくはＩＤ₉₀＜１ｍｇ／ｋｇ ｐ ．ｏ．の化合物を選択。 本発明で使用する特に好ましい化合物は工程（ｉ）〜（ｉｖ）に引き続き工程 （ｖ）を実施することにより特定される。 （ｖ）従来のセロトニン作用性薬剤に感受性のアッセイにおける化合物の活性 を測定（アレチネズミにおける薬理学的誘発足踏み挙動の抑制および／または仔 モルモット窮迫発声の抑制（アッセイ））。ＩＣ₅₀＜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましく はＩＣ₅₀＜１０ｍｇ／ｋｇの化合物を選択。 本発明で使用する化合物の更に好ましいものは、工程（ｉ）のＮＫ−１受容体 結合基準を満足し、更に、非特異的蛋白結合を観察するためにヒト血清アルブミ ン（ＨＳＡ）存在下でインキュベートする場合に親和性の変動が５倍以下となる 化合物から選択される。 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬の一例は、化合物２−（Ｒ）−（１− （Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１ ，２，４ −トリアゾロ）メチル）−モルホリンであり、その製剤は国際特許出願ＷＯ９５ ／１６６７９号に記載されている。上記したアッセイにおいて、この化合物は以 下の活性を示している。 ヒトNK-1受容体結合: IC₅₀=0.1nM アレチネズミ足踏み挙動(5分): IC₅₀=0.36mg/kg i.v. アレチネズミ足踏み挙動(24時間):IC₅₀=0.33mg/kg i.v. ケナガイタチ嘔吐: ID₉₀<3mg/kg p.o. モルモット発声: IC₅₀=0.73mg/kg p.o. (4時間前投与) 本発明で使用するＮＫ−１受容体拮抗薬の別の一例は、化合物２−（Ｒ）−（ １−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ）− ４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾル−４− イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンであり、その製剤は国際特許出 願ＷＯ９５／１８１２４号に記載されている。上記した試験において、この化合 物は以下の活性を示している。 ヒトNK-1受容体結合: IC₅₀=0.25nM アレチネズミ足踏み挙動(5分): IC₅₀=0.12mg/kg i.v. アレチネズミ足踏み挙動(24時間): IC₅₀=0.17mg/kg i.v. モルモット発声: IC₅₀=0.5mg/kg s.c. モルモット仔における隔離誘発発声挙動の抑制に関わるアッセイ４はＣＮＳ− 通過性ＮＫ−１拮抗薬と併用した場合のフルオキセチンの作用の強化を示すため に用いられている。 被験化合物Ａは２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２， ３−トリアゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリンである。 被験化合物Ｂは被験化合物Ａの低活性エナンチオマー、即ち、２−（Ｓ）−（ １−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４ −(５−（ジメチルアミノ）メチル−１,２,３−トリアゾロ−４−イル)メチル− ３−（Ｒ）−フェニルモルホリンである。 被験化合物ＡおよびＢを０．９％食塩水に溶解し、腹部に皮下注射した。溶解 度に限界があったため、フルオキセチンは０．５％メトセルに懸濁し，腹腔内投 与した。注射容量は１ｍｇ／ｋｇとした。結果 母動物および同腹仔から隔離されたモルモット仔は隔離の最初の１５分間は激 しい発声応答を示した（この間の総持続時間 は約８分）。高度なＣＮＳ−通過性ＮＫ−１受容体拮抗薬の被験化合物Ａ（０． ２５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）またはフルオキセチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．） を単独で３０分前に予め投与したところ、前日に同じ動物を用いて測定したベー スライン発声応答と比較して、約２５％隔離誘発発声挙動が低減した。被験化合 物Ａ（０．２５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）およびフルオキセチン（２ｍｇ／ｋｇ、 ｉ．ｐ．）の組み合わせを投与したところ、隔離誘発発声挙動を実質的に消失さ せた（図１）。この作用のＮＫ−１受容体特異性を低活性エナンチオマーである 被験化合物Ｂ（０．２５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）が単独では隔離誘発発声挙動を 低減できなかったこと、あるいはフルオキセチン（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．；図 １）の抑制作用を強化できなかったことにより確認した。 上記した結果は、モルモットを用いた窮迫性発声挙動アッセイにおける中枢作 用性のＮＫ−１受容体拮抗薬（被験化合物Ａ）と抗肥満薬フルオキセチンの間の 相乗作用的相互作用の証拠を示すものである。このことは、低活性エナンチオマ ーである被験化合物Ｂの同じ濃度での併用でフルオキセチンの発声抑制能力を強 化できなかったことに基づけば、特異的ＮＫ−１受 容体媒介相互作用を反映しているといえる。この観察結果は中枢作用性ＮＫ−１ 受容体拮抗薬が臨床的に使用されている選択的セロトニン再取り込み抑制剤（例 えばフルオキセチン）への治療応答を増強することの実験的証拠となり得る。 以下の試験はＮＫ−１受容体拮抗薬と共に投与した場合の食餌誘発肥満マウス におけるＳＳＲＩの抗肥満作用の強化を示すために用いられている。食餌誘発肥満マウスにおける摂餌と体重に対するＮＫ−１拮抗薬と選択的セロト ニン再取り込み抑制剤の相互作用の評価マウス： 雄性Ｃ５７ＢＬ／ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓより３週齢で入手した 。マウスの半数には甘味コンデンスミルク含有湿潤飼料と標準粉砕げっ歯類用飼 料（７０％：３０％，ｖ：ｖ）を与えた。湿潤飼料は毎日新しいものを与えた。 これらのマウスはエサ誘発肥満（ＤＩＯ）とした。残り半数には粉砕げっ歯類用 飼料のみを与えた。これらのマウスは非肥満同腹仔（ＮＯＬ）とした。飼料およ び水は自由摂取させた。試験期間中マウスは１２時間照明／消灯周期（午前４： ００点灯）で飼育した。 マウスの計量は２週間に一回、ＤＩＯおよびＮＯＬのマウスの体重が安定する 時点まで（約２０週間）行った。その時点でＤＩＯマウスはＮＯＬマウスより有 意に体重が高値であった（ｐ²０．０１）。ＤＩＯマウスはまたインシュリンと グルコースの値が高く、多尿症も見とめられた。摂餌： （全ての摂餌試験は体重の安定したＤＩＯマウスで実施した。投与前に飼料と 水を与えた。） ＤＩＯマウスの摂餌に対するＮＫ−１拮抗薬とＳＳＲＩの複合作用はＳＳＲＩ 、ＮＫ−１拮抗薬、またはＳＳＲＩと漸減量のＮＫ−１拮抗薬の組み合わせの投 与の後に観察された摂餌量の変化を観察することにより調べる。 マウスは以下の投与群に無作為に割り付けた。 ＊生食／生食 ＊生食／ＮＫ−１拮抗薬＠２０ｍｇ／ｋｇ ＊ＳＳＲＩ＠３ｍｇ／ｋｇ／ＮＫ−１拮抗薬＠２０ｍｇ／ｋｇ ＊ＳＳＲＩ＠３ｍｇ／ｋｇ／ＮＫ−１拮抗薬＠１０ｍｇ／ｋｇ ＊ＳＳＲＩ＠３ｍｇ／ｋｇ／ＮＫ−１拮抗薬＠５ｍｇ／ｋｇ マウスには約３０分間隔で２回注射した。注射は全て腹腔内 とし、０．２ｍｌの容量で午後３：００〜３：３０に行った。注射時に新しい飼 料を与えた。摂餌は各マウスにつき注射後１６時間測定した。 結果は生食投与動物に対する相対値としての摂餌の抑制を表した。体重： （全ての体重試験はＤＩＯマウスで実施した。） ＳＳＲＩとＮＫ−１拮抗薬の組み合わせの体重に対する作用は長期投与の用法 を用いて調べられる。マウスにＳＳＲＩ、ＮＫ−１拮抗薬またはＳＳＲＩと漸減 量のＮＫ−１拮抗薬の組み合わせを摂餌評価の場合と同様に投与する。マウスに は一日一回、７日間投与し、体重は試験開始時と終了時に測定する。体重の変化 を生食投与群と比較する。 その際一日当たりの摂餌量を同時に測定する。 以下の実施例は本発明の医薬組成物を説明するものである。 これらの製剤は個別の活性成分を用いて、あるいは、１つの組成物中で活性成 分の組み合わせを用いて製剤してよい。このような複合製剤の場合は、ＮＫ−１ 受容体拮抗薬とＳＳＲＩの比率は活性成分の選択により異なる。実施例１ ＮＫ−１拮抗薬５０〜３００ｍｇとフルオキセチン２０ｍｇを含有す る錠剤 量（ｍｇ） NK-1拮抗薬 50.0 100.0 300.0 フルオキセチン 20.0 20.0 20.0 微結晶セルロース 80.0 80.0 80.0 変性食用コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 乳糖 169.5 119.5 119.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 活性成分、セルロース、乳糖およびコーンスターチの一部を混合し、１０％コ ーンスターチペーストとともに顆粒化する。得られた顆粒を篩い、乾燥し、残り のコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に得られた顆 粒を圧縮して一錠あたりＮＫ−１受容体拮抗薬を５０ｍｇ、１００ｍｇおよび３ ００ｍｇ含有する錠剤を成形する。実施例２ 非経腸投与用注射剤 量 活性成分 １０〜３００ｍｇ クエン酸１水和物 ０．７５ｍｇ リン酸ナトリウム ４．５ｍｇ 塩化ナトリウム ９ｍｇ 注射用水 １０ｍｌとなる量 リン酸ナトリウム、クエン酸１水和物および塩化ナトリウムを水の一部に溶解 する。活性成分を溶液に溶解または懸濁し、定容とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 Ｃ０７Ｄ 211/00 Ｃ０７Ｄ 211/00 265/32 265/32 413/06 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．肥満の治療または予防のための薬剤の製造のためのＮＫ−１受容体拮抗薬お よび選択的セロトニン再取り込み抑制剤の使用。 ２．製薬上許容しうる担体または賦形剤の少なくとも１種とともにＮＫ−１受容 体拮抗薬および選択的セロトニン再取り込み抑制剤を含有する肥満の治療または 予防のための医薬組成物。 ３．肥満の治療または予防における同時、個別または逐次使用のための複合製剤 としてのＮＫ−１受容体拮抗薬および選択的セロトニン再取り込み抑制剤を含有 する薬品。 ４．ＮＫ−１拮抗薬受容体のある量および選択的セロトニン再取り込み抑制剤の ある量を、これらがともに有効な症状緩解をもたらすように、肥満の治療の必要 な患者に投与することを包含する上記疾患の治療または予防のための方法。 ５．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹は下記： （１）Ｃ_1-6アルキル、ただし下記より選択される置換基１つ以上で置換され たもの； （ａ）ヘテロ環、ただしヘテロ環が下記よりなる群から選択されるもの； （Ａ）ベンズイミダゾリル、 （Ｂ）イミダゾリル、 （Ｃ）イソキサゾリル、 （Ｄ）イソチアゾリル、 （Ｅ）オキサジアゾリル、 （Ｆ）ピラジニル、 （Ｇ）ピラゾリル、 （Ｈ）ピリジル、 （Ｉ）ピロリル、 （Ｊ）テトラゾリル、 （Ｋ）チアジアゾリル、 （Ｌ）チアゾリル、および、 （Ｍ）ピペリジニル、 および、ヘテロ環が非置換であるか、または下記から選択される置換基１つ以上 で置換されたもの； （ｉ）Ｃ_1-6アルキル、ただし非置換であるか、または、ハロ、−ＣＦ₃、− ＯＣＨ₃またはフェニルで置換されたもの； （ｉｉ）Ｃ_1-6アルコキシ、 （ｉｉｉ）オキソ、 （ｉｖ）チオキソ、 （ｖ）シアノ、 （ｖｉ）−ＳＣＨ₃、 （ｖｉｉ）フェニル、 （ｖｉｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｘ）トリフルオロメチル、 （ｘ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしｍは０、１または２であり、Ｒ⁹お よびＲ¹⁰は独立して下記より選択されるもの； （Ｉ）水素、 （ＩＩ）Ｃ_1-6アルキル、 （ＩＩＩ）ヒドロキシＣ_1-6アルキル、および、 （ＩＶ）フェニル、 （ｘｉ）−ＮＲ⁹ＣＯＲ¹⁰、ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は上記のとおり定義される もの、 および、 （ｘｉｉ）−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ただしＲ⁹およびＲ¹⁰は上記のとおり定義され るもの、 よりなる群から選択され； Ｒ²およびＲ³は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および、 （５）フェニル； よりなる群から選択され； Ｘは−Ｏ−であり； Ｒ⁴は であり； Ｒ⁵はフェニル、ただし非置換であるか、ハロにより置換されたものであり； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）ハロ、および、 （４）−ＣＦ₃； よりなる群から選択され； Ｙは−Ｏ−であり；そして、 Ｚは水素またはＣ_1-4アルキルである］の化合物、または、製薬上許容しうるそ の塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の 薬品または請求項４に記載の方法。 ６．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＩａ：［式中、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ³はフッ素または水素であり； Ｒ⁶は任意に＝Ｏ、＝ＳまたはＣ_1-4アルキル基で置換され、そして、任意に、 式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基で置換された窒素原子２つまたは３つを有する５員または６員 のヘテロ環であり、ここで、 ＺはＣ_1-6アルキレンまたはＣ_3-6シクロアルキレンであり； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル Ｃ_1-4アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシまたはヒドロキシで置換されたＣ_2-4 アルキルであり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキ ルＣ_1-4アルキル、または、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシルまたはＮ、Ｏおよび Ｓから選択されるヘテロ原子１つまたは２つを有する４、５もしくは６損のヘテ ロ脂環族基から選択される置換基１つまたは２つで置換されたＣ_2-4アルキルで あり； あるいは、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が 一緒になって４〜７環原子のヘテロ脂環族基を形成し、これは任意にヒドロキシ 基で置換されており、そして、任意に２重結合を有しており、この環は任意に酸 素もしくはイオウの環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、または、ＮＨまた はＲ^cが任意にヒドロキシもしくはＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキル であるＮＲ^c部分の一部である第２の窒素原子を有し； あるいは、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって６〜 １２環原子の非芳香族アザビシクロ環を形成し； あるいは、Ｚ、Ｒ⁷およびそれらが結合している窒素原子が一緒になって、酸 素環原子を任意に含む４〜７環原子のヘテロ脂環族基を形成する］の化合物、ま たは、製薬上許容しうるその塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の 組成物、請求項３に記載の薬品または請求項４に記載の方法。 ７．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＩＩ： ［式中、 Ｒ²およびＲ³は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）Ｃ_2-6アルケニル、および、 （５）フェニル； よりなる群から選択され； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して下記： （１）水素、 （２）Ｃ_1-6アルキル、 （３）フルオロ、 （４）クロロ、 （５）ブロモ、 （６）ヨード、および、 （７）−ＣＦ₃； よりなる群から選択され； Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して下記： （１）フルオロ、 （２）クロロ、 （３）ブロモ、および、 （４）ヨード； よりなる群から選択され； Ａは非置換の_1-6アルキルであり； Ｂは下記： よりなる群から選択され； ｐは０または１であり； Ｘは下記： （ａ）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただし、Ｍ⁺が製薬上許容しうる１価の対イ オンであるもの、 （ｂ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｃ）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、ただしＤ²⁺が製薬上許容しうる２価の対イオン であるもの、 （ｄ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（ＯＨ）Ｏ^-・Ｍ⁺、ただしＲ⁴が水素またはＣ_1-3 アルキルであるもの、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・２Ｍ⁺、 （ｆ）−ＣＨ（Ｒ⁴）−ＰＯ（Ｏ^-）₂・Ｄ²⁺、 （ｉ）−ＣＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^-・Ｍ⁺、 （ｊ）−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁵、ただしＲ⁵が下記： から選択されるもの、 より選択され； そして、 Ｙは−Ｏ−であり； Ｚは水素またはＣ_1-6アルキルである］の化合物、または、製薬上許容しうるそ の塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の 薬品または詰求項４に記載 の方法。 ８．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＶａ：［式中、 Ａ¹はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ²はフッ素またはＣＦ₃であり； Ａ³はフッ素または水素であり； Ｘは式ＮＲ⁶Ｒ⁷の基であるか、またはＣ−もしくはＮ−結合イミダゾリル環で あり； Ｙは水素または任意にヒドロキシ基で置換されたＣ_1-4アルキルであり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニル、または、Ｃ_1-4アルコキシもしくはヒドロキシで置換され たＣ_2-4アルキルであ り； Ｒ⁷は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、フェニル、または、Ｃ_1-4アルコキシ、ヒドロキシもしくはＮ、Ｏお よびＳから選択されるヘテロ原子１つもしくは２つを有する４、５、または６員 のヘテロ脂環族基から選択される置換基１つもしくは２つで置換されたＣ_2-4ア ルキルであり； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７ 環原子の飽和または部分飽和のヘテロ環を形成し、その環は任意に、環内に、１ つの酸素原子またはイオウ原子、または、ＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂か ら選択される基を含んでおり、そして、その環は任意にヒドロキシＣ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、オキソ、Ｒ^aが水素またはＣ_1-4アルキルで あるＣＯＲ^aまたはＣＯ２Ｒ^aから選択される基１つまたは２つで置換されており ； あるいは、Ｒ⁶とＲ⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、６〜１ ２環原子の非芳香族アザビシクロ環系を形成し；そして、 Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキルま たはＣ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルである］の化合物、または、製薬上許容しう るその塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記 載の薬品または請求項４に記載の方法。 ９．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式Ｖ： ［式中、 Ｙは（ＣＨ₂）_nであり、ここでｎは１〜４の整数であり、そして、上記（ＣＨ₂ ）_n内の炭素−炭素１重結合の何れか１つは任意に炭素−炭素２重結合に置き換 えられてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n内の炭素原子の何れか１つは任意にＲ⁴ で置換されてよく、そして、上記（ＣＨ₂）_n内の炭素原子の何れか１つは任意に Ｒ⁷で置換されてよく； Ｚは（ＣＨ₂）_mであり、ここでｍは０〜６の整数であり、そして、上記（ＣＨ₂ ）_m内の炭素−炭素１重結合の何れか１つは 任意に炭素−炭素２重結合または炭素−炭素３重結合に置き換えられてよく、そ して、上記（ＣＨ₂）_m内の炭素原子の何れか１つは任意にＲ⁸で置換されてよく ； Ｒ¹は水素、または任意にヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシもしくはフルオロによ り置換されたＣ_1-8アルキルであり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6の直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、た だし該シクロアルキル内のＣＨ₂基の１つは任意にＮＨ、酸素またはイオウで置 き換えられていてよいもの；フェニルおよびナフチルから選択されるアリール； インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チアソリル、イソチアゾリル、オキ サゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキノリルから選 択されるヘテロアリール；フェニル−Ｃ_2-6アルキル、ベンズヒドリルおよびベ ンジル、ただし、該アリールおよびヘテロアリール基ならびに該ベンジル、フェ ニル−Ｃ_2-6アルキルおよびベンズヒドリルのフェニル部分は任意に、ハロ、ニ トロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6 アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル 、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ Ｏ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、−ＮＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから 独立して選択される置換基１つ以上で置換されていてよいものであり；そして該 ベンズヒドリルのフェニル部分は任意にナフチル、チエニル、フリルまたはピリ ジルで置き換えられていてよいもの、から選択される基であり； Ｒ⁵は水素、フェニルまたはＣ_1-6アルキルであり； あるいは、Ｒ²とＲ⁵はそれらが結合している炭素と一緒になって炭素原子３〜 ７つを有する飽和の環を形成し、そこで、該環内のＣＨ₂基の１つは任意に酸素 、ＮＨまたはイオウで置き換えられてよく； Ｒ³はフェニルまたはナフチル；インダニル、チエニル、フリル、ピリジル、 チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；ならびに、炭素原 子３〜７つを有するシクロアルキル、ただし該シクロアルキル内の（ＣＨ₂）基 の１つは任意にＮＨ、酸素またはイオウにより置き換えられて よいものから選択され； ここで、該アリールおよびヘテロアリール基の各々は任意に、置換基１つ以上 で置換されてよく、そして該Ｃ_3-7シクロアルキルは任意に置換基１つまたは２ つで置換されてよく、該置換基の各々は独立してハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、−Ｃ Ｏ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｎ ＨＣＯＨおよび−ＮＨＣＯ−Ｃ_1-6アルキルから選択され； Ｒ⁴およびＲ⁷は相互に独立してヒドロキシ、ハロゲン、ハロ、アミノ、オキソ 、シアノ、メチレン、ヒドロキシメチル、ハロメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、 ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ、Ｃ_1-6 アルキル−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｏ、Ｃ_1-6アルキ ル−ＣＯ−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−、Ｃ_1-6アルキル−Ｃ Ｏ−Ｃ_1-6アルキルおよびＲ²の定義において前述した基から選択され； Ｒ⁶は−ＮＨＣＯＲ⁹、−ＮＨＣＨ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁸またはＲ²、Ｒ⁴およびＲ⁷の 定義において前述した基の何れかであり； Ｒ⁸はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）またはＲ²、Ｒ⁴およびＲ⁷の定義において前述 した基の何れかであり； Ｒ⁹はＣ_1-6アルキル、水素、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルであり； ただし、（ａ）ｍが０である場合は、Ｒ⁸は存在せず、（ｂ）Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷また はＲ⁸がＲ²と同様に定義される場合は、それが結合している炭素とともにＲ⁵と 環を形成することができず、そして（ｃ）Ｒ⁴およびＲ⁷が同じ炭素原子に結合し ている場合は、Ｒ⁴およびＲ⁷の各々は独立して水素、フルオロおよびＣ_1-6アル キルから選択されるか、または、Ｒ⁴とＲ⁷はそれらが結合している炭素と一緒に なって、それらが結合している含窒素環とのスピロ化合物を形成するＣ_3-6飽和 炭素環を成す]の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である請求項１に記 載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の薬品または請求項４に記 載の方法。 １０．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩ： ［式中、 基Ｒはハロゲン原子またはメチル基で任意に２置換または３置換されたフェニ ル基であり； Ｒ¹は任意に置換されたフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、インデ ニルまたは任意に置換されたヘテロ環であり； Ｒ²はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアル キル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキ シ、カルボキシ、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、アミノまたはアシルアミノであり； Ｒ³は任意に２置換されたフェニルであり； Ｒ⁴は、Ｒ⁵がＨである場合はＯＨまたはフッ素であり； あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵はＯＨであり； あるいは、Ｒ⁴とＲ⁵は一緒になって結合を形成する］の化合物、または、製薬 上許容しうるその塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請 求項３に記載の薬品または請求項４に記載の方法。 １１．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩＩ： ［式中、 Ａｒは任意に置換された１、２または３環の芳香族またはヘテロ芳香族の基で あり； Ｔは結合、ヒドロキシメチレン基、Ｃ_1-4アルコキシメチレン基またはＣ_1-5ア ルキレン基であり； Ａｒ’は非置換であるか、またはハロゲン好ましくは塩素またはフッ素、トリ フルオロメチル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルから選択される置換基１つ以 上で置換されたフェニル基、ただしここで該置換基は同じかまたは異なっていて よいもの；チエニル基；ベンゾチエニル基；ナフチル基；またはインドリル基で あり； Ｒは水素、Ｃ_1-4アルキル、ω−Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルまたはω−Ｃ_{2 -4} アルカノイルオキシＣ_2-4アルキルであり； Ｑは水素であり； あるいは、ＱとＲは一緒になって１，２−エチレン、１，３−プロピレンまた は１，４−ブチレン基を形成し； Ａｍ⁺は下記基： [式中Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって任意 にフェニルまたはベンジル基で置換されているアザビシクロまたはアザトリシク ロ環を形成する]を示し； Ａ^-は製薬上許容しうるアニオンである］の化合物、または、製薬上許容しう るその塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記 載の薬品または請求項４に記載の方法。 １２．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＶＩＩＩ： ［式中、 Ｒ¹は任意に置換されたアラルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアラル キル、アロイル、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカノイル 、ヘテロアリールアルカノイル、アラルコキシカルボニルもしくはアリールカル バモイル基であ るか、または、任意に低級アルカノイルもしくはカルバモイル−低級アルカノイ ル基でＮ置換されたα−アミノ酸のアシル基であり； Ｒ²はシクロアルキルまたは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール 基であり； Ｒ³は水素、任意にカルボキシまたはエステル化またはアミド化されたカルボ キシで置換されたアルキル、カルバモイルまたはアルカノイルまたはアルケノイ ル基であり； Ｒ⁴は任意に置換されたアリール基または任意に置換された部分飽和ヘテロア リール基であり； Ｘ₁はメチレン、エチレン、結合、任意にケタール化されたカルボニル基また は任意にエーテル化されたヒドロキシメチレン基であり； Ｘ₂はアルキレン、カルボニルまたは結合であり；そして、 Ｘ₃はカルボニル、オキシ−低級アルキル、オキソ（アザ）−低級アルキル、 または、アルキル基であってフェニル、ヒドロキシメチル、任意にエステル化ま たはアミド化されたカルボキシ，または（α位以外において）ヒドロキシで置換 されたものである］の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である請 求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の薬品または請 求項４に記載の方法。 １３．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＩＸ：［式中、 Ｒ¹はアリールまたは下記式： の基であり； ＸはＣＨまたはＮであり；そして、 ＺはＯまたはＮ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素または低級アルコキシであり； Ｒ³は水素または任意に置換された低級アルキルであり； Ｒ⁴は任意に置換されたアル（低級）アルキルであり； Ａはカルボニルまたはスルホニルであり；そして、 Ｙは結合または低級アルケニレンである］の化合物、または、製薬上許容しう るその塩である請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記 載の薬品または請求項４に記載の方法。 １４．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式Ｘ： ［式中、 Ｒ¹はインダニル、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；チエニ ル、フリル、ピリジルおよびキノリルから選択されるヘテロアリール；ならびに 炭素原子３〜７つを有するシクロアルキル、ただし該炭素原子の１つは任意に、 窒素、酸素またはイオウで置き換えられていてよいものであり；該アリールおよ びヘテロアリール基の各々は任意に置換基１つ以上で置換されていてよく、そし て、該Ｃ_3-7シクロアルキルは任意に置換基１つまたは２つで置換されていてよ く、該置換基は独立 してクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、フルオロ基１〜３つで任意に 置換されたＣ_1-10アルキル、フルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アル コキシ基、アミノ、Ｃ_1-10アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-10アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ_{1- 10} アルキル−ＳＯ₂−、フェニル、フェノキシ、Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−、 Ｃ_1-10アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−Ｃ_1-10アルキル−、Ｃ_1-10アルキルアミノ−ジＣ_{1 -10} アルキル、シアノ、ヒドロキシ、炭素原子３〜７つを有するシクロアルコキ シ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ_1-10 アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選択され；そして、 Ｒ²は任意にクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、炭素原子３〜７個を有する シクロアルコキシ、フルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルキルおよ びフルオロ基１〜３つで任意に置換されたＣ_1-10アルコキシから独立して選択さ れる置換基１〜３つで任意に置換されたチエニル、ベンズヒドリル、ナフチルま たはフェニルである］の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である請求項 １に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の薬品または請求項 ４に記載の方法。 １５．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＸＩ：［式中、 Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシ基であり； Ｒ²は下記式： で示され； Ｒ³は水素またはハロゲン原子であり； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して水素またはハロゲン原子、またはＣ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルコキシまたはトリフルオロメチル基であり； Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-4アルキル、（ＣＨ₂）_mシクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）_nＣ_{1 -4} アルキル、フェニル、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＨ₂ Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃またはトリフルオロメチル基であり； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して水素原子またはＣ_1-4アルキルまたはアシル基であり ； Ｘは０または１であり； ｎは０、１または２であり；そして、 ｍは０または１である］の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である請 求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の薬品または請 求項４に記載の方法。 １６．ＮＫ−１受容体拮抗薬が下記式ＸＩＩ： ［式中、 ｍは０、１、２または３であり； ｎは０または１であり； ｏは０、１または２であり； ｐは０または１であり； Ｒはフェニル、２−または３−インドリル、２−または３−インドリニル、ベ ンゾチエニル、ベンゾフラニルまたはナフチルであり； ここでＲ基は１つまたは２つのハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、トリフルオロメチル 、Ｃ_1-4アルキル、フェニル−Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-4アルカノイル基で置 換されていてよく； Ｒ¹はトリチル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェニルチオ、 ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、イ ンドリル、ベンゾチエニル、ヘキサメチレンイミニル、ベンゾフラニル、テトラ ヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、還元型キノリニル、還元型イ ソキノリニル、フェニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、フェニル−（Ｃ_1-4アルコキシ ）−、キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル） −、還元型キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型イソキノリニル−（Ｃ_1-4 アルキル）−、ベンゾイル−（Ｃ_1-3アルキル）−、−Ｃ_1-4アルキルまたは−Ｎ Ｈ−ＣＨ₂−Ｒ⁵であり； 該Ｒ¹基の何れも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメ チル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ （Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4アルカノイルアミノで置換されていてよく ； あるいは、該Ｒ¹基の何れも、フェニル、ピペラジニル、Ｃ_3-8シクロアルキル 、ベンジル、Ｃ_1-4アルキル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ_2-6 アルカノイルアミノ、ピロリジニル、Ｃ_2-6アルカノイルまたはＣ_1-4アルコキシ カルボニルで置換されていてよく； これらの基の何れもハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロメ チル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、Ｒ¹はアミノ、脱離基、水素、Ｃ_1-4アルキルアミノまたはジ（Ｃ_{1- 4} アルキル）アミノであり； Ｒ⁵はピリジル、アニリノ−（Ｃ_1-3アルキル）−またはアニリノカルボニルで あり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、カルホキシ−（Ｃ_1-3 アルキル）−、Ｃ_1-3アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-3アルキル）−または−ＣＯ −Ｒ⁶であり； Ｒ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、フェニ ル、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミ ノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたは−（ＣＨ₂）_q−Ｒ⁷であり； ｑは０〜３であり； Ｒ⁷はカルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオ キシ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アル コキシカルボニルアミノまたはフェノキシ、フェニルチオ、ピペラジニル、ピペ リジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾチ エニル、ベンゾフラニル、キノリニル、フェニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、キノ リニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型 キノリニル−（Ｃ_1-4アルキル）−、還元型イソキノリニル−（Ｃ_1-4アルキル） −、ベンゾイル−Ｃ_1-3アルキルであり； これらアリールまたはヘテロ環のＲ⁷基の何れもハロ、トリフルオロメチル、 Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノまたはＣ_2-4アルカノイルアミノで置換されていてよく； あるいは、これらＲ⁷基の何れも、フェニル、ピペラジニル、 Ｃ_3-8シクロアルキル、ベンジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、 ピロリジニル、Ｃ_2-6アルカノイルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルで置換され ていてよく； これらの基の何れもハロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ，ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはＣ_2-4 アルカノイルアミノで置換されていてよく； Ｒ⁸は水素またはＣ_1-8アルキルであり； Ｒ³はフェニル、フェニル−（Ｃ_1-6アルキル）−、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_{5 -8} シクロアルケニル、Ｃ_1-8アルキル、ナフチル、Ｃ_2-8アルケニルまたは水素で あり、 水素を除く該基の何れも１つまたは２つのハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-3アル キルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＣ_1-3アルキル基で置換されてい てもよく；そして、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-3アルキルであり； ただし，Ｒ¹が水素またはハロである場合はＲ³はフェニル、フェニル−（Ｃ_{1- 6} アルキル）−、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_5-8シクロアルケニルまたはナフチル である］の化合物、または、製薬上許容しうるその塩である請求項１に記載の使 用、 請求項２に記載の組成物、請求項３に記載の薬品または請求項４に記載の方法。 １７．ＮＫ−１受容体拮抗薬が経口活性を有し、長時間作用し、ＣＮＳ−通過性 である請求項１〜１６の何れか一項に記載の使用、組成物、薬品または方法。 １８．ＮＫ−１受容体拮抗薬がＥＰ−Ａ^-０５７７３９４、ＷＯ−Ａ^-９５０８５ ４９、ＷＯ−Ａ^-９５１８１２４、ＷＯ−Ａ^-９５２３７９８およびＷＯ−Ａ^-９ ６０５１８１に記載の化合物群から選択される請求項１に記載の使用、請求項２ に記載の組成物、請求項３に記載の薬品または請求項４に記載の方法。 １９．ＮＫ−１受容体拮抗薬が、 ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ） メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（ ３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ ）−フェニル−モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ −１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリ アゾル−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン ； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホ スホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシ ホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホ スホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン； ２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル） エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブト−２−イン−イル）−３− （Ｓ）−（４−フルオロフ ェニル）モルホリン； または製薬上許容しうるその塩、 から選択される請求項１に記載の使用、請求項２に記載の組成物、請求項３に記 載の薬品または請求項４に記載の方法。 ２０．選択的セロトニン再取り込み抑制剤がフルオキセチン、フルボキサミン、 パロキセチンおよびセルトラリン；または製薬上許容しうるその塩から選択され る請求項１〜１９の何れか一項に記載の使用、組成物、薬品または方法。