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JP2001508027A - 基本薬剤の酸付加塩を含有する医薬組成物 - Google Patents

基本薬剤の酸付加塩を含有する医薬組成物

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Publication number
JP2001508027A
JP2001508027A JP50572698A JP50572698A JP2001508027A JP 2001508027 A JP2001508027 A JP 2001508027A JP 50572698 A JP50572698 A JP 50572698A JP 50572698 A JP50572698 A JP 50572698A JP 2001508027 A JP2001508027 A JP 2001508027A
Authority
JP
Japan
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acid
salbutamol
rcoo
sumatriptan
codeine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP50572698A
Other languages
English (en)
Inventor
ローレンス、ジョン、ペンクラー
ルエタ―アン、ド、コック
ダリル、バンストーン、ホウィッタカー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Farmarc Nederland BV
Original Assignee
Farmarc Nederland BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmarc Nederland BV filed Critical Farmarc Nederland BV
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 医薬組成物は基本薬剤の酸付加塩、並びに脂肪酸または胆汁酸を含有する。このようにして形成された酸付加塩は、基本薬剤の粘膜経由浸透および経皮浸透の増大を示す。また、酸付加塩、該塩を含有する包接複合体、並びに該塩の使用も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 基本薬剤の酸付加塩を含有する医薬組成物 発明の背景 本発明は、有効成分としての基本薬剤の酸付加塩および脂肪酸または胆汁酸を 含有する経皮もしくは粘膜経由送達用に処方した医薬組成物、並びにある種の新 規基本薬剤および脂肪酸または胆汁酸に関する。 経口の薬剤送達（ドラッグデリバリー）は薬剤投与の最も好ましい経路として 十分に確立されたものである。しかしながら、経口によって投与された場合、薬 剤は、多くの治療薬が胃腸管分解および／または肝臓代謝によりさらなる前全身 性排出を受ける胃腸管に入り、バイオアベイラビリティが不安定になるか、低下 する。さらに経口投与が不利な点としては、特に年輩者により、あるいは小児科 で、あるいは悪心や嘔吐がある場合に薬物を飲み込むことが困難であるというこ とがある。 口、鼻、眼、直腸、膣粘膜経由、あるいは皮膚経由の薬剤送達は、その薬剤が 直接全身循環に達するので、経口の不利な点を回避できることを意味する。粘膜 経由の薬剤送達は、直ちに治療効果が望まれる非経口送達の有用な代替法である 。経皮経路は有効成分の徐放性のために遊離である。 口、鼻粘膜への薬剤送達には当業者に公知ないくつかの方法がある［Chien，Y Wed．Novel Drug Delivery Systems，2nd Edition，Marcel Dekker 1992，pp 1 83-188，244-249を参照］。これらには、口腔用としては、口内および舌下錠や トローチ剤、粘着性膏薬、ゲル剤、水剤またはスプレー剤（粉剤、液剤またはエ アゾル剤）、鼻腔用としては、水剤またはスプレー剤（粉剤、液剤またはエアゾ ル剤）が挙げられる。坐薬や膣坐薬は十分公知な直腸および膣送達用の生薬形態 であり、滅菌水剤、懸濁剤および軟膏がよく確立された眼への送達用形態である ［The Pharmaceutical Codex 12th Edition，The Pharmaceutical Press;Reming ton's Pharmaceutical Science 18th Edition，Marck Publisfing Company］。 経皮薬剤送達については包括的に概説されている［Osbome，D W and Amann，A． Topical Drug Delivery Formations，Marcel Dekker Inc.］。 粘膜や皮膚の膜を通過する薬剤の輸送が不十分であることに付随する問題によ り、現在、粘膜や皮膚経由で投与される薬剤は比較的少ない。与えられた薬剤は その薬剤の分子の脂肪親和性／親水性バランスに従い生体膜の脂相と水相に分配 されると考えられる。pH分配理論によれば、イオン化物質の生体膜の浸透は、非 イオンか種の濃度に依存する。pKaに依存する基本薬剤は一般に、粘膜表面の種 々のpHでイオン化され、これが経膜浸透を低下させる。 生体膜からの薬剤の吸収は、(i)薬剤の溶解度の増大、(ii)薬剤の非イオン化 形態に好都合なpH改良、(iii)送達系と膜の間の接触を改良するための生体接着 剤の添加、および(iv)いわゆる浸透増大剤の配合により増大され得る。 生体膜を通過する薬剤の浸透性に影響を及ぼすとして知られる多くの浸透増大 剤がある[最近の総説としては、Walker，R B and Smith，E W Advanced Drug De livery Reviews 1996，18，295-301を参照]。 基剤鎖である脂肪酸（C6、C8、C10およびC12）のナトリウム塩が腸粘膜を通過 する親水性薬剤の吸収を増大させる機構が研究されている［Lindmark，T et al ，J．Pharmacol．Exp．Ther．1995，275(2)，958-964］。 Hoffmann-La Rocheに対する米国特許第5318781号では、抗生物質の経口吸収が カプリン酸またはカプリル酸の陰イオン性界面活性剤との塩（例えばナトリウム ）使用により増大されると主張されている。 Sekisui Chemical Company Limitedに対する日本国特許第05185371号では、ラ ウリン酸ジエタノールアミン塩の使用を教示する吸収促進剤を含有する経皮処方 を主張している。鼻腔薬吸収促進剤としての胆汁酸、カプリル酸またはカプリン 酸のナトリウム塩の効果も報告されている［Yamamoto，A et al Int．J．Pharm ．1993，93(1-3)，91-99］。 カフメタゾールおよびイヌリンの結腸吸収は、カプリン酸ナトリウム、ラウリ ン酸ナトリウムおよびオレイン酸ナトリウムとタウロコール酸ナトリウムとを含 んでなる混合ミセルの使用により増大されるとして報告されている［Tomita，M ．et al，Pharm．Res．1988，5(6)，341-346］。 インスリンのラット鼻腔吸収におけるカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナト リウムおよびラウリン酸ナトリウムの促進効果も報告されている[Mishima，M et al，J．Pharmacobio-Dyn 1987，10(11)，624-631]。 Sekisui Chemical Company Limited，Japan;Dainippon Pharmaceutical Compa ny Limitedに対するWO9524197は、支持体と、該支持体の片面に形成された感圧 接着剤、薬剤および経皮吸収促進剤を含んでなる感圧接着剤層とから構成された 経皮吸収膏剤を教示している。 遊離塩基および酸付加塩を有効成分と併用する皮膚浸透促進が、Theratech In c.に対する欧州特許第321870号に記載されている。遊離塩基および酸付加塩形態 で存在できる有効医薬浸透剤を含有する医薬局部塗布用の組成物が報告されてい る。使用される酸としては、HCl、酒石酸塩、硫酸塩、HBr、メシル酸塩およびマ レイン酸塩が挙げられる。 イヌにおいて、重合組成物の代替品としてのプロプラノロールの脂肪酸塩が徐 放性経口処方に使用可能かどうかに関して検討され、評価された。ラウリン酸プ ロプラノロールの投与後、バイオアベイラビリティの向上が認められた[Aungst ，B J;Hussain，M A，Pharm．Res．1992，9(11)，1507-9]。 T Ogiso and M ShintaniによるJ．Pharm．Sci(1990)，79(12)，1065-1071の論 説では、プロプラノロールの経皮吸収におけるラウリン酸およびミリスチン酸 を含有する一連の脂肪酸の効果が調べられた。結果はかなりの割合のプロプラノ ールが脂肪酸と複合体を形成することによって、角質層を通って浸透し、この複 合体が角質層と活性のある表皮の境界で各成分へと解離し、ここでプロプラノー ルがこの水分豊富な組織へ分配されることを示している。 T Ogiso et alによるChem．Pharm．Bull．(1991)，39(10)，2657-2661の論説 では、種々のモル比でラウリン酸を含むプロプラノール坐薬がラット直腸に投与 されたことが報告されている。Witespolおよび1:1のモル比でラウリン酸を含む マクロゴール坐薬からのプロプラノール吸収は、プロプラノールの単独投与後よ りもずっと大きかった。この結果は、プロプラノールの割合が、ラウリン酸と1: 1の複合体を形成することにより、プロプラノール単独よりもずっと容易に直腸 粘膜を通って浸透するという考え方を支持するものである。 P G Green et alによるPharm．Res．(1989)，6(7)，628-632の論説では、脂肪 酸のカルボン酸塩陰イオンとイオン対を形成することにより、陽イオン性薬剤の 脂質親和性を増大させることができることを開示している。適したpH勾配が存在 するならば、ミリスチン酸イソPr膜を通る陽イオンの輸送は、オレイン酸および ラウリン酸の存在下で促進された。 肺へのエーロゾル送達後の薬剤の持続時間を延長させる可能な手段として、ア ジピン酸とステアリン酸で生じたアルブテロール塩を徐々に溶解させることが検 討されている[Jashnani，R et al，J．Pharm．Sci，82(6)，613-16]。 前記の先行技術から、皮膚、腸、口、鼻または直腸粘膜を通る有効薬の浸透の 増大は、有効薬を含有する医薬組成物中に所与の濃度で遊離酸もしくは通常はナ トリウム塩として存在する、遊離酸または遊離塩基として、あるいは単に医薬上 許容される塩として存在する脂肪酸または胆汁酸の配合によって達成された。薬 剤それ自身を膜という障害を通って浸透させるように操作する手段にはほとんど 注意を払わなくてよい。 シクロデキストリンおよびそれらの誘導体は、種々の広範な化合物と包接複合 体を形成する能力により、可溶化剤および安定剤としての広範な応用が見出され ている[(Szejtli，Cyclodextrin Technology，Kluwer Academic Press)および(J Szejtli & K-H Fromming，Cyclodextrins in Phaemacy．Kluwer Academic Pres s)を参照]。シクロデキストリンは、もともと溶解度を向上させることにより薬 剤の腸管吸収を増進させるために使用されてきた。最近では、シクロデキストリ ンは薬剤の経皮浸透に正および負の作用を有することが示された[(Loftsson，T et al，International Journal of Pharmaceutics 1995，115，255-258)、(Voll mer，U et al，International Journal of Pharmaceutics 1993，99，51-58)、( Legendre，J Y et al，European Journal of Pharmaceutical Sciences 1995，3 ，311-322)および(Vollmer，U et al，Journal of Pharmacy and Pharmacology 1994，46，19-22)]。シクロデキストリンは薬剤の鼻腔吸収を改良し[(Merkus，F W et al，Pharmaceutical Research 1991，8，588-592)および(Shao，Z et al， Pharmaceutical Research 1992，9，1157-1163)を参照]、薬剤／シクロデキスト リン複合体の舌下投与からの吸収を増進させる可能性を有する[Behrouz，S et a l，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995，80，3567-3575] 。また、シクロデキストリンは、浸透の増大により鼻腔粘膜の損傷を防ぐ[Jabba l-Gill，I et al，European Journal of Pharmaceutical Sciences 1994，1(5) ，229-236]。 シクロデキストリンは、6、7または8グルコピラノース単位を含有する水溶性 の円錐型環状オリゴ糖である。この円錐の内部、すなわち「キャビティー」は疎 水性であるが、外部は親水性である。アルキル、ヒドロキシアルキルおよびスル フォアルキルエーテルなどの数種のシクロデキストリン誘導体が、溶解度の改良 をともなって製造されている[(J Szejtli & K-H Formming，Cyclodextrins in P harmacy，Kluwer Academic Press)および(Stella，V J et al，Pharmaceutica l Research 1995，12(9)S205)を参照]。発明の概要 本発明の第１の態様によれば、有効成分としての式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は(a)不飽和または飽和C8-C18モ ノカルボキシル脂肪酸、または(b)胆汁酸のいずれかの陰イオンである）で示さ れる化合物、並びに１以上の経皮または粘膜経由送達用の賦形剤を含んでなるこ とを特徴とする、経皮または粘膜経由送達用に処方した医薬組成物が提供される 。 本発明の第２の態様によれば、式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は(a)不飽和または飽和C8-C18モ ノカルボキシル脂肪酸、または(b)胆汁酸のいずれかの陰イオンであるが、ラウ リン酸プロプラノールおよびステアリン酸サルブタモールを除く）で示される化 合物が１以上の経皮または粘膜経由送達のための賦形剤とともに提供される。 本発明の第３の態様によれば、粘膜経由または経皮送達用の薬剤の製造におけ る、式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は(a)不飽和または飽和C8-C18モ ノカルボキシル脂肪酸、または(b)胆汁酸のいずれかの陰イオンである）で示さ れる化合物と、経皮または粘膜経由送達用の１以上の賦形剤との併用が提供され る。具体例の説明 本発明の第１の態様は、有効成分としての式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は(a)不飽和または飽和C8-C18モ ノカルボキシル脂肪酸、または(b)胆汁酸のいずれかの陰イオンである）で示さ れる化合物、並びに１以上の経皮または粘膜経由送達用の賦形剤を含んでなるこ とを特徴とする、経皮または粘膜経由送達用に処方した医薬組成物である。 「基本薬剤」とは、１以上のプロトン化可能な(protonable)機能を有する薬剤 を意味する。適切な薬剤は下記の表に示されている。*を記したものが好ましい 。 好ましい薬剤としては、スマトリプタン、サルブタモール（アルブテロールとし ても知られる）、コデインおよびロペアミドが挙げられる。 不飽和または飽和C8-C18モノカルボキシル脂肪酸は、アメリカ食品医薬品庁(F ood and Drug Administration)(CFR 21 172.860)により認可されている食用の供 給源由来の脂肪および油から製造された一塩基性カルボキシル酸のいずれであっ てもよい。例としては： C8 - カプリル酸またはオクタン酸CH3(CH2)6COOH C10- カプリン酸CH3(CH2)8COOH C12- ラウリン酸CH3(CH2)10COOH C14- ミリスチン酸CH3(CH2)12COOH C16- パルミチン酸CH3(CH2)14COOH C18- ステアリン酸CH3(CH2)16COOH オレイン酸CH3(CH2)7CH:CH(CH2)7COOH が挙げられる。 胆汁酸には、胆汁由来の総ての一塩基性カルボキシル酸が含まれ、グリココー ル酸、グリコデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸 およびタウロデキシコール酸が挙げられる。 前記に挙げられた好ましい基本薬剤との併用のための好ましい陰イオンには、 カプリル酸、ラウリル酸およびグリコデオキシコール塩陰イオンがある。 本発明に関して、固体単離形態における酸付加塩は基本薬剤の陽イオンと脂肪 酸または胆汁酸の陰イオンの間で形成される。 脂肪酸および胆汁酸は浸透促進剤、すなわち障害としての膜を改変させるか、 またそうでなければこの障害を通る所望の薬剤の流動性を高める化合物として知 られている。これら酸付加塩の形成は、基本薬剤の粘膜経由および経皮浸透を増 大させる。 「粘膜」とは、口、鼻、直腸、膣および眼孔の内面の上皮膜を意味する。 経「皮」とは皮膚表面を意味する。 本発明の医薬的に有効な薬品または薬剤の脂肪酸および胆汁酸付加塩は、比較 的低い水溶性により特徴づけられる。この塩は、従前に脱水した低級アルコール 、好ましくはメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒に薬剤の遊離塩基を 溶解させて半飽和溶液を得、そこへ攪拌しながら脂肪酸または胆汁酸のいずれか の１モル当量を加えるなど、いずれの従来法によって製造してもよい。得られた 溶液は１〜数時間、40〜60℃の間で加熱してもよい。真空下、ロータリーエバポ レーションにより溶媒を除去し、真空、高温下で一定の重量まで乾燥させた。別 法としては、高温下で脂肪酸または胆汁酸のナトリウム塩を水に溶解させる。高 温下で、この薬剤の市販塩の溶液（例えば、塩酸塩、硫酸塩、琥珀酸塩、リン酸 塩など）を攪拌しながら徐々に加える。得られた溶液を室温まで冷却し、この酸 付加塩を濾紙で回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させた。 該薬剤の脂肪酸または胆汁酸付加塩の水溶性は、シクロデキストリンと複合体 を形成することにより増大し得る。シクロデキストリンはα、βまたはγ-シク ロデキストリンまたはその誘導体であってよい。シクロデキストリン包接複合体 は、成分間の液状、固体状または半固体状反応を基礎として製造すればよい(J S zeitli,Cyclodextrin Teclmology，Kluwer Academic Press)。この包接複合体は 少量の水の存在下で塩とシクロデキストリンを1:1モル／モル量で混練して均一 なペーストを作るなどの従来法によって製造すればよい。この混合物を0.25〜4 時間激しく混練し、次いで、高温、真空下で乾燥させる。得られた生成物は、薬 剤における25℃での水溶性が複合体を形成していない遊離の酸付加塩に比べて向 上していることにより特徴づけられる。 本発明の好ましい医薬組成物としては、直ちに溶解可能なシクロデキストリン 包接複合体として存在する脂肪酸または胆汁酸付加塩の形態で医薬用量の基本薬 剤を含有する舌下錠がある。好ましい舌下投与用化合物には、迅速な医薬応答が 求められる場合や、もしくは従来の送達法（鎮痛薬、抗偏頭痛薬、抗吐剤、不安 緩解薬、抗下剤、抗不整脈薬、抗高血圧薬、抗狭心症薬、抗喘息薬、ホルモン、 ペプチドを基礎とする医薬）により制限が課せられる場合の治療カテゴリーに由 来する薬剤が含まれる。この組成物は、さらにラウロカプラムまたはドデジル硫 酸ナトリウムなどの浸透促進剤を含んでよい。結合剤（ミクロクリスタリンセル ロース）、錠剤分解物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム）、緩衝液（ トロメタミン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）、香味料、滑沢剤（ステア リン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム）および官能性改良剤（キ シリトール）などの従来の賦形剤を適切な量で添加することができる。香味料お よび滑沢剤を除く賦形剤は、該複合体とともに粒状化して乾燥させる。この乾燥 粒剤を滑沢剤や香味料とともにふるいにかけ、混合する。この混合物を20〜50N の圧力をかけて舌下錠とする。 部分的に、あるいは完全にシクロデキストリン包接複合体として存在する酸付 加塩は、当該技術分野で公知の方法に従い、従来の医薬賦形剤とともに、一方向 放出の徐放性口内錠または膏剤へと処方してよい。徐放性口内錠または膏剤用の 好ましい賦形剤には、架橋ポリアクリル酸（カルボマー、ポリカルボフィル）な どの粘膜接着ポリマーがある。 この酸付加塩または酸付加塩の水溶性シクロデキストリン複合体は、当該技術 分野で公知の方法に従い、口内または舌下投与用の滴剤、スプレー剤またはゲル 剤して投与してもよい。好ましい賦形剤としては、粘度調整剤（例えば、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、グ アール、ガム、アルギン酸塩）、香味料、緩衝液（トロメタミン、重炭酸ナトリ ウム、炭酸ナトリウム）、防腐剤（ブロノポール、塩化ベンザルコニウム、EDTA 、グルクロン酸クロルヘキシジン）および抗酸化剤（N-アセチル-システイン、 硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸塩ナトリウム）が挙げられる。 この酸付加塩またはその塩の水溶性シクロデキストリン包接複合体は、従来法 に従って粉剤吸入または鼻腔投与として処方してもよい。好ましい賦形剤として は、持続時間を増すための粘膜接着性ポリマー（例えば、カルボマー、ポリカル ボフィル、キトサン）が挙げられる。 塩の水溶性シクロデキストリン包接複合体は、当該技術分野で認知された方法 に従って水溶性鼻腔スプレーとして処方してもよい。好ましい賦形剤としては、 持続時間を増すための粘膜接着性ポリマー（例えば、カルボマー、ポリカルボフ ィル、キトサン）、粘度調整剤（アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポリカルボフィル 、キトサン、グアール、ガム、アルギン酸塩、緩衝液（トロメタミン、重炭酸ナ トリウム、炭酸ナトリウム）、防腐剤（ブロノポール、塩化ベンザルコニウム、 EDTA、グルクロン酸クロルヘキシジン）および抗酸化剤（N-アセチル-システイ ン、硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸塩ナトリウム）が挙げられる。 この酸付加塩またはその酸付加塩の水溶性シクロデキストリン包接複合体は、 従来法に従い坐薬として直腸投与用に処方してもよい。 この酸付加塩またはその酸付加塩の水溶性シクロデキストリン包接複合体は、 従来法に従い膣坐薬として膣投与用に処方してもよい。 この酸付加塩は、従来法に従い眼の軟膏として眼への投与用に処方してもよい 。 この酸付加塩またはその酸付加塩の水溶性シクロデキストリン包接複合体は、 従来法に従い眼薬として眼への投与用に処方してもよい。 舌下、口内、鼻腔、直腸、膣および眼の医薬組成物の処方および製法の-般的 な原則は、The Pharmaceutical Codex 12th Edition，The Pharmaceutical Pres s;Remington's Pharmaceutical Sciemce 18th Edition，Mack Publishing Compa nyに見出すことができる。経皮用医薬組成物についても包括的に概説されている [Osbome，D．W and Amann，A．topical Drug Delivery Formulations，Marcel D ekker Inc.]。 本発明は、脂肪酸または胆汁酸と酸付加塩を形成することのできる広い範囲の 医薬的に有効な薬剤の使用を包含する。本発明の組成物以下の標的領域：(1)口 腔の舌下表面または底部、(2)頬面窩洞、(3)歯肉、(4)鼻道、(5)直腸または結腸 、(6)膣、(7)眼孔または眼の盲嚢、および(8)皮膚に医薬的に有効な薬剤を送達 する際に利用することができる。 好ましい医薬形態としては、舌下錠、鼻腔スプレー剤、頬内錠、坐薬（直腸お よび膣）経皮膏薬および局部用ゲル剤がある。 以下、本発明の実施例を説明する。実施例１ スマトリプタン基剤(2.29g;7.75mmol)を攪拌しながら沸騰酢酸エチル(300mL) に溶解した。カプリン酸(1.33g;7.75mmol)は酢酸エチル(10mL)に溶解し、スマト リプタン基剤溶液の一部に加えた。加熱溶液をさらに10分間攪拌し、室温まで冷 却した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を蒸発させて淡黄色のオイル を得た。ヘキサン(50mL)を加え、生じた白色沈殿を真空下で濾去した。この沈殿 をヘキサンで洗浄し、室温で乾燥させ、淡黄色の固体としてカプリン酸スマトリ プタン(2.79g;77.4%)を得た。このカプリン酸スマトリプタンをDSCおよびFT-IR によって同定した。DSCは94.6℃に起点を有する単一のシャープな吸熱を示した 。FT-IRはスマトリプタン基剤のそれとは有意に異なっていた。実施例２ マグネチックスターラーを用い、サルブタモール基剤(13.91g;58.13mmol)をエ タノール(6oomL;96%)に溶かして淡黄色の液体を得た。激しく攪拌しながらカプ リン酸(10.01g;58.11mmol)を加え、固体物質が総て溶解するまで攪拌を続けた。 ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、淡黄色で粘着性のある半固体 を得た。これを加温した酢酸エチル(300mL)に溶解し、次いで5℃にて36時間保存 し、最終的に白色固体の沈殿を得た。真空濾過により母液を除去し、沈殿を冷酢 酸エチルで洗浄した。この沈殿を35℃、気圧0バールで6時間保存することにより 、残存するいずれの溶媒も除去した。白色固体としてカプリン酸サルブタモール を得た(18.93g;79.13%)。水分含量K.F.0.32％；融点99.4℃（DSCサーモグラムに おける吸熱の開始）。カプリン酸サルブタモール中のサルブタモール基剤の理論 的パーセンテージは58.14%である。カプリン酸サルブタモール中のサルブタモー ル基剤の実測パーセンテージは56.42%であることがわかった。飽和水溶液のpHは 7.42であり、水溶性は4.76mg/mLである。実施例３ サルブタモール基剤(4.00g;16.72mmol)をエタノール(200mL;99.7-100%)に溶か し、そこへラウリン酸(3.681g;18.39mmol;サルブタモール基剤に対して10%モル 過剰)を加えて溶解した。淡黄色溶液が得られた。ロータリーエバポレーション により溶媒を除去し、粘性のある淡黄色の残渣を得た。この残渣を、水浴上(60 ℃)で穏やかに加温することにより、酢酸エチル(10mL)に再び溶解した。この溶 液を一晩冷蔵庫中に放置した。生じた白色沈殿を真空濾過により単離し、10mLの 冷酢酸エチルで洗浄した。この沈殿をさらに40℃の真空オーブンで16時間乾燥さ せた。これにより白色粉末としてラウリン酸サルブタモールを得た(6.6461g;収 率86.5%)。融点は104℃であることがわかった（DSCサーモグラムにおける吸熱の 開始）。理論的には、ラウリン酸サルブタモールは54.43%モル／モルのサルブタ モール基剤を含む。実施例４ 激しく攪拌しながら、サルブタモール基剤(1.2007g;5.02mmol)をエタノール(1 00mL)に溶かした。グリコデオキシコール酸(2.4601g;水分含量:4.25%重量／重量 ;5.25mmol〜5%モル過剰)を加え、攪拌しながら溶解させた。透明で無色の溶液が 得られた。真空ロータリーエバポレーションによりエタノールを除去して、粘性 のある黄色残渣を得た。この残渣に酢酸エチル(200mL)を加え、この混合物を一 定の振盪下、水浴上で加熱した。黄色残渣が溶解するに従い、白色沈殿が生じた 。黄色残渣がなくなるまで振盪を続けた。この酢酸エチル液を氷冷槽で冷却した 。真空濾過により沈殿を単離し、40℃の真空オーブンで20時間乾燥させ、グリコ デオキシコール酸サルブタモールを得た(3.662g;水分含量4.95%;収率97.9%)。50 〜200℃の示唆走査熱量計による分析は、有意な熱事象がなかったことを示した 。110℃以降に緩慢な分解が認められた。飽和水溶液のpHは6.12であり、 水溶性は8.35mg/mLより高かった。グリコデオキシコール酸サルブタモール中の ルブタモール基剤の理論的パーセンテージは34.74%。実施例５ コデイン基剤(4.0016g;12.60mmol)をエタノール(100mL)に溶解させた。カプリ ン酸(2.3902g;13.86mmol)を加え、攪拌しながら溶かした。真空下でエタノール を除去した。残渣を酢酸エチル(25mL)中で沈殿させ、次いで酢酸エチルを真空下 で除去し、この残渣を水浴上(60℃)で加温しながら酢酸エチル(10mL)に再び溶解 させた。この酢酸エチル溶液を16時間冷蔵庫に置き、白色沈殿を得、この沈殿を 真空濾過により単離し、冷酢酸エチル(20mL)で洗浄した。この沈殿は高い潮解性 を有し、放置した場合に粘性のある透明塊となることがわかった。この塊を酢酸 エチル(200mL)に再び溶解し、溶媒を蒸発させて粘性のある黄色残渣を得た。こ の固体を25℃、真空下（0バール）で乾燥させた。これにより淡黄色固体として カプリン酸コデインが得られた(5.7301g;収率89.6%)。融点を測定するために、 この物質を示差走査熱量計により分析した。しかしながら、50〜200℃での温度 分析で熱事象は全く認められなかった。実施例６ 攪拌しながらコデイン基剤(4.0002g;12.60mmol)をエタノール(100mL;99.7-100 %)に溶かした。ラウリン酸(2.7822g;13.86mmol;コデイン基剤に対し10%過剰)を エタノール／コデイン溶液に溶解させた。得られた溶液を5分間攪拌した。ロー タリーエバポレーションによりエタノールを除去し、淡黄色残渣を得た。水浴上 (60℃)で加温することにより、この残渣を酢酸エチル(10mL)に再び溶解した。物 質が総て溶解すると、この溶液を4℃で16時間置いた。白色沈殿が生じ、これを 真空濾過により単離した。沈殿をさらに40℃の真空オーブンで16時間乾燥させ て、ラウリン酸コデインを得た(2.4757g;36.50%)。融点を測定するために、この 物質を示差走査熱量計により分析した。しかしながら、50〜200℃での温度分析 では熱事象は全く認められなかった。実施例７ グリコデオキシコール酸ナトリウム(0.1211g;〜0.24mmol)を加熱した(80℃)脱 イオン水(50mL)に溶解させ、塩酸ロペラミドを加熱した(80℃)脱イオン水(100mL )に溶解させた。塩酸ロペラミド溶液をグリコデオキシコール酸ナトリウム溶液 に滴加し、80℃で攪拌した。塩酸ロペラミド溶液を添加するとすぐに白色沈殿が 生じた。塩酸ロペラミド溶液の添加後、得られた懸濁液を80℃にて5時間攪拌し た。この懸濁液を放置して室温まで冷却し、次いで真空下で濾紙(WhatmanNo.5) を通して濾過した。この沈殿をさらに40℃の真空オーブンで16時間乾燥させた。 白色粉末が得られた(0.0771g;34.36℃)。融点を得るための示差走査熱量計によ る分析では、50〜200℃では熱事象は全く得られなかった。実施例８ カプリン酸スマトリプタンとヒドロキシプロピル-βシクロデキストリン(HPB) を混練法により複合化した。カプリン酸スマトリプタン(1.254g)とHPB(3.784g) をともに混合した。水(4.5mL)を加え、混合物を乳鉢中で乳棒を用いて摩砕して 、均一なペーストを得た。摩砕は30分間続けた。次いでこのペーストを真空オー ブン(40℃;0バール)で48時間乾燥させた。複合体を確実に一様に乾燥させるため 、この固体塊を破砕し、60メッシュのスクリーンを通し、再び真空オーブン(40 ℃;0バール)に12時間戻した。スマトリプタン基剤含量についてはHPLC、また水 分含量についてはKar ischerによる分析で、以下の結果を得た：スマトリプタン 基剤%は16.4%、水分含量は3.45%。この複合体をDSC、FT-IRおよびXRDにより同定 した。実施例９ カプリン酸スマトリプタンとγ-シクロデキストリンを混練法により複合化し た。カプリン酸スマトリプタン(1.325g)とγ-シクロデキストリン(3.675g)をと もに混合した。水(6mL)を加え、混合物を乳鉢中で乳棒を用いて摩砕して、均一 なペーストを得た。摩砕は30分間続けた。次いでこのペーストを真空オーブン(4 0℃;0バール)で48時間乾燥させた。複合体を確実に一様に乾燥させるため、この 固体塊を破砕し、60メッシュのスクリーンを通し、再び真空オーブン(40℃;0バ ール)に12時間戻した。スマトリプタン基剤含量についてはHPLC、また水分含量 についてはKarl Fischerによる分析で、以下の結果を得た：スマトリプタン基剤 %は16.78%、水分含量は6.80%。この複合体をDSC、FT-IRおよびXRDにより同定し た。実施例１０ カプリン酸サルブタモールとヒドロキシプロピル-βシクロデキストリン(HPB) を混練法により複合化した。カプリン酸サルブタモール(2.72g)とHPB(7.728g)を ともに混合した。水(5mL)を加え、混合物を乳鉢中で乳棒を用いて摩砕して、均 一なペーストを得た。摩砕は30分間続けた。次いでこのペーストを真空オーブン (40℃;0バール)で48時間乾燥させた。複合体を確実に一様に乾燥させるため、こ の固体塊を破砕し、60メッシュのスクリーンを通し、再び真空オーブン(40℃;0 バール)に12時間戻した。サルブタモール基剤含量についてはHPLC、また水分含 量についてはKarl Fischerによる分析で、以下の結果を得た：サルブタモール基 剤%は12.97%、水分含量は5.56%。この複合体をDSC、FT-IRおよびXRDにより同定 した。水溶液中での溶解度は4.8mg/mLより大きく、飽和水溶液のpHは6.79であ った。実施例１１ カプリン酸サルブタモールとγ-シクロデキストリンを混練法により複合化し た。カプリン酸サルブタモール(2.409g)とγ-シクロデキストリン(7.591g)をと もに混合した。水(12mL)を加え、混合物を乳鉢中で乳棒を用いて摩砕して、均一 なペーストを得た。摩砕は30分間続けた。次いでこのペーストを真空オーブン(4 0℃;0バール)で48時間乾燥させた。複合体を確実に一様に乾燥させるため、この 固体塊を破砕し、60メッシュのスクリーンを通し、再び真空オーブン(40℃;0バ ール)に12時間戻した。サルブタモール基剤含量についてはHPLC、また水分含量 についてはKarl Fischerによる分析で、以下の結果を得た：サルブタモール基剤 %は12.83%、水分含量は7.92%。この複合体をDSC、FT-IRおよびXRDにより同定し た。水溶液中での溶解度は3.2mg/mL、飽和水溶液のpHは7.00であった。実施例１２ ラウリル酸コデインとヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを混練法に より複合化した。ラウリル酸コデイン(0.700g)とヒドロキシプロピル-β-シクロ デキストリン(2.045g)をともに混合した。水(5mL)を加え、混合物を乳鉢中で乳 棒を用いて摩砕して、均一なペーストを得た。摩砕は30分間続けた。次いでこの ペーストを真空オーブン(40℃;0バール)で48時間乾燥させた。複合体を確実に一 様に乾燥させるため、この固体塊を破砕し、60メッシュのスクリーンを通し、再 び真空オーブン(40℃;0バール)に12時間戻した。コデイン基剤含量についてはHP LC、また水分含量についてはKarl Fischerによる分析で、以下の結果を得た：コ デイン基剤%は14.49%、水分含量は4.21%。この複合体をDSC、FT-IRおよびXRDに より同定した。実施例１３ ラウリル酸コデインとγ-シクロデキストリンを混練法により複合化した。ラ ウリル酸コデイン(0.700g)とγ-シクロデキストリン(1.754g)をともに混合した 。水(2.5mL)を加え、混合物を乳鉢中で乳棒を用いて摩砕して、均一なペースト を得た。摩砕は30分間続けた。次いでこのペーストを真空オーブン(40℃;0バー ル）で48時間乾燥させた。複合体を確実に一様に乾燥させるため、この固体塊を 破砕し、60メッシュのスクリーンを通し、再び真空オーブン(40℃;0バール)に12 時間戻した。コデイン基剤含量についてはHPLC、また水分含量についてはKarl F ischerによる分析で、以下の結果を得た：コデイン基剤%は16.08%、水分含量は8 .72%。この複合体をDSC、FT-IRおよびXRDにより同定した。実施例１４ 4mgのサルブタモール基剤当量を含有する舌下錠の単位組成は以下の通りであ る： カプリン酸サルブタモールγ-CD複合体（実施例9について） 32mg ラクトースNF 20mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 複合体をラクトースと混合する。滑沢剤を混合し、10-30Nの圧力により舌下錠 に成形する。実施例１５ 実施例12のラウリン酸コデインヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン複 合体(1.352g 200mgコデイン基剤当量)を、リン酸塩緩衝液でpH7.4に緩衝した精 製脱イオン水(8ml)に溶解させた。グルコン酸クロルヘキシジン(0.01%)を加えた 。リン酸塩緩衝液pH7.4の添加により容量を10mlに調整し、塩化ナトリウムで最 終的に得られた溶液の浸透圧を300mOsm/kgに調整した。この溶液を濾過し、用量 計測鼻腔スプレーボトルに注入した。各0.25mlの鼻腔投与に適切な5mgのコデイ ン基剤を含有する用量が計量される。実施例１６ 20mgのスマトリプタン基剤当量を含有する坐薬の単位組成は以下の通りである ： カプリン酸スマトリプタン 32mg マクロゴール6000 500mg マクロゴール1540 300mg マクロゴール400 200mg マクロゴールは融点まで加熱した。最終的に分割されたカプリン酸スマトリプ タンをこの融解物に配合した。均一な液体をモールドに注入した。実施例１７ 実施例3のラウリン酸サルブタモール（8mgサルブタモール基剤当量の15mg）を 、プロピレングリコール(95%)とラウロカプラム(5%)の混合物0.5mlに溶解させた 。得られた溶液を経皮送達系貯蔵槽に注入した。 いくつかの遊離塩基、酸付加塩およびそれらのシクロデキストリン複合体の物 理化学的特性を表１に作表した。融点（ピーク開始温度）は、Perkin Elmer DSC 7を用い示差走査熱量計により測定した。飽和溶解度は、25℃でリン酸塩緩衝液p H7.4中で過剰な化合物を振盪することによって測定した。この混合物を濾過し(0 .22m)、濾液を薬剤含量についてHPLCにより分析した。酸付加塩は、これに相当 する遊離塩基より溶解度が低い。酸付加塩の溶解度はシクロデキストリンとの複 合化によって増大させることができる。分配係数は、薬剤が水性のコンパートメ ントから膜へと移動する傾向についての予測を与え、従って、生体応答とよく相 関することがわかつている[Pharmaceutical Codex 12th Edition，Pharmaceutic al Pressp 188]。酸付加塩がそれに相当する遊離塩基と比べ、改良された膜分配 特性を有することを示すために、以下の方法に従い、見掛分配係数(Papp)を測定 した[Pharmaceutical Codex 12 Edition，Pharmaceutical Pressp 70]:Papp=P/( 1+10pKa-pH) 式中、P=CO/CW、ここでCOはn-オクタノール中の薬剤濃度であり、CWは25℃にて リン酸塩緩衝液pH7.4中の薬剤濃度である。薬剤濃度はHPLCによって測定した。 相当する遊離塩基に比べ酸付加塩の見掛分配係数の増大は、生体膜を通過する 分子の移動速度に関連する脂肪親和性の増大を示す。表１の結果は、本発明の酸 付加塩が相当する遊離塩基に比べ高い見掛分配係数を有していることを明確に示 している。 融点はDSCによる開始値として得られた。吸熱が認められなければ、すなわち これをDSC測定の最大温度で「〜以下では融解せず」と記録した。25℃、リン酸 塩緩衝液pH7.4（低イオン強度）中での平衡溶解度。 25℃、リン酸塩緩衝液pH7.4およびn-オクタノール中での見掛分配係数。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年２月１１日（１９９８．２．１１） 【補正内容】 l Research 1995，12(9)S205)を参照]。発明の概要 本発明の第１の態様によれば、有効成分としての式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される化合物、並びに１以上の経皮または粘膜経由送達用の賦形剤を含んでな ることを特徴とする、経皮または粘膜経由送達用に処方した医薬組成物が提供さ れる。本発明の第２の態様によれば、式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンであるが、 ラウリン酸プロプラノールおよびステアリン酸サルブタモールを除く）で示され る化合物が１以上の経皮または粘膜経由送達のための賦形剤とともに提供される 。 本発明の第３の態様によれば、粘膜経由または経皮送達用の薬剤の製造におけ る、式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される化合物と、経皮または粘膜経由送達用の１以上の賦形剤との併用が提供 される。 本発明の第４の態様によれば、カプリル酸スマトリプタン、ラウリン酸スマト リプタン、グリコデオキシコール酸スマトリプタン、ラウリン酸サルブタモール 、カプリン酸サルブタモール、グリコデオキシコール酸サルブタモール、カプリ ン酸コデイン、ラウリン酸コデイン、グリコデオキシコール酸ロペラミド、カプ リン酸スマトリプタン・シクロデキストリン複合体、カプリン酸サルブタモール ・シクロデキストリン複合体およびグリコデオキシコール酸サルブタモール・シ クロデキストリン複合体よりなる群から選択される有効成分を、１以上の経皮ま たは粘膜経由送達用の賦形剤とともに含んでなる、経皮または粘膜経由送達用に 処方された医薬組成物が提供される。具体例の説明 本発明の第１の態様は、有効成分としての式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される化合物、並びに１以上の経皮または粘膜経由送達用の賦形剤を含んでな ることを特徴とする、経皮または粘膜経由送達用に処方した医薬組成物である。 「基本薬剤」とは、１以上のプロトン化可能な(protonable)機能を有する薬剤 を意味する。適切な薬剤は下記の表に示されている。*を記したものが好ましい 。 好ましい薬剤としては、スマトリプタン、サルブタモール（アルブテロールとし ても知られる）、コデインおよびロペアミドが挙げられる。 本発明は、またカプリル酸スマトリプタン、ラウリン酸スマトリプタン、グリ コデオキシコール酸スマトリプタン、ラウリン酸サルブタモール、カプリン酸サ ルブタモール、グリコデオキシコール酸サルブタモール、カプリン酸コデイン、 ラウリン酸コデイン、グリコデオキシコール酸ロペラミド、カプリン酸スマトリ プタン・シクロデキストリン複合体、カプリン酸サルブタモール・シクロデキス トリン複合体およびグリコデオキシコール酸サルブタモール・シクロデキストリ ン複合体よりなる群から選択される有効成分を、１以上の経皮または粘膜経由送 達用の賦形剤とともに含んでなる、経皮または粘膜経由送達用に処方された医薬 組成物を含む。 本発明で使用されるモノカルボキシル脂肪酸、すなわち、C10-カプリン酸CH3( CH2)8COOHおよびC12-ラウリン酸CH3(CH2)10COOHは、アメリカ食品医薬品庁(Food and Drug Administration)(CFR 21 172.860)により認可されている食用の供給 源由来の脂肪および油から製造してもよい。 胆汁酸には、胆汁由来の総ての一塩基性カルボキシル酸が含まれ、グリココー ル酸、グリコデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸 およびタウロデキシコール酸が挙げられる。 前記に挙げられた好ましい基本薬剤との併用のための好ましい陰イオンには、 グリコデオキシコール塩陰イオンがある。 本発明に関して、固体単離形態における酸付加塩は基本薬剤の陽イオンと脂肪 酸または胆汁酸の陰イオンの間で形成される。 脂肪酸および胆汁酸は浸透促進剤、すなわち障害としての膜を改変させるか、 またそうでなければこの障害を通る所望の薬剤の流動性を高める化合物として知 られている。これら酸付加塩の形成は、基本薬剤の粘膜経由および経皮浸透を増 大させる。 「粘膜」とは、口、鼻、直腸、膣および眼孔の内面の上皮膜を意味する。 経「皮」とは皮膚表面を意味する。 本発明の医薬的に有効な薬品または薬剤の脂肪酸および胆汁酸付加塩は、比較 的低い水溶性により特徴づけられる。この塩は、従前に脱水した低級アルコール 、好ましくはメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒に薬剤の遊離塩基を 溶解させて半飽和溶液を得、そこへ攪拌しながら脂肪酸または胆汁酸のいずれか の１モル当量を加えるなど、いずれの従来法によって製造してもよい。得られた 溶液は１〜数時間、40〜60℃の間で加熱してもよい。真空下、ロータリーエバポ レーションにより溶媒を除去し、真空、高温下で一定の重量まで乾燥させた。別 法としては、高温下で脂肪酸または胆汁酸のナトリウム塩を水に溶解させる。高 温下で、この薬剤の市販塩の溶液（例えば、塩酸塩、硫酸塩、琥珀酸塩、リン酸 塩など）を攪拌しながら徐々に加える。得られた溶液を室温まで冷却し、この酸 付加塩を濾紙で回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させた。 該薬剤の脂肪酸または胆汁酸付加塩の水溶性は、シクロデキストリンと複合体 を形成することにより増大し得る。シクロデキストリンはα、βまたはγ-シク 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月１８日（１９９８．９．１８） 【補正内容】 請求の範囲 １． 有効成分としての式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される化合物であって、固体の単離形態である化合物を、１以上の経皮または 粘膜経由送達用の賦形剤とともに含んでなる、経皮または粘膜経由送達用に処方 された医薬組成物。 ２． 有効成分としての式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される化合物であって、シクロデキストリン包接複合体の形態である化合物を 、１以上の経皮または粘膜経由送達用の賦形剤とともに含んでなる、経皮または 粘膜経由送達用に処方された医薬組成物。 ３． B+がコデイン、モルヒネ、フェネタニル、ナラトリプタン、ゾルミトリ プタン、リザトリプタン、ベラパミル、ニカルジピン、カプトプリル、エナラプ リル、ラミプリル、メトクロプラミド、シクリジン、ジフェノキシレート、サル メテロール、フェノテロール、テルブタリン、ブピバカイン、リドカイン、プロ カインおよびジノルフィンよりなる群から選択される基本薬剤の陽イオンである 、請求項１または２記載の医薬組成物。 ４． B+がスマトリプタン、サルブタモール、コデインおよびロペラミドより なる群から選択される基本薬剤の陽イオンである、請求項１または２記載の医薬 組成物。 ５． RCOO-がグリコデオキシコール酸塩である、請求項１〜４のいずれか１ 項に記載の医薬組成物。 ６． 有効成分としてのカプリル酸スマトリプタン、ラウリン酸スマトリプタ ン、グリコデオキシコール酸スマトリプタン、ラウリン酸サルブタモール、カプ リン酸サルブタモール、グリコデオキシコール酸サルブタモール、カプリン酸コ デイン、ラウリン酸コデイン、グリコデオキシコール酸ロペラミド、カプリン酸 スマトリプタン・シクロデキストリン複合体、カプリン酸サルブタモール・シク ロデキストリン複合体およびグリコデオキシコール酸サルブタモール・シクロデ キストリン複合体よりなる群から選択される化合物を、１以上の経皮または粘膜 経由送達用の賦形剤をともに含んでなる、経皮または粘膜経由送達用に処方され た医薬組成物医薬組成物。 ７． 舌下錠、鼻腔スプレー剤、口内錠および坐薬よりなる群から選択される 、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ８． 経皮吸収パッチおよび局部用ゲル剤よりなる群から選択される、請求項 １〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ９． 式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される固体単離形態の化合物。 １０． B+がコデイン、モルヒネ、フェネタニル、ナラトリプタン、ゾルミト リプタン、リザトリプタン、ベラパミル、ニカルジピン、カプトプリル、エナラ プリル、ラミプリル、メトクロプラミド、シクリジン、ジフェノキシレート、サ ルメテロール、フェノテロール、テルブタリン、ブピバカイン、リドカイン、プ ロカインおよびジノルフィンよりなる群から選択される基本薬剤の陽イオンであ る、請求項９記載の化合物。 １１． B+がスマトリプタン、サルブタモール、コデインおよびロペラミドよ りなる群から選択される基本薬剤の陽イオンである、請求項９記載の化合物。 １２． RCOO-がグリコデオキシコール酸塩である、請求項９〜１１のいずれ か１項に記載の化合物。 １３． カプリル酸スマトリプタン、ラウリン酸スマトリプタン、グリコデオ キシコール酸スマトリプタン、カプリン酸サルブタモール、ラウリン酸サルブタ モール、グリコデオキシコール酸サルブタモール、カプリン酸コデイン、ラウリ ン酸コデインおよびグリコデオキシコール酸ロペラミドよりなる群から選択され る、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 １４． 式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される化合物、および非置換または置換α、βまたはγ-シクロデキストリン を含んでなる、シクロデキストリン包接複合体。 １５． 経皮または粘膜経由送達用薬剤の製造における、式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される化合物の固体単離形態での使用。 １６． 経皮または粘膜経由送達用薬剤の製造における、式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は胆汁酸の陰イオンである）で 示される化合物のシクロデキストリン包接複合体の形態での使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/133 Ａ６１Ｋ 31/133 31/135 31/135 31/137 31/137 31/166 31/166 31/167 31/167 31/245 31/245 31/275 31/275 31/401 31/401 31/404 31/404 31/4045 31/4045 31/4196 31/4196 31/445 31/445 31/451 31/451 31/455 31/455 31/485 31/485 31/4965 31/4965 47/12 47/12 47/48 47/48 Ｃ０７Ｊ 9/00 Ｃ０７Ｊ 9/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ルエタ―アン、ド、コック 南アフリカ共和国ヨハネスバーグ、オーク ランズ、ビクトリア、ストリート、10 (72)発明者 ダリル、バンストーン、ホウィッタカー 南アフリカ共和国ポート、エリザベス、ポ スト、オフィス、ソーンヒル、ウッドブリ ッジ、カレッジ内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 有効成分としての式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は(a)不飽和または飽和C8-C18モ ノカルボキシル脂肪酸、または(b)胆汁酸のいずれかの陰イオンである）で示さ れる化合物を、１以上の経皮または粘膜経由送達用の賦形剤とともに含んでなる 、経皮または粘膜経由送達用に処方された医薬組成物。 ２． B+がコデイン、モルヒネ、フェネタニル、ナラトリプタン、ゾルミトリ プタン、リザトリプタン、ベラパミル、ニカルジピン、カプトプリル、エナラプ リル、ラミプリル、メトクロプラミド、シクリジン、ジフェノキシレート、サル メテロール、フェノテロール、テルブタリン、ブピバカイン、リドカイン、プロ カインおよびジノルフィンよりなる群から選択される基本薬剤の陽イオンである 、請求項１記載の医薬組成物。 ３． B+がスマトリプタン、サルブタモール、コデインおよびロペラミドよ りなる群から選択される基本薬剤の陽イオンである、請求項１記載の医薬組成物 。 ４． RCOO-がカプリル酸塩、ラウリル酸塩およびグリコデオキシコール酸塩 よりなる群から選択される陰イオンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載 の医薬組成物。 ５． 有効成分をシクロデキストリン複合体の形態で利用する、請求項１〜４ のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ６． 有効成分がカプリル酸スマトリプタン、ラウリン酸スマトリプタン、グ リコデオキシコール酸スマトリプタン、ラウリン酸サルブタモール、カプリン酸 サルブタモール、グリコデオキシコール酸サルブタモール、カプリン酸コデイン 、ラウリン酸コデイン、グリコデオキシコール酸ロペラミド、カプリン酸スマト リ プタン・シクロデキストリン複合体、カプリン酸サルブタモール・シクロデキス トリン複合体およびグリコデオキシコール酸サルブタモール・シクロデキストリ ン複合体よりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬 組成物。 ７． 舌下錠、鼻腔スプレー剤、口内錠および坐薬よりなる群から選択される 、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ８． 経皮吸収パッチおよび局部用ゲル剤よりなる群から選択される、請求項 １〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ９． 式Ｉの化合物。 B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は(a)不飽和または飽和C8-C18モ ノカルボキシル脂肪酸、または(b)胆汁酸のいずれかの陰イオンであるが、ラウ リン酸プロプラノロールおよびステアリン酸サルブタノールを除く） １０． B+がコデイン、モルヒネ、フェネタニル、ナラトリプタン、ゾルミト リプタン、リザトリプタン、ベラパミル、ニカルジピン、カプトプリル、エナラ プリル、ラミプリル、メトクロプラミド、シクリジン、ジフェノキシレート、サ ルメテロール、フェノテロール、テルブタリン、ブピバカイン、リドカイン、プ ロカインおよびジノルフィンよりなる群から選択される基本薬剤の陽イオンであ る、請求項９記載の化合物。 １１． B+がスマトリプタン、サルブタモール、コデインおよびロペラミドよ りなる群から選択される基本薬剤の陽イオンである、請求項９記載の化合物。 １２． RCOO-がカプリル酸塩、ラウリル酸塩およびグリコデオキシコール酸 塩よりなる群から選択される陰イオンである、請求項９〜１２のいずれか１項に 記載の化合物。 １３． カプリル酸スマトリプタン、ラウリン酸スマトリプタン、グリコデ オ キシコール酸スマトリプタン、カプリン酸サルブタモール、ラウリン酸サルブタ モール、グリコデオキシコール酸サルブタモール、カプリン酸コデイン、ラウリ ン酸コデインおよびグリコデオキシコール酸ロペラミドよりなる群から選択され る、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 １４． 式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は(a)不飽和または飽和C8-C18モ ノカルボキシル脂肪酸、または(b)胆汁酸のいずれかの陰イオンである）で示さ れる化合物、並びに飽和または不飽和α、β、γ-シクロデキストリンを含んで なる、シクロデキストリン包接複合体。 １５． 経皮または粘膜経由送達用の薬剤の製造における、式I： B+RCOO- （式中、B+は基本薬剤の陽イオンであり、RCOO-は(a)不飽和または飽和C8-C18モ ノカルボキシル脂肪酸、または(b)胆汁酸のいずれかの陰イオンである）で示さ れる化合物の使用。
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