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JP2001510157A - 末梢作用性抗掻痒オピエート - Google Patents

末梢作用性抗掻痒オピエート

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JP2001510157A
JP2001510157A JP2000502771A JP2000502771A JP2001510157A JP 2001510157 A JP2001510157 A JP 2001510157A JP 2000502771 A JP2000502771 A JP 2000502771A JP 2000502771 A JP2000502771 A JP 2000502771A JP 2001510157 A JP2001510157 A JP 2001510157A
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JP
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phenyl
hydroxy
triphenylpropyl
alkyl group
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Application number
JP2000502771A
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ジョン ジェイ． ファーラー
アラン コワン
Original Assignee
アドラー コーポレーション
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 化学式(I)（式中、Mは(a)、(b)または(c)であり、R、R2、R3、R4、R7、Ar1およびAr2は明細書中で定義されている）の化合物を薬学的に許容される担体中に含む抗掻痒組成物、および該抗掻痒組成物を掻痒症予防または治療のために使用する方法について開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、実質的に中枢神経系に作用しない末梢作用性抗掻痒オピエートと、
それを利用した掻痒症状態の局所的治療方法に関する。
【０００２】 ２．報告された開発 先行技術は下記に示す掻痒症の生理学および治療について研究を行った。
【０００３】 痒みは引っ掻きたいという欲求を伴うよく知られた知覚状態である。痛みと同
様痒みは様々な化学的、機械的、温度的、または電気的刺激によって引き起こさ
れる。痒みと痛みは知覚の質の違いに加えて、次の点でも異なっている：（１）
痒みは痛みと異なり、皮膚、粘膜および結膜の浅層（superficial layer）から のみ起きる、および（２）痒みと痛みは通常同じ皮膚の部位から同時には起こら
ない；実際、引っ掻くというような軽く痛みを伴う刺激は痒みを除去するのに有
効である。それに加えて、皮膚へのヒスタミンの適用は痛みは引き起こさないが
、痒みを引き起こす。痒みと痛みは薬理学的にもさらに異なっている：オピエー
トおよび非ステロイド性抗炎症剤（NSAID)治療は、両方ともに痛みの治療には有
効であるが痒みに対しては無効のようである。
【０００４】 痒みと痛みは両方とも小非髄鞘C繊維によって伝達される有害受容器様式の部 類に属しているが、痒みが単なる低い閾値をもった痛みの一種ではないという証
拠は否定できない。痒みは反射作用、または引っ掻きたいという欲求を引き起こ
す；痛みはそれを取り消す。表皮の除去は痒みを除くことが出来るが痛みを引き
起こす。鎮痛剤、特にオピオイドは痛みを緩和するがしばしば痒みを引き起こす
（例えばJ. Am. Acad. Derm. 24: 309-310, 1991を参照のこと）。痒みが臨床学
的に重要度が高いことは疑いがない；多くの全身系および皮膚疾患は絶え間ない
、または再発性の痒みの攻撃を伴う。現在の知識では、痒みは痛みと共通するい
くつかの特徴を有するが、それと同様に興味深い違いも示すことが示唆されてい
る（例えばW. Magerl, IASP Newsletter, pp.4-7, Sept/Oct 1996を参照のこと ）。
【０００５】 マクマホン（McMahon）ら（TINS, Vol. 15, No. 12, pp. 497-501, 1992）は 刺激の種類 (表ａ）、およびすでに確立されている痒みと痛みの特徴の比較（ 表b）を示している：
【０００６】
【表ａ】
痒みを誘発するか増幅することのできる刺激 物理的刺激 機械的刺激 軽く触れる、圧力、吸引 温度刺激 加温 電気刺激 焦点性の経皮性反復刺激、経皮性の一定の電流による刺激、神経 内微刺激 化学刺激 非特異的刺激原 酸、アルカリ 炎症伝達物質 ヒスタミン、カリクレイン、ブラジキニン、 プロスタグランジン類 ヒスタミン放出物質 化合物48/80、プロタミン、C3a ペプチダーゼ ムクナイン（Mucunain）、パパイン、トリプシン、 マスト細胞キマーゼ ニューロペプチダーゼ サブスタンスP、血管作動性腸管ポリペプチド、 ニューロテンシン、セクレチン オピオイド モルヒネ、β-エンドルフィン、 エンケファリン類似化合物
【０００７】
【表ｂ】
痒みと痛みの明らかになっている特徴の比較 痒み 痛み 精神生理学 組織 皮膚、粘膜 ほとんどの組織 刺激 表a参照 多くの刺激 神経内微刺激 場合によって生じる 生じる 二次的感覚 アロクネシス（皮膚がむず痒い） 痛覚過敏 心因性の変化 顕著 出現する 刺激への対抗 掻く、痛み、冷やす 接触刺激、冷やす 神経生理学 一次求心性ニューロン C-線維およびAδ-線維 C-線維およびAδ-線維 発赤の大きさ 大きい 小さい 脊髄経路 前側索 前側索 庇護反射 掻く、くしゃみ 屈曲、防御 自律神経反射 あり あり 薬理学 カプサイシン感受性 あり 化学原性の痛み；あり NSAID感受性 おそらくなし あり モルヒネ感受性 なし あり 略語：NSAID、非ステロイド性抗炎症薬
【０００８】 実験的に痒み刺激を一点に与えると、軽い接触刺激によって痒みに似た感覚を
誘発することのできる、外見上刺激を受けていないように見える組織が、周囲に
帯状にできる。皮膚の掻痒ないしアロクネシスという語は、痛みの中心の回りに
展開する二次痛覚過敏の特徴を連想させる、これらの二次的な感覚に対して造ら
れたものである。非常に重要な観察は、痒みと痛みは、通常、同一の皮膚領域で
は共存せず、掻くなどの弱い有害刺激が、事実上、それだけでもっとも効果的に
痒みを止める方法であるという点である。このように痒みが止まった状態は、「
抗掻痒状態」を作出して延長することができる。弱く掻くことは、普通、痛くは
ないが、ヒトの微小神経電図記録によって、このような刺激は、皮膚の無髄性侵
害受容中心を励起するのにもっとも有効な方法の一つであることが直接示されて
いる。（例えば、Shelly, W.B. およびArthur, R.P. (1957) Arch. Dermatol. 7
6, 296 〜323; Simone, D.A.ら、(1987) Somatosens. Res. 5, 81〜92; Graham, D.T., Goodell, H.およびWolff, H.G. (1991) J. Clin.Invest., 30, 37〜49; Simone, D.A., Alreja, M.およびLaMotte, R.H. (1991) Somatosens. Mot. Res. 8, 271 〜279; Torebjoerk, E (1985) Philos. Trans. R. Soc. London Ser. B 308, 227〜234; ならびに、Vallbo, A.B., Hagbarth, K.E., Torebjoerk, H.E.
およびWallin, B.G. (1979) Physiol. Rev. 59, 919〜957を参照）。
【０００９】 生理学的には、侵害受容末端から放出されるサブスタンスPが、マスト細胞か らヒスタミンが放出される原因となりうるとの証拠がある。マスト細胞の活性化
は、掻痒原ヒスタミンの放出をともない、アナフィラキシー反応およびじん麻疹
などの即時型過敏症で起こる。じん麻疹性の発疹は明らかに掻痒性で、身体のあ
らゆる部位を含むことができ、寒冷、太陽熱放射、運動および機械的刺激などの
物理的刺激を含む、過敏症以外のさまざまな原因をもつ。掻痒症のその他の原因
には、幼虫形態のときに、強いかゆみを生じる赤い丘疹を生じる物質を分泌する
ツツガムシ；慢性腎障害に随伴する続発性上皮小体亢進症；動物鉤虫の潜在幼虫
によって起きる、皮膚の幼虫移行症；乗馬する人を悩ませる、ウマバエのウジが
原因となる皮膚ハエウジ症；糸状線虫によって起こるオンコセルカ症（「河川盲
目症」）；シラミの侵襲によって起こるシラミ寄生症；約400万人のアメリカ人 、とりわけ学童を悩ませている蟯虫症（蟯虫）罹患；住血吸虫性皮膚炎（沼地皮
膚症）；乾癬；ウルシ；および皮脂欠乏性湿疹（「冬季かゆみ症」）などがある
。ヒスタミンまたはその他の内生掻痒原が、これらの掻痒症、または、アトピー
性皮膚炎など、その他の掻痒症をともなう痒みをもたらす上で果たす役割は、ま
だ十分には明らかでない。特に、アトピー性皮膚炎では、抗ヒスタミン剤が痒み
を阻止することはないが、掻痒原の可能性があるといわれているサイトカインの
産生を阻害する薬剤であるシクロスポリンAによって阻害されるようである。
【００１０】 痒みを治療する現在の治療法としては、ステロイド、抗ヒスタミン、塩酸ドキ
セピンなどの精神療法用三環系化合物など、さまざまな局所用および全身用薬剤
が含まれる。このような薬剤の多くが、PDRジェネリックス（PDR Generics）に 列挙されている（第2版、1996、該薬剤のリストに関する履歴(cv)の頁）。これ らの薬剤の限界は、開業医にとっては周知であり、PDRジェネリックスに列挙さ れている各薬剤の「警告」および「注意」の節にまとめられている。特に、抗ヒ
スタミンが完全な効能を失うことがよく知られているが、抗ヒスタミン剤は、じ
ん麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、およびその他さまざまな症状
に起因した痒みを治療するために、皮膚病学においてよく使用されている。鎮静
作用が、従来の全身投与性抗ヒスタミンでよく起こる副作用であるが、明らかに
血液脳関門を通過できないために鎮静作用をもたない、新世代の抗ヒスタミンが
開発されている。
【００１１】 モルヒネや塩酸ヒドロモルホンのようなオピエート鎮痛薬を静脈から投与する
と、痒み、じん麻疹、その他の皮膚発疹、および、注射された血管の上に膨疹お
よび発赤をともなう。これらの痒み、および痒みに関連した反応は、これらのオ
ピエートが、マスト細胞の脱顆粒によって、ヒスタミンを放出する性質をもつこ
とが原因だと考えられている。これらのオピエートは、オピエートレセプターの
ミュー型サブタイプに作用すると考えられているが、これらおよびその他の掻痒
原性鎮痛薬は純粋なミュー作用薬というわけではないので、その他の主要なオピ
エートレセプターのサブタイプ（デルタおよびカッパ）と相互作用する可能性も
排除できない。オピエートによって、マスト細胞からヒスタミンの放出がもたら
されるため、掻痒効果をもたらすレセプター型の細胞座位は、マスト細胞が可能
性をもつ候補ではあるが、まだ未知である。しかし、抗ヒスタミン剤が、しばし
ば、モルヒネに誘導される痒みを遮断できないことは、オピエートによって誘導
される痒みが、ヒスタミンによって媒介されるのではない、中枢のオピエートレ
セプターを含む機構によることを示唆しているという研究者もいる。静脈注射に
よるモルヒネは、場合によって（患者の約1%）、全身性の痒みを起こすだけであ
るが、硬膜外（8.5%）または脊髄内（45.8%）への投与によるオピエート痛覚脱 失において、掻痒症の発生はより高くなる。（例えば、Bernsteinら、「オピエ ート拮抗剤塩酸ナロキソンの抗掻痒症効果（Antipruritic Effect of an Opiate Antagonist, Naloxone Hydrochloride）」, The Journal of Investigative De
rmatology, 78:82-83, 1982; およびBallantyneら、「硬膜外および脊髄へのオ ピエート投与後の痒み（Itching after epidural and spinal opiates）」, Pai
n, 33:149-160, 1988）。
【００１２】 今までのところ、オピエートによる治療は、痒み治療の役には立たないことが
明らかになっただけはなく、哺乳動物において痒みを悪化させると考えられてい
る。ヒトの実験から一貫して得られた知見は、中枢系または抹消系の機構のいず
れによっても、オピエートは、痒みを予防するのではなく促進し、また、オピエ
ートの拮抗薬が抗掻痒活性をもつことを示している。
【００１３】 ヒトの臨床試験によって、オピエートが痒みの原因となることが、一般的に示
されており、このような効果は、痒みという感覚自体を報告させることはできな
いが、体を掻くという行動が観察できることによって、動物モデルでも再現でき
ることが証明されている。（例えば、Thomasら、「ラットの脊髄後角へのモルヒ
ネのマイクロインジェクションは、用量依存的に、顔面を掻く動作を増加させる
」Brain Research, 695:267-270, 1996；Thomasら「サルの顔面掻きに対するオ ピオイドの中枢系投与の作用」, Brain Res., 585:315-317, 1992；および、Tho
masら、「脊髄後角：サルの顔面掻き動作の発生における、オピオイドの作用部 位」, Anesthesiology, 79: 548-554, 1993）。
【００１４】 ロペラミド[すなわち4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α, α-ジフェニル-1-ピペリジンブチルアミド塩酸塩]などのある種のオピエートお よびその誘導体は、ＣＮＳに対する影響が無いと報告されたが、これはこのオピ
エートが血液脳関門を通過することができないためであると考えられている。ロ
ペラミド塩酸は長い間抗下痢剤として用いられており、ＣＮＳに対しての望まし
くない影響が全くない。
【００１５】 本発明者らは驚くべきことにある種のオピエートが、実質的に中枢神経系に対
する効果が無く、抗掻痒作用を有することを見出した。
【００１６】発明の概要 一つの局面において、本発明は末梢オピエート受容体を介する抗掻痒作用を示
すが、実質的なＣＮＳ、ＣＮＳ経由の鎮痛効果または全身効果を示さない化合物
を１つまたは複数含む組成物を提供する。別の局面において、本発明は掻痒症の
予防または治療のために本組成物を哺乳類へ投与することを含む方法を提供する
。
【００１７】発明の詳細な説明 抗掻痒化合物 本明細書の組成物および方法で用いるための化合物は、血液脳関門を通過しな
いため、末梢抗掻痒性をもち、実質的なCNS活性をもたない。血液脳関門を通過 できないために、CNS全身性の副作用が発生することを考える必要がない。この ため、薬物乱用に至る可能性はない。この方法で用いることを目的とした化合物
、および本明細書で提供されている組成物には、末梢のオピオイドレセプターと
の直接的または間接的な相互作用によって末梢の痛覚過敏症状は改善するが、CN
Sによる全身性の鎮痛作用、または、四肢の重苦しさ、潮紅または蒼白な顔貌、 鼻づまりや洞通路のつまり、眩暈、鬱、呼吸低下、鎮静、および便秘などのCNS 副作用を示さない化合物が含まれる。これらの化合物には、μ、δまたはκレセ
プター、およびメトケファミド（metkephamide）やそれに関連するエンケファリ
ン類似化合物などのオピエート作用剤との相互作用によって抗下痢剤として作用
する抗下痢剤が含まれる。以下に記載する本発明の化合物は、先行技術特許で報
告されており、それらはすべて参照として本明細書に組み入れられる： （a）米国特許第3,714,159号、第3,884,916号、第3,996,214号、第4,012,393号 、第4,013,668号、第4,025,652号、第4,060,635号、第4,066,654号、第4,069,22
3号、第4,072,686号、第4,115,564号、第4,116,963号、第4,125,531号、第4,194
,045号、第4,203,920号、第4,277,605号、第4,326,074号、第4,326,075号、第4,
533,739号、第4,824,853号、第4,990,521号、第5,236,947号、第5,242,944号で 報告されているロペラミド、その類似化合物、ならびにそれに関連する化合物、
代謝物、およびプロドラッグ。
【００１８】 このような化合物には、化学式Iの化合物、その窒素酸化物、または薬学的に 許容される塩もしくは酸： ここで、Mは、 ここで、 は、各環に少なくとも5個の原子をもち、6から9個の炭素原子を含むアザビシク ロアルキル基であり、且つ置換されていないか、または、R18が水素または2から
7個の炭素を含む低級アルカノイル基で、OR18が5員環の第5位、または6員環の第
5位もしくは第6位にあり、立体配位のエンドまたはエキソに付加しているOR18で
置換されている； Ar1およびAr2は、次の（i）または（ii）のいずれかである： （i）それぞれが、環の中に5から7員を含むアリール基およびヘテロアリール 基から独立して選択され、また、それぞれは、ハロ基、ハロアルキル基、ヒドロ
キシ基、アルキル基、アルキルオキシ基、アミノスルフォニル基、アルキルカル
ボニル基、ニトロ基、ハロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミ
ノカルボニル基、フェニルカルボニル基、もしくはチエニル基から選択される一
つ以上の置換基によって置換されているか、または置換されていないが、ここで
、アルキル基は、1から6個の炭素原子を含む低級アルキル基の直鎖または分枝鎖
である；または （ii）Ar1およびAr2は、それぞれが独立にフェニル基またはピリジル基であっ
て、下記の化学式（I）の化合物が次の構造をもつよう、それらが共通して結合 している炭素とともに融合環を形成する： ここで、nは0から3である； R2は、1から12個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか 、または1から6個の炭素原子と、1つか2つの二重結合をもつアルキレン基である
； R3は、Ar3、Yが1から3個の炭素原子をもつアルキレン基もしくはアルキル基
である-Y-Ar3、または である； R8は、水素、または1から6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
基である； Ar3は、環の中に5から7員を含むアリール基またはヘテロアリール基で、ハロ 基、ハロ低級アルキル基、または低級アルキル基の一つ以上の置換基で置換され
ているか、置換されていないものである； Ar4は、 （i）1から3個の融合環を含む複素環であるか、または、ハロ基、ハロ低級ア ルキル基、もしくは低級アルキル基から選択される一つ以上の置換基で置換され
ているか、置換されていないもの、または、 （ii）Ar4が、次の化学式の基であるかのいずれかであるが、 ここで、R10、R11およびR12は、それぞれ、水素、アルキル基、アルキルオキ シ基、アルコキシアルキル基、ハロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（アルキル）アミノ基、アミノ
カルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、ア
ルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミノスルフォニル基、ア
ルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アルキルチオ基、メルカプト
基、C3-C6アルケニルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基 、またはアルキル基から別々に選択され、各基が、1個以上のハロ原子、ハロア ルキル基、またはアルキル基で置換されているか、または置換されておらず、ま
た、該アルキル基は、低級アルキルである直鎖または分枝鎖である； Rは、水素、アルキル基、ハロ基、ハロアルキル基、またはOR9である； R9は、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル
キル基、アルキルアミノアルキル基、またはジアルキルアミノアルキル基から選
択され、アルキル基が1から12個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖である； R4は、次のいずれかから選択される： （i）5から7員のアリール基で、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、また はハロ基によって置換されているか、置換されていないもの、 （ii）1から3個のヘテロ原子含む複素環で、ハロ基、ハロ低級アルキル基、ま
たは低級アルキル基で置換されているか、置換されていないもの、 （iii）1から8個の炭素原子を含むアルキル基、3から6個の炭素原子を含むア ルケニル基、3から6個の炭素原子を含むシクロアルキル基、第1の最初のアルキ ル基が3から6個の炭素を含み、第2のアルキル基が1から3個の炭素を含むシクロ アルキルアルキル基、もしくは4から7個の炭素を含むシクロアルケニル基、また
は、 ここで、R5およびR6は、 （i）水素、1から12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基
、1から12個の炭素原子を含み1個か2個の二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖の アルケニル基、または、5から7個の炭素原子を含むアリール基から別々に選択さ
れるか、または、 （ii）R5およびR6は、炭素鎖、ヘテロ原子、および1個以上のヘテロ原子 を含む炭素鎖から選択されて、それによって、それぞれに付いている窒素原子に
よって、1から3個のヘテロ原子を含む、3から7員の複素環であって、ハロ基、ハ
ロ低級アルキル基、または低級アルキル基で置換されているか、置換されていな
い環を形成するかのいずれかである；且つ R7は、次のいずれかから選択される： H； OH； -R14OR13、ここで、R13は、水素、または低級アルキル基、2から5個の炭素原 子を含むアルカノイル基であり、R14は、低級アルケニル基または低級アルキル 基である； -CH2NR15R16、ここで、R15は、水素、低級アルキル基、または低級アルカノイ
ル基で、R16は、水素または低級アルキル基である； OR15； R22OR13、ここで、R22は、低級アルキル基である； -C(O)OR17、ここで、R17は、水素、1から7個の炭素を含むアルキル基、または
3から7個の炭素原子を含むアルケニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール
基、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩である。
【００１９】 命名は、本明細書において定義されているように、当業者によって一般的に理
解されている意味をもつものと解される。
【００２０】 「ハロゲン」または「ハロゲン化物」または「ハロ基」は、F、Cl、BrまたはI
を意味し、また、擬ハロゲン化物のことも意味する。好ましい態様においては、
ハロ基は、F、Cl、BrおよびIのことである。
【００２１】 擬ハロゲン化物は、実質的にハロゲン化物と同じような作用をする遊離基であ
る。このような遊離基は、ハロゲン化物（X、ここで、Xは、ClまたはBrなどのハ
ロゲンである）と同じように用いたり、同じように処理することができる。擬ハ
ロゲン化物には、シアン化物、シアン酸、チオシアン酸、セレノシアン酸、アジ
化物、およびトリフルオロメチルが含まれるが、これらに限定はされない。本明
細書で用いられるとき、炭素鎖、およびヘテロ原子をもつ炭素鎖は、直鎖か分枝
鎖、または、それらが3個以上の員数を含むときには環状でもよい。
【００２２】 アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の炭素鎖は、明記されていな
い場合には、1個から20個の炭素を含み、好ましくは、1から12個の炭素を含み、
直鎖または分枝鎖である。
【００２３】 低級アルキル基、低級アルケニル基、および低級アルキニル基は、1個から約6
個の炭素をもつ炭素鎖を意味する。本明細書において提供される化合物の好まし
い態様において、低級アルキル基、低級アルケニル基、および低級アルキニル基
を含む、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の部位が含まれる。低
級炭素鎖の中で好ましいのは、1から3個の炭素をもつ炭素鎖である。
【００２４】 アリール基は、3個から15または16個の炭素原子、好ましくは5から10個、より
好ましくは5から7個の炭素を含む環状基を意味する。アリール基には、フェニル
基、置換されたフェニル基、ナフチル基、置換基が低級アルキル基、ハロ基、ハ
ロ低級アルキル基、または低級アルコキシ基である置換されたナフチル基が含ま
れるが、これらに限定はされない。好ましいアリール基は、7個よりも少ない炭 素を環状構造の中に含む低級アリール基である。
【００２５】 シクロアルキル基は、飽和環状炭素鎖を意味し、シクロアルキエニル基および
シクロアルキニル基は、少なくとも一つの不飽和三重結合を含む環状炭素鎖を意
味する。炭素鎖の環状部分には、1個の環、または2個以上の融合環が含まれよう
。
【００２６】 炭素環基は、少なくとも3個の炭素を含む環であり、複素環基は、少なくとも1
個の炭素、および、好ましくは、O、SおよびNから、より好ましくは、NおよびO から選択された1個以上のヘテロ原子を含む環である。ヘテロアリール基は、1個
以上の、好ましくは1から3個のヘテロ原子を環の中に含む不飽和環構造である。
環は単環または2個以上の融合環である。ヘテロアリール基は、複素環と互換的 に使用される。
【００２７】 複素環は、少なくとも1個の炭素原子と、N、S、およびOなどの1個以上の原子 を含む環状構造を意味する。
【００２８】 アルキル基は、1個以上の炭素を含む、非芳香族炭素鎖を意味する。この鎖は 、直鎖または分枝鎖で、環状部分を含むか、または環状でもよい。
【００２９】 アリシクリックは、環状のアリール基を意味する。
【００３０】 ハロアルキル基は、アルキル遊離基、好ましくは低級アルキル基で、1個以上 の水素原子が、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、1-クロロ-2-フロオロ エチル基、およびその他の基を含むが、これらに限定はされないハロゲン基によ
って置き換えられた基を意味する。ハロ低級アルキル基は、1個以上のハロ置換 基で置換された低級アルキル基を意味し、好ましくは、トリクロロメチル基また
はトリフルオロメチル基のことである。
【００３１】 ハロアルコキシ基は、Rがハロアルキル基であるときのRO-基を意味する。
【００３２】 アミノカルボニル基は、-C(O)NH2を意味する。
【００３３】 アルキルアミノカルボニル基は、Rが水素、好ましくは低級アルキル基である アルキル基、または、好ましくは低級アリール基であるアリール基であるときの
-C(O)NHRを意味する。
【００３４】 ジアルキルアミノカルボニル基は、-C(O)NR'Rを意味し、ここで、R'とRは、ア
ルキル基またはアリール基、好ましくは低級アルキル基または低級アリール基か
ら別々に選択される。カルボキサミドは、NR'CORという化学式をもつ基を意味す
る。
【００３５】 本明細書で使用されているアルコキシカルボニル基は、Rが、好ましくは低級 アルキル基であるアルキル基、または、好ましくは低級アリール基であるアリー
ル基であるときの-C(O)ORを意味する。
【００３６】 アルコキシ基およびチオアルコキシ基は、Rが、好ましくは低級アルキル基で あるアルキル基、または、好ましくは低級アリール基であるアリール基であると
きのRO-およびRS-を意味する。
【００３７】 フェニル基やピリジル基など、特定の基が指定されている場合には、これは、
この基が置換されていないか、または置換されていることを意味している。
【００３８】 化合物を、上で引用された特許および本明細書に組み込まれた特許に記載され
たようにして作り出すことができるが、その中でも、次のものが好ましい。 2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ)-2,2-ジフェニルブチリル]-ピペリ ジン； 4-{4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ]-2,2-ジフ ェニルブチリル}モルフォリン； 1-{4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ]-2,2-ジフ ェニルブチル}ピペリジン； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-トリメチル-α,α-ジフェニルピペリ ジン-1-ブチルアミド； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリジ ン-1-ブチルアミド[ロペラミド]； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリジ ン-ブチルアミド-1-N-オキシド； 4-(3,4-ジクロロフェニル)-N-N-ジエチル-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニルピペ リジン-1-ブチルアミド； 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペ リジン-1-ブチルアミド； 4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α, α-ジフェニルピペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-y-トリメチル-α,α-ジフェニルピ ペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリジ ン-1-ブチルアミド； 1-{4-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ]-2,2-ジフェニルブ チリル}ピロリジン； 4-(p-クロロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-メチル-α,α-ジフェニルピペ
リジン-1-ブチルアミド； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸塩酸塩；
1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸エチル；
1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸カリウム
； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸ナトリウ
ム； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンカルボ ン酸塩酸塩； ナトリウム1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリ ジンカルボン酸； エチル1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジン カルボン酸； カリウム1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジ ンカルボン酸； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチル-ピペリジン ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチル-ピペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンメタノー
ル； 1-[3-(p-クロロフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジ ンメタノール； 1-[3-(p-トリル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタノ ール； 1-[3-(p-ブロモフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジ ンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(4-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ ール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(3-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ヘキソキシメチル-ピペリジン ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリル)-4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリフルオロメチル)-4-ピペリジンメタ
ノール； 1-(3,3,3-トリフェニルブチル)-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル)-4-メトキシエチルピペリジン；
1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-メトキシエチルピ ペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチルピペリジン；
1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチルピペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(クロロフェニル)-4-ピペリジンメタノール
； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジンおよび1-
(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジン； 塩酸塩； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-(p-クロロベンジル)ピペリジ
ン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-(p-メチルベンジル)ピペリジ
ン； 1-[3,3,3(2-ピリジル)プロピル]-4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン； m-クロロフェニルアミジノ尿素； p-クロロフェニルアミジノ尿素； 3,4-ジクロロフェニルアミジノ尿素； m-ブロモフェニルアミジノ尿素； p-ブロモフェニルアミジノ尿素； 3,4-ジブロモフェニルアミジノ尿素； 3-クロロ-4-ブロモフェニルアミジノ尿素； 3-ブロモ-4-クロロフェニルアミジノ尿素； 3-クロロ-4-フルオロフェニルアミジノ尿素； 3-ブロモ-4-フルオロフェニルアミジノ尿素； 3-フルオロ-4-クロロフェニルアミジノ尿素； 2,6-ジメチルフェニルアミジノ尿素； 2,6-ジエチルフェニルアミジノ尿素； 2-メチル-6-エチルフェニルアミジノ尿素； 2-メチル-6-メトキシフェニルアミジノ尿素； 2-メチル-6-エトキシフェニルアミジノ尿素； 2-エチル-6-メトキシフェニルアミジノ尿素； 2-エチル-6-エトキシフェニルアミジノ尿素； 3,4-ジメチトキシフェニルアミジノ尿素； 3,4-ジヒドロキシフェニルアミジノ尿素； 3,4,5-トリメトキシフェニルアミジノ尿素； 3,4,5-トリヒドロキシフェニルアミジノ尿素； 2-[(2-メチル-3-アミノフェニル)アミノ]-1-ピロリン,二塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-アセトアミドフェニル)アミノ]-1-ピロリン,塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-(エトキシカルボニルアミノ)フェニル)アミノ]-1-ピロリン,塩 酸塩； 2-(2,2-ジフェニルペンチル)-1-アザビシロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルヘキシル)-1-アザビシロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルプロピル)-1-アザビシロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルオクチル)-1-アザビシロ[2.2.2]オクタン；および 2-(2,2-ジフェニルヘプチル)-1-アザビシロ[2.2.2]オクタン。
【００３９】 これらの化合物の中で、ロペラミド、［4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-
N-N-ジメチル-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンブチルアミド一塩酸塩］、 および、ロペラミドのN-酸化物 が最も好ましい。
【００４０】本発明に係る製剤 一つまたは複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体の有効
濃度を、全身的、局所的または小域的投与のために、適当な薬学的担体または賦
形剤と混合する。化合物は、治療が必要な掻痒の症状緩和に有効な量として含ま
れる。この組成中の主薬濃度は、当技術分野において知られている他の要素同様
に、吸収、不活化、主薬の排泄速度、投与計画、および投与量によって決定され
る。局所的および小域的投与の際には、その投与量は典型的には、少なくとも全
身経口投与時に輸送される量の少なくとも約5倍から10倍高い。
【００４１】 本発明の組成物に使用される化合物の投与量は患者のキログラム体重あたり約
0.001から約20ミリグラムである。好ましい単位投与量は患者のキログラム体重 あたり0.05から10ミリグラムである。
【００４２】 薬学的に許容される担体に含まれる化合物は、経口、非経口、直腸投与、また
は局所的に投与される。
【００４３】 本明細書に記載されているこれらの化合物の投与および方法に適した薬学的担
体または賦形剤は、特定の投与様式に適した、当業者に公知の担体を含む。
【００４４】 ａ）全身性製剤 本発明の製剤は、ヒトおよび動物に対し、適当な量の化学式Ｉの化合物または
その薬理学的に許容される塩を含む、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤
、滅菌注射液剤または懸濁液剤、および経口液剤または懸濁液剤、ならびに油中
水型乳剤などの、単位投与形態で供給される。
【００４５】 薬学的投与単位形態は、必須有効成分または必須成分の組合せが投与単位形態
あたり、約0.05mgから約500mg、好ましくは約1.0から約200mgを供するように調 製される。
【００４６】 経口薬学的投与形態は固体または液体のいずれかである。固体投与形態は錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、および原薬粉末剤である。経口錠剤の種類としては圧縮
された、咀嚼トローチ、および腸溶コーティング、糖衣またはフィルムコーティ
ングされた錠剤を含む。カプセル剤は硬ゼラチンカプセル剤であっても軟ゼラチ
ンカプセル剤であってもよく、一方顆粒剤および粉末剤は当業者に公知の他の成
分と組み合わせて非発泡または発泡性の形態で供給されうる。
【００４７】 錠剤に使用される薬学的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊
剤、着色剤、着香剤、および湿潤剤である。腸溶剤はその腸溶コーティングのた
め胃酸の作用には耐性であり、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊す
る。糖衣錠は、薬学的に許容される物質から成る種々の層が施されている圧縮錠
剤である。フィルムコーティング剤は水溶性重合体で被われた圧縮錠剤である。
有核錠は先に述べた薬学的に許容される物質を使用し、１回以上の圧縮作業を行
って製造された圧縮錠剤である。着色剤も上記の投与形態で使用されうる。着香
剤および甘味剤は圧縮錠剤、糖衣剤、有核剤および咀嚼剤に使用される。着香剤
および甘味剤は咀嚼剤およびトローチの製造に特に有用である。
【００４８】 結合剤の例としては、ブドウ糖液、アラビアゴム漿、ゼラチン液、スクロース
およびデンプン糊が含まれる。潤滑剤にはタルク、デンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはカルシウム、石松子およびステアリン酸が含まれる。希釈剤には
、たとえば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール
およびリン酸二カルシウムが含まれる。崩壊剤にはトウモロコシデンプン、馬鈴
薯デンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチル
セルロースが含まれる。着色剤には、例えば認可され保証されている任意の水溶
性ＦＤおよびＣ色素、それらの混合物、ならびにアルミア水和物に懸濁した非水
溶性ＦＤおよびＣ色素が含まれる。甘味剤にはスクロース、ラクトース、マンニ
トールならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンなどの人工甘味剤、な
らびに数々の噴霧乾燥香料が含まれる。着香剤には果物などの植物から抽出され
た天然香料および快い感覚を引き起こす化合物の合成混合物が含まれる。湿潤剤
にはモノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノ
ラウリル酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが
含まれる。腸溶コーティング剤には脂肪酸、油脂、蝋、セラック、アンモニアセ
ラックおよび酢酸セルロースフタレートが含まれる。フィルムコーティング剤に
はヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
エチレングリコール4000および酢酸セルロースフタレートが含まれる。
【００４９】 液体経口投与形態としては水溶液剤、乳剤、懸濁液剤、液剤ならびに/または 、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液剤および発泡性顆粒から再構成された発
泡性製剤が含まれる。水溶液剤には、たとえば、エリキシル剤およびシロップ剤
が含まれる。乳剤は水中油型または油中水型である。
【００５０】 エリキシル剤は透明で、甘味を施した水和アルコール製剤である。エリキシル
剤に使用される薬学的に許容される担体には溶剤が含まれる。シロップ剤は砂糖
、たとえば、スクロースの濃縮水溶液であり、保存料を含みうる。乳剤は一方の
液体が小球のかたちで他方の液体中に分散した二層系である。乳剤に使われる薬
学的に許容される担体は、非水溶液剤、乳化剤および保存料である。懸濁液剤に
は薬学的に許容される懸濁剤と保存料が使用される。液体経口投与形態に再構成
される非発泡性顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味
剤、および湿潤剤が含まれる。液体経口投与形態として再構成される発泡性顆粒
剤に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸および二酸化炭素の供給源
が含まれる。着色剤および着香剤は上記の投与形態のすべてに使用される。
【００５１】 溶剤はグリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む。
保存料の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、
安息香酸ナトリウムならびにアルコールが含まれる。乳剤に使われる非水溶液剤
の例としては、鉱油および綿実油が含まれる。乳化剤の例としては、ゼラチン、
アラビアゴム、トラガント、ベントナイトおよびポリキシエチレンモノオレイン
酸ソルビタンのような界面活性剤が含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、ヴィーガムおよびアラビアゴム
が含まれる。希釈剤にはラクトースとスクロースが含まれる。甘味剤にはスクロ
ース、シロップ、グリセリンならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン
のような人工甘味料が含まれる。湿潤剤にはモノステアリン酸プロピレングリコ
ール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ジエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。有機酸はクエン酸および酒石酸を
含む。二酸化炭素の供給源としては重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含
む。着色剤は認可され保証されている任意の水溶性ＦＤおよびＣ色素ならびにそ
れらの混合物を含む。着香剤は果物などの植物から抽出された天然香料および快
い味覚を生み出す合成混合化合物を含む。
【００５２】 本発明の製剤の非経口投与は、静脈内、皮下および筋肉内投与を含む。
【００５３】 非経口投与用製剤には注射用の滅菌溶液、注射用錠剤のような使用直前に溶液
と混合されるよう調製された滅菌乾燥可溶物、注射用の滅菌懸濁液、使用直前に
賦形剤と混合されるよう調製された滅菌乾燥不溶物、および滅菌乳剤が含まれる
。該溶液は水性であっても非水性であってもよい。
【００５４】 非経口製剤として用いられる薬学的に許容される担体には、水性賦形剤、非水
性賦形剤、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤
、乳化剤、腐骨またはキレート剤ならびに他の薬学的に許容される物質が含まれ
る。
【００５５】 水性賦形剤の例としては、塩化ナトリウム注射剤、リンガー液注射剤、等張ブ
ドウ糖液注射剤、滅菌水注射剤、ブドウ糖およびラクトース添加リンガー液注射
剤を含む。非水性非経口賦形剤は、植物由来の不揮発油、綿実油、トウモロコシ
油、ゴマ油および落花生油を含む。フェノール剤もしくはクレゾール剤、水銀剤
、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルパラヒドロキ
シ安息香酸エステル、チメロサル、塩化ベンズアルコニウムならびに塩化ベンズ
エトニウムを含む抗菌剤を、静菌的または静真菌的濃度で、非経口製剤に加え多
投与用容器に詰められなければならない。等張剤は塩化ナトリウムおよびブドウ
糖を含む。緩衝剤はリン酸とクエン酸を含む。抗酸化剤は亜硫酸ナトリウムを含
む。局所麻酔薬はプロカイン塩酸を含む。懸濁および分散剤は、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニ
ルピロリドンを含む。乳化剤はポリソルベート80（トゥイーン80）を含む。金属
イオンの腐骨剤またはキレート剤はEDTAを含む。薬学的担体としてはさらに、水
混和性賦形剤としてエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレ
ングリコールを、ならびにpH調整のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸ま
たは乳酸を含む。
【００５６】 薬学的主薬濃度は、注射によって望ましい薬学的効果が生じるような有効量が
提供されるよう調整される。その正確な投与量は、当技術分野において知られて
いるように、患者または動物の年齢、体重および状態に依って決定される。
【００５７】 非経口製剤は単位投与ごとにアンプルまたは針付注射器に包装される。
【００５８】 当技術分野において知られ実践されているように、すべての非経口投与製剤は
滅菌されなければならない。
【００５９】 具体的には、静脈内または関節内浸剤の主薬を含む滅菌水溶液は有効な投与形
態のひとつである。もうひとつの態様は、望ましい薬理学的効果を生じる量の主
成分を含む注射用の滅菌水性もしくは油性溶液または懸濁液である。
【００６０】 直腸投与のための薬学的投与形態は肛門坐剤、全身効果のためのカプセル剤お
よび錠剤である。
【００６１】 本明細書において、肛門坐剤とは、体温で融解または軟化し、ひとつまたは複
数の薬理学的または治療学的な有効成分を放出する、直腸挿入用の固体物を意味
するものとして使われる。
【００６２】 肛門坐剤に使用される薬学的に許容される物質とは、基剤または賦形剤および
融点を上げるための医薬品である。
【００６３】 基剤の例としては、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン-ゼラチン、カル ボワックス、（ポリオキシエチレン・グリコール）、ならびに脂肪酸のモノ、ジ
、およびトリグリセライドの適当な混合物を含む。多様な基剤の組み合わせを用
いてもよい。坐剤の融点を上げるための医薬品には鯨蝋および蝋が含まれる。肛
門坐剤は圧縮法または鋳型のいずれかによって調製される。肛門坐剤の典型的な
重量は約２から３グラムである。
【００６４】 直腸投与のための錠剤およびカプセル剤は、経口投与用の製剤と同一の薬学的
に許容される物質、および同一の方法を用いて製造される。
【００６５】 化学式Iの薬学的治療学的主薬は、単位投与形態または多投与形態で、経口的 、非経口的または直腸内に投与される。本明細書で用いられる単位投与形態はヒ
トおよび動物対象に適した物理的に個別の単位を指し、当技術分野において知ら
れているように個別に包装される。それぞれの単位投与量は、必要な薬学的担体
、賦形剤または希釈剤とともに、望ましい治療効果を生じるのに十分な、予め決
められた量の治療学的主薬を含む。単位投与形態の例としてはアンプル剤および
個々に錠剤またはカプセル剤が包装されている注射器が含まれる。単位投与形態
は、それを数回に分けて、または複数回投与してもよい。多投与形態は、単位投
与形態が別々に投与されるように、複数の同一の単位投与形態がひとつの容器に
包装されたものである。多投与形態の例としてはバイアルびん、錠剤もしくはカ
プセル剤のビン、またはパイントもしくはガロンビンを含む。ゆえに、多投与形
態は多数の単位投与形態が分離されずに包装されたものである。
【００６６】 ｂ）局所的および小域的処方 典型的な治療学的有効量は、治療組織に対して少なくとも約0.1% w/w、最大で
約50% w/wまたはそれ以上、好ましくは１% w/w以上の濃度の主薬が含まれるよう
に処方される。活性成分は１回の投与、または数回分の少量に分けて時間の間隔
をおいて投与される。治療の正確な用量および期間は治療される組織によって異
なると理解されており、これは公知の試験プロトコールを用いるか、またはイン
ビボもしくはインビトロの試験結果から推定することによって経験的に決定でき
る。濃度および用量の値は、治療される個体の年齢によっても変わることに留意
されたい。どのような対象に対してもその具体的な投与計画は、個体の必要量お
よび投与を行っているまたはその処方の投与を監督している専門家の判断によっ
て、期間中管理調整されなければならず、本明細書において記載されている濃度
範囲は例として示すのみであり、請求の範囲に含まれる処方の範囲または実践を
限定するものではないことをさらに理解されなければならない。
【００６７】 化合物は微小化もしくは他の適当な形態に懸濁されるか、またはより可溶性の
活性産物を作製するため、もしくはプロドラッグを作製するために誘導化される
こともありうる。最終的な混合物の形態は、予定している投与様式および選択さ
れた担体または賦形剤中での化合物の溶解性などの、数々の因子によって決めら
れる。有効濃度は掻痒症状を改善するための十分量であり、経験的に決定されう
る。
【００６８】 化合物は典型的には0.001% w/wまたは１% w/w以上、最大で50% w/w、もしくは
それ以上の濃度で含まれる。この濃度は一般的にはその化合物の全身投与のため
の濃度よりも高い。好ましい濃度は、0.01% w/wから約25% w/w、より好ましくは
１% w/wから25% w/w、さらに好ましくは約１% w/wから約10% w/w、最も好ましく
は１% w/wから約５% w/wまでの範囲内である。水性懸濁液および製剤は１% w/w またはそれ以上を含む。
【００６９】 最終的な混合物は溶液、懸濁液、乳液などであり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏
剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤
、泡剤、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯、または局所的もしく
は小域的投与に適した任意の多の製剤として処方される。
【００７０】 本明細書の投与経路は局所的または小域的投与であり、組成物はそれぞれの投
与経路に適した様式で処方される。好ましい投与様式は皮膚、眼、または粘膜へ
の局所的施用、および関節内注射などによる関節に対しての小域的施用を含む。
このように、典型的な賦形剤は体表面または局所注射のために薬学的または美容
的施用に適したものである。
【００７１】 本明細書で示された化合物の投与に適した薬学的および美容学的担体または賦
形剤は、特にこの投与様式に適した、当技術分野で公知の任意の担体を含む。加
えて、この化合物は唯一の薬学的有効成分として組成物中に処方されるか、また
は他の有効成分と組み合わされることもある。この主薬は、治療される個体に対
して深刻な毒性を示すことなく治療学的に有用な効果を示す十分量として担体中
に含まれる。有効濃度は、該化合物をインビトロおよびインビボ系を用いて試験
することにより決定されうる。
【００７２】 局所投与のためには、化合物はゲル剤、クリーム剤、ローション剤、固形製剤
、液剤もしくは懸濁剤、またはエアロゾル剤の形で組成物として処方されうる。
ヒトの皮膚治療のための組成物は、本明細書で示されている化合物から選択され
るひとつまたは複数の抗掻痒効果を示すのに有効な量の化合物により局所的施用
を目的として処方される。その有効濃度範囲は重量で約0.1パーセントから80パ ーセントの間、好ましくは0.1から50パーセント、さらに好ましくは約１パーセ ント以上、最大で約50パーセント以上の量で、非毒性であり皮膚科学的に粘膜へ
の施用に許容できるまたは適していることが当技術分野において知られている、
クリーム、軟膏、ローション、ゲル、溶液、または固体基剤もしくは賦形剤中に
含まれる。水性懸濁剤は、好ましくは約１% w/w以上、さらに好ましくは２% w/w
の濃度で処方される。
【００７３】 組成物を処方するためには、痛覚過敏的症状を和らげる、または改善するよう
な有効濃度の化合物を重量を測定し、選択された賦形剤中に溶解、懸濁、分散ま
たは他の方法で混合する。一般的に、皮膚の水和を助ける皮膚軟化剤または滑沢
賦形剤は皮膚を乾燥させるエタノールのような揮発性賦形剤よりもより好ましい
。ヒト皮膚への使用のための組成物を調製するのに適した基剤または賦形剤の例
としてはワセリン、ワセリンと揮発性シリコン剤、ラノリン、コールドクリーム
[米国特許]、親水性軟膏[米国特許]がある。
【００７４】 許容されている賦形剤の選択は、施用様式および治療される組織によって大き
く左右される。薬学的および皮膚科学的に許容される局所施用に適した賦形剤は
、ローション剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤、テープ剤などの使用に適したもの
を含む。一般的に、賦形剤は性質が有機的または水性の乳液であり、選択された
一つもしくは複数の化合物を微小化、分散化、懸濁化もしくは溶解してその中に
含有しうるものである。賦形剤には、薬学的に許容される皮膚軟化剤、皮膚浸透
増強剤、着色剤、芳香剤、乳化剤、粘凋化剤および溶剤が含まれうる。
【００７５】 関節内投与のような小域内部投与のためには、化合物は好ましくは等張に緩衝
化された塩類溶液のような水性基材の懸濁液として処方されるか、または内部投
与を目的とした生物学的に同等、もしくは生物粘着性を目的とした支持体と組み
合わされて処方される。
【００７６】 ローション剤 ローション剤は有効濃度のひとつまたは複数の化合物を含む。有効濃度は好ま
しくは抗掻痒作用量を輸送するのに効果的な濃度であり、典型的には、本明細書
で示されているひとつまたは複数の化合物を約0.1〜50% w/wまたはそれ以上含む
濃度である。ローション剤はまた、１% w/wから50% w/w、好ましくは３% w/wか ら15% w/wの皮膚軟化剤および平衡水、適当な緩衝剤、Ｃ2もしくはＣ3アルコー ル、またはそれらの緩衝水とアルコールとの混合物を含む。ヒト皮膚への施用に
適した皮膚軟化剤は、当業者に公知の任意のものが使用されうる。これらには、
限定するものではないが、以下のようなものが含まれる： （ａ）鉱油、ワセリン、パラフィン、セレシン、切蝋、微晶蝋、ポリエチレン
および過水スクワレンを含む、炭化水素油ならびに蝋。 （ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性およ
びアルコール溶性シリコン-グリコール共重合体を含む、シリコン油。 （ｃ）植物、動物および海洋源由来のものを含む、トリグリセリド脂肪および
油。限定するものではないが、例としては、ヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、ト
ウモロコシ油、オリーブ油、肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ
油および大豆油が含まれる。 （ｄ）アセチル化モノグリセリドのような、アセトグリセリドエステル。 （ｅ）エトキシル化モノステアリン酸グリセリンのような、エトキシル化グリ
セリド。 （ｆ）10から20の炭素原子をもつ脂肪酸のアルキルエステル。脂肪酸のメチル
、イソプロピルおよびブチルエステルは本明細書において有用である。限定する
ものではないが、例としては、ヘキシルラウレート、イソヘキシルラウレート、
イソヘキシルパルミテート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステ
ート、デシルオレエート、イソデシルオレエート、ヘキサデシルステアレート、
デシルステアレート、イソプロピルイソステアレート、ジイソプロピルアジペー
ト、ジイソヘキシルアジペート、ジヘキシルデシルアジペート、ジイソプロピル
セバケート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、およびセチルラクテ
ートが含まれる。 （ｇ）10から20の炭素原子をもつ脂肪酸のアルケニルエステル。限定するもの
ではないが、これらの例としては、オレイルミリステート、オレイルステアレー
ト、およびオレイルオレエートが含まれる。 （ｈ）９から22の炭素原子をもつ脂肪酸。限定するものではないが、適当な例
としては、ぺラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノレン酸、
リチノール酸、アラキドン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸が含まれる。 （ｉ）限定はしないが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチル
アルコール、ヘキサデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリル
アルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リチノレ
イルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、および２-オクチ ルドデシルアルコールのような、10から20の炭素原子をもつ脂肪族アルコール。 （ｊ）限定はしないが、10から20の炭素原子をもつエトキシル化脂肪族アルコ
ールを含む脂肪族アルコールエステル。例えば、限定はしないが、ラウリルセチ
ルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルア
ルコール、およびコレステロールアルコールに１から50のエチレンオキシド基ま
たは１から50のプロピレンオキシド基またはその混合物が結合したもの。 （ｋ）エトキシル化脂肪族アルコールの脂肪酸エステルのようなエーテルエス
テル。 （ｌ）ラノリンならびにその誘導体。これらは、限定はしないが、ラノリン、
ラノリン油、ラノリン蝋、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピル
ラノレート、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキ
シル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリ
ン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレート、ラノリン
アルコールリチノレート、ラノリンアルコールリチノレートの酢酸塩、エトキシ
ル化アルコールエステルの酢酸塩、ラノリンの水素離脱物、エトキシル化水素化
ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、ならびに液体および半固体ラノ
リン吸収基剤を含む。 （ｍ）多価アルコールならびにポリエーテル誘導体。これらは、限定はしない
が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル[分子量2000〜4000]、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセロール、エトキシ
ル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトール、エトキシル化
ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチエングリコール[分 子量200〜6000]、メトキシポリエチレングリコール350，550，750，2000，5000 ，ポリエチレンオキシド同重合体[分子量100,000〜5,000,000]、ポリアルキレン
グリコールおよび誘導体、ヘキシレングリコール（2-メチル-2,4-ペンタンジオ ール）、1,3-ブチレングリコール、1,2,6-ヘキサントリオール、エトヘキサジオ
ール[米国特許]（2-エチル-1,3-ヘキサンジオール）、Ｃ15−Ｃ18ビシナルグリ コールおよびトリメチルオールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体を含む。 （ｎ）多価アルコールエステル。これらは、限定はしないが、エチレングリコ
ールの一および二脂肪酸エステル、ジエチレングリコールの一および二脂肪酸エ
ステル、ポリエチレングリコール[分子量200〜6,000]の一および二脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコールの一および二脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコ
ール2000モノオレエート、ポリプロピレングリコール2000モノステアレート、エ
トキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリル一および二脂肪
酸エステル、ポリグリセロール多脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノ
ステアレート、1,3-ブチレングリコールモノステアレート、1,3-ブチレングリコ
ールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む
。 （ｏ）限定はしないが、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチルミリステート、およびステア
リルステアレート、ならびに蜜蝋誘導体を含む蝋エステル。限定はしないが、エ
チレンオキシドの含有量が様々でそれがエーテルエステルの混合物を形成するエ
トキシル化ソルビトールと蜜蝋との反応生成物であるポリオキシエチレンソルビ
トール蜜蝋を含む。 （ｐ）植物蝋。限定はしないが、カルナウバおよびカンデリラ蝋を含む。 （ｑ）レシチンおよび誘導体のようなリン脂質。 （ｒ）ステロール。限定はしないが、コレステロールおよびコレステロール脂
肪酸エステルを含む。 （ｓ）脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および固体脂肪酸アルカノ
ールアミドのような、アミド。
【００７７】 ローション剤は好ましくは１% w/wから10% w/w、より好ましくは ２% w/wから
５% w/wの乳化剤をさらに含む。乳化剤は非イオン性、陰イオン性または陽イオ ン性である。限定はしないが、条件に見合う非イオン性乳化剤の例としては、10
から20の炭素原子を持つ脂肪族アルコール、２から20モルのエチレンオキシドま
たはプロピレンオキシドで濃縮した10から20の炭素原子を持つ脂肪族アルコール
、２から20モルのエチレンオキシドで濃縮したアルキル鎖に６から12の炭素原子
を持つアルキルフェノール、脂肪酸部分に10から20の炭素原子を持つエチレンオ
キシドの一および二脂肪酸エステルならびにエチレングリコールの一および二脂
肪酸エステル、ジエチレングリコール、分子量200から6000のポリエチレングリ コール、分子量200から3000のプロピレングリコール、グリセロール、ソルビト ール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソル
ビタンならびに親水蝋エステルを含む。適当な陰イオン性乳化剤としては、限定
はしないが脂肪酸石鹸、例えば脂肪酸部分に10から20の炭素原子を持つナトリウ
ム石鹸、カリウム石鹸およびトリエタノールアミン石鹸を含む。他の適当な陰イ
オン性乳化剤は、限定はしないがアルカリ金属、アンモニウムまたは置換アルキ
ル硫酸アンモニウム、アルキル部分に10から30の炭素原子を持つアルキルアリル
スルフォネートおよびアルキルエトキシエーテルスルフォネートを含む。アルキ
ルエトキシエーテルスルフォネートは１から50のエチレンオキシド単位を含む。
条件に見合う陽イオン性乳化剤としては、第４級アンモニウム、モルフォリニウ
ムおよびピリジニウム化合物がある。前述の項で記述した特定の皮膚軟化剤は乳
化特性も併せ持っている。皮膚軟化剤のようなものが含まれているローション剤
を処方する際には、組成物中に含まれている場合もあるがさらに乳化剤を加える
必要はない。
【００７８】 ローション剤は水またはＣ2もしくはＣ3アルコール、または水およびこれらの
アルコールの混合物で残りの成分を占める。ローション剤は単純にすべての成分
を一緒に混合することによって処方する。好ましくは、化合物は溶解、懸濁また
は不均一に混合物中に分散される。
【００７９】 ローション剤などの他の便宜的な成分が含まれうる。そのような添加物の一つ
は、組成中１% w/wから10% w/w程度の粘凋化剤である。適した粘凋化剤の例とし
ては、限定するものではないが：クロスリンクさせたカルボキシポリメチレンポ
リマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ゴム、トラガント、カラ
ヤゴム、キサンタンゴムおよびベントナイト、ヒドロキシエチルセルロース、な
らびにヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００８０】 クリーム剤 クリーム剤は治療を要する組織に抗掻痒有効作用を示すのに有効な量の化合物
を輸送するのに有効な濃度を含むように処方される。本明細書で示された一つま
たは複数の化合物を、典型的には約0.1パーセント、好ましくは１パーセントよ り高く50パーセントまで、およびそれ以上、好ましくは約３パーセントから50パ
ーセントの間、より好ましくは約５パーセントから50パーセントの範囲で含む。
クリーム剤はまた、５パーセントから50パーセント、好ましくは10パーセントか
ら25パーセントの皮膚軟化剤を含み、残りの成分は水または等張緩衝液のような
他の適当な非毒性担体である。皮膚軟化剤は、ローション剤について先に記述し
たように、クリーム組成物としても使うことができる。クリーム剤は先に示した
ように適当な乳化剤を含みうる。乳化剤は組成物中に３パーセントから50パーセ
ントの範囲、好ましくは５パーセントから20パーセントの範囲で含まれる。
【００８１】 局所的および小域的投与のための液剤および懸濁剤 液剤は一つまたは複数の化合物の抗掻痒作用量を輸送するのに有効な量を含む
ように処方され、典型的には約0.1〜50% w/w、好ましくは少なくとも１% w/w以 上、より好ましくは２% w/w以上の濃度で、本明細書に示された一つまたは複数 の化合物を含む。その残りの成分は水、適当な有機溶剤または他の適当な溶剤も
しくは緩衝液である。溶剤としてまたは溶剤系の一部として有用な適当な有機物
質を以下に示す：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール[分子量200〜
600]、ポリプロピレングリコール[分子量425〜2025]、グリセリン、ソルビトー ルエステル、1,2,6-ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、酒石
酸ジエチル、ブタンジオールおよびこれらの混合物。このような溶剤系は水を含
むこともできる。
【００８２】 小域的施用に用いられる液剤または懸濁剤は次のどのような成分をも含みうる
：注射用の水のような滅菌希釈剤、生理食塩液、不揮発油、ポリエチレングリコ
ール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；ベンジルアルコ
ールおよびメチルパラベン類のような抗菌剤；アスコルビン酸および重亜硫酸水
素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸[ＥＤＴＡ]のようなキ
レート剤；酢酸塩類、クエン酸塩およびリン酸塩のような緩衝剤；ならびに塩化
ナトリウムまたはブドウ糖のような等張性を調整するための薬剤。液体調剤はア
ンプル、使い捨て注射器またはガラス、プラスチックもしくは他の適当な物質で
作られたバイアルびんに封入される。適当な担体は、生理食塩水またはリン酸緩
衝生理食塩水[ＰＢＳ] 、ならびにブドウ糖、ポリエチレングリコール、および ポリプロピレングリコールならびにそれらの混合物のような粘凋化剤および可溶
化剤を含む懸濁剤ならびに溶剤を含みうる。リポソーム懸濁剤もまた薬学的に許
容される担体として適している。これらは当技術分野において知られている方法
にしたがって調製される。
【００８３】 液剤または懸濁剤として処方されこれらの組成物は皮膚に適用される、または
、エアゾル剤または泡剤として処方され噴霧剤として皮膚に適用される。エアロ
ゾル組成物は典型的に25% w/wから80% w/w、好ましくは30% w/wから50% w/wの適
当な噴射剤を含む。このような噴射剤の例は、塩素化、フッ素化および塩素フッ
素化した低分子の炭化水素である。亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタンおよびプロ
パンも噴射ガスとして使用される。これらの噴射剤は当技術分野において理解さ
れている量で、および容器の内容物を放出するのに適した圧力下で使用される。
【００８４】 適当に調製された液剤および懸濁剤は眼および粘膜にも局所的に適用されうる
。溶剤、特に眼科用使用を目的としたものは、ｐＨが約5〜7の0.01パーセント〜
10% w/wの等張溶剤として処方され、適当な塩類と、好ましくは本明細書で示さ れたひとつまたは複数の化合物を、約0.1% w/w、より好ましくは１% w/wより高 く最大で50% w/w以上含む。適当な眼科用液剤が知られている[例えば、米国特許
第5,116,868号を参照のこと、これは眼科用灌注液剤および局所施用液剤の典型 的な組成物を記述している]。このような液剤はｐＨが約7.4に調整されており、
例えば、90〜100ｍＭ塩化ナトリウム、4〜6ｍＭ二塩基リン酸カリウム、4〜6ｍ Ｍ二塩基リン酸ナトリウム、8〜12ｍＭ，クエン酸ナトリウム、0.5〜1.5ｍＭ塩 化マグネシウム、1.5〜2.5ｍＭ塩化カルシウム、15〜25ｍＭ酢酸ナトリウム、10
〜20ｍＭ D.L.-βヒドロキシ酪酸ナトリウムおよび5〜5.5ｍＭブドウ糖を含む 。
【００８５】 本発明における主薬はまた、目的の作用を損なわない他の活性物質、またはこ
の目的とした作用を補う物質と混合することができる。これらは、登録商標 HE
ALON [ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量（分子量約300万）分画の溶液；Phar
macia,Inc．製造、例えば米国特許第5,292,362号、第5,282,851号、第5,273,056
号、第5,229,127号、第4,517,295号および第4,328,803号を参照のこと]、VISCOA
T [1H,2H,2H-ヘプタデカフルオロデシルメタクリレートのような、(meth)アク リル酸塩を含むフッ素；例えば米国特許第5,278,126号、第5,273,751号および第
5,214,080号を参照のこと；Alcon Surgical、Inc.より一般入手可能]、ORCOLON [参照、例えば、米国特許第5,273,056号；Optical Radiation Corporationか ら一般入手可能]、メチルセルロース、ヒアルロン酸メチル、ポリアクリルアミ ド、およびポリメタクリルアミド[例えば、米国特許第5,273,751号参照]、とし て市販されているヒアルロン酸のような粘軟性物質を含む。粘軟性物質は一般的
にその抱合物質が約0.5% w/wから5.0% w/w、好ましくは１から３% w/wの量の範 囲で含まれており、治療する組織を覆い保護する働きを持つ。組成物はまた、そ
れを眼に注入する際または手術中に患部に接触した際にわかるように、メチレン
ブルーまたは他の不活性色素などの色素を含むこともある。
【００８６】 ゲル剤 ゲル組成物は単に適当な粘凋化剤を前述した溶液または懸濁液成分に加え混合
することによって処方できる。適した粘凋化剤の例は、ローション剤の項ですで
に記述した。
【００８７】 ゲル化した組成物は一つまたは複数の抗掻痒作用量の有効量、典型的には約0.
1〜50% w/wまたはそれ以上の濃度の本明細書で示した一つまたは複数の化合物；
５パーセントから75% w/w、好ましくは10パーセントから50% w/wの前述した有機
溶剤；0.5パーセントから20% w/w、好ましくは１パーセントから10% w/wの粘凋 化剤；その残りとして水または他の水性担体を含む。
【００８８】 固形製剤 固形製剤の組成物は唇や他の体の部分への施用を目的としてスティック型の組
成物として処方される。そのような組成物はひとつまたは複数の本明細書で示し
た化合物の有効量を含む。その量は典型的には抗掻痒効果を示す量が輸送される
のに有効な量であり、典型的には約0.1〜50% w/wまたはそれ以上の濃度の本明細
書で示した化合物を一つまたは複数含む。固形製剤はまた約40から98% w/w、好 ましくは約50から90% w/wの濃度の前述した皮膚軟化剤を含む。この組成物はさ らに１パーセントから20% w/wまで、好ましくは５パーセントから15% w/wまでの
適当な粘凋化剤を含み、そしてもし希望または必要であるならば、乳化剤および
水または緩衝剤を含む。ローション剤に関して前述した粘凋化剤は固形製剤の組
成物として適当に使用される。
【００８９】 望ましい安定性、芳香性もしくは色、または太陽からの活性線を遮るなど他の
望ましい特性を提供することが当技術分野において知られている、メチル-パラ ベンまたはエチル-パラベンを含む保存剤、香料、色素などの他の成分もまた、 このような局所的施用のための組成物として用いることができる。
【００９０】 本発明の範囲を限定しようとするものではないが、実例目的としてのみ以下の
ような例が含まれる。
【００９１】実施例１−カプセル剤 主薬 2.5グラム トウモロコシデンプン 23.0グラム ラクトース 145.0グラム タルク 15.0グラム ステアリン酸マグネシウム 3.0グラム
【００９２】 成分を混合し、当技術分野において実行されている技術を用いてカプセルにつ
める。
【００９３】実施例２‐錠剤 主薬 150グラム ラクトース 125グラム トウモロコシデンプン 50グラム ステアリン酸マグネシウム 2.0グラム 液体ワセリン 2.0グラム
【００９４】 成分を混合し、その後米国標準フィルターを通して細かい顆粒を生成させた。
この顆粒を圧縮して錠剤とし、各々の錠剤が約150ミリグラムの本発明に係る主 薬を含むようにした。
【００９５】実施例３−シロップ剤 主薬 25グラム レモン油 2ミリリットル スクロース 650グラム クエン酸 4グラム 安息香酸 3グラム トラガント 16グラム 脱イオン水 1000ミリリットルとなるよう十分量
【００９６】 主薬を除いた成分を約800から900ミリリットルの溶液を作製するため水中に分
散させる。それから主薬を加え、溶液をシロップになるまでよくかき混ぜる。10
00ミリリットルのシロップが生成されるよう水をさらに加える。
【００９７】実施例４−非経口液剤 主薬 30グラム メチルパラベン 3グラム プロピルパラベン 1グラム リドカイン 5グラム 脱イオン水 1000ミリリットルとなるよう十分量
【００９８】 成分を水に溶解して溶液を生成させ、その後濾過滅菌を行う。
【００９９】実施例５−肛門坐剤 主薬 80グラム プロピレングリコール 95グラム ポリエチレングリコール4000 1800グラム
【０１００】 主薬をプロピレングリコールに加え細かく分割された均一な混合物が出来るま
で粉砕する。ポリエチレングリコール4000を溶かし、プロピレングリコール分散
物を撹拌しながら加えて懸濁液にする。懸濁液は鋳型に注ぎ入れ固化させ鋳型か
らはずしパッケージングする。
【０１０１】実施例６−水で洗浄可能な軟膏剤 主薬 1.4% w/w ラノリンアルコール 0.15 % w/w 乳化蝋ＮＦ 7.5% w/w ＰＥＧ−２０グリセリド 5.0% w/w ワセリン 86.0% w/w
【０１０２】 成分は一緒に溶解し、最終的に軟膏が凝固するまでよく混合する。
【０１０３】実施例７−水中油型クリーム剤 主薬 10.0% w/w ベンジルアルコール 4.0% w/w プロピレングリコール 10.0% w/w ポリエチレングリコール４００ 10.0% w/w ワセリン 20.0% w/w ステアリルアルコール 10.0% w/w ポロキサマー 10.0% w/w 水 十分量を加え100とする ｐＨ調整用緩衝剤 7.0% w/w
【０１０４】 水中油型クリームを調製するには、水、プロピレングリコールおよびポリエチ
レングリコール400を約70から80℃に熱し、ワセリン、ステアリルアルコールお よびポロキサマーの混合物を加え、全体が均一になるまでよく撹拌する。ベンジ
ルアルコールに溶かした主薬を加え、混合物を均質化にする。その後緩衝剤でｐ
Ｈを約7.0に調整する。
【０１０５】実施例８−水性ゲル 主薬 10.0% w/w ベンジルアルコール 4.0% w/w ヒドロキシエチルセルロース 3.0% w/w 水 十分量を加え100とする ｐＨ調整用緩衝剤 7.0% w/w
【０１０６】薄膜形成組成物の抗掻痒活性に対する試験 盲検条件下でのマウスひっかきモデルで試験を行った。
【０１０７】 体重2.2〜2.6 gの、8〜10匹のオスのスイスアルビノマウス（Hilltop Lab Ani
mals, Inc., Scottsdale, PA）からなる群を試験で用いた。温度を23〜25℃に調
節したところに入れた。食餌と水は自由に摂取できるようにした。実験の前に、
マウスの体重を測定し、それぞれ箱に入れて、30分間馴化させた。
【０１０８】材料 試験用化合物を溶解するために用いられた賦形剤：20% w/wクレマフォールEL （cremafor EL）。
【０１０９】 ひっかく動作を誘導するために、人間で掻痒感覚を生じさせることが分かって
いる化合物48/80（Sigma, St. Louis, USA）を用いた（Armstrongら、J. of Phy
siol., 120: 326, 1953）。
【０１１０】 抗掻痒症活性を調べるために試験する化合物を賦形剤である20% w/wクレマフ ォールELに溶解した。
【０１１１】方法 賦形剤100μl（3から5回投与、n＝8〜10）をマウスの首の後ろに皮下注射して
20分後に、100μlの化合物48/80（2 mg/ml; 50μg）をマウスの首の後ろに皮下 注射して投与した。1分後から30分間、マウスを観察し、首に向かって、後ろ足 で掻く動作の回数を数えた。
【０１１２】 賦形剤を注射したマウスは、化合物48/80で標準的な投与を行ってから30分間 に79±16回掻いた。
【０１１３】 予め標準投与を行っておいた、8から10匹からなる群の各マウスに、抗掻痒症 活性を調べるための、さまざまな用量の化合物を首の後ろに皮下注射して投与し
た。1分後から30分間、マウスを観察し、首に向かって、後ろ足で掻く動作の回 数を数えた。
【０１１４】 8から10匹からなる群のそれぞれについて、ひっかく動作の平均値を、ひっか きの対抗動作の相対割合%に対して標準化してから、試験化合物の用量に対して プロットした。平均A50の区間推定は、非線形回帰分析（Kaleida Graph）によっ
て行い、ひっかき動作の平均阻害率%を計算した。
【０１１５】 以下の化合物を試験した： （１）1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジン カルボン酸塩酸塩； （２）1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-p-クロロベンジルピペ
リジン；および （３）4-(p-クロロフェニル-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペ
リジン-1-ブチルアミド[ロペラミド]。
【０１１６】 各化合物（1、3、6）は、化合物48/80で誘導されるひっかきを用量相関的な方
法で拮抗した。結果を表Cに示す。
【０１１７】
【表Ｃ】
ひっかき動作の平均阻害% 化合物 用量（mg/kg,s.c.） 平均阻害% (1) 2.5 32 5.0 65 10.0 83 (2) 1.0 35 2.5 68 5.0 94 (3) 0.5 18 1.0 47 2.5 65
【０１１８】 試験した他の化合物も、約0.5から10.0 mg/kg.s.c.の用量に基づくと、約15か
ら約95%の範囲で、同様の抗掻痒の用量応答的活性を示した。
【０１１９】 本発明は、一定の具体的態様とともに、上記で説明および例証されているが、
本発明の範囲を外れることなく多くの改変や修正を行うことができることは、当
業者に理解されているはずである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 453/02 453/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF05 FF11 FF24 4C063 AA01 BB03 CC12 DD10 EE01 4C064 AA06 CC01 DD02 GG03 4C086 AA01 AA02 BC21 CB17 GA07 GA08 MA01 MA04 MA52 MA55 MA60 NA14 ZA89 ZC41 ZC61

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬学的に許容される担体中に化学式Ｉの化合物または薬学的
    に許容されるそれらの塩を含む、掻痒の予防および治療のための薬学的組成物： ここで、Mは、 ここで、 は、各環に少なくとも5個の原子をもち、6から9個の炭素原子を含むアザビシク ロアルキル基であり、且つ置換されていないか、または、R18が水素または2から
    7個の炭素を含む低級アルカノイル基で、OR18が5員環の第5位、または6員環の第
    5位もしくは第6位にあり、立体配位のエンドまたはエキソに付加しているOR18で
    置換されている； Ar1およびAr2は、次の（i）または（ii）のいずれかである： （i）それぞれが、環の中に5から7員を含むアリール基およびヘテロアリール 基から独立して選択され、また、それぞれは、ハロ基、ハロアルキル基、ヒドロ
    キシ基、アルキル基、アルキルオキシ基、アミノスルフォニル基、アルキルカル
    ボニル基、ニトロ基、ハロアルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アミ
    ノカルボニル基、フェニルカルボニル基、もしくはチエニル基から選択される一
    つ以上の置換基によって置換されているか、または置換されていないが、ここで
    、アルキル基は、1から6個の炭素原子を含む低級アルキル基の直鎖または分枝鎖
    である；または （ii）Ar1およびAr2は、それぞれが独立にフェニル基またはピリジル基であっ
    て、下記の化学式（I）の化合物が次の構造をもつよう、それらが共通して結合 している炭素とともに融合環を形成する： ここで、nは0から3である； R2は、1から12個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基であるか 、または1から6個の炭素原子と、1つか2つの二重結合をもつアルキレン基である
    。 R3は、Ar3、Yが1から3個の炭素原子をもつアルキレン基もしくはアルキル基
    である-Y-Ar3、または である； R8は、水素、または1から6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル
    基である； Ar3は、環の中に5から7員を含むアリール基またはヘテロアリール基で、ハロ 基、ハロ低級アルキル基、または低級アルキル基の一つ以上の置換基で置換され
    ているか、置換されていないものである； Ar4は、 （i）1から3個の融合環を含む複素環であるか、または、ハロ基、ハロ低級ア ルキル基、もしくは低級アルキル基から選択される一つ以上の置換基で置換され
    ているか、置換されていないもの、または、 （ii）Ar4が、次の化学式の基であるかのいずれかであるが、 ここで、R10、R11およびR12は、それぞれ、水素、アルキル基、アルキルオキ シ基、アルコキシアルキル基、ハロ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ
    基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（アルキル）アミノ基、アミノ
    カルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、ア
    ルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミノスルフォニル基、ア
    ルキルスルフィニル基、アルキルスルフォニル基、アルキルチオ基、メルカプト
    基、C3-C6アルケニルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基 、またはアルキル基から別々に選択され、各基が、1個以上のハロ原子、ハロア ルキル基、またはアルキル基で置換されているか、または置換されておらず、ま
    た、該アルキル基は、低級アルキルである直鎖または分枝鎖である； Rは、水素、アルキル基、ハロ基、ハロアルキル基、またはOR9である； R9は、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル
    キル基、アルキルアミノアルキル基、またはジアルキルアミノアルキル基から選
    択され、アルキル基が1から12個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖である； R4は、次のいずれかから選択される： （i）5から7員のアリール基で、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、また はハロ基によって置換されているか、置換されていないもの、 （ii）1から3個のヘテロ原子含む複素環で、ハロ基、ハロ低級アルキル基、ま
    たは低級アルキル基で置換されているか、置換されていないもの、 （iii）1から8個の炭素原子を含むアルキル基、3から6個の炭素原子を含むア ルケニル基、3から6個の炭素原子を含むシクロアルキル基、第1の最初のアルキ ル基が3から6個の炭素を含み、第2のアルキル基が1から3個の炭素を含むシクロ アルキルアルキル基、もしくは4から7個の炭素を含むシクロアルケニル基、また
    は、 ここで、R5およびR6は、 （i）水素、1から12個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基
    、1から12個の炭素原子を含み1個か2個の二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖の アルケニル基、または、5から7個の炭素原子を含むアリール基から別々に選択さ
    れるか、または、 （ii）R5およびR6は、炭素鎖、ヘテロ原子、および1個以上のヘテロ原子 を含む炭素鎖から選択されて、それによって、それぞれに付いている窒素原子に
    よって、1から3個のヘテロ原子を含む、3から7員の複素環であって、ハロ基、ハ
    ロ低級アルキル基、または低級アルキル基で置換されているか、置換されていな
    い環を形成するかのいずれかである；且つ R7は、次のいずれかから選択される： H； OH； -R14OR13、ここで、R13は、水素、または低級アルキル基、2から5個の炭素原 子を含むアルカノイル基であり、R14は、低級アルケニル基または低級アルキル 基である； -CH2NR15R16、ここで、R15は、水素、低級アルキル基、または低級アルカノイ
    ル基で、R16は、水素または低級アルキル基である； OR15； R22OR13、ここで、R22は、低級アルキル基である； -C(O)OR17、ここで、R17は、水素、1から7個の炭素を含むアルキル基、または
    3から7個の炭素原子を含むアルケニル基、アリール基、もしくはヘテロアリール
    基、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩である。
  2. 【請求項２】 以下のものからなる群より選択される請求項１記載の薬学的
    組成物： 2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ)-2,2-ジフェニルブチリル]-ピペリ ジン； 4-{4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジノ]-2,2-ジフ ェニルブチリル｝モルフォリン； 1-{4-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-ピペリジノ]-2,2-ジフ
    ェニルブチル｝ピペリジン； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-,y-トリメチル-α,α-ジフェニルピペ
    リジン-1-ブチルアミド； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリジ ン-1-ブチルアミド[ロペラミド]； 4-(p-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリジ ン-ブチルアミド-1-N-オキシド； 4-(3,4-ジクロロフェニル)-N-N-ジエチル-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニルピペ リジン-1-ブチルアミド； 4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペ リジン-1-ブチルアミド； 4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α, α-ジフェニルピペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-,y-トリメチル-α,α-ジフェニルピ
    ペリジン-1-ブチルアミド； 4-(p-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-N-N-ジメチル-α,α-ジフェニルピペリジ ン-1-ブチルアミド； 1-{4-[4-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジノ]-2,2-ジフェニルブ チリル｝ピロリジン； 4-(p-クロロフェニル)-N-エチル-4-ヒドロキシ-N-メチル-α,α-ジフェニルピペ
    リジン-1-ブチルアミド； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
    イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
    イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
    イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
    イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
    イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エンド-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
    イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-アセトキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
    イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 5-[1,1-ジフェニル-3-(エキソ-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.-2]オクト-2-
    イル)-プロピル]-2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸塩酸塩；
    1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸エチル；
    1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸カリウム
    ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸ナトリウ
    ム； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンカルボ ン酸塩酸塩； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンカルボ ン酸ナトリウム； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンカルボ ン酸エチル； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンカルボ ン酸カリウム； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチル-ピペリジン ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチル-ピペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジンメタノー
    ル； 1-[3-(p-クロロフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジ ンメタノール； 1-[3-(p-トリル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタノ ール； 1-[3-(p-ブロモフェニル)-3,3-ジフェニルプロピル]-4-(フェニル)-4-ピペリジ ンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(4-ピリジル)-プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ
    ール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(3-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-へキソキシメチル-ピペリジン ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリル)-4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(p-トリフルオロメチル)-4-ピペリジンメタ
    ノール； 1-(3,3,3-トリフェニルブチル)-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル)-4-ピペリジンメタノール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(フェニル)-4-メトキシエチルピペリジン；
    1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-メトキシエチルピ ペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-ピペリジンメタノール； 1-[3,3-ジフェニル-3-(2-ピリジル)プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンメタノ ール； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-アセトキシメチルピペリジン；
    1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-フェニル-4-メトキシメチルピペリジン； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-(クロロフェニル)-4-ピペリジンメタノール
    ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジンおよび1-
    (3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-ベンジルピペリジン； 塩酸塩； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-p-クロロベンジルピペリジン
    ； 1-(3,3,3-トリフェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-4-p-メチルベンジルピペリジン
    ； 1-[3,3,3-(2-ピリジル)プロピル]-4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン； m-クロロフェニルアミジノ尿素； p-クロロフェニルアミジノ尿素； 3,4-ジクロロフェニルアミジノ尿素； m-ブロモフェニルアミジノ尿素； p-ブロモフェニルアミジノ尿素； 3,4-ジブロモ-フェニルアミジノ尿素； 3-クロロ-4-ブロモフェニルアミジノ尿素； 3-ブロモ-4-クロロフェニルアミジノ尿素； 3-クロロ-4-フルオロフェニルアミジノ尿素； 3-ブロモ-4-フルオロフェニルアミジノ尿素； 3-フルオロ-4-クロロフェニルアミジノ尿素； 2,6-ジメチルフェニルアミジノ尿素； 2,6-ジエチルフェニルアミジノ尿素； 2-メチル-6-エチルフェニルアミジノ尿素； 2-メチル-6-メトキシフェニルアミジノ尿素； 2-メチル-6-エトキシフェニルアミジノ尿素； 2-エチル-6-メトキシフェニルアミジノ尿素； 2-エチル-6-エトキシフェニルアミジノ尿素； 3,4-ジメトキシフェニルアミジノ尿素； 3,4-ジヒドロキシフェニルアミジノ尿素； 3,4,5-トリメトキシフェニルアミジノ尿素； 3,4,5-トリヒドロキシフェニルアミジノ尿素； 2-[(2-メチル-3-アミノフェニル)アミノ]-1-ピロリン,二塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-アセトアミドフェニル)アミノ]-1-ピロリン,塩酸塩； 2-[(2-メチル-3-(エトキシカルボニルアミノ)フェニル)アミノ]-1-ピロリン,塩 酸塩； 2-(2,2-ジフェニルペンチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルヘキシル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルプロピル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン； 2-(2,2-ジフェニルオクチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン；および 2-(2,2-ジフェニルヘプチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン。
  3. 【請求項３】 掻痒症の予防または治療が必要な哺乳類に対して、皮膚、粘
    膜または角膜の末梢感覚ニューロン上のオピエート受容体を刺激する請求項１記
    載の薬学的組成物を、抗掻痒効果を示すのに有効な量投与することを含む、該哺
    乳類において掻痒症を予防または治療する方法。
  4. 【請求項４】 哺乳類に対して、皮膚、粘膜または角膜の末梢感覚ニューロ
    ン上のオピエート受容体を刺激する請求項２記載の薬学的組成物を、抗掻痒効果
    を示すのに有効な量投与することを含む、哺乳類において掻痒症を予防または治
    療する方法。
  5. 【請求項５】 投与が経口投与である請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 投与が直腸投与である請求項３記載の方法。
  7. 【請求項７】 投与が局所的投与である請求項３記載の方法。
  8. 【請求項８】 投与が非経口的投与である請求項３記載の方法。
  9. 【請求項９】 投与が経口投与である請求項４記載の方法。
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