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JP2001504128A - N- (imidazolylbutyl) benzenesulfonamide derivatives, their production and their therapeutic applications - Google Patents

N- (imidazolylbutyl) benzenesulfonamide derivatives, their production and their therapeutic applications

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JP2001504128A
JP2001504128A JP52328498A JP52328498A JP2001504128A JP 2001504128 A JP2001504128 A JP 2001504128A JP 52328498 A JP52328498 A JP 52328498A JP 52328498 A JP52328498 A JP 52328498A JP 2001504128 A JP2001504128 A JP 2001504128A
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alkyl
compound
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JP52328498A
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ジャン―ミッシェル アルタンビュルジェ
ジルベール ラサール
ヴァレリ マルタン
ダニエル ガルティエ
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サンテラボ
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） [式中、R1およびR'1は互いに独立して各々、水素原子またはハロゲン原子または（C1〜C4）アルキル基を意味し、R2は、任意に置換されたピペリジン−１−イル基、1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジン−１−イル基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、ヘプタヒドロアゾシン−１−イル基、オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基、 基(A-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)、または 基（Q＝炭素または窒素、D＝（C1〜C4）アルキルまたは-CH2CF3基、ｒ＝１〜３）のいずれかを意味し、R3は、(C1〜C5)アルキル基、-COR5[式中、R5は(C1〜C4)アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3または-(CH2)nOH（ｎ＝１〜４）である]、-SO2R6、-CONHR6、または-SO2N(R6)2[式中、R6は（C1〜C4）アルキル基である]のいずれかを意味し、R4は、水素またはハロゲンを意味し、Aは、任意に置換されたフェニル基もしくはヘテロ環またはシクロ（C5〜C8）アルキル基のいずれかを意味する]の化合物。治療におけるその適用。 (57) [Summary] Formula (I) Wherein R 1 and R ′ 1 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl group, and R 2 is an optionally substituted piperidin-1-yl Group, 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-1-yl group, hexahydro-1H-azepin-1-yl group, heptahydroazocin-1-yl group, octahydro-1H-azocin-1-yl Group, A group (AB is a -CONR '' group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2), or Group (Q = carbon or nitrogen, D = (C 1 -C 4 ) alkyl or —CH 2 CF 3 group, r = 1-3), and R 3 represents (C 1 -C 5 ) alkyl group, in -COR 5 [wherein, R 5 is (C 1 ~C 4) alkyl, - (CH 2) n OCH 3, -CH 2 O (C 2 H 4 O) n CH 3, - (CH 2 ) n CF 3 or — (CH 2 ) n OH (n = 1 to 4)], —SO 2 R 6 , —CONHR 6 , or —SO 2 N (R 6 ) 2 where R 6 is (C 1 ~C 4) means any alkyl group], R 4 means a hydrogen or halogen, a is optionally substituted phenyl group, or a heterocyclic or cycloalkyl (C 5 -C 8 ) Any of alkyl groups]. Its application in treatment.

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−（イミダゾリルブチル）ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製造法および その治療上の応用 この発明の主題は、Ｎ−（イミダゾリルブチル）ベンゼンスルホンアミド誘導 体、その製造法およびその治療上の応用である。 この発明の化合物は、式（Ｉ） ［式中、 R1およびR'1は互いに独立して各々、水素原子またはハロゲン原子または（C1〜C4 ）アルキル基を意味し、 R2は、ヒドロキシル、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ（ C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アル コキシ、（C1〜C4）アルキルチオ、ニトリル、モノフルオロメチル、ジフルオロ メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエ トキシ、（C3〜C6）シクロアルキル、-COOR'および-CONR'R''基（R'は（C1〜C4 ）アルキル基であり、R''は水素原子または（C1〜C4）アルキル基である）から 選択された１またはそれ以上の基で、または=CYZ基［YおよびZは互いに独立して 水素および ハロゲン原子、（C1〜C4）アルキル(１またはそれ以上のハロゲン原子で任意に 置換される)、シアノ、ならびに-COOR'基から選択され、R'は上記で定義のとお り］で、または 基（ｒ＝１〜３）で、または=NOCH3基で、４位が任意に置換されたピペリジン− １−イル基；または スピロ［(C3〜C6)シクロ−アルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；ま たは 直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子 で任意に置換される）または（C3〜C6）シクロアルキル基で４位が任意に置換さ れた1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジン−１−イル基；または トリフルオロメチルまたは=CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ −アゼピン−１−イル基；または ヘプタヒドロアゾシン−１−イル基；または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基；または 基(A-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基（Qは炭素または窒素原子であり、Dは（C1〜C4）アルキルまたは-CH2CF3基で あり、ｒ＝１〜３） のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基；または-COR5基［式中、R5 は直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3 、-(CH2)nCF3または-(CH2)nOH（ｎ＝１〜４）基である]； または-SO2R6基；または-CONHR6基；または-SO2N(R6)2基［式中、R6は直鎖状ま たは分岐状（C1〜C4）アルキル基である］のいずれかを意味し、 R4は、水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、直鎖状も しくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、ホルミル、-CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10R11、-COOR10、-CONR10R11 、ニトロ、-NR10R11、-NHCOR10および-NH(CH2)qOR10基［式中、R10およびR11は 互いに独立して各々、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル 基であり、ｑは０〜６である］から選択された１またはそれ以上の基で任意に置 換されたフェニル基；またはピリジニル、チエニル、フリル、ピリミジルおよび チアゾリル基から選択されたヘテロ環[該基は上記のように置換されてもよい]； またはシクロ（C5〜C8）アルキル基 のいずれかを意味する］ に相当する。 この発明に従えば、好ましい化合物は式（Ｉ） ［式中、R1およびR'1は互いに独立して各々、水素原子、ハロゲン原子または（C1 〜C4）アルキル基の何れかを意味し、 R2は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ（C1〜C4）アルキ ル、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜 C4）アルキルチオ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2 −トリフルオロエトキシおよび（C3〜C6）シクロアルキル基から選択された１ま たはそれ以上の基で、または=CYZ基（Yおよ びZは互いに独立して水素およびハロゲン原子ならびに（C1〜C4）アルキル基か ら選択される）で、または=NOCH3基で、４位が任意に置換されたピペリジン−１ −イル基；またはスピロ［(C3〜C6)シクロアルカン−１，４'−ピペリジン］− １−イル基；または 直鎖状または分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子で 任意に置換される）で４位が任意に置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジン −１−イル基；または =CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基； または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基：または基(A-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基(Qは窒素または炭素原子であり、Dは(C1〜C4)アルキルまたは-CH2CF3基であり 、ｒ＝１〜３) のいすれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基：または-C0R5基[式中、R5は 、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nOHま たは-(CH2)nOCH3基である]；または-CONHR6基のいずれかを意味し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、直 鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロ メトキシおよび-NR10R11基［式中、R10およびR11は互いに独立して各々、水素原 子または直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基である］から選択された１ またはそれ以上の基で任意に置換されたフェニル基；または 上記のように置換されてもよいピリジニルもしくはチエニル基；またはシクロ（ C5〜C8）アルキル基 のいずれかを意味する］ の化合物である。 これらの化合物の中で、選り抜きの化合物は、R1が（C1〜C4）アルキル基、R'1 が水素原子、R2が直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基または=CF2基で ４位が任意に置換されたピペリジン−１−イル基、R3が-COR5基［式中、R5は直 鎖状または分岐状（C1〜C4）アルキル基である］およびAが上記のように任意に 置換されたチエニル基またはシクロ（C5〜C8）アルキル基を意味するものである 。 中央のアミノ酸部分の立体配置は［Ｓ］が好ましい。 この発明の化合物は、ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体、または鏡像異性体 の混合物の形で存在することができる。それらはまた、遊離酸もしくは遊離塩基 、または医薬的に許容な付加塩の形で存在することもできる。これらのすべての 形がこの発明の部分を形成する。 以下の式中で、-CPh3基はトリフェニルメチル基を意味する。 この発明に従えば、式（Ia）の化合物［式中、R3は、-COR5基［R5は、直鎖状 もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基または-(CH2)nCF3基（ｎ＝１〜４）である ］を意味する］は、図式１に従い合成することかできる。式（II）の化合物［式 中、R1およびR'1は各々水素原子または（C1〜C4）アルキル基を意味し、R2は上 記で定義したとおりである］を、式（III）の化合物［式中、Aは上記のように任 意に置換されたフェニル基またはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジルおよ びチアゾリル基から選択されたヘテロ環を意味し、該基は上記のように置換され てもよく、R4およびR5は上記で定義したとおりである］とジクロロメタンのよう な非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下に反応させ、式 （IV）の化合物を得、それを酢酸：エタノール、酢酸：水または酢酸：テトラヒ ドロフラン：水混合物で還流温度で処理する。 図式１ 図式２で表わされるこの発明の別の形では、式（Ia）の化合物［R5は直鎖状も しくは分岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)n CF3または-(CH2)nOH基（ｎ＝１〜４）である］を製造するために、式（II）の化 合物を、式（Ｖ）の化合物［式中、Ａは上記のように任意に置換されたフェニル 基、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジルおよびチアゾリル基から選 択されたヘテロ環［該基は上記のように置換されてもよい］、またはシクロ（C5 〜C8）アルキル基を意味し、R4およびR5は上記で定義したとおりである］とジク ロロメタンのような非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在 下に反応させ、式（VI）の化合物を得、それを酢酸：エタノール、酢酸：水また は酢酸：テトラヒドロフラン：水混合物で還流温度で処理する。 図式２ この発明の別の形では、図式３で表わされる方法を使用することも可能である 。式（VII）の化合物［式中、R1およびR'1は各々水素原子または（C1〜C4）アル キル基を意味し、R2、R4およびR5は上記で定義したとおりである］を式（VIII） の化合物［式中、Rは（C1〜C4）アルキル基を意味し、Aは上記で定義したとおり である］とジメチルホルムアミドのような溶媒中でテトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下に反応させ、式（IX）の化合 物を形成し、それを酢酸：水混合物のような酸性媒体中で還流温度で加熱する。 R4が水素原子である式（Ia）の化合物を得ることが所望ならば、R4がハロゲン 原子である相当する式（Ia）の化合物を水素化分解すればよい。R1および／また はR'1がハロゲン原子を意味する式（Ia）の化合物を得ることが所望ならば、R1 および／またはR'1が水素原子を意味する相当する式（Ia）の化合物は、例えば Ｎ−ブロモスクシンイミドやＮ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化試薬 とジメチルホルムアミドのような溶媒中で処理される。 図式３ 代わりに、式（Ib）の化合物［式中、R3は、-COR5基、または-SO2R6基、また は-CONHR6基または-SO2N(R6)2基［式中、R5は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4 ）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3または-(CH2)nOP基で あり、Pは保護基（ｎ＝１〜４）であり、R6は上記で定義したとおりである］の いずれかを意味する］を製造するためには、図式４で表わされた方法が使用され る。式（II）の化合物を式（Ｘ）の化合物［式中、AおよびR4は上記で定義した とおりである］と反応させ、式（ＸＩ）の化合物を得て、それを式R5COClの酸ク ロライド、または式R6NCOのアルキルイソシアネート、または式R6SO2Clのスルホ ニルクロライド、または式(R6)2NSO2Clのスルファモイルクロライドと反応させ 、式（ＸII）の化合物を得、それを還流温度で酢酸：エタノール、酢酸：水また は酢酸：テトラヒドロフラン：水混合物で処理する。 R1および／またはR'1がハロゲン原子を意味する式（Ib）の化合物を得ること が所望ならば、R1および／またはR'1が水素原子を意味する相当する式（Ib）の 化合物は、例えばＮ−ブロモスクシンイミドやＮ−クロロスクシンイミドのよう なハロゲン化試薬とジメチルホルムアミドのような溶媒中で処理される。 R4が水素原子である式（Ib）の化合物を得ることが所望ならば、R4がハロゲン 原子である式（Ib）の相当する化合物は水素化分解される。 図式４ 式（Ic）の化合物［式中、R3が直鎖状または分岐状（C1〜C5）アルキル基を意 味するとき、R12はR3に相当する］を製造するためには、図式５で表わされた方 法を使用する。式（II）の化合物を式（ＸIV）の化合物［式中、R12は直鎖状ま たは分岐状（C1〜C5）アルキル基を意味し、ＡおよびR4は上記で定義したとおり である］と反応させ、式（ＸＶ）の化合物を得、それを還流温度で酢酸：エタノ ール、酢酸：水または酢酸：テトラヒドロフラン：水混合物で処理する。 R1および／またはR'1がハロゲン原子を意味する式（Ic）の化合物を得ること が所望ならば、R1および／またはR'1が水素原子を意味する式（Ic）の相当する 化合物は、例えばＮ−ブロモスクシンイミドやＮ−クロロスクシンイミドのよう なハロゲン化試薬とジメチルホルムアミドのような溶媒中で処理される。 R4が水素原子である式（Ic）の化合物を得ることが所望ならば、R4がハロゲン 原子である式（Ic）の相当する化合物は、水素化分解される。 出発化合物は市販で入手可能か、文献中に記載されているか、そのなかに記載 されているかもしくはその分野の当業者に公知の方法に従って製造可能である。 図式５ このように、式（II）の化合物は欧州特許出願第0,643,047号に開示されたも のと類似な方法に従って製造される。 式（III）の化合物の幾つかは、欧州特許出願第0,718,307号に開示されている 。 式（VII）の化合物は欧州特許出願第0,718,307号に間示されたものと類似な方 法に従って製造される。 式（Ｘ）および（ＸIV）の化合物は、欧州特許出願第0,713,865号に開示され ている。５−エチル−１Ｈ−イミダゾールはHorne D.A．(1994)，Heterocycles ，39，No.1，139により開示された方法に従って製造される。 ４−シクロブロピルピリジンの製造はEischJ.J.，(1974)，J．Org．Chem.，39 ，No.21，5110により開示されている。 ４−ジフルオロメチレンピペリジンはSchmidt W．ら，(1995)，Liebigs Ann. ，1319-1326により開示されたものと類似な方法に従い製造される。 Ｎ−シクロペンチルホルムアミドの製造は、Bossio R．ら，(1993)，Synthesi s，8，783-785により開示されている。 この発明に従い、以下の実施例１〜１１は式（II）の化合物の幾つかの製造を 表わす；実施例１２〜２７は式（Ｉ）の化合物の幾つかの製造を表わす。 微量分析およびＩＲならびにＮＭＲスペクトラムは得られた化合物の構造を確 かにした。例示した化合物の番号は、以下の表中の番号を参照し、その表はこの 発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的性質を明らかにしている。括 弧内の比は（塩基：酸）の比を表わす。実施例１ (S)-5-エチル-α-[(4-エチルピペリジン-1−イル)カルボニル]-1-(トリフェニル メチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（1:1） 1.1. 5-エチル-4-ヨード-1H-イミダゾール クロロホルム800mlの溶液中のヨウ素22.7g(89mmol)は、2Nの水性水酸化ナトリ ウム溶液600ml中の5-エチル-1H-イミダゾール8.6g(89mmol)の溶液に、３時間か けて０℃で撹拌しながら滴加する。撹拌は、この温度で４時間続け、次いでクロ ロホルムを減圧下で蒸発させる。水相は０℃に冷却し、12Nの水性塩酸溶液を用 いて中和を行い、酢酸エチル1ｌで３回抽出する。有機相をあわせ、飽和塩化ナ トリウム溶液100mlで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮する。得られ た残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール：ジクロロメタン(1.5:98.5)混合物 で溶出するクロマトグラフィーで精製する。生成物10.5gは、白色粉末の形態で 得られる。 収率=53％ 融点＝155℃ 1.2. 5-エチル-4-ヨード-1−[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-イミダゾー ル 油状物中の60％水素化ナトリウム0.91g(22.7mmol)は、無水ジメチルホルムア ミド25ml中の5-エチル-4-ヨード-1H-イミダゾール4.8g(21.6mmol)の溶液に、窒 素気下、０℃で撹拌しながら少しづつ滴加する。攪拌は０℃で0.5時間続け、4-( メチルフェニル)スルホニルクロライド4.35g(22.7mmol)を加える 。攪拌は０℃で１時間保持し、混合物の温度を室温に戻し、攪拌を１時間続け、 次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣は酢酸エチル400ml中に溶解し、洗 浄は、0.5Nの水性塩酸溶液100ml、水100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液l00mlで 連続的に行う。最終的に、溶液は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。 生成物6.1gは、酢酸エチル：ペンタン混合物からの沈殿後に白色固体の形態で 得られる。 収率＝75％ 融点＝95℃ 1.3 メチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-アミノ]-5-[5-エチル -1-[(4-メチルフェニル)-スルホニル]-1H-イミダゾール-4-イル]ペント-4-イノ エート 1.3.1 メチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-アミノ]ペント-4- イノエート a) (S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ] ペント-4-イノイック酸 (S)-2-アミノペント-4-イノイック酸ハイドロクロライド11.5g(77mmol)、ジオ キサン100ml，水50ml及び2N水酸化ナトリウム溶液80mlを、窒素雰囲気下で250ml の丸底フラスコに入れる。tert-ブチルジカーボネート17.9g(82mmol)は溶液に加 え、室温で３時間攪拌する。酢酸エチル200mlを加え、2Nの塩酸溶液を加えてpH ２に酸性化する。相を分離し、水相を酢酸エチル50mlで抽出する。乾燥は硫酸マ グネシウムで行い、蒸発乾固させる。 生成物18.78gは無色の油状物の形態で得、これを以下の工程に用いる。 b) メチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-アミノ]ペント-4-イノ エート 炭酸水素ナトリウム13g(154mmol)は、窒素雰囲気下、250mlの丸底フラスコ中 で、ジメチルホルミアミド150ml中の(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニ ル]アミノ]ペント-4-イノイック酸18.78g(77mmol)の溶液に加える。ヨウ化メチ ル20ml(318mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、 酢酸エチルで抽出する。有機相は水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥す る。蒸発は乾固するまで行う。生成物15.85gを黄色の油状物の形態で得、以下の 工程で用いる。 1.3.2 メチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-アミノ]-5-[5-エチ ル-1-[(4-メチルフェニル)-スルホニル]-1H-イミダゾール-4-イル]ペント-4-イ ノエート ジメチルホルムアミド26ml中の5-エチル-4-ヨード-1-[(4-メチルフェニル)ス ルホニル]-1H-イミダゾール9.87g(26.3mmol)、メチル(S)-2-[[(1,1-ジメチル-エ トキシ)カルボニル]アミノ]ペント-4-イノエート8.94g(39.4mmol)、ヨウ化銅0.2 5g(1.3mmol)、ジエチルアミン10.84ml(105mmol)及びジクロロビス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム0.92g(1.3mmol)の混合物をアルゴン気下で50℃で８時 間加熱する。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル300ml中に溶解し 、水100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100mlで連続的に３回洗浄する。最後に、 溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム 上の酢酸エチル：ヘキサン(3:7)混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製す る。生成物11gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝88％ 1.4. メチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-アミノ]-5-[5-エチ ル-1-[(4-メチルフェニル)-スルホニル]-1H-イミダゾール-4-イル]ペンタノエー ト メタノール50ml中の10％パラジウム炭1.8g存在下で、メチル(S)-2-[[(1,1-ジ メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-[5-エチル-1-[(4-メチルフェニル)スル ホニル]-1H-イミダゾール-4-イル]ペント-4-イノエート13.5g(28.4mmol)の混合 物は、0.35MPa(50psi)の圧力下、室温で10時間水素化する。反応混合物はセライ トでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣は、シクロヘキサン：酢酸エチル(7 :3)混合物で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製する。 生成物10.5gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝77％ 1.5. メチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-アミノ]-5-(5-エチ ル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタノェート メタノール150ml中のメチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ ノ]-5-[5-エチル-1-[(4-メチルフェニ ル)スルホニル]-1H-イミダゾール-4-イル]-ペンタノエート10.4g(21.6mmol)及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート8.79g(65.2mmol)の混合物は、４ 時間室温で攪拌する。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣はエーテル100ml中に 溶解し、0.7N水性塩酸溶液450mlで洗浄する。相を分離し、水相のpHを炭酸水素 ナトリウム溶液で８〜９に調整し、抽出を酢酸エチル500mlで２回行う。有機相 を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。 化合物8.79gは、粘性油状物の形態で得られ、これを次の工程に用いる。 収率＝88％ 1.6. メチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-アミノ]-5-[5-エチ ル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ペンタノエート トリエチルアミン2.9ml(20.3mmol)及びトリフェニルメチルクロライド5.77g(20. 7mmol)は、ジクロロメタン70ml中のメチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カル ボニル]アミノ]-５-(5-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)ペンタノエート5.95g(1 8.3mmol)の溶液に０℃で連続的に加える。混合物の温度を室温に戻し、この温度 で18時間攪拌を続け、次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣は酢酸エチル 300ml中に溶解し、0.1N水性塩酸溶液200ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液200ml 及び飽和塩化ナトリウム溶液100mlで連続的に洗浄する。溶液は硫酸マグネシウ ムで乾燥、減圧下で濃縮する。得られた残渣は、 シリカゲルカラム上のジクロロメタン：メタノール(99:1)混合物で溶出するクロ マトグラフィーで精製する。 生成物9.4gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝90.6％ 1.7. (S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-エチル-1-(トリ フェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸 水酸化リチウム一水和物0.83g(19.8mmol)は、メタノール48ml及び水16mlの混 合物中のメチル(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]−アミノ]-5-[5-エ チル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ペンタノエート9.4g(16 .6mmol)に０℃で攪拌しながら加える。混合物の温度を室温に戻し、この温度で2 4時間攪拌を続ける。蒸発は減圧下で行い、ジクロロメタン300mlで２回抽出する 前に、水相を1N水性塩酸溶液で０℃でpH２に酸性化する。有機相をあわせ、飽和 塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で濃縮す る。残渣はエーテルでトリチュレートし、ろ過し、減圧下で乾燥する。 生成物8.87gは、白色粉末の形態で得られる。 収率＝96.7％ 融点＝141℃ 1.8. 1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4 -[5-エチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル]カーバメ ート 1.8.1. 4-エチルピペリジンハイドロクロライド a) 1,1-ジメチルエチル4-エチルピペリジン-1-カルボキシレート 4-エテニルピリジン20g(190mmol)は、酸化白金（IV）2gの存在下、0.42MPa(60 psi)の雰囲気下、50℃で４時間水素化し、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液 を減圧下で濃縮する。残渣は水150ml中に溶解し、pHを飽和水性炭酸ナトリウム 溶液で８に調整し、テトラヒドロフラン100mlの溶液中のビス(1,1-ジメチルエチ ル)ジカーボネート44g(190mmol)を滴加する。反応混合物の温度を室温に戻し、 攪拌はこの温度で18時間保持する。蒸発は減圧下で行い、水相を酢酸エチル300m lで２回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液100mlで洗浄する。 合わせた有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。このようにして 得られた残渣は、シリカゲルカラム上のシクロヘキサン：酢酸エチル(9:1)混合 物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物13.8gは、油状物の形態で得られる。 収率＝34％ b) 4-エチルピペリジンハイドロクロライド エーテル200ml中の1,1-ジメチルエチル4-エチルピペリジン-1-カルボキシレー ト13.8g(64.8mmol)の溶液は、０℃で１時間気体の塩酸の蒸気で処理する。混合 物の温度を室温に戻し、18時間この温度で攪拌を続け、混合物を減圧下で濃縮す る。このようにして得られる残渣はエーテルでトリチュレートし、ろ過し、減圧 下で乾燥する。 生成物6.62gは、白色粉末の形態で得られ、これを次の工程で用いる。 収率＝70％ 融点＝138℃ 1.8.2. 1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル] -4-[5-エチル-1-(トリフェニル-メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル]カー バメート ジイソプロピルエチルアミン0.37g(2.9mmol)及び[(ベンゾトリアゾール-1-イ ル)オキシ]トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート 0.46g(1.2mmol)は、窒素気下、０℃で攪拌しながら、ジクロロメタン８ml中の(S )-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-アミノ]-5-エチル-1-(トリフェニ ルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸0.6g(1.08mmol)及び4-エチル-ピペリ ジンハイドロクロライド0.18g(1.2mmol)の混合物に連続的に加える。混合物の温 度は室温に戻し、この温度で18時間攪拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮する 。残渣を酢酸エチル100ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液80ml、飽和炭酸水素ナト リウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール ：ジクロロメタン(2:98)混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。 生成物0.7gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝98％ 1.9. (S)-5-エチル-α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カ ルボニル]-1-(トリフエニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロ クロライド（1:1） ベンゼン50ml中の1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル) カルボニル]-4-[5-エチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブ チル]カーバメート0.7g(1.07mmol)の溶液は、０℃で15分間気体の塩酸の蒸気で 処理する。混合物の温度を室温に戻し、この温度で1.5時間攪拌を続け、混合物 を減圧下で濃縮する。このようにして得られた残渣は、エーテルでトリチュレー トし、ろ過し、減圧下で乾燥する。 生成物0.61gは白色粉末の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝97％実施例２ (S)-5-メチル-α-[[4-(トリフルオロメチル)-ピペリジン-1-イル]カルボニル]-1 -(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（ 1:1） 2.1. 1,1-ジメチルエチル(S)-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミ ダゾール-4-イル]-1-[[4-（トリフルオロメチル）ピペリジン-1-イル]カルボニ ル]ブチル]-カーバメート 2.2.1. (S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-メチル-1-(ト リフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸 それは、(S)-2-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-[5-メチル-1 -(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-ペンタノエートから、実施例 1.7に記載の方法にしたがって製造する。 2.2.2. 1,1-ジメチルエチル(S)-[4-[5-メチル-1-(トリフェニメチル)-1H-イミ ダゾール-4-イル]-1-[[4-（トリフルオロメチル）ピペリジン-1-イル]カルボニ ル]ブチル]-カーバメート [(ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ ムヘキサフルオロホスフェート0.834g(2.2mmol)は、アルゴン気下、０℃で攪拌 しながら、ジクロロメタン25ml中の(S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニ ル]アミノ]-5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸1 .08g(2mmol)、4-（トリフルオロメチル）ピペリジン0.306g(2mmol)及びジイソプ ロピルエチルアミン1.04ml(6mmol)の混合物1.08g(2mmol)に滴加する。混合物の 温度は室温に戻し、この温度で18時間攪拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮す る。残渣は酢酸エチル100ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール： ジクロロメタン(2:98)混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。 生成物1.2gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝89％ 2.2. (S)-5-メチル-α-[[4-(トリフルオロメチル)-ピペリジン-1-イル]カルボ ニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロ ライド（1:1） ベンゼン100ml中の1,1-ジメチルエチル(S)-[4-[5-メチル-1-(トリフェニル-メ チル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-[[4-(トリフルオロメチル)-ピペリジン-1-イ ル]カルボニル]ブチル]カーバメート1.2g(1.78mmol)の溶液は、０℃で20分間気 体の塩酸の蒸気で処理する。反応混合物は１時間この温度で攪拌し、減圧下で濃 縮する。このようにして得られた残渣をエーテルでトリチュレートし、ろ過し、 減圧下で乾燥する。 生成物1.05gは白色粉末の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝97％ 融点＝78℃実施例３ (S)-α-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-1-(トリフェ ニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（1:1） 3.1. 4-メトキシピペリジンハイドロクロライド 3.1.1. 1,1-ジメチルエチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート メタノール50ml溶液中のビス（1,1-ジメチルエチル）ジカーボネート12g(55mm ol)は、メタノール50ml中のピペリジン -4-オール5.06g(50mmol)の溶液に室温で滴加する。反応混合物はこの温度で２時 間攪拌し、減圧下で濃縮する。このようにして得られた残渣は、シリカゲルカラ ム上のジクロロメタン：メタノール（95:5）混合物で溶出するクロマトグラフィ ーにより精製する。 生成物9.74gは、油状物の形態で得られる。 収率＝97％ 3.1.2. 1,1-ジメチルエチル4-メトキシピペリジン-1-カルボキシレート 油状物中の60％水素化ナトリウム1.59g(39.8mmol)は、アルゴン気下、０℃で 攪拌しながら、ジメチルホルムアミド40ml溶液中の1,1-ジメチルエチル4-ヒドロ キシピペリジン-1-カルボキシレート8g(39.8mmol)及びヨードメタン4.95ml(79.5 mmol)の混合物に滴加し、この温度で攪拌を２時間続ける。反応混合物は、飽和 塩化アンモニウム溶液100ml中に注ぎ、酢酸エチル200mlで２回抽出する。有機相 を合わせ、水100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100mlで連続的に洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上の酢酸エ チル：シクロヘキサン(2:8)混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物7.1gは、油状物の形態で得られる。 収率＝85％ 3.1.3. 4-メトキシピペリジンハイドロクロライド テトラヒドロフラン100ml中の1,1-ジメチルエチル4-メ トキシピペリジン-1-カルボキシレート7g(32.5mmol)の溶液は、０℃で30分間気 体の塩酸の蒸気で処理する。混合物の温度は室温に戻し、この温度で攪拌を18時 間続ける。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートし、 ろ過し、減圧下で乾燥する。 生成物4.2gが、白色粉末の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝86％ 融点＝132℃ 3.2. 1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)カルボニル ]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-ブチル]カー バメート [(ベンゾトリアゾール-1-イル)-オキシ]トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ ムヘキサフルオロホスフェート0.71g(1.87mmol)は、ジクロロメタン12mｌ中の(S )-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-メチル-1-(トリフェニル メチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸0.918g(1.7mmol)、4-メトキシピペリジ ンハイドロクロライド0.281g(1.87mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.63ml (3.57mmol)の混合物に、窒素気下、０℃で攪拌しながら滴加する。混合物の温度 は室温に戻し、この温度で攪拌を18時間続け、反応混合物を減圧下で濃縮する。 残渣を酢酸エチル100ml中に溶解し、0.5Nの水性塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム 上のメタノール：ジクロロメタン（2:98）混合物で溶出するクロマトグラフィー により精製する。 生成物1.05gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝97％ 3.3. (S)-α-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-1-(トリ フェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（1:1） ベンゼン50ml中の1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(4-メトキシピペリジン-1-イル )カルボニル]-4-［5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル ］ブチル]カーバメート1.05g(1.65mmol)の溶液は、０℃で20分間気体の塩酸の蒸 気で処理する。混合物は30分間この温度で攪拌し、減圧下で濃縮する。このよう にして得られた残渣は、エーテルでトリチュレートし、ろ過し、減圧下で乾燥す る。 生成物0.93gは白色粉末の形態で得られ、これを次の工程で用いる。 収率＝98％ 融点＝112℃実施例４ (S)-5-メチル-α-[(4-メチレンピペリジン-1-イル)-カルボニル]-1-(トリフェ ニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（1:1） 4.1. 4-メチレンピペリジンハイドロクロライド 4.1.1. 1,1-ジメチルエチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシレート ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液17mlは、窒素雰囲気下、室温で、無 水テトラヒドロフラン60ml中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド9.81g( 27.5mmol)の混合物に加える。混合物は室温で４時間攪拌し、無水テトラヒドロ フラン20ml中の1,1-ジメチルエチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート5g( 25mmol)の溶液を迅速に加える。反応混合物は還流温度で10時間加熱し、飽和塩 化アンモニウム溶液400mlに注ぎ、エーテル300mlで２回抽出する。有機相をあわ せ、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上の エチルアセテート：n-ヘキサン(5:95)混合物で溶出するクロマトグラフィーによ り精製する。 生成物2.8gは、ガラス状の油状物の形態で得られる。 収率＝57％ 4.1.2. 4-メチレンピペリジンハイドロクロライド この化合物は、実施例3.1.3に記載の方法にしたがって、1,1-ジメチルエチル4 -メチレンピペリジン-1-カルボキシレートから得られる。 4.2. (S)-5-メチル-α-[(4-メチレンピペリジン-1-イル)-カルボニル]-1-(トリ フェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（1:1） (S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-メチル-1-(トリフェ ニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸は、実施例3.2に記載の方法にした がって4-メチレンピペリジンハイドロクロライド及び1,1-ジメチルエチル(S)-[ 4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-[(4-メチレ ン-ピペリジン-1-イル)カルボニル]ブチル]カーバメートと反応させ、非晶質生 成物が得られる。 融点＝85℃ この生成物は、実施例3.3に記載の方法にしたがって気体の塩酸の蒸気で処理 する。 生成物0.74gが得られる。 収率＝100％ 融点＝148℃実施例５ (S)-α-[(4-シクロプロピルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-5-メチル-1-(トリ フェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（1:1） 5.1. 4-シクロプロピルピペリジンハイドロクロライド 5.1.1. 4-シクロプロピルピペリジン 酢酸150mlの溶液中の4-シクロプロピルピリジン13g(109mmol)は、酸化白金（I V）0.7gの存在下で、0.35MPa(50psi)の圧力下でパール（Parr）装置で50℃で水 素化する。反応混合物はセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。 生成物12.85gが得られ、これを次の工程で用いる。 収率＝94％ 5.1.2. 1,1-ジメチルエチル4-シクロプロピルピペリジン-1-カルボキシレート 4-シクロプロピルピペリジン5g(40mmol)は、ジクロロメタン40mlに溶解し、混 合物を０℃に冷却し、ビス(1,1-ジメチ ルエチル)ジカーボネート6.98g(32mmol)及びトリエチルアミン4.85g(48mmol)を 滴加する。反応混合物を濃縮し、残渣は、シリカゲルカラム上のジクロロメタン ：メタノール（99:1）混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物4gが得られる。 収率＝44％ 5.1.3. 4-シクロプロピルピペリジンハイドロクロライド ベンゼン100ml中の1,1-ジメチルエチル4-シクロプロピルピペリジン-1-カルボ キシレート6.5g(28.8mmol)の攪拌溶液は、０℃で30分間気体の塩酸の蒸気で処理 する。反応混合物の温度は室温に戻し、この温度で４時間攪拌し、反応混合物を 減圧下で濃縮する。このようにして得られた残渣はエーテルでトリチュレートし 、ろ過し、減圧下で乾燥する。 生成物4.1gは白色粉末の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝88％ 融点＝186℃ 5.2. 1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(4-シクロプロピル-ピペリジン-1-イル)カル ボニル]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル ]-カーバメートジクロロメタン100ml中の(S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カル ボニル]アミノ]-5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタ ン酸6g(11mmol)、4-シクロプロピルピペリジンハイドロクロライド1.79g(11mmol )及びジイソプロピルエチルアミン9.6ml(55.5mmol)の混合物を攪拌し、 [(ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート4.62g(12.2mmol)は、アルゴン気下で０℃で、攪拌 しながら滴加する。混合物の温度は室温に戻し、この温度で４時間攪拌を続け、 反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣はエチルアセテート300mlに溶解し、1N水 性塩酸溶液100ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100ml及び飽和塩化ナトリウム溶 液100mlで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣 は、シリカゲルカラム上のメタノール：ジクロロメタン（1:99）混合物で溶出す るクロマトグラフィーで精製する。 生成物5gが得られる。 収率＝70％ 5.3． (S)-α-[(4-シクロプロピルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-5-メチル- 1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド （1:1） ベンゼン200ml中の1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(4-シクロプロピルピペリジン -1-イル)カルボニル]-4-［5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール- 4-イル］ブチル]カーバメート5.3g(8mmol)の攪拌溶液は、０℃で30分間気体の塩 酸の蒸気で処理する。反応混合物の温度は室温に戻し、３時間攪拌し、反応混合 物を減圧下で濃縮する。このようにして得た残渣はジクロロメタン280mlで２回 溶解し、減圧下で乾燥する。生成物4.7gは白色粉末の形態で得られ、以下の工程 で用いる。 収率＝100％ 融点＝124℃実施例６ (S)-5-メチル-α-[[4-(ジフルオロメチレン)-ピペリジン-1-イル]カルボニル]-1 -(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（ 1:1） 6.1. 4-(ジフルオロメチレン)ピペリジンハイドロクロライド 6.1.1. 1,1-ジメチルエチル4-(ジフルオロメチレン)-ピペリジン-1-カルボキシ レート トリグリム30ml溶液中のヘキサメチルホスホルアミド45.6ml(252mmol)は、ト リグリム180ml溶液中のジフルオロブロモメタン12ml(120mmol)にアルゴン気下０ ℃で滴加し、攪拌する。反応混合物の温度を室温に戻し、この温度で30分攪拌し 、反応混合物を再度０℃に冷却する。トリグリム30mlの溶液中の1,1-ジメチルエ チル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート11.94g(60mmol)を次いで加え、混 合物の温度を室温に戻し、反応混合物をこの温度で30分間攪拌する。反応混合物 は80℃で２時間加熱し、冷却し、水１ｌに注ぎ、ペンタン400mlで３回抽出する 。洗浄は水で行い、乾燥は硫酸ナトリウムで行い、蒸発を行う。残渣は、シリカ ゲルカラム上のシクロヘキサン：酢酸エチル（97:3）混合物で溶出するクロマト グラフィーで精製する。 生成物8.5gが得られる。 収率＝61％ 6.1.2. 4-(ジフルオロメチレン)ピペリジンハイドロクロライド この化合物は、実施例3.1.3に記載の方法にしたがって、1,1-ジメチルエチル4 -(ジフルオロメチレン)ピペリジン-1-カルボキシレートから、白色粉末の形態で 得られる。 収率＝100％ 融点＝196℃ 6.2. (S)-5-メチル-α-[[4-(ジフルオロメチレン)-ピペリジン-1-イル]カルボ ニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロ ライド（1:1） (S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-メチル-1-(トリフェ ニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸は、実施例3.2に記載の方法にした がって4-(ジフルオロメチレン)ピペリジンハイドロクロライドと反応し、1,1-ジ メチルエチル(S)-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イ ル]-1-[[4-（ジフルオロメチレン）ピペリジン-1-イル]カルボニル]ブチル]カー バメートは、ガラス状の固体の形態で得られる。 収率＝75％ 融点＝86℃ この生成物は、実施例3.3に記載の方法にしたがって気体の塩酸の蒸気で処理 する。 生成物は、白色粉末の形態で得られる。 収率＝99％ 融点＝117℃実施例７ （S)-5-メチル-α-[[4-(メチルチオ)ピペリジン-1-イル]カ ルボニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロ クロライド（1:1） 7.1. 4-(メチルチオ)ピペリジンハイドロクロライド 7.1.1. 1,1-ジメチルエチル4-[（メチルスルホニル）オキシ]-ピペリジン-1-カ ルボキシレート メタンスルホニルクロライド5.6ml(72mmol)は、ジクロロメタン80ml中の1,1- ジメチルエチル4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート13.9g(69mmol)及 びトリエチルアミン5.6ml(76mmol)の溶液に窒素気下で０℃で滴加する。反応混 合物は、この温度で６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣は酢酸エチル200ml 中に溶解し、1N水性塩酸溶液100ml、水100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100ml で２回連続的に洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する 。残渣は、シリカゲルカラム上の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで精 製する。 生成物16.2gは、白色結晶の形態で得られる。 収率＝95％ 融点＝93.9℃ 7.1.2. 1,1-ジメチルエチル4-(メチルチオ)ピペリジン-1-カルボキシレート テトラヒドロフラン10ml中の1,1-ジメチルエチル4-[(メチルスルホニル)オキ シ]ピペリジン-1-カルボキシレート2.47g(10mmol)、チオメトキシドナトリウム0 .71g(10.1mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム0.37g(1mmol)の混合物を室 温で72時間攪拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮する。残 渣は、シリカゲルカラム上のn-ヘキサン：酢酸エチル(9:1)混合物で溶出するク ロマトグラフィーで精製する。 生成物1.5gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝63％ 7.1.3 4-(メチルチオ)ピペリジンハイドロクロライド この化合物は、実施例3.1.3に記載の方法にしたがって、1,1-ジメチル-エチル 4-(メチルチオ)ピペリジン-1-カルボキシレートから得られる。 収率＝100％ 融点＝156.5℃ 7.2. (S)-5-メチル-α-[[4-(メチルチオ)ピペリジン-1-イル]カルボニル]-1-( トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド（1: 1） (S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-メチル-1-(トリフェ ニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸は、実施例3.2に記載の方法にした がって4-(メチルチオ)ピペリジンハイドロクロライドと反応し、(S)-[4-[5-メチ ル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-[[4-（メチルチオ）ピ ペリジン-1-イル]カルボニル]ブチル] カーバメートは、非結晶粉末の形態で得られる。 収率＝93％ 融点＝101.2℃ この生成物は、実施例3.3に記載の方法にしたがって気体の塩酸の蒸気で処理 する。 生成物は、非結晶質の粉末の形態で得られる。 収率＝100％ 融点＝127.7℃実施例８ (S)-5-メチル-α-[(4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1-イル)カルボニ ル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロラ イド（1:1） 8.1. 4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンハイドロクロライド 8.1.1. 1,1-ジメチルエチル4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボ キシレート エーテル中のメチルリチウム18ml(28.8mmol)の溶液は、無水テトラヒドロフラ ン30ml中の1,1-ジメチルエチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート4.95g(2 5mmol)の溶液に窒素気下０℃で加え、この温度で２時間攪拌を続ける。次いで、 メタンスルホニルクロライド3ml(38mmol)を滴加し、０℃で４時間攪拌を続け、 次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣は酢酸エチル200ml中に溶解し、0.1 Nの水性塩酸溶液100ml、水100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100mlで２回連続的 に洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣はトル エン100ml及びトリエチルアミン15ml中に溶解し、還流温度で18時間加熱し、減 圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のn-ヘキサン：エーテル(95:5)混 合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物0.9gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝18％ 8.1.2 4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンハイドロク ロライド この化合物は、実施例3.1.3に記載の方法にしたがって、1,1-ジメチルエチル4 -メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレートから得られる。 収率＝100％ 8.2. (S)-5-メチル-α-[(4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)カ ルボニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロ クロライド（1:1） (S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-メチル-1-(トリフェ ニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸は、実施例3.2に記載の方法にした がって4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンハイドロクロライドと反応し、1 ,1-ジメチルエチル(S)-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール -4-イル]-1-[(4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)カルボニル]-ブ チル]カーバメートが非晶質粉末の形態で得られる。 収率＝90％ 融点＝90.7℃ この生成物は、実施例3.3に記載の方法にしたがって気体の塩酸の蒸気で処理 する。 生成物は、白色粉末の形態で得られる。 収率＝100％ 融点＝118℃実施例９ 1-[2-アミノ-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミ ダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル]-ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オン ハイドロクロライド 9.1. ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オンハイドロクロライド 9.1.1. 1-(フェニルメチル)-ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オン 酢酸中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸9.86g(87.18mmol)の溶液は、ギ酸6 0ml中の1-フェニルメチルピペリジン-3-オン11g(58.12mmol)の溶液に10分かけて 加える。反応混合物は、還流温度で４時間加熱する。混合物は冷却し、氷：水の 混合物に注ぎ、次いで５％の水性水酸化ナトリウム溶液で中和する。抽出はクロ ロホルムで行い、有機相を回収、乾燥、蒸発乾固する。残渣は、シリカゲルカラ ム上のジクロロメタン：メタノール(2:98)混合物で溶出するクロマトグラフィー で精製する。生成物6.94gが得られる。 収率＝58.5％ 9.1.2. ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オン ハイドロクロライド 1-(フェニルメチル)-ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オン5.5g(26.2mmol) はメタノール100mlに溶解し、10％パラジウム炭0.7gを加え、反応混合物を0.29M Pa(42psi)の圧力下で45℃で３時間加熱する。反応混合物はろ過し、溶媒を蒸留 し、残渣をエタノール30ml中に溶解する。加熱し、不溶性物質をろ過し、エーテ ルで洗浄し、溶媒を蒸留する。 生成物2.44gは乳白色の粉末形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 9.2. 1-[2-アミノ-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4- イル]-1-オキソペンチル]-ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オンハイドロク ロライド 9.2.1. 1,1-ジメチルエチル(S)-[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イ ミダゾール-4-イル]-1-[(5-オキソヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-1-イル)カ ルボニル]-ブチル]カーバメート (S)-α-[[(1,1-ジメチル-エトキシ)カルボニル]アミノ]-5-メチル-1-(トリフ ェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸2.15g(4mmol)、次いで連続してN, N-ジイソプロピルエチルアミン2.8ml(16mmol)及び0-(ベンゾトリアゾール-1-イ ル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1.5g(4mmol )は、ジクロロメタン40ml中のヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オンハイドロ クロライド0.6g(4mmol)の溶液に０℃で加える。反応混合物の温度は室温に戻し 、この温度で一晩攪拌を続け、反応混合物を真空下で濃縮する。残渣は酢酸エチ ル200ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液30mlで３回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液2 0ml、次いで飽和塩化ナトリウム溶液20mlで２回連続的に洗浄する。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のジ クロロメタン：メタノール(98:2〜97:3)の勾配で溶出するクロマトグラフィーで 精製する。 生成物1.87gは、乳白色の泡状物の形態で得られる。 収率＝74％ 9.2.2. 1-[2-アミノ-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4 -イル]-1-オキソペンチル]-ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オンハイドロク ロライド トルエン200ml中の1,1-ジメチルエチル(S)-[4-[5-メチル-1-(トリフェニル-メ チル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-[(5-オキソヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン -1-イル)カルボニル]ブチル]カーバメート1.87g(2.94mmol)の溶液は、０℃で10 秒間気体の塩酸の蒸気で処理する。混合物の温度は室温に戻し、次いで反応混合 物を減圧下で濃縮する。残渣は最少量のジクロロメタンに溶解し、エーテル200m lを加える。混合物をトリチュレートし、ろ過し、乾燥する。 生成物1.64gが得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝97％実施例１０ (S)-α-アミノ-N-シクロペンチル-N,5-ジメチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イ ミダゾール-4-ペンタンアミドハイドロクロライド 10.1．N-メチルシクロペンタンアミン ハイドロクロライド 10.1.1． N-シクロペンチルホルムアミド シクロペンタンアミン10g(117mmol)及びエチルホルメート10.8ml(140mmol)の 混合物は、還流温度で４時間加熱し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。残 渣は、シリカゲルカラム 上の酢酸エチル：シクロヘキサン(1:9〜6:4)の勾配で溶出するクロマトグラフィ ーで精製する。生成物10gは油状物の形態で得られる。 収率＝75％ 10.1.2． 1,1-ジメチルエチルシクロペンチルメチルカーバメート テトラヒドロフラン中の1M 水素化リチウムアルミニウム溶液50ml(50mmol)は 、無水テトラヒドロフラン20ml中のN-シクロペンチルホルムアミド4.37g(38mmol )の溶液に窒素気下で０℃で滴加する。混合物の温度は室温に戻し、反応混合物 を８時間還流温度で加熱する。反応混合物は０℃に冷却し、1N水性塩酸溶液でpH を２に酸性化し、pHを炭酸カリウムで８に調整する。メタノール40ml溶液中のビ ス(1,1-ジメチルエチル)ジカーボネート8.6g(40mmol)を、次いで滴加する。混合 物の温度は室温に戻し、この温度で15時間攪拌を続ける。反応混合物はエーテル 300mlで２回抽出し、有機相を合わせる。それらを1N水性塩酸溶液200ml、次いで 飽和塩化ナトリウム溶液200mlで２回洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のシクロ ヘキサン：エーテル(955)混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物2.91gが、油状物の形態で得られる。 収率＝38％ 10.1.3． N-メチルシクロペンタンアミンハイドロクロライド 1,1-ジメチルエチルシクロペンチルメチルカーバメート2.9g(14.5mmol)溶液は、 ０℃で５分間気体の塩酸の蒸気で処理する。混合物はこの温度で４時間攪拌し、 次いで減圧下で濃縮する。 生成物1.96gが、白色の吸湿性粉末の形態で得られる。 収率＝100％ 融点＝123〜126℃ 10.2．(S)-α-アミノ-N-シクロペンチル-N,5-ジメチル-1-(トリフェニルメチル) -1H-イミダゾール-4-ペンタンアミドハイドロクロライド 10.2.1． 1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(シクロペンチルメチル-アミノ)カルボ ニル]-4-［5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル］ブチル ]カーバメート N-メチルシクロペンタンアミンハイドロクロライド0.68g(5mmol)、N,N-ジイソ プロピルエチルアミン2.15ml(12.3mmol)及びO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1.98g(5.24mmol) は、ジクロロメタン15ml中の(S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ ノ]-5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸2.57g(4. 76mmol)の溶液に窒素気下で０℃で連続的に加える。反応混合物の温度は室温に 戻し、この温度で15時間攪拌を続け、反応混合物を真空濃縮する。残渣は酢酸エ チル150ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液100ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100m l次いで飽和塩化ナトリウム 溶液100mlで連続的に洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃 縮する。残渣は、シリカゲルカラム上の酢酸エチル：シクロヘキサン(3:7〜8:2) の勾配で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物2.26gは、非晶質固体の形態で得られる。 収率＝77％ 融点＝86〜90℃ 10.2.2． (S)−α-アミノ-N-シクロペンチル-N,5-ジメチル-1-(トリフェニルメ チル)-1H-イミダゾール-4-ペンタンアミドハイドロクロライド 1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(シクロペンチルメチルアミノ)-カルボニル]-4- ［5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル］ブチル]カーバ メート2.2g(3.5mmol)の溶液は、０℃で５分気体の塩酸の蒸気で処理する。混合 物はこの温度で５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。 生成物2gを得て、これを以下の工程で用いる。 収率＝100％ 融点＝138〜142℃実施例１１ (S)-α-アミノ-N,5-ジメチル-N-ピロリジン-1-イル-1-(トリフェニルメチル)-1 H-イミダゾール-4-ペンタン-アミドハイドロクロライド 11.1． N-メチルピロリジン-1-アミンハイドロクロライド 11.1.1．1,1-ジメチルエチルピロリジン-1-イルカーバメート トリエチルアミン1.13ml(8.15mmol)は、ジクロロメタン8m l中のピロリジン-1-アミンハイドロクロライド1g(8.15mmol)及びビス（1,1-ジメ チルエチル）ジカーボネート1.62g(7.4mmol)の溶液に滴加する。混合物は15時間 攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣はエーテル100ml中に溶解し、水10ml及び飽和 水性塩化ナトリウム溶液100mlで連続的に洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで 乾燥、シリカでろ過し、減圧下で濃縮する。 生成物1gが得られる。 収率＝67％ 融点＝108℃ 11.1.2． 1,1-ジメチルエチルメチルピロリジン-1-イル-カーバメート テトラヒドロフラン中の1Mリチウムビス-(トリメチルシリル)アミド溶液7.7ml (7.7mmol)は、窒素気下、-78℃で、無水テトラヒドロフラン3ml中の1,1-ジメチ ルエチルピロリジン-1-イル-カーバメート1.34g(7mmol)及びヨウ化メチル1.75ml (28mmol)の溶液に滴加する。混合物の温度は室温に戻し、この温度で30分間攪拌 を続ける。エーテル150mlを加え、水100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100mlで 連続的に洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮す る。残渣は、シリカゲルカラム上のシクロヘキサン：酢酸エチル(9:1)混合物で 溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物0.75gは、油状物の形態で得られる。 収率＝55％ 11.1.3． N-メチルピロリジン-1-アミンハイドロクロライド この生成物は、10.1.3に記載の方法にしたがって、1,1-ジメ チルエチルメチルピロリジン-1-イル-カーバメート0.75g(3.7mmol)から製造し、 生成物0.5gは粘性油状物の形態で得られる。 収率＝100％ 11.2．(S)-α-アミノ-N,5-ジメチル-N-ピロリジン-1-イル-1-(トリフェニルメチ ル)-1H-イミダゾール-4-ペンタンアミドハイドロクロライド 11.2.1． 1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(メチルピロリジン-1-イルアミノ)カル ボニル]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル ]カーバメート 生成物は、(S)-α-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-5-メチル-1 -(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン酸1.8g(3.3mmol)及びN-メ チルピロリジン-1-アミンハイドロクロライド0.48g(3.5mmol)から、10.2.1に記 載の方法にしたがって製造する。 生成物1.8gは、非晶質固体の形態で得られる。 収率＝88％ 融点＝70〜75℃ 11.2.2． (S)-α-アミノ-N,5-ジメチル-N-ピロリジン-1-イル-1-(トリフェニル メチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン-アミドハイドロクロライド 生成物は、1,1-ジメチルエチル(S)-[1-[(メチルピロリジン-1-イル-アミノ)カ ルボニル]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]カー バメート1.8g(2.8mmol)から、10.2.2．に記載の方法にしたがって製造する。 生成物1.65gは、非晶質固体の形態で得られる。 収率＝100％ 融点＝130〜135℃実施例１２ （化合物番号67） (S)-N-[3-[[[4-(5-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[(4-エチルピペリジン-1 -イル)カルボニル]ブチル]-アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2-イル]プロ パン-アミドハイドロクロライド（1:1） 12.1． (S)-N-[3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-[5-エチ ル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル]アミノ]-スルホニ ル][1,1-ビフェニル]-2-イル]-N-（1-オキソ-プロピル）プロパンアミド トリエチルアミン0.48ml(3.4mmol)は、ジクロロメタン8ml中の2-[ビス(1-オキ ソプロピル)アミノ]-[1,1'-ビフェニル]-3-スルホニルクロライド0.435g(1.25mm ol)及び(S)-5-エチル-α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-1-(トリ フェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタン-アミンハイドロクロライド0.61g(1 .04mmol)の混合物に窒素気下、０℃で滴加する。混合物は４時間攪拌し、減圧下 で濃縮する。残渣は酢酸エチル100ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液50ml、飽和炭 酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。 生成物0.85gは粘性油状物の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝95％ 12.2． (S)-N-[3-[[[4-(5-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[(4-エチルピペ リジン-1-イル)カルボニル]ブチル]-アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2- イル]プロパン-アミドハイドロクロライド（1:1） 酢酸30ml及び水10mlの混合溶液中の(S)-N-[3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1- イル)カルボニル]-4-［5-エチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4- イル］ブチル]アミノ]-スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2-イル]-N-（1-オキソプ ロピル）プロパンアミド0.85g(0.95mmol)は、還流温度で16時間加熱し、反応混 合物を減圧下で濃縮する。残渣は酢酸エチル150ml中に溶解し、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール ：ジクロロメタン（4:96）混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物0.44gは、イソプロパノール中の0.1Nの塩酸溶液10ml中に溶解する塩基 の形態で得られ、減圧下で濃縮する。残渣は、RP18カラム上のアセトニトリル： 水(3:7)混合物で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。凍結乾燥後、生 成物0.42gは白色粉末の形態で得られる。 収率＝69％ 融点＝132℃ 実施例１３（化合物番号40） (S)-N−[3-[[[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[[4-（トリフルオロメ チル）ピペリジン-1-イル]カルボニル]ブチル]-アミノ]スルホニル][1,1'-ビフ ェニル]-2-イル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 13.1． (S)-N-[3-[[[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4 -イル]-1-[[4-(トリフルオロメチル)-ピペリジン-1-イル]カルボニル]ブチル]ア ミノ]-スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2-イル]-N-（1-オキソプロピル）プロパ ンアミド トリエチルアミン0.79ml(5.7mmol)は、ジクロロメタン20ml中の2-[ビス（1-オ キソプロピル）アミノ]-[1,1'-ビフェニル]-3-スルホニルクロライド0.65g(1.72 mmol)及び(S)-5-メチル-α-[[4-(トリフルオロメチル)-ピペリジン-1-イル]カル ボニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロク ロライド1.05g(1.72mmol)の混合物に、アルゴン気下０℃で滴加する。混合物の 温度は室温に戻し、この温度で攪拌を18時間続け、反応混合物は減圧下で濃縮す る。残渣は酢酸エチル100ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール ：ジクロロメタン（2:98）混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物1.04gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝70％ 13.2． (S)-N-[3-[[[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[[4-（トリフル オロメチル）ピペリジン-1-イル]-カルボニル]ブチル]アミノ]スルホニル]-[1,1 '-ビフェニル]-2-イル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 酢酸25ml及び水25mlの混合溶液中の(S)-N-[3-[[[4-[5-メチル-1-(トリフェニ ルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-[[4-（トリフルオロメチル）ピペリジン -1-イル]カルボニル]ブチル]アミノ]スルホニル]-[1,1'-ビフェニル]-2-イル]-N -（1-オキソプロピル）プロパンアミド1.02g(1.1mmol)は、還流温度で10時間加 熱し、反応混合物は減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル100ml中で溶解し、飽 和炭酸水素ナトリウム溶液50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃 縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール：ジクロロメタン（5:95）混 合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。生成物0.42gは塩基の形態で得 られ、これをイソプロパノール中の0.1N塩酸溶液12ml中に溶解し、減圧下で濃縮 する。残渣は、RP18カラム上のアセトニトリル：水(3:7)混合物で溶出するクロ マトグラフィーで精製する。 凍結乾燥後、生成物0.33gが得られる。 収率＝46％ 融点＝146〜150℃ 実施例１４（化合物番号34） (S)-N-[2-[[[1-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(5-メチル-1H- イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-6-チエン-2-イルフェニル]- プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 14.1． (S)-1-[2-(3-エチル-1,1-ジオキソ-5-チエン-2-イル-2H-1,2,4-ベンゾ チアジアジン-2-イル)-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール- 4-イル]-1-オキソ-ペンチル]-4-メトキシピペリジン 14.1.1． 2-[(1-クロロプロピリデン)アミノ]-3-チエン-2-イル-ベンゼンスル ホニルクロライド プロピオニルクロライド2.86ml(33mmol)は、ジクロロメタン30ml中の2-アミノ -3-(チエン-2-イル)ベンゼンスルホン酸3.8g(15mmol)及びピリジン4ml(49.5mmol )の混合物に０℃で滴加する。反応混合物はこの温度で５時間攪拌し、次いで減 圧下で濃縮、する。残渣をジクロロメタン40ml中に溶解し、ホスホラスペンタク ロライド7.8g(37.5mmol)を滴加し、混合物は０℃で１時間、次いで室温で２時間 撹拌する。エーテル200mlは反応混合物に加え、ろ過し、ろ液を氷冷水200ml及び 飽和塩化ナトリウム溶液50mlで２回連続的に洗浄し、硫酸ナト エーテルで迅速に溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物3.18gは、ペンタンからの結晶化後に得られる。 収率＝61％ 融点＝74℃ 14.1.2． (S)-1-[2-(3-エチル-1,1-ジオキソ-5-チエン-2- イル-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチ ル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-オキソ-ペンチル]-4-メトキシピペリジン トリエチルアミン0.55ml(3.96mmol)は、ジクロロメタン15ml中の2-[(1-クロロ プロピリデン)アミノ]-3-チエン-2-イルベンゼンスルホニルクロライド0.42g(1. 2mmol)及び(S)-α-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチル-1-( トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド0.69 g(1.2mmol)の混合物に０℃で滴加する。混合物の温度は室温に戻し、この温度で 18時間攪拌を続け、反応混合物は減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル100ml中 に溶解し、1N水性塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化 ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮す る。 生成物1.07gは、粘性油状物の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝100％ 14.2． (S)-N-[2-[[[1-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-（5- メチル-1H-イミダゾール-4-イル）-ブチル] アミノ]スルホニル]-6-チエン-2-イルフェニル]-プロパンアミドハイドロクロラ イド（1:1） 酢酸50ml及び水50mlの混合溶液中の(S)-1-[2-(3-エチル-1,1-ジオキソ-5-チエ ン-2-イル-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-5-[5-メチル-1-(トリフェニ ルメチル)-1H- イミダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル]-4-メトキシピペリジン1.07g(1.2mmol )は還流温度で６時間加熱し、反応混合物は減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチ ル150ml中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム 溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮する。残渣は 、シリカゲルカラム上のメタノール：ジクロロメタン(5:95)混合物で溶出するク ロマトグラフィーで精製する。 生成物0.43gは塩基の形態で得られ、イソプロパノロール中の0.1N塩酸溶液12m l中に溶解し、減圧下で濃縮する。残渣は、RP18カラム上のアセトニトリル：水 （3:7）混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。凍結乾燥後、生成物0 .34gは白色粉末の形態で得られる。 収率＝45％ 融点＝126℃ 実施例１５（化合物番号47） (S)-N-[2-[[[4-(5-メチル-1-イミダゾール-4-イル)-1-[(4-メチレンピペリジン- 1-イル)カルボニル]-ブチル]アミノ]スルホニル]-6-チエン-2-イルフェニル]-プ ロパンアミドハイドロクロライド（1:1） この化合物は、(S)-5-メチル-α-[(4-メチレンピペリジン-1-イル)カルボニル ]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライ ド及び2-[(1-クロロプロピリデン)アミノ]-3-チエン-2-イルベンゼン-スルホ ニルクロライドから、実施例１４に記載の方法にしたがって製造する。 融点＝115〜120℃ 実施例１６（化合物番号45） (S)-N-[2-[[[1-[(4-クロロプロピルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(5-メチ ル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-6-チエン-2-イルフェ ニル]-プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 16.1． (S)-4-シクロプロピル-1-[2-(3-エチル-1,1-ジオキソ-5-チエン-2-イル -2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)- 1H-イミダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル]ピペリジン トリエチルアミン0.5ml(3.63mmol)は、ジクロロメタン20ml中の2-[(1-クロロ プロピリデン)アミノ]-3-チエン-2-イルベンゼン-スルホニルクロライド0.38g(1 .1mmol)及び（S）-α-[(4-シクロプロピルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メ チル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロラ イド0.64g(1.1mmol)の混合物に０℃で滴加する。混合物の温度は室温に戻し、こ の温度で２時間攪拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル 100ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び 飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で濃縮する。 生成物1.1gは、粘性油状物の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝100％ 16.2． (S)-N-[2-[[[1-[(4-シクロプロピルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4 -(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-6-チエン-2- イルフェニル]-プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 酢酸25ml及び水25mlの混合溶液中の(S)-4-シクロプロピル-1-[2-(3-エチル-1, 1-ジオキソ-5-チエン-2-イル-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル)-5-[5-メチ ル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル]ピペ リジン1.1g(1.1mmol)は、還流温度で４時間加熱し、反応混合物は減圧下で濃縮 する。残渣を酢酸エチル150ml中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及 び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧 下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール：ジクロロメタン（2: 98〜8:92）混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物0.528gは、塩基の形態で得られる。 収率＝80％ 塩基0.528gは、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液10ml中に溶解し、減圧下で 濃縮する。残渣は、RP18カラム上のアセトニトリル：水(3:7)混合物で溶出する クロマトグラフィーで精製する。凍結乾燥後、生成物0.27gは白色粉末の形態で 得 られる。 収率＝39％ 融点＝108〜110℃ 実施例１７（化合物番号20） (S)-N-[3'-(エチルアミノ)-3-[[[1-[(4-エチル-ピペリジン-1-イル)カルボニル] -4-（5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）ブチル]アミノ]スルホニル]-[1,1'-ビ フェニル]-2-イル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:2） 17.1． (S)-1-[2-[7-ブロモ-3-エチル-5-(3-ニトロフェニル)-1,1-ジオキソ-2H -1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H- イミダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル]-4-エチルピペリジン 17.1.1． 5-ブロモ-2-[(1-クロロプロピリデン)アミノ]-3'-ニトロ[1,1'-ビフ ェニル]-3-スルホニルクロライド a)5-ブロモ-3'-ニトロ-2-[(1-オキソプロピル)アミノ][1,1'-ビフェニル]-3-ス ルホン酸のピリジン塩 プロピオニルクロライド1.62ml(18.6mmol)は、ジクロロメタン10ml中の2-アミ ノ-5-ブロモ-3'-ニトロ[1,1'-ビフェニル]-3-スルホン酸3.15g(8.45mmol)の溶液 及びピリジン2.4m1(29.6mmol)に窒素気下、０℃で滴加する。混合物の温度は室 温に戻し、18時間攪拌を続ける。反応混合物は減圧下で濃縮する。 残渣は、以下の工程に用いる。 b)5-ブロモ-2-[(1-クロロプロピリデン)アミノ]-3'-ニトロ [1,1'-ビフェニル]-3-スルホニルクロライド 上記で得られた残渣はジクロロメタン20mlに溶解し、ホスホラスペンタクロラ イド4.6g(21.2mmol)を窒素雰囲気下、０℃で加える。混合物の温度は室温に戻し 、混合物はこの温度で５時間攪拌する。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣をエ ーテル150ml中に溶解し、半融ガラスでろ過する。ろ液は水100ml、次いで飽和塩 化ナトリウム溶液100mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃 縮する。 生成物3gはガラス状の油状物の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝77％ 17.1.2． (S)-1-[2-7-ブロモ-3-エチル-5-(3-ニトロフェニル)-1,1-ジオキソ-2 H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H -イミダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル]-4-エチルピペリジン トリエチルアミン0.42ml(3.5mol)は、ジクロロメタン5ml中の5-ブロモ-2-[(1- クロロプロピリデン)アミノ]-3'-ニトロ[1,1'-ビフェニル]-3-スルホニルクロラ イド0.53g(1.15mmol)及び(S)-α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-5 -メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロク ロライド0.58g(1.02mmol)の混合物に０℃で滴加する。混合物の温度は室温に戻 し、この温度で18時間攪拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸 エチル100ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素 ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥、減圧下で濃縮する。 生成物1gは粘性油状物の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝100％ 17.2． (S)-N−[5-ブロモ-3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]- 4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-3'-ニトロ[ 1,1'-ビフェニル]-2-イル]プロパンアミド 酢酸30ml及び水20mlの混合溶液中の(S)-1-[2-[7-ブロモ-3-エチル-5-(3-ニト ロフェニル)-1,1-ジオキソ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-2-イル]-5-[5-メチル -1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル]-4-エチ ルピペリジン1g(1mmol)は、還流温度で８時間加熱し、反応混合物を減圧下で濃 縮する。残渣を酢酸エチル100ml中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカ ラム上のメタノール：ジクロロメタン（5:95）混合物で溶出するクロマトグラフ ィーで精製する。 生成物0.42gは、白色固体の形態で得られる。 収率＝60％ 融点＝215℃ 17.3． (S)-N-[3'-アミノ-3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]- 4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフ ェニル]-2-イル]プ ロパンアミド エタノール20ml中の(S)-N-[5-ブロモ-3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル) カルボニル]-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル ]-3'-ニトロ[1,1'-ビフェニル]-2-イル]プロパンアミド0.4g(0.56mmol)は、10％ パラジウム炭0.1gの存在下、0.35MPa(50psi)で室温で10時間水素化する。反応混 合物はセライトでろ過し、ろ液は減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル100ml中 に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下で濃縮する。 生成物0.33gは、白色固体の形態で得られる。 収率＝100％ 融点＝160℃ 17.4． (S)-N-[3'-(エチルアミノ)-3−[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カ ルボニル]-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]アミノ]スルホニル]-[ 1,1'-ビフェニル]-2-イル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:2） アセトアルデヒド0.043ml(0.78mmol)及び10％パラジウム炭70mgは、エタノー ル10ml中の(S)-N-[3'-アミノ-3-[[[1-[（4-エチルピペリジン-1-イル）カルボニ ル]-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル][1,1'- ビフェニル]-2-イル]プロパンアミド0.33g(0.56mmol)に加え、混合物を0.35MPa( 50psi)の圧力下、室温で８時間攪拌する。反応混合物はセライトでろ過し、イソ プロパノール中の0.1N塩酸溶液4mlをろ液に加え、ろ液を減圧下で濃縮する。残 渣 は、RP18カラム上のアセトニトリル：水(3:7)混合物で溶出するクロマトグラフ ィーで精製する。 凍結乾燥後、生成物0.2gは白色粉末の形態で得られる。 収率＝53％ 融点＝163℃ 実施例１８（化合物番号29） (S)-N-[3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(5-メチル-1H-イ ミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2-イル]-2- （2-メトキシエトキシ）アセトアミドハイドロクロライド（1:1） 18.1． (S)-2-アミノ-N-[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-［5 -メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル］ブチル][1,1'-ビフ ェニル]-3-スルホンアミド トリエチルアミン0.365ml(2.61mmol)は、ジクロロメタン10ml中の(S)-5-エチ ル-α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-（トリフェニルメチル-1H- イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド0.5g(0.87mmol)及び2-アミノ[ 1,1'-ビフェニル]-3-スルホニルクロライド0.281g(1.05mmol)の混合物にアルゴ ン気下、０℃で滴加する。混合物はこの温度で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃 縮する。残渣を酢酸エチル50ml中に溶解し、1N塩酸溶液20ml、飽和炭酸水素ナト リウム溶液20ml及び飽和塩化ナトリウム溶液20mlで連続的に洗浄し、次いで硫酸 マグネシウムで乾燥する。最終的に、有 機相はろ過し、濃縮乾固する。残渣は、シリカケルカラム上のメタノール：ジク ロロメタン1:99次いで3:97）混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物0.53gは、白色固体の形態で得られる。 収率＝79％ 18.2．(S)-N-[3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(5-メチル -1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2-イ ル]-2-（2-メトキシエトキシ）アセトアミドハイドロクロライド（1:1） 2-(2-メトキシエトキシ)アセチルクロライド2g(13mmol)は、ジメチルアセトア ミド10ml溶液中の(S)-2-アミノ-N-[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル ]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル][1,1' -ビフェニル]-3-スルホンアミド1g(1.3mmol)にアルゴン気下、室温で加える。反 応混合物は0.5時間この温度で撹拌し、次いで氷浴中で冷却する。酢酸エチル100 ml及び1N水性塩酸溶液100mlを加え、有機相を回収する。それを飽和炭酸水素ナ トリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、次いで真 空下で濃縮する。残渣を酢酸：水：テトラヒドロフラン(2:1:1)混合物中に溶解 し、混合物は80℃で３時間加熱し、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル100ml 中に溶解し、1N塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化ナ トリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。最終 的に、有機相をろ過し 、真空下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のジクロロメタン：メタノー ル(98:2次いで90:10)混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。生成物0 .54gは、塩基の形態で得られる。ハイドロクロライドは、イソプロパノール中の 0．1N 塩酸溶液10mlで製造する。凍結乾燥後、生成物0.57gが得られる。 収率＝64.6％ 融点＝98℃ 実施例１９（化合物番号30） (S)-N−[2−シクロペンチル-6-[[[1−[(4-エチル-ピペリジン-1-イル)カルボニ ル]-4-（5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル）ブチル]アミノ]スルホニル]−フェ ニル]-N'-エチルユレアハイドロクロライド（1:1） 19.1． (S)-2-アミノ-3-シクロペンチル-N-[1-[(4-エチル-ピペリジン-1-イル) カルボニル]-4-[5−メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] ブチル]ベンゼン-スルホンアミド トリエチルアミン0.95ml(6.75mmol)は、ジクロロメタン6ml中の2-アミノ-3-シ クロペンチルベンゼンスルホニルクロライド0.70g(2.7mmol)及び(S)-5-メチル- α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イ ミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド1.54g（2.7mmol）の溶液に０℃ で滴加する。反応混合物はこの温度で５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。 残渣を酢酸エチル1 00ml中に溶解し、1N塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩 化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で 濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のジクロロメタン：メタノール（98:2） 混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物1.8gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝88％ 19.2． (S)-N-[2-シクロペンチル-6-[[[1-[(4-エチル-ピペリジン-1-イル)カル ボニル]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル ]アミノ]-スルホニル]フェニル]-N'-エチルユレア ジメチルホルミアミド中の(S)-2-アミノ-3-シクロペンチル-N-[1-[(4-エチル- ピペリジン-1-イル)カルボニル]-4−[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イ ミダゾール-4-イル]-ブチル]ベンゼンスルホンアミド0.75g(1mmol)及びエチルイ ソシアネート0.32ml(4mmol)の溶液は、50℃で38時間加熱し、次いで反応混合物 を減圧下で濃縮する。得られた残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール：ジク ロロメタン（2:98）混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物0.53gは、白色固体の形態で得られる。 収率＝65％ 融点＝115℃ 19.3． (S)-N-[2-シクロペンチル-6-[[[1-[(4-エチル-ピペリジン-1-イル)カル ボニル]-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]アミノ]スルホニル]-フ ェニル]-N'-エチ ルユレアハイドロクロライド（1:1） イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液8ml中の(S)-N-[2-シクロペンチル-6-[[[1- [(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチ ル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル]アミノ]スルホニル]フェニル]-N'-エチル ユレア0.53g(0.64mmol)及び10％パラジウム炭0.2gの混合物は、0.35MPa(50psi) の圧力下、室温で40時間撹拌する。混合物はセライトでろ過し、ろ液を減圧下で 濃縮する。このようにして得られた残渣は、アセトニトリル：水(4:6)混合物で 溶出するRP18カラムで精製する。 凍結乾燥後、生成物0.30gが得られる。 収率＝77％ 融点＝147℃ 実施例２０（化合物番号70） (S)-N-[3-[[[4-(5−クロロ-1H-イミグゾール-4-イル)-1-[(4-エチルピペリジン -1−イル)カルボニル]ブチル]-アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2-イル]- プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 20.1． (S)-N-[3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(1H-イ ミダゾール-4-イル)ブチル]アミノ]-スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2-イル]− プロパンアミド 20.1.1． 2-[(1-クロロプロピリデン)-アミノ][1,1'-ビフェニル]-3-スルホニ ルクロライド それは、2-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-3-スルホン酸から、 実施例14.1.1.に記載の方法にしたがって製造する。 生成物は粘性油状物の形態で得られ、これを以下の工程で用いる。 20.1.2． (S)-N-[3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(1H- イミダゾール-4-イル)ブチル]アミノ]-スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2-イル] プロパンアミド トリエチルアミン2.2ml(15.84mmol)は、ジタロロメタン30ml中の2-[(1-クロロ プロピリデン)-アミノ][1,1'-ビフェニル]-3-スルホニルクロライド1.8g(5.3mmo l)及び(S)-α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-1-(トリフェニルメチ ル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライド2.7g(4.8mmol)の混合 物に、窒素気下、０℃で滴加する。混合物の温度は室温に戻し、この温度で18時 間撹拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル150ml中に溶 解し、1N水性塩酸溶液100ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化ナ トリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮す る。 残渣は、酢酸60ml及び水40mlの混合物中に溶解し、混合物は還流温度で６時間 加熱し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣は、酢酸エチル200ml中に 溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連 続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲ ルカラム上のメタノール：ジクロロメタン（5:95）混合物で溶出するクロマトグ ラフィーで精製する。 生成物2.2gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝81％ 20.2． (S)-N-[3-[[[4-(5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[(4-エチルピペ リジン-1-イル)カルボニル]ブチル]-アミノ]スルホニル][1,1'-ビフェニル]-2- イル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） ジメチルホルムアミド2ml中の(S)-N-[3-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル) カルボニル]-4-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]アミノ]-スルホニル][1,1'-ビ フェニル]-2-イル]プロパンアミド0.56g(1mmol)及びN-クロロスクシンイミド0.1 16g(1.1mmol)の溶液は０℃で５時間撹拌し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮す る。残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール：ジクロロメタン(2:98)混合物で 溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物0.3gは、塩基の形態で得られる。 収率＝50％ 塩基は、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液15ml中に溶解し、減圧下で濃縮す る。このようにして得られた残渣は、アセトニトリル：水(6:4)混合物で溶出す るRP18カラムで精製する。凍結乾燥後、生成物0.30gが得られる。 収率＝94％ 融点＝100℃ 実施例２１（化合物番号23） (S)-N-[2-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル ]-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-6-ピリジ ン-2-イルフェニル]-プロパンアミドハイドロクロライド（1:2） 21.1． (S)-N-[4-ブロモ-2-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4 -[5-メチル-1-(トリフェニル-メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル]アミノ] スルホニル]-6-ヨードフェニル]プロパンアミド ２-[ビス(1-オキソプロピル)-アミノ]-5-ブロモ-3-ヨードベンゼンスルホニル クロライド2.24g(4.4mmol)、次いでトリエチルアミン1.84ml(13.2mmol)は、ジク ロロメタン25ml中の(S)-5-メチル-α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニ ル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロラ イド2.28g(4mmol)の溶液に、０℃で連続的に滴加する。混合物はこの温度で６時 間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル200ml中に溶解し、1N水性塩酸 溶液100ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100m lで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をテト ラヒドロフラン15Oml中に溶解し、気体のアンモニア蒸気を２時間０℃で溶液に 通し、混合物を減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のジクロロメタ ン：メタノール(98:2)混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物2.64gは、ガラス状の油状物の形態で得られる。 収率＝70％ 21.2． (S)-N-[4−ブロモ-2-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル] -4-[5-メチル-1-(トリフェニル-メチル)-1H-イミダゾール-4-イル]ブチル]アミ ノ]スルホニル]-6-ピリジン-2-イルフェニル]プロパンアミド ジメチルホルムアミド4ml中の(S)-N-[4-ブロモ-2-[[[1-[(4-エチルピペリジン -1-イル)-カルボニル]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール- 4-イル]ブチル]アミノ]スルホニル]-6-ヨードフェニル]プロパンアミド1.9g(2mm ol)、2-(トリブチルスタニル)ピリジン0.883g(2.4mmol)、ビス(ジベンジリデン アセトン)-パラジウム(0)0.1g(0.17mmol)、ヨウ化銅0.033g(0.17mmol)及びトリ フェニルアルシン0.98g(0.34mmol)の混合物は、５時間アルゴン気下、80℃で加 熱する。反応混合物は酢酸エチル150ml中に溶解し、10％水性アンモニア溶液100 ml、次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで２回洗浄する。有機相は硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラム上のジクロロメタン ：メタノール(98:2)混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物1.15gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝64％ 21.3． (S)-N-[4-ブロモ-2-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]- 4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-6-ピリジン -2-イルフェニル]プロパンアミド 酢酸30ml及び水15mlの混合物中の(S)-N-[4-ブロモ-2-[[[1-[(4-エチルピペリ ジン-1-イル)カルボニル]-4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾー ル-4-イル)ブチル]アミノ]-スルホニル]-6-ピリジン-2-イルフェニル]プロパン アミド1.14g(1.26mmol)は、還流温度で１時間加熱する。反応混合物は減圧下で 濃縮し、残渣は酢酸エチル150ml中に溶解する。有機相は、飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下で濃縮する。 残渣は、シリカゲルカラム上のメタノール：ジクロロメタン（5:95）混合物で 溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物0.66gは、ガラス状油状物の形態で得られる。 収率＝79.5％ 21.4． (S)-N-[2-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(5-メチ ル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-6-ピリジン-2-イルフ ェニル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:2） 酢酸0.2mlを含むメタノール10ml中の(S)-N-[4-ブロモ-2-[[[1-[(4-エチルピペ リジン-1-イル)-カルボニル]-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]ア ミノ]-スルホニル]-6-ピリジン-2-イルフェニル]プロパンアミド0.65g(0.98mmol )、アンモニウムホルメート1.24g(20mmol)及びパラジウム炭0.065gの混合物は還 流温度で３時間加熱し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣は酢酸エチ ル100ml中に溶解し 、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml及び飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルカラ ム上のメタノール：ジクロロメタン（5:95）混合物で溶出するクロマトグラフィ ーで精製する。 塩基0.55gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝96％ 塩基は、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液25ml中に溶解し、減圧下で濃縮す る。このようにして得た残渣は、アセトニトリル：水(6:4)混合物で溶出するRP1 8カラムで精製する。 生成物0.44gが得られる。 収率68％ 融点138〜144℃ 実施例２２（化合物番号22） (S)-N-[2-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(5-メチル-1H- イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-4-フルオロ-6-チエン-2-イ ル-フェニル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 22.1． 2-[ビス(1-オキソプロピル)アミノ]-5-フルオロ-3-チエン-2-イルベン ゼンスルホニルクロライド 22.1.1． 2-[ビス(1-オキソプロピル)アミノ]-5-フルオロ-3-チエン-2-イルベ ンゼンスルホン酸のN,N-ジエチルエタンアミン塩 プロピオン無水物77ml(600mmol)中の2-アミノ-5-フルオロ-3-チエン-2-イルベ ンゼンスルホン酸10.92g(40mmol)及びトリエチルアミン5.6ml(40mmol)の混合物 は、還流温度で24時間加熱し、次いで反応混合物は減圧下で濃縮する。残渣は酢 酸エチル：エーテル混合物から結晶化する。生成物16.9gが得られる。 収率＝90％ 融点＝239℃ 22.1.2． 2-[ビス(1-オキソプロピル)アミノ]-5-フルオロ-3-チエン-2-イルベ ンゼンスルホニルクロライド ホスホラスペンタクロライド14.22g(68.2mmol)は、ジクロロメタン60ml中の2- [ビス(1-オキソプロピル)アミノ]-5-フルオロ-3-チエン-2-イルベンゼンスルホ ン酸のN,N-ジエチルエタンアミン塩1.60g(34.1mmol)の溶液に、窒素気下、０℃ で加える。混合物は、この温度で５時間撹拌し、温度を室温に上げ、この温度で １時間撹拌を続ける。エーテル200mlを加え、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で 濃縮する。残渣をエーテル800ml中に溶解し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣 は、フロリジルカラム上のエーテル：ペンタン（1:9次いで1:1）混合物で溶出す るクロマトグラフィーで精製する。 生成物6.4gは、粘性油状物の形態で得られる。 収率＝55％ 22.2．(S)-N-[2-[[[1-[(4-エチルピペリジン-1-イル)-カルボニル]-4-(5-メチル -1H-イミダゾール-4-イル)-ブチル]アミノ]スルホニル]-4-フルオロ-6-チエン-2 -イル-フェニル ]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 2-[ビス(1-オキソプロピル)-アミノ]-5-フルオロ-3-チエン-2-イルベンゼンス ルホニルクロライド6.16g(18.1mmol)、次いでトリエチルアミン5.5mmolは、ジク ロロメタン60ml中の(S)-α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル]-5-メチ ル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロクロライ ド9.83g(17.2mmol)の溶液に、窒素気下、０℃で加える。反応混合物の温度は、 ゆっくり室温に戻し、この温度で15時間撹拌を続け、反応混合物を減圧下で濃縮 する。残渣を酢酸エチル300ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液300ml、飽和炭酸水素 ナトリウム溶液300ml次いで飽和塩化ナトリウム溶液300mlで連続的に洗浄する。 有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。 残渣は酢酸：水(2:1)混合物225ml中で12時間加熱し、減圧下で濃縮する。残渣 をジクロロメタン400ml中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液200ml、次いで 飽和塩化ナトリウム溶液200mlで連続的に洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで 乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮する。このようにして得た残渣は、シリカゲルカラ ム上のジクロロメタン：メタノール（96:4）混合物で溶出するクロマトグラフィ ーで精製する。 生成物7.7gは、塩基の形態で得られる。 収率＝74％ 融点＝145〜150℃ ハイドロクロライドは、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液45.1mlを加え、塩 基2.5g(4.5mmol)に製造する。 生成物2.7gは、ハイドロクロライドの形態で得られる。 実施例２３（化合物番号53） (S)-N-[2-[[[1-[[4-(ジフルオロメチレン)-ピペリジン-1-イル]カルボニル]-4- (5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]アミノ]-スルホニル]-6-チエン-2- イルフェニル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） この生成物は、(S)-5-メチル-α-[[4-(ジフルオロメチレン)-ピペリジン-1-イ ル]カルボニル]-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイ ドロクロライド0.81g(1.36mmol)及び2-[(1-クロロプロピリデン)アミノ]-3-チエ ン-2-イルベンゼンスルホニルクロライド0.47g(1.36mmol)から、実施例１９に記 載の方法にしたがって製造する。 生成物0.58gは、白色粉末の形態で得られる。 収率＝67％ 融点＝144〜145℃ 実施例２４（化合物番号25） (S)-N-[6-シクロペンチル-2-[[[1-[(4-エチル-ピペリジン-1-イル)カルボニル] -4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]アミノ]スルホニル]-フェニル] プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 24.1． 3-シクロペンチル-2-(ジアセチルアミノ)ベンゼン-スルホニルクロライ ド 24.1.1． 3-シクロペンチル-2-(ジアセチルアミノ)ベンゼンスルホン酸のN,N- ジエチルエタンアミン塩 アセチルクロライド溶液中の2-アミノ-3-シクロペンチルベンゼンスルホン酸 のN,N-ジエチルエタンアミン塩6.5g(19mmol)は還流温度で48時間加熱し、次いで 反応混合物を減圧下で濃縮する。 生成物8.22gが得られ、これを以下の工程に用いる。 収率＝95％ 融点＝186℃ 24.1.2． 3-シクロペンチル-2-(ジアセチルアミノ)ベンゼン-スルホニルクロラ イド この化合物は、3-シクロペンチル-2-(ジアセチルアミノ)ベンゼンスルホン酸 のN,N-ジエチルエタンアミン塩8.2g(18.1mmol)から、実施例22.1.に記載の方法 にしたがって製造する。 生成物3.81gは粘性油状物の形態で得られ、これを以下の工程に用いる。 収率＝57％ 24.2． (S)-N-[6-シクロペンチル-2-[[[1-[(4-エチル-ピペリジン-1-イル)カル ボニル]-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ブチル]アミノ]スルホニル]-フ ェニル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） この生成物は、3-シクロペンチル-2-(ジアセチルアミノ)ベンゼン-スルホニル クロライド0.743g(2mmol)及び(S)-α-[(4-エチルピペリジン-1-イル)カルボニル ]-5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ブタンアミンハイドロ クロライド1.14g(2mmol)から、実施例22.2に記載の方法にしたがって製造する。 生成物0.73gが得られる。 収率＝60％ 融点＝124℃ 実施例２５（化合物番号64） (S)-N-[2-[[[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[(5-オキソヘキサヒド ロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)カルボニル]ブチル]アミノ]スルホニル]-6-チエ ン-2-イル-フェニル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） 25.1． 1-[2-[[(2-アミノ-3-チエン-2-イルフェニル)-スルホニル]アミノ]-5-[ 5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル ]-ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オン ジクロロメタン80ml中の2-アミノ-3-チエン-2-イルベンゼンスルホニルクロラ イド0.618g(2.26mmol)はアルゴン気 下に置き、1-[2-アミノ-5-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール -4-イル]-1-オキソペンチル]-ヘキサヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オンハイドロ クロライド1.29mg(2.26mmol)を加える。混合物は氷浴で０℃に冷却し、トリエチ ルアミン0.94ml(6.74mmol)をゆっくり加える。反応混合物の温度は室温に戻し、 この温度で一晩撹拌を続ける。次いで、0.5N水性塩酸溶液10mlを加え、有機相を 0.5N水性塩酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥する。残渣は、シリカゲルカラム上のジクロロメタン：メタノール（97.5 :2.5）混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 生成物1.33gが得られる。 収率＝76％ 25.2． (S)-N-[2-[[[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4 -イル]-1-[(5-オキソヘキサヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)カルボニル]ブチ ル]アミノ]-スルホニル]-6-チエン-2-イルフェニル]プロパンアミド 1-[2-[[(2-アミノ-3-チエン-2-イルフェニル)-スルホニル]アミノ]-5-[5-メチ ル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-オキソペンチル]-ヘキ サヒドロ-5H-1,4-ジアゼピン-5-オン1.33g(1.72mmol)は、ジメチルアセトアミド 1.3ml中に置き、プロピオニルクロライド0.3ml(3.44mmol)を加える。混合物は２ 時間攪拌し、次いで酢酸エチルを加える。蒸発乾固を行い、残渣をジクロロメタ ン中に溶解する。有機相 は1N水性塩酸溶液20mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留する。 生成物1.4gが得られ、これを以下の工程で用いる。 収率＝100％ 25.3． (S)-N-[2-[[[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-[(5-オキソヘキ サヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)-カルボニル]ブチル]アミノ]スルホニル]- 6-チエン-2-イルフェニル]プロパンアミドハイドロクロライド（1:1） (S)-N-[2-[[[4-[5-メチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル] -1-[(5-オキソヘキサ-ヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1-イル)カルボニル]ブチル]ア ミノ]-スルホニル]-6-チエン-2-イルフェニル]プロパンアミド0.25g(0.31mmol) はテトラヒドロフラン4ml中に入れ、酢酸2ml及び水2mlを加える。混合物は50℃ で一晩加熱し、蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン100ml中に溶解する。溶液は 水性炭酸，水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。それを ろ過し、残渣をシリカゲルカラム上のジクロロメタン：メタノール(90:10)混合 物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 塩基は、イソプロパノール中の0.1N塩酸溶液に溶解し、生成物をRP18シリカカ ラム上のアセトニトリル／水混合物で溶出するクロマトグラフィーで精製する。 ハイドロクロライドの形態で得られる生成物0.26gが、得られる。 収率＝14％ 融点＝155℃ 実施例２６（化合物番号65） (S)-N-シクロペンチル-N,5-ジメチル-α-[[[2-[(1-オキソプロピル)-アミノ]-3 -チエン-2-イル-フェニル]スルホニル]アミノ]-1H-イミダゾール-4-ペンタンア ミドハイドロクロライド（1:1） 26.1． (S)-α-[[(2-アミノ-3-チエン-2-イルフェニル)-スルホニル]アミノ]-N -シクロペンチル-N,5-ジメチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペ ンタンアミド ジクロロメタン5ml中の2-アミノ-3-チエン-2-イルベンゼンスルホニルクロラ イド1g(3.66mmol)、次いでトリエチルアミン1.12ml(7.85mmol)は、ジクロロメタ ン15ml中の(S)-α-アミノ-N-シクロペンチル-N,5-ジメチル-1-(トリフェニルメ チル)-1H-イミダゾール-4-ペンタンアミドハイドロクロライド1.95g(3.5mmol)の 溶液に、窒素気下、０℃で連続的に加える。反応混合物の温度は室温に戻し、こ の温度で15時間攪拌を続ける。反応混合物は減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチ ル150ml中に溶解し、1N水性塩酸溶液50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml、 次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで連続的に洗浄する。有機相は硫酸ナトリウ ムで乾燥する。残渣は、シリカゲルカラム上のジクロロメタン：メタノール（97 :3）混合物で溶出するタロマトグラフィーで精製する。 生成物2.35gは非晶質固体の形態で得られる。 収率＝87％ 融点＝102〜107℃ 26.2． (S)-N-シクロペンチル-N,5-ジメチル-α-[[[2-[(1-オキソプロピル)ア ミノ]-3-チエン-2-イル-フェニル]スルホニル]アミノ]-1H-イミダゾール-4-ペン タンアミドハイドロクロライド（1:1） プロピオニルクロライド0.51ml(5.9mmol)は、ジメチルアセトアミド1.5ml中の (S)-α-[[(2-アミノ-3-チエン-2-イル-フェニル)スルホニル]アミノ]-N-シクロ ペンチル-N,5-ジメチル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタン アミド2.23g（2.94mmol）の溶液に室温で滴加する。混合物は10時間攪拌し、次 いで酢酸エチル150mlを加える。有機相は水150ml、次いで飽和塩化ナトリウム溶 液100mlで洗浄する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮 する。残渣は酢酸エチル60ml及び水30ml中に溶解し、次いで還流温度で２時間加 熱する。次いでジクロロメタン150mlを加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム 溶液100ml及び飽和塩化ナトリウム溶液100mlで連続的に洗浄する。有機相は硫酸 ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮する。このようにして得た残渣をイソ プロパノール中の0.1N塩酸溶液40ml中に溶解し、減圧下で濃縮する。残渣は、シ リカゲルカラム上のアセトニトリル：水(2:8)混合物で溶出するクロマトグラフ ィーで精製する。 生成物1.15gが得られる。 収率＝64％ 融点＝140〜145℃ 実施例２７（化合物番号66） (S)-N,5-ジメチル-α-[[[2-[(1-オキソプロピル)アミノ]-3-チエン-2-イルフェ ニル]スルホニル]アミノ]-N-ピロリジン-1-イル-1H-イミダゾール-4-ペンタンア ミドハイドロクロライド（1:1） 27.1． (S)-α-[[(2-アミノ-3-チエン-2-イルフェニル)-スルホニル]アミノ]-N ,5-ジメチル-N-ピロリジン-1-イル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4 -ペンタンアミド この化合物は、2-アミノ-3-チエン-2-イルベンゼンスルホニルクロライド0.8g (2.94mmol)及び(S)-α-アミノ-N,5-ジメチル-N-ピロリジン-1-イル-1-(トリフェ ニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタンアミドハイドロクロライド1.56g（2.8 mmol）から、26.1.に記載の方法にしたがって製造する。 生成物1.84gは、非晶質固体の形態で得られる。 収率＝83％ 融点＝102〜106℃ 27.2． (S)-N,5-ジメチル-α-[[[2-[(1-オキソプロピル)アミノ]-3-チエン-2- イルフェニル]スルホニル]アミノ]-N-ピロリジン-1-イル-1H-イミダゾール-4-ペ ンタンアミドハイドロクロライド（1:1） この化合物は、(S)-α-[[(2-アミノ-3-チエン-2-イルフェニル)スルホニル]ア ミノ]-N,5-ジメチル-N-ピロリジン-1- イル-1-(トリフェニルメチル)-1H-イミダゾール-4-ペンタンアミド1.8g(2.37mmo l)から、26.2.に記載の方法にしたがって製造する。 生成物1gが得られる。 収率＝69％ 融点＝154〜160℃ 表の略語：「塩」の欄 「HCl」はハイドロクロライドに相当し、括弧の比率は（塩基： 酸）の比率であり、、化合物６(c=0.265、メタノール)、化合物12（c=0.25、メタノール）及び化合 物51、54ならびに56(c=0.4、メタノール)を除き、0.2、メタノールである。 本発明の化合物を薬理研究の対象とし、治療活性を有する物質としての、それ らの抗血栓特性及びそれらの有用性を立証する。 1. トロンビンに関する阻害定数（Ki）の測定 以下のものを96ウェルのマイクロプレートの各ウェルに沈積させる：試験すべ き化合物溶液25μl(７つの濃度を研究する)、pH7.5のトリス緩衝液(50mM トリス 、100mM NaCl及び0.1％BSA)中の色素物質溶液50μl(２つの濃度を研究する、S 2 238 クロモジェニクス(ChromogenixTM)及び、最後に300U/mlトロンビン溶液25 μl。4-ニトロアニリンの放出は、プレートリーダーを用いて405nmで観察する。 Kiは、ディキソン(Dixon)法で測定する。 本発明の化合物はトロンビン阻害剤であり、それらのKiは0.001〜100μMの間 である。 2. 半ビボのヒトトロンビンによるラット血漿の凝血 150〜200gの体重のオスのCDラットを、試験すべき化合物又は静脈注射、経口 もしくは皮下経路による賦形剤で処理する。次いで、動物をネムブタル（Nembut alTM）で麻酔にかけ(60mg/kg;0.1ml/kg)、血液を眼窩後洞(retro-orbital sinus )から3.8％クエン酸三ナトリウム(1容積／血液９容積)で回収し、室温で15分間3 600gで遠心分離して血漿を調製する。次いで、血漿200μlをヒトトロンビン溶液 200μlと37℃でインキュベートし、ヒトトロンビンの最終濃度を0.75NIHユニッ ト/mlとし、凝血時間を記録する。抗凝固作用は、凝血時間を100％まで 増大させる服用で示す。 それらは、0.01〜5mg/kgの静脈注射の服用でラット血漿の凝血を阻害する。そ れらは、経口及び皮下経路によっても活性化する。 本発明の化合物は、血栓症に関する全ての臨床上の徴候又は血栓の合併症が生 じる徴候に用いることができる。 最後に、それらは、適切な賦形剤と組み合わせて、錠剤、糖衣錠、硬ゼラチン カプセルを含むカプセル、経口摂取もしくは注射される懸濁液又は溶液のような 、経口、非経口又は静脈投与用に適切ないずれかの形態で提供することができる 。これらの形態は、全て１回以上の服用で、１日かつ１人の患者当たり1〜1000m gを投与できる服用量を含む。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION N- (imidazolylbutyl) benzenesulfonamide derivative, process for producing the same, and Its therapeutic application   The subject of this invention is an N- (imidazolylbutyl) benzenesulfonamide derivative The body, its manufacturing method and its therapeutic application.   The compounds of the present invention have the formula (I) [Where, R1And R '1Are independently of each other a hydrogen atom or a halogen atom or (C1~ CFour ) Means an alkyl group, RTwoIs a hydroxyl, linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, hydroxy ( C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy (C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Al Koxy, (C1~ CFour) Alkylthio, nitrile, monofluoromethyl, difluoro Methyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethyl Toxi, (CThree~ C6) Cycloalkyl, -COOR 'and -CONR'R "groups (R' is (C1~ CFour ) Is an alkyl group, and R ″ is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Is an alkyl group) With one or more selected groups, or = CYZ groups [Y and Z independently of one another Hydrogen and Halogen atom, (C1~ CFour) Alkyl (optionally with one or more halogen atoms) Substituted)), cyano, and -COOR 'groups, wherein R' is as defined above. Or] Group (r = 1-3) or = NOCHThreeA piperidine optionally substituted at the 4-position with a group A 1-yl group; or Spiro [(CThree~ C6A) cyclo-alkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Or Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (one or more halogen atoms) ) Or (CThree~ C6) Optionally substituted 4-position with cycloalkyl group 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-1-yl group; or Trifluoromethyl or = CFTwo-1H optionally substituted at the 4-position with a group An azepin-1-yl group; or A heptahydroazocin-1-yl group; or An octahydro-1H-azocin-1-yl group; or A group (AB is a -CONR "group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or Group (Q is a carbon or nitrogen atom, D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeBased on Yes, r = 1-3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -CORFiveGroup [wherein, RFive Is a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree ,-(CHTwo)nCFThreeOr-(CHTwo)nOH (n = 1 to 4) groups]; Or -SOTwoR6Group; or -CONHR6Group; or -SOTwoN (R6)TwoGroup [wherein, R6Is linear Or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] RFourRepresents a hydrogen atom or a halogen atom, A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, also linear Or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Si, formyl, -CHTwoORTen, -CHTwoOCORTen, -CHTwoOCONRTenR11, -COORTen, -CONRTenR11 , Nitro, -NRTenR11, -NHCORTenAnd -NH (CHTwo)qORTenGroup [wherein, RTenAnd R11Is Each independently of one another, a hydrogen atom or a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl And q is 0 to 6], and is optionally substituted with one or more groups selected from A substituted phenyl group; or pyridinyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and A heterocycle selected from a thiazolyl group, which may be substituted as described above; Or cyclo (CFive~ C8) Alkyl group Means one of Is equivalent to   According to the invention, preferred compounds are those of the formula (I) [Where R1And R '1Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or (C1 ~ CFour) Means any of the alkyl groups, RTwoIs a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, hydroxy (C1~ CFour) Archi Le, (C1~ CFour) Alkoxy (C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy, (C1~ CFour) Alkylthio, nitrile, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 -Trifluoroethoxy and (CThree~ C6) One or more selected from cycloalkyl groups Or more groups or = CYZ groups (Y and And Z independently of one another are hydrogen and halogen atoms and (C1~ CFour) Alkyl group Or = NOCHThree-1 in which the 4-position is optionally substituted with a group -Yl group; or spiro [(CThree~ C6) Cycloalkane-1,4'-piperidine]- A 1-yl group; or Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (with one or more halogen atoms) 1,2,3,6-tetrahydropyridine optionally substituted at the 4-position with -1-yl group; or = CFTwoA hexahydro-1H-azepin-1-yl group optionally substituted at the 4-position by a group; Or Octahydro-1H-azocin-1-yl group: orA group (AB is a -CONR "group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or The group (Q is a nitrogen or carbon atom; D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeIs the base , R = 1 to 3) Meaning any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group: or -C0RFiveGroup [wherein, RFiveIs , Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nOh oh Or-(CHTwo)nOCHThreeIs a group]; or -CONHR6Means any of the groups A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, straight Chain or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoro Methoxy and -NRTenR11Group [wherein, RTenAnd R11Are each independently of one another Child or linear or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] Or a phenyl group optionally substituted with more groups; or A pyridinyl or thienyl group which may be substituted as described above; or cyclo ( CFive~ C8) Alkyl group Means one of Is a compound of   Of these compounds, select compounds are represented by R1Is (C1~ CFour) Alkyl group, R '1 Is a hydrogen atom, RTwoIs linear or branched (C1~ CFour) Alkyl group or = CFTwoBased on A piperidin-1-yl group optionally substituted at the 4-position, RThreeBut -CORFiveGroup [wherein, RFiveIs straight Chain or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] and A is optionally as described above. Substituted thienyl group or cyclo (CFive~ C8) Means an alkyl group .   Central amino acidIs preferably [S].   The compounds of this invention may be racemic or pure enantiomers, or enantiomers Can be present in the form of a mixture of They are also free acids or free bases. Or a pharmaceutically acceptable addition salt. All of these Shape forms part of the invention.   In the following formula, -CPhThreeThe group means a triphenylmethyl group.   According to the present invention, there is provided a compound of formula (Ia) whereinThreeIs -CORFiveGroup [RFiveIs linear Or branched (C1~ CFour) Alkyl group or-(CHTwo)nCFThreeGroup (n = 1 to 4) ] Can be synthesized according to Scheme 1. Compounds of formula (II) [Formula Medium, R1And R '1Is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Means an alkyl group, RTwoIs above With a compound of formula (III) wherein A is as defined above. Unsubstituted phenyl or pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and And a thiazolyl group, wherein the group is substituted as described above. May be, RFourAnd RFiveIs as defined above] and like dichloromethane In the presence of a base such as triethylamine in a suitable aprotic solvent, The compound of (IV) is obtained, and it is acetic acid: ethanol, acetic acid: water or acetic acid: Treat with drofuran: water mixture at reflux temperature.                                  Scheme 1  In another aspect of the invention, represented by Scheme 2, a compound of formula (Ia) [RFiveIs also linear Or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)n CFThreeOr-(CHTwo)nOH group (n = 1 to 4)] The compound is a compound of formula (V) wherein A is phenyl optionally substituted as described above. Or pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and thiazolyl groups. A selected heterocycle, wherein the group may be substituted as described above, or cyclo (CFive ~ C8) Means an alkyl group, RFourAnd RFiveIs as defined above.] Presence of bases such as triethylamine in aprotic solvents such as dichloromethane To give the compound of formula (VI), which is acetic acid: ethanol, acetic acid: water or Is treated with a mixture of acetic acid: tetrahydrofuran: water at reflux temperature.                                  Scheme 2   In another form of the invention, it is possible to use the method represented by Scheme 3. . Compounds of formula (VII) wherein R1And R '1Is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Al A kill group, RTwo, RFourAnd RFiveIs as defined above] with formula (VIII) Wherein R is (C1~ CFourA) an alkyl group, wherein A is as defined above And tetrakis (triphenylphosphine) in a solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out in the presence of a catalyst such as sphine) palladium (0) to give the compound of formula (IX) And heat it at reflux in an acidic medium such as an acetic acid: water mixture.   RFourIf it is desired to obtain a compound of formula (Ia) wherein is a hydrogen atom,FourIs halogen The corresponding compound of formula (Ia), which is an atom, may be hydrogenolyzed. R1And / or Is R '1If it is desired to obtain a compound of formula (Ia) wherein1 And / or R '1A corresponding compound of formula (Ia) in which represents a hydrogen atom is, for example, Halogenating reagents such as N-bromosuccinimide and N-chlorosuccinimide And in a solvent such as dimethylformamide.                                  Scheme 3  Alternatively, a compound of formula (Ib) wherein RThreeIs -CORFiveGroup, or -SOTwoR6Group, also Is -CONHR6Group or -SOTwoN (R6)TwoGroup [wherein, RFiveIs a linear or branched (C1~ CFour ) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeOr-(CHTwo)nWith OP group And P is a protecting group (n = 1 to 4);6Is as defined above] Meaning is used to produce the method described in Scheme 4 You. A compound of formula (II) is converted to a compound of formula (X) wherein A and RFourIs defined above As a result, a compound of formula (XI) is obtained, which is converted to a compound of formula RFiveCOCl acid Loride or formula R6Alkyl isocyanate of NCO, or formula R6SOTwoCl Sulfo Nyl chloride, or the formula (R6)TwoNSOTwoReact with sulfamoyl chloride of Cl To give a compound of formula (XII), which is heated at reflux to acetic acid: ethanol, acetic acid: water or Is treated with an acetic acid: tetrahydrofuran: water mixture.   R1And / or R '1To obtain a compound of formula (Ib), wherein If desired, R1And / or R '1Represents a hydrogen atom of the corresponding formula (Ib) The compound may be, for example, N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide. Treatment with a suitable halogenating reagent and a solvent such as dimethylformamide.   RFourIf it is desired to obtain a compound of formula (Ib) wherein is a hydrogen atom,FourIs halogen The corresponding compound of formula (Ib), which is an atom, is hydrocracked.                                  Scheme 4  A compound of formula (Ic) wherein RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Means alkyl group When to taste, R12Is RThreeIn order to manufacture the method shown in FIG. Use the law. A compound of formula (II) is converted to a compound of formula (XIV)12Is linear Or branched (C1~ CFiveA) R and RFourIs as defined above To give a compound of formula (XV), which at reflux temperature is acetic acid: ethanol Acetic acid: water or an acetic acid: tetrahydrofuran: water mixture.   R1And / or R '1To obtain a compound of formula (Ic) wherein If desired, R1And / or R '1Corresponds to the formula (Ic), which means a hydrogen atom The compound may be, for example, N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide. Treatment with a suitable halogenating reagent and a solvent such as dimethylformamide.   RFourIf it is desired to obtain a compound of formula (Ic) wherein is a hydrogen atom,FourIs halogen The corresponding compound of formula (Ic), which is an atom, is hydrocracked.   Starting compounds are commercially available, described in the literature or described therein Or can be prepared according to methods known to those skilled in the art.                                  Scheme 5  Thus, the compounds of formula (II) have been disclosed in European Patent Application 0,643,047. It is manufactured according to a method similar to   Some of the compounds of formula (III) are disclosed in European Patent Application 0,718,307 .   Compounds of formula (VII) are similar to those shown in European Patent Application No. 0,718,307. It is manufactured according to the law.   Compounds of formulas (X) and (XIV) are disclosed in European Patent Application 0,713,865. ing. 5-Ethyl-1H-imidazole was obtained from Horne D.A. (1994), Heterocycles ,39, No. 1, 139.   The preparation of 4-cyclopropylpyridine is described in Eisch J.J., (1974), J. Am. Org. Chem.,39 , No. 21, 5110.   4-Difluoromethylene piperidine is available from Schmidt W. et al. (1995), Liebigs Ann. , 1319-1326, in a manner similar to that disclosed.   The preparation of N-cyclopentylformamide is described in Bossio R. (1993) Synthesi s,8, 783-785.   In accordance with this invention, the following Examples 1-11 describe the preparation of some of the compounds of formula (II). Examples 12-27 illustrate the preparation of some of the compounds of formula (I).   Microanalysis and IR and NMR spectra confirm the structure of the compound obtained. I did it. The numbers of the exemplified compounds refer to the numbers in the following table, and the table 3 discloses the chemical structures and physical properties of some compounds according to the invention. Summary The ratio in the arc represents the ratio of (base: acid).Example 1 (S) -5-ethyl-α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -1- (triphenyl Methyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1) 1.1. 5-Ethyl-4-iodo-1H-imidazole   22.7 g (89 mmol) of iodine in a solution of chloroform (800 ml) was dissolved in 2N aqueous sodium hydroxide. A solution of 8.6 g (89 mmol) of 5-ethyl-1H-imidazole in 600 ml of a solution of And add dropwise at 0 ° C. with stirring. Stirring is continued at this temperature for 4 hours, then The chloroform is evaporated under reduced pressure. Cool the aqueous phase to 0 ° C and use a 12N aqueous hydrochloric acid solution And neutralize, and extract three times with 1 l of ethyl acetate. Combine the organic phases and add saturated sodium chloride Wash with 100 ml of thorium solution, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure. Obtained The residue is a methanol: dichloromethane (1.5: 98.5) mixture on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with. 10.5 g of product is in the form of a white powder can get. Yield = 53% Melting point = 155 ° C 1.2. 5-Ethyl-4-iodo-1-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -1H-imidazo Le   0.91 g (22.7 mmol) of 60% sodium hydride in the oil was dissolved in anhydrous dimethylforma. To a solution of 4.8 g (21.6 mmol) of 5-ethyl-4-iodo-1H-imidazole in 25 ml of amide was added nitrogen. Add dropwise little by little at 0 ° C. with stirring. Stirring was continued at 0 ° C. for 0.5 hour, 4.35 g (22.7 mmol) of methylphenyl) sulfonyl chloride . Stirring is maintained at 0 ° C. for 1 hour, the temperature of the mixture is returned to room temperature, stirring is continued for 1 hour, Then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 400 ml of ethyl acetate and washed. Purification is performed with 100 ml of 0.5N aqueous hydrochloric acid solution, 100 ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride solution. Perform continuously. Finally, the solution is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.   6.1 g of the product is in the form of a white solid after precipitation from an ethyl acetate: pentane mixture. can get. Yield = 75% Melting point = 95 ° C 1.3 Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -amino] -5- [5-ethyl -1-[(4-methylphenyl) -sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] pent-4-ino Eat 1.3.1 Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -amino] pent-4- Inoate a) (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] Pent-4-inoic acid   (S) -2-aminopent-4-inoic acid hydrochloride 11.5 g (77 mmol), geo 100 ml of xan, 50 ml of water and 80 ml of 2N sodium hydroxide solution are mixed in a nitrogen atmosphere at 250 ml Into a round bottom flask. 17.9 g (82 mmol) of tert-butyl dicarbonate was added to the solution. And stirred at room temperature for 3 hours. Add 200 ml of ethyl acetate, add 2N hydrochloric acid solution and adjust pH. Acidify to 2. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with 50 ml of ethyl acetate. Dry sulfuric acid Perform with gnesium and evaporate to dryness.   18.78 g of the product are obtained in the form of a colorless oil, which is used in the following step. b) Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -amino] pent-4-ino Eat   13 g (154 mmol) of sodium hydrogen carbonate was placed in a 250 ml round bottom flask under a nitrogen atmosphere. (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl in 150 ml of dimethylformamide [Amino] pent-4-inoic acid in a solution of 18.78 g (77 mmol). Methyl iodide 20 ml (318 mmol) are added and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Pour the mixture into water, Extract with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then dried over magnesium sulfate. You. Evaporate until dry. 15.85 g of the product are obtained in the form of a yellow oil, Used in the process. 1.3.2 Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -amino] -5- [5-ethyl L-1-[(4-methylphenyl) -sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] pent-4-i Noate   5-Ethyl-4-iodo-1-[(4-methylphenyl) s in 26 ml of dimethylformamide 9.87 g (26.3 mmol) of rufonyl] -1H-imidazole, methyl (S) -2-[[(1,1-dimethyl-e Toxy) carbonyl] amino] pent-4-inoate 8.94 g (39.4 mmol), copper iodide 0.2 5 g (1.3 mmol), diethylamine 10.84 ml (105 mmol) and dichlorobis (triphenyl Ruphosphine) palladium 0.92g (1.3mmol) mixture at 50 ° C under argon for 8 hours Heat for a while. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate. , 100 ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride solution successively. Finally, The solution is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Residue is silica gel column Purify by chromatography, eluting with a mixture of ethyl acetate: hexane (3: 7) above. You. 11 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 88% 1.4. Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -amino] -5- [5-ethyl L-1-[(4-methylphenyl) -sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] pentanoe G   In the presence of 1.8 g of 10% palladium on charcoal in 50 ml of methanol, methyl (S) -2-[[(1,1-di Methylethoxy) carbonyl] amino] -5- [5-ethyl-1-[(4-methylphenyl) sul 13.5 g (28.4 mmol) of [honyl] -1H-imidazol-4-yl] pent-4-inoate The material is hydrogenated for 10 hours at room temperature under a pressure of 50 psi. The reaction mixture was And the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was cyclohexane: ethyl acetate (7 : 3) Purify by chromatography on a silica gel column eluted with the mixture.   10.5 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 77% 1.5. Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -amino] -5- (5-ethyl 1H-imidazol-4-yl) pentanoate   Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino in 150 ml of methanol ノ] -5- [5-ethyl-1-[(4-methylphenyl L) sulfonyl] -1H-imidazol-4-yl] -pentanoate 10.4 g (21.6 mmol) and A mixture of 8.79 g (65.2 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole hydrate has 4 Stir at room temperature for hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 100 ml of ether. Dissolve and wash with 450 ml of 0.7N aqueous hydrochloric acid solution. Separate the phases and adjust the pH of the aqueous phase to bicarbonate. Adjust to 8-9 with sodium solution and extract twice with 500 ml of ethyl acetate. Organic phase Are combined, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.   8.79 g of compound are obtained in the form of a viscous oil, which is used in the next step. Yield = 88% 1.6. Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -amino] -5- [5-ethyl 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pentanoate 2.9 ml (20.3 mmol) of triethylamine and 5.77 g of triphenylmethyl chloride (20. 7 mmol) is methyl (S) -2-[[((1,1-dimethylethoxy) Bonyl] amino] -5- (5-ethyl-1H-imidazol-4-yl) pentanoate 5.95 g (1 (8.3 mmol) at 0 ° C. continuously. Return the mixture to room temperature, For 18 hours and then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is ethyl acetate Dissolve in 300ml, 0.1N aqueous hydrochloric acid solution 200ml, saturated sodium bicarbonate solution 200ml And successively with 100 ml of saturated sodium chloride solution. The solution is magnesium sulfate Dry under reduced pressure and concentrate under reduced pressure. The resulting residue is Chromatography on a silica gel column eluted with a dichloromethane: methanol (99: 1) mixture Purify by chromatography.   9.4 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 90.6% 1.7. (S) -α-[[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-ethyl-1- (tri (Phenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid   0.83 g (19.8 mmol) of lithium hydroxide monohydrate is a mixture of 48 ml of methanol and 16 ml of water. Methyl (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -amino] -5- [5-e 9.4 g of tyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] pentanoate .6 mmol) at 0 ° C. with stirring. The temperature of the mixture is returned to room temperature, Continue stirring for 4 hours. Evaporate under reduced pressure and extract twice with 300 ml of dichloromethane Prior to this, the aqueous phase is acidified to pH 2 at 0 ° C. with a 1N aqueous hydrochloric acid solution. Combine organic phases and saturate Wash with 100 ml of sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure You. The residue is triturated with ether, filtered and dried under reduced pressure.   8.87 g of the product are obtained in the form of a white powder. Yield = 96.7% Melting point = 141 ° C 1.8. 1,1-Dimethylethyl (S)-[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4 -[5-Ethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] carbame To 1.8.1. 4-Ethylpiperidine hydrochloride a) 1,1-dimethylethyl 4-ethylpiperidine-1-carboxylate   20 g (190 mmol) of 4-ethenylpyridine was prepared in the presence of 2 g of platinum (IV) oxide at 0.42 MPa (60 hydrogenation at 50 ° C for 4 hours under an atmosphere of (psi), the reaction mixture was filtered through celite and the filtrate Is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 150 ml of water and the pH is adjusted to saturated aqueous sodium carbonate. The solution was adjusted to 8 and bis (1,1-dimethylethylene) in a solution of 100 ml of tetrahydrofuran was added. G) 44 g (190 mmol) of dicarbonate are added dropwise. The temperature of the reaction mixture is returned to room temperature, Stirring is maintained at this temperature for 18 hours. Evaporation was performed under reduced pressure, and the aqueous phase was ethyl acetate 300m Extract twice with l. The organic phases are combined and washed with 100 ml of a saturated sodium chloride solution. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Like this The obtained residue is mixed with cyclohexane: ethyl acetate (9: 1) on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with the product.   13.8 g of the product are obtained in the form of an oil. Yield = 34% b) 4-ethylpiperidine hydrochloride   1,1-dimethylethyl 4-ethylpiperidine-1-carboxylate in 200 ml of ether A solution of 13.8 g (64.8 mmol) is treated with gaseous hydrochloric acid vapor at 0 ° C. for 1 hour. mixture The temperature of the product is returned to room temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours, and the mixture is concentrated under reduced pressure. You. The residue thus obtained is triturated with ether, filtered and depressurized Dry under.   6.62 g of product are obtained in the form of a white powder, which is used in the next step. Yield = 70% Melting point = 138 ° C 1.8.2. 1,1-Dimethylethyl (S)-[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- [5-Ethyl-1- (triphenyl-methyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] car Bamate   0.37 g (2.9 mmol) of diisopropylethylamine and [(benzotriazole-1-i Ru) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate 0.46 g (1.2 mmol) of (S) in 8 ml of dichloromethane was stirred at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. ) -α-[[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -amino] -5-ethyl-1- (triphenyl (Methyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid 0.6 g (1.08 mmol) and 4-ethyl-piperi It is added continuously to a mixture of 0.18 g (1.2 mmol) of gin hydrochloride. Mix temperature Return to room temperature, continue stirring at this temperature for 18 hours, and concentrate the reaction mixture under reduced pressure . The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml), 1N aqueous hydrochloric acid solution (80 ml), saturated sodium hydrogen carbonate Wash successively with 50 ml of lithium solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution, Dry over sodium chloride and concentrate under reduced pressure. Residue is methanol on silica gel column : Purification by chromatography, eluting with a dichloromethane (2:98) mixture.   0.7 g of the product is obtained in the form of a viscous oil. Yield = 98% 1.9. (S) -5-Ethyl-α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) ca Rubonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydro Chloride (1: 1)   1,1-dimethylethyl (S)-[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) in 50 ml of benzene Carbonyl] -4- [5-ethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] but A solution of 0.7 g (1.07 mmol) of chill] carbamate is treated with gaseous hydrochloric acid vapor at 0 ° C. for 15 minutes. To process. The temperature of the mixture is returned to room temperature and stirring is continued at this temperature for 1.5 hours. Is concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is triturated with ether. Filter, filter and dry under reduced pressure.   0.61 g of the product is obtained in the form of a white powder, which is used in the following step. Yield = 97%Example 2 (S) -5-methyl-α-[[4- (trifluoromethyl) -piperidin-1-yl] carbonyl] -1 -(Triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride ( 1: 1) 2.1. 1,1-Dimethylethyl (S)-[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imi Dazol-4-yl] -1-[[4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] carboni [Butyl] -carbamate 2.2.1. (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-1- (to (Riphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid   It is (S) -2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5- [5-methyl-1 Example from-(triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -pentanoate Produced according to the method described in 1.7. 2.2.2. 1,1-Dimethylethyl (S)-[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imi Dazol-4-yl] -1-[[4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] carboni [Butyl] -carbamate   [(Benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium 0.834 g (2.2 mmol) of muhexafluorophosphate was stirred at 0 ° C under argon atmosphere (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl in 25 ml of dichloromethane [Amino] -5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid 1 .08 g (2 mmol), 0.306 g (2 mmol) of 4- (trifluoromethyl) piperidine and diisopropane 1.08 g (2 mmol) of a mixture of 1.04 ml (6 mmol) of propylethylamine are added dropwise. Of the mixture The temperature is returned to room temperature, stirring is continued for 18 hours at this temperature, and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. You. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, 50 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated Wash continuously with 50 ml of thorium solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution, and add sodium sulfate. Dry over ium and concentrate under reduced pressure. The residue was methanol on a silica gel column: Purify by chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane (2:98).   1.2 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 89% 2.2. (S) -5-Methyl-α-[[4- (trifluoromethyl) -piperidin-1-yl] carbo Nyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride Ride (1: 1)   1,1-dimethylethyl (S)-[4- [5-methyl-1- (triphenyl-me Tyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-[[4- (trifluoromethyl) -piperidin-1-i A solution of 1.2 g (1.78 mmol) of [carbonyl] butyl] carbamate was evaporated at 0 ° C. for 20 minutes. Treat with the hydrochloric acid vapor of the body. The reaction mixture is stirred at this temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. Shrink. The residue thus obtained was triturated with ether, filtered and Dry under reduced pressure.   1.05 g of the product is obtained in the form of a white powder, which is used in the following step. Yield = 97% Melting point = 78 ° CExample 3   (S) -α-[(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] -5-methyl-1- (triphe Nylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1) 3.1. 4-Methoxypiperidine hydrochloride 3.1.1. 1,1-Dimethylethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate   Bis (1,1-dimethylethyl) dicarbonate 12g (55mm ol) is piperidine in 50 ml of methanol A solution of 5.06 g (50 mmol) of -4-ol is added dropwise at room temperature. The reaction mixture is kept at this temperature for 2 hours. Stir for a while and concentrate under reduced pressure. The residue obtained in this way is Eluting with a dichloromethane: methanol (95: 5) mixture on a medium And purify.   9.74 g of product are obtained in the form of an oil. Yield = 97% 3.1.2. 1,1-Dimethylethyl 4-methoxypiperidine-1-carboxylate   1.59 g (39.8 mmol) of 60% sodium hydride in the oily substance was added at 0 ° C. under argon atmosphere. While stirring, 1,1-dimethylethyl 4-hydro in 40 ml of dimethylformamide solution Xypiperidine-1-carboxylate 8 g (39.8 mmol) and iodomethane 4.95 ml (79.5 mmol) and stirring is continued at this temperature for 2 hours. The reaction mixture is saturated Pour into 100 ml of ammonium chloride solution and extract twice with 200 ml of ethyl acetate. Organic phase And washed successively with 100 ml of water and 100 ml of a saturated sodium chloride solution. Dry over gnesium and concentrate under reduced pressure. The residue was purified with ethyl acetate on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with a chill: cyclohexane (2: 8) mixture.   7.1 g of product are obtained in the form of an oil. Yield = 85% 3.1.3. 4-Methoxypiperidine hydrochloride   1,1-dimethylethyl 4-methan in 100 ml of tetrahydrofuran A solution of 7 g (32.5 mmol) of toxicopiperidine-1-carboxylate was vaporized at 0 ° C for 30 minutes. Treat with the hydrochloric acid vapor of the body. The temperature of the mixture is returned to room temperature, and stirring is performed at this temperature at 18:00. Continue for a while. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was triturated with ether, Filter and dry under reduced pressure.   4.2 g of product are obtained in the form of a white powder, which is used in the following step. Yield = 86% Melting point = 132 ° C 3.2. 1,1-dimethylethyl (S)-[1-[(4-methoxy-piperidin-1-yl) carbonyl ] -4- [5-Methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -butyl] car Bamate   [(Benzotriazol-1-yl) -oxy] tris (dimethylamino) phosphonium 0.71 g (1.87 mmol) of muhexafluorophosphate is (S) in 12 ml of dichloromethane. ) -α-[[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-1- (triphenyl 0.918 g (1.7 mmol) of methyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid, 4-methoxypiperidi Hydrochloride 0.281 g (1.87 mmol) and diisopropylethylamine 0.63 ml (3.57 mmol) is added dropwise with stirring at 0 ° C. under nitrogen. Mixture temperature Is brought to room temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and 50 ml of a 0.5N aqueous hydrochloric acid solution was added. Wash continuously with 50 ml of thorium solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution, and add sodium sulfate. Dry over lithium and concentrate under reduced pressure. Residue is silica gel column Chromatography eluting with a methanol: dichloromethane (2:98) mixture above To purify.   1.05 g of the product is obtained in the form of a viscous oil. Yield = 97% 3.3. (S) -α-[(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] -5-methyl-1- (tri Phenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1)   1,1-dimethylethyl (S)-[1-[(4-methoxypiperidin-1-yl) in 50 ml of benzene ) Carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl A solution of 1.05 g (1.65 mmol) of [butyl] carbamate is evaporated at 0 ° C. for 20 minutes with gaseous hydrochloric acid. Treat with care. The mixture is stirred at this temperature for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. like this The residue obtained is triturated with ether, filtered and dried under reduced pressure. You.   0.93 g of the product is obtained in the form of a white powder, which is used in the next step. Yield = 98% Melting point = 112 ° CExample 4   (S) -5-methyl-α-[(4-methylenepiperidin-1-yl) -carbonyl] -1- (triphe Nylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1) 4.1. 4-Methylenepiperidine hydrochloride 4.1.1. 1,1-Dimethylethyl 4-methylenepiperidine-1-carboxylate   17 ml of a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane was added at room temperature under a nitrogen atmosphere. 9.81 g of methyltriphenylphosphonium bromide in 60 ml of water tetrahydrofuran ( 27.5 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, 5 g of 1,1-dimethylethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate in 20 ml of furan ( 25 mmol) is added quickly. The reaction mixture is heated at reflux for 10 hours, Pour into 400 ml of ammonium chloride solution and extract twice with 300 ml of ether. Bubble organic phase Dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Residue is on silica gel column Chromatography eluting with a mixture of ethyl acetate: n-hexane (5:95) And refine it.   2.8 g of product are obtained in the form of a glassy oil. Yield = 57% 4.1.2. 4-Methylenepiperidine hydrochloride   This compound was prepared according to the method described in Example 3.1.3 in 1,1-dimethylethyl 4 -Methylenepiperidine-1-carboxylate. 4.2. (S) -5-Methyl-α-[(4-methylenepiperidin-1-yl) -carbonyl] -1- (tri Phenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1)   (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-1- (triphe (Nylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid was prepared according to the method described in Example 3.2. Thus, 4-methylenepiperidine hydrochloride and 1,1-dimethylethyl (S)-[ 4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-[(4-methyl N-piperidin-1-yl) carbonyl] butyl] carbamate to give amorphous A product is obtained. Melting point = 85 ° C   This product is treated with gaseous hydrochloric acid vapor according to the method described in Example 3.3. I do.   0.74 g of product is obtained. Yield = 100% Melting point = 148 ° CExample 5 (S) -α-[(4-cyclopropylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -5-methyl-1- (tri Phenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1) 5.1. 4-Cyclopropylpiperidine hydrochloride 5.1.1. 4-Cyclopropylpiperidine   13 g (109 mmol) of 4-cyclopropylpyridine in a solution of 150 ml of acetic acid was converted to platinum oxide (I V) Water at 50 ° C. on a Parr apparatus under a pressure of 0.35 MPa (50 psi) in the presence of 0.7 g Simplify. The reaction mixture is filtered through celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure.   12.85 g of product are obtained, which is used in the next step. Yield = 94% 5.1.2. 1,1-Dimethylethyl 4-cyclopropylpiperidine-1-carboxylate   5 g (40 mmol) of 4-cyclopropylpiperidine is dissolved in 40 ml of dichloromethane and mixed. The mixture was cooled to 0 ° C and bis (1,1-dimethyl (Ethyl) dicarbonate 6.98 g (32 mmol) and triethylamine 4.85 g (48 mmol). Add dropwise. The reaction mixture was concentrated, and the residue was washed with dichloromethane on a silica gel column. : Purification by chromatography, eluting with a mixture of methanol (99: 1).   4 g of product are obtained. Yield = 44% 5.1.3. 4-Cyclopropylpiperidine hydrochloride   1,1-dimethylethyl 4-cyclopropylpiperidine-1-carbo in 100 ml of benzene A stirred solution of xylate 6.5g (28.8mmol) is treated with gaseous hydrochloric acid vapor at 0 ° C for 30 minutes I do. The temperature of the reaction mixture was returned to room temperature, and the mixture was stirred at this temperature for 4 hours. Concentrate under reduced pressure. The residue thus obtained is triturated with ether. , Filtered and dried under reduced pressure.   4.1 g of the product are obtained in the form of a white powder, which is used in the following step. Yield = 88% Melting point = 186 ° C 5.2. 1,1-Dimethylethyl (S)-[1-[(4-cyclopropyl-piperidin-1-yl) carb Bonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl ] -Carbamate (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) calcium in 100 ml of dichloromethane Bonyl] amino] -5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-penta Acid 6 g (11 mmol), 4-cyclopropylpiperidine hydrochloride 1.79 g (11 mmol ) And 9.6 ml (55.5 mmol) of diisopropylethylamine were stirred, [(Benzotriazol-1-yl) oxy] tris (dimethylamino) phosphonium 4.62 g (12.2 mmol) of hexafluorophosphate was stirred at 0 ° C. under argon atmosphere. Add while dropping. The temperature of the mixture was returned to room temperature and stirring was continued at this temperature for 4 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate, and 1N water was added. Hydrochloric acid solution 100 ml, saturated sodium bicarbonate solution 100 ml and saturated sodium chloride solution Wash successively with 100 ml of liquid, dry over sodium sulphate and concentrate under reduced pressure. Residue Elutes with a methanol: dichloromethane (1:99) mixture on a silica gel column Purify by chromatography.   5 g of product are obtained. Yield = 70% 5.3. (S) -α-[(4-cyclopropylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -5-methyl- 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1)   1,1-dimethylethyl (S)-[1-[(4-cyclopropylpiperidine in 200 ml of benzene -1-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole- A stirred solution of 5.3 g (8 mmol) of 4-yl] butyl] carbamate is a gaseous salt for 30 minutes at 0 ° C. Treat with acid vapor. The temperature of the reaction mixture was returned to room temperature and stirred for 3 hours. The material is concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained is twice with 280 ml of dichloromethane. Dissolve and dry under reduced pressure. 4.7 g of the product are obtained in the form of a white powder, Used in Yield = 100% Melting point = 124 ° CExample 6 (S) -5-methyl-α-[[4- (difluoromethylene) -piperidin-1-yl] carbonyl] -1 -(Triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride ( 1: 1) 6.1. 4- (difluoromethylene) piperidine hydrochloride 6.1.1. 1,1-Dimethylethyl 4- (difluoromethylene) -piperidine-1-carboxy rate   45.6 ml (252 mmol) of hexamethylphosphoramide in a 30 ml solution of triglyme Difluorobromomethane (12 ml, 120 mmol) in a liglyme (180 ml) solution was added under argon atmosphere. Add dropwise at 0 ° C. and stir. The temperature of the reaction mixture is returned to room temperature and stirred at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture is cooled again to 0 ° C. 1,1-dimethyl ether in a 30 ml solution of triglyme 11.94 g (60 mmol) of tyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate was then added and mixed. The temperature of the mixture is returned to room temperature and the reaction mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. Reaction mixture Is heated at 80 ° C. for 2 hours, cooled, poured into 1 l of water and extracted three times with 400 ml of pentane . Washing is performed with water, drying is performed with sodium sulfate, and evaporation is performed. The residue is silica Chromatography eluting with a 97: 3 cyclohexane: ethyl acetate mixture on a gel column Purify by chromatography.   8.5 g of product are obtained. Yield = 61% 6.1.2. 4- (difluoromethylene) piperidine hydrochloride   This compound was prepared according to the method described in Example 3.1.3 in 1,1-dimethylethyl 4 -(Difluoromethylene) piperidine-1-carboxylate, in the form of a white powder can get. Yield = 100% Melting point = 196 ° C 6.2. (S) -5-Methyl-α-[[4- (difluoromethylene) -piperidin-1-yl] carbo Nyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride Ride (1: 1)   (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-1- (triphe (Nylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid was prepared according to the method described in Example 3.2. Reacts with 4- (difluoromethylene) piperidine hydrochloride, Methylethyl (S)-[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-i L] -1-[[4- (Difluoromethylene) piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] car The bamate is obtained in the form of a glassy solid. Yield = 75% Melting point = 86 ° C   This product is treated with gaseous hydrochloric acid vapor according to the method described in Example 3.3. I do.   The product is obtained in the form of a white powder. Yield = 99% Melting point = 117 ° CExample 7 (S) -5-methyl-α-[[4- (methylthio) piperidin-1-yl] ca Rubonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydro Chloride (1: 1) 7.1. 4- (Methylthio) piperidine hydrochloride 7.1.1. 1,1-Dimethylethyl 4-[(methylsulfonyl) oxy] -piperidine-1-ca Ruboxylate   5.6 ml (72 mmol) of methanesulfonyl chloride was added to 1,1- 13.9 g (69 mmol) of dimethylethyl 4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate And 5.6 ml (76 mmol) of triethylamine at 0 ° C. under nitrogen. Reaction mixture The mixture is stirred at this temperature for 6 hours and concentrated under reduced pressure. The residue is ethyl acetate 200ml Dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid solution 100 ml, water 100 ml and saturated sodium chloride solution 100 ml 2 times continuously. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure . The residue is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with ethyl acetate. To make.   16.2 g of product are obtained in the form of white crystals. Yield = 95% Melting point = 93.9 ° C 7.1.2. 1,1-Dimethylethyl 4- (methylthio) piperidine-1-carboxylate   1,1-dimethylethyl 4-[(methylsulfonyl) oxy in 10 ml of tetrahydrofuran [S] piperidine-1-carboxylate 2.47 g (10 mmol), sodium thiomethoxide 0 A mixture of .71 g (10.1 mmol) and 0.37 g (1 mmol) of tetrabutylammonium iodide was added to the chamber. Stir at warm for 72 h, then concentrate the mixture under reduced pressure. Remaining The residue is eluted with an n-hexane: ethyl acetate (9: 1) mixture on a silica gel column. Purify by chromatography.   1.5 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 63% 7.1.3 4- (methylthio) piperidine hydrochloride   This compound was prepared according to the method described in Example 3.1.3 in 1,1-dimethyl-ethyl Obtained from 4- (methylthio) piperidine-1-carboxylate. Yield = 100% Melting point = 156.5 ° C 7.2. (S) -5-Methyl-α-[[4- (methylthio) piperidin-1-yl] carbonyl] -1- ( Triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride (1: 1)   (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-1- (triphe (Nylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid was prepared according to the method described in Example 3.2. Reacts with 4- (methylthio) piperidine hydrochloride to give (S)-[4- [5-methyl 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-[[4- (methylthio) pi Peridin-1-yl] carbonyl] butyl] The carbamate is obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 93% Melting point = 101.2 ° C   This product is treated with gaseous hydrochloric acid vapor according to the method described in Example 3.3. I do.   The product is obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 100% Melting point = 127.7 ° CExample 8 (S) -5-methyl-α-[(4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl) carbonyl Ru] -1- (Triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochlora Id (1: 1) 8.1. 4-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride 8.1.1. 1,1-Dimethylethyl 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carbo Xylate   A solution of 18 ml (28.8 mmol) of methyllithium in ether is treated with anhydrous tetrahydrofuran. 4.95 g of 1,1-dimethylethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (30 ml (5 mmol) at 0 ° C. under nitrogen and stirring is continued at this temperature for 2 hours. Then 3 ml (38 mmol) of methanesulfonyl chloride were added dropwise and stirring was continued at 0 ° C. for 4 hours. Then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate, 0.1 2 consecutive times with 100 ml of aqueous hydrochloric acid solution of N, 100 ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride solution Wash. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is toll Dissolve in 100 ml of ene and 15 ml of triethylamine and heat at reflux for 18 hours to reduce Concentrate under pressure. The residue was mixed with n-hexane: ether (95: 5) on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with the compound.   0.9 g of product is obtained in the form of a viscous oil. Yield = 18% 8.1.2 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydroc Loride   This compound was prepared according to the method described in Example 3.1.3 in 1,1-dimethylethyl 4 -Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-1-carboxylate. Yield = 100% 8.2. (S) -5-Methyl-α-[(4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) ca Rubonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydro Chloride (1: 1)   (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-1- (triphe (Nylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid was prepared according to the method described in Example 3.2. Reacts with 4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride , 1-Dimethylethyl (S)-[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole -4-yl] -1-[(4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl) carbonyl] -bu [Chill] carbamate is obtained in the form of an amorphous powder. Yield = 90% Melting point = 90.7 ° C   This product is treated with gaseous hydrochloric acid vapor according to the method described in Example 3.3. I do.   The product is obtained in the form of a white powder. Yield = 100% Melting point = 118 ° CExample 9   1- [2-amino-5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imi Dazol-4-yl] -1-oxopentyl] -hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one Hydrochloride 9.1. Hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one hydrochloride 9.1.1. 1- (phenylmethyl) -hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one   A solution of 9.86 g (87.18 mmol) of hydroxylamine-O-sulfonic acid in acetic acid is converted to 6 formic acid. Over 10 minutes to a solution of 11 g (58.12 mmol) of 1-phenylmethylpiperidin-3-one in 0 ml Add. The reaction mixture is heated at reflux for 4 hours. The mixture is cooled and ice: water Pour into the mixture and then neutralize with 5% aqueous sodium hydroxide solution. Extraction is black The reaction is carried out in chloroform and the organic phase is recovered, dried and evaporated to dryness. The residue is silica gel Chromatography on a column eluting with a dichloromethane: methanol (2:98) mixture To purify. 6.94 g of product are obtained. Yield = 58.5% 9.1.2. Hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one hydrochloride   5.5 g (26.2 mmol) of 1- (phenylmethyl) -hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one Is dissolved in 100 ml of methanol, 0.7 g of 10% palladium on charcoal is added, and the reaction mixture is Heat at 45 ° C. under a pressure of Pa (42 psi) for 3 hours. The reaction mixture is filtered and the solvent is distilled And the residue is dissolved in 30 ml of ethanol. Heat, filter out insoluble material, And distill off the solvent.   2.44 g of the product are obtained in the form of a milky white powder, which is used in the following step. 9.2. 1- [2-amino-5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4- Yl] -1-oxopentyl] -hexahydro-5H-1,4-diazepine-5-onehydroc Loride 9.2.1. 1,1-Dimethylethyl (S)-[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-i Midazol-4-yl] -1-[(5-oxohexahydro-5H-1,4-diazepin-1-yl) ca Rubonyl] -butyl] carbamate   (S) -α-[[(1,1-dimethyl-ethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-1- (trif Enylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid 2.15 g (4 mmol) followed by N, 2.8 ml (16 mmol) of N-diisopropylethylamine and 0- (benzotriazole-1-i L) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 1.5 g (4 mmol ) Is hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one hydrochloride in 40 ml of dichloromethane. To a solution of 0.6 g (4 mmol) of chloride at 0 ° C. The temperature of the reaction mixture is returned to room temperature. Continue stirring at this temperature overnight and concentrate the reaction mixture under vacuum. The residue is ethyl acetate Dissolved in 200 ml of water and 3 times with 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, and saturated sodium hydrogen carbonate solution 2 times. Wash successively twice with 0 ml and then with 20 ml of saturated sodium chloride solution. Sulfur organic phase Dry over magnesium acid and concentrate under reduced pressure. The residue is collected on a silica gel column. Chromatography eluting with a gradient of chloromethane: methanol (98: 2 to 97: 3) Purify.   1.87 g of product are obtained in the form of a milky white foam. Yield = 74% 9.2.2. 1- [2-Amino-5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Yl] -1-oxopentyl] -hexahydro-5H-1,4-diazepine-5-onehydroc Loride   1,1-dimethylethyl (S)-[4- [5-methyl-1- (triphenyl-meth Tyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-[(5-oxohexahydro-5H-1,4-diazepine A solution of 1.87 g (2.94 mmol) of 1-yl) carbonyl] butyl] carbamate is obtained at 0 ° C. Treat with gaseous hydrochloric acid vapor for seconds. The temperature of the mixture is returned to room temperature and then The material is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in a minimum amount of dichloromethane and 200m Add l. The mixture is triturated, filtered and dried.   1.64 g of product are obtained, which is used in the following step. Yield = 97%Example 10 (S) -α-amino-N-cyclopentyl-N, 5-dimethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-i Midazole-4-pentanamide hydrochloride 10.1. N-methylcyclopentanamine hydrochloride 10.1.1. N-cyclopentylformamide   10 g (117 mmol) of cyclopentanamine and 10.8 ml (140 mmol) of ethyl formate The mixture is heated at reflux for 4 hours, then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Remaining The residue is a silica gel column Chromatography eluting with a gradient of ethyl acetate: cyclohexane (1: 9-6: 4) above And purified. 10 g of product are obtained in the form of an oil. Yield = 75% 10.1.2. 1,1-dimethylethylcyclopentyl methyl carbamate   50 ml (50 mmol) of a 1 M lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran is 4.37 g (38 mmol) of N-cyclopentylformamide in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran ) At 0 ° C. under nitrogen. The temperature of the mixture is returned to room temperature and the reaction mixture Is heated at reflux for 8 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and pH was adjusted with 1N aqueous hydrochloric acid solution. Is acidified to 2 and the pH is adjusted to 8 with potassium carbonate. In a 40 ml methanol solution 8.6 g (40 mmol) of di (1,1-dimethylethyl) dicarbonate are then added dropwise. mixture The temperature of the product is returned to room temperature and stirring is continued at this temperature for 15 hours. The reaction mixture is ether Extract twice with 300 ml and combine the organic phases. 200 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, then Wash twice with 200 ml of saturated sodium chloride solution. Combine organic phases into sodium sulfate Dry, filter, and concentrate under reduced pressure. The residue is a cyclo Purify by chromatography, eluting with a hexane: ether (955) mixture.   2.91 g of product are obtained in the form of an oil. Yield = 38% 10.1.3. N-methylcyclopentanamine hydrochloride 2.9 g (14.5 mmol) solution of 1,1-dimethylethylcyclopentylmethyl carbamate is Treat with gaseous hydrochloric acid vapor at 0 ° C. for 5 minutes. The mixture is stirred at this temperature for 4 hours, It is then concentrated under reduced pressure.   1.96 g of the product are obtained in the form of a white, hygroscopic powder. Yield = 100% Melting point = 123-126 ° C 10.2. (S) -α-amino-N-cyclopentyl-N, 5-dimethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanamide hydrochloride 10.2.1. 1,1-dimethylethyl (S)-[1-[(cyclopentylmethyl-amino) carbo Nyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl ] Carbamate   0.68 g (5 mmol) of N-methylcyclopentanamine hydrochloride, N, N-diiso 2.15 ml (12.3 mmol) of propylethylamine and O- (benzotriazol-1-yl) -N, 1.98 g (5.24 mmol) of N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate Is (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amide in 15 ml of dichloromethane. No] -5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid 2.57 g (4. (76 mmol) at 0 ° C. under nitrogen continuously. Reaction mixture temperature to room temperature Return and continue stirring at this temperature for 15 hours and concentrate the reaction mixture in vacuo. The residue is acetate Dissolve in chill 150 ml, 1N aqueous hydrochloric acid solution 100 ml, saturated sodium bicarbonate solution 100 m l then saturated sodium chloride Wash continuously with 100 ml of solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Shrink. The residue is ethyl acetate: cyclohexane (3: 7 to 8: 2) on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with a gradient of.   2.26 g of the product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 77% Melting point = 86-90 ° C 10.2.2. (S) -α-amino-N-cyclopentyl-N, 5-dimethyl-1- (triphenylmeth (Tyl) -1H-imidazole-4-pentanamide hydrochloride   1,1-dimethylethyl (S)-[1-[(cyclopentylmethylamino) -carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] carba A solution of 2.2 g (3.5 mmol) of the mate is treated with gaseous hydrochloric acid vapor at 0 ° C. for 5 minutes. mixture The material is stirred at this temperature for 5 hours and then concentrated under reduced pressure.   2 g of product are obtained, which is used in the following step. Yield = 100% Melting point = 138-142 ° CExample 11  (S) -α-amino-N, 5-dimethyl-N-pyrrolidin-1-yl-1- (triphenylmethyl) -1 H-imidazole-4-pentane-amide hydrochloride 11.1. N-methylpyrrolidine-1-amine hydrochloride 11.1.1. 1,1-Dimethylethylpyrrolidin-1-yl carbamate   Triethylamine 1.13 ml (8.15 mmol) is dichloromethane 8m 1 g (8.15 mmol) of pyrrolidin-1-amine hydrochloride and bis (1,1-dim (Tylethyl) dicarbonate is added dropwise to a solution of 1.62 g (7.4 mmol). Mixing time is 15 hours Stir and concentrate under reduced pressure. The residue is dissolved in 100 ml of ether, 10 ml of water and saturated Wash continuously with 100 ml of aqueous sodium chloride solution. The organic phase is sodium sulfate Dry, filter through silica and concentrate under reduced pressure. 1 g of product is obtained. Yield = 67% Melting point = 108 ° C 11.1.2. 1,1-dimethylethylmethylpyrrolidin-1-yl-carbamate   7.7 ml of a 1 M lithium bis- (trimethylsilyl) amide solution in tetrahydrofuran (7.7 mmol) was dissolved in 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran at -78 ° C under nitrogen atmosphere. 1.34 g (7 mmol) of ruethylpyrrolidin-1-yl-carbamate and 1.75 ml of methyl iodide (28 mmol) is added dropwise. Bring the mixture to room temperature and stir at this temperature for 30 minutes Continue. Add 150 ml of ether, add 100 ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride solution. Wash continuously. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure You. The residue is a mixture of cyclohexane: ethyl acetate (9: 1) on a silica gel column. Purify by elution chromatography.   0.75 g of the product is obtained in the form of an oil. Yield = 55% 11.1.3. N-methylpyrrolidine-1-amine hydrochloride   This product is 1,1-dimension according to the method described in 10.1.3. Produced from 0.75 g (3.7 mmol) of tylethylmethylpyrrolidin-1-yl-carbamate, 0.5 g of product is obtained in the form of a viscous oil. Yield = 100% 11.2. (S) -α-amino-N, 5-dimethyl-N-pyrrolidin-1-yl-1- (triphenylmethyl ) -1H-imidazole-4-pentanamide hydrochloride 11.2.1. 1,1-dimethylethyl (S)-[1-[(methylpyrrolidin-1-ylamino) cal Bonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl ] Carbamate   The product is (S) -α-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -5-methyl-1 1.8 g (3.3 mmol) of-(triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanoic acid and N-meth From 0.48 g (3.5 mmol) of tylpyrrolidine-1-amine hydrochloride, It is manufactured according to the method described above.   1.8 g of the product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 88% Melting point = 70-75 ° C 11.2.2. (S) -α-amino-N, 5-dimethyl-N-pyrrolidin-1-yl-1- (triphenyl Methyl) -1H-imidazole-4-pentane-amide hydrochloride   The product is 1,1-dimethylethyl (S)-[1-[(methylpyrrolidin-1-yl-amino) ca Rubonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] car From 1.8 g (2.8 mmol) of bamate, 10.2.2. It is manufactured according to the method described in (1).   1.65 g of product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 100% Melting point = 130-135 ° CExample 12 (Compound No. 67) (S) -N- [3-[[[4- (5-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -1-[(4-ethylpiperidine-1 -Yl) carbonyl] butyl] -amino] sulfonyl] [1,1'-biphenyl] -2-yl] pro Pan-amide hydrochloride (1: 1) 12.1. (S) -N- [3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- [5-ethyl 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] amino] -sulfoni L] [1,1-Biphenyl] -2-yl] -N- (1-oxo-propyl) propanamide   0.48 ml (3.4 mmol) of triethylamine was added to 2- [bis (1-oxo) in 8 ml of dichloromethane. Sopropyl) amino]-[1,1'-biphenyl] -3-sulfonyl chloride 0.435 g (1.25 mm ol) and (S) -5-ethyl-α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -1- (tri (Phenylmethyl) -1H-imidazole-4-butane-amine hydrochloride 0.61 g (1 .04 mmol) at 0 ° C. under nitrogen. The mixture is stirred for 4 hours and And concentrate. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml), 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 ml), saturated carbon Washing continuously with 50 ml of sodium hydrogen oxyacid solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution, Dry over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure.   0.85 g of the product is obtained in the form of a viscous oil, which is used in the following step. Yield = 95% 12.2. (S) -N- [3-[[[4- (5-ethyl-1H-imidazol-4-yl) -1-[(4-ethylpipe Lysin-1-yl) carbonyl] butyl] -amino] sulfonyl] [1,1'-biphenyl] -2- Yl] propane-amide hydrochloride (1: 1)   (S) -N- [3-[[[1-[(4-ethylpiperidine-1- in a mixed solution of acetic acid 30 ml and water 10 ml. Yl) carbonyl] -4- [5-ethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4- Yl] butyl] amino] -sulfonyl] [1,1′-biphenyl] -2-yl] -N- (1-oxo 0.85 g (0.95 mmol) of ropyl) propanamide was heated at reflux for 16 hours and mixed. The mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate and saturated Wash continuously with 50 ml of thorium solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution, and add sodium sulfate. Dry over lithium and concentrate under reduced pressure. Residue is methanol on silica gel column : Purification by chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane (4:96).   0.44 g of the product is dissolved in 10 ml of a 0.1 N hydrochloric acid solution in isopropanol. And concentrated under reduced pressure. The residue was acetonitrile on an RP18 column: Purify by chromatography, eluting with a water (3: 7) mixture. After lyophilization, raw 0.42 g of the product are obtained in the form of a white powder. Yield = 69% Melting point = 132 ° C Example 13(Compound No. 40) (S) -N- [3-[[[4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1-[[4- (trifluoro Tyl) piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] -amino] sulfonyl] [1,1′-biph [Enyl] -2-yl] propanamide hydrochloride (1: 1) 13.1. (S) -N- [3-[[[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Yl] -1-[[4- (trifluoromethyl) -piperidin-1-yl] carbonyl] butyl] a Mino] -sulfonyl] [1,1′-biphenyl] -2-yl] -N- (1-oxopropyl) propa Namide   0.79 ml (5.7 mmol) of triethylamine was added to 2- [bis (1-O 0.65 g (1.72) of [oxopropyl) amino]-[1,1'-biphenyl] -3-sulfonyl chloride mmol) and (S) -5-methyl-α-[[4- (trifluoromethyl) -piperidin-1-yl] cal Bonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydroc To a mixture of 1.05 g (1.72 mmol) of chloride is added dropwise at 0 ° C. under argon. Of the mixture The temperature is returned to room temperature, stirring is continued at this temperature for 18 hours, and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. You. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, 50 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, saturated Wash continuously with 50 ml of thorium solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution, and add sodium sulfate. Dry over lithium and concentrate under reduced pressure. Residue is methanol on silica gel column : Purification by chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane (2:98). 1.04 g of the product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 70% 13.2. (S) -N- [3-[[[4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1-[[4- (triflu Oromethyl) piperidin-1-yl] -carbonyl] butyl] amino] sulfonyl]-[1,1 '-Biphenyl] -2-yl] propanamide hydrochloride (1: 1)   (S) -N- [3-[[[4- [5-methyl-1- (triphenyl) in a mixed solution of acetic acid 25 ml and water 25 ml Methyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-[[4- (trifluoromethyl) piperidine -1-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl]-[1,1'-biphenyl] -2-yl] -N 1.02 g (1.1 mmol) of-(1-oxopropyl) propanamide was added at reflux temperature for 10 hours. Upon heating, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, Wash with 50 ml of sodium bicarbonate solution, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure. Shrink. The residue was mixed with methanol: dichloromethane (5:95) on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with the compound. 0.42 g of product is obtained in base form This is dissolved in 12 ml of a 0.1N hydrochloric acid solution in isopropanol and concentrated under reduced pressure. I do. The residue was chromatographed on a RP18 column eluting with an acetonitrile: water (3: 7) mixture. Purify by chromatography.   After lyophilisation, 0.33 g of product is obtained. Yield = 46% Melting point = 146-150 ° C Example 14(Compound No. 34) (S) -N- [2-[[[1-[(4-methoxypiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (5-methyl-1H- Imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2-ylphenyl]- Propanamide hydrochloride (1: 1) 14.1. (S) -1- [2- (3-ethyl-1,1-dioxo-5-thien-2-yl-2H-1,2,4-benzo Thiadiazin-2-yl) -5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole- 4-yl] -1-oxo-pentyl] -4-methoxypiperidine 14.1.1. 2-[(1-chloropropylidene) amino] -3-thien-2-yl-benzenesul Honyl chloride   2.86 ml (33 mmol) of propionyl chloride are 2-amino acids in 30 ml of dichloromethane. 3.8 g (15 mmol) of -3- (thien-2-yl) benzenesulfonic acid and 4 ml of pyridine (49.5 mmol ) At 0 ° C. The reaction mixture is stirred at this temperature for 5 hours and then reduced. Concentrate under pressure. The residue was dissolved in 40 ml of dichloromethane, and 7.8 g (37.5 mmol) of chloride are added dropwise and the mixture is left at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours Stir. 200 ml of ether was added to the reaction mixture, filtered, and the filtrate was filtered with 200 ml of ice-cold water and Wash twice successively with 50 ml of saturated sodium chloride solution, Purify by chromatography, eluting quickly with ether.   3.18 g of product are obtained after crystallization from pentane. Yield = 61% Melting point = 74 ° C 14.1.2. (S) -1- [2- (3-ethyl-1,1-dioxo-5-thien-2- Yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) -5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl Le) -1H-Imidazol-4-yl] -1-oxo-pentyl] -4-methoxypiperidine   0.55 ml (3.96 mmol) of triethylamine was treated with 2-[(1-chloroform) in 15 ml of dichloromethane. Propylidene) amino] -3-thien-2-ylbenzenesulfonyl chloride 0.42 g (1. 2 mmol) and (S) -α-[(4-methoxypiperidin-1-yl) carbonyl] -5-methyl-1- ( (Triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride 0.69 g (1.2 mmol) is added dropwise at 0 ° C. The temperature of the mixture is returned to room temperature, Stirring is continued for 18 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Residue in 100 ml of ethyl acetate Dissolved in 1N aqueous hydrochloric acid solution 50 ml, saturated sodium hydrogen carbonate solution 50 ml and saturated chloride Wash continuously with 50 ml of sodium solution, dry over sodium sulphate and concentrate under reduced pressure You.   1.07 g of the product is obtained in the form of a viscous oil, which is used in the following step. Yield = 100% 14.2. (S) -N- [2-[[[1-[(4-methoxypiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (5- Methyl-1H-imidazol-4-yl) -butyl] Amino] sulfonyl] -6-thien-2-ylphenyl] -propanamide hydrochlora Id (1: 1)   (S) -1- [2- (3-ethyl-1,1-dioxo-5-thiene) in a mixed solution of acetic acid 50 ml and water 50 ml -2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) -5- [5-methyl-1- (triphenyl (Methyl) -1H- Imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-methoxypiperidine 1.07 g (1.2 mmol ) Is heated at reflux for 6 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is treated with ethyl acetate Dissolved in 150 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 50 ml of saturated sodium chloride Wash continuously with 50 ml of solution, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure. The residue is Eluting with a methanol: dichloromethane (5:95) mixture on a silica gel column. Purify by chromatography.   0.43 g of the product is obtained in the form of a base, 12 m of a 0.1 N hydrochloric acid solution in isopropanolol. Dissolve in l and concentrate under reduced pressure. The residue was acetonitrile: water on an RP18 column. (3: 7) Purify by chromatography, eluting with the mixture. After lyophilization, product 0 .34 g is obtained in the form of a white powder. Yield = 45% Melting point = 126 ° C Example 15(Compound No. 47) (S) -N- [2-[[[4- (5-methyl-1-imidazol-4-yl) -1-[(4-methylenepiperidine- 1-yl) carbonyl] -butyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2-ylphenyl] -p Lopanamide hydrochloride (1: 1)   This compound is (S) -5-methyl-α-[(4-methylenepiperidin-1-yl) carbonyl ] -1- (Triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride And 2-[(1-chloropropylidene) amino] -3-thien-2-ylbenzene-sulfo Prepared from nyl chloride according to the method described in Example 14. Melting point = 115-120 ° C Example 16(Compound No. 45) (S) -N- [2-[[[1-[(4-chloropropylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (5-methyl -1H-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2-ylfe Nyl] -propanamide hydrochloride (1: 1) 16.1. (S) -4-cyclopropyl-1- [2- (3-ethyl-1,1-dioxo-5-thien-2-yl -2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) -5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl)- 1H-Imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] piperidine   0.5 ml (3.63 mmol) of triethylamine is 2-[(1-chloro) in 20 ml of dichloromethane. Propylidene) amino] -3-thien-2-ylbenzene-sulfonyl chloride 0.38 g (1 .1 mmol) and (S) -α-[(4-cyclopropylpiperidin-1-yl) carbonyl] -5-me Tyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochlora To a mixture of 0.64 g (1.1 mmol) of the id at 0 ° C. is added dropwise. Return the mixture to room temperature and allow Stirring is continued for 2 hours at a temperature of and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Residue in ethyl acetate Dissolve in 100 ml, 1N aqueous hydrochloric acid solution 50 ml, saturated sodium bicarbonate solution 50 ml and Wash successively with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dry over sodium sulphate and Concentrate below.   1.1 g of the product are obtained in the form of a viscous oil, which is used in the following step. Yield = 100% 16.2. (S) -N- [2-[[[1-[(4-cyclopropylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4 -(5-Methyl-1H-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -6-thien-2- Ylphenyl] -propanamide hydrochloride (1: 1)   (S) -4-cyclopropyl-1- [2- (3-ethyl-1,5) in a mixed solution of 25 ml of acetic acid and 25 ml of water. 1-dioxo-5-thien-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl) -5- [5-methyl Ru-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] pipe 1.1 g (1.1 mmol) of lysine is heated at reflux for 4 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure I do. The residue was dissolved in 150 ml of ethyl acetate, and 50 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution was added. Wash successively with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dry over sodium sulfate and reduce pressure Concentrate below. The residue was prepared from methanol: dichloromethane (2: 2) on a silica gel column. 98-8: 92) Purify by chromatography, eluting with the mixture.   0.528 g of the product is obtained in base form. Yield = 80%   0.528 g of the base is dissolved in 10 ml of a 0.1 N hydrochloric acid solution in isopropanol and Concentrate. The residue elutes with an acetonitrile: water (3: 7) mixture on an RP18 column Purify by chromatography. After lyophilization, 0.27 g of the product is in the form of a white powder Profit Can be Yield = 39% Melting point = 108-110 ° C Example 17(Compound No. 20) (S) -N- [3 ′-(ethylamino) -3-[[[1-[(4-ethyl-piperidin-1-yl) carbonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl]-[1,1'-bi [Phenyl] -2-yl] propanamide hydrochloride (1: 2) 17.1. (S) -1- [2- [7-bromo-3-ethyl-5- (3-nitrophenyl) -1,1-dioxo-2H -1,2,4-benzothiadiazin-2-yl] -5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H- Imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-ethylpiperidine 17.1.1. 5-bromo-2-[(1-chloropropylidene) amino] -3'-nitro [1,1'-biph Enyl] -3-sulfonyl chloride a) 5-Bromo-3'-nitro-2-[(1-oxopropyl) amino] [1,1'-biphenyl] -3-s Pyridine salt of sulfonic acid   1.62 ml (18.6 mmol) of propionyl chloride is 2-amino acid in 10 ml of dichloromethane. Solution of 3.15 g (8.45 mmol) of no-5-bromo-3'-nitro [1,1'-biphenyl] -3-sulfonic acid And 2.4 ml (29.6 mmol) of pyridine at 0 ° C. under nitrogen. The temperature of the mixture is room Return to warm and continue stirring for 18 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is used in the following steps. b) 5-Bromo-2-[(1-chloropropylidene) amino] -3'-nitro [1,1'-biphenyl] -3-sulfonyl chloride   The residue obtained above was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and phosphorous pentachlor 4.6 g (21.2 mmol) of the id are added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Bring the mixture to room temperature The mixture is stirred at this temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was evaporated. Dissolve in 150 ml of water and filter through semi-solid glass. The filtrate is 100 ml of water, then saturated salt Wash twice with 100 ml of sodium chloride solution, dry over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure. Shrink.   3 g of the product are obtained in the form of a glassy oil, which is used in the following step. Yield = 77% 17.1.2. (S) -1- [2-7-bromo-3-ethyl-5- (3-nitrophenyl) -1,1-dioxo-2 H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl] -5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H -Imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-ethylpiperidine   0.42 ml (3.5 mol) of triethylamine was added to 5-bromo-2-[(1- Chloropropylidene) amino] -3'-nitro [1,1'-biphenyl] -3-sulfonylchlora 0.53 g (1.15 mmol) of id and (S) -α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -5 -Methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydroc To a mixture of 0.58 g (1.02 mmol) of chloride is added dropwise at 0 ° C. Return the mixture to room temperature Then stirring is continued at this temperature for 18 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Acetic acid residue Dissolve in 100 ml of ethyl, 1N aqueous hydrochloric acid solution 50 ml, saturated bicarbonate Wash successively with 50 ml of sodium solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution, Dry with thorium and concentrate under reduced pressure.   1 g of the product is obtained in the form of a viscous oil, which is used in the following step. Yield = 100% 17.2. (S) -N- [5-bromo-3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl]- 4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -3'-nitro [ 1,1'-biphenyl] -2-yl] propanamide   (S) -1- [2- [7-bromo-3-ethyl-5- (3-nitrate) in a mixed solution of acetic acid 30 ml and water 20 ml (Rophenyl) -1,1-dioxo-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl] -5- [5-methyl -1- (Triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -4-ethyl 1 g (1 mmol) of lupiperidine is heated at reflux for 8 hours and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Shrink. The residue was dissolved in ethyl acetate (100 ml) and saturated sodium bicarbonate solution (50 ml) And dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is silica gel Chromatograph eluting with a methanol: dichloromethane (5:95) mixture on a ram And purified.   0.42 g of the product is obtained in the form of a white solid. Yield = 60% Melting point = 215 ° C 17.3. (S) -N- [3'-amino-3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl]- 4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] [1,1'-biph Enyl] -2-yl] Lopanamide   (S) -N- [5-bromo-3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) in 20 ml of ethanol Carbonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl ] -3′-Nitro [1,1′-biphenyl] -2-yl] propanamide 0.4 g (0.56 mmol) is 10% Hydrogenate at 0.35 MPa (50 psi) at room temperature in the presence of 0.1 g of palladium on carbon for 10 hours. Reaction mixture The mixture is filtered through celite and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Residue in 100 ml of ethyl acetate And washed with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate And concentrated under reduced pressure.   0.33 g of the product is obtained in the form of a white solid. Yield = 100% Melting point = 160 ° C 17.4. (S) -N- [3 '-(ethylamino) -3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) ca Rubonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl]-[ 1,1'-biphenyl] -2-yl] propanamide hydrochloride (1: 2)   0.043 ml (0.78 mmol) of acetaldehyde and 70 mg of 10% palladium on charcoal (S) -N- [3'-amino-3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] Ru] -4- (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] [1,1'- Biphenyl] -2-yl] propanamide was added to 0.33 g (0.56 mmol), and the mixture was treated with 0.35 MPa ( Stir for 8 hours at room temperature under a pressure of 50 psi). The reaction mixture was filtered through celite and 4 ml of a 0.1N hydrochloric acid solution in propanol are added to the filtrate and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Remaining Residue Shows a chromatograph eluting with an acetonitrile: water (3: 7) mixture on an RP18 column And purified.   After lyophilisation, 0.2 g of the product is obtained in the form of a white powder. Yield = 53% Melting point = 163 ° C Example 18(Compound No. 29) (S) -N- [3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (5-methyl-1H-i Midazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] [1,1'-biphenyl] -2-yl] -2- (2-methoxyethoxy) acetamide hydrochloride (1: 1) 18.1. (S) -2-amino-N- [1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- [5 -Methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] [1,1'-biph Enyl] -3-sulfonamide   0.365 ml (2.61 mmol) of triethylamine is (S) -5-ethyl in 10 ml of dichloromethane. -Α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl-1H- 0.5 g (0.87 mmol) of imidazole-4-butanamine hydrochloride and 2-amino [ To a mixture of 1,1'-biphenyl] -3-sulfonyl chloride 0.281 g (1.05 mmol) Add dropwise at 0 ° C. The mixture is stirred at this temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. Shrink. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml), 1N hydrochloric acid solution (20 ml), and saturated sodium bicarbonate solution. Wash successively with 20 ml of a solution of lithium and 20 ml of a saturated sodium chloride solution and then add sulfuric acid. Dry with magnesium. Finally The organic phase is filtered and concentrated to dryness. Residue is methanol: dic on silica gel column Purified by chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane (1:99 then 3:97).   0.53 g of the product is obtained in the form of a white solid. Yield = 79% 18.2. (S) -N- [3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (5-methyl -1H-Imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] [1,1'-biphenyl] -2-i Ru] -2- (2-methoxyethoxy) acetamide hydrochloride (1: 1)   2- (2-methoxyethoxy) acetyl chloride 2 g (13 mmol) is dimethylacetoacetate (S) -2-amino-N- [1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl in 10 ml solution of amide ] -4- [5-Methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] [1,1 ' -Biphenyl] -3-sulfonamide (1 g, 1.3 mmol) is added at room temperature under argon atmosphere. Anti The reaction mixture is stirred at this temperature for 0.5 hour and then cooled in an ice bath. Ethyl acetate 100 ml and 100 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution are added and the organic phase is recovered. Saturated sodium bicarbonate Wash successively with 50 ml of thorium solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution and then Concentrate under air. Dissolve the residue in acetic acid: water: tetrahydrofuran (2: 1: 1) mixture The mixture is heated at 80 ° C. for 3 hours and concentrated under vacuum. The residue is ethyl acetate 100 ml 50 ml of 1N hydrochloric acid solution, 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. Wash continuously with 50 ml of thorium solution and then dry over magnesium sulfate. Final The organic phase, , Concentrated under vacuum. The residue was dichloromethane: methanol on a silica gel column. (98: 2 then 90:10). Product 0 .54 g are obtained in base form. Hydrochloride in isopropanol 0.1N   Produced in 10 ml of hydrochloric acid solution. After lyophilisation, 0.57 g of product is obtained. Yield = 64.6% Melting point = 98 ° C Example 19(Compound No. 30)  (S) -N- [2-cyclopentyl-6-[[[1-[(4-ethyl-piperidin-1-yl) carbonyl Ru] -4- (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -fe Nyl] -N'-ethylurea hydrochloride (1: 1) 19.1. (S) -2-amino-3-cyclopentyl-N- [1-[(4-ethyl-piperidin-1-yl) Carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] [Butyl] benzene-sulfonamide   0.95 ml (6.75 mmol) of triethylamine is 2-amino-3-cysteine in 6 ml of dichloromethane. 0.70 g (2.7 mmol) of clopentylbenzenesulfonyl chloride and (S) -5-methyl- α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-i A solution of 1.54 g (2.7 mmol) of midazole-4-butanamine hydrochloride was added at 0 ° C. Add with drops. The reaction mixture is stirred at this temperature for 5 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was ethyl acetate 1 Dissolve in 100 ml, 1N hydrochloric acid solution 50 ml, saturated sodium bicarbonate solution 50 ml and saturated salt Wash successively with 50 ml of sodium chloride solution, dry over magnesium sulphate and Concentrate. The residue was dichloromethane: methanol (98: 2) on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with the mixture.   1.8 g of the product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 88% 19.2. (S) -N- [2-cyclopentyl-6-[[[1-[(4-ethyl-piperidin-1-yl) cal Bonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl ] Amino] -sulfonyl] phenyl] -N'-ethylurea   (S) -2-Amino-3-cyclopentyl-N- [1-[(4-ethyl- Piperidin-1-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-i Midazol-4-yl] -butyl] benzenesulfonamide 0.75 g (1 mmol) and ethyl ether A solution of 0.32 ml (4 mmol) of the cyanate was heated at 50 ° C. for 38 hours, then the reaction mixture Is concentrated under reduced pressure. The residue obtained is methanol: dichloromethane on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with a mixture of dichloromethane (2:98).   0.53 g of the product is obtained in the form of a white solid. Yield = 65% Melting point = 115 ° C 19.3. (S) -N- [2-cyclopentyl-6-[[[1-[(4-ethyl-piperidin-1-yl) cal Bonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -f Enyl] -N'-ethyl Luurea hydrochloride (1: 1)   (S) -N- [2-cyclopentyl-6-[[[[1- [(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl L) -1H-Imidazol-4-yl] butyl] amino] sulfonyl] phenyl] -N'-ethyl A mixture of 0.53 g (0.64 mmol) of urea and 0.2 g of 10% palladium on charcoal is 0.35 MPa (50 psi). Stir at room temperature under pressure for 40 hours. The mixture was filtered through celite and the filtrate was Concentrate. The residue thus obtained is mixed with an acetonitrile: water (4: 6) mixture. Purify on an eluting RP18 column.   After lyophilisation, 0.30 g of product is obtained. Yield = 77% Melting point = 147 ° C Example 20(Compound No. 70)  (S) -N- [3-[[[4- (5-chloro-1H-imigzol-4-yl) -1-[(4-ethylpiperidine -1-yl) carbonyl] butyl] -amino] sulfonyl] [1,1′-biphenyl] -2-yl]- Propanamide hydrochloride (1: 1) 20.1. (S) -N- [3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (1H-i Midazol-4-yl) butyl] amino] -sulfonyl] [1,1'-biphenyl] -2-yl]- Propanamide 20.1.1. 2-[(1-chloropropylidene) -amino] [1,1'-biphenyl] -3-sulfoni Luchloride   It is derived from 2-amino- [1,1'-biphenyl] -3-sulfonic acid, Prepared according to the method described in Example 14.1.1.   The product is obtained in the form of a viscous oil, which is used in the following step. 20.1.2. (S) -N- [3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (1H- Imidazol-4-yl) butyl] amino] -sulfonyl] [1,1'-biphenyl] -2-yl] Propanamide   2.2 ml (15.84 mmol) of triethylamine was added to 2-[(1-chloroform) in 30 ml of ditarolomethane. 1.8 g (5.3 mmo) of propylidene) -amino] [1,1′-biphenyl] -3-sulfonyl chloride l) and (S) -α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -1- (triphenylmethyl (1) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride 2.7 g (4.8 mmol) mixed The product is added dropwise at 0 ° C. under nitrogen. The temperature of the mixture is returned to room temperature, at this temperature Stirring is continued while stirring, and the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 150 ml of ethyl acetate 100 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, 50 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated sodium chloride solution. Wash successively with 50 ml of thorium solution, dry over sodium sulphate and concentrate under reduced pressure You.   The residue is dissolved in a mixture of 60 ml of acetic acid and 40 ml of water, and the mixture is refluxed for 6 hours. Heat and then concentrate the reaction mixture under reduced pressure. The residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate. Dissolve and combine with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution. Wash successively, dry over sodium sulphate and concentrate under reduced pressure. The residue is silica gel Eluting with a methanol: dichloromethane (5:95) mixture on a column Purify by luffy.   2.2 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 81% 20.2. (S) -N- [3-[[[4- (5-chloro-1H-imidazol-4-yl) -1-[(4-ethylpipe Lysin-1-yl) carbonyl] butyl] -amino] sulfonyl] [1,1'-biphenyl] -2- Il] propanamide hydrochloride (1: 1)   (S) -N- [3-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) in 2 ml of dimethylformamide Carbonyl] -4- (1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] -sulfonyl] [1,1′-bi Phenyl] -2-yl] propanamide 0.56 g (1 mmol) and N-chlorosuccinimide 0.1 A solution of 16 g (1.1 mmol) is stirred at 0 ° C. for 5 hours, then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure You. The residue is a mixture of methanol: dichloromethane (2:98) on a silica gel column. Purify by elution chromatography.   0.3 g of the product is obtained in the form of a base. Yield = 50%   The base is dissolved in 15 ml of a 0.1N hydrochloric acid solution in isopropanol and concentrated under reduced pressure. You. The residue thus obtained is eluted with an acetonitrile: water (6: 4) mixture. Purify on a RP18 column. After lyophilisation, 0.30 g of product is obtained. Yield = 94% Melting point = 100 ° C Example 21(Compound No. 23)   (S) -N- [2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl ] -4- (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -6-pyridi 2-Nylphenyl] -propanamide hydrochloride (1: 2) 21.1. (S) -N- [4-bromo-2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -4 -[5-Methyl-1- (triphenyl-methyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] amino] Sulfonyl] -6-iodophenyl] propanamide   2- [bis (1-oxopropyl) -amino] -5-bromo-3-iodobenzenesulfonyl 2.24 g (4.4 mmol) of chloride followed by 1.84 ml (13.2 mmol) of triethylamine (S) -5-methyl-α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl in 25 ml of dichloromethane Ru] -1- (Triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochlora To a solution of 2.28 g (4 mmol) of the id at 0 ° C. is continuously added dropwise. The mixture is at this temperature Stir and concentrate under reduced pressure. Dissolve the residue in 200 ml of ethyl acetate and add 1N aqueous hydrochloric acid Solution 100 ml, saturated sodium bicarbonate solution 100 ml and saturated sodium chloride solution 100 m Wash successively with l, dry over sodium sulphate and concentrate under reduced pressure. Tet the residue Dissolved in 150 ml of lahydrofuran and gaseous ammonia vapor was added to the solution at 0 ° C for 2 hours And the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was obtained from dichlorometa on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with a mixture of methanol and methanol (98: 2).   2.64 g of product are obtained in the form of a glassy oil. Yield = 70% 21.2. (S) -N- [4-bromo-2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenyl-methyl) -1H-imidazol-4-yl] butyl] amido [N] sulfonyl] -6-pyridin-2-ylphenyl] propanamide   (S) -N- [4-bromo-2-[[[1-[(4-ethylpiperidine) in 4 ml of dimethylformamide -1-yl) -carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole- 4-yl] butyl] amino] sulfonyl] -6-iodophenyl] propanamide 1.9 g (2 mm ol), 2- (tributylstannyl) pyridine 0.883 g (2.4 mmol), bis (dibenzylidene) (Acetone) -palladium (0) 0.1 g (0.17 mmol), copper iodide 0.033 g (0.17 mmol) A mixture of 0.98 g (0.34 mmol) of phenylarsine was added at 80 ° C under argon for 5 hours. heat. The reaction mixture is dissolved in 150 ml of ethyl acetate and 100% aqueous ammonia solution 100 Wash twice with 50 ml then with 50 ml of saturated sodium chloride solution. Organic phase is sodium sulfate Dry under reduced pressure and concentrate under reduced pressure. Residue is dichloromethane on silica gel column : Purification by chromatography, eluting with a mixture of methanol (98: 2).   1.15 g of the product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 64% 21.3. (S) -N- [4-bromo-2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl]- 4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -6-pyridine -2-ylphenyl] propanamide   (S) -N- [4-bromo-2-[[[1-[(4-ethylpiperid) in a mixture of 30 ml of acetic acid and 15 ml of water. Zin-1-yl) carbonyl] -4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazo Ru-4-yl) butyl] amino] -sulfonyl] -6-pyridin-2-ylphenyl] propane 1.14 g (1.26 mmol) of the amide are heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture is Concentrate and dissolve the residue in 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is saturated sodium bicarbonate Wash successively with 50 ml of sodium chloride solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution. Dry under reduced pressure and concentrate under reduced pressure.   The residue is a methanol: dichloromethane (5:95) mixture on a silica gel column. Purify by elution chromatography.   0.66 g of the product is obtained in the form of a glassy oil. Yield = 79.5% 21.4. (S) -N- [2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (5-methyl 1H-Imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -6-pyridin-2-yl Enyl] propanamide hydrochloride (1: 2)   (S) -N- [4-bromo-2-[[[1-[(4-ethylpipe) in 10 ml of methanol containing 0.2 ml of acetic acid Lysin-1-yl) -carbonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] a Mino] -sulfonyl] -6-pyridin-2-ylphenyl] propanamide 0.65 g (0.98 mmol ), A mixture of 1.24 g (20 mmol) of ammonium formate and 0.065 g of palladium on carbon Heat at the stream temperature for 3 hours and then concentrate the reaction mixture under reduced pressure. The residue is ethyl acetate Dissolved in 100 ml Continuously with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 50 ml of saturated sodium chloride solution Wash, dry over sodium sulfate and concentrate under reduced pressure. The residue is silica gel Eluting with a methanol: dichloromethane (5:95) mixture on a medium And purified.   0.55 g of the base is obtained in the form of a viscous oil. Yield = 96%   The base is dissolved in 25 ml of a 0.1N hydrochloric acid solution in isopropanol and concentrated under reduced pressure. You. The residue thus obtained is RP1 eluted with an acetonitrile: water (6: 4) mixture. Purify on 8 columns.   0.44 g of product is obtained. Yield 68% Melting point 138-144 ° C Example 22(Compound No. 22)  (S) -N- [2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (5-methyl-1H- Imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -4-fluoro-6-thien-2-i [R-phenyl] propanamide hydrochloride (1: 1) 22.1. 2- [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-thien-2-ylben Zensulfonyl chloride 22.1.1. 2- [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-thien-2-ylbe N, N-diethylethanamine salt of benzenesulfonic acid   2-Amino-5-fluoro-3-thien-2-ylbe in 77 ml (600 mmol) of propionic anhydride A mixture of 10.92 g (40 mmol) of benzenesulfonic acid and 5.6 ml (40 mmol) of triethylamine Is heated at reflux temperature for 24 hours, then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is vinegar Crystallize from an ethyl acid: ether mixture. 16.9 g of product are obtained. Yield = 90% Melting point = 239 ° C 22.1.2. 2- [bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-thien-2-ylbe Nzensulfonyl chloride   14.22 g (68.2 mmol) of phosphorous pentachloride is 2- [Bis (1-oxopropyl) amino] -5-fluoro-3-thien-2-ylbenzenesulfo To a solution of N, N-diethylethanamine salt of acid (1.60 g, 34.1 mmol), under nitrogen atmosphere, at 0 ° C. Add in. The mixture is stirred at this temperature for 5 hours, the temperature is raised to room temperature and at this temperature Continue stirring for 1 hour. 200 ml of ether are added, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. Concentrate. The residue is dissolved in 800 ml of ether, filtered and concentrated under reduced pressure. Residue Elutes with an ether: pentane (1: 9 then 1: 1) mixture on a Florisil column Purify by chromatography.   6.4 g of product are obtained in the form of a viscous oil. Yield = 55% 22.2. (S) -N- [2-[[[1-[(4-ethylpiperidin-1-yl) -carbonyl] -4- (5-methyl -1H-Imidazol-4-yl) -butyl] amino] sulfonyl] -4-fluoro-6-thien-2 -Yl-phenyl ] Propanamide hydrochloride (1: 1)   2- [bis (1-oxopropyl) -amino] -5-fluoro-3-thien-2-ylbenzenes 6.16 g (18.1 mmol) of rufonyl chloride followed by 5.5 mmol of triethylamine (S) -α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl] -5-methyl in 60 ml of dichloromethane 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydrochloride To a solution of 9.83 g (17.2 mmol) at 0 ° C. under nitrogen. The temperature of the reaction mixture is Slowly return to room temperature, continue stirring at this temperature for 15 hours, and concentrate the reaction mixture under reduced pressure. I do. The residue was dissolved in ethyl acetate (300 ml), 1N aqueous hydrochloric acid solution (300 ml), saturated hydrogen carbonate Wash successively with 300 ml of sodium solution and then with 300 ml of saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.   The residue is heated in 225 ml of an acetic acid: water (2: 1) mixture for 12 hours and concentrated under reduced pressure. Residue Is dissolved in 400 ml of dichloromethane, 200 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution and then Wash continuously with 200 ml of saturated sodium chloride solution. The organic phase is sodium sulfate Dry, filter and concentrate under reduced pressure. The residue obtained in this way is Eluting with a dichloromethane: methanol (96: 4) mixture on a column And purified.   7.7 g of product are obtained in base form. Yield = 74% Melting point = 145-150 ° C   For hydrochloride, add 45.1 ml of a 0.1N hydrochloric acid solution in isopropanol and add Prepare 2.5 g (4.5 mmol) of groups.   2.7 g of product are obtained in the form of the hydrochloride. Example 23(Compound No. 53)  (S) -N- [2-[[[1-[[4- (difluoromethylene) -piperidin-1-yl] carbonyl] -4- (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] -sulfonyl] -6-thien-2- Ylphenyl] propanamide hydrochloride (1: 1)   This product is (S) -5-methyl-α-[[4- (difluoromethylene) -piperidine-1-i [Carbonyl] -1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine high 0.81 g (1.36 mmol) of drochloride and 2-[(1-chloropropylidene) amino] -3-thiene Example 2 was described in Example 19 from 0.47 g (1.36 mmol) It is manufactured according to the method described above.   0.58 g of the product is obtained in the form of a white powder. Yield = 67% Melting point = 144-145 ° C Example 24(Compound No. 25)  (S) -N- [6-cyclopentyl-2-[[[1-[(4-ethyl-piperidin-1-yl) carbonyl] -4- (5-Methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -phenyl] Propanamide hydrochloride (1: 1) 24.1. 3-cyclopentyl-2- (diacetylamino) benzene-sulfonyl chloride Do 24.1.1. N, N- of 3-cyclopentyl-2- (diacetylamino) benzenesulfonic acid Diethylethaneamine salt   2-Amino-3-cyclopentylbenzenesulfonic acid in acetyl chloride solution 6.5 g (19 mmol) of N, N-diethylethanamine salt of was heated at reflux temperature for 48 hours, then The reaction mixture is concentrated under reduced pressure.   8.22 g of product are obtained, which is used in the following step. Yield = 95% Melting point = 186 ° C 24.1.2. 3-cyclopentyl-2- (diacetylamino) benzene-sulfonylchlora Id   This compound is 3-cyclopentyl-2- (diacetylamino) benzenesulfonic acid From 8.2 g (18.1 mmol) of N, N-diethylethanamine salt of Example 22.1. It is manufactured according to.   3.81 g of product are obtained in the form of a viscous oil, which is used in the following step. Yield = 57% 24.2. (S) -N- [6-cyclopentyl-2-[[[1-[(4-ethyl-piperidin-1-yl) cal Bonyl] -4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -f Enyl] propanamide hydrochloride (1: 1)   This product is 3-cyclopentyl-2- (diacetylamino) benzene-sulfonyl 0.743 g (2 mmol) of chloride and (S) -α-[(4-ethylpiperidin-1-yl) carbonyl ] -5-Methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-butanamine hydro Prepared from 1.14 g (2 mmol) of chloride according to the method described in Example 22.2.   0.73 g of product is obtained. Yield = 60% Melting point = 124 ° C Example 25(Compound No. 64)  (S) -N- [2-[[[4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1-[(5-oxohexahydride B-1H-1,4-Diazepin-1-yl) carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] -6-thie N-2-yl-phenyl] propanamide hydrochloride (1: 1) 25.1. 1- [2-[[(2-Amino-3-thien-2-ylphenyl) -sulfonyl] amino] -5- [ 5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl ] -Hexahydro-5H-1,4-diazepin-5-one   2-Amino-3-thien-2-ylbenzenesulfonylchlora in 80 ml of dichloromethane 0.618 g (2.26 mmol) of the Put down, 1- [2-amino-5- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole -4-yl] -1-oxopentyl] -hexahydro-5H-1,4-diazepine-5-onehydro 1.29 mg (2.26 mmol) of chloride are added. The mixture was cooled to 0 ° C. in an ice bath and 0.94 ml (6.74 mmol) of ruamine are added slowly. The temperature of the reaction mixture was returned to room temperature, Stirring is continued at this temperature overnight. Then, 10 ml of 0.5N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the organic phase was separated. Wash with 0.5N aqueous hydrochloric acid solution, then with saturated sodium chloride solution, Dry with. The residue was prepared using dichloromethane: methanol (97.5 : 2.5) Purify by chromatography, eluting with the mixture.   1.33 g of product are obtained. Yield = 76% 25.2. (S) -N- [2-[[[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Yl] -1-[(5-oxohexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl) carbonyl] buty [Amino] -sulfonyl] -6-thien-2-ylphenyl] propanamide   1- [2-[[(2-amino-3-thien-2-ylphenyl) -sulfonyl] amino] -5- [5-methyl 1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] -hex 1.33 g (1.72 mmol) of sahydro-5H-1,4-diazepin-5-one is dimethylacetamide Place in 1.3 ml and add 0.3 ml (3.44 mmol) of propionyl chloride. The mixture is 2 Stir for hours and then add ethyl acetate. Evaporate to dryness and remove the residue Dissolve in the solvent. Organic phase Are washed twice with 20 ml of a 1N aqueous hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulfate and distilled.   1.4 g of product are obtained, which is used in the following step. Yield = 100% 25.3. (S) -N- [2-[[[4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) -1-[(5-oxohex Sahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl) -carbonyl] butyl] amino] sulfonyl]- 6-thien-2-ylphenyl] propanamide hydrochloride (1: 1)   (S) -N- [2-[[[4- [5-methyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazol-4-yl] -1-[(5-oxohexa-hydro-1H-1,4-diazepin-1-yl) carbonyl] butyl] a Mino] -sulfonyl] -6-thien-2-ylphenyl] propanamide 0.25 g (0.31 mmol) Are placed in 4 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of acetic acid and 2 ml of water are added. Mixture at 50 ° C Overnight, evaporate to dryness and dissolve the residue in 100 ml of dichloromethane. The solution is Wash with aqueous sodium carbonate and sodium hydrogen solution and dry over magnesium sulfate. It After filtration, the residue is mixed with dichloromethane: methanol (90:10) on a silica gel column. Purify by chromatography, eluting with the product.   The base is dissolved in a 0.1N hydrochloric acid solution in isopropanol and the product is RP18 silica gel. Purify by chromatography on a ram eluting with an acetonitrile / water mixture.   0.26 g of the product obtained in the form of the hydrochloride is obtained. Yield = 14% Melting point = 155 ° C Example 26(Compound No. 65)  (S) -N-cyclopentyl-N, 5-dimethyl-α-[[[2-[(1-oxopropyl) -amino] -3 -Thien-2-yl-phenyl] sulfonyl] amino] -1H-imidazole-4-pentana Mido hydrochloride (1: 1) 26.1. (S) -α-[[(2-amino-3-thien-2-ylphenyl) -sulfonyl] amino] -N -Cyclopentyl-N, 5-dimethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pe Tantanamide   2-Amino-3-thien-2-ylbenzenesulfonyl chloride in 5 ml of dichloromethane 1 g (3.66 mmol) of iodide and then 1.12 ml (7.85 mmol) of triethylamine (S) -α-amino-N-cyclopentyl-N, 5-dimethyl-1- (triphenylmeth 1.95 g (3.5 mmol) of (tyl) -1H-imidazole-4-pentanamide hydrochloride The solution is added continuously at 0 ° C. under nitrogen. The temperature of the reaction mixture is returned to room temperature. Stirring is continued for 15 hours at this temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The residue is treated with ethyl acetate Dissolved in 150 ml of water, 50 ml of 1N aqueous hydrochloric acid solution, 50 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, It is then washed successively with 50 ml of a saturated sodium chloride solution. Organic phase is sodium sulfate And dry it. The residue was prepared using dichloromethane: methanol (97 : 3) Purify by talomatography eluting with the mixture.   2.35 g of the product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 87% Melting point = 102-107 ° C 26.2. (S) -N-cyclopentyl-N, 5-dimethyl-α-[[[2-[(1-oxopropyl) a Mino] -3-thien-2-yl-phenyl] sulfonyl] amino] -1H-imidazole-4-pen Tanamide hydrochloride (1: 1)   0.51 ml (5.9 mmol) of propionyl chloride is dissolved in 1.5 ml of dimethylacetamide. (S) -α-[[(2-amino-3-thien-2-yl-phenyl) sulfonyl] amino] -N-cyclo Pentyl-N, 5-dimethyl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentane A solution of 2.23 g (2.94 mmol) of the amide is added dropwise at room temperature. The mixture is stirred for 10 hours and then Then add 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is water 150 ml, then saturated sodium chloride solution Wash with 100 ml of liquid. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure I do. The residue is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 30 ml of water and then added at reflux for 2 hours. heat. Next, 150 ml of dichloromethane was added, and the organic phase was washed with saturated sodium bicarbonate. Wash successively with 100 ml of solution and 100 ml of saturated sodium chloride solution. Organic phase is sulfuric acid Dry over sodium sulfate, filter and concentrate under reduced pressure. The residue obtained in this way is Dissolve in 40 ml of a 0.1N hydrochloric acid solution in propanol and concentrate under reduced pressure. The residue is Chromatograph eluting with acetonitrile: water (2: 8) mixture on a Rica gel column And purified.   1.15 g of product are obtained. Yield = 64% Melting point = 140-145 ° C Example 27(Compound No. 66)  (S) -N, 5-dimethyl-α-[[[2-[(1-oxopropyl) amino] -3-thien-2-ylfe Nyl] sulfonyl] amino] -N-pyrrolidin-1-yl-1H-imidazole-4-pentana Mido hydrochloride (1: 1) 27.1. (S) -α-[[(2-amino-3-thien-2-ylphenyl) -sulfonyl] amino] -N , 5-Dimethyl-N-pyrrolidin-1-yl-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4 -Pentanamide   This compound is 2-amino-3-thien-2-ylbenzenesulfonyl chloride 0.8 g (2.94 mmol) and (S) -α-amino-N, 5-dimethyl-N-pyrrolidin-1-yl-1- (triphe Nylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanamide hydrochloride 1.56 g (2.8 mmol) according to the method described in 26.1.   1.84 g of the product are obtained in the form of an amorphous solid. Yield = 83% Melting point = 102-106 ° C 27.2. (S) -N, 5-dimethyl-α-[[[2-[(1-oxopropyl) amino] -3-thien-2- Ylphenyl] sulfonyl] amino] -N-pyrrolidin-1-yl-1H-imidazole-4-pe Tantanamide hydrochloride (1: 1)   This compound is represented by the formula (S) -α-[[(2-amino-3-thien-2-ylphenyl) sulfonyl] a Mino] -N, 5-dimethyl-N-pyrrolidine-1- 1.8 g of il-1- (triphenylmethyl) -1H-imidazole-4-pentanamide (2.37 mmo from l) according to the method described in 26.2.   1 g of product is obtained. Yield = 69% Melting point = 154-160 ° C Table abbreviations:"Salt" column   “HCl” corresponds to hydrochloride and the ratio in parentheses is (base: Acid), Compound 6 (c = 0.265, methanol), Compound 12 (c = 0.25, methanol) and compound 0.2, except for products 51, 54 and 56 (c = 0.4, methanol).   The compound of the present invention is targeted for pharmacological research, and as a substance having therapeutic activity. Demonstrate their antithrombotic properties and their usefulness. 1.Determination of inhibition constant (K i ) for thrombin   Deposit the following into each well of a 96-well microplate: 25 μl of compound solution (study 7 concentrations), Tris buffer pH 7.5 (50 mM Tris , 50 μl of a chromogen solution in 100 mM NaCl and 0.1% BSA (two concentrations studied, S 2 238 ChromogenixTM) And finally 300 U / ml thrombin solution 25 μl. Release of 4-nitroaniline is monitored at 405 nm using a plate reader.   KiIs measured by the Dixon method.   The compounds of the present invention are thrombin inhibitors and their KiIs between 0.001 and 100 μM It is. 2.Clotting of rat plasma with ex vivo human thrombin.   Male CD rats weighing 150-200 g were injected with the compound to be tested or intravenously, po Alternatively, treatment with excipients by the subcutaneous route. The animals are then placed in Nembutal alTM) And anesthetized (60 mg / kg; 0.1 ml / kg), and blood was collected from retro-orbital sinus )) With 3.8% trisodium citrate (1 volume / 9 volumes of blood) for 15 minutes at room temperature. Prepare plasma by centrifugation at 600 g. Then, 200 μl of plasma was added to a human thrombin solution. Incubate with 200 μl at 37 ° C and bring the final concentration of human thrombin to 0.75 NIH unit. G / ml and record the clotting time. Anticoagulant action, coagulation time up to 100% Show with increasing dose.   They inhibit the coagulation of rat plasma upon taking intravenous injections of 0.01-5 mg / kg. So They are also activated by oral and subcutaneous routes.   The compounds of the present invention may produce any clinical signs or thrombotic complications related to thrombosis. Can be used for sick signs.   Finally, they are combined with suitable excipients, tablets, dragees, hard gelatin Capsules, including capsules, such as suspensions or solutions to be taken or injected orally Can be provided in any form suitable for oral, parenteral or intravenous administration . All of these forms can be taken one or more times, 1 to 1000 m / day and per patient Includes dosages at which g can be administered.

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１２月９日（１９９８．１２．９） 【補正内容】 明細書 Ｎ−（イミダゾリルブチル）ベンゼンスルホンアミド誘導体、その製造法および その治療上の応用 この発明は、Ｎ−（イミダゾリルブチル）ベンゼンスルホンアミド誘導体、そ の製造法およびその治療上の応用に関する。 欧州特許出願第718,307号及び同第565,396号は、抗血栓活性を有する１−オキ ソ−２−（フェニルスルホニルアミノ）ペンチルピペリジン誘導体及び１−（２ −（アリールスルホニルアミノ）−１−オキソエチル）ピペリジン誘導体をそれ ぞれ記載している。欧州特許出願第713,865号は、抗血活性を有する化合物の合 成で中間体として有用な化合物を記載している。 この発明の化合物は、式（Ｉ） [式中、 R1およびR'1は互いに独立して各々、水素原子またはハロゲン原子または（C1〜C4 ）アルキル基を意味し、 R2は、ヒドロキシル、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ（ C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、（C1 〜C4）アルコキシ、（C1〜C4）アルキルチオ、ニトリル、モノフルオロメチル、 ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエトキシ、2,2,2−トリ フルオロエトキシ、（C3〜C6）シクロアルキル、-COOR'および-CONR'R''基（R'は（C1〜C4）アルキル基であり、R''は水素原子または（C1 〜C4）アルキル基である）から選択された１またはそれ以上の基で、または=CYZ 基［YおよびZは互いに独立して水素およびハロゲン原子、（C1〜C4）アルキル( １またはそれ以上のハロゲン原子で任意に置換される)、シアノ、ならびに-COOR '基から選択され、R'は上記で定義のとおり］で、または 基（ｒ＝１〜３）で、または=NOCH3基で、４位が任意に置換されたピペリジン− １−イル基；または スピロ［(C3〜C6)シクロ−アルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；ま たは 直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子 で任意に置換される）または（C3〜C6）シクロアルキル基で４位が任意に置換さ れた1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジン−１−イル基；または トリフルオロメチルまたは=CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ −アゼピン−１−イル基；または ヘプタヒドロアゾシン−１−イル基；または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基；または 基(a-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基（Qは炭素または窒素原子であり、Dは（C1〜C4）アルキルまたは-CH2CF3基で あり、ｒ＝１〜３） のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基；または-COR5基[式中、R5は 直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、- (CH2)nCF3または-(CH2)nOH（ｎ＝１〜４）基である]；または-SO2R6基；または- CONHR6基；または-SO2N(R6)2基［式中、R6は直鎖状または分岐状（C1〜C4）アル キル基である］のいずれかを意味し、R4は、水素原子またはハロゲン原子を意味 し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、直鎖状も しくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、ホルミル、-CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10R11、-COOR10、-CONR10R11 、ニトロ、-NR10R11、-NHCOR10および-NH(CH2)qOR10基［式中、R10およびR11は 互いに独立して各々、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル 基であり、ｑは０〜６である］から選択された１またはそれ以上の基で任意に置 換されたフェニル基；またはピリジニル、チエニル、フリル、ピリミジルおよび チアゾリル基から選択されたヘテロ環[該基は上記のように置換されてもよい]； またはシクロ（C5〜C8）アルキル基 のいずれかを意味する] に相当する。 この発明に従えば、好ましい化合物は式（Ｉ） [式中、R1およびＲ'1は互いに独立して各々、水素原子、ハロゲン原子 または（C1〜C4）アルキル基の何れかを意味し、 R2は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ（C1〜C4）アルキ ル、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜 C4）アルキルチオ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2 −トリフルオロエトキシおよび（C3〜C6）シクロアルキル基から選択された１ま たはそれ以上の基で、または=CYZ基（YおよびZは互いに独立して水素およびハロ ゲン原子ならびに（C1〜C4）アルキル基から選択される）で、または=NOCH3基で 、４位が任意に置換されたピペリジン−１−イル基；または スピロ［(C3〜C6)シクロアルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；また は 直鎖状または分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子で 任意に置換される）で４位が任意に置換された1,2,3,6−テトラヒドロピリジン −１−イル基；または =CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基； または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基；または 基(a-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基(Qは窒素または炭素原子であり、Dは（C1〜C4）アルキルまたは-CH2CF3基であ り、ｒ＝１〜３） のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5)アルキル基；または-COR5基[式中、R5は 、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nOHま たは-(CH2)nOCH3基である]；または-CONHR6基のいずれかを意味し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、直鎖状も しくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シおよび-NR10R11基［式中、R10およびR11は互いに独立して各々、水素原子また は直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基である］から選択された１または それ以上の基で任意に置換されたフェニル基；または 上記のように置換されてもよいピリジニルもしくはチエニル基；またはシクロ（ C5〜C8）アルキル基 のいずれかを意味する] の化合物である。 これらの化合物の中で、選り抜きの化合物は、R1が（C1〜C4）アルキル基、R'1 が水素原子、R2が直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基または=CF2基で ４位が任意に置換されたピペリジン−１−イル基、R3が-COR5基［式中、R5は直 鎖状または分岐状（C1〜C4）アルキル基である］およびAが上記のように任意に 置換されたチエニル基またはシクロ（C5〜C8）アルキル基を意味するものである 。 中央のアミノ酸部分 の立体配置は［Ｓ］が好ましい。 この発明の化合物は、ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体、または鏡像異性体 の混合物の形で存在することができる。それらはまた、遊離酸もしくは遊離塩基 、または医薬的に許容な付加塩の形で存在することもできる。これらのすべての 形がこの発明の部分を形成する。 以下の式中で、-CPh3基はトリフェニルメチル基を意味する。 この発明に従えば、式（Ia）の化合物［式中、R3は、-COR5基［R5は、直鎖状 もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基または-(CH2)nCF3基（ｎ＝１〜４）である ］を意味する］は、図式１に従い合成することができる。式（II）の化合物［式 中、R1およびR'1は各々水素原子または（C1〜C4）アルキル基を意味し、R2は上 記で定義したとおりである］を、式（III）の化合物［式中、Aは上記のように任 意に置換されたフェニル基またはピリジル、チエニル、フリル、ピリミジルおよ びチアゾリル基から選択されたヘテロ環を意味し、該基は上記のように置換され てもよく、またはシクロ（C5〜C8）アルキル基を意味し、R4およびR5は上記で定 義したとおりである］とジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中でトリエチ ルアミンのような塩基の存在下に反応させ、式（IV）の化合物を得、それを酢酸 ：エタノール、酢酸：水または酢酸：テトラヒドロフラン：水混合物で還流温度 で処理する。 上記で定義したとおりである］で、または基（ｒ＝１〜３）で、または=NOCH3基で、４位が任意に置換されたピペリジン− １−イル基；または スピロ［(C3〜C6)シクロアルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；また は 直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子 で任意に置換される）または（C3〜C6）シクロアルキル基で４位が任意に置換さ れた1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジン−１−イル基；または トリフルオロメチルまたは=CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ −アゼピン−１−イル基；または ヘプタヒドロアゾシン−１−イル基；または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基；または 基(a-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基(Qは炭素または窒素原子であり、Dは(C1〜C4)アルキルまたは-CH2CF3基であり 、ｒ＝１〜３) のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基；または-C0R5基［式中、R5 は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、- スピロ「(C3〜C6)シクロアルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；また は 直鎖状または分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子で 任意に置換される）で４位が任意に置換された1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジ ン−１−イル基；または =CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基； または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基；または 基(a-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基(Qは炭素または窒素原子であり、Ｄは（C1〜C4）アルキルまたは-CH2CF3基で あり、ｒ＝１〜３） のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基；または-COR5基［式中、R5 は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nOH または-(CH2)nOCH3基である]；または-CONHR6基のいずれかを意味し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、直鎖状も しくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シおよび-NR10R11基［式中、R10およびR11は互いに独立して各々、水素原子また は直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基である］から選択された１または それ以上の基で任意に置換されたフ を得、それを酸性媒体で処理して式（Ｉａ）の化合物を生じ、R1及び／又はR'1 が水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1がハ ロゲン原子である式（Ｉａ）の化合物を得ること を特徴とする請求項１の式（Ｉ ａ）の化合物［R1、R'1、R2、R4およびAは請求項１で定義した通り、R5は直鎖状もしくは分岐 状（C1〜C4）アルキル基または-(CH2)nCF3基（ｎ＝１〜４）である］の製造方法 。 ６．請求項５に定義する式（II）の化合物を、式（Ｖ）の化合物 ［式中、AおよびR4は請求項１で定義した通り、R5は上記で定義したとおりであ る］と反応させ、式（VI）の化合物 を得、それを酸性媒体で処理して式（Ｉａ）の化合物を生じ、R1及び／又はR'1 が水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1がハ ロゲン原子である式（Ｉａ）の化合物を得ること を特徴とする、 請求項１の式（Ia）の化合物［R1、R'1、R2、R4およびAは請求項１で定義した通り、R5は、直鎖状もしくは分 岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3また は-(CH2)nOH基（ｎ＝１〜４）である］の製造方法。 ７． 式（IX）の化合物 を得て酸性媒体中で還流温度で加熱して式（Ｉａ）の化合物を生じ、R 1 及び／又 はR'1が水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1 がハロゲン原子である式（Ｉａ）の化合物を得る ために、式（VII）の化合物 ［式中、R1、R'1、R2、R4およびR5は請求項１で定義した通りである］ を式（VIII）の化合物 ASn(R3)（VIII） ［式中、Rは（C1〜C4）アルキル基を意味し、Aは請求項１で定義した通りである ］と反応させることを特徴とする 請求項１の式（Ia）の化合物 ［式中、R1、R'1、R2、R4、R5およびAは請求項１で定義した通りである］ の製造方法。 ソシアネート、または式R6SO2Clのスルホニルクロライド、または式(R6)2NSO2Cl のスルファモイルクロライドと反応させ、式（XII）の化合物 を得、それを酸性媒体で処理して式（Ｉｂ）の化合物を生じ、R1及び／又はR'1 が水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1がハ ロゲン原子である式（Ｉｂ）の化合物を得る ことを特徴とする式（Ib）の化合物 ［式中、R1、R'1、R2、R4およびＡは請求項１で定義した通り、R3は、-COR5基[ 式中、R5、直鎖状または分岐状のは（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2 H4O)nCH3、-(CH2)nCF3または-(CH2)nOP（Pは保護基である）（ｎ＝１〜４）で ある]；または-SO2R6基；または-CONHR6基；-SO2N(R6)2基 ［式中、R6は直鎖状または分岐状（C1〜C4）アルキル基である］のいずれかを意 味する］の製造方法。９． 請求項１〜４のいずれか１つの化合物を含有することを特徴とする薬剤 。１０． 医薬的に許容な賦形剤のいずれかと組みあわせて請求項１〜４のいずれ か１つの化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。 【手続補正書】 【提出日】平成１１年５月３１日（１９９９．５．３１） 【補正内容】 請求の範囲 １． ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物の形かつ 、遊離酸もしくは遊離塩基、または医薬的に許容な付加塩の形の、 式（Ｉ） ［式中、 R1およびR'1は互いに独立して各々、水素原子またはハロゲン原子または（C1〜C4 ）アルキル基を意味し、 R2は、ヒドロキシル、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ（ C1〜C4)アルキル、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アル コキシ、（C1〜C4）アルキルチオ、ニトリル、モノフルオロメチル、ジフルオロ メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエ トキシ、（C3〜C6）シクロアルキル、-COOR'および-CONR'R''基（R'は（C1〜C4 ）アルキル基であり、R''は水素原子または（C1〜C4）アルキル基である）から 選択された１またはそれ以上の基で、または=CYZ基［YおよびZは互いに独立して 水素およびハロゲン原子、（C1〜C4）アルキル(１またはそれ以上のハロゲン原 子で任意に置換される)、シアノ、ならびに-COOR'基から選択され、R'は 上記で定義したとおりである］で、または 基（ｒ＝１〜３）で、または=NOCH3基で、４位が任意に置換されたピペリジン− １−イル基；または スピロ［(C3〜C6)シクロアルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；また は 直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子 で任意に置換される）または（C3〜C6）シクロアルキル基で４位が任意に置換さ れた1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジン−１−イル基；または トリフルオロメチルまたは=CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ −アゼピン−１−イル基；または ヘプタヒドロアゾシン−１−イル基；または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基；または 基(a-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基(Qは炭素または窒素原子であり、Dは（C1〜C4）アルキルまたは-CH2CF3基であ り、ｒ＝１〜３） のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基；または-COR5基［式中、R5 は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、- CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3または-(CH2)nOH（ｎ＝１〜４）基である]；また は-SO2R6基；または-CONHR6基；または-SO2N(R6)2基［式中、R6は直鎖状または 分岐状（C1〜C4）アルキル基である］のいずれかを意味し、R4は、水素原子また はハロゲン原子を意味し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、直鎖状も しくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、ホルミル、-CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10R11、-COOR10、-CONR10R11 、ニトロ、-NR10R11、-NHCOR10および-NH(CH2)qOR10基［式中、R10およびR11は 互いに独立して各々、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル 基であり、ｑは０〜６である］から選択された１またはそれ以上の基で任意に置 換されたフェニル基；またはピリジニル、チエニル、フリル、ピリミジルおよび チアゾリル基から選択されたヘテロ環[該基は上記のように置換されてもよい]； またはシクロ（C5〜C8）アルキル基のいずれかを意味する] の化合物。 ２． R1およびR'1は互いに独立して各々、水素原子またはハロゲン原子または （C1〜C4）アルキル基の何れかを意味し、 Ｒ2は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ（C1〜C4）アル キル、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、（C1 〜C4）アルキルチオ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2, 2−トリフルオロエトキシおよび（C3〜C6）シクロアルキル基から選択された１ またはそれ以上の基で、または=CYZ基（YおよびＺは互いに独立して水素および ハロゲン原子ならびに（C1〜C4)アルキル基から選択される）で、または=NOCH3 基で、４位が任意に置換されたピペリジン−１−イル基；または スピロ「(C3〜C6)シクロアルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；また は 直鎖状または分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子で 任意に置換される）で４位が任意に置換された1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジ ン−１−イル基；または =CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基； または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基；または 基(a-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基(Qは炭素または窒素原子であり、Dは（C1〜C4）アルキルまたは-CH2CF3基であ り、ｒ＝１〜３) のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基；または-COR5基[式中、R5は 、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nOHま たは-(CH2)nOCH3基である]；または-CONHR6基のいずれかを意味し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、直鎖状も しくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シおよび-NR10R11基［式中、R10およびR11は互いに独立して各々、水素原子また は直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基である］から選択された１または それ以上の基で任意に置換されたフ ェニル基；または 上記のように置換されてもよいピリジニルもしくはチエニル基；またはシクロ（ C5〜C8）アルキル基のいずれかを意味することを特徴とする請求項１の化合物。 ３． R1が（C1〜C4）アルキル基を意味し、R'1が水素原子を意味し、R2が直鎖 状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基または=CF2基で４位が任意に置換された ピペリジン−１−イル基を意味し、R3が-COR5基［式中、R5は直鎖状または分岐 状（C1〜C4）アルキル基である］を意味し、およびAが上記のように任意に置換 されたチエニル基またはシクロ（C5〜C8）アルキル基を意味することを特徴とす る請求項１または２のいずれかの化合物。 ４． 中央のアミノ酸部分 の好ましい立体配置が［Ｓ］であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１ つの化合物。 ５． 式（II）の化合物 ［式中、R1およびR'1は各々水素原子または（C1〜C4）アルキル基を意味する］ を、式（III）の化合物 ［式中、R4およびAは請求項１で定義された通り、R5は直鎖状もしくは分岐状（C1 〜C4）アルキル基または-(CH2)nCF3基（ｎ＝１〜４）である］と反応させ、 式（IV）の化合物を得、それを酸性媒体で処理して式（Ｉａ）の化合物を生じ、R1及び／又はR'1 が水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1がハ ロゲン原子である式（Ｉａ）の化合物を得ることを特徴とする請求項１の式（Ｉ ａ）の化合物 ［R1、R'1、R2、R4およびAは請求項１で定義した通り、R5は直鎖状もしくは分岐 状（C1〜C4）アルキル基または-(CH2)nCF3基（ｎ＝１〜４）である］の製造方法 。 ６． 請求項５に定義する式（II）の化合物を、式（Ｖ）の化合物 ［式中、AおよびR4は請求項１で定義した通り、R5は上記で定義したとおりであ る］と反応させ、式（VI）の化合物を得、それを酸性媒体で処理して式（Ｉａ）の化合物を生じ、R1及び／又はR'1 が水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1がハ ロゲン原子である式（Ｉａ）の化合物を得ることを特徴とする、 請求項１の式（Ia）の化合物 ［R1、R'1、R2、R4およびAは請求項１で定義した通り、R5は、直鎖状もしくは分 岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3また は-(CH2)nOH基（ｎ＝１〜４）である］の製造方法。 ７． 式（IX）の化合物 を得て酸性媒体中で還流温度で加熱して式（Ｉａ）の化合物を生じ、R1及び／又 はR'1が水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1 がハロゲン原子である式（Ｉａ）の化合物を得るために、式（VII）の化合物 ［式中、R1、R'1、R2、R4およびR5は請求項１で定義した通りである］ を式（VIII）の化合物 ASn(R3) （VIII） ［式中、Rは（C1〜C4）アルキル基を意味し、Aは請求項１で定義した通りである ］と反応させることを特徴とする 請求項１の式（Ia）の化合物 ［式中、R1、R'1、R2、R4、R5およびAは請求項１で定義した通りである］ の製造方法。 ８． 式（II）の化合物 ［式中、R1およびR'1は各々水素原子または（C1〜C4）アルキル基を意味する］ を式（Ｘ）の化合物 ［式中、AおよびR4は請求項１で定義した通りである］と反応させ、 式（ＸＩ）の化合物 を得、それを式R5COClの酸クロライド、または式R6NCOのアルキルイソシアネー ト、または式R6SO2Clのスルホニルクロライド、または式(R6)2NSO2Clのスルファ モイルクロライドと反応させ、式（ＸII）の化合物 を得、それを酸性媒体で処理して式（Ib）の化合物を生じ、R1及び／又はR'1が 水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1がハロ ゲン原子である式（Ib）の化合物を得ることを特徴とする式（Ib）の化合物 ［式中、R1、R'1、R2、R4およびＡは請求項１で定義した通り、R3は、-COR5基[ 式中、R5、直鎖状または分岐状のは（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2 H4O)nCH3、-(CH2)nCF3または-(CH2)nOP（Pは保護基である)（ｎ＝１〜４）であ る]；または-SO2R6基；または-CONHR6基；-SO2N(R6)2基［式中、R6は直鎖状また は分岐状（C1〜C4）アルキル基である］のいずれかを意味する］の製造方法。 ９． 請求項5に定義する式（II）の化合物を式（ＸIV）の化合物 ［式中、R12は直鎖状または分岐状（C1〜C5）アルキル基を意味し、AおよびR4は 請求項１の定義と同じ］と反応させ、式（ＸＶ）の化合物 を得、それを酸性媒体で処理して式（Ic）の化合物を生じ、R1及び／又はR'1が 水素原子であるときに、任意にそれをハロゲン化して、R1及び／又はR'1がハロ ゲン原子である式（Ic）の化合物を得ること を特徴とする 式（Ic）の化合物 ［式中、R1 、R'1、R2、R4およびＡは請求項１に定義した通りであり、かつR12は 直鎖状または分岐状（C1〜C5）アルキル基を意味する］の製造方法。 １０． 請求項１〜４のいずれか１つの化合物を含有することを特徴とする薬剤 。 １１． 医薬的に許容な賦形剤のいずれかと組み合せて請求項１〜４のいずれか １つの化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act [Submission Date] December 9, 1998 (1998.12.9) [Correction contents]                                  Specification N- (imidazolylbutyl) benzenesulfonamide derivative, process for producing the same, and Its therapeutic application   This invention, N- (imidazolylbutyl) benzenesulfonamide derivatives, For the production of liposomes and their therapeutic applicationsAbout.   EP-A-718,307 and EP-A-565,396 describe 1-oxo compounds having antithrombotic activity. So-2- (phenylsulfonylamino) pentylpiperidine derivative and 1- (2 -(Arylsulfonylamino) -1-oxoethyl) piperidine derivatives Each is described. European Patent Application No. 713,865 describes the synthesis of compounds with Compounds useful as intermediates are described.   The compounds of the present invention have the formula (I) [Where, R1And R '1Are independently of each other a hydrogen atom or a halogen atom or (C1~ CFour ) Means an alkyl group, RTwoIs a hydroxyl, linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, hydroxy ( C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy (C1~ CFour) Alkyl, (C1 ~ CFour) Alkoxy, (C1~ CFour) Alkylthio, nitrile, monofluoromethyl, Difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-tri Fluoroethoxy, (CThree~ C6) Cycloalkyl, -COOR 'And -CONR'R '' group (R 'is (C1~ CFour) Is an alkyl group, and R ″ is a hydrogen atom or (C1 ~ CFour) Is one or more groups selected from The groups [Y and Z are independently hydrogen and halogen atoms, (C1~ CFour) Alkyl ( Optionally substituted with one or more halogen atoms), cyano, and -COOR 'Selected from a group, R' is as defined above], or Group (r = 1-3) or = NOCHThreeA piperidine optionally substituted at the 4-position with a group A 1-yl group; or Spiro [(CThree~ C6A) cyclo-alkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Or Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (one or more halogen atoms) ) Or (CThree~ C6) Optionally substituted 4-position with cycloalkyl group 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-1-yl group; or Trifluoromethyl or = CFTwo-1H optionally substituted at the 4-position with a group An azepin-1-yl group; or A heptahydroazocin-1-yl group; or An octahydro-1H-azocin-1-yl group; or Group (a-B is a -CONR "group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or Group (Q is a carbon or nitrogen atom, D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeBased on Yes, r = 1-3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -CORFiveGroup [wherein, RFiveIs Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,- (CHTwo)nCFThreeOr-(CHTwo)nOH (n = 1 to 4) group]; or -SOTwoR6Group; or- CONHR6Group; or -SOTwoN (R6)TwoGroup [wherein, R6Is linear or branched (C1~ CFour) Al Is a kill group], and RFourRepresents a hydrogen atom or a halogen atom And A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, also linear Or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Si, formyl, -CHTwoORTen, -CHTwoOCORTen, -CHTwoOCONRTenR11, -COORTen, -CONRTenR11 , Nitro, -NRTenR11, -NHCORTenAnd -NH (CHTwo)qORTenGroup [wherein, RTenAnd R11Is Each independently of one another, a hydrogen atom or a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl And q is 0 to 6], and is optionally substituted with one or more groups selected from A substituted phenyl group; or pyridinyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and A heterocycle selected from a thiazolyl group, which may be substituted as described above; Or cyclo (CFive~ C8) Alkyl group Means one of Is equivalent to   According to the invention, preferred compounds are those of the formula (I) [Where R1And R '1Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom Or (C1~ CFour) Means any of the alkyl groups, RTwoIs a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, hydroxy (C1~ CFour) Archi Le, (C1~ CFour) Alkoxy (C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy, (C1~ CFour) Alkylthio, nitrile, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 -Trifluoroethoxy and (CThree~ C6) One or more selected from cycloalkyl groups Or more groups or = CYZ groups (Y and Z are independently hydrogen and halo Gen atom and (C1~ CFour) Selected from alkyl groups) or = NOCHThreeBased on A piperidin-1-yl group optionally substituted at the 4-position; or Spiro [(CThree~ C6A) cycloalkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Is Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (with one or more halogen atoms) 1,2,3,6-tetrahydropyridine optionally substituted at the 4-position with -1-yl group; or = CFTwoA hexahydro-1H-azepin-1-yl group optionally substituted at the 4-position by a group; Or An octahydro-1H-azocin-1-yl group; or Group (a-B is a -CONR "group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or The group (Q is a nitrogen or carbon atom and D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeIn the base R = 1-3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -CORFiveGroup [wherein, RFiveIs , Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nOh oh Or-(CHTwo)nOCHThreeIs a group]; or -CONHR6Means any of the groups A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, also linear Or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Si and -NRTenR11Group [wherein, RTenAnd R11Are each independently a hydrogen atom or Is linear or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] or A phenyl group optionally substituted with further groups; or A pyridinyl or thienyl group which may be substituted as described above; or cyclo ( CFive~ C8) Alkyl group Means one of Is a compound of   Of these compounds, select compounds are represented by R1Is (C1~ CFour) Alkyl group, R '1 Is a hydrogen atom, RTwoIs linear or branched (C1~ CFour) Alkyl group or = CFTwoBased on A piperidin-1-yl group optionally substituted at the 4-position, RThreeBut -CORFiveGroup [wherein, RFiveIs straight Chain or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] and A is optionally as described above. Substituted thienyl group or cyclo (CFive~ C8) Means an alkyl group .   Central amino acid Is preferably [S].   The compounds of this invention may be racemic or pure enantiomers, or enantiomers Can be present in the form of a mixture of They are also free acids or free bases. Or a pharmaceutically acceptable addition salt. All of these Shape forms part of the invention.   In the following formula, -CPhThreeThe group means a triphenylmethyl group.   According to the present invention, there is provided a compound of formula (Ia) whereinThreeIs -CORFiveGroup [RFiveIs linear Or branched (C1~ CFour) Alkyl group or-(CHTwo)nCFThreeGroup (n = 1 to 4) ] Can be synthesized according to Scheme 1. Compounds of formula (II) [Formula Medium, R1And R '1Is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Means an alkyl group, RTwoIs above With a compound of formula (III) wherein A is as defined above. Unsubstituted phenyl or pyridyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and And a thiazolyl group, wherein the group is substituted as described above. May beOr a cyclo (C 5 -C 8 ) alkyl group, RFourAnd RFiveIs determined above In an aprotic solvent such as dichloromethane. Reaction in the presence of a base such as ureamine to give a compound of formula (IV), : Ethanol, acetic acid: water or acetic acid: tetrahydrofuran: water mixture at reflux temperature To process. As defined above], orGroup (r = 1-3) or = NOCHThreeA piperidine optionally substituted at the 4-position with a group A 1-yl group; or Spiro [(CThree~ C6A) cycloalkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Is Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (one or more halogen atoms) ) Or (CThree~ C6) Optionally substituted 4-position with cycloalkyl group 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-1-yl group; or Trifluoromethyl or = CFTwo-1H optionally substituted at the 4-position with a group An azepin-1-yl group; or A heptahydroazocin-1-yl group; or An octahydro-1H-azocin-1-yl group; or Group (a-B is a -CONR "group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or The group (Q is a carbon or nitrogen atom, D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeIs the base , R = 1 to 3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -C0RFiveGroup [wherein, RFive Is a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree,- Spiro `` (CThree~ C6A) cycloalkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Is Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (with one or more halogen atoms) 1,2,3,6-tetra-hydropyridi optionally substituted at the 4-position N-1-yl group; or = CFTwoA hexahydro-1H-azepin-1-yl group optionally substituted at the 4-position by a group; Or An octahydro-1H-azocin-1-yl group; or Group (a-B is a -CONR "group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or The group (Q is a carbon or nitrogen atom and D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeBased on Yes, r = 1-3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -CORFiveGroup [wherein, RFive Is a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nOH Or-(CHTwo)nOCHThreeIs a group]; or -CONHR6Means any of the groups A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, also linear Or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Si and -NRTenR11Group [wherein, RTenAnd R11Are each independently a hydrogen atom or Is linear or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] or Phenyl optionally substituted with further groups In an acidic mediumTreatment to give a compound of formula (Ia), wherein R 1 and / or R ′ 1 When is a hydrogen atom, optionally halogenating it to form R1And / or R '1But c Obtaining a compound of formula (Ia) which is a logen atom The formula (I) according to claim 1, Compound of a)[R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1FiveIs linear or branched Shape (C1~ CFour) Alkyl group or-(CHTwo)nCFThreeA group (n = 1 to 4)] . 6.Defined in claim 5A compound of formula (II) is converted to a compound of formula (V) Where A and RFourIs R as defined in claim 1FiveIs as defined above And a compound of formula (VI) In an acidic mediumTreatment to give a compound of formula (Ia), wherein R 1 and / or R ′ 1 When is a hydrogen atom, optionally halogenating it to form R1And / or R '1But c Obtaining a compound of formula (Ia) which is a logen atom Characterized by A compound of formula (Ia) according to claim 1[R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1FiveIs linear or branched Circular (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeAlso Is-(CHTwo)nOH group (n = 1 to 4)]. 7. Compound of formula (IX) And heated at reflux temperature in acidic mediumTo give a compound of formula (Ia) 1 And / or Is optionally halogenated when R ′ 1 is a hydrogen atom to form R 1 and / or R ′ 1 Is a compound of formula (Ia) wherein is a halogen atom The compound of formula (VII) [Where R1, R '1, RTwo, RFourAnd RFiveIs as defined in claim 1] Is a compound of formula (VIII)                          ASn (RThree) (VIII) [Where R is (C1~ CFour) Means an alkyl group, wherein A is as defined in claim 1 ] A compound of formula (Ia) according to claim 1 [Wherein R 1 , R ′ 1 , R 2 , R 4 , R 5 and A are as defined in claim 1] Manufacturing method. Socyanate, or formula R6SOTwoA sulfonyl chloride of Cl, or a compound of the formula (R6)TwoNSOTwoCl With the sulfamoyl chloride of formula (XII) And treat it with an acidic mediumTo give a compound of formula (Ib), wherein R 1 and / or R ′ 1 When is a hydrogen atom, optionally halogenating it to form R1And / or R '1But c To obtain a compound of formula (Ib) which is a logen atom A compound of formula (Ib) characterized by the following: [Where R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1ThreeIs -CORFiveGroup [ Where RFive, Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwo HFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeOr-(CHTwo)nOP (P is a protecting group) (n = 1 to 4) Yes]; or -SOTwoR6Group; or -CONHR6Group; -SOTwoN (R6)TwoGroup [Where R6Is linear or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] Taste] production method.9.     A drug containing the compound according to claim 1. .10.   5. Any of claims 1 to 4 in combination with any of the pharmaceutically acceptable excipients. A pharmaceutical composition comprising one compound. [Procedure amendment] [Submission date] May 31, 1999 (May 31, 1999) [Correction contents]                                The scope of the claims 1. Racemic or pure enantiomers or mixtures of enantiomers and In the form of a free acid or base, or a pharmaceutically acceptable addition salt, Formula (I) [Where, R1And R '1Are independently of each other a hydrogen atom or a halogen atom or (C1~ CFour ) Means an alkyl group, RTwoIs a hydroxyl, linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, hydroxy ( C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy (C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Al Koxy, (C1~ CFour) Alkylthio, nitrile, monofluoromethyl, difluoro Methyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethyl Toxi, (CThree~ C6) Cycloalkyl, -COOR 'and -CONR'R "groups (R' is (C1~ CFour ) Is an alkyl group, and R ″ is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Is an alkyl group) With one or more selected groups, or = CYZ groups [Y and Z independently of one another Hydrogen and halogen atoms, (C1~ CFour) Alkyl (one or more halogen atoms) R 'is selected from cyano, and -COOR' groups. As defined above], or Group (r = 1-3) or = NOCHThreeA piperidine optionally substituted at the 4-position with a group A 1-yl group; or Spiro [(CThree~ C6A) cycloalkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Is Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (one or more halogen atoms) ) Or (CThree~ C6) Optionally substituted 4-position with cycloalkyl group 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-1-yl group; or Trifluoromethyl or = CFTwo-1H optionally substituted at the 4-position with a group An azepin-1-yl group; or A heptahydroazocin-1-yl group; or An octahydro-1H-azocin-1-yl group; or A group (a-B is a -CONR ″ group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or The group (Q is a carbon or nitrogen atom; D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeIn the base R = 1-3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -CORFiveGroup [wherein, RFive Is a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree,- CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeOr-(CHTwo)nOH (n = 1 to 4) groups]; Is -SOTwoR6Group; or -CONHR6Group; or -SOTwoN (R6)TwoGroup [wherein, R6Is linear or Branched (C1~ CFour) Is an alkyl group];FourIs a hydrogen atom or Represents a halogen atom, A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, also linear Or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Si, formyl, -CHTwoORTen, -CHTwoOCORTen, -CHTwoOCONRTenR11, -COORTen, -CONRTenR11 , Nitro, -NRTenR11, -NHCORTenAnd -NH (CHTwo)qORTenGroup [wherein, RTenAnd R11Is Each independently of one another, a hydrogen atom or a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl And q is 0 to 6], and is optionally substituted with one or more groups selected from A substituted phenyl group; or pyridinyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and A heterocycle selected from a thiazolyl group, which may be substituted as described above; Or cyclo (CFive~ C8) Means any of the alkyl groups] Compound. 2. R1And R '1Are each independently of one another a hydrogen atom or a halogen atom or (C1~ CFour) Means any of the alkyl groups, RTwoIs a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, hydroxy (C1~ CFour) Al Kill, (C1~ CFour) Alkoxy (C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy, (C1 ~ CFour) Alkylthio, nitrile, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2, 2-trifluoroethoxy and (CThree~ C61) one selected from a cycloalkyl group Or more groups, or = CYZ groups (Y and Z are independently hydrogen and Halogen atom and (C1~ CFour) Selected from alkyl groups) or = NOCHThree A piperidin-1-yl group optionally substituted at the 4-position with a group; or Spiro `` (CThree~ C6A) cycloalkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Is Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (with one or more halogen atoms) 1,2,3,6-tetra-hydropyridi optionally substituted at the 4-position N-1-yl group; or = CFTwoA hexahydro-1H-azepin-1-yl group optionally substituted at the 4-position by a group; Or An octahydro-1H-azocin-1-yl group; or A group (a-B is a -CONR ″ group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or The group (Q is a carbon or nitrogen atom and D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeIn the base R = 1-3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -CORFiveGroup [wherein, RFiveIs , Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nOh oh Or-(CHTwo)nOCHThreeIs a group]; or -CONHR6Means any of the groups A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, also linear Or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Si and -NRTenR11Group [wherein, RTenAnd R11Are each independently a hydrogen atom or Is linear or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] or Phenyl optionally substituted with further groups Phenyl group; or A pyridinyl or thienyl group which may be substituted as described above; or cyclo ( CFive~ C82. A compound according to claim 1, which means any of the alkyl groups. 3. R1Is (C1~ CFour) Means an alkyl group, R '1Represents a hydrogen atom, and RTwoIs linear Or branched (C1~ CFour) Alkyl group or = CFTwoGroup is optionally substituted in position 4. Means a piperidin-1-yl group, RThreeBut -CORFiveGroup [wherein, RFiveIs linear or branched Shape (C1~ CFour) Is an alkyl group] and A is optionally substituted as described above. Thienyl group or cyclo (CFive~ C8) Characterized by an alkyl group 3. A compound according to claim 1 or claim 2. 4. Central amino acid The preferred configuration of [S] is [S]. Compounds. 5. Compound of formula (II) [Where R1And R '1Is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Means an alkyl group] With a compound of formula (III) [Where RFourAnd A is R as defined in claim 1FiveIs linear or branched (C1 ~ CFour) Alkyl group or-(CHTwo)nCFThreeA group (n = 1 to 4)]. Compound of formula (IV)Which is treated with an acidic medium to give a compound of formula (Ia),1And / or R '1 When is a hydrogen atom, optionally halogenating it to form R1And / or R '1But c 2. A compound of the formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of the formula (Ia) is obtained. Compound of a) [R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1FiveIs linear or branched Shape (C1~ CFour) Alkyl group or-(CHTwo)nCFThreeA group (n = 1 to 4)] . 6. A compound of formula (II) as defined in claim 5, Where A and RFourIs R as defined in claim 1FiveIs as defined above And a compound of formula (VI)Which is treated with an acidic medium to give a compound of formula (Ia),1And / or R '1 When is a hydrogen atom, optionally halogenating it to form R1And / or R '1But c Obtaining a compound of formula (Ia) which is a logen atom, A compound of formula (Ia) according to claim 1 [R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1FiveIs linear or branched Circular (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeAlso Is-(CHTwo)nOH group (n = 1 to 4)]. 7. Compound of formula (IX) And heating at reflux in an acidic medium to give a compound of formula (Ia)1And / or Is R '1When is a hydrogen atom, optionally halogenating it to form R1And / or R '1 To obtain a compound of formula (Ia) wherein is a halogen atom, a compound of formula (VII) [Where R1, R '1, RTwo, RFourAnd RFiveIs as defined in claim 1] Is a compound of formula (VIII)                          ASn (RThree) (VIII) [Where R is (C1~ CFour) Means an alkyl group, wherein A is as defined in claim 1 ] A compound of formula (Ia) according to claim 1 [Where R1, R '1, RTwo, RFour, RFiveAnd A are as defined in claim 1] Manufacturing method. 8. Compound of formula (II) [Where R1And R '1Is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Means an alkyl group] Is a compound of formula (X) Where A and RFourIs as defined in claim 1]. Compound of Formula (XI) And get it into the formula RFiveAcid chloride of COCl, or formula R6NCO alkyl isocyanate G or the formula R6SOTwoA sulfonyl chloride of Cl, or a compound of the formula (R6)TwoNSOTwoCl sulfa Reacting with moyl chloride to give a compound of formula (XII) Which is treated with an acidic medium to give a compound of formula (Ib),1And / or R '1But When it is a hydrogen atom, optionally halogenate it to form R1And / or R '1Is halo Obtaining a compound of the formula (Ib) which is a gen atom [Where R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1ThreeIs -CORFiveGroup [ Where RFive, Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwo HFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeOr-(CHTwo)nOP (P is a protecting group) (n = 1 to 4) Or -SOTwoR6Group; or -CONHR6Group; -SOTwoN (R6)TwoGroup [wherein, R6Is linear or Is branched (C1~ CFour) Which is an alkyl group]. 9.Defined in claim 5A compound of formula (II) is replaced by a compound of formula (XIV) [Where R12Is linear or branched (C1~ CFive) Means an alkyl group, A and RFourIs And the compound of formula (XV) In an acidic mediumTreatment to give a compound of formula (Ic), wherein R 1 and / or R ′ 1 When it is a hydrogen atom, it is optionally halogenated so that R 1 and / or R ′ 1 are halo Obtaining a compound of formula (Ic) which is a gen atom Characterized by Compound of Formula (Ic) [Where,R 1 , R '1, R 2, R 4 and A are as defined in claim 1, andR12Is Linear or branched (C1~ CFive) Which means an alkyl group]. 10. A drug containing the compound according to claim 1. . 11. A method according to any of claims 1 to 4, in combination with any of the pharmaceutically acceptable excipients. Pharmaceutical composition characterized by containing one compound.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 409/10 409/10 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マルタン ヴァレリ フランス、エフ―94800 ヴィーユジュイ フ、プロムナード デュ パルク、３ (72)発明者 ガルティエ ダニエル フランス、エフ―78280 ギヤンクール、 リュ フランシ プラン、16──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/55 A61K 31/55 31/551 31/551 A61P 7/02 A61P 7/02 C07D 401/06 C07D 401/06 401/14 401/14 409/10 409/10 409/14 409/14 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE) , LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK , LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Martin Valery France, Eff-94800 Villejuif, Promenade du Parc, 3 (72) Inventor Gartier Daniel France, Eff ―78280 Gianncourt, Ryu Franci Plan, 16

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． ラセミ体もしくは純粋な鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物の形かつ 、遊離酸もしくは遊離塩基、または医薬的に許容な付加塩の形の、 式（Ｉ） ［式中、 R1およびR'1は互いに独立して各々、水素原子またはハロゲン原子または（C1〜C4 ）アルキル基を意味し、 R2は、ヒドロキシル、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ（ C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アル コキシ、（C1〜C4）アルキルチオ、ニトリル、モノフルオロメチル、ジフルオロ メチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエ トキシ、（C3〜C6）シクロアルキル、-COOR'および-CONR'R''基（R'は（C1〜C4 ）アルキル基であり、R''は水素原子または（C1〜C4）アルキル基である）から 選択された１またはそれ以上の基で、または=CYZ基［YおよびZは互いに独立して 水素およびハロゲン原子、（C1〜C4）アルキル(１またはそれ以上のハロゲン原 子で任意に置換される)、シアノ、ならびに-COOR'基から選択され、R'は 上記で定義したとおりである］で、または 基（ｒ＝１〜３）で、または=NOCH3基で、４位が任意に置換されたピペリジン− １−イル基；または スピロ［(C3〜C6)シクロアルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；また は 直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子 で任意に置換される）または（C3〜C6）シクロアルキル基で４位が任意に置換さ れた1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジン−１−イル基；または トリフルオロメチルまたは=CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ −アゼピン−１−イル基；または ヘプタヒドロアゾシン−１−イル基；または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基；または 基(A-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基(Qは炭素または窒素原子であり、Dは(C1〜C4)アルキルまたは-CH2CF3基であり 、ｒ＝１〜３) のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基；または-COR5基[式中、R5は 、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、- CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3または-(CH2)nOH（ｎ＝１〜４）基である]；また は-SO2R6基；または-CONHR6基；または-SO2N(R6)2基［式中、R6は直鎖状または 分岐状（C1〜C4）アルキル基である］のいずれかを意味し、R4は、水素原子また はハロゲン原子を意味し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、直鎖状も しくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、ホルミル、-CH2OR10、-CH2OCOR10、-CH2OCONR10R11、-COOR10、-CONR10R11 、ニトロ、-NR10R11、-NHCOR10および-NH(CH2)qOR10基［式中、R10およびR11は 互いに独立して各々、水素原子または直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル 基であり、ｑは０〜６である］から選択された１またはそれ以上の基で任意に置 換されたフェニル基；またはピリジニル、チエニル、フリル、ピリミジルおよび チアゾリル基から選択されたヘテロ環[該基は上記のように置換されてもよい]； またはシクロ（C5〜C8）アルキル基のいずれかを意味する］ の化合物。 ２． R1およびR'1は互いに独立して各々、水素原子またはハロゲン原子または （C1〜C4）アルキル基の何れかを意味し、 R2は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、ヒドロキシ（C1〜C4）アルキ ル、（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、（C1〜 C4）アルキルチオ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2 −トリフルオロエトキシおよび（C3〜C6）シクロアルキル基から選択された１ま たはそれ以上の基で、または=CYZ基（YおよびZは互いに独立して水素およびハロ ゲン原子ならびに（C1〜C4）アルキル基から選択される）で、または=NOCH3基で 、４位が任意に置換されたピペリジン−１−イル基；または スピロ「(C3〜C6)シクロアルカン−１，４'−ピペリジン］−１−イル基；また は 直鎖状または分岐状（C1〜C4）アルキル基（１またはそれ以上のハロゲン原子で 任意に置換される）で４位が任意に置換された1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリジ ン−１−イル基；または =CF2基で４位が任意に置換されたヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基； または オクタヒドロ−１Ｈ−アゾシン−１−イル基：または 基(A-Bは-CONR''基であり、ｍ＝１〜２およびｐ＝１〜２)；または 基(Qは炭素または窒素原子であり、Dは(C1〜C4)アルキルまたは-CH2CF3基であり 、ｒ＝１〜３) のいずれかを意味し、 R3は、直鎖状もしくは分岐状（C1〜C5）アルキル基；または-COR5基［式中、R5 は、直鎖状または分岐状の（C1〜C4）アルキル、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nOH または-(CH2)nOCH3基である]；または-CONHR6基のいずれかを意味し、 Aは、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル、 直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメトキシおよび-NR10R11基［式中、R10およびR11は互いに独立して各々、水素 原子または直鎖状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基である］から選択された １またはそれ以上の基で任意に置換されたフ ェニル基；または 上記のように置換されてもよいピリジニルもしくはチエニル基；またはシクロ（ C5〜C8）アルキル基のいずれかを意味することを特徴とする請求項１の化合物。 ３． R1が（C1〜C4）アルキル基を意味し、R'1が水素原子を意味し、R2が直鎖 状もしくは分岐状（C1〜C4）アルキル基または=CF2基で４位が任意に置換された ピペリジン−１−イル基を意味し、R3が-COR5基［式中、R5は直鎖状または分岐 状（C1〜C4）アルキル基である］を意味し、およびAが上記のように任意に置換 されたチエニル基またはシクロ（C5〜C8）アルキル基を意味することを特徴とす る請求項１または２のいずれかの化合物。 ４． 中央のアミノ酸部分 の好ましい立体配置が［Ｓ］であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１ つの化合物。 ５． 式（II）の化合物［式中、R1およびR'1は各々水素原子または（C1〜C4）アルキル基を意味する］ を、式（III）の化合物 ［式中、R4およびAは請求項１で定義された通り、R5は直鎖状もしくは分岐状（C1 〜C4）アルキル基または-(CH2)nCF3基（ｎ＝１〜４）である］と反応させ、 式（IV）の化合物 を得、それを酸性媒体で処理することを特徴とする請求項１の式（Ｉａ）の化合 物 [R1、R'1、R2、R4およびAは請求項１で定義した通り、R5は直鎖状もしくは分岐 状（C1〜C4）アルキル基または-(CH2)nCF3基（ｎ＝１〜４）である］の製造方法 。 ６． 式（II）の化合物を、式（Ｖ）の化合物 ［式中、AおよびR4は請求項１で定義した通り、R5は上記で定義したとおりであ る］と反応させ、式（VI）の化合物 を得、それを酸性媒体で処理することを特徴とする、 請求項１の式（Ia）の化合物 [R1、R'1、R2、R4およびAは請求項１で定義した通り、R5は、直鎖状もしくは分 岐状の（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2H4O)nCH3、-(CH2)nCF3また は-(CH2)nOH基（ｎ＝１〜４）である］の製造方法。 ７． 式（IX）の化合物を得て酸性媒体中で還流温度で加熱するために、式（VII）の化合物 ［式中、R1、R'1、R2、R4およびR5は請求項１で定義した通りである］ を式（VIII）の化合物 ASn(R3) （VIII） ［式中、Rは（C1〜C4）アルキル基を意味し、Aは請求項１で定義した通りである ］と反応させることを特徴とする 請求項１の式（Ia）の化合物の製造方法。 ８． 式（II）の化合物 ［式中、R1およびR'1は各々水素原子または（C1〜C4）アルキル基を意味する］ を式（Ｘ）の化合物［式中、AおよびR4は請求項１で定義した通りである］と反応させ、式（ＸＩ） の化合物 を得、それを式R5COClの酸クロライド、または式R6NCOのアルキルイ ソシアネート、または式R6SO2Clのスルホニルクロライド、または式(R6)2NSO2Cl のスルファモイルクロライドと反応させ、式（ＸII）の化合物 を得、それを酸性媒体で処理することを特徴とする 式（Ib）の化合物 ［式中、R1、R'1、R2、R4およびＡは請求項１で定義した通り、R3は、-COR5基[ 式中、R5、直鎖状または分岐状のは（C1〜C4）アルキル、-(CH2)nOCH3、-CH2O(C2 H4O)nCH3、-(CH2)nCF3または-(CH2)nOP（Pは保護基である）(ｎ＝１〜４)であ る]；または-SO2R6基；または-CONHR6基；-SO2N(R6)2基［式中、R6は直鎖状また は分岐状（C1〜C4）アルキル基である］のいずれかを意味する］の製造方法。 ９． 式（II）の化合物を式（ＸIV）の化合物 ［式中、R12は直鎖状または分岐状（C1〜C5）アルキル基を意味し、AおよびR4は 請求項１の定義と同じ］と反応させ、式（ＸＶ）の化合物 を得、それを酸性媒体で処理することを特徴とする 式（Ic）の化合物 ［式中、R12は直鎖状または分岐状（C1〜C5）アルキル基を意味する］の製造方 法。 １０． 請求項１〜４のいずれか１つの化合物を含有することを特徴とする薬剤 。 １１． 医薬的に許容な賦形剤のいずれかと組みあわせて請求項１〜４のいずれ か１つの化合物を含有することを特徴とする医薬組成物。[Claims] 1. Racemic or pure enantiomers or mixtures of enantiomers and In the form of a free acid or base, or a pharmaceutically acceptable addition salt, Formula (I) [Where, R1And R '1Are independently of each other a hydrogen atom or a halogen atom or (C1~ CFour ) Means an alkyl group, RTwoIs a hydroxyl, linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, hydroxy ( C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy (C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Al Koxy, (C1~ CFour) Alkylthio, nitrile, monofluoromethyl, difluoro Methyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethyl Toxi, (CThree~ C6) Cycloalkyl, -COOR 'and -CONR'R "groups (R' is (C1~ CFour ) Is an alkyl group, and R ″ is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Is an alkyl group) With one or more selected groups, or = CYZ groups [Y and Z independently of one another Hydrogen and halogen atoms, (C1~ CFour) Alkyl (one or more halogen atoms) R 'is selected from cyano, and -COOR' groups. As defined above], or Group (r = 1-3) or = NOCHThreeA piperidine optionally substituted at the 4-position with a group A 1-yl group; or Spiro [(CThree~ C6A) cycloalkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Is Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (one or more halogen atoms) ) Or (CThree~ C6) Optionally substituted 4-position with cycloalkyl group 1,2,3,6-tetra-hydropyridin-1-yl group; or Trifluoromethyl or = CFTwo-1H optionally substituted at the 4-position with a group An azepin-1-yl group; or A heptahydroazocin-1-yl group; or An octahydro-1H-azocin-1-yl group; or A group (AB is a -CONR "group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or The group (Q is a carbon or nitrogen atom, D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeIs the base , R = 1 to 3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -CORFiveGroup [wherein, RFiveIs , Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree,- CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeOr-(CHTwo)nOH (n = 1 to 4) groups]; Is -SOTwoR6Group; or -CONHR6Group; or -SOTwoN (R6)TwoGroup [wherein, R6Is linear or Branched (C1~ CFour) Is an alkyl group];FourIs a hydrogen atom or Represents a halogen atom, A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, also linear Or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy Si, formyl, -CHTwoORTen, -CHTwoOCORTen, -CHTwoOCONRTenR11, -COORTen, -CONRTenR11 , Nitro, -NRTenR11, -NHCORTenAnd -NH (CHTwo)qORTenGroup [wherein, RTenAnd R11Is Each independently of one another, a hydrogen atom or a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl And q is 0 to 6], and is optionally substituted with one or more groups selected from A substituted phenyl group; or pyridinyl, thienyl, furyl, pyrimidyl and A heterocycle selected from a thiazolyl group, which may be substituted as described above; Or cyclo (CFive~ C8) Means any of the alkyl groups] Compound. 2. R1And R '1Are each independently of one another a hydrogen atom or a halogen atom or (C1~ CFour) Means any of the alkyl groups, RTwoIs a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, hydroxy (C1~ CFour) Archi Le, (C1~ CFour) Alkoxy (C1~ CFour) Alkyl, (C1~ CFour) Alkoxy, (C1~ CFour) Alkylthio, nitrile, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 -Trifluoroethoxy and (CThree~ C6) One or more selected from cycloalkyl groups Or more groups or = CYZ groups (Y and Z are independently hydrogen and halo Gen atom and (C1~ CFour) Selected from alkyl groups) or = NOCHThreeBased on A piperidin-1-yl group optionally substituted at the 4-position; or Spiro `` (CThree~ C6A) cycloalkane-1,4′-piperidin] -1-yl group; Is Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl groups (with one or more halogen atoms) 1,2,3,6-tetra-hydropyridi optionally substituted at the 4-position N-1-yl group; or = CFTwoA hexahydro-1H-azepin-1-yl group optionally substituted at the 4-position by a group; Or Octahydro-1H-azocin-1-yl group: or A group (AB is a -CONR "group, m = 1 to 2 and p = 1 to 2); or The group (Q is a carbon or nitrogen atom, D is (C1~ CFour) Alkyl or -CHTwoCFThreeIs the base , R = 1 to 3) Means any of RThreeIs linear or branched (C1~ CFive) Alkyl group; or -CORFiveGroup [wherein, RFive Is a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nOH Or-(CHTwo)nOCHThreeIs a group]; or -CONHR6Means any of the groups A represents a halogen atom and a linear or branched (C1~ CFour) Alkyl, Linear or branched (C1~ CFour) Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoro Romethoxy and -NRTenR11Group [wherein, RTenAnd R11Are each independently of the other hydrogen Atom or linear or branched (C1~ CFour) Is an alkyl group] Phenyl optionally substituted with one or more groups. Phenyl group; or A pyridinyl or thienyl group which may be substituted as described above; or cyclo ( CFive~ C82. A compound according to claim 1, which means any of the alkyl groups. 3. R1Is (C1~ CFour) Means an alkyl group, R '1Represents a hydrogen atom, and RTwoIs linear Or branched (C1~ CFour) Alkyl group or = CFTwoGroup is optionally substituted in position 4. Means a piperidin-1-yl group, RThreeBut -CORFiveGroup [wherein, RFiveIs linear or branched Shape (C1~ CFour) Is an alkyl group] and A is optionally substituted as described above. Thienyl group or cyclo (CFive~ C8) Characterized by an alkyl group 3. A compound according to claim 1 or claim 2. 4. Central amino acid The preferred configuration of [S] is [S]. Compounds. 5. Compound of formula (II)[Where R1And R '1Is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Means an alkyl group] With a compound of formula (III) [Where RFourAnd A is R as defined in claim 1FiveIs linear or branched (C1 ~ CFour) Alkyl group or-(CHTwo)nCFThreeA group (n = 1 to 4)]. Compound of formula (IV) And treating it with an acidic medium, wherein the compound of formula (Ia) is object [R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1FiveIs linear or branched Shape (C1~ CFour) Alkyl group or-(CHTwo)nCFThreeA group (n = 1 to 4)] . 6. A compound of formula (II) is converted to a compound of formula (V) Where A and RFourIs R as defined in claim 1FiveIs as defined above And a compound of formula (VI) And treating it with an acidic medium. A compound of formula (Ia) according to claim 1 [R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1FiveIs linear or branched Circular (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwoHFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeAlso Is-(CHTwo)nOH group (n = 1 to 4)]. 7. Compound of formula (IX)To obtain and heat at reflux temperature in an acidic medium, a compound of formula (VII) [Where R1, R '1, RTwo, RFourAnd RFiveIs as defined in claim 1] Is a compound of formula (VIII)                         ASn (RThree) (VIII) [Where R is (C1~ CFour) Means an alkyl group, wherein A is as defined in claim 1 ] A method for producing the compound of formula (Ia) according to claim 1. 8. Compound of formula (II) [Where R1And R '1Is a hydrogen atom or (C1~ CFour) Means an alkyl group] Is a compound of formula (X)Where A and RFourIs as defined in claim 1] with the formula (XI) Compound of And get it into the formula RFiveAcid chloride of COCl, or formula R6NCO Alkyls Socyanate, or formula R6SOTwoA sulfonyl chloride of Cl, or a compound of the formula (R6)TwoNSOTwoCl With a sulfamoyl chloride of formula (XII) And treating it with an acidic medium Compound of Formula (Ib) [Where R1, R '1, RTwo, RFourAnd A are R as defined in claim 1ThreeIs -CORFiveGroup [ Where RFive, Linear or branched (C1~ CFour) Alkyl,-(CHTwo)nOCHThree, -CHTwoO (CTwo HFourO)nCHThree,-(CHTwo)nCFThreeOr-(CHTwo)nOP (P is a protecting group) (n = 1 to 4) Or -SOTwoR6Group; or -CONHR6Group; -SOTwoN (R6)TwoGroup [wherein, R6Is linear or Is branched (C1~ CFour) Which is an alkyl group]. 9. A compound of formula (II) is replaced by a compound of formula (XIV) [Where R12Is linear or branched (C1~ CFive) Means an alkyl group, A and RFourIs And the compound of formula (XV) And treating it with an acidic medium Compound of Formula (Ic) [Where R12Is linear or branched (C1~ CFive) Which means an alkyl group] Law. 10. A drug containing the compound according to claim 1. . 11. 5. Any of claims 1 to 4 in combination with any of the pharmaceutically acceptable excipients. A pharmaceutical composition comprising one compound.
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