JP2001518520A

JP2001518520A - ニコチンレセプターアンタゴニストおよび抗抑うつ薬または抗不安薬を含有するニコチン嗜癖を治療する組成物

Info

Publication number: JP2001518520A
Application number: JP2000514672A
Authority: JP
Inventors: ディー．キャリー，ダグラス
Original assignee: キャリーメディカルコーポレイション
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1998-10-02
Publication date: 2001-10-16
Also published as: US6197827B1; US20010014678A1; DE69811378T2; BR9812615A; CA2305799A1; EP1019088A1; CA2305799C; HK1034662A1; CN1280505A; US20040044005A1; ATE232384T1; AU9601198A; WO1999017803A1; DE69811378D1; EP1019088B1; CN1155410C; KR20010030860A; AU750808B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、タバコ嗜癖およびニコチン嗜癖の患者を治療し、ニコチンの禁断の作用を緩和し、喫煙停止の効果を提供または促進しそして長期間の喫煙停止を維持する療法として患者を治療する方法に関する。本発明は、また、ニコチンレセプターアンタゴニストと抗抑うつ薬または抗不安薬との治療的に有効な組合わせを含んでなる、関係する医薬組成物を包含する。薬剤の特定の組合わせ（メカミルアミンＨＣｌおよびブプロピンＨＣｌ）ならびにメカミルアミンと特定の薬剤のクラスとの組合わせ（例えば、抗不安薬および抗抑うつ薬）は、開示する医薬組成物を構成する。これらの組成物は、コカイン嗜癖の治療およびアルコール依存症の治療に使用するために適当である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、タバコ嗜癖またはニコチン嗜癖の患者を治療し、ニコチンの禁断の
作用を緩和し、そして他の喫煙停止の結果を増強する医薬組成物およびこれらの
組成物を使用する方法に関する。開示する医薬組成物の各成分は、独特の作用の
メカニズムを有し、そして同時に添加するとき、組合わせた薬剤は現存する療法
を超えた予期せざる利点を提供する。

【０００２】発明の背景タバコ嗜癖は、毎年４００，０００人より多い死の原因となる、我々の社会に
おける病気と死の重要な予防可能な原因である。現在、５人のアメリカ人のうち
の１人は紙巻きタバコを喫煙し、米国単独でほとんど５，０００万人の喫煙者を
示す。すべての喫煙者の半分は喫煙に直接関係する疾患で死亡し、そして多数の
喫煙者は有意な病的状態を患う。毎年、ほぼ１，５００万人の喫煙者は禁煙しよ
うと試みているが、喫煙停止に成功しているのは、わずかに１００万人である。

【０００３】Ａ．ニコチン嗜癖およびニコチン嗜癖の治療人々はニコチンの強化作用のために、喫煙を続けているという見解を支持する
多量の証拠が存在する。各一服のニコチン含量をコントロールできるとき、以前
に紙巻きタバコの喫煙を停止した喫煙者、あるいは中枢作用性ニコチンアンタゴ
ニストを投与された喫煙者は、より高いニコチン濃度を選択するという事実を含
む、関係する発見が存在する。そのうえ、ある種の条件下に、喫煙者ならびに動
物は静脈内ニコチンを自己管理するであろう。

【０００４】ニコチンの価値のある精神薬理学的作用は多様である。この作用は、精神安定
剤、体重喪失、過敏性の減少、紙巻きタバコおよび他のタバコ製品についての欲
求の減少、警戒状態の増加、および認知機能の改善を包含する。これらの効果は
、ある程度、禁断症状の軽減に関係し、これはニコチンによる陰性の強化である
と考えることができる。しかしながら、いくつかの効果（例えば、注意深さの改
善）は非依存的動物において証明された（Ｒｏｓｅ、１９９６「Ｒｅｖ．Ｍｅｄ
．」４７：４９３）。

【０００５】タバコの煙りとともに吸入されるニコチンは急速に吸収され、肺循環の中に入
り、数秒以内に脳に到達する。１本の紙巻きタバコは静脈血液の中に５〜３０ｎ
ｇ／ｍｌのニコチンを提供する（Ｒｏｓｅ、１９９６）。ニコチンはおおよそ２
時間の代謝半減期を有し、そしてコチニンは主要な代謝物質である。ニコチン送
出の他のメカニズム、例えば、嗅ぎ、およびパイプおよびシガーをすうことは、
いったん血流の中に入ると、同一の効果をつくる。

【０００６】ニコチンはコカイン、および他の精神刺激物質と同一の脳経路を活性化し、薬
剤に関連する耐性および禁断作用を生成する、強力な精神活性薬剤である。喫煙
者において、ニコチンの中枢神経系の作用の急速な開始および短い半減期は、耐
性を急速に発生させ、ニコチン依存症の発生のために最適な環境を提供する。いくつかの薬物療法は喫煙停止に有効であることが証明された。これらにはニ
コチン置換療法（ＮＲＴ）が包含される。このようなＮＲＴは、ガム、経皮パッ
チ、鼻スプレー、および吸入器の形態を取るようになった。ニコチンの置換を提
供するためにＦＤＡに承認された第１の薬品は、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標
）（ニコチンポラクリレックス）、すなわち、各ピースの中に２ｍｇ、後に４ｍ
ｇのニコチンを含有するチューインガムであった。このガムはかんだ後経頬吸収
によりニコチンを送出する。

【０００７】非ニコチンの薬理学的療法は、より最近に開発されたニコチン嗜癖を治療する
方法である。可能な試薬は、ニコチン遮断療法、セロトニン作動性神経伝達に影
響を与える薬剤、抗抑うつ薬、不安解消薬、クロニジンおよび気道感覚置換を包
含する（Ｒｏｓｅ、１９９６；およびＣｉｎｃｉｒｉｐｉｎｉ他、１９９８、「
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ」１２：２４９−２５６）。ニコチン遮断療法（ニコチンレセ
プターアンタゴニストともいう）は、ニコチンレセプターを占有し、これにより
タバコの使用から受け取った報酬を減衰させる（Ｃｌａｒｋ、１９９１、「Ｂｒ
．Ｊ．Ａｄｄｉｃｔ．」８６：５０１−５０５）。

【０００８】Ｂ．抗抑うつ薬および不安解消薬抗抑うつ薬はニコチンの禁断症状を治療するためにしばしば使用されてきてい
る。１つのこのような抗抑うつ薬はブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）である
。Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）は、ブプロピオン塩であるブプロピオンＨ
Ｃｌのグラクソ・ウェルカム（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ）製の抗抑うつ薬
の商品名である。ブプロピオンＨＣｌの持続放出性処方物であるＷｅｌｌｂｕｔ
ｒｉｎＳＲ（登録商標）は、また、鬱病の治療に適用される。グラクソ・ウェ
ルカムは、また、喫煙停止の適用のための喫煙停止の治療に対する助剤として、
ブプロピオンＨＣｌの持続放出性処方物を市販することをＦＤＡから承認された
。グラクソ・ウェルカムは、この製品を商品名Ｚｙｂａｎ（登録商標）で販売し
ている。Ｚｙｂａｎ（登録商標）は単独で、あるいはニコチン経皮系（ＮＴＳ）
と組合わせて使用することができる。ブプロピオンの作用のメカニズムは未知で
あるが、神経伝達物質に影響を与えると考えられる。詳しくは、ブプロピオンは
、メソリンビック系（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃｓｙｓｔｅｍ）中のドーパミンレ
ベルを増大させ、そして脳の青班部分中のノルアドレナリン作動性ニューロンに
影響を与えることによって、ニコチン嗜癖の神経化学に作用すると考えられる。
ドーパミンは嗜癖性物質、例えば、ニコチンの価値のある作用に関係づけられた
ので、ノルエピネフリンの再吸収の阻害は禁断症状の減少を誘導すると考えられ
る（「ＴｈｅＭｅｄｉｃａｌＬｅｔｔｅｒ」３９：７７（Ａｕｇ．１５、１
９９７））。

【０００９】喫煙停止の治療において首尾よく使用されている他の抗抑うつ薬はドキセピン
（ｄｏｘｅｐｉｎ）である。ドキセピンおよびその薬学上許容される塩は、本来
、抗抑うつ薬として投与された（「ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」＃３４２
５：５３９）。喫煙停止の治療のために考慮され、あるいは利用される、追加の
抗抑うつ薬は、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（Ｎｕｎｎ−Ｔｈｏｍｐ
ｓｏｎ他、１９８９「Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．」８：７１０−７２０）およびデ
シプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）（Ｄｉａｎａ他、１９９０「Ａｍ．Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．」２５９：Ｈ１７１８−Ｈ１７２９）を包含する。

【００１０】ニコチンの禁断症状を治療するために、不安解消薬も投与された。不安解消薬
は、喫煙停止の治療、またはアルコール中毒または他の物質の乱用の治療間に起
こる軽度の不安症候を解消する。不安解消薬であるイソバレルアミドは喫煙停止
において使用するために推奨された（Ｂａｌａｎｄｒｉｎ他、ＷＯ９４／２８８
８８）。喫煙停止も、抗抑うつ薬と不安解消薬との組合わせで治療された（Ｇｌ
ａｚｅｒ、米国特許第４，７８８，１８９号）。

【００１１】Ｃ．ニコチンレセプターアンタゴニスト喫煙停止薬剤の他のクラスはニコチンレセプターアンタゴニストであり、これ
らはニコチンレセプターをブロックするために使用される（Ｒｏｓｅ他、１９９
７「Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」１３０：２８−４０）。証拠が示唆
するように、Ｃ６（神経節）型の中枢ニコチンコリノセプターに対して選択的に
作用する、ニコチンアンタゴニストの投与により、喫煙停止を促進することがで
きる（Ｃｌａｒｋｅ、１９９８「Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」９２：
１３５−１４３）。ニコチンアンタゴニストが作動できる、追加のニコチンレセ
プターが存在する。１つのニコチンレセプターアンタゴニストであるメカミルア
ミンおよびその薬学上許容される塩は、動物およびヒトの双方において喫煙停止
を促進するので、喫煙停止のための薬物療法剤として探査されてきている（Ｔｅ
ｎｎａｎｔ他、１９８４「ＮＩＤＡＲｅｓ．Ｍｏｎｏｇｒ．」５５：２９１−
２９７）。メカミルアミン（ｍｅｃａｍｙｌａｍｉｎｅ）は１９５８年に特許さ
れ、それ以来、抗高血圧剤、Ｉｎｖｅｒｓｉｎｅ（登録商標）、として販売され
てきており、これはメカミルアミン塩酸塩（ＨＣｌ）である（Ｐｆｉｓｔｅｒ、
米国特許第２，８３１，０２７号；「ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」＃５６
５４：９０５）。ニコチン依存症の関係において、メカミルアミンＨＣｌはニコ
チンの多数の生理学的、行動的、および強化的作用をブロックすることが示され
た。

【００１２】低い投与量のメカミルアミンＨＣｌは、ニコチン経皮系（ＮＴＳ）と組合わせ
て使用するとき、喫煙停止を増強することが示された（Ｒｏｓｅ他、１９９４「
Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」５６：８
６；Ｌｅｖｉｎ他、米国特許第５，５７４，０５２号および米国特許第５，３１
６，７５９号）。臨床的二重盲検法において、同時にメカミルアミン（５ｍｇ／
１日２回）を使用するか、または使用しないで、ニコチンを皮膚パッチ治療によ
り投与するとき、経皮パッチ単独について観測されたラットに比較して、メカミ
ルアミン−ニコチンの組合わせのパッチの群について、連続的喫煙禁断ラットに
おける閾値の増強が観測された。さらに、治療効果はメカミルアミン−ニコチン
の組合わせのパッチの群について持続されたが、ＮＴＳ単独の群において１２カ
月にわたって禁断は４倍減少した。メカミルアミン−ＮＴＳの組合わせの他の治
療効果は、紙巻きタバコについての欲求、陰性の効果および食欲の有意な減少で
あった（Ｒｏｓｅ他、１９９４）。

【００１３】こうして、メカミルアミン、またはその薬学上許容される塩のような薬剤はニ
コチンと同一のレセプターについて競合するので、それらは現在入手可能な喫煙
停止の治療の増強において有益であった。メカミルアミンは中枢および末梢のニ
コチンアンタゴニストであり、メカミルアミンで処置された個体は、同一個体を
末梢のみのニコチンアンタゴニストである薬剤（例えば、トリメタファン）で処
置するときよりも、高い投与量のニコチンを欲求するようになる（Ｐｅｒｋｉｎ
ｓ他、『ヒトのニコチン識別に関する中枢および末梢のニコチン阻害の作用（Ｅ
ｆｆｅｃｔｓｏｆＣｅｎｔｒａｌａｎｄＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＮｉｃ
ｏｔｉｎｉｃＢｌｏｃｋａｇｅｏｎＨｕｍａｎＮｉｃｏｔｉｎｅＤｉ
ｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ）』、「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．」印刷中）。メカ
ミルアミンはシチシンおよびニコチンの双方の刺激作用をブロックし、ここでシ
チシンおよびニコチンの双方はニューロンのニコチンレセプターに結合する（Ｃ
ｈａｎｄｌｅｒ他、１９９７「Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙ」１２９：２
５７−２６４）。

【００１４】追加のニコチンアンタゴニストは、ヘキサメトニウム（Ｗｏｔｒｉｎｇ他、１
９９５「Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」６７：２９３−３００）、ジヒドロ−ベー
タ−エリトロイジン（Ｓｔｏｌｅｒｍａｎ他、１９９７「Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｇｙ」１２９：３９０−３９７）、ｄ−ツボクラリン（Ｗｏｔｒｉｎｇ
他、１９９５）、ペムピジン（Ｒａｐｉｅｒ他、１９９０「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍ．」５４：９３７−９４５）、クロリソンダミン（Ｃａｇｇｉｕｌａ他、１
９９５「Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｇｙ」１２２：３０１−３０６）、エリ
ソジン（Ｄｅｃｋｅｒ他、「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」２８０：７９
−８０）およびトリメタファンカムシレート（Ｈｉｓａｙａｍａ他、１９８８「
Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」９５：４６５−４７２）を包含する。

【００１５】いくつかのニコチンアンタゴニストは他の薬剤と組合わせて、平均動脈圧およ
び腎臓交感神経活性に対する作用について検査された。２つのニコチンレセプタ
ーアンタゴニスト、すなわち、ペントリニウム（ｐｅｎｔｏｌｉｎｉｕｍ）およ
びヘキサメトニウムは、ベネクストラミン（ｂｅｎｅｘｔｒａｍｉｎｅ）、デシ
プラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）およびプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）と
組合わせて、血圧をモジュレートする能力について検査された（Ｍａｒｔｉｎ
１９９７「Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．」１７：２４９−２５９）。し
かしながら、ニコチンアンタゴニストと抗抑うつ薬または不安解消薬との組合わ
せは、喫煙停止の治療または他の物質の嗜癖治療において使用するために、従来
適用されてきていない。

【００１６】Ｄ．コカイン嗜癖の治療コカイン嗜癖は、コカイン禁断症状を減少する手段として、喫煙停止のために
使用される薬剤のいくつかで治療されてきている。例えば、デシプラミン、アマ
ンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）およびブロモクピプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉ
ｐｔｉｎｅ）を使用する薬物療法は、予備的研究において、コカイン禁断の症候
を最小限にすることが示された（Ｈａｌｌ他、１９９０「Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｇｙ」１０：４７−６５；およびＫｏｓｔｅｎ他、１９９１「ＮＩＤＡ
Ｒｅｓ．Ｍｏｎｏｇｒ．」１０５：５１０−５１１）。デシプラミンとアマン
タジンとの組合わせは、オピエートおよびコカインの禁断をより大きく促進した
（Ｏｌｉｖｅｔｏ他、１９９５「Ｊ．Ｓｕｂｓｔ．ＡｂｕｓｅＴｒｅａｔ．」
１２：４２３−４２８）。

【００１７】発明の要約本発明は、タバコ嗜癖またはニコチン嗜癖を治療し、ニコチンの禁断症状を緩
和するか、あるいは喫煙停止を促進する医薬組成物に関する。好ましい組成物は
、ニコチンを補足しない、ニコチンレセプターアンタゴニストと抗抑うつ薬また
は抗不安薬との治療的に有効な組合わせを含んでなる。本発明の医薬組成物は、
単一の単位（例えば、単一の錠剤またはカプセル剤）として投与される混合物で
あることができるか、あるいは別々の投与単位（例えば、２つのカプセル剤）で
投与することができる。

【００１８】本発明に適当な医薬組成物の抗抑うつ薬は、ブプロピオンまたはその薬学上許
容される塩、またはドキセピンまたはそれらの薬学上許容される塩である。ニコ
チンアンタゴニストとの組合わせに適当な追加の抗抑うつ薬は、ドキセピン、デ
シプラミン、クロミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチ
リン、プロトリプチリン、トリミプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、
パロキセチン、セルトラリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、アモキサピ
ン、マプロチリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ミルタザピン、それらの薬
学上許容される塩およびそれらの光学異性体を包含する。

【００１９】ニコチンレセプターアンタゴニストと組合わせて使用すべき本発明に適当なブ
プロピオンの１つの薬学上許容される塩は、ブプロピオン塩酸塩（ＨＣｌ）であ
る。ニコチンレセプターアンタゴニストとともに投与すべきブプロピオンまたは
その薬学上許容される塩の量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日の投与量を提供
するように処方される。

【００２０】ニコチンレセプターアンタゴニストと組合わせて使用すべき本発明に適当なド
キセピンの１つの薬学上許容される塩は、ドキセピン塩酸塩（ＨＣｌ）である。
ニコチンレセプターアンタゴニストとともに投与すべきドキセピンまたはその薬
学上許容される塩の量は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのドキセピン／日の投与量
を提供する処方されることがさらに考えられる。合計の１日量は１日にわたって
数回に分割して投与することができる（例えば、１〜６個の錠剤）。また、医薬組成物のニコチンレセプターアンタゴニスト成分は、メカミルアミ
ンおよびその薬学上許容される塩ならびに光学異性体であることが考えられる。
本明細書に開示するメカミルアミンの１つの薬学上許容される塩はメカミルアミ
ン塩酸塩（ＨＣｌ）である。さらに、抗抑うつ薬または抗不安薬とともに投与す
べきメカミルアミンまたはその薬学上許容される塩の量は、約１ｍｇ〜約２５ｍ
ｇのメカミルアミン／日の投与量を提供するように処方されることが考えられる
。

【００２１】本発明は、さらに、ニコチンレセプターアンタゴニストと組合わせた、抗不安
薬、ブスピロンまたはその薬学上許容される塩の使用に関する。ブスピロン塩酸
塩（ＨＣｌ）をニコチンレセプターアンタゴニストと組合わせて利用することが
考えられる。本発明は、また、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ／日の投与量を提供するよ
うに処方される量の、ニコチンレセプターアンタゴニストとともに投与される、
ブスピロンまたはその薬学上許容される塩の使用に関する。約５ｍｇ〜約１０ｍ
ｇ／錠剤の投与量のブスピロン（ＨＣｌ）と組合わせて投与すべき、約１ｍｇ〜
約２５ｍｇのメカミルアミン（ＨＣｌ）の投与量範囲のニコチンレセプターアン
タゴニストを使用することは好ましい。これらの投与量は１個の錠剤〜６個の錠
剤／日として投与することができる。喫煙停止の治療のためのニコチンアンタゴ
ニストとともに同時に投与するために適当なブスピロン以外の不安解消薬は、ヒ
ドロキシジンまたはメプロバメートを包含する。

【００２２】本発明は、さらに、メカミルアミン以外のニコチンアンタゴニスト、および不
安解消薬または抗抑うつ薬を含有する組成物を提供する。ニコチンアンタゴニス
トは、中枢ニコチンアンタゴニスト、中枢および末梢のニコチンアンタゴニスト
および末梢ニコチンアンタゴニストを包含する。特定の予期されるニコチンアン
タゴニストは、メカミルアミン、アマンタジン、ペムピジン、ジヒドロ−ベータ
−エリトロジン、ヘキサメトニウム、エリソジン、クロリソンダミン、トリメタ
ファンカムシレート、塩化ツボクラリン、ｄ−ツボクラリン、それらの薬学上許
容される塩およびそれらの光学異性体を包含する。

【００２３】さらに、本発明は、前述の医薬組成物の任意の１つを患者に投与する工程から
なる、タバコ嗜癖またはニコチン嗜癖を治療し、ニコチンの禁断症状を緩和する
か、あるいは喫煙停止を促進する方法に関する。さらに、本発明は、ニコチンの置換または補充的治療と組合わせて、前述の医
薬組成物を投与する追加の工程からなる、タバコ嗜癖またはニコチン嗜癖を治療
し、ニコチンの禁断症状を緩和するか、あるいは喫煙停止を促進する方法に関す
る。ニコチン経皮パッチは、このようなニコチン置換療法の１例である。さらに、記載する医薬組成物は、コカイン嗜癖について個体を治療し、コカイ
ン禁断症状を改善し、そしてアルコール嗜癖について個体を治療しかつアルコー
ル禁断に関連する作用を改善するために、投与することができる。コカイン嗜癖
およびアルコール依存症の治療のために投与される送出および投与の方法は、ニ
コチン嗜癖の治療について示唆された方法に類似するであろう。

【００２４】好ましい態様の詳細な説明Ｉ．一般的説明非処方のニコチン置換療法は市場において優勢であるが、ニコチン依存症の個
体の再発の防止における、それらの療法の効果は非ニコチン依存症の薬理学的薬
剤、例えば、ブプロピオンＨＣｌについて証明された効果ほど大きくない。ニコ
チンガムについて成功の割合は１２カ月において１０％より低く、そしてニコチ
ン経皮パッチは１２カ月においてわずかに１０〜３０％である（Ｒｏｓｅ他、１
９９４）。したがって、低い失敗率を有する試薬の同定は、産業および嗜癖の習
慣をやめようとする喫煙者の双方の目標である。

【００２５】本発明は、タバコ嗜癖、ニコチン嗜癖の患者を治療し、ニコチンの禁断の作用
を緩和し、他の喫煙停止の治療の結果を増強し、ならびに長期間の喫煙停止を維
持する治療を提供する方法に関する。本発明は、また、治療的に有効な量で患者
を治療するために使用する、関係する医薬組成物を包含する。薬剤の特定の組合
わせ、例えば、抗不安薬とニコチンレセプターアンタゴニストとの組合わせが開
示される。さらに、抗抑うつ薬とニコチンレセプターアンタゴニストとの組合わ
せの医薬組成物もまた考えられる。好ましいニコチンレセプターアンタゴニスト
は、中枢および末梢のニコチンアンタゴニスト（例えば、メカミルアミン）また
は中枢ニコチンアゴニストの双方であるものである。好ましさが低いニコチンレ
セプターアンタゴニストは、末梢のみのニコチンアンタゴニストであるアンタゴ
ニストである。これらの組成物は、また、コカイン嗜癖およびその関連する禁断
作用、およびアルコール依存症およびその関連する禁断作用について個体を治療
するとき使用することが考えられる。

【００２６】ＩＩ．特定の説明１つの態様において、タバコ嗜癖を治療し、そしてタバコの使用の停止に関連
する禁断症状を緩和するために使用される、本発明の医薬組成物は、好ましくは
下記の組合わせを包含する：（１）メカミルアミンまたはその薬学上許容される塩、例えば、メカミルアミ
ン塩酸塩（ＨＣｌ）およびブプロピオンまたはその薬学上許容される塩、例えば
、ブプロピオン塩酸塩（ＨＣｌ）；（２）メカミルアミンまたはその薬学上許容される塩、例えば、メカミルアミ
ンＨＣｌおよびブスピロンまたはその薬学上許容される塩、例えば、ブスピロン
塩酸塩（ＨＣｌ）；（３）メカミルアミンまたはその薬学上許容される塩、例えば、メカミルアミ
ンＨＣｌおよびドキセピンまたはその薬学上許容される塩、例えば、ドキセピン
塩酸塩（ＨＣｌ）；および（４）ニコチンレセプターアンタゴニストおよび抗抑うつ薬または抗不安薬。

【００２７】下記に識別する抗抑うつ薬、抗不安薬（また、不安解消薬として知られている
）およびニコチンアンタゴニスト、例えば、メカミルアミンについて存在する特
許は、これらの薬剤の他の用途を論じている。これらの特許は、医薬組成物およ
びそれらの薬学上許容される塩誘導体、薬品を製造する方法およびそれらを使用
する方法を記載している。大きい投与量範囲は、組合わせの療法により得られる予期せざる利点のために
、ニコチンレセプターアンタゴニスト−抗抑うつ薬およびニコチンレセプターア
ンタゴニスト−不安解消薬の組合わせについて考えられるが、好ましい投与量は
各薬剤について低〜中程度の範囲である。これらのより少ない投与量は副作用お
よび副作用の発生率を減少させるであろう。

【００２８】メカミルアミンは最初に抗高血圧剤として使用されたが、ニコチンレセプター
アンタゴニストとしても作用することができる。米国特許第２，８３１，０２７
号明細書には、メカミルアミンの合成が記載されている。メカミルアミン塩、メ
カミルアミンＨＣｌはＣ₁₁Ｈ₂₂ＣｌＮの化学式を有する。メカミルアミンおよび
その薬学上または生理学上許容される塩（例えば、メカミルアミンＨＣｌ）およ
び光学異性体は、抗不安薬または抗抑うつ薬と組合わせて、ニコチン置換療法（
ＮＲＴ）とともに、タバコ嗜癖およびニコチン嗜癖を治療し、ニコチンの禁断症
状を改善するために、そしてコカイン嗜癖およびアルコール依存症を治療するた
めに、使用することが本発明において考えられる。

【００２９】不安解消薬または抗抑うつ薬と組合わせて使用することが考えられる、メカミ
ルアミンに加えて、ニコチンアンタゴニストは下記のものを包含する：ジヒドロ
−ベータ−エリトロイジン（ジヒドロ−β−エリトロイジン；３β−ジデヒドロ
−１４，１７−ジヒドロ−３−メトキシ−１６（１５Ｈ）−オキサエリトリナン
−１５−オン；１２，１３−ジデヒドロ−２，７，１３，１４−テトラヒドロ−
α−エリトロイジンとしても知られている）（「ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥ
Ｘ」＃３１５８：５００；１９８９）；塩化ツボクラリン（塩化７，１２’−ジ
ヒドロキシ−６，６−ジメトキシ−２，２’，２’−トリメチルブボクララニウ
ム塩酸塩としても知られている）（「ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」＃９７
１７：１５４２、１９８９）；ｄ−ツボクラリン（Ｗｏｔｒｉｎｇ他、１９９５
）；アマンタジン（トリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカン−１−アミン；１
−アダマンタンアミン；１−アミノアダマンタン；１−アミノジアマンタン；１
−アミノトリシクロ［３．３．１．１^3,7］デカンとしても知られている）（「
ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」＃３８０：６０、１９８９）；ペムピジン（
１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンとしても知られている）（「ＴＨ
ＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」＃７０２２：１１２０、１９８９）；エリソジン
（ジヒドロ−ベータ−エリトロイジンに関係するエリトリンアルカロイド；Ｄｅ
ｃｋｅｒ他、１９９５およびＳｉｎｇｈ他、「Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ」２５：
７８５参照）；クロリソンダミン（塩化クロリソンダミン；４，５，６，７−テ
トラクロル−２，３−ジヒドロ−２−メチル−２−［（トリメチルアモニオ）エ
チル］−２Ｈ−イソインドリウムジクロライド；４，５，６，７−テトラクロル
−２−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メチルイソインドリウムクロライド
メトクロライドとしても知られている）（「ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」
＃２１０１：３２４−３２５、１９８９）；ヘキサメトニウム（Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチル−１，６−ヘキサンジアミニウム；ヘキサメチレ
ンビス（トリメチルアンモニウムとしても知られている）（「ＴＨＥＭＥＲＣ
ＫＩＮＤＥＸ」＃４６０９：７４１、１９８９）；およびトリメタファンカム
シレート（デカヒドロ−２−オキソ−１，３−ビス（フェニルメチル）チエノー
ル［１’，２’：１，２］チエノ［３，４］イミダゾール−５−イウムとしても
知られている）（「ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」＃９６２１：１１２０、
１９８９）。

【００３０】これらの化合物の薬学上の塩もまた喫煙停止の治療において使用するために考
えられる。メカミルアミン以外のニコチンアンタゴニストを使用する１例はアマ
ンタジンＨＣｌおよびブプロピオンであり、ここで約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ
のブプロピオンを約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのアマンタジンＨＣｌと同時に投与
して、喫煙停止、ならびに禁断症状を包含する他の症状を治療する。

【００３１】本発明は、また、抗抑うつ薬、例えば、ブプロピオンをニコチンレセプターア
ンタゴニストと組合わせて使用することに関する。米国特許第３，８１９，７０
６号および米国特許第３，８８５，０４６号明細書には、ブプロピオンの合成が
記載されている。種々の形態のブプロピオンは、男性および女性における精神的
な性的機能障害の治療、コレステロールレベルの減少、注意欠乏障害（ＡＤＤ）
の治療、動物におけるプロラクチンレベルの抑制、鬱病の治療、哺乳動物におけ
る晩発性運動障害の治療、およびアルコール消費によりつくられた精神警戒障害
の克服において使用されてきている。ブプロピオンを使用する前述の方法を包含
する特許は、それぞれ、次の通りである：米国特許第４，５０７，３２３号；米
国特許第４，４３８，１３８号；米国特許第４，４３５，４４９号；米国特許第
４，３４７，２５７号；米国特許第３，８８５，０４６号；米国特許第４，４２
５，３６３号；および米国特許第４，３９３，０７８号。ブプロピオンの１つの
薬学上許容される塩、ブプロピオンＨＣｌは、名称Ｗｅｌｌｂａｔｒｉｎ（登録
商標）およびＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）で販売されており、化学式Ｃ₁₁ Ｈ₁₉Ｃｌ₂ＮＯを有する。

【００３２】ニコチンレセプターアンタゴニストとともに投与することが考えられる他の抗
抑うつ薬は、ドキセピンまたはその薬学上許容される塩である。米国特許第３，
４３８，９８１号および米国特許第３，４２０，８５１号明細書には、ドキセピ
ンの合成、医薬組成物および使用が記載されている。ドキセピンは化学式Ｃ₁₉Ｈ ₂₁ ＮＯを有する。ドキセピンの１つの薬学上許容される塩、ドキセピンＨＣｌは
、化学式Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＮＯを有し、そして名称Ａｄａｐｉｎ（登録商標）、Ａｐ
ｏｎａｌ（登録商標）、Ｃｕｒａｔｉｎ（登録商標）、Ｎｏｖｏｘａｐｉｎ（登
録商標）、Ｑｕｉｔａｘｏｎ（登録商標）およびＳｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）
で販売されている。

【００３３】ドキセピンおよび薬学上または生理学上許容される塩は、抗抑うつ薬または抗
かゆみ剤として投与されてきている（「ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」＃３
４２５：５３９）。本発明において、ドキセピンはニコチンレセプターアンタゴ
ニストと組合わせてタバコ嗜癖およびニコチン嗜癖の作用を治療し、ニコチン禁
断の作用を緩和し、そして他の喫煙停止の治療を増強するために投与されること
が考えられる。これらの医薬組成物は、また、コカイン嗜癖を治療するか、ある
いはアルコール依存症をに関するするために使用することができる。

【００３４】ニコチンレセプターアンタゴニストと組合わせて投与するために考えられる追
加の抗抑うつ薬は、下記のものを包含する：アミトリプチリン（１００〜３０ｍ
ｇ／日）、クロミプラミン（２００〜２５０ｍｇ／日）、デシプラミン（１００
〜３００ｍｇ／日）、イミプラミン（１００〜３００ｍｇ／日）、ノルトリプチ
リン（５０〜２００ｍｇ／日）、プロトリプチリン（２０〜６０ｍｇ／日）、ト
リミプラミン（１００〜３００ｍｇ／日）、フルオキセチン（１０〜８０ｍｇ／
日）、フルボキサミン（１００〜３００ｍｇ／日）、パロキセチン（２０〜５０
ｍｇ／日）、セルトラリン（５０〜２００ｍｇ／日）、フェネルジン（４５〜９
０ｍｇ／日）、トラニルシプロミン（２０〜５０ｍｇ／日）、アモキサピン（２
００〜６００ｍｇ／日）、マプロチリン（１５０〜２００ｍｇ／日）、トラゾド
ン（２００〜６００ｍｇ／日）、ネファゾドン（３００〜６００ｍｇ／日）、ベ
ンラファキシン（７５〜３７５ｍｇ／日）、およびミルタザピン（１５〜４５ｍ
ｇ／日）；それらの薬学上許容される塩およびそれらの光学異性体。ニコチンレ
セプターアンタゴニストと、上に列挙した抗抑うつ薬の１つとを含んでなる医薬
組成物に好ましい投与量の範囲は、各薬剤について示唆されている低〜中程度の
投与量の範囲であろう。

【００３５】抗抑うつ薬に加えて、不安解消薬をニコチンレセプターアンタゴニストと組合
わせて混合物としてまたは別々に投与することができる。考えられる１つの不安
解消薬は、ブスピロンおよびその薬学上許容される塩、例えば、ブプロピオンＨ
Ｃｌである。米国特許第３，７１７，６３４号および米国特許第４，１８２，７
６３号明細書には、ブスピロンの合成、医薬組成物および不安解消薬として使用
が記載されている。ブスピロンは化学式Ｃ₂₁Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₂を有する。その合成は
米国特許第３，７１７，６３４号明細書に記載されている。ブスピロンおよびそ
の薬学上許容される塩、例えば、ブプロピオンＨＣｌは、非ベンゾジアゼピン不
安解消薬として、そして５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ₁）レセプター
アゴニストとして有用である（「ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸ」＃１４９３
：５３９）。ブプロピオンＨＣｌは化学式Ｃ₂₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₅Ｏ₂を有し、そして
商業的にＢｅｓｐａｒ（登録商標）、Ｂｕｓｐａｒ（登録商標）、Ｂｕｓｐｉｎ
ｏｌ（登録商標）、Ｃｅｎｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｃｅｌａｎ（登録商標）
およびＴｒａｖｉｎ（登録商標）のような名称で販売されている。

【００３６】他の非ベンゾジアゼピン不安解消薬も、ニコチンレセプターアンタゴニストと
組合わせて喫煙停止を治療するために使用することが考えられる。追加の不安解
消薬は、ヒドロキシジン（５０〜４００ｍｇ／日）およびメプロバメート（４０
０〜１６００ｍｇ／日）を包含する。このような薬剤の組合わせのために好まし
い投与量の範囲は、ニコチンアンタゴニストとの同時の投与のために示唆されて
いる低〜中程度の投与量の範囲であろう。同様に、これらのより低い投与量は悪
い副作用の危険を減少させる。

【００３７】本発明の好ましい態様は、約１ｍｇのメカミルアミンＨＣｌ〜約２５ｍｇのメ
カミルアミンＨＣｌ／日および約５０ｍｇのブプロピオンＨＣｌ〜約３００ｍｇ
のブプロピオンＨＣｌ／日を送出すように処方された投与量を含んでなる医薬組
成物である。より好ましい態様は、約１ｍｇのメカミルアミンＨＣｌ〜約１０ｍ
ｇのメカミルアミンＨＣｌ／日を送出すように処方された投与量および約５０ｍ
ｇのブプロピオンＨＣｌ〜約３００ｍｇのブプロピオンＨＣｌ／日を送出すよう
に処方された投与量を含んでなる医薬組成物である。最も好ましい態様は、約１
ｍｇのメカミルアミンＨＣｌ〜約５ｍｇのメカミルアミンＨＣｌ／日および約５
０ｍｇのブプロピオンＨＣｌ〜約３００ｍｇのブプロピオンＨＣｌ／日を送出す
ように処方された投与量を含んでなる医薬組成物である。

【００３８】これらの処方物は１個の丸剤／日でまたはいくつかの丸剤を介して、約６処方
単位（例えば、錠剤またはカプセル剤）／日までにおいて投与することができる
であろう。メカミルアミンＨＣｌおよびブプロピオンＨＣｌについて示唆される
、最大の推奨される１日量は、それぞれ、一般に２５ｍｇおよび３００ｍｇであ
る。また、他の考えられる態様は、活性成分を経時的に放出する、処方された医
薬組成物である。このような医薬組成物は、また、コカイン嗜癖およびコカイン
嗜癖に関連する禁断症状、およびアルコール依存症およびその関連する禁断作用
の治療における使用が考えられる。

【００３９】他の好ましい態様は、タバコ嗜癖、ニコチン嗜癖の作用を治療し、ニコチン禁
断の作用を緩和し、喫煙からの長期間の禁断症状を改善するか、あるいはニコチ
ン置換療法を増強するための、メカミルアミンＨＣｌと組合わせて用いる、ブプ
ロピオンＨＣｌ〔Ｂｕｓｐａｒ（登録商標）、ＭｅａｄＪｏｈｎｓｏｎ〕の医
薬組成物である。医薬組成物は、好ましくは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／日の投与
量のブスピロンＨＣｌおよび約１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日の投与量のメカミルアミ
ンＨＣｌを含んでなる。これらの処方物は１個の丸剤／日でまたはいくつかの丸
剤を介して、約６処方単位（例えば、錠剤またはカプセル剤）／日までにおいて
投与することができるであろう；ブスピロンＨＣｌおよびメカミルアミンＨＣｌ
の最大限の推奨される１日量は、それぞれ、一般に６０ｍｇおよび２５ｍｇであ
る。

【００４０】他の考えられる態様は、活性成分を経時的に放出する、処方された医薬組成物
である。これは約５ｍｇ／日の投与量のブスピロンＨＣｌおよび約２５ｍｇ／日
の投与量のメカミルアミンＨＣｌ、ならびに１０ｍｇ／日の投与量のブスピロン
ＨＣｌおよび約１ｍｇ／日の投与量のメカミルアミンＨＣｌを含んでなる処方物
を包含する。他の可能な組合わせは、本明細書において示唆された投与量範囲に
照らして当業者にとって明らかであろう。これらの処方物は、また、コカイン嗜
癖に関係する禁断作用、およびアルコール依存症およびその関連する禁断作用の
治療のために考慮される。

【００４１】抗抑うつ薬と組合わせてニコチンレセプターアンタゴニストを使用する他の好
ましい態様は、ドキセピンＨＣｌとメカミルアミンＨＣｌとの組合わせの医薬組
成物である。考えられる医薬組成物は、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ／日の投与量
のドキセピンＨＣｌおよび約１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日の投与量のメカミルアミン
ＨＣｌを含んでなり、別々に（例えば、各薬剤は別々のカプセル剤または錠剤の
中に分散されている）または１単位で、例えば、１個のカプセル剤または錠剤と
して投与される。これらの処方物は１個の丸剤／日でまたはいくつかの丸剤を介
して、約６処方単位（例えば、錠剤またはカプセル剤）／日までにおいて投与す
ることができるであろう。より好ましい処方物は、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／
日の投与量のドキセピンＨＣｌおよび約１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日の投与量のメカ
ミルアミンＨＣｌを含んでなり、別々に（例えば、各薬剤は別々のカプセル剤ま
たは錠剤の中に分散されている）または１単位で、例えば、１個のカプセル剤ま
たは錠剤として投与される。これらの処方物は１個の丸剤／日でまたはいくつか
の丸剤を介して、約６処方単位（例えば、錠剤またはカプセル剤）／日までにお
いて投与することができるであろう。

【００４２】より好ましい処方物は、約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日の投与量のドキセピン
および約１ｍｇ〜約２５ｍｇ／日の投与量のメカミルアミンＨＣｌを含んでなる
。最も好ましい処方物は、約５ｍｇの投与量のメカミルアミンＨＣｌおよび約７
５ｍｇのドキセピンＨＣｌを含んでなり、２回／日（例えば、朝および夕方）投
与される。あるいは、他の考えられる態様は、活性成分を経時的に放出する、処
方された時間放出医薬組成物である。これは約５０ｍｇ／日の投与量のドキセピ
ンＨＣｌおよび約２５ｍｇ／日の投与量のメカミルアミンＨＣｌを含んでなる処
方物を包含するであろう。他の可能な組合わせは、本明細書において示唆された
投与量範囲に照らして当業者にとって明らかであろう。メカミルアミンＨＣｌお
よびドキセピンＨＣｌの推奨される最大限の１日量は、それぞれ、一般に２５ｍ
ｇおよび３００ｍｇである。このような医薬組成物は、また、コカイン嗜癖およ
びコカイン嗜癖に関係する禁断作用、およびアルコール依存症およびその関連す
る禁断作用の治療のために考慮される。

【００４３】前述の医薬組成物の考えられる組合わせは、、ニコチン嗜癖およびタバコ嗜癖
を治療し、ニコチンおよびタバコの禁断の作用を緩和し、喫煙からの長期間の禁
断症状を改善するか、あるいは喫煙停止の療法〔例えば、ニコチン置換療法、例
えば、ニコチン経皮パッチまたはＮｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）ガム〕を増強
するために経口、非経口、経直腸または経頬の投与のために、あるいは平均の成
人のヒトへの吸入または注入による投与に適当な形態で製造することができる。
医薬組成物は、さらに、１または２以上の薬学上許容される担体および賦形剤を
使用して処方することができる。薬剤は単一の単位（例えば、錠剤）で、あるい
は２またはそれ以上の別々の薬剤として投与することができる。

【００４４】経口的投与のために、開示した医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤
の形態を取ることができ、これらは、慣用手段により、薬学上許容される賦形剤
、例えば、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリ
ドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトー
ス、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉ま
たはグリコール酸ナトリウム澱粉）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナト
リウム）；グリダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）；人工的および天然の香味剤または
甘味剤；人工的または天然の着色剤および色素；および溶解化剤と混合させて製
造することができる。さらに、医薬組成物は、この分野において知られているよ
うにかつ米国特許第４，６９０，８２５号および米国特許第５，０５５，３００
号に論じられているように、時間放出性方法で活性成分を放出するように処方す
ることができる。錠剤をこの分野においてよく知られている方法により被覆する
ことができる。

【００４５】経口的投与のための液状調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形
態を取ることができるか、あるいは使用前に水または他の適当なベヒクルで再構
成するための乾燥製品として提供することができる。このような液状調製物は、
好都合な手段により、薬学上許容される添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソル
ビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば
、レシチンまたはアカシアゴム）；非水性ベヒクル（例えば、アーモンド油、油
状エステルまたはエチルアルコール）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；および人工的または天然の着色
剤および／または甘味剤を使用して製造することができる。

【００４６】経頬投与のために、組成物は慣用法で処方された錠剤またはロゼンジの形態を
取ることができる。活性化合物は、慣用のカテーテル法の技術または注入の使用を包含する、注射
による非経口的投与のために、処方することができる。注射のための処方物は、
単位投与形態で、例えば、アンプルまたは多投与用容器を使用して、保存剤を添
加して提供することができる。組成物は油性または水性のベヒクル中の懸濁液、
溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして処方剤、例えば、懸濁
剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、活性成分
は、使用前に、適当なベヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌の水で再構成
するための粉末の形態であることができる。

【００４７】活性成分は、また、経直腸組成物、例えば、例えば、慣用の坐剤基剤、例えば
、カカオバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤または保持浣腸で処方する
ことができる。鼻内投与または吸入による投与のために、活性化合物は、患者によりポンピン
グされるか、あるいは送り出されるポンプスプレーから溶液または懸濁液の形態
で、あるいは適当な噴射剤（例えば、ジクロルジフルオルメタン、トリクロルフ
ルオルメタン、ジクロルテトラフルオルエタン、二酸化炭素または他の適当なガ
ス）を使用して、加圧容器またはネブライザーからエーロゾルスプレーとして、
好都合に送出される。加圧エーロゾルの場合において、投与単位は弁を設けて計
量した量を送出すことによって決定することができる。加圧容器またはネブライ
ザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または
注入器において使用するためのカプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチン
製の）は、活性化合物と適当な粉末状基剤、例えば、ラクトースまたは澱粉との
粉末状混合物を含有するように、処方することができる。

【００４８】さらに説明しないでも、当業者は前の説明および下記の例示的実施例を参照し
て、本発明の化合物を製造および利用し、特許請求の範囲に記載する方法を実施
することができると考えられる。さらに、ニコチンレセプターアンタゴニストと
抗抑うつ薬または抗不安薬とを含んでなる、ニコチン依存症および喫煙停止を治
療するための、前の医薬組成物のすべては、ニコチン置換療法（例えば、ニコチ
ン経皮パッチ）と組合わせて使用することができる。これらの組成物および投与
の方法は、また、コカイン嗜癖およびアルコール依存症の双方の治療に有用であ
る。したがって、下記の実施例は、本発明の好ましい態様を特別に指摘し、そし
て開示の残部をいかなる方法においても限定すると解釈すべきではない。他の全
体的構成は当業者にとって明らかであろう。

【００４９】実施例実施例１約１．０ｍｇのメカミルアミンおよび約５０ｍｇのブプロピオンを含んでなる
処方物を単一の錠剤またはカプセル剤に組合わせ、そして１〜６個の錠剤／日の
投与頻度で経口的に投与する。実施例２約１．０ｍｇのメカミルアミンおよび約１５０ｍｇのブプロピオンを含んでな
る処方物を単一の錠剤またはカプセル剤に組合わせ、そして１〜６個の錠剤／日
の投与頻度で経口的に投与する。

【００５０】実施例３約５ｍｇのメカミルアミンおよび約５０ｍｇのブプロピオンを含んでなる処方
物を単一の錠剤またはカプセル剤に組合わせ、そして１〜６個の錠剤／日の投与
頻度で経口的に投与する。実施例４約５ｍｇのメカミルアミンおよび約１５０ｍｇのブプロピオンを含んでなる処
方物を単一の錠剤またはカプセル剤に組合わせ、そして１〜６個の錠剤／日の投
与頻度で経口的に投与する。

【００５１】実施例５約２５ｍｇのメカミルアミンおよび約５０ｍｇのブプロピオンを含んでなる処
方物を１つの投与量で投与する。この投与量は、また、活性成分を経時的に（例
えば、２４時間で）放出する医薬組成物で投与されることが考えられる。実施例６２．５ｍｇのメカミルアミンの錠剤を３回／日で経口的に投与し、そして１５
０ｍｇのブプロピオンの錠剤を２回／日、朝および夕方に投与する。

【００５２】実施例７他の抗抑うつ薬と組合わせたメカミルアミンの使用他の抗抑うつ薬、例えば、ドキセピンＨＣｌ〔Ｓｉｎｅｑｕａｎｎ（登録商標
）、Ｐｆｉｚｅｒ）（これに限定されない）〕を、また、メカミルアミンと組合
わせて使用することができる。約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲の投与量のドキ
セピンＨＣｌを、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲の投与量のメカミルアミンと組合
わせて投与する。これらの投与量は、１日にわたっていくつかの小さい単位の処
方物（例えば、１〜６個のカプセル剤）で投与することができる。

【００５３】実施例８不安解消薬と組合わせたメカミルアミンの使用不安解消薬、ブスピロンＨＣｌ（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標）、ＭｅａｄＪｏ
ｈｎｓｏｎ）、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ₁）アゴニストは、また
、ニコチンに関係する禁断症状を防除しかつ短期の喫煙の禁断を増加するとき有
効であることが証明された。この薬剤、ならびに他の不安解消薬は、また、メカ
ミルアミンＨＣｌと組合わせて使用して、長期間の喫煙からの禁断を改善すると
き利用することができる。約５ｍｇ〜約１０ｍｇの投与量のブスピロンＨＣｌを
、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量のメカミルアミンＨＣｌと組合わせて使用する
。これは約５ｍｇの投与量のブスピロンＨＣｌと約２５ｍｇの投与量のメカミル
アミンＨＣｌと組合わせて、ならびに約１０ｍｇの投与量のブスピロンＨＣｌと
約１ｍｇの投与量のメカミルアミンＨＣｌとの組合わせを包含するであろう。こ
れらの投与量は、２回／日で、すなわち、朝および夕方に投与されるであろうが
、必要に応じてより多いか、あるいはより少ない量で投与することができる。他
の可能な組合わせは、本明細書において示唆される投与量に照らして、当業者に
とって明らかであろう。

【００５４】参考文献この出願は、また、米国仮出願６０／０６０，７９４（１９９７年１０月３日
提出）をその全体において引用する。前述および後述の下記の参考文献およびす
べての論文、テキストおよび特許は、引用することによって本明細書の一部とさ
れる： A.W.Peck、米国特許第4,393,078 号(1983) B.M.Bloom 他、米国特許第3,420,851 号(1969) Balandrin 他、WO 94/28888 Bupropion HCl,「THE MERCK INDEX 」第11版＃1488(1989): 228 Bupropion (Zyban、登録商標）for Smoking Cessation,「The Medical Letter」
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【００５８】 Rose他、1997「Psychopharmacology」130: 28-40 Singh 他、1969「Experientia 」25: 785 Stach 、米国特許第3,438,981 号(1969) Stern 、米国特許第4,507,323 号(1985) Stern 、米国特許第4,425,363 号(1984) Stern 、米国特許第4,435,449 号(1984) Stern 、米国特許第4,438,138 号(1984) Stern 、米国特許第4,347,257 号(1982) Stolerman 他、1997「Psychopharmacology」129: 390-397 Tennant 他、1984「NIDA Res.Monogr.」55: 291-297 Won 、米国特許第4,690,825 号(1987) Wotring 他、1995「Neuroscience」67: 293-300 Wu他、米国特許第3,717,634 号(1973)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/34 Ａ６１Ｐ 25/34 25/36 25/36 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA32 MA63 ZA052 ZA122 ZC392 4C086 AA01 AA02 BA08 BC42 GA07 MA32 MA63 NA14 ZA05 ZA12 ZC39 4C206 AA01 AA02 FA01 FA08 KA08 MA52 MA83 ZA05 ZA12 ZC39

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ニコチンレセプターアンタゴニストと抗抑うつ薬または抗不
安薬との治療的に有効な組合わせを含んでなる、タバコ嗜癖またはニコチン嗜癖
を治療し、ニコチンの禁断症状を緩和するか、あるいは喫煙停止を促進する医薬
組成物。
【請求項２】前記抗抑うつ薬が、ブプロピオン、ドキセピン、デシプラミ
ン、クロミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、プ
ロトリプチリン、トリミプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセ
チン、セルトラリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、アモキサピン、マプ
ロチリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ミルタザピン、それらの薬学上許容
される塩およびそれらの光学異性体から成る群より選択される、請求項１に記載
の医薬組成物。
【請求項３】前記抗抑うつ薬がブプロピオンまたはその薬学上許容される
塩、またはドキセピンまたはそれらの薬学上許容される塩である、請求項１に記
載の医薬組成物。
【請求項４】ブプロピオンの前記薬学上許容される塩がブプロピオンＨＣ
ｌである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】ドキセピンの前記薬学上許容される塩がドキセピンＨＣｌで
ある、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】ニコチンレセプターアンタゴニストが、メカミルアミン、ア
マンタジン、ペムピジン、ジヒドロ−ベータ−エリトロジン、ヘキサメトニウム
、エリソジン、クロリソンダミン、トリメタファンカムシレート、塩化ツボクラ
リン、ｄ−ツボクラリン、それらの薬学上許容される塩およびそれらの光学異性
体から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】前記ニコチンレセプターアンタゴニストがメカミルアミンま
たはその薬学上許容される塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】メカミルアミンの前記薬学上許容される塩がメカミルアミン
ＨＣｌである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】抗不安薬が、ヒドロキシジン、メプロバメート、ブスピロン
、それらの薬学上許容される塩およびそれらの光学異性体から成る群より選択さ
れる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】前記抗不安薬がブスピロンまたはその薬学上許容される塩
である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】ブスピロンの前記薬学上許容される塩がブプロピオンＨＣ
ｌである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの１日量を送出すように、前記
ブプロピオンまたはその薬学上許容される塩が処方されている、請求項３に記載
の医薬組成物。
【請求項１３】約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの１日量を送出すように、前記
ブプロピオンまたはその薬学上許容される塩が処方されている、請求項３に記載
の医薬組成物。
【請求項１４】約１ｍｇ〜約２５ｍｇの１日量を送出すように、前記メカ
ミルアミンまたはその薬学上許容される塩が処方されている、請求項３に記載の
医薬組成物。
【請求項１５】約１ｍｇ〜約１０ｍｇの１日量を送出すように、前記メカ
ミルアミンまたはその薬学上許容される塩が処方されている、請求項７に記載の
医薬組成物。
【請求項１６】約５ｍｇ〜約６０ｍｇの１日量を送出すように、前記ブス
ピロンまたはその薬学上許容される塩が処方されている、請求項１０に記載の医
薬組成物。
【請求項１７】約５ｍｇ〜約１０ｍｇの１日量を送出すように、前記ブス
ピロンまたはその薬学上許容される塩が処方されている、請求項１０に記載の医
薬組成物。
【請求項１８】請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者
に投与する工程からなる、タバコ嗜癖またはニコチン嗜癖を治療し、ニコチンの
禁断症状を緩和するか、あるいは喫煙停止を促進する方法。
【請求項１９】ニコチン置換療法を投与する工程をさらに含む、請求項１
８に記載の方法。
【請求項２０】前記ニコチン置換療法がニコチン経皮パッチである、請求
項１９に記載の方法。
【請求項２１】ニコチンレセプターアンタゴニストと抗抑うつ薬または抗
不安薬との治療的に有効な組合わせを含んでなる、コカイン嗜癖および関連する
禁断作用を治療する医薬組成物。
【請求項２２】抗抑うつ薬がブプロピオンまたはその薬学上許容される塩
、およびドキセピンまたはその薬学上許容される塩から成る群より選択される、
請求項２１に記載のコカイン嗜癖および関連する禁断作用を治療する医薬組成物
。
【請求項２３】抗不安薬薬がブスピロンまたはその薬学上許容される塩で
ある、請求項２２に記載のコカイン嗜癖および関連する禁断作用を治療する医薬
組成物。
【請求項２４】請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の組成物を患者に
投与することからなる、コカイン嗜癖および関連する禁断作用を治療する方法。
【請求項２５】ニコチンレセプターアンタゴニストと抗抑うつ薬または抗
不安薬との治療的に有効な組合わせを含んでなる、アルコール依存症および関連
する禁断作用を治療する医薬組成物。
【請求項２６】抗抑うつ薬がブプロピオンまたはその薬学上許容される塩
、およびドキセピンまたはその薬学上許容される塩から成る群より選択される、
請求項２５に記載のアルコールの依存症および関連する禁断作用を治療する医薬
組成物。
【請求項２７】抗不安薬薬がブスピロンまたはその薬学上許容される塩で
ある、請求項２５に記載のアルコールの依存症および関連する禁断作用を治療す
る医薬組成物。
【請求項２８】請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の組成物を患者に
投与する工程からなる、アルコールの依存症および関連する禁断作用を治療する
方法。