JP2001518469A

JP2001518469A - Tricyclic 3-oxo-propanenitrile compounds

Info

Publication number: JP2001518469A
Application number: JP2000513839A
Authority: JP
Inventors: ペバレツロ，パオロ; バラジ，マリオ; アミーチ，ラフアエラ; トーマ，サルバトーレ; スペチヤーレ，カルメラ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1997-10-01
Filing date: 1998-09-23
Publication date: 2001-10-16
Also published as: WO1999016753A3; AU1334399A; EP1019380A2; WO1999016753A2; CA2302025A1; GB9720899D0

Abstract

(57)【要約】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤活性を有する、式（Ｉ）［式中、Ｙは、窒素原子、あるいはＣＨまたはＮ−オキシド基を表し；Ｘは、酸素原子またはＮＲ_２［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、ピリジルまたはフェニルを表し、該フェニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノおよびＣ_２〜Ｃ_８アルカノイルアミノから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである］を表し；ＲおよびＲ_１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_４アルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイルアミノまたはＣ_２〜Ｃ_８アルカノイルオキシであり；ｍは、０または１〜６の整数であり；Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、フェニル、または、酸素、硫黄および窒素から選択される２個または３個のヘテロ原子を有する不飽和五原子複素単環式環であり、それにおいて、該フェニル環および該複素単環式環が、非置換であるか、または、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイルアミノまたはＣ_２〜Ｃ_８アルカノイルオキシから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されており；および、Ｗは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−基を表す］で示される、三環式３−オキソ−プロパンニトリル化合物および医薬的に許容されるそれの塩を開示する。【化１】 (57) Abstract: Formula (I) having a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitory activity, wherein Y represents a nitrogen atom or a CH or N-oxide group; X represents an oxygen atom or NR ₂ [R ₂ represents C ₁ -C ₆ alkyl, benzyl, pyridyl or phenyl, which phenyl is unsubstituted or halogen, trifluoromethyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ ₆ alkoxy, nitro, amino, represents a phenyl substituted with one or two substituents independently selected from formylamino and C ₂ -C ₈ alkanoylamino]; R and R ₁ are each independently represent hydrogen, _{_halogen,} CF _{_3,} C 1 _~C ₆ alkyl, _hydroxy, C 1 -C ₆ _alkoxy, C 3 -C ₄ alkenyloxy, nitro, amino, Hol _Arylamino, it is C 2 -C ₈ alkanoylamino or _C 2 -C ₈ alkanoyloxy; m is 0 or an integer from 1 to 6; Q _is C 1 _{-C 14} alkyl, phenyl, or oxygen, sulfur And an unsaturated pentaatom heteromonocyclic ring having 2 or 3 heteroatoms selected from and nitrogen, wherein the phenyl ring and the heteromonocyclic ring are unsubstituted, or , Halogen, CF ₃ , C ₁ -C ₆ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₆ alkoxy, nitro, amino, formylamino, C ₂ -C ₈ alkanoylamino or C ₂ -C ₈ alkanoyloxy is substituted with one or two substituents; and, W is, -CONH -, - SO ₂ - or -CO- represented by a group, tricyclic 3- Oki - discloses propanenitrile compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof. Embedded image

Description

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】本発明は、新規三環式３−オキソ−プロパンニトリル化合物、それらの製造方
法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。The present invention relates to novel tricyclic 3-oxo-propanenitrile compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy.

【０００２】本発明の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）、キ
ヌレニンの代謝経路の一部を構成する酵素、の阻害剤として作用する。The compounds of the present invention act as inhibitors of kynurenine-3-hydroxylase (KYN-OH), an enzyme that is part of the kynurenine metabolic pathway.

【０００３】図１に示すように、キヌレニン経路によって、トリプトファン代謝が、一方に
おいて、３−ヒドロキシ−キヌレニン（３−ＯＨ−ＫＹＮ）およびキノリン酸（
ＱＵＩＮ）、ならびに他方において、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）を形成することは
周知である（図１に関する記号説明は、本明細書の実施例の最後の頁に記載され
ている。）。As shown in FIG. 1, the kynurenine pathway leads to tryptophan metabolism, on the other hand, to 3-hydroxy-kynurenine (3-OH-KYN) and quinolinic acid (
QUIN), as well as, on the other hand, the formation of kynurenic acid (KYNA) is well known (the legend for FIG. 1 is given on the last page of the examples herein).

【０００４】ＫＹＮＡは神経保護特性を有し、（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９０，１０，
２９６５−２９７３）、一方、ＱＵＩＮは、種々の神経学的障害の病因に関係す
る強い神経毒である（ＬｉｆｅＳｃｉ．１９８４，３５，１９−３２；Ｎａｔ
ｕｒｅ，１９８６，３２１，１６８−１７１；Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８３，２１
９，３１６−３１８）。[0004] KYNA has neuroprotective properties and has been described (J. Neurosci. 1990, 10,
On the other hand, QUIN is a strong neurotoxin implicated in the pathogenesis of various neurological disorders (Life Sci. 1984, 35, 19-32; Nat).
ure, 1986, 321, 168-171; Science, 1983, 21.
9, 316-318).

【０００５】増加した濃度のＱＵＩＮが、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を包含する多
くの感染症および炎症性疾患に伴う神経学的障害に関与することも示されている
（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９１，２９．２０２−２０９）。[0005] Increased concentrations of QUINs have also been shown to be involved in neurological disorders associated with a number of infectious and inflammatory diseases, including acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) (Ann. Neurol. 1991). , 29.202-209).

【０００６】３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮの産生をブロックし、およびＫＹＮＡの産生
を増加させることによってＫＹＮＡ／ＱＵＩＮバランスを変化させる主な方法の
１つは、キヌレニン（ＫＹＮ）経路の主要酵素の阻害に関係し、主要酵素の中で
もキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ（ＫＹＮ−ＯＨ）が特に重要である。One of the major ways to alter the KYNA / QUIN balance by blocking the production of 3-OH-KYN and QUIN and increasing the production of KYNA is to inhibit key enzymes in the kynurenine (KYN) pathway In particular, among the main enzymes, kynurenine-3-hydroxylase (KYN-OH) is particularly important.

【０００７】従って、この酵素を阻害し得る化合物が治療に必要とされている。本発明の化
合物はそのような要求を満たすものである。[0007] Accordingly, there is a need for therapeutics for compounds that can inhibit this enzyme. The compounds of the present invention satisfy such requirements.

【０００８】従って、本発明は、式（Ｉ）：Accordingly, the present invention provides a compound of formula (I):

【０００９】[0009]

【化７】 Embedded image

【００１０】［式中：Ｙは、窒素原子、あるいはＣＨまたはＮ−オキシド基を表し；Ｘは、酸素原子またはＮＲ_２［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル、ピリ
ジルまたはフェニルを表し、該フェニルは、非置換であるか、または、ハロゲン
、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、
アミノ、ホルミルアミノおよびＣ_２〜Ｃ_８アルカノイルアミノから独立に選択さ
れる１個または２個の置換基で置換されている］を表し；ＲおよびＲ_１はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_４アルケニルオキシ、ニトロ
、アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイルアミノまたはＣ_２〜Ｃ_８ア
ルカノイルオキシであり；ｍは、０または１〜６の整数であり；Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル、フェニル、または、酸素、硫黄および窒素から
選択される２個または３個のヘテロ原子を有する不飽和五原子複素単環式環であ
り、それにおいて、該フェニル環および該複素単環式環が、非置換であるか、ま
たは、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコ
キシ、ニトロ、アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイルアミノまたは
Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイルオキシから独立に選択される１個または２個の置換基で
置換されており；およびＷは、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−基を表す］で示される新規三環式３−オキソープロパンニトリル化合物を提供する。Wherein Y represents a nitrogen atom or a CH or N-oxide group; X represents an oxygen atom or NR ₂ [R ₂ represents a C ₁ -C ₆ alkyl, benzyl, pyridyl or phenyl The phenyl is unsubstituted or halogen, trifluoromethyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, nitro,
Substituted with one or two substituents independently selected from amino, formylamino and C ₂ -C ₈ alkanoylamino; and R and R ₁ are each independently hydrogen, halogen, CF ₃ , C ₁ -C ₆ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₃ -C ₄ alkenyloxy, nitro, amino, formylamino, C ₂ -C ₈ alkanoylamino or C ₂ -C ₈ alkanoyloxy; m is 0 or an integer of 1 to 6; Q is an unsaturated pentaatom having 2 to 3 heteroatoms selected from C _{1 to} C ₁₄ alkyl, phenyl, or oxygen, sulfur and nitrogen a heteromonocyclic ring, in which the phenyl ring and said plurality monocyclic ring, which is unsubstituted or substituted, _halogen, CF 3, C ₁ ~C ₆ Alkyl, _hydroxy, C 1 -C ₆ alkoxy, nitro, amino, _formylamino, substituted with one or two substituents selected from C 2 -C ₈ alkanoylamino or _C 2 -C ₈ alkanoyloxy independently and; and W, -CONH -, - SO ₂ - or -CO- represents a group] provides novel tricyclic 3-oxo over propanenitrile compounds represented by.

【００１１】本発明は、本発明化合物の、医薬的に許容される塩、ならびに全ての可能な異
性体、立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物、ならびに代謝物質および
医薬的に許容される生体先駆物資（または、プロドラッグとして既知）も包含す
る。The present invention relates to pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention, and all possible isomers, stereoisomers, optical isomers and mixtures thereof, and metabolites and pharmaceutically acceptable Also encompasses biological precursors (or known as prodrugs).

【００１２】式（１）の化合物は、式（Ｉａ）；The compound of formula (1) has the formula (Ia):

【００１３】[0013]

【化８】 Embedded image

【００１４】［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ_１、ｍ、ＱおよびＷは前記に定義した通りである］で示される互変体構造、即ちエノール構造によっても表すことができることを認
識すべきである。Wherein X, Y, R, R ₁ , m, Q and W are as defined above. It is.

【００１５】しかし、本発明に含まれる式（Ｉａ）の化合物は、当分野においてより好都合
であるかまたは適切である場合に、本明細書において式（Ｉ）または式（Ｉａ）
の化合物として記載される。However, the compounds of formula (Ia) included in the present invention are herein referred to as formula (I) or formula (Ia) where more convenient or appropriate in the art.
The compound is described as:

【００１６】アルキル、アルカノイルオキシ、アルコキシおよびアルカノイルアミノ基は、
分岐鎖または直鎖である。Alkyl, alkanoyloxy, alkoxy and alkanoylamino groups are
It is branched or linear.

【００１７】Ｃ_１〜Ｃ_１４アルキル基は好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基である。The C ₁ -C ₁₄ alkyl group is preferably a C ₁ -C ₆ alkyl group.

【００１８】Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プ
ロピル、ｎ、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ_１〜Ｃ_４アル
キル基を包含する。Representative examples of C ₁ -C ₆ alkyl groups include C ₁ -C ₄ alkyl groups such as methyl, ethyl, n- and iso-propyl, n, iso-, sec- and tert-butyl. Include.

【００１９】Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基の代表的な例は、メトキシまたはエトキシのようなＣ _１〜Ｃ_４アルコキシ基を包含する。C₁~ C₆A representative example of an alkoxy group is C 4, such as methoxy or ethoxy. ₁ ~ C₄Includes alkoxy groups.

【００２０】Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイルアミノの代表的な例は、アセチルアミノまたはプロピ
オニルアミノのようなＣ_２〜Ｃ_４アルカノイル基を包含する。Representative examples of C ₂ -C ₈ alkanoylamino include C ₂ -C ₄ alkanoyl groups such as acetylamino or propionylamino.

【００２１】Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイルオキシの代表的な例は、アセトキシまたはプロピオニ
ルオキシのようなＣ_２〜Ｃ_４アルカノイル基を包含する。Representative examples of C ₂ -C ₈ alkanoyloxy include C ₂ -C ₄ alkanoyl groups such as acetoxy or propionyloxy.

【００２２】Ｃ_３〜Ｃ_４アルケニルオキシ基は好ましくは、アリルオキシである。The C ₃ -C ₄ alkenyloxy group is preferably allyloxy.

【００２３】Ｑが前記に定義されるような複素単環式環である場合に、それは好ましくは、
オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１
，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサジア
ゾールおよび１，３，４−チアジアゾールから選択される。When Q is a heteromonocyclic ring as defined above, it is preferably
Oxazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, 1
, 2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,4-oxadiazole and 1,3,4-thiadiazole.

【００２４】ハロゲン原子は、フッ素、臭素、塩素または沃素であり、特に塩素またはフッ
素である。Halogen is fluorine, bromine, chlorine or iodine, especially chlorine or fluorine.

【００２５】本発明化合物の医薬的に許容される塩は、無機塩基、例えば、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムおよびアルミニウム水酸化物、あるいは有機塩基、例えば、
リジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチル
ベンジルアミン、ジ−（２−エチル−ヘキシル）−アミン、ピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチル−モルホリ
ン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび他の許容される有機アミンとの、塩基付加塩
を包含する。Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include inorganic bases such as sodium, potassium, calcium and aluminum hydroxide, or organic bases such as
Lysine, triethylamine, triethanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, di- (2-ethyl-hexyl) -amine, piperidine, N-ethylpiperidine, N, N-diethylaminoethylamine, N-ethyl-morpholine, β- Includes base addition salts with phenethylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, N-benzyl-N, N-dimethylamine and other acceptable organic amines.

【００２６】本発明の好ましい化合物は、Ｙが、窒素原子またはＣＨ基を表し；Ｘが、酸素またはＮＲ_２［Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、あるいは、非置換で
あるか、または、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルコキシおよびニトロから独立に選択される１個または２個の置換基で置
換されているフェニルを表す］であり；ＲおよびＲ_１がそれぞれ独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり；ｍが、０または１であり；Ｑが、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、あるいは、非置換であるか、またはハロゲン、ト
リフルオロメチル、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルコキシか
ら選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニル環であり；およ
びＷが、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−または−ＣＯ−基である；式（Ｉ）の化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩である。Preferred compounds of the invention are those wherein Y represents a nitrogen atom or a CH group; X is oxygen or NR ₂ [R ₂ is C ₁ -C ₄ alkyl, or unsubstituted or halogen, _{trifluoromethyl,} C 1 -C ₄ _{alkyl, C} 1 ~
Represents phenyl substituted with one or two substituents independently selected from C ₄ alkoxy and nitro; and R and R ₁ are each independently hydrogen, nitro, halogen, trifluoromethyl, M is 0 or 1; Q is C ₁ -C ₄ alkyl, or unsubstituted, or halogen, trifluoromethyl, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy; _nitro, C 1 -C ₄ alkyl and _C 1 -C be ₄ one or two phenyl rings is substituted with a substituent selected from alkoxy; and W, -CONH -, - SO ₂ - or A compound of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００２７】好ましい本発明化合物の例は下記の化合物である：２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダ
ゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド；２−シアノ−３−（８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ
ル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル
−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ
ル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（１−メチル
−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド
；２−シアノ−Ｎ−（３−メチル−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−ブチル−２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル
−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ
ル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン
ダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド；２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３
−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−
３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレ
ン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド；２−シアノ−３−（８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン
−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−
３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン
−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，
１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，
１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（イソオキサ
ゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−メチル−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン
−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−ブチル−２−シアノ−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−
３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−ベンゾイル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イ
ル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］
インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］
インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−ニトロ−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イ
ンダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−メチル−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イ
ンダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−クロロ−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イ
ンダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン
ダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダ
ゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン
ダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル
）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナ
フタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナ
フタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−ニトロ−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフ
タレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，
１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−メチル−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフ
タレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−クロロ−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフ
タレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタ
レン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレ
ン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタ
レン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル
−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−
１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［
ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ
］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［
ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾ
ロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ
］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］
ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ
］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；および２−ベンゼンスルホニル−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−
３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；ならびに医薬的に許容されるそれらの塩。Examples of preferred compounds of the present invention are the following compounds: 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide; 2-cyano-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-chloro- 1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [g] indazole -3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-N- (4-methoxy-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-i ) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (4-fluoro-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-nitro-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3- Trifluoromethyl-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-methyl-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-chloro-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [ g] Indazo N-3-butyl) -2-oxo-propionamide; N-butyl-2-cyano-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; N -Benzyl-2-cyano-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-phenyl-1H -Benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide; 2-cyano-3- (1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-3
-Yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (1-phenyl-1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-
3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -N-phenyl-acrylamide; 2- Cyano-3- (8-fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-chloro-isoxazolo [2, 1-a] Naphthalene-
3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-N-phenyl- Propionamide; 2-cyano-N- (4-methoxy-phenyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (4-fluoro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-nitro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) 3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-methyl-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-chloro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; N-benzyl-2-cyano-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; N-butyl-2-cyano-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalene-
3- (yl) -3-oxo-propionamide; 2-benzoyl-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy -Benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g]
Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g]
Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-pro 2- (3-Methyl-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl- Benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H- Benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo -Propi 2-benzoyl-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (9-methoxy-1 -Methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo- 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzoyl)- 3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo -Propionitrile; 2- (3-chloro-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (8- Fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) 2-benzo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-ben 2-sulfonyl-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H -Benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) 2- (3-nitro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-
1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl ) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; -Benzenesulfonyl-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [
g] Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g
] Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [
g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3- Oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (8-fluoro-isoxazolo [2,1-a
] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-a]
Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a
] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; and 2-benzenesulfonyl-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalene-
3-yl) -3-oxo-propionitrile; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

【００２８】本発明の他の目的は、活性治療物質として、特にキヌレニン−３−ヒドロキシ
ラーゼ酵素阻害剤として、使用される前記に定義した式（Ｉ）の化合物または医
薬的に許容されるそれの塩を提供することである。Another object of the present invention is to provide a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable compound thereof as used as an active therapeutic substance, in particular as a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitor. Is to provide salt.

【００２９】本発明の目的はさらに、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として
使用される薬剤の製造における、前記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的
に許容されるそれの塩の使用である。A further object of the present invention is the use of a compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for use as a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitor. It is.

【００３０】本発明は、前記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそれの
塩の治療的有効量を投与することを含んで成る、キヌレニン−３−ヒドロキシラ
ーゼ阻害剤を必要とするヒトを含む哺乳動物の治療法も提供する。The present invention provides a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also provided are methods of treating mammals, including humans, in need thereof.

【００３１】本発明の化合物およびそれらの塩は、例えば、ａ）式（ＩＩ）：The compounds of the present invention and their salts can be prepared, for example, by using: a) Formula (II):

【００３２】[0032]

【化９】 Embedded image

【００３３】［式中、Ｘ、ＲおよびＲ_１は前記に定義した通りであり、Ｙは窒素原子またはＣ
Ｈ基を表し、Ｚはカルボキシ基の誘導体である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）Wherein X, R and R ₁ are as defined above, and Y is a nitrogen atom or C
H represents a group, and Z is a derivative of a carboxy group.] A compound represented by the formula (III)

【００３４】[0034]

【化１０】 Embedded image

【００３５】［式中、ｍ、ＱおよびＷは前記に定義した通りである］で示される化合物と反応させて、Ｙが窒素原子またはＣＨ基である式（Ｉ）の化
合物を得；またはｂ）式（ＩＶ）：Wherein m, Q and W are as defined above to give a compound of formula (I) wherein Y is a nitrogen atom or a CH group; or b Formula (IV):

【００３６】[0036]

【化１１】 Embedded image

【００３７】［式中、Ｘ、ＲおよびＲ_１は前記に定義した通りであり、Ｙは窒素原子またはＣ
Ｈ基を表す］で示される化合物を、式（Ｖ）または（ＶＩ）：Ｇ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＺＱ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｖ）（ＶＩ）［式中、Ｑ、ｍおよびＺは前記の定義した通りである］で示される化合物と反応させて、Ｗがそれぞれ−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基で
あり、Ｙが窒素原子またはＣＨ基を表す式（Ｉ）の化合物を得；またはｃ）Ｙが窒素原子である式（Ｉ）の化合物を酸化して、ＹがＮ−オキシド基
である式（Ｉ）の対応する化合物を得；および、所望であれば、式（Ｉ）の化合
物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し、および／または、所望であれば、式（Ｉ）
の化合物をそれの塩に変換し、および／または、所望であれば、式（Ｉ）の化合
物の塩を、式（Ｉ）の遊離化合物に変換し、および／または、所望であれば、式
（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一異性体に分離する；ことを含んで成る方法によって得ることができる。Wherein X, R and R ₁ are as defined above, and Y is a nitrogen atom or C
The compound represented by represents H group], the formula (V) or _{_{_{(VI): G- (CH 2}}} ) m -Z Q- (CH 2) m -N = C = O (V) (VI) [ wherein Wherein Q, m and Z are as defined above], wherein W is a -CO- or -CONH- group, and Y is a nitrogen atom or a CH group. C) oxidizing a compound of formula (I) wherein Y is a nitrogen atom to obtain a corresponding compound of formula (I) wherein Y is an N-oxide group; and If present, the compound of formula (I) is converted to another compound of formula (I) and / or, if desired, of formula (I)
To a salt thereof, and / or, if desired, a salt of a compound of formula (I) to a free compound of formula (I) and / or, if desired, Separating the isomer mixture of the compound of (I) into single isomers.

【００３８】前記工程変形ａ）、ｂ）およびｃ）は、当分野においてよく知られている方法
によって行うことができる類似工程である。The process variants a), b) and c) are analogous processes that can be performed by methods well known in the art.

【００３９】Ｚがカルボキシ基の誘導体である場合に、好ましくはそれの反応性誘導体であ
り、例えば、ハロカルボニル基、好ましくは、クロロカルボニル基、またはＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ_２〜Ｃ_３アルコキシカルボニル基
である。When Z is a derivative of a carboxy group, it is preferably a reactive derivative thereof, for example a halocarbonyl group, preferably a chlorocarbonyl group, or a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group, preferably a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group. it is ₂ -C ₃ alkoxycarbonyl group.

【００４０】Ｚがカルボキシ基の反応性誘導体である式（ＩＩ）の化合物と、式（ＩＩＩ）
の化合物との反応は、例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、タ
リウム（Ｉ）エトキシドのような強塩基の存在において、１，２−ジメトキシエ
タン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、約０℃〜約
１００℃の温度において行うことができる。A compound of formula (II) wherein Z is a reactive derivative of a carboxy group;
Is reacted in an inert solvent such as 1,2-dimethoxyethane, dioxane, dimethylformamide in the presence of a strong base such as, for example, sodium hydride, potassium t-butoxide, thallium (I) ethoxide. At a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C.

【００４１】式（ＩＶ）の化合物と、式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物との反応は、例えば
、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような塩基の存在において、トル
エン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタ
ンのような不活性溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度において行うことができ
る。The reaction of a compound of formula (IV) with a compound of formula (V) or (VI) is carried out, for example, in the presence of a base such as sodium hydride or triethylamine, with toluene, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, It can be carried out in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature from about 0C to about 100C.

【００４２】Ｙが窒素原子である式（Ｉ）の化合物の、ＹがＮ−オキシド基である式（Ｉ）
の対応する化合物への変換は、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中でのｍ−
クロロ過安息香酸または過安息香酸での処理、あるいは、酢酸中でのＨ_２Ｏ_２で
の処理によって行うことができる。A compound of the formula (I) wherein Y is a nitrogen atom, of the formula (I) wherein Y is an N-oxide group
Is converted to the corresponding compound by, for example, m- in a solvent such as dichloromethane.
It can be performed by treatment with chloroperbenzoic acid or perbenzoic acid, or by treatment with H ₂ O ₂ in acetic acid.

【００４３】式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への任意の変換も、既知の方法によ
って行うことができる。例えば、式（Ｉ）の化合物において、例えば、濃塩酸中
で、必要であれば酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランのような有効補助溶媒
を使用して、室温〜約１００℃の温度において、塩化第一錫で処理することによ
って、ニトロ基をアミノ基に変換することができる。さらに、例えば、溶媒を使
用しないかまたはジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランのよ
うな有機溶媒中で、一般にピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在
において、約０℃〜約１００℃の温度において、蟻酸または好適なＣ_２〜Ｃ_８ア
ルカノイル無水物と反応させることによって、アミノ基をホルミルアミノまたは
Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイルアミノ基に変換することができる。The optional conversion of a compound of formula (I) into another compound of formula (I) can also be carried out by known methods. For example, in a compound of formula (I), for example, in concentrated hydrochloric acid, if necessary using an effective co-solvent such as acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, at a temperature between room temperature and about 100 ° C, stannous chloride. Can convert a nitro group into an amino group. In addition, formic acid or a suitable solvent, e.g., without solvent or in an organic solvent such as dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, generally in the presence of a base such as pyridine or triethylamine, at a temperature of about 0C to about 100C. by reaction with a C ₂ -C ₈ alkanoyl anhydrides can be converted to an amino group, formylamino or C ₂ -C ₈ alkanoylamino group.

【００４４】式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、ならびに塩の遊離化合物への変換、および異
性体混合物の単一異性体への分離を、従来法によって行うことができる。The optional salification of the compounds of the formula (I) and the conversion of the salts to the free compounds and the separation of the isomer mixtures into single isomers can be carried out by conventional methods.

【００４５】本明細書において定義される式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であり、本発明
の他の目的である。The compounds of formula (II) as defined herein are novel and are another object of the present invention.

【００４６】ＺがＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基である式（ＩＩ）の化合物は、例えば
、式（ＶＩＩ）：Compounds of formula (II) wherein Z is a C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl group are for example those of formula (VII):

【００４７】[0047]

【化１２】 Embedded image

【００４８】［式中、Ｒ、Ｒ_１およびＸは前記に定義した通りであり、ＡはＮＨまたはＣＨ_２基である］で示される化合物の芳香族化によって得ることができる。芳香族化反応は、トル
エン、ジオキサンのような溶媒中で、例えばクロロアニル（２，３，５，６−テ
トラクロロ−１，４−ベンゾキノン）またはＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）のようなキノンを使用して、約室温〜約１
２０℃の温度において行うことができる。Ｙが窒素原子である芳香族化反応は、
ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、式（ＶＩＩ）の化合物を加熱する
ことによって容易に行うことができる。Wherein R, R ₁ and X are as defined above, and A is an NH or CH ₂ group. The aromatization reaction is carried out in a solvent such as toluene or dioxane, for example, chloroanil (2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzoquinone) or DDQ (2,3-dichloro-5,6).
-Dicyano-1,4-benzoquinone) from about room temperature to about 1 hour.
It can be performed at a temperature of 20 ° C. The aromatization reaction where Y is a nitrogen atom is
This can be easily carried out by heating the compound of the formula (VII) in an organic solvent such as dimethylformamide.

【００４９】式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）：Compounds of formula (VII) are for example of the formula (VIII):

【００５０】[0050]

【化１３】 Embedded image

【００５１】［式中、Ｒ、Ｒ_１およびＡは前記に定義した通りであり、Ｒ_３は低級アルキル、
例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである］で示される化合物と、式（ＩＸ）：Ｈ−Ｘ−ＮＨ_２（ＩＸ）［式中、Ｘは酸素またはＮＲ_２であり、Ｒ_２は前記に定義した通りである］で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。Wherein R, R ₁ and A are as defined above, and R ₃ is lower alkyl,
For example, C ₁ -C ₆ alkyl, preferably C ₁ -C ₂ alkyl] and a compound of the formula (IX): H—X—NH ₂ (IX) wherein X is oxygen or NR ₂ And R ₂ is as defined above.].

【００５２】式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応は、例えば、Ｃ_１〜Ｃ _６アルキルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、酢酸のような有機溶媒中で、約０℃〜約１５０℃の温度において、メタンス
ルホン酸のような好適な酸の存在または不存在において行われる。The reaction of a compound of formula (VIII) with a compound of formula (IX) is for example₁~ C ₆ Alkyl alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformami
Methane in an organic solvent such as acetic acid at a temperature of about 0 ° C to about 150 ° C.
It is performed in the presence or absence of a suitable acid such as sulfonic acid.

【００５３】Ｚがハロカルボニル、好ましくはクロロカルボニルである式（ＩＩ）の化合物
は、例えば、エーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジオキサンのような不活性
溶媒中で、または溶媒を使用せずに、約０℃〜約１００℃の温度において、Ｚが
カルボキシである式（ＩＩ）の対応する化合物を、好適な酸ハロゲン化物、例え
ば、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＣｌ_３、ＰＢｒ_３と反応させることによ
って製造される。Ｚがカルボキシである式（ＩＩ）の化合物は、例えば、当分野
においてよく知られている標準法によって、ＺがＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニ
ルである式（ＩＩ）の対応する化合物を加水分解することによって、例えば、約
０℃〜約５０℃の温度において、水、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキルアルコール、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物のような溶媒中で、水酸化ナト
リウムまたはカリウムで処理することによって行われる塩基性加水分解によって
、製造される。Compounds of formula (II) wherein Z is halocarbonyl, preferably chlorocarbonyl, can be prepared in an inert solvent such as, for example, ether, benzene, dichloromethane, dioxane, or without a solvent, to about 0%. at ° C. ~ a temperature of about 100 ° C., a Z corresponding compound of formula (II) is carboxy, suitable acid halides, e.g., oxalyl chloride, thionyl _chloride, is prepared by reacting PCl 3, PBr ₃ You. Z is a compound of formula (II) is carboxy is, for example, well by known standard methods, hydrolyzing the corresponding compound of formula (II) Z is C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl in the art by, for example, at a temperature of from about 0 ° C. ~ about 50 ° C., water, C ₂ -C ₆ alkyl alcohol, dioxane, in a solvent such as dimethylformamide, and mixtures thereof, by treatment with sodium hydroxide or potassium Produced by basic hydrolysis performed by

【００５４】式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な製品である場合もあり、または
当分野においてよく知られている方法によって製造することもできる。The compound of formula (III) can be a commercially available product or can be prepared by methods well known in the art.

【００５５】本明細書において定義される式（ＩＶ）の化合物も新規化合物であり、本発明
の他の目的である。The compounds of formula (IV) as defined herein are also novel compounds and are another object of the present invention.

【００５６】式（ＩＶ）の化合物は、前記工程ａ）によって、例えば、ＺがＣ_２〜Ｃ_７アル
コキシカルボニルである式（ＩＩ）の化合物を、水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシドのような強塩基の存在において、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランのような不活性有機溶媒中で、約０℃〜約１００℃の温度において、
アセトニトリルと反応させることによって、得ることができる。The compound of formula (IV) can be prepared, for example, by subjecting the compound of formula (II) wherein Z is C ₂ -C ₇ alkoxycarbonyl to sodium hydride, potassium t
-In the presence of a strong base such as butoxide, in an inert organic solvent such as benzene, dioxane, tetrahydrofuran, at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C;
It can be obtained by reacting with acetonitrile.

【００５７】式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（Ｘ）：Compounds of formula (VIII) are for example of the formula (X):

【００５８】[0058]

【化１４】 Embedded image

【００５９】［式中、Ｒ、Ｒ_１およびＡは前記に定義した通りである］で示される化合物を、式（ＸＩ）：Wherein R, R ₁ and A are as defined above, with a compound of formula (XI):

【００６０】[0060]

【化１５】 Embedded image

【００６１】［式中、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ、同じまたは異なり、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、
好ましくはメチルまたはエチルである］で示される化合物と反応させることによって製造される。Wherein R ₄ and R ₅ are each the same or different and are C ₁ -C ₆ alkyl,
Preferably, it is methyl or ethyl.]

【００６２】式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応は、例えば、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキ
シドのような強塩基の存在において、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアルコール、ベンゼン
、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、約０℃〜約１００
℃の温度において行うことができる。式（Ｘ）の化合物において、Ｙが窒素原子
を表す場合に、これらの化合物を前記反応にかける前に保護する必要がある。こ
の基は、有機化学においてよく知られている方法によって、例えば、０℃〜約１
２０℃の温度においてピリジン中でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させ
、次に、約０℃〜約６０℃の温度においてメタンスルホン酸およびアニソールで
処理することによって、反応の前に保護し、次に脱保護することができる。The reaction of a compound of formula (X) with a compound of formula (XI) is carried out in the presence of C _{1 in} the presence of a strong base such as, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium tert-butoxide. -C ₆ alkyl alcohol, benzene, dioxane, in an organic solvent such as dimethylformamide, from about 0 ° C. ~ about 100
It can be performed at a temperature of ° C. When Y in the compounds of formula (X) represents a nitrogen atom, these compounds need to be protected before they are subjected to the reaction. This group can be prepared by methods well known in organic chemistry, for example, from 0 ° C to about 1 ° C.
Protected before reaction by reacting with p-toluenesulfonyl chloride in pyridine at a temperature of 20 ° C. and then with methanesulfonic acid and anisole at a temperature of about 0 ° C. to about 60 ° C .; Can be deprotected.

【００６３】式（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は既知の化合物であり、
従来法によって製造することができ、商業的に入手し得る製品である場合もある
。The compounds of formulas (V), (VI), (X) and (XI) are known compounds,
It may be a product that can be manufactured by conventional methods and is commercially available.

【００６４】本発明の化合物およびそれらの中間生成物において、前記反応を妨げる基が存
在する場合に、有機化学においてよく知られている方法によって、反応が起こる
前にそれらを保護し、次に反応の終了時に脱保護する。In the compounds of the present invention and their intermediate products, if there are groups which hinder the reaction, they are protected before the reaction takes place by methods well known in organic chemistry, and then the reaction is Deprotect at the end of.

【００６５】薬理本発明の化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤として活性
であり、従って、興奮性アミノ酸受容体および／または酸化的ストレスによって
媒介される神経伝達の過剰活性化による、ＱＵＩＮおよび／または３−ＯＨ−Ｋ
ＹＮの乱れた産生（ｄｅｒａｎｇｅｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）に関係する神経
病理学的プロセスの予防および／または治療に有効である。そのような神経病理
学的プロセスの例は、例えば、ハンチントン舞踏病；アルツハイマー病；パーキ
ンソン病；オリーブ橋小脳皮質萎縮症；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、多
梗塞性痴呆（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｆａｒｃｔｕａｌｄｅｍｅｎｔｉａ）、大脳筋
萎縮性側索硬化症、大脳虚血、大脳低酸素症、脊髄および頭部外傷、ならびにテ
ンカンによって生じる痴呆様症候群を包含する非アルツハイマー性痴呆；を包含
する神経変性病理である。[0065]Pharmacology The compounds of the present invention are active as kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitors
And therefore by excitatory amino acid receptors and / or oxidative stress
QUIN and / or 3-OH-K by over-activation of mediated neurotransmission
Nerves involved in the deranged production of YN
It is effective in preventing and / or treating pathological processes. Such neuropathology
Examples of biological processes include, for example, Huntington's chorea; Alzheimer's disease;
Nsonson's disease; Olive bridge cerebellar cortical atrophy; Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
Infarct dementia (multi-infractional dementia), cerebral muscle
Amyotrophic lateral sclerosis, cerebral ischemia, cerebral hypoxia, spinal cord and head trauma, and
Non-Alzheimer's dementia, including dementia-like syndrome caused by cancer
Is a neurodegenerative pathology.

【００６６】従って、治療的有効量の本発明化合物またはそれの塩を投与することを含んで
成る方法によって、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素阻害剤を必要とする
ヒトまたは動物を治療することができる。それによって、ヒトまたは動物の症状
を改善することができる。Thus, a human or animal in need of a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitor can be treated by a method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a salt thereof. . Thereby, human or animal symptoms can be improved.

【００６７】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害における本発明化合物の有効性
を、例えば、「ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍ，（１９９２），２０５
，２５７−２６２」に記載の方法に少し変更を加えて、下記の方法によって、ラ
ット肝臓ミトコンドリア抽出物において評価した。The effectiveness of the compounds of the present invention in inhibiting the kynurenine-3-hydroxylase enzyme can be determined, for example, by referring to “Analytical Biochem, (1992), 205
257-262 ", with minor modifications, and evaluated in rat liver mitochondrial extracts by the following method.

【００６８】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼに関するアッセイは、ヒドロキシル化反応
の間の三重水素化水の酵素合成に基づく。同位体基質およびそれの代謝物質を活
性炭によって選択的に吸着した後に、放射性同位体標識水を定量した。The assay for kynurenine-3-hydroxylase is based on the enzymatic synthesis of tritiated water during the hydroxylation reaction. After the isotope substrate and its metabolites were selectively adsorbed by activated carbon, the radiolabeled water was quantified.

【００６９】ラット肝臓ミトコンドリア抽出物を、このアッセイのための酵素調製物として
使用した。[0069] Rat liver mitochondrial extract was used as an enzyme preparation for this assay.

【００７０】キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ活性に関するアッセイを、３７℃において
、３０分間で行った。合計容量１００ｍＬの反応混合物は、４４ｍｇの懸濁抽出
物、１００μＭのＴｒｉｓ／Ｃｌ⁻緩衝液ｐＨ８．１、１０μＭのＥＤＴＡ、１
００μＭのＫＣｌ、０．８μＭのＮＡＤＰＨ、０．０２５μＭのＬ−キヌレニン
、０．５μＣｉのＬ−（３，５−^３Ｈ）キヌレニン（１０Ｃｉ／μモル）、およ
び１０μＬの種々の濃度の阻害剤溶液から構成された。培養後、１μＬの７．５
％（Ｗ／ｖ）活性炭を添加することによって反応を停止し、渦巻撹拌し、７分間
遠心分離にかけた。Assays for kynurenine-3-hydroxylase activity were performed at 37 ° C. for 30 minutes. A total volume of 100 mL of the reaction mixture contains 44 mg of the suspension extract, 100 μM Tris / Cl ^- buffer pH 8.1, 10 μM EDTA,
00 μM KCl, 0.8 μM NADPH, 0.025 μM L-kynurenine, 0.5 μCi L- (3,5- ³ H) kynurenine (10 Ci / μmol), and 10 μL of various concentrations of inhibitor solution Consisting of After culture, 1 μL of 7.5
The reaction was stopped by adding% (W / v) activated carbon, vortexed and centrifuged for 7 minutes.

【００７１】上清の５００μＬのアリコートを、５μＬの液体シンチレーション中でシンチ
レーション分光分析法によって計数した。A 500 μL aliquot of the supernatant was counted by scintillation spectroscopy in 5 μL of liquid scintillation.

【００７２】下記表１に報告される得られた結果は、本発明の代表的化合物２−シアノ−３
−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１−Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル
）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩（内部記号ＰＮＵ−１６８７５
４Ａ）の有効性を示す。The results obtained, reported in Table 1 below, are representative of the representative compound 2-cyano-3 of the present invention.
-Hydroxy-3- (1-methyl-1-H-benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide sodium salt (internal symbol PNU-16875
4A) shows the effectiveness.

【００７３】[0073]

【表１】 [Table 1]

【００７４】哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した投与レベルは、患者の年齢、体重、健
康状態、および投与経路に依存し、例えば、本発明の代表的化合物ＰＮＵ１６８
７５４に関して経口投与に使用される投与量は、１日に１〜５回で、約１０〜約
５００ｍｇ／用量（ｐｒｏｄｏｓｅ）である。Suitable dosage levels for administration to mammals, eg, humans, depend on the age, weight, health, and route of administration of the patient, and include, for example, a representative compound of the invention, PNU168.
The dosage used for oral administration with respect to 754 is about 10 to about 500 mg / dose (prodose) 1 to 5 times daily.

【００７５】本発明化合物は種々の投与形態で投与することができ、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、シュガーまたはフィルムコーティング錠剤、液剤または懸濁剤の形態にお
ける経口投与；坐薬の形態における直腸投与；非経口投与、例えば、筋肉投与、
あるいは静脈および／または鞘内および／または髄腔内注射または注入によって
投与することができる。The compounds of the present invention can be administered in various dosage forms, for example, oral administration in the form of tablets, capsules, sugar or film-coated tablets, solutions or suspensions; rectal administration in the form of suppositories; Oral administration, for example, intramuscular administration,
Alternatively, they can be administered by intravenous and / or intrathecal and / or intrathecal injection or infusion.

【００７６】本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそれの塩を、医薬的に
許容される賦形剤（担体または希釈であってもよい）と組み合わせて含んで成る
、医薬組成物も包含する。The present invention comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, which may be a carrier or diluent. And pharmaceutical compositions.

【００７７】本発明化合物を含有する医薬組成物は一般に、下記の通常法によって製造され
、医薬的に好適な形態において投与される。The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is generally produced by the following conventional method, and is administered in a pharmaceutically suitable form.

【００７８】例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース
、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチま
たはポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングルコール
；結合剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースまたはポリピニルピロリドン；離解剤、例えば、スタ
ーチ、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムスターチグリコレート；起泡
混合物；着色料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリ
ルスルフェート；および、一般に、医薬製剤に使用される非毒性薬理学的不活性
物質を含有する。該医薬製剤は、既知の方法によって、例えば、混合、粒状化、
錠剤化、シュガーコーティングまたはフィルムコーティングプロセスによって製
造することができる。For example, solid oral forms may contain, together with the active compound, diluents such as lactose, dextrose, saccharose, sucrose, cellulose, corn starch or potato starch; lubricants such as silica, talc, stearic acid, stearic acid Magnesium or calcium, and / or polyethylene glycol; binders, such as starch, acacia, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polypinylpyrrolidone; disintegrants, such as starch, alginic acid, alginate or sodium starch glycolate; Foam mixtures; colorants; sweeteners; humectants such as lecithin, polysorbate, lauryl sulfate; and non-toxic pharmacologically inert substances generally used in pharmaceutical formulations. Have. The pharmaceutical preparation can be prepared by known methods, for example, mixing, granulating,
It can be manufactured by a tableting, sugar coating or film coating process.

【００７９】経口投与のための液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であ
る。[0079] Liquid dispersions for oral administration are, for example, syrups, emulsions and suspensions.

【００８０】シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、またはサッカロースとグ
リセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有する。Syrups contain as carrier, for example, saccharose or saccharose with glycerin and / or mannitol and / or sorbitol.

【００８１】懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナト
リウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリ
ビニルアルコールを含有する。Suspensions and emulsions contain as carrier, for example, a natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.

【００８２】筋肉注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容さ
れる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例え
ば、プロピレングリコール、および、所望であれば、適量のリドカインヒドロク
ロリドを含有する。静脈注射または注入のための液剤は、担体として例えば滅菌
水を含有し、または、好ましくはそれらが滅菌水性等張性塩水の形態であるか、
または担体としてプロピレングリコールを含有する。Suspensions or solutions for intramuscular injection, together with the active compound, are pharmaceutically acceptable carriers, such as sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols such as propylene glycol, and If so, it contains an appropriate amount of lidocaine hydrochloride. Solutions for intravenous injection or infusion include, for example, sterile water as a carrier, or preferably they are in the form of sterile aqueous isotonic saline,
Alternatively, propylene glycol is contained as a carrier.

【００８３】坐薬は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、カカオ脂、
ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活
性剤、またはレシチンを含有する。Suppositories may contain a pharmaceutically acceptable carrier, such as cocoa butter, together with the active compound.
Contains polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester surfactant, or lecithin.

【００８４】下記実施例は、本発明を例示するものであって限定するものではない。The following examples illustrate, but do not limit, the invention.

【００８５】実施例１ヒドロキシ−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン）−酢酸、エチルエステルの製造約１０℃において冷却した無水エタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムエトキ
シド（４．４９ｇ；０．０６６モル）の溶液に、無水エタノール（１０ｍＬ）に
溶解したα−テトラロン（８．７７ｇ；０．０６モル）を、不活性雰囲気中で攪
拌しながら加えた。数分後、蓚酸ジエチル（８．７６ｇ；０．０６モル）を加え
、その反応混合物を約４０℃において攪拌しながら２時間３０分維持した。冷却
後、このようにして得られる懸濁液を氷水で希釈し、次に、０．１ＮＨＣｌで
ｐＨ４に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を採集し、中性に
なるまで水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸
発乾固して、１４ｇ（９５％）の粗ヒドロキシ−（１−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリデン）−酢酸、エチルエステル、褐色油状物を
得、精製せずに使用した。[0085]Example 1 Hydroxy- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalene-2-yl Den) -Production of acetic acid and ethyl ester Sodium ethoxylate in absolute ethanol (50 mL) cooled at about 10 ° C
To a solution of Cid (4.49 g; 0.066 mol) in absolute ethanol (10 mL)
The dissolved α-tetralone (8.77 g; 0.06 mol) was stirred in an inert atmosphere.
It was added with stirring. A few minutes later, diethyl oxalate (8.76 g; 0.06 mol) was added.
The reaction mixture was maintained at about 40 ° C. with stirring for 2 hours 30 minutes. cooling
Later, the suspension thus obtained is diluted with ice-water and then with 0.1 N HCl
Acidified to pH4. The product is extracted with ethyl acetate, the organic solution is collected and neutralized.
Washed with water until dry, then dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent is evaporated in vacuum
After evaporating to dryness, 14 g (95%) of crude hydroxy- (1-oxo-3,4-dihydrogen)
B-1H-Naphthalene-2-ylidene) -acetic acid, ethyl ester and brown oil
Obtained and used without purification.

【００８６】Ｎ．Ｍ．Ｒ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _３），３．０（ｓ，４Ｈ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−），４．４（ｑ，２Ｈ，−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），７．２−８．１（ｍ，４Ｈ，フェニルプロトン）。N. M. R (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.4 (t, 3H, —CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3.0 (s, 4H, —CH ₂ CH ₂ —), 4.4 (q, 2H, —CO _{_{_{2 C H 2 CH 3),}}} 7.2-8.1 (m, 4H, phenyl protons).

【００８７】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：（７−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イ
リデン）−ヒドロキシ−酢酸、エチルエステル；（８−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イリ
デン）−ヒドロキシ−酢酸、エチルエステル；および（８−メトキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イ
リデン）−ヒドロキシ−酢酸、エチルエステル。By a similar method, the following products can be prepared: (7-fluoro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalene-2-ylidene) -hydroxy-acetic acid, ethyl ester; 8-chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalene-2-ylidene) -hydroxy-acetic acid, ethyl ester; and (8-methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalene- 2-ylidene) -hydroxy-acetic acid, ethyl ester.

【００８８】実施例２１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸、エチルエステルの製造メチルヒドラジン（３．６ｍＬ；０．０６８モル）を、酢酸（１００ｍＬ）中
の、ヒドロキシ−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−イ
リデン）−酢酸、エチルエステル（１５．０ｇ；０．０６１モル）の溶液に、室
温において攪拌しながら加えた（発熱反応）。その反応混合物を冷却せずに７時
間攪拌し、次に、氷水（２００ｍＬ）で希釈した。生成物（両異性体）を酢酸エ
チル（３００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中２０〜５０％ＡｃＯＥｔの勾配を使用して
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の異性体（Ｒ_ｆ＜）を分離した。精製画分を蒸発して、８．３ｇ（５３％）の１−メチル−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸、エチルエス
テルを得た。融点１１５〜１１６℃。[0088]Example 2 1-methyl-4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazole-3-cal Production of boric acid and ethyl ester Methylhydrazine (3.6 mL; 0.068 mol) in acetic acid (100 mL)
Of hydroxy- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphthalene-2-i
Lydene) -acetic acid, ethyl ester (15.0 g; 0.061 mol)
It was added at room temperature with stirring (exothermic reaction). 7 hours without cooling the reaction mixture
And then diluted with ice water (200 mL). The product (both isomers)
Extract with chill (300 mL), dry the organic solution over anhydrous sodium sulfate and evaporate the solvent.
Evaporated. Using a gradient of 20-50% AcOEt in hexane as eluent
, Flash chromatography on silica gel to give the desired isomer (R_f <) Separated. The purified fraction was evaporated to give 8.3 g (53%) of 1-methyl-4,
5-dihydro-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyles
Got a tell. 115-116 ° C.

【００８９】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−），４．２（ｓ，３Ｈ，
−Ｎ−ＣＨ_３），４．４（ｑ，２Ｈ，−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），７．２−７．６
（ｍ，４Ｈ，フェニルプロトン）。N. M. R. _{_{_{(CDCl 3) δppm: 1.4 (}}} t, 3H, -CH 2 CH 2 C H 3), 2.9-3.1 (m, 4H, -CH 2 CH 2 -), 4.2 (s, 3H,
_{_{_{-N-CH 3), 4.4 (}}} q, 2H, -CO 2 CH 2 CH 3), 7.2-7.6
(M, 4H, phenyl proton).

【００９０】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：８−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ
ール−３−カルボン酸、エチルエステル；９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾー
ル−３−カルボン酸、エチルエステル；９−メトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ
ール−３−カルボン酸、エチルエステル；および１−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カ
ルボン酸、エチルエステル：融点１５６〜１５９℃。By the same method, the following products can be prepared: 8-fluoro-1-methyl-4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyl ester; 9- Chloro-1-methyl-4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyl ester; 9-methoxy-1-methyl-4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazole- 3-carboxylic acid, ethyl ester; and 1-phenyl-4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyl ester: mp 156-159 ° C.

【００９１】実施例３１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸、エチルエステルの製造１００ｍＬのジオキサン中の１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［
ｇ］インダゾール−３−カルボン酸、エチルエステル（６．０ｇ；０．０２３モ
ル）および１０．６３ｇ（０．０４６モル）のＤＤＱを、７時間還流し、冷却し
、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をベンゼンに溶解し、１０％ＮａＯＨで２回
および水で３回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させて、４．９
４ｇ（８３％）の１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン
酸、エチルエステルを得た。融点１２２〜１２３℃。[0091]Example 3 1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyles Tell manufacturing 1-Methyl-4,5-dihydro-1H-benzo [100 mL in dioxane
g] indazole-3-carboxylic acid, ethyl ester (6.0 g;
) And 10.63 g (0.046 mol) of DDQ were refluxed for 7 hours, cooled and cooled.
, Filtered and the solvent was evaporated. Dissolve the residue in benzene and twice with 10% NaOH
And three times with water, dried (sodium sulfate) and evaporated to 4.9.
4 g (83%) of 1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid
The acid, ethyl ester was obtained. 122-123 ° C.

【００９２】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．５（ｔ，３Ｈ，−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），４．５５（ｑ，２Ｈ，−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），４．６５（ｓ，３Ｈ，
−Ｎ−ＣＨ_３），７．６−８．５（ｍ，６Ｈ，芳香族プロトン）。N. M. R. _{_{_{(CDCl 3) δppm: 1.5 (}}} t, 3H, -CH 2 CH 2 C H 3), 4.55 (q, 2H, -CO 2 CH 2 CH 3), 4.65 (s, 3H,
_{-N-CH 3), 7.6-8.5 (} m, 6H, aromatic protons).

【００９３】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン
酸、エチルエステル；９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
、エチルエステル；９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン
酸、エチルエステル；および１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸、エチルエ
ステル：融点１４３〜１４５℃。By a similar method, the following products can be prepared: 8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyl ester; 9-chloro-1-methyl- 1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyl ester; 9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyl ester; and 1-phenyl-1H-benzo [g ] Indazole-3-carboxylic acid, ethyl ester: mp 143-145 ° C.

【００９４】実施例４Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンの製造ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２．８３ｇ、０．０６７モル）を、室温
において電磁攪拌下に維持したピリジン（８７ｍＬ）中の４−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−キノリン（９．００ｇ、０．０６１モル）の溶液に滴下
した。その反応混合物を約８時間還流し、室温において冷却し、水（３００ｍＬ
）に注ぎ、得られる固形物を濾過し、水で洗浄し、６０℃において真空乾燥した
。標記化合物をベージュ色固形物（１３．５ｇ、７５％）として得た。融点１３
８〜１４１℃。[0094]Example 4 N- (p-toluenesulfonyl) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydride Production of roquinoline p-Toluenesulfonyl chloride (12.83 g, 0.067 mol) was added at room temperature.
4-oxo-1,2,2 in pyridine (87 mL) maintained under magnetic stirring at
Dropping into a solution of 3,4-tetrahydro-quinoline (9.00 g, 0.061 mol)
did. The reaction mixture was refluxed for about 8 hours, cooled at room temperature and water (300 mL)
) And the resulting solid was filtered, washed with water and dried in vacuo at 60 ° C
. The title compound was obtained as a beige solid (13.5 g, 75%). Melting point 13
8-141 ° C.

【００９５】実施例５ヒドロキシ−［４−オキソ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イリデン］−酢酸、エチルエステルの製造］蓚酸ジエチル（１２．７６ｍＬ、０．０９４モル）を、窒素雰囲気下に維持し
た乾燥ベンゼン（１５０ｍＬ）中のナトリウムエチラート（８．１６ｇ、０．１
２０モル）の溶液に滴下し、その混合物を約１０分間にわたって加熱して還流さ
せた。氷水浴によって０〜３℃において冷却後、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮ−
ｐ−トルエンスルホニル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリ
ン（１３．５ｇ、０．０４５ミリモル）の溶液を滴下した。その反応混合物を室
温に温め、約４時間攪拌した。次に、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＮＨＣｌで
ｐＨ５〜６に酸性化し、酢酸エチルで抽出し（４ｘ２００ｍＬ）、有機層を合わ
せ、中性になるまで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、
標記化合物を橙色固形物（１７ｇ、９４％）として得た。融点１１５〜１２０℃
。[0095]Example 5 Hydroxy- [4-oxo-1- (p-toluenesulfonyl) -2,4-dihi Production of Dro-1H-quinoline-3-ylidene] -acetic acid, ethyl ester] Diethyl oxalate (12.76 mL, 0.094 mol) was maintained under a nitrogen atmosphere.
Sodium ethylate (8.16 g, 0.1 mL) in dry benzene (150 mL)
20 mol) solution and the mixture is heated to reflux for about 10 minutes.
I let you. After cooling in an ice-water bath at 0-3 ° C., the N- in THF (300 mL)
p-Toluenesulfonyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolyl
(13.5 g, 0.045 mmol) was added dropwise. Place the reaction mixture in the chamber
Warmed to warm and stirred for about 4 hours. Then, dilute with water (300 mL) and add N HCl
Acidify to pH 5-6, extract with ethyl acetate (4 x 200 mL), combine the organic layers
Washed with water until neutral, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo,
The title compound was obtained as an orange solid (17 g, 94%). 115-120 ° C
.

【００９６】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：７．８（ｍ、２Ｈ）；７．６５（ｍ，
１Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；
５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ_２）；４．４５（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）；２．３１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）；１．４６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）。N. M. R. (CDCl ₃ ) δ ppm: 7.8 (m, 2H); 7.65 (m,
1H); 7.4 (m, 1H); 7.23 (d, 2H); 7.08 (d, 2H);
_{5 (s, 2H, N CH} 2); 4.45 (q, 2H, O CH 2 CH 3); 2.31
_{(S, 3H, CH 3)} ; 1.46 (t, 3H, OCH 2 CH 3).

【００９７】実施例６５−（ｐ−トルエンスルホニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸、エチルエステルの製造メチルヒドラジン（４．５１ｍＬ、０．０８４８モル）を、氷酢酸（１８０ｍ
Ｌ）中のヒドロキシ−［４−オキソ−１−（ｐ−トルエンスルホニル）−２，４
−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イリデン］−酢酸、エチルエステル（１７ｇ
、０．０４２４モル）の溶液に、室温において滴下し、その反応混合物を５０℃
において１０時間加熱し、室温において冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢
酸エチルで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍ
Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を、溶離剤と
してシクロヘキサン／酢酸エチル２０÷４０を使用して、シリカゲルでフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて、２種類のレジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏ
ｍｅｒｓ）を分離し（約１：１の比）、標記化合物を薄黄色固形物（７．５ｇ、
４３％）として得た。融点１６５〜１６８℃。[0097]Example 6 5- (p-toluenesulfonyl) -1-methyl-4,5-dihydro-1H-pi Production of lazolo [4,3-c] quinoline-3-carboxylic acid, ethyl ester Methylhydrazine (4.51 mL, 0.0848 mol) was added to glacial acetic acid (180 m
L) hydroxy- [4-oxo-1- (p-toluenesulfonyl) -2,4
-Dihydro-1H-quinolin-3-ylidene] -acetic acid, ethyl ester (17 g)
, 0.0424 mol) at room temperature and the reaction mixture is brought to 50 ° C.
At room temperature for 10 hours, cool at room temperature, dilute with water (200 mL),
Extracted with ethyl acid (3 × 200 mL). Combine the organic layers and brine (200m
L), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Residue is combined with eluent
Flush with silica gel using cyclohexane / ethyl acetate 20-40.
The two regioisomers (regioiso) were subjected to flash chromatography.
mers) (approximately 1: 1 ratio) to give the title compound as a pale yellow solid (7.5 g,
43%). 165-168 ° C.

【００９８】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：７．８７（ｍ、１Ｈ）；７．４５（ｍ
，３Ｈ）；７．１２（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｄ，２Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ
，ＮＣＨ_２）；４．４７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）；３．８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）；２．２５（２，３Ｈ，ＣＨ_３）；１．４７（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ _３）。N. M. R. (CDCl₃) Δ ppm: 7.87 (m, 1H); 7.45 (m
7.13 (d, 2H); 6.89 (d, 2H); 5.05 (s, 2H).
, NCH ₂ ); 4.47 (q, 2H, OCH ₂ CH₃); 3.8 (s, 3H, N CH ₃ ); 2.25 (2,3H, CH₃); 1.47 (t, 3H, OCH)₂ CH ₃ ).

【００９９】実施例７１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３ −カルボン酸、エチルエステルの製造５−（ｐ−トルエンスルホニル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸、エチルエステル（７ｇ、０．
０１７０モル）、メタンスルホン酸（２７．７ｍＬ）およびアニソール（５．５
５ｍＬ、０．０５１１モル）の溶液を、５０℃において約５時間にわたって電磁
攪拌下に維持し、次に、氷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＮＮａＯＨで塩基性に
し、その水性混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５０ｍＬ）。有機層を合わ
せ、中性になるまで水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮した。残渣をメタノールでスラリーにし、濾過し、４５℃で真空乾
燥して、薄黄色固形物（４．７ｇ）を得、精製せず次の段階に使用した。融点２
０６〜２１０℃。[0099]Example 7 1-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-3 -Production of carboxylic acids and ethyl esters 5- (p-toluenesulfonyl) -1-methyl-4,5-dihydro-1H-pi
Lazolo [4,3-c] quinoline-3-carboxylic acid, ethyl ester (7 g, 0.1 g).
0170 mol), methanesulfonic acid (27.7 mL) and anisole (5.5
5 mL, 0.0511 mol) at 50 ° C. for about 5 hours.
Keep under stirring, then dilute with ice water (100 mL) and basify with N NaOH
And the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 150 mL). Combine organic layers
Wash with water until neutral, wash with brine and dry over anhydrous sodium sulfate
And concentrated in vacuo. The residue is slurried with methanol, filtered and dried in vacuo at 45 ° C.
Drying gave a pale yellow solid (4.7 g) which was used for the next step without purification. Melting point 2
06-210 ° C.

【０１００】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：７．５（ｍ，１Ｈ）；７（ｍ，１Ｈ）
；６．６（ｍ，２Ｈ）；６．１（広域ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．５５（ｄ，２Ｈ，
ＮＣＨ_２）；４．２７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）；４．１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）；１．３（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）。N. M. R. (CDCl ₃ ) δ ppm: 7.5 (m, 1H); 7 (m, 1H)
6.6 (m, 2H); 6.1 (wide s, 1H, NH); 4.55 (d, 2H,
_{_{N CH 2); 4.27 (q}} , 2H, O CH 2 CH 3); 4.1 (s, 3H, N C H 3); 1.3 (t, 3H, OCH 2 CH 3).

【０１０１】実施例８１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−カルボン酸、エチルエステルの製造１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３
−カルボン酸、エチルエステル（４．７ｇ、０．０１７０モル）をＤＭＦ（１３
０ｍＬ）に溶解し、約３２時間で１００℃に加熱した。その反応混合物を水（２
５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、水性層にＮａＣ
ｌを加え、酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機層を合わせ、水（３
００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をジエ
チルエーテルでスラリーにし、濾過して、標記化合物を無色固形物（２．５ｇ、
５８％）として得た。融点１２３〜１２５℃。[0101]Example 8 1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-3-carboxylic acid, ethi Production of luster 1-methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-3
-Carboxylic acid, ethyl ester (4.7 g, 0.0170 mol) in DMF (13
0 mL) and heated to 100 ° C. for about 32 hours. The reaction mixture was added to water (2
50 mL), extract with ethyl acetate (3 × 200 mL), add NaC to the aqueous layer
1 was added and extracted with ethyl acetate (2 × 100 mL). Combine the organic layers and add water (3
00 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. Jie the residue
Slurry with chill ether and filter to give the title compound as a colorless solid (2.5 g,
58%). 123-125 ° C.

【０１０２】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：９．６７（ｓ，１Ｈ，ＮＣＨ）；８．
３８（ｍ，２Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ_３）；４
．５８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）；１．５２（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ_２ＣＨ_３）
。N. M. R. (CDCl ₃ ) δ ppm: 9.67 (s, 1H, NCH);
38 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 4.61 (s, 3H, NCH 3); 4
. _{_{58 (q, 2H, O CH}} 2 CH 3); 1.52 (t, 3H, OCH 2 CH 3)
.

【０１０３】実施例９３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ −プロピオニトリルの製造無水ジオキサン（２０ｍＬ）中の５５％水素化ナトリウム（１．０３ｇ、０．
０２４モル）の懸濁液に、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−
カルボン酸、エチルエステル（３．０ｇ、０．０１２モル）、次に、無水アセト
ニトリル（２０ｍＬ）を、室温において不活性雰囲気中で攪拌しながら加えた。
その反応混合物を攪拌しながら約５５℃に加熱し、次に、その温度において３０
分間維持した。冷却後、その懸濁液を氷水で希釈して溶液を得、２ＮＨＣｌで
ｐＨ４に酸性化した。沈殿物を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、次に、５０
℃において真空乾燥した。ジクロロメタン／イソプロピルエーテルから結晶化し
て、２．１８ｇ（７４％）の３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル
−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得た。融点＞２２０℃。[0103]Example 9 3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo -Production of propionitrile 55% sodium hydride (1.03 g, 0.1 mL) in anhydrous dioxane (20 mL).
024 mol) in a suspension of 1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-.
Carboxylic acid, ethyl ester (3.0 g, 0.012 mol) followed by anhydrous acetoacetate
Nitrile (20 mL) was added with stirring at room temperature in an inert atmosphere.
The reaction mixture is heated with stirring to about 55 ° C. and then at that temperature
Maintained for minutes. After cooling, the suspension was diluted with ice-water to give a solution and 2N HCl
Acidified to pH4. The precipitate is filtered, washed with water until neutral and then 50
Vacuum dried at ℃. Crystallized from dichloromethane / isopropyl ether
2.18 g (74%) of 3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazole
-3-yl) -3-oxo-propionitrile was obtained. Melting point> 220 ° C.

【０１０４】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：４．６（ｓ，３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ_３），４
．７（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ_２ＣＮ），７．６−８．６（ｍ，６Ｈ，芳香族プロ
トン）。N. M. R. (DMSO) δppm: 4.6 (s , 3H, -N-CH 3), 4
. _{7 (s, 2H, -COCH 2} CN), 7.6-8.6 (m, 6H, aromatic protons).

【０１０５】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−イル）−３
−オキソ−プロピオニトリル；３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−イル）−
３−オキソ−プロピオニトリル；３−（８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル
）−３−オキソ−プロピオニトリル；３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）
−３−オキソ−プロピオニトリル；３−（９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル
）−３−オキソ−プロピオニトリル；および３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキ
ソ−プロピオニトリル：融点１５１〜１５６℃。In a similar manner, the following products can be prepared: 3- (1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-3-yl) -3
-Oxo-propionitrile; 3- (1-phenyl-1H-pyrazolo [4,3-c] quinolin-3-yl)-
3-oxo-propionitrile; 3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 3- (9-chloro-1-methyl -1H-benzo [g] indazol-3-yl)
3- (oxo-propionitrile); 3- (9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; and 3- (1-phenyl-1H) -Benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile: mp 151-156 ° C.

【０１０６】実施例１０２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドの製造ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ
］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（２．８０ｇ；０．
０１１モル）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ；０．０１２モル）を
、室温において攪拌しながら加えて溶液を得た。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ
）で希釈したフェニルイソシアネート（１．３ｍＬ；０．０１２モル）を加え、
その反応混合物を室温において３０分間反応させた。その溶液を２ＮＨＣｌで
ｐＨ２に酸性化し、氷水で希釈した。沈殿物を濾過し、中性になるまで水で洗浄
し、次に、５０℃で真空乾燥した。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中でトリチュレーショ
ンして、３．１０ｇ（７５％）の２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミ
ドを得た。融点２６３℃（分解）。[0106]Example 10 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] inda Production of sol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide 3- (1-Methyl-1H-benzo [g in dimethylformamide (60 mL)
] Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile (2.80 g;
011 mol) to a suspension of triethylamine (1.7 mL; 0.012 mol).
At room temperature with stirring to give a solution. Dimethylformamide (2mL
) Diluted with phenyl isocyanate (1.3 mL; 0.012 mol)
The reaction mixture was reacted at room temperature for 30 minutes. The solution with 2N HCl
Acidified to pH 2 and diluted with ice water. Filter the precipitate and wash with water until neutral
And then vacuum dried at 50 ° C. Trituration in MeOH (40 mL)
3.10 g (75%) of 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl
1H-benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylami
I got it. 263 ° C (decomposition).

【０１０７】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：４．６（ｓ，３Ｈ，−Ｎ−ＣＨ_３），７
−８．６（ｍ，１１Ｈ，芳香族プロトン），１１．１（ｓ，１Ｈ，−ＣＯ−ＮＨ
−Ｐｈ）。N. M. R. (DMSO) δppm: 4.6 (s , 3H, -N-CH 3), 7
−8.6 (m, 11H, aromatic proton), 11.1 (s, 1H, —CO—NH
-Ph).

【０１０８】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：２−シアノ−３−（８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ
ル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル
−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ
ル−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（１−メチル
−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド
；２−シアノ−Ｎ−（３−メチル−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３
−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド：融点２５０℃（分解
）；２−シアノ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−
３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド：融点２６０〜２６
３℃；Ｎ−ブチル−２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル
−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ
ル−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；および２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン
ダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド：融点２５２℃（分解）。By a similar method, the following product can be prepared: 2-cyano-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo- N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano- 3- (9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-N- (4-methoxy-phenyl) -3 -(1-Methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (4-fluoro-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo g] Indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-nitro-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl)- 3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-methyl-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3- Chloro-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-3- (1-methyl-1H-pyrazolo [4,3 -C] mushroom N-3
-Yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide: melting point 250 ° C (decomposition); 2-cyano-3- (1-phenyl-1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-
3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide: melting point 260-26
N-butyl-2-cyano-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; N-benzyl-2-cyano-3- (1 -Methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; and 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-phenyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl ) -N-Phenyl-acrylamide: melting point 252 [deg.] C (decomposition).

【０１０９】実施例１１４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸、エチルエステルの製造ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．４８ｇ；０．０３６モル）を、酢酸
（５０ｍＬ）中のヒドロキシ−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタ
レン−２−イリデン）−酢酸、エチルエステル（８．０ｇ；０．０３２モル）の
溶液に、室温において、攪拌しながら加えた。その反応混合物を約６０℃で８時
間攪拌し、冷却し、次に、氷水（２５０ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、水
で洗浄し、３０℃において真空乾燥して、５．２ｇ（６６％）の４，５−ジヒド
ロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸、エチルエステ
ルを得た。融点８４〜８７℃。[0109]Example 11 4,5-dihydro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic Production of acid and ethyl ester Hydroxylamine hydrochloride (2.48 g; 0.036 mol) was added to acetic acid
Hydroxy- (1-oxo-3,4-dihydro-1H-naphtha) (50 mL)
Len-2-ylidene) -acetic acid, ethyl ester (8.0 g; 0.032 mol)
The solution was added with stirring at room temperature. The reaction mixture at about 60 ° C. for 8 hours
Stirred while cooling, then diluted with ice water (250 mL). The precipitate is filtered and water
And dried under vacuum at 30 ° C. to give 5.2 g (66%) of 4,5-dihydrogen
2-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid, ethyl ester
I got 84-87 ° C.

【０１１０】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．４（ｔ，３Ｈ，−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），２．９−３．２（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ_２ＣＨ_２−），４．５（ｑ，２Ｈ，
−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），７．２−７．８（ｍ，４Ｈ，フェニルプロトン）。N. M. R. _{_{_{(CDCl 3) δppm: 1.4 (}}} t, 3H, -CO 2 CH 2 C H 3), 2.9-3.2 (m, 4H, -CH 2 CH 2 -), 4.5 (q, 2H,
_{_{_{-CO 2 CH 2 CH 3),}}} 7.2-7.8 (m, 4H, phenyl protons).

【０１１１】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン
−３−カルボン酸、エチルエステル；９−クロロ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−
３−カルボン酸、エチルエステル；および９−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン
−３−カルボン酸、エチルエステル。By the same method, the following products can be prepared: 8-fluoro-4,5-dihydro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid, ethyl ester; 9-chloro- 4,5-dihydro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-
3-carboxylic acid, ethyl ester; and 9-methoxy-4,5-dihydro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid, ethyl ester.

【０１１２】実施例１２イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸、エチルエステルの製造５０ｍＬのジオキサン中の４，５−ジヒドロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］
ナフタレン−３−カルボン酸、エチルエステル（３．０ｇ；０．０１２モル）お
よび５．６ｇ（０．０２４モル）のＤＤＱを、１２時間還流させ、冷却し、濾過
し、溶媒を蒸発させた。残渣をベンゼンに溶解し、１０％ＮａＯＨで２回、水で
３回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中
でトリチュレーションして、１．４４ｇ（４８％）のイソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−カルボン酸、エチルエステルを得た。融点９５〜９７℃。[0112]Example 12 Isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid, ethyl ester Manufacturing of 4,5-dihydro-isoxazolo [2,1-a] in 50 mL of dioxane
Naphthalene-3-carboxylic acid, ethyl ester (3.0 g; 0.012 mol) and
And 5.6 g (0.024 mol) of DDQ were refluxed for 12 hours, cooled and filtered.
And the solvent was evaporated. Dissolve the residue in benzene and twice with 10% NaOH and water
Washed three times, dried (sodium sulfate) and evaporated. Residue in MeOH
To give 1.44 g (48%) of isoxazolo [2,1-
a] Naphthalene-3-carboxylic acid, ethyl ester was obtained. 95-97 ° C.

【０１１３】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．５（ｔ，３Ｈ，−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），４．６（ｑ，２Ｈ，−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３），７．７−８．５（ｍ，６
Ｈ，芳香族プロトン）。N. M. R. _{_{_{(CDCl 3) δppm: 1.5 (}}} t, 3H, -CO 2 CH 2 C H 3), 4.6 (q, 2H, -CO 2 CH 2 CH 3), 7.7-8.5 (m , 6
H, aromatic protons).

【０１１４】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸、
エチルエステル；９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸、エ
チルエステル；および９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸、
エチルエステル。By the same method, the following products can be prepared: 8-fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid,
9-chloro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid, ethyl ester; and 9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid;
Ethyl ester.

【０１１５】実施例１３３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ− プロピオニトリルの製造無水ジオキサン（１０ｍＬ）中の５５％水素化ナトリウム（０．５１ｇ；０．
０１２モル）の懸濁液に、イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カル
ボン酸、エチルエステル（１．４０ｇ；０．００６モル）、次に無水アセトニト
リル（１０ｍＬ）を、不活性雰囲気中、室温において攪拌しながら加えた。その
反応混合物を攪拌しながら約５５℃に加熱し、次に、その温度において３０分間
維持した。冷却後、その懸濁液を氷水で希釈して、溶液を得、２ＮＨＣｌでｐ
Ｈ４に酸性化した。沈殿物を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、次に、３０℃
において真空乾燥した。生成物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用して、シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．７８ｇ（５
７％）の３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オ
キソ−プロピオニトリルを得た。融点１８３〜１８４℃。[0115]Example 13 3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo- Production of propionitrile 55% sodium hydride in anhydrous dioxane (10 mL) (0.51 g;
012 mol) in a suspension of isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-car.
Bonic acid, ethyl ester (1.40 g; 0.006 mol), then anhydrous acetonitrile
Ril (10 mL) was added with stirring at room temperature in an inert atmosphere. That
The reaction mixture is heated to about 55 ° C. with stirring and then at that temperature for 30 minutes
Maintained. After cooling, the suspension was diluted with ice-water to give a solution, and pN with 2N HCl.
Acidified to H4. The precipitate is filtered, washed with water until neutral and then at 30 ° C.
In vacuum. The product is purified using dichloromethane as eluent.
Purified by flash chromatography on Lycagel, 0.78 g (5
7%) of 3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-o
Xoxo-propionitrile was obtained. 183-184 ° C.

【０１１６】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：４．４（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＣＨ_２ＣＮ）
，７．７−８．５（ｍ，６Ｈ，芳香族プロトン）。N. M. R. (DMSO) δ ppm: 4.4 (s, 2H, —COCH ₂ CN)
, 7.7-8.5 (m, 6H, aromatic proton).

【０１１７】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：３−（８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）
−３−オキソ−プロピオニトリル；３−（９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−
３−オキソ−プロピオニトリル；および３−（９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）
−３−オキソ−プロピオニトリル。By a similar method, the following products can be prepared: 3- (8-Fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl)
-3-oxo-propionitrile; 3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl)-
3-oxo-propionitrile; and 3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl)
-3-oxo-propionitrile.

【０１１８】実施例１４２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドの製造ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナ
フタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（０．７５ｇ；０．００
３モル）の溶液に、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ；０．００３モル）を、室
温において攪拌しながら加えた。ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）で希釈し
たフェニルイソシアネート（０．３６ｍｌ；０．００３モル）を加え、その反応
混合物を室温において１時間３０分にわたって反応させた。その溶液を２ＮＨ
ＣｌでｐＨ２に酸性化し、氷水で希釈した。沈殿物を濾過し、中性になるまで水
で洗浄し、次に、３０℃において真空乾燥した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中でトリ
チュレーションして、０．９３ｇ（８２％）の２−シアノ−３−ヒドロキシ−３
−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−Ｎ−フェニル−ア
クリルアミドを得た。融点２３１〜２３３℃（分解）。[0118]Example 14 2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthale Production of N-3-yl) -N-phenyl-acrylamide 3- (Isoxazolo [2,1-a] na in dimethylformamide (8 mL)
(Phthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile (0.75 g; 0.00
3 mol) in a solution of triethylamine (0.49 mL; 0.003 mol) in a chamber.
It was added with stirring at warm. Dilute with dimethylformamide (0.5 mL)
Phenyl isocyanate (0.36 ml; 0.003 mol) was added and the reaction
The mixture was reacted at room temperature for 1 hour 30 minutes. The solution was washed with 2N H
Acidified to pH 2 with Cl and diluted with ice water. Filter the precipitate and add water until neutral.
And then vacuum dried at 30 ° C. Tris in MeOH (20 mL)
Cured to 0.93 g (82%) of 2-cyano-3-hydroxy-3.
-(Isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -N-phenyl-a
Cryamide was obtained. 231-233 [deg.] C (decomposition).

【０１１９】Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：６．９−８．５（ｍ，１１Ｈ，芳香族プ
ロトン），１１．９（ｓ，１Ｈ，−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ）。N. M. R. (DMSO) δ ppm: 6.9-8.5 (m, 11H, aromatic proton), 11.9 (s, 1H, -CO-NH-Ph).

【０１２０】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：２−シアノ−３−（８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン
−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−
３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−３−（９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン
−３−イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，
１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，
１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（イソオキサ
ゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−メチル−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；２−シアノ−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン
−３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド；およびＮ−ブチル−２−シアノ−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−
３−イル）−３−オキソ−プロピオンアミド。By a similar method, the following products can be prepared: 2-cyano-3- (8-fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-N- Phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-
3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-N-phenyl- Propionamide; 2-cyano-N- (4-methoxy-phenyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (4-fluoro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-nitro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) 3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-methyl-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-chloro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; N-benzyl-2-cyano-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; And N-butyl-2-cyano-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalene-
3-yl) -3-oxo-propionamide.

【０１２１】実施例１５２−ベンゾイル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルの製造ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン
ダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（０．５０ｇ；０．００２
モル）の溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ；０．００２モル）を、室温
において攪拌しながら加えた。塩化ベンゾイル（０．２３ｍＬ；０．００２モル
）を加え、その反応混合物を室温において１時間反応させた。その溶液を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、蒸発させた。残渣を、溶離剤として
ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ９８：２を使用して、シリカゲルにおけるフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。精製画分を採集し、蒸発乾固した。
残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中でトリチュレーションして、０．３５ｇ（５０％）
の２−ベンゾイル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イ
ル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得た。[0121]Example 15 2-benzoyl-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-i Production of 3-oxo-3-propionitrile 3- (1-Methyl-1H-benzo [g] in in dichloromethane (20 mL)
Dazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile (0.50 g; 0.002
Mol) in a solution of triethylamine (0.31 mL; 0.002 mol) at room temperature.
With stirring. Benzoyl chloride (0.23 mL; 0.002 mol
) Was added and the reaction mixture was allowed to react for 1 hour at room temperature. Wash the solution with water
Cleaned, dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. Residue as eluent
Flux on silica gel using dichloromethane / AcOEt 98: 2.
Purified by Chromatography. Purified fractions were collected and evaporated to dryness.
The residue was triturated in MeOH (6 mL) to give 0.35 g (50%)
2-benzoyl-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-i
L) -3-oxo-propionitrile was obtained.

【０１２２】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］
インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］
インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−ニトロ−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イ
ンダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−メチル−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イ
ンダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−クロロ−ベンゾイル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イ
ンダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン
ダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダ
ゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン
ダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル
）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナ
フタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナ
フタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−ニトロ−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフ
タレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，
１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−メチル−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフ
タレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−クロロ−ベンゾイル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフ
タレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタ
レン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゾイル−３−（９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレ
ン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；および２−ベンゾイル−３−（９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタ
レン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル。By the same method, the following products can be prepared: 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g]
Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g]
Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-pro 2- (3-Methyl-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl- Benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H- Benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo -Propi 2-benzoyl-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (9-methoxy-1 -Methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo- 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzoyl)- 3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo -Propionitrile; 2- (3-chloro-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (8- Fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) 3-oxo-propionitrile; and 2-benzoyl-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile.

【０１２３】実施例１６１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸の製造１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸、エチルエス
テル（１．５０ｇ；０．００６モル）を、９５％メタノール（７０ｍＬ；０．０
０７モル）中の０．１ＮＫＯＨ溶液を使用して還流温度において４時間３０分
にわたって還流した。冷却後、沈殿物を濾過によって採集し、９５％エタノール
で洗浄し、水に溶解した。その溶液を２ＮＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、沈殿物
を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、次に、５０℃において真空乾燥して、１
．１９ｇ（８９％）の１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カル
ボン酸を得た。[0123]Example 16 Production of 1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid 1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid, ethyles
Ter (1.50 g; 0.006 mol) was added to 95% methanol (70 mL; 0.0
4 hours and 30 minutes at reflux using a 0.1 N KOH solution in
Refluxed. After cooling, the precipitate was collected by filtration and 95% ethanol
And dissolved in water. The solution was acidified to pH 3 with 2N HCl and the precipitate
Are filtered and washed with water until neutral, then dried in vacuo at 50 ° C.
. 19 g (89%) of 1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-cal
Boric acid was obtained.

【０１２４】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる。By the same method, the following products can be produced.

【０１２５】８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン
酸；９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸
；９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン
酸；８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸；９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸；９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸；
およびイソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−カルボン酸；8-Fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid; 9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid; 9-methoxy-1 -Methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid; 8-fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid; 9-chloro-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3 9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid;
And isoxazolo [2,1-a] naphthalene-3-carboxylic acid;

【０１２６】実施例１７２−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル −３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルの製造１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸（０．４０ｇ
；０．００２モル）を、無水ジオキサン（６ｍＬ）中で還流温度において１．５
時間、塩化チオニル（０．４２ｇ；０．００４モル）と反応させた。冷却後、そ
の溶液を真空中で蒸発乾固し、粗１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
−３−カルボニルクロリドを無水ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液
を、（フェニルスルホニル）アセトニトリル（０．３５ｇ；０．００２モル）を
無水ジオキサン（２５ｍＬ）中において５５％水素化ナトリウム（０．１２ｇ；
０．００３モル）で処理することによって得られるカルバニオンの懸濁液に、不
活性雰囲気中、室温において攪拌しながら加え、その反応混合物を室温で１．５
時間反応させ、次に、２ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、氷水で希釈した。生成
物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を採集し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、次に、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、０．１
ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ）で２回抽出した。そのアルカリ性溶液を採集し、２Ｎ
ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次に、酢酸エチルで３回抽出した。有機溶液を採
集し、水で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発乾固して
、０．３１ｇ（４５％）の２−ベンゼンスルホニル−３−（１−メチル−１Ｈ−
ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルを得た。[0126]Example 17 2-benzenesulfonyl-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazole Preparation of -3-yl) -3-oxo-propionitrile 1-methyl-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid (0.40 g
; 0.002 mol) in anhydrous dioxane (6 mL) at reflux temperature for 1.5
For a period of time, it was reacted with thionyl chloride (0.42 g; 0.004 mol). After cooling,
Was evaporated to dryness in vacuo to give crude 1-methyl-1H-benzo [g] indazole
-3-Carbonyl chloride was dissolved in anhydrous dioxane (15 mL). This solution
To (phenylsulfonyl) acetonitrile (0.35 g; 0.002 mol)
55% sodium hydride in anhydrous dioxane (25 mL) (0.12 g;
0.003 mol), the suspension of carbanions obtained by treatment with
The reaction mixture is added with stirring at room temperature in an active atmosphere at room temperature for 1.5 hours.
Reaction for an hour, then acidified to pH 2 with 2N HCl and diluted with ice water. Generate
The product was extracted with ethyl acetate, and the organic solution was collected, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
And then evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL),
Extracted twice with N NaOH (20 mL). Collect the alkaline solution and add 2N
Acidified to pH 3 with HCl, then extracted three times with ethyl acetate. Take the organic solution
Collected, washed with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporate the solvent to dryness
, 0.31 g (45%) of 2-benzenesulfonyl-3- (1-methyl-1H-
Benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile was obtained.

【０１２７】同様の方法によって、下記生成物を製造することができる：２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−
１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［
ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ
］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［
ｇ］インダゾル−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾ
ロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−（イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（８−フルオロ−メトキシ−イソオキサゾロ［
２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−ａ］
ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；２−ベンゼンスルホニル−３−（９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１−ａ
］ナフタレン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル；および２−ベンゼンスルホニル−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−
３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル。By the same method, the following product can be prepared: 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3 2- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3 -Nitro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-
1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl ) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; -Benzenesulfonyl-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [
g] Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g
] Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [
g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3- Oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (8-fluoro-methoxy-isoxazolo [
2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-a]
Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a
] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; and 2-benzenesulfonyl-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalene-
3-yl) -3-oxo-propionitrile.

【０１２８】実施例１８２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩の製造２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダ
ゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド（２．７５ｇ；０．００７５
モル）を、エタノール（１８０ｍＬ）に懸濁し、０．１ＮＮａＯＨ（７５ｍＬ
；０．００７５モル）を加えた。このようにして得られる溶液を蒸発乾固して、
所望の化合物を得た。融点３１１℃（分解）。Ｃ_２２Ｈ_１５Ｎ_４ＮａＯ_２；理論
値：Ｃ＝６７．６９；Ｈ＝３．８７；Ｎ＝１４．３５、実測値：Ｃ＝６７．４５
；Ｈ＝３．９０；Ｎ＝１４．２８。[0128]Example 18 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] inda Production of sol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] inda
Sol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide (2.75 g; 0.0075)
Mol) was suspended in ethanol (180 mL) and 0.1 N NaOH (75 mL) was added.
; 0.0075 mol). The solution thus obtained is evaporated to dryness,
The desired compound was obtained. 311 ° C (decomposition). C₂₂H_FifteenN₄NaO₂;theory
Value: C = 67.69; H = 3.87; N = 14.35, found: C = 67.45.
H = 3.90; N = 14.28.

【０１２９】同様の方法によって、下記の誘導体を製造することができる。By the same method, the following derivatives can be produced.

【０１３０】２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム
塩；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩
；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（９−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム
塩；Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−
メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリルアミド、ナトリ
ウム塩；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−
メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリルアミド、ナトリ
ウム塩；Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウ
ム塩；Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリルアミ
ド、ナトリウム塩；Ｎ−（３−メチル−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウ
ム塩；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウ
ム塩；Ｎ−ブチル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウム塩；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウム塩；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン
ダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩：融点２２
０℃（分解）；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］キノリン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩：融
点２１０℃（分解）；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｃ］キノリン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレ
ン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩：融点１９５℃
（分解）；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（８−フルオロ−イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩
；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（９−クロロ−イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩；２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（９−メトキシ−イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミド、ナトリウム塩
；Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソ
オキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウ
ム塩；Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソ
オキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウ
ム塩；Ｎ−（３−ニトリ−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソオ
キサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウム
塩；Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−
３−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリルアミド
、ナトリウム塩；Ｎ−（３−メチル−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソオ
キサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウム
塩；Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソオ
キサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウム
塩；Ｎ−ベンジル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソオキサゾロ［２，１
−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウム塩；Ｎ−ブチル−２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリルアミド、ナトリウム塩；２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ
［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム塩；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリ
ウム塩；２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メ
チル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリ
ウム塩；２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウ
ム塩；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３
−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリ
ル、ナトリウム塩；２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウ
ム塩；２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウ
ム塩；２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（８−フルオロ−１−メチル
−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム
塩；２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（９−クロロ−１−メチル−
１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム塩
；２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（９−メトキシ−１−メチル
−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム
塩；２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（イソオ
キサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウ
ム塩；２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（イソオ
キサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウ
ム塩；２−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（イソオキ
サゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム
塩；２−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３
−（イソオキサゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル
、ナトリウム塩；２−（３−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（イソオキ
サゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム
塩；２−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−３−（イソオキ
サゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム
塩；２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（８−フルオロ−イソオキサ
ゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム塩
；２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（９−クロロ−イソオキサゾ
ロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム塩；２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（９−メトキシ−イソオキサ
ゾロ［２，１−ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム塩
；および２−ベンゼンスルホニル−３−ヒドロキシ−３−（イソオキサゾロ［２，１−
ａ］ナフタレン−３−イル）−アクリロニトリル、ナトリウム塩。2-cyano-3-hydroxy-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt; 2-cyano-3- Hydroxy-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt; 2-cyano-3-hydroxy-3- (9-methoxy- 1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt; N- (4-methoxy-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (1-
Methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (4-fluoro-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (1-
Methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (3-nitro-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g ] Indazol-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-
3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (3-methyl-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl- 1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (3-chloro-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazole N-butyl-2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- Benzyl-2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylamide, sodium salt; 2-cyano-3 Hydroxy-3- (1-phenyl--1H- benzo [g] indazol-3-yl) -N- phenyl - acrylamide, sodium salt: mp 22
0 DEG C. (decomposition); 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-
c] Quinolin-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt: mp 210 ° C. (decomposition); 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazolo [4,3
-C] quinolin-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt; 2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -N-phenyl-acrylamide , Sodium salt: melting point 195 ° C
(Decomposition); 2-cyano-3-hydroxy-3- (8-fluoro-isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt; 2-cyano-3-hydroxy-3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-
a] Naphthalen-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt; 2-cyano-3-hydroxy-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -N-phenyl-acrylamide, sodium salt; N- (4-methoxy-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalene- 3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (4-fluoro-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylamide, sodium salt N- (3-Nitri-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (3-trifluoromethyl -Phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-
3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (3-methyl-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1- a] Naphthalen-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N- (3-chloro-phenyl) -2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl)- Acrylamide, sodium salt; N-benzyl-2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -acrylamide, sodium salt; N-butyl-2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-
a] naphthalen-3-yl) -acrylamide, sodium salt; 2-benzenesulfonyl-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3 -Hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (3-nitro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- (1-methyl- 1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (3-trifluoromethyl Le - benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3
-(1-Methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (3-methyl-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [ g] Indazol-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylonitrile 2-benzenesulfonyl-3-hydroxy-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2-benzenesulfonyl-3-hydroxy -3- (9-Chloro-1-methyl-
1H-benzo [g] indazol-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2-benzenesulfonyl-3-hydroxy-3- (9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -Acrylonitrile, sodium salt; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (4-fluoro -Benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (3-nitro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- ( Isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; - (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) - 3-hydroxy-3
-(Isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (3-methyl-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalene- 3- (yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2- Benzenesulfonyl-3-hydroxy-3- (8-fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; 2-benzenesulfonyl-3-hydroxy-3- (9-chloro- Isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt 2-benzenesulfonyl-3-hydroxy-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt; and 2-benzenesulfonyl-3-hydroxy-3- ( Isoxazolo [2,1-
a] Naphthalen-3-yl) -acrylonitrile, sodium salt.

【０１３１】実施例１９それぞれが０．２３ｇの重さの、５０ｍｇの活性物質を含有する、カプセルを
下記のように製造することができる：５００個のカプセルに関する組成：２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１−Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリウム塩：２５ｇラクトース：８０ｇコーンスターチ：５ｇステアリン酸マグネシウム：５ｇこの製剤を、各カプセルが０．２３ｇの重さの、２ピースの２つの硬質ゼラチ
ンカプセルに封入することができる。[0131]Example 19 Capsules containing 50 mg of active substance, each weighing 0.23 g
It can be manufactured as follows: Composition for 500 capsules: 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1-H-benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl -Acrylamide sodium salt: 25 g Lactose: 80 g Corn starch: 5 g Magnesium stearate: 5 g This formulation was treated with two pieces of two hard gelatin, each capsule weighing 0.23 g.
Can be enclosed in a capsule.

【０１３２】実施例２０５０ｍｇ／ｍＬの筋肉注射５０ｇの２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１−Ｈ−ベンゾ［
ｇ］インダソル−３−イル）−Ｎ−フェニル−アクリルアミドナトリム塩を、滅
菌プロピレングリコール（１０００ｍＬ）に溶解することによって医薬注射組成
物を製造し、１〜５ｍＬのアンプルに密閉することができる。[0132]Example 20 50 mg / mL intramuscular injection 50 g of 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1-H-benzo [
g] Indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide sodium salt
Pharmaceutical injection composition by dissolving in bacterial propylene glycol (1000 mL)
The product can be prepared and sealed in 1-5 mL ampules.

[Brief description of the drawings]

【図１】トリプトファン代謝経路の説明図である。FIG. 1 is an explanatory diagram of a tryptophan metabolic pathway.

[Explanation of symbols]

ＩＤＯインドールアミンオキシゲナーゼＫＹＮキヌレニンＫＹＮ−ＯＨキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼＫＹＮＡキヌレン酸３−ＯＨＡＡ３−ヒドロキシアントラニル酸ＫＹＮａｓｅキヌレニナーゼＱＵＩＮキノリン酸３−ＨＡＯ３−ヒドロキシアントラニル酸デオキシゲナーゼＫＡＴキヌレニンアミノトランスフェラーゼ３−ＯＨ−ＫＹＮ３−ヒドロキシ−キヌレニン IDO Indoleamine oxygenase KYN Kynurenine KYN-OH Kynurenine-3-hydroxylase KYNA Kynurenic acid 3-OHAA 3-Hydroxyanthranilic acid KYNase Kynureninase QUIN Quinophosphate 3-HAO 3-Hydroxyanthranilate deoxygenase KAT Kynurenine aminotransferase N-OH 3-hydroxy-kynurenine

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 31/18 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 261/20 Ｃ０７Ｄ 261/20 471/04 １０５ 471/04 １０５Ａ 498/04 １０５ 498/04 １０５ //(Ｃ０７Ｄ 471/04 (Ｃ０７Ｄ 471/04 231:10 231:10 215:02） 215:02） (Ｃ０７Ｄ 498/04 (Ｃ０７Ｄ 498/04 261:06 261:06 215:02） 215:02） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者アミーチ，ラフアエライタリー国、イ−20073・コドニヨ、ビア・エウジエニオ・モンターレ、34 (72)発明者トーマ，サルバトーレイタリー国、イ−20146・ミラノ、ビアーレ・カテリーナ・ダ・フオルリ、５ (72)発明者スペチヤーレ，カルメライタリー国、イ−20014・ナルビアーノ、ビア・ジヨバンニ・ビジエシモ・テルツオ、21 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC01 AD07 AE03 FA09 FB01 FC01 4C065 AA05 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK04 LL01 PP06 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC01 CC12 EE02 FF07 GG01 HH02 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 BC68 CA01 CB05 MA04 NA14 ZA01 ZA06 ZA15 ZA16 ZC20 ZC55 ──────────────────────────────────────────────────続き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 9/02 A61P 9/02 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25 / 28 25/28 31/18 31/18 43/00 111 43/00 111 C07D 261/20 C07D 261/20 471/04 105 471/04 105A 498/04 105 498/04 105 // (C07D 471/04 (C07D 471/04 231: 10 231: 10 215: 02) 215: 02) (C07D 498/04 (C07D 498/04 261: 06 261: 06 215: 02) 215: 02) (81) Designated country EP ( AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, G , KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KP, KR, LC, LK, LR, LS, LT, LV, MG, MK, MN, MX , NO, NZ, PL, RO, SG, SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Amichi, Lafayette Italy, I-20073, Kodnyyo, Via・ Eugienio Montale, 34 (72) Inventor Toma, Salvatore Italy, I-20146 ・ Milan, Biale Caterina da Forli, 5 (72) Inventor Speciale, Carmela Italy, I-20014 ・ Narubiano, Via Giovanni Jessimo Teruo, 21F term (reference) 4C056 AA01 AB01 AC01 AD07 AE03 FA09 FB01 FC01 4C065 AA05 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK04 LL01 PP06 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC01 CC12 EE02 FF07 A04A02 A02A02A ZA01 ZA06 ZA15 ZA16 ZC20 ZC55

Claims

[Claims]

1. A compound of formula (I): Wherein Y represents a nitrogen atom or a CH or N-oxide group; X represents an oxygen atom or NR ₂ [R ₂ represents C ₁ -C ₆ alkyl, benzyl, pyridyl or phenyl, and the phenyl Is unsubstituted or halogen, trifluoromethyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, nitro,
Substituted with one or two substituents independently selected from amino, formylamino and C ₂ -C ₈ alkanoylamino; and R and R ₁ are each independently hydrogen, halogen, CF ₃ , C ₁ -C ₆ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₃ -C ₄ alkenyloxy, nitro, amino, formylamino, C ₂ -C ₈ alkanoylamino or C ₂ -C ₈ alkanoyloxy; m is 0 or an integer of 1 to 6; Q is an unsaturated pentaatom having 2 to 3 heteroatoms selected from C _{1 to} C ₁₄ alkyl, phenyl, or oxygen, sulfur and nitrogen a heteromonocyclic ring, in which the phenyl ring and said plurality monocyclic ring, which is unsubstituted or substituted, _halogen, CF 3, C ₁ ~C ₆ Alkyl, _hydroxy, C 1 -C ₆ alkoxy, nitro, amino, _formylamino, substituted with one or two substituents selected from C 2 -C ₈ alkanoylamino or _C 2 -C ₈ alkanoyloxy independently and; and W, -CONH -, - sO ₂ - or -CO- tricyclic 3-oxo over propanenitrile compounds represented by a group] or a pharmaceutically acceptable salts thereof.

2. Y represents a nitrogen atom or a CH group; X represents oxygen or NR ₂ [R ₂ is C ₁ -C ₄ alkyl or unsubstituted or halogen, trifluoromethyl , C ₁ -C ₄ alkyl, C _1-
Represents phenyl substituted with one or two substituents independently selected from C ₄ alkoxy and nitro; and R and R ₁ are each independently hydrogen, nitro, halogen, trifluoromethyl, M is 0 or 1; Q is C ₁ -C ₄ alkyl or unsubstituted, or halogen, trifluoromethyl, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkoxy; _nitro, C 1 -C ₄ alkyl and _C 1 -C be ₄ one or two phenyl rings is substituted with a substituent selected from alkoxy; and W, -CONH -, - SO ₂ - or The compound according to claim 1, which is a -CO- group.

3. 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -N-phenyl-acrylamide; 2-cyano-3- (8-fluoro- 1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g] indazole -3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-N 2-Phenyl-propionamide; 2-cyano-N- (4-methoxy-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano N- (4-Fluoro-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-nitro-phenyl) 3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -3- (1-methyl -1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-methyl-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazole- 3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-chloro-phenyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo- Propionamide; N-butyl-2-cyano-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; N-benzyl-2-cyano-3- (1-methyl- 1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-3-hydroxy-3- (1-phenyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -N- Phenyl-acrylamide; 2-cyano-3- (1-methyl-1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-3
-Yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (1-phenyl-1H-pyrazolo [4,3-c] quinoline-
3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3-hydroxy-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -N-phenyl-acrylamide; 2- Cyano-3- (8-fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-chloro-isoxazolo [2, 1-a] Naphthalene-
3-yl) -3-oxo-N-phenyl-propionamide; 2-cyano-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-N-phenyl- Propionamide; 2-cyano-N- (4-methoxy-phenyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (4-fluoro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-nitro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-trifluoromethyl-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) 3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-methyl-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; 2-cyano-N- (3-chloro-phenyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; N-benzyl-2-cyano-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionamide; N-butyl-2-cyano-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalene-
3- (yl) -3-oxo-propionamide; 2-benzoyl-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy -Benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g]
Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g]
Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-pro 2- (3-Methyl-benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl- Benzoyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzoyl) -3- (1-methyl-1H- Benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo -Propi 2-benzoyl-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (9-methoxy-1 -Methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo- 2- (4-methoxy-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzoyl)- 3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,
1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo -Propionitrile; 2- (3-chloro-benzoyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (8- Fluoro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) 2-benzo-propionitrile; 2-benzoyl-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-ben 2-sulfonyl-3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H -Benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) 2- (3-nitro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-
1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl ) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3- (1-methyl-1H-benzo [g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; -Benzenesulfonyl-3- (8-fluoro-1-methyl-1H-benzo [
g] Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-chloro-1-methyl-1H-benzo [g
] Indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-methoxy-1-methyl-1H-benzo [
g] indazol-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (4-fluoro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1
-A] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-nitro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalen-3-yl) -3- Oxo-propionitrile; 2- (3-methyl-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2- (3-chloro-benzenesulfonyl) -3- (isoxazolo [2,1-
a] naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (8-fluoro-isoxazolo [2,1-a
] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-chloro-isoxazolo [2,1-a]
Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; 2-benzenesulfonyl-3- (9-methoxy-isoxazolo [2,1-a
] Naphthalen-3-yl) -3-oxo-propionitrile; and 2-benzenesulfonyl-3- (isoxazolo [2,1-a] naphthalene-
3-yl) -3-oxo-propionitrile; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

4. The compound according to claim 1, which is used as an active therapeutic substance.

5. The compound according to claim 4, which is used as a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitor.

6. The compound according to claim 4, which is used for preventing or treating a neuropathological process.

7. Use of a compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament for use as a kynurenine-3-hydroxylase enzyme inhibitor.

8. A method of treating a mammal in need of a kynurenine-3-hydroxylase inhibitor, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1.

9. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

10. A compound of formula (II): Wherein X, R, and R ₁ are as defined in claim 1, Y is a nitrogen atom or a CH group, and Z is a derivative of a carboxy group.

11. A compound of formula (IV): Wherein X, R and R ₁ are as defined in claim 1, and Y is a nitrogen atom or a CH group.

12. A process for the preparation of a compound of formula (I) or a salt thereof according to claim 1, comprising: a) a compound of formula (II): [Wherein X, R and R ₁ are as defined in claim 1, Y represents a nitrogen atom or a CH group, and Z is a derivative of a carboxy group.] A compound represented by the formula (III) Embedded image Wherein m, Q and W are as defined in claim 1 to give a compound of formula (I) wherein Y is a nitrogen atom or a CH group; or b) Formula (IV): [Wherein X, R and R ₁ are as defined in claim 1, and Y represents a nitrogen atom or a CH group.] A compound represented by the formula (V) or (VI): G- (CH _{_{_{_{2) m -Z Q- (CH 2}}}} ) m -N = C = O (V) (VI) [ wherein, Q and m are as defined in claim 1, Z is a derivative of a carboxy group To give a compound of formula (I) wherein W is each a -CO- or -CONH- group and Y represents a nitrogen atom or a CH group; or c) Y is a nitrogen atom Oxidation of certain compounds of formula (I) gives corresponding compounds of formula (I) wherein Y is an N-oxide group; and, if desired, compound of formula (I) Can be converted to other compounds and / or if desired, of the formula (I)
To a salt thereof, and / or, if desired, a salt of a compound of formula (I) to a free compound of formula (I) and / or, if desired, Separating the mixture of isomers of the compound of (I) into single isomers.