JP2001515475A

JP2001515475A - 尿失禁、動揺病及びめまいの治療薬の製造のためのデスカルボエトキシロラタジンの使用

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Publication number: JP2001515475A
Application number: JP53776198A
Authority: JP
Inventors: マッカロウ，ジョン，アール．
Original assignee: セプラコアインコーポレーテッド
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2001-09-18
Also published as: US5939426A; WO1998037889A1; NZ337400A; EP0975344A1; NO994165D0; NO994165L; BR9807796A; CN1252722A; KR20000075572A; NZ513650A; US20020183241A1; CA2282396A1; AU6182898A; AU740504B2

Abstract

(57)【要約】治療上有効な量のデスカルボエトキシロラタジン、または製薬上許容し得るその塩を投与することを含む、尿失禁、めまいおよび動揺病の治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称尿失禁、動揺病及びめまいの治療薬の製造のためのデスカルボエトキシロラタジンの使用発明の分野本発明は、尿失禁、めまい及び動揺病の治療方法に関する。発明の背景膀胱排尿筋の不安定性によって引き起こされる失禁等の尿失禁は、各医療施設（healthcare settings）及び地域における、年代、身体的健康状態を問わぬ一般的な問題である。現在のところ、尿失禁によって家庭で過ごす老人の１５−３０％、短期療養施設で過ごす老人の３分の１、そして長期療養施設の老人の少なくとも半分が苦しんでいる(Resnick，R．M.，Lancet 346:94(1995))。医学的に言うと、尿失禁から泌尿管系の感染、圧（pressure）潰瘍、会陰部の皮疹、尿性敗血症にかかりやすくなる。精神社会学的には、尿失禁は困惑、社会的な非難、抑鬱症と関係し、そして施設入所（institutionalization）の可能性と関わってくる(Herzoら，Annu．Rev．Gerontol．Geriatr．9:74(1989))。経済的には、そのコストは大きい。合衆国のみで、失禁のために年に１５０億ドル以上が費やされている。失禁の治療として、膀胱の弛緩剤としての性質を有する薬剤、すなわち膀胱排尿筋の過剰反応性をコントロールするのを助ける薬剤が挙げられる。このような薬剤は非抑制時に膀胱収縮のある患者の８０−８５％に対して有効である。抗コリン作動性の薬剤はこの型の治療の中心である。生理的な膀胱収縮のための神経液刺激の主要な比率を占めるものは、膀胱平滑筋上の後神経節ムスカリン受容体のアセチルコリン誘起性の刺激である。例えば、臭化プロパンテリン及びグリコピロレート等の抗コリン作動性薬、及びラセミ型オキシブチニン及びジサイクロミン等の平滑筋弛緩剤／抗コリン作動性薬の組み合わせが、尿失禁を治療するために使用されてきた(例えばWein，A．J.，Urol．Clin．N．Am．22:557-577(1995 );Levinら，J．Urol．128:396-398(1982);Cookeら，S．Afr．Med．J．63:3(1983 );R．K．Mirakhurら，Anaesthesia 38:1195-1204(1983)を参照すること)。しかしながら、失禁のための現存の市販薬物治療で、全ての型の失禁患者で完全な成功を収めたものはなく、顕著な副作用を伴わずに治療できるものもなかった。例えば、こうした薬物の抗コリン作動性活性と関連する眠気、口内乾燥、便秘、視野のかすみ、頭痛、頻脈、及び心不整脈がしばしば生じ、投与量に応じ２５％までの患者で治療中断を要するほど厄介な問題であった。しかし、多くの患者において望まれない抗コリン作動性の効果が現れるにも関わらず、現在のところ、薬物療法が指示される場合には、膀胱排尿筋の機能亢進症の患者に対してこうした薬剤が処方されている(Yarllurら，Drugs Aging 6:243(1995)を参照のこと)。膀胱のようなある種の神経作働体（neuroeffector）部位のムスカリン様のコリン作動性受容体に対するアセチルコリンの結合がムスカリン受容体のアンタゴニストで阻止されると、アセチルコリンの効果が阻害される(Goodman & Gilman' s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第９版，p.148(1996)を参照のこと)。女性患者における排尿筋不安定症の治療において、ムスカリンアンタゴニストであるスコポラミンの経皮投与が有効であることが報告されている(Muskatら，T he Journal of Urology 156:1989-1990(1996))。同著者は、薬剤を経口または全身的に投与する場合、重篤な副作用を引き起こすことを述べており、またスコポラミンの経皮投与はそれと異なる旨を論じている。Muskatらは、スコポラミンは毛様筋麻痺及び口内乾燥を引き起こすことが知られているにも関わらず、その副作用は投薬停止を必要とするほど重篤ではないことを報告している(Id.1990)。スコポラミンはまた、動揺病に対して広く使用され、まためまいの治療に有効であると報告されている(Id.)。しかしながら、スコポラミンは望まれない鎮静効果を有していることが報告されている（Lathersら，TiPS 10:243-250(1989)を参照のこと。）ジフェニルピラリン及びプロメタジン等のある種の第１世代のＨ₁−受容体での抗ヒスタミン剤は、ムスカリン受容体に対して顕著な親和性を有していると報告されている(Kuboら，Japan J．Pharmacol．43:277-282(1987))。ジメンヒドリネート、サイクリジン及びメクリジン等の第１世代のＨ₁−受容体での抗ヒスタミン剤のいくつかは、めまいまたは動揺病の治療に有効であることが見出されている(Id;Wood，C.，Drugs 17:471-479(1979);Cohen ら，Archives of Neurology 27:129-135(1972);Goodman & Gilman's，The Pharm acological Basis of Therapeutics，第９版p.588，592(1996)を参照のこと)。 Peggsら（American Family Physician 52(2):593-600(1995)）は、血液脳関門を通過する傾向が大きい古典的抗ヒスタミン剤をこれらの状態の治療に処方すればより良いのではないかと述べている。しかしながら、第１世代のＨ₁抗ヒスタミン剤は、鎮静等の望ましくない副作用を有する(Goodman & Gilman's，The Pha rmacological Basis of Therapeutics，第９版p.590(1996)を参照のこと)。テルフェナジン、アステミゾール及びロラタジン等の第２世代のＨ₁−受容体抗ヒスタミン剤は、鎮静効果がより低く、ムスカリン受容体に対し効果が弱いか、無効と報告されている(Goodman & Gilman's，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第９版p.588(1996);Simons，F．E.，Drugs Safety 10(5):350-38 0（1994）を参照のこと)。このことは、これらの化合物が顕著な抗コリン作動性効果を有さないという知見と一致している(Simons，F．E.，Drugs Safety 10(5) :350-380(1994);Romanら，Clinical Reviews in Allergy 11:89-110(1993))。Qu erciaら（Hosp．Formul．28:137-153(1993)）は、ロラタジンはα−アドレナリン受容体及びアセチルコリン受容体に対して親和性が弱いため、実質的に抗コリン作動性効果またはα−アドレナリン作動性効果を示さないと報告した。アステミゾールは慢性のめまいを軽減することが報告されている(Mitchelson F.，Drugs 43(4):443-463(1992)を参照のこと)。しかしながら、アステミゾール及びテルフェナジンは動揺病の予防には無効であるとの報告もある（Cheungら， J．Clin．Pharmacol．32:163-175(1992))。Kohlら(J．Clin．Pharmacol．31:934 -946(1991)）は、300mgのテルフェナジンの一回投与（これは一回投与推奨量の５倍以上である）の動揺病に対する中程度の（moderate）効率を報告しており、また個体間の応答性の差異があることを示している。 Kuboら（Japan J．Pharmacol．43:277-282(1987)）は、Ｈ₁受容体アンタゴニストのいくつかの抗動揺病活性がその抗ムスカリン活性と関連している可能性を記載している。Kuboらは、ヒスタミンＨ₁受容体の遮断が鎮静活性と関連していることが示唆されるため、抗ムスカリン様効果及び抗ヒスタミン様効果の双方を有する薬剤は動揺病の治療においてより有効であり得るとも述べている。臨床的な効率試験から、ロラタジンが効果的なＨ₁アンタゴニストであることが示された(Clissoldら，Drugs 37:42-57(1989)を参照のこと)。ロラタジンは中枢（central）のＨ₁受容体よりも、末梢（peripheral）のものに優先的に結合する(Querciaら，Hosp．Formul．28:137-153(1993))。ロラタジンは良く吸収されるが、徹底的に代謝される(Hilbertら，J．Clin．P harmacol．27:694-98(1987))。主な代謝産物は、デスカルボエトキシロラタジンと同定され、薬理活性があることが報告されている(Clissold，Drugs 37:42-57( 1989))。これは米国特許第4,659,716号において、抗ヒスタミン活性を有するとも報告されている。この特許において、経口投与の投与量範囲は５から100mg／日、好ましくは10から20mg／日を推奨している。上記で説明したように、ロラタジン等の第２世代Ｈ₁アンタゴニストは抗コリン作動性効果を有さないか、または効果が弱い。更に、アステミゾール及びテルフェナジンは心臓に重篤な電気生理的副作用を引き起こすことが知られていた。これらの副作用としてはＱＴ間隔の延長と関連し、心室細動、及び頻拍性不整脈またはトルサード・ド・ポワント等の心不整脈が挙げられるが、これらに限定されるものではない(Knowles，Canadian Journal Hosp．Pharm．45:33,37(1992);C raft，British Medical Journal 292:660(1986);Simonsら，Lancet，2:624(1988 );及び著者不詳，Side Effects of Drugs Annual 12:142及び14:135)。McCue，J ．(Arch．Fam．Med．5:464-468(1996))は、ロラタジンは心電図的に悪影響を及ぼさないようだと報告している。 Querciaら（Hosp．Formul．28:137,142(1993)）は、テルフェナジンをケトコナゾールまたはエリスロマイシンと同時投与した「健康な」患者で、トルサード・ド・ポワント及び他の心室不整脈を含む重大な心血管系の悪効果が報告されたことを記載している。Querciaらは、アステミゾール及びエリスロマイシン、またはエリスロマイシン及びケトコナゾールの共投与でも不整脈があると述べている。このため、彼はケトコナゾール、イトラコナゾール、及びエリスロマイシン等のマクロライドと同時にロラタジンを使用することに対して警告を発している。McCue，J．(Arch．Fam．Med．5:464-468 (1996))は、ケトコナゾール、エリスロマイシン及びシメチジンとロラタジンの同時投与によって、心臓の再分極または他の心電図的効果において臨床的変化がないことを報告した。更に、ケトコナゾール、イトラゾール、及び／またはエリスロマイシンはシトクロムP450を妨害し、それによってテルフェナジン、アステミゾール、及びロラタジン等の非鎮静性抗ヒスタミン剤の代謝を阻害することが知られている(Ander senら，Arch．Dermatol．131:468-473(1995)を参照すること)。従って、ロラタジン及びこうした薬剤間で悪い相互作用が存在する可能性がある。 Brandesら（Cancer Res．(52):3796-3800(1992)）は、薬剤がin vivoで腫瘍の増殖を促進する傾向は、コンカナバリンＡによるリンパ球の有糸分裂誘発刺激に対する阻害能と相関性があることを示した。Brandesら（J．Nat'l Cancer Inst ．86(10):771-775(1994)）は、in vitroアッセイでロラタジンを評価してin viv oにおける腫瘍の増殖の増大を予測した。この文献ではまた、ロラタジン（約10m g／日の投与量）及びアステミゾールが、黒色腫及び線維肉腫双方のin vivoの増殖と関連していることが報告された。上記の議論に基づき、尿失禁、めまい、及び動揺病の治療のために、従来処方された薬剤の悪効果を有さない、有効な薬剤に対する要求があることは明らかである。また、第２世代の抗ヒスタミンと対照的に、抗コリン作動性活性を有するが、第１世代または第２世代の抗ヒスタミンの投与と関連する悪効果を引き起こさないような、これらの状態の治療薬に対する要求もある。発明の概要本発明は、ロラタジンの代謝産物であるデスカルボエトキシロラタジン（「DCL」）が、尿失禁、及びめまいや動揺病等の前庭障害の治療に従来使用された薬物よりも優れた治療を可能とするという予期されなかった知見に基づいて、尿失禁、めまい及び動揺病の効果的な治療方法を提供する。本発明の方法は、治療上有効な量のDCLを投与することを含む。化学的にいえば、ＤＣＬは８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンであり、以下の構造を有する。一つの態様において、本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩を投与することを含む、尿失禁の治療方法に関する。別の態様において、本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩を投与することを含む、めまいの治療方法を提供する。更なる態様において、本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩を投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。別の態様において、DCLは、本発明に従って、スコポラミン及びラセミ型オキシブチニン等の現存の尿失禁治療薬に関連する副作用を実質的に低減し、または回避して尿失禁を効果的に治療するために使用することができる。DCLはまた、本発明に従って、スコポラミン及びメクリジン等のめまい及び動揺病の治療と関連する薬剤から主として生じる副作用を実質的に低減しながら、めまい、及び宇宙酔い（あるいは宇宙適応症候群）及び船酔いを含むがこれらに限定されない動揺病を効果的に治療するために使用することができる。副作用としては、口内乾燥症、散瞳、眠気、悪心、便秘、心悸亢進及び頻脈が挙げられるが、これらに限定されるものではない。DCLはまた、アステミゾール及びテルフェナジンに関連した心不整脈等のある種の第二世代の抗ヒスタミン剤に関連する副作用、及びロラタジンに関連する腫瘍促進能を引き起こさないという、更なる治療上の利益を有する。本発明はまた、治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、治療上有効な量のエフェドリン、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療方法に使用する組成物を包含する。本発明はまた、治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、アンフェタミン、アンフェタミン塩及びアンフェタミン類似体からなる群から選択される治療上有効な量の薬剤、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療方法に使用する組成物を包含する。本発明はまた、治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、治療上有効な量のアンフェタミン剤、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療方法に使用する組成物を包含する。本発明はまた、治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、治療上有効な量の精神刺激薬、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療方法に使用する組成物を包含する。更なる態様において、本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩及び治療上有効な量のうっ血除去薬を投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。更なる態様において、本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩及び治療上有効な量のエフェドリンを投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。更に、本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、及びアンフェタミン、アンフェタミン塩及びアンフェタミン類似体からなる群から選択される治療上有効な量の薬剤を投与することを含む、動揺病の治療方法に関する。本発明はまた、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩及び治療上有効な量のアンフェタミン剤を投与することを含む、動揺病の治療方法に関する。別の態様において、本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩及び治療上有効な量の精神刺激薬を投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。本発明において、DCLは非経口的、直腸内、膀胱内、経皮的、経口的、脈管内に、吸入によって、またはアエロゾルによって、一日に約0.1mgから約100mgの量で投与することができる。めまい及び動揺病の治療のためには経口または経皮的投与が好ましい投与経路である。尿失禁の治療のためには、同じ投与量範囲で経口、脈管内及び膀胱内投与が好ましい投与経路である。図面の説明図１は、ウサギの心室（ventricular）筋細胞における遅延型Ｋ⁺整流電流（Ｉ_Kr ）に対するロラタジンの効果を示す。図２は、ウサギの心室筋細胞における遅延型Ｋ⁺整流電流（Ｉ_Kr）に対するロラタジンの効果を示す。発明の詳細な説明本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCL、または製薬上許容し得るその塩を投与することを含む、尿失禁の治療方法を包含する。本発明はまた、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCL、または製薬上許容し得るその塩を投与することを含む、めまいの治療方法を包含する。本発明の別の態様は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCL、または製薬上許容し得るその塩を投与することを含む、動揺病の治療方法である。動揺病を治療するためにDCLを使用する一つの利点は、鎮静効果がないことである。本発明はまた、尿失禁、めまい及び／または動揺病治療に使用される従来薬剤に関連する副作用を回避してこれらの疾患を治療する方法に関する。本発明はまた、心不整脈及び腫瘍促進を回避して上記の状態を治療するための DCLの使用及びDCLを含有する組成物を包含する。従って本発明はまた、癌の傾向または出現率がより高い、次いで正常なヒトにおけるこうした状態を治療するためのDCLの使用に関する。本発明はまた、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン、及び他の当業者に公知のものを含むがこれらに限定されないシトクロムP450阻害薬剤の共投与に関連する悪影響を避けながら尿失禁、めまい、動揺病を治療する方法に関する。本発明はまた、遺伝子的及び／または環境的因子の結果として長期のＱＴ症候群に対して正常より高い罹患傾向にある患者において、尿疾患、めまい及び／または動揺病を治療する方法に関する。本発明はまた、治療上有効な量のDCL、または製薬上許容し得るその塩、及び製薬上許容し得る担体を含むこうした方法における使用のための抗コリン作動活性を有する組成物に関する。本発明はまた、治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、治療上有効な量のエフェドリン、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療方法における使用のための組成物を包含する。本発明はまた、治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、アンフェタミン、アンフェタミン塩、及びアンフェタミン類似体からなる群から選択される治療上有効な量の薬剤、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療方法における使用のための組成物を包含する。本発明はまた、治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、治療上有効な量のアンフェタミン剤、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療方法における使用のための組成物を包含する。本発明はまた、治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、ペモリン及びメチルフェニデートを含むがこれらに限定されない治療上有効な量の精神刺激薬、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療方法における使用のための組成物を包含する。更なる観点において、本発明は、治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩及びプソイドエフェドリン及びフェニルプロパノールアミンを含むがこれらに限定されない治療上有効な量のうっ血除去薬を投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。本発明の方法において、動揺病を治療するためのDCL及びうっ血除去薬の投与は、同時でも良く、続けて行っても良い。すなわち、DCL及びうっ血除去薬は、同時ではあるが別々にでも、合剤として投与しても良く、あるいはDCLの次にうっ血除去薬の順の投与でも、若しくはうっ血除去薬の次にDCLの順の投与でも良い。更なる態様において、本発明は治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩及び治療上有効な量のエフェドリンを投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。本発明の方法において、動揺病を治療するためのDCL及びエフェドリンの投与は、同時でも良く、続いて行っても良い。すなわち、DCL及びエフェドリンは、同時ではあるが別々にでも、合剤として投与しても良く、あるいはDCLの次にエフェドリンの順の投与でも、若しくはエフェドリンの次にDCLの順の投与でも良い。別の態様において、本発明は治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、及びアンフェタミン、アンフェタミン塩、及びアンフェタミン類似体からなる群から選択される治療上有効な量の薬剤を投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。本発明の方法において、動揺病を治療するためのDCL及びこうした薬剤の投与は、同時でも良く、続いて行っても良い。すなわち、DCL及び薬剤は、同時ではあるが別々にでも、合剤として投与しても良く、あるいはDCLの次に薬剤の順の投与でも、若しくは薬剤の次にDCLの順の投与でも良い。更なる態様において、本発明は治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩及び治療上有効な量のアンフェタミン剤を投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。本発明の方法において、動揺病を治療するためのDCL及びアンフェタミン剤の投与は、同時でも良く、続いて行っても良い。すなわち、DCL及びアンフェタミン剤は、同時ではあるが別々にでも、合剤として投与しても良く、あるいはDCLの次にアンフェタミン剤の順の投与でも、若しくはアンフェタミン剤の次にDCLの順の投与でも良い。別の態様において、本発明は治療を要するヒトに治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩並びにペモリン及びメチルフェニデートを含むがこれらに限定されない治療上有効な量の精神刺激薬を投与することを含む、動揺病の治療方法を提供する。本発明の方法において、動揺病を治療するためのDCL及び精神刺激薬の投与は、同時でも良く、続いて行っても良い。すなわち、DCL及び精神刺激薬は、同時ではあるが別々にでも、合剤として投与しても良く、あるいは DCLの次に精神刺激薬の順の投与でも、若しくは精神刺激薬の次にDCLの順の投与でも良い。本明細書において「悪効果」とは、薬剤の所望の治療効果に属さない、尿失禁及び／またはめまい及び／または動揺病治療用の薬剤投与に関連した副作用をいう。こうした悪効果としては、説明のために挙げると、眠気、鼻血、口内乾燥症、散瞳、毛様筋麻痺、頻脈及び心不整脈等の心血管の不安定な状態、眼内圧の上昇、悪心、便秘、汗の減少、陰萎、及び／または蕁麻疹等の皮膚症状が挙げられる。用語「心不整脈」としては、長期ＱＴ症候群、心室の急速型不整脈(tachyarrh ythmias)、トルサード・ド・ポワント及び心室性細動が挙げられるが、これらに限定されない。用語「鼻出血」とは、例えば鼻からの出血のような鼻血をいう。鼻血は、子供における抗コリン作動性薬の副作用である。用語「口内乾燥症」とは、正常な分泌がないために生じる口内の乾燥をいう。用語「散瞳」とは、瞳孔の拡張をいい、しばしば視野のかすみに通じる。用語「毛様筋麻痺」とは、毛様体筋の麻痺；調節麻痺をいう。用語「尿失禁」とは、尿排出物の排泄を阻止できないことを意味し、膀胱筋不安定性失禁、ストレス性失禁、切迫失禁、過度溢出性失禁、遺尿症、前立腺切除術後の失禁が挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「遺尿症」とは、不随意の尿の排泄をいい、「夜尿症」とは、睡眠中の不随意の尿排泄をいう。用語「めまい」とは、環境下における平衡、歩行及び運動の困難性と関連する異常な回転運動感覚を意味する。この用語はまた、通常平衡感覚の喪失と共に、患者が周囲の空間が動くような、または自己の周囲を物体が動くような、主観的印象を受ける障害をも含む。これは、平衡器官：前庭、半規管、第８神経、脳幹の前庭核及びこれらの側頭葉連結、及び眼のいずれかの障害から生じる。この用語は、メニエール病から生じるめまいを含むが、これに限定されるものではない。用語「メニエール病」は、膜迷路の一般化された（generalized）拡張と関連した再帰性衰弱性のめまい、感覚性聴覚喪失及び耳鳴によって特徴づけられる障害を意味する。用語「動揺病」は、回転方向及び線状方向の加速及び減速の繰り返し、及び動きによる前庭器への過度の刺激によって引き起こされる障害を意味する。この障害は主として悪心及び嘔吐を特徴とする。この用語は宇宙適応症候群とも呼ばれる宇宙酔いを含むが、これに制限されるものではない。本発明に従い、DCLは、好適な投与経路により患者に投与して、尿失禁、めまい及び動揺病治療に使用することができる。(例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy、第１９版、第83-95章(1995)を参照のこと。)好ましい投与方法は経口投与である。別の好ましい投与経路は静脈内投与である。めまい及び動揺病の治療のために特に好ましい投与方法は経皮投与である。本発明に従い、DCLは好ましくは医薬製剤（組成物）として投与される。語句「製薬上許容し得る」は、本明細書において、有益性／危険性の比率が合理的であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、堅実な医学的診断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適な、化合物、物質、組成物、及び／または投与形態をいうものとして使用される。用語「製薬上許容し得る塩」とは、比較的毒性のない、DCLの無機及び有機の塩をいう。代表的な塩としては、臭化物、塩化物、臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル化物(naphthylate)、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、及びラウリルスルホネート等の塩が挙げられる(例えばBergeら、 “Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)を参照のこと)。本発明の製剤としては、経口、鼻内、局所(バッカル錠及び舌下錠を含む)、直腸内、膣内、非経口(皮下、筋肉内、静脈内投与を含む)、脈管内、膀胱内、アエロゾル及び／または経皮投与に好適なものが挙げられる。更に、薬剤は、Massad ら、J.Urol.148:595-597(1992)に記載されているように、尿道から膀胱に直接投与、すなわち膀胱内投与してもよい。製剤は便利な単位投与量形態としても良く、薬剤分野で周知の方法により調製できる。単位投与量形態を作るために担体物質と組み合わせる活性成分の量は、治療される患者、及び特定の投与方法に応じて変わる。単位投与量形態を作るために担体物質と組み合わせても良い活性成分の量は、好ましくは治療効果をあげ得るDCLの量である。一般に、活性成分の量は、全処方中約１％から約９９％、好ましくは約５％から約７０％、最も好ましくは約１０％から約３０％の範囲である。これらの製剤または組成物の調製方法として、DCLを製薬上許容し得る担体、及び必要あれば１種以上の補助成分と混合させる段階を含む。一般に、製剤はDC Lを液体担体、もしくは微細に分割した固体担体、またはその双方、及び場合により補助成分と均一にかつ密に混合し、次いで必要に応じて製品を成形して調製する。本明細書で「製薬上許容し得る担体」は、一つの臓器、もしくは身体の部分から他の臓器もしくは身体の部分へのDCLの運搬または輸送に関与する、液状もしくは固体状賦形薬、希釈剤、補形薬、溶媒もしくはカプセル化物質などの製薬上許容し得る物質、組成物またはベヒクルを意味する。各担体は、製剤中の他の成分と適合するという意味において「許容し得る」ものでなければならず、患者に無害のものでなければならない。製薬上許容し得る担体として機能し得る物質の例としては、(１)ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖、(２)トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン等のデンプン、(３)セルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース誘導体、(４)粉末化トラガカント、(５)麦芽(malt)、(６)ゼラチン、(７)タルク、(８)ココアバター及び坐薬用ワックス等の賦形薬、(９)落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、コーン油及び大豆油等の油、(１０)プロピレングリコール等のグリコール、(１１)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール、(１２)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル、(１３)寒天、(１４)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、 (１５)アルギン酸、(１６)発熱物質を含まない水、(１７)等張食塩水、(１８)リンゲル液、(１９)エチルアルコール、(２０)リン酸緩衝液、及び（２１）医薬製剤において使用される他の非毒性の適合可能な物質、が挙げられる(Remington:T he Science and Practice of Pharmacy，第19版，第80章(1995)を参照のこと)。経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェー、丸剤、錠剤、ロゼンジ(通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントの香味ベースを使用) 、粉剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性の液体の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアラビアガム等の内部ベースを使用）として、または弾性の軟ゼラチンカプセルとして、及び／または口内洗浄剤等として、それぞれに活性成分として本発明の化合物を規定量含有するようにする。DCLはまた、巨丸薬、煉薬（electuary）またはペーストとして投与しても良い。経口投与のための本発明の固形投与形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤等）においては、活性成分をクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の１種以上の製薬上許容し得る担体と混合し、及び／または以下のいずれか１種以上と混合しても良い。(１)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／または珪酸等の賦形剤または増量剤、(２)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアラビアゴム等の結合剤、(３)グリセロール等の保湿剤、(４)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の珪酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、(５)パラフィン等の溶解遅延剤、(６)四級アンモニウム化合物等の吸着促進剤、(７)例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン等の湿潤剤、(８)カオリン及びベントナイトクレー等の吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の潤滑剤、及び（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、医薬組成物には緩衝剤が含まれていても良い。同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟及び硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用しても良い。別の態様においては、DCLを含有するラクトースを含まない組成物を投与する。放出剤、被覆剤、甘味料、香味料及び芳香料、防腐剤及び酸化防止剤も本発明の組成物中に存在しても良い。製薬上許容し得る酸化防止剤の例としては、(１) アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ二硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤、(２)アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤、が挙げられる。錠剤は、任意の１種以上の補助成分と共に加圧または成形によって製造される。加圧される錠剤は、結合剤(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えばデンプングリコレートナトリウムまたは架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム)、及び／または界面活性剤または分散剤を使用して調製しても良い。成形される錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化DCLの混合物を好適な機械で成型して製造しても良い。本発明の医薬組成物は、当該分野で周知の従来法を使用して、弾性の軟ゼラチンカプセルの単位投与形態に処方しても良い(例えばEbert，Pharm．Tech．1(5): 44-50(1977)を参照のこと)。弾性の軟ゼラチンカプセルは、軟らかく、球状で硬ゼラチンカプセルよりいくぶん厚いゼラチンの外皮を有し、ゼラチンはグリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加によって可塑性を付与する。カプセル外皮の硬さは、ゼラチンの型及び可塑剤及び水の量を変えることによって調節可能である。軟ゼラチン外皮は、メチルパラベン及びプロピルパラベン及びソルビン酸等の菌類増殖を阻止する防腐剤を含んでいても良い。活性成分は、植物油または鉱油等の液体ベヒクルまたは担体、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等のグリコール、トリグリセリド、ポリソルベート等の界面活性剤、またはこれらの組み合わせ中に溶解または懸濁しても良い。錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤等の本発明の医薬組成物の他の投与形態は、割線をつけたり、腸溶皮及び医薬製剤分野で周知の他の被覆等の被覆または外皮を付して調製しても良い。本発明の医薬組成物はまた、例えば所望放出方式を得るためにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／またはマイクロスフェアを適当な比率で使用して、活性成分を遅延放出または調節放出するように製剤化しても良い。これらはまた、米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号及び4,008,796号及びPCT公開公報WO92/20377号に開示のような放出調節手段及び送達デバイスによって投与しても良い。本発明の医薬組成物はまた、混濁化剤を含んでいても良く、また胃腸管のある部分のみで、またはそこで優先的に、活性成分の放出を、場合によって徐放するように製剤化しても良い。使用可能な封埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適当な場合には１種以上の上記の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にしても良い。 DCLの経口投与のための液状投与形態としては、製薬上許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加え、液状投与形態は、例えば、水またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油(特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及び胡麻油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、及びこれらの混合物のような他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤等の、当該分野で慣用される不活性希釈剤を含んでいても良い。不活性希釈剤に加え、本発明の経口用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、着色料、香料及び防腐剤等の補助薬を含んでいても良い。懸濁液は、活性成分としてのDCLの他に、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、及びこれらの混合物のような懸濁剤を含んでいても良い。直腸内及び膣内投与のための本発明医薬組成物の製剤は坐薬として製造しても良く、これは本発明の１種以上の化合物を、例えばココア乳脂、ポリエチレングリコール、坐薬用ワックスまたはサリチル酸塩を含む、１種以上の好適な無刺激性賦形剤または担体と混合して調製することができる。本発明のこうした製剤は、室温では固体であるが、体温において液状であり、従って、直腸または膣の腔中で融解し、活性成分としてのDCLを放出する。膣内投与に好適な本発明の製剤としてはまた、当該分野で好ましいとされる担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー状の製剤が挙げられる。 DCLの局所的または経皮的投与のための投与形態としては、粉剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼剤及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は無菌下で製薬上許容し得る担体、及び必要に応じ防腐剤、緩衝剤、または推進剤と混合することができる。軟膏、ペースト、クリーム及びゲルの形態の本発明製剤は、DCLに加えて、動物性及び植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク及び／または酸化亜鉛、またはこれらの混合物のような賦形剤を含んでいても良い。粉剤及びスプレーは、DCLに加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの混合物のような賦形剤を含んでいても良い。スプレーは更に、例えばクロロフルオロ炭化水素、揮発性の非置換炭化水素、炭化水素エーテル及び圧縮気体等の通常の推進剤を含んでいても良い。経皮用貼剤は、本発明の活性DCLを身体への調節された送達を提供する利点をさらに与える。このような投与形態は、DCLを適当な媒質中に溶解または分散させて製造することができる。皮膚を通してのDCLの浸透を増加させるために吸着増強剤を使用しても良い。こうした浸透の速さは、速度調節膜を使用するか、ポリマーマトリクスまたはゲル中にDCLを分散させることによって調節することができる。選択された投与経路に関わらず、本発明の医薬組成物を当業者に慣用の方法によって製薬上許容し得る用量として製剤化する。必要であれば、本発明の医薬組成物は無菌であり、または患者に投与する前に滅菌することができる。好ましい態様において、本発明のDCL組成物は錠剤またはカプセル剤の形態で提供される。カプセル剤または錠剤は、好ましくは約0.1mgから約100mgのDCL、より好ましくは約0.5mgから約50mgのDCL、更に好ましくは約1mgから約25mgのDCL から製剤化する。別の好ましい態様において、本発明のDCL調製物は弾性の軟ゼラチンカプセルの形態で提供される。弾性の軟ゼラチンカプセルは、約0.1mgから約100mgのDCL 、より好ましくは約0.5mgから約50mgのDCL、更に好ましくは約1mgから約25mgのD CLから製剤化する。本発明の医薬組成物におけるDCLの実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方法において、その患者に毒性がなくしかも所望の治療的応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変えることができる。選択される投与量レベル及び投与の頻度は、投与経路、投与の回数、使用される特定化合物の排出速度、治療期間、DCLと組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態及び既往歴、及び医療の分野において周知の他の因子を含む、種々の因子に依存する。例えば、妊娠中の女性、授乳中の母親及び子供では、健康な成人と投与量等は異なってくる。当該分野の通常の技術を有する医師は、必要とされる医薬組成物の有効量を決定し、処方することが容易にできる。例えば、医師は本発明の医薬組成物において使用する化合物の量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルから始め、効果が達成されるまで投与量を次第に増加していくことができる。 DCLの好適な日用量は、治療効果をあげるために有効な最低量の化合物の量である。こうした有効量は一般に上記の因子に依存する。一般に、本明細書で記載するような状態のためには、DCLの総日用量は、約0.1mgから約100mg、より好ましくは約0.5mgから約50mg、更に好ましくは約1mgから約25mgとすることができる。うっ血除去薬、エフェドリン、アンフェタミン、アンフェタミン塩、アンフェタミン類似体、アンフェタミン剤及び精神刺激薬の経口による好適な日用量範囲は、約1mgから約300mgである。更にまた、こうした薬剤の経口による好適な日用量は当業者が容易に決定することができる。必要であれば、活性成分としてのDCLの効果的な日用量は、適当な間隔で別々に投与される一日２回または３回の分割投与として、場合によっては単位投与量の形態で投与しても良い。本発明を以下の実施例によって更に説明するが、これらは説明のために提供するものであって、制限のためのものではない。実施例実施例１ロラタジン及びその代謝産物の調製ロラタジンは、例えば米国特許第4,282,233号に開示された方法によって合成することができる。その代謝産物は、その全体を参考としてここに組み入れる米国特許第4,659,716号に開示されているように、当該分野で慣用の反応段階を経て同様に調製される。DCLの通常の調製方法の一つは、以下に示すように、水酸化ナトリウム及びエタノールの存在下でロラタジンを還流するものである。市販のClaritin（登録商標）錠剤（600×10m）の抽出：ロラタジンの錠剤を水及びクロロホルムで希釈した。混合液を攪拌し、次いでケイソウ土で濾過し、濾液にロラタジンが含まれなくなるまでクロロホルムですすいだ。分離した水層はクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて白色固体の純粋なロラタジンを得た。ロラタジンのけん化：ロラタジン（4.0g）を水酸化ナトリウム（5.9g）の無水エタノール（280mL）溶液に添加し、混合液を還流しながら４日間攪拌した。混合液を冷却し、濃縮してエタノールを除去した。残さを水で希釈し、水層から塩化メチレンで５回抽出した。有機層を合わせて水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて淡い褐色固体の純粋なロラタジン誘導体（または代謝産物）2.82g（８７％）を得た。実施例２ムスカリン受容体結合試験この試験の目的は、放射リガンド結合アッセイにおいてヒトｍ₁、ｍ₂及びｍ₃ ムスカリン受容体サブタイプに対する６種の化合物の親和性を評価することであった。ここで使用する方法は、Dorjeら，The Journal of Pharmacology and Exp erimental Therapeutics 256:2 727-733(1991)に開示されたものと同様である。方法：サンプルを調製し、哺乳動物CHO細胞で発現させたヒト組換えｍ₁−ｍ₃受容体を濃度範囲（0.1−3000nM、半対数希釈）で評価した。データは放射標識リガンドの結合阻害に基づき、ｍ₁には［³Ｈ］ピレンゼピンを使用し、ｍ₂には［³Ｈ］ AF-DX 384を使用し、ｍ₃には［³Ｈ］４−DAMP（４−ジフェニルアセトキシ−Ｎ −メチルピペリジン）を使用した。インキュベーションに次いで、GF/Bガラス繊維フィルター（Packard）を通して真空下でアッセイ品を速やかに瀘過し、Packard cell harvesterを使用して氷冷緩衝液で洗浄した。液体シンチレーションカクテル(Microscint O，Packard) を使用し、液体シンチレーション計数器（Topcount，Packard）で結合した放射活性を測定した。競合曲線を得るために、それぞれの受容体に対して１０種の濃度で二重に化合物を試験した。それぞれの実験において、実験信頼度向上のため、対照化合物で調べている受容体に対して８種の濃度で二重に同時に試験し競合曲線を得た。本実験のパラメーターを表１にまとめる。放射リガンドはDuPont NENから入手した。標識していないリガンドはSigmaまたはRBIから入手した。この実験で試験した薬剤は、アステミゾール、ノルアステミゾール、ロラタジン、DCL、(S)(-)テルフェナジンカルボキシレート、及び(S)(-)テルフェナジンであった。結果受容体に対する特異的放射リガンドの結合は、過剰量の非標識リガンドの存在下で測定される総結合量と非特異的結合量間との差として定義した。結果を、化合物の存在下で得られる対照特異的結合の百分率として表した。 IC₅₀値（特異的結合の５０％を阻害するために必要とされる濃度）及びヒル係数（nH）は競合曲線の非線状回帰分析によって決定した。これらのパラメーターは、Sigmaplot（登録商標）ソフトウェア（Jandel）を使用して、ヒル方程式曲線への適合によって得られた。ヒトｍ₁、ｍ₂及びｍ₃ムスカリン受容体サブタイプにおいて試験化合物及び対照化合物で得られた（nM単位の）IC₅₀値を表２に示す。驚くべきことにこれらの結果から、DCLがロラタジン（元の薬剤）または他の第２もしくは第３世代の抗ヒスタミン剤よりもｍ₁、ｍ₂、ｍ₃受容体に対して高い親和性を有していることが示される。本発明は、特にDCLの驚くべき抗ムスカリン様の親和性に基づくものである。理論によって限定されるものではないが、 DCLの抗ムスカリン様の親和性が、本明細書に記載の治療方法及び組成物におけるその有用性につながるものと考えられる。実施例３腫瘍促進活性リンパ球の有糸分裂誘発の阻害によって、ロラタジン及びDCLの腫瘍促進剤としての効力をスクリーニングした。有糸分裂誘発研究：５週齢のBALB/cマウス（Charles River，ST．Constant，PQ）から得られる新鮮な脾細胞（５×１０⁵）を２％ウシ胎児血清含有RPMI1640培地（Grand Island Biological Co.，Grand Island，NY）に懸濁し、複製用マイクロウェルプレート（Nunc）中に接種し、これにコンカナバリン（Con）Ａ（２μg／ml；Sigma Chem ical Co.，St.Louis，MO）を添加した。食塩水または他のベヒクル中に溶解した試験薬の濃度を維持し、又は上昇させながら、細胞をインキュベートした(37℃ 、空気９５％、ＣＯ₂５％)。Con Aの添加43時間後に、それぞれのウェルに0.25n molの³Ｈ−チミジン（6.7Ci/nmol；ICN Radiopharmaceuticals，Montreal，PQ）を添加した。更に５時間インキュベートした後、自動化セルソーターを使用して、細胞をウェルから濾紙上に洗浄して移した。濾紙を5mlのシンチレーション液（Readysafe;Beckman）を含有するバイアル中に置き、４８時間の時点でDNA中に取り込まれた放射活性を測定した(ｎ＝３)。有糸分裂誘発の阻害のIC₅₀を、広範囲の濃度にわたって決定した(0.1から10μM)。これらの結果から、腫瘍の成長促進において、DCLはロラタジンよりも５−７倍活性が低いことが示される。実施例４心臓血管に対する効果 DCL及びロラタジンの心臓カリウム電流に対する効果を調べた。方法：モルモット及びウサギの心室の一方の筋細胞を酵素的分散によって分離させた (その全体を参考としてここに組み入れるCarmeliet，J．Pharmacol．Exper．The r.，1992，262，809-817を参照のこと)。２から５Mオームの抵抗を有する単一吸引パッチ電極（single suction patch electrode）を電位クランプ（Axoclamp20 0A）のために使用した。P-クランプソフトウェア（Axon Instruments）を使用して電位クランププロトコルを作成し、データを記録及び分析した。標準溶液は、 NaClを137.6mM、KClを5.4mM、CaCl₂を1.8mM、MgCl₂を0.5mM、HEPESを11.6mM及びグルコースを5mM含有し、NaOHを添加してpH7.4とした。細胞内の溶液は、KClを1 20mM、MgCl₂を6mM、CaCl₂を0.154mM、Na₂ATPを5mM、EGTAを5mM、及びHEPESを10m M含有し、pH7.2になるまでKOHを添加した。ウサギの心室筋細胞における遅延したＫ⁺整流電流、（Ｉ_Kr）に対する効果電圧クランププロトコルは、保持電位-50mVから４秒間+10mVにする電圧段階からなる。テール部の電流変化を、薬剤濃度の関数として測定した。濃度は、１０^-7 から１０^-5の範囲で５段階に変化した。それぞれの濃度に対する暴露は１５分間維持した。その後、３０分間の洗浄を試みた。本研究の結果は図１及び図２に示され、ロラタジンのIC₅₀はおよそ９×１０^-6M、DCLのIC₅₀はおよそ５×１０^-6 Mであることがそれぞれ示されている。本研究の結果から、DCLは心臓の遅延整流の阻害においてテルフェナジンよりも活性が低く、従って本発明方法の日投与量において、心臓に対する副作用を有する可能性はないことが示される。従って、本発明方法は他の非鎮静性抗ヒスタミン剤を使用する方法よりも毒性が低い。実施例５シトクロムP450の阻害本研究は、ロラタジン及びDCLがヒトシトクロムP4503A4（CYP3A4）を阻害する程度を測定するために実施した。CYP3A4は多くの薬剤−薬剤相互作用に関与し、ロラタジンまたはDCLによるCYP3A4の阻害の定量化によって、こうした薬剤−薬剤相互作用に起因する悪影響の指標が得られることが示唆される。阻害は、h3A4v3と呼ばれるヒトリンパ芽球腫細胞系から調製されるミクロソーム中のcDNA由来のヒトCYP3A4によるモデル物質テストステロンの代謝を測定することで調べた。実験計画：阻害研究は、試験物質の５０％阻害濃度（IC₅₀）の決定から構成される。一つのテストステロン濃度(120μM、見かけのKmの約２倍)、及びおよそ１／２logずつ異なる10種の試験物質濃度を二重に試験した。テストステロンの代謝は６（β ）−ヒドロキシテストステロン代謝産物の生成によって検出した。この代謝産物は、HPLCによる分離を介し、吸光度によって容易に定量される。試験物質の保存／調製及びインキュベーション中への添加試験物質は室温で保存した。試験物質をインキュベーション中に添加するためにエタノールに溶解した。酸の添加は必要でないことがわかった。溶媒濃度は、全ての濃度の試験物質に対して一定とした。IC₅₀ の決定：試験物質の最終濃度は100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003及び０μMであった。それぞれの濃度について以下の方法に従って二重にインキュベーションして試験した。方法： 0.7mg／mlのタンパク質、1.3mMのNADP+、3.3mMのグルコース−６−リン酸、0. 4Ｕ／mlのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、3.3mMの塩化マグネシウム及び120μMのテストステロンを100mMのリン酸カリウム(pH7.4)中に含有する0.5m lの反応混合液を、37℃で30分間インキュベートした。抽出中の回復を補正する内部標準として既知量の１１（β）−ヒドロキシテストステロンを添加した。反応混合液を1mlの塩化メチレンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空乾固した。サンプルをメタノールに溶解させ、4.6×250mm 5u C1 8 HPLCカラムにのせ、メタノール／水を移動層として毎分1mlの流速で５０℃で分離した。保持時間は、６（β）−ヒドロキシがおよそ６分、１１（β）−ヒドロキシがおよそ８分及びテストステロンがおよそ12分であった。生成物及び内部標準を254nmの吸光度で検出し、１１（β）−ヒドロキシのピークの吸光度を使用し、６（β）−ヒドロキシテストステロンの標準曲線の吸光度と比較して抽出効率を修正して定量化した。データの説明：それぞれの試験物質の濃度に対して、それぞれの二重サンプル(replicate)中の６（β）−ヒドロキシテストステロン代謝産物の濃度を測定し、溶媒対照に対する阻害率（％）を算出した。線状内挿法によってIC₅₀を計算した。ロラタジンのIC₅₀は30μMと計算された。 DCLのIC₅₀は23μMと計算された。本研究から、シトクロムP4503A4の阻害に対するロラタジン及びDCLの作用にはわずかな違いしかなく、従って薬剤−薬剤相互作用に起因する悪効果発生にはこれら双方共寄与しないことが確認される。本発明の方法において使用される化合物の投与のための有用な医薬の投与形態を、以下に説明する。実施例６軟ゼラチンカプセル大豆油、レシチン、綿実油またはオリーブ油等の消化可能な油中に活性成分を混入した混合物を調製し、陽性置換ポンプ(positive displacement pump)によってゼラチン内に注入して、0.1から25mgの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。実施例７錠剤慣用の直接加圧法により、それぞれの投与単位が0.1mgから25mgのDCLを含有するように加圧DCL錠剤を調製する。例えば、10mgのDCL、80mgの微結晶セルロース、5mgのステアリン酸及び1mgのコロイダルシリカを使用して錠剤を調製する。全ての成分を好適なブレンダーで混合する。得られた混合物を、9/32インチ（7mm ）のパンチを使用して錠剤に加圧する。含有量の異なる錠剤及びカプセル剤は、活性成分の賦形剤または錠剤の最終重量に対する比率を変えることによって調製することができる。上記した本発明の態様は、単に例示的なものであり、当業者は、定型的な試験によって、本明細書に記載した特定方法に多くの均等法があることを認識し、または確かめることができる。こうした均等法は全て本発明の範囲内であって、請求の範囲に含まれる。本明細書に記載した全ての参考文献の内容は、参考としてここに組み入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．治療上有効な量のDCL、または製薬上許容し得るその塩を、治療を要するヒトに投与することを含む、尿失禁の治療方法。２．DCL、または製薬上許容し得るその塩の投与量が１日当たり約0.1mgから約10 0mgである、請求項１に記載の方法。３．DCL、または製薬上許容し得るその塩の投与量が１日当たり約0.5mgから約50 mgである、請求項２に記載の方法。４．DCL、または製薬上許容し得るその塩が、吸入によって、または膀胱内(intr avesical)、非経口、経皮、直腸内若しくは経口投与によって投与される、請求項２に記載の方法。５．DCL、または製薬上許容し得るその塩が経口投与によって投与される、請求項４に記載の方法。６．DCL、または製薬上許容し得るその塩が経皮投与によって投与される、請求項４に記載の方法。７．DCL、または製薬上許容し得るその塩が膀胱内投与によって投与される、請求項４に記載の方法。８．治療上有効な量のDCL、または製薬上許容し得るその塩を、治療を要するヒトに投与することを含む、めまいの治療方法。９．DCL、または製薬上許容し得るその塩の投与量が１日当たり約0.1mgから約10 0mgである、請求項８に記載の方法。１０．DCL、または製薬上許容し得るその塩の投与量が１日当たり約0.5mgから約 50mgである、請求項９に記載の方法。１１．DCL、または製薬上許容し得るその塩が、吸入によって、または非経口、経皮、直腸内若しくは経口投与によって投与される、請求項９に記載の方法。１２．DCL、または製薬上許容し得るその塩が経口投与によって投与される、請求項１１に記載の方法。１３．DCL、または製薬上許容し得るその塩が経皮投与によって投与される、請求項１１に記載の方法。１４．めまいがメニエール病の結果である、請求項８に記載の方法。１５．治療上有効な量のDCL、または製薬上許容し得るその塩を、治療を要するヒトに投与することを含む、動揺病の治療方法。１６．DCL、または製薬上許容し得るその塩の投与量が１日当たり約0.1mgから約 100mgである、請求項１５に記載の方法。１７．DCL、または製薬上許容し得るその塩の投与量が１日当たり約0.5mgから約 50mgである、請求項１６に記載の方法。１８．DCL、または製薬上許容し得るその塩が、吸入によって、または非経口、経皮、直腸内若しくは経口投与によって投与される、請求項１６に記載の方法。１９．DCL、または製薬上許容し得るその塩が経口投与によって投与される、請求項１８に記載の方法。２０．DCL、または製薬上許容し得るその塩が経皮投与によって投与される、請求項１８に記載の方法。２１．動揺病が宇宙酔いである、請求項１５に記載の方法。２２．動揺病が船酔いである、請求項１５に記載の方法。２３．治療上有効な量のDCL、または製薬上許容し得るその塩、及び製薬上許容し得る担体を含む、尿失禁、めまい及び／または動揺病の治療に有用な抗コリン作動性活性を有する医薬組成物。２４．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、治療上有効な量のエフェドリン、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療に有用な医薬組成物。２５．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、アンフェタミン、アンフェタミン塩、及びアンフェタミン類似体からなる群から選択される治療上有効な量の薬剤、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療に有用な医薬組成物。２６．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、治療上有効な量のアンフェタミン剤、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療に有用な医薬組成物。２７．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、治療上有効な量の精神刺激薬、及び製薬上許容し得る担体を含む、動揺病の治療に有用な医薬組成物。２８．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、及び治療上有効な量のうっ血除去薬を、治療を要するヒトに投与することを含む、動揺病の治療方法。２９．うっ血除去薬がプソイドエフェドリンである、請求項２８に記載の方法。３０．うっ血除去薬がフェニルプロパノールアミンである、請求項２８に記載の方法。３１．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、及び治療上有効な量のエフェドリンを、治療を要するヒトに投与することを含む、動揺病の治療方法。３２．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、及びアンフェタミン、アンフェタミン塩、及びアンフェタミン類似体からなる群から選択される治療上有効な量の薬剤を、治療を要するヒトに投与することを含む、動揺病の治療方法。３３．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、及び治療上有効な量のアンフェタミン剤を、治療を要するヒトに投与することを含む、動揺病の治療方法。３４．治療上有効な量のDCLまたは製薬上許容し得るその塩、及び治療上有効な量の精神刺激薬を、治療を要するヒトに投与することを含む、動揺病の治療方法。