JP2001502296A - ニューロペプチド―ｙリガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）を有する新規のニューロペプチドＹリガンドであって、式中記号Ｗ、Ａ、Ｄ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は明細書中でさらに定義される。式（Ｉ）の化合物は、ニューロペプチドＹの作用物質および拮抗物質であり、したがって、ニューロペプチドＹ活性の調節剤として、またそれに関連した障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ニューロペプチド−Ｙリガンド 発明の分野 本発明は、神経内分泌ホルモンの活性を調節する化合物に関する。とくに、神 経内分泌レセプターリガンドおよびそれらの使用方法に関する。 発明の背景 神経内分泌系の細胞は、多様な一連の生理的活性を調節するニューロペプチ ドホルモンを分泌する。神経伝達に加えて、ニューロペプチドは副腎下垂体およ び膵臓細胞ならびに副腎皮質および消化器系の細胞の分泌機能を調節する。ニュ ーロペプチドＹと呼ばれるホルモンは、ノルエピネフリンとともに節後ニューロ ンから共放出され、そのホルモンとともに、脈管平滑筋緊張の調節および血圧の 維持に関与する。したがって、ニューロペプチドＹの作用物質および拮抗物質は 、低血圧および高血圧の双方に関連する臨床的疾患の治療に有用である。 レセプター結合リガンドの典型はポリペプチドで、例えば、アミノ酸３６個の 組成が公知のポリペプチド配列物であるニューロペプチドＹがある。レセプター 活性は、ニューロペプチドの拮抗物質のＹ−レセプターへの競合的結合によって 阻害され得る。ニューロペプチドＹの合成拮抗物質がいくつか開発されてきた。 その中には、いくつかの天然Ｌ−アミノ酸が対応するＤ−アミノ酸に置き換えら れたアミノ酸配列物がある（米国特許No．5,328,899）。 ニューロンは固有のいくつかのＹ−レセプターを介してニューロペプチドＹに 結合する。レセプターＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５が公知である。神経内分泌 系のＹ１レセプターは食欲にとくに関連すると考えられているものの一つであり 、Ｙ１レセプターに選択的に結合してニューロペプチドＹに対して拮抗的活性を 有する合成ニューロペプチドリガンドは肥満の治療に有用な食欲抑制薬と考えら れている。 他の非ペプチドニューロペプチドＹ拮抗物質は、薬理学的使用のために開発さ れた。この中には、フェニル、チエニル、ピリジルまたはピリミジン基を含む分 子系のベンジルアミン誘導体（Peterson，JM et al.，WO9614307）、キノリンの スルファニリル誘導体（Downing，DM et al.，211th Amer．Chem．Soc．Meeting ，March 1996）、アニリンを基部とする化合物のフェニルスルホニル誘導体（Wr ight，JL et al.，211th Amer．Chem．Soc．meeting，march，1996）および抗エ ストロゲン性を有するピロリジンまたはピペリジノ基のベンゾチオフェン誘導体 （米国特許第5、504094号、Brunsら）がある。さらに、フェニルアラニン−アミ ジン含有化合物のスルファミル誘導体（米国特許第5、506、258号、Christophe ら）および置換されたベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたはインドールを含む 二環式ニューロペプチドＹレセプター拮抗物質（WO96/12489、Eli Lilly）の記 述がある。 発明の詳細な説明 一般的コアアミジノ−ウレアまたはジアミジノ−ウレア構造を有する一連の誘 導体化合物は、ニューロペプチドＹレセプターに結合し、そのレセプターに関連 する応答経路を刺激するか、しないか、または一部刺激し、したがって、ニュー ロペプチドＹの作用物質、部分的作用物質、拮抗物質または混合作用−拮抗物質 として作用する極めて強力な相互作用性化合物であることが見出されている。こ れら化合物は以下の一般式Ｉを有し、 式中、 Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒであり、ここでＲは低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）であ り、 Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ⁷であり、 Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｒ⁸であり、 Ｒ¹およびＲ³は、それぞれ独立してＨ、直鎖または分枝鎖、環式または非環式 、飽和または不飽和の、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アルキルチオ、アリール オキシまたはアリールチオ基によって適宜に置換された、Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキル基 であり、ここで、該アリールを有する基はハロゲン、低級アルコキシ、アルキル チオ、低級アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシまたはトリ フルオロメチル基によって適宜に置換され、そして、適宜に、該アルキル基は３ 〜１０原子の環サイズを有する環からなる群から選択されたシクロヘキシルまた はシクロペンチルのような環式構造物によって置換されるか、または該アルキル 基は芳香族または複素芳香族部分によって置換され、該アリールまたはヘテロア リール基は低級アルキル、アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシ ルアミノ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基か らなる群から選択された置換基をアリール環上に適宜に含み、 Ｒ²は、次式で表され、 式中、 Ｗ₂は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯであるかまたはＷ₂は存在せず、 Ｑは、 （ａ）置換または非置換（−ＣＨ₂−）_Zであり、ここでＺ＝１〜１２であり、 −ＣＨ₂−が置換されている場合は置換基は低級アルキル、アリールまたはヘテ ロアリールであり、Ｚ＞１の場合は少なくとも一つの−ＣＨ₂−基がＯ、Ｓ、ま たは置換または非置換Ｎからなる群から選択したヘテロ原子によって適宜に置換 されており、ここで、置換部分は低級アルキル、アリール、ヘテロアリールアル キルおよび水素からなる群から選択され、 （ｂ）式（−ＣＨ₂−）_xで表される飽和炭素環または複素環であり、 式中、ｌおよびｍは０〜５であり、ここでｘ＝３〜１２、好ましくは３〜８で あり、適宜に、一つまたはそれ以上の−ＣＨ₂−基が飽和または不飽和低級アル キル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択した 基によって置換されており、適宜に、少なくとも一つの−ＣＨ₂−基がＯ、Ｓ、 Ｓｅおよび置換または非置換Ｎからなる群から選択したヘテロ原子に置き換わっ ていてもよく、Ｎが置換されている場合は置換基は低級アルキル、アリール、ヘ テロアリールおよび水素からなる群から選択され、 （ｃ）式（−ＣＨ＝ＣＨ−）_yで表される炭素環または複素芳香環であり、 式中、ｌおよびｍは０〜５であり、ここでｙ≧２であり、適宜に−ＣＨ−基の 少なくとも一つがＸ¹、Ｘ²またはＸ¹とＸ²の双方で置換されており、ここでＸは 任意の環置換基、例えば飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖アルキル基、低級 アルコキシ基またはハロゲンなどであり、適宜に−ＣＨ−基の少なくとも一つが Ｎに置き換わっているか、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−基の一つがＯ、Ｓ、Ｓｅおよ びＮ−Ｒ¹¹からなる群から選択したヘテロ原子に置き換わっているか、また、− ＣＨ＝ＣＨ−基の少なくとも一つが飽和または不飽和の他の環構造がそれと融合 できる接合部であってもよく、そのようにして例えばナフタレン、インドール、 ベンゾフラン、キノリン、キナゾリンおよびベンゾジオキサン類からなる群から 選択された縮合芳香族または複素環芳香族系が形成され、 Ｘ³は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルコキシル、ヒドロキシ、トリ フルオロメチルおよび同様の共通環置換基であり得るＱ上の置換基であり、 Ｒ⁴は、次の一般式からなる群から選択され、 式中、Ａ¹はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵〜Ｒ⁹、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖、飽 和または不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₁₄アルキル基ま たはアリールもしくはヘテロアリール基からなる群から選択され、ここででＲ⁵ 〜Ｒ⁹、Ｒ¹¹またはＲ¹²のいずれかが置換されたアリールまたはヘテロアリール 基である場合は置換基はハロゲン、低級アルコキシ、アルキルチオ、低級アルキ ル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、 Ｒ⁵〜Ｒ⁹、Ｒ¹¹またはＲ¹²のいずれかが置換されたアルキル基である場合は置換 部分は３〜１４環原子を有する非芳香族環系ならびに４〜１２環員を有する芳香 族およびヘテロ芳香族環系ならびに複素環からなる群から選択され、該芳香族お よびヘテロ芳香族環は適宜に低級アルキル、アルコキシ、アミノ、低級アルキル アミノ、低級アシルアミド、ハロゲン、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオ ロ低級アルコキシからなる群から選択した基によって置換され、または、 Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖または分枝鎖、環式または非環式、飽和または不飽和のＣ₁〜 Ｃ₁₄アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−低級アルキル；ヘテロア リール−低級アルキル；縮合アリール−低級アルキル；縮合ヘテロアリール−低 級アルキル；ジアリール−低級アルキル；ビス−ヘテロアリール−低級アルキル ；もしくはヘテロアリール−低級アルキル−アリール；または部分もしくは全置 換されたそれらの誘導体であるか、またはＲ⁶はＲ⁶−ＮＨまたはＲ⁶Ｎ−低級ア ルキルであるＲ^6'でもよく、 Ｒ¹⁰は、水素、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和、環式または非環式で適 宜に二重または三重結合を含むＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル；適宜に、ハロゲン、低級ア ルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノ−低級ア ルキル、ヒドロキシなどの基で置換されたアリール；アリールアルキル；アリー ルオキシアルキル；２−テトラヒドロフルフリル；３−テトラヒドロフルフリル ；Ｃ₂−Ｃ₁₀炭化水素鎖を有する末端ヒドロキシアルキルおよび２−アセトアミ ドエチルのようなアミドアルキルであるか、または Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、適宜に、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、 ピペラジン、４−メチルピペラジンまたはテトラヒドロイソキノリンなどの３〜 １０員環、好ましくは４〜８員環を形成することができる。 本発明の化合物は一つまたはそれ以上の非対称中心を有しており、分離した、 純粋のもしくは部分分離した立体異性体またはそれらのラセミ混合物を本発明の 範囲に含むことを意図する。低級アルキルとは、１〜８個の炭素原子を有するこ とを意味する。 本発明の化合物は、一般に遊離塩基または薬剤学的に容認できるそれらの誘導 体として利用される。その一例は、遊離塩基の有用性を有する酸付加塩である。 そのような塩は、式１の遊離塩基の溶液または懸濁液を１またはそれ以上の化学 当量の薬剤学的に容認できる有機および無機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸 、安息香酸、アスコルビン酸、pamoic酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、 メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、蓚酸、プロピオン酸、酒石酸、サ リチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シト ラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸 、燐酸または硝酸などを用いて処理することによって従来の方法で調製される。 ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に容認できる塩には、該化合物のアニオ ンとナトリウムまたはアンモニウムイオンなどの適当なカチオンと組み合わせた ものが含まれる。「薬剤学的に容認できる」とは、対象に対して無害であること を意味する。 本発明の化合物には、コア構造物としてアミジノ−ウレア基またはジアミジノ −ウレア基のいずれかを含む二つの一般型があり、 該基は種々の脂肪族および芳香族部分を用いて誘導体化される。 コア構造（ａ）はアミジノ−置換したウレア部分からなり、コア構造（ｂ）は ビス−アミジノ−置換したウレア部分からなる。各コア構造において、いずれの イミノＮも適宜に一般式Ｉに従った置換によって以下に示すようにさらに置換す ることができる。 式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵〜Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｘ³およびＡ¹は上記に定義した通り である。 好ましい化合物は以下の構造を有する。 図１ａ 図１ｂ 図１ｃ 図１ｄ 図１ｅ とくに好ましい化合物は次の構造を有する。 式中、Ｙ’およびＹ”は、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｏ−低級ア ルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＨ、または他の共通芳香族環置換体であり 得る。 本発明の代表的化合物にはまた、次のようなものが含まれる。 組み込まれる種々の構造的特徴によって、本発明の化合物は、血液脳関門を有 意に貫通せずに末梢に作用して種々の生理的プロセスに有益に影響するかまたは 、中枢に作用してヒトを含む哺乳動物の神経性疾患および行動の種々の面に有益 に影響する。 これら化合物は特別に設計され、敗血性ショック、不安（不安緩解剤）、不妊 症、高血圧、鬱血性心不全、肥満、タイプII糖尿病、尿生殖器機能不全およびそ の他の病理的状態の治療に有用な、しかしそれには限定されない、薬剤としてこ こに開示される。したがって、これらの化合物は、摂食刺激剤、生殖能力刺激（ 排卵誘発）剤、気管支拡張薬、虚血器官の再貫流に有益に作用する血管拡張神経 薬として、さらにまた、特定の化合物がニューロペプチドＹレセプターと相互作 用する状態によっては摂食抑制剤としての特殊な使用を意図する。本発明の化合 物、それらの立体異性体、鏡像異性体または混合物および疾患治療のための薬剤 調製物におけるそれらの使用は、本発明の範囲内にある。同一化合物の鏡像異性 体間で効力に著しい違いが認められ、これら構造上の相違の有利な使用が考えら れる。 本発明による化合物は、活性成分と称してもよいが、経口、経直腸、鼻腔内、 局所（頬側および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内およ び皮内を含む）を含む任意の適切なルートによって治療のために投与することが できる。好ましいルートは投与対象者の状態および年齢、治療すべき状態の性質 および選択した活性成分によって異なることは理解されよう。 一般に、１日投与量は投与対象者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇ、 より特定すれば０．１〜１２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜９０ｍｇ／ｋｇ、最 も好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ／日とされる。投与は単位投与型にして２回、３回 またはそれ以上に分割して服用するのが望ましく、単位投与型は例えば好ましく は５〜１５００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇ、最も好ましくは１００ｍｇ の活性成分を含むようにする。 静脈内、髄膜下、筋肉内および同様な投与のような非経口的ルートの場合は、 典型的投与量は約１／２〜約１桁オーダーの範囲で経口投与量よりも少量である 。 化合物は、単独でまたは薬剤学的に容認できる担体と組み合わせて、一回また は複数回のいずれかで投与すればよい。本発明の化合物を種々の担体との組み合 わせで含む薬剤調製物は、活性成分を約０．１％〜１００％、好ましくは約１％ 〜５０％の割合で含むように従来の溶解および凍結乾燥プロセスによって生産さ れる。これらは軟膏、塗剤、錠剤、カプセル、粉剤またはスプレーとして、味ま たは使い心地をよくするための有効な補形材、賦形剤、稀釈剤、芳香剤または風 味剤とともに調製することができる。 非経口的投与には、式Ｉの新規化合物の滅菌水溶液、水性プロピレングリコー ルまたはゴマもしくはピーナツ油の溶液を用いることができる。そのような水性 溶液は、必要であれば適当に緩衝剤処理し、液体稀釈剤をまず十分な生理食塩水 またはグルコースで等張にする。水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹膜 内投与にとくに適している。用いる滅菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準的 手法で容易に入手できる。適切な薬剤担体には、不活性固体稀釈剤または充填剤 、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒が含まれる。次いで、式Ｉの新規の化合物 と薬剤学的に容認できる担体との組み合わせによって形成される薬剤組成物は、 開示した投与ルートに適した種々の剤型で容易に投与される。薬剤組成物は、薬 剤業において公知の方法によって適宜に単位調剤型にすることができる。 経口投与に適する本発明の調製物は、予め決定された量の活性成分をそれぞれ 粉体または顆粒のかたちで含むカプセルや錠剤などの分離単位体として、水性ま たは非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油もしくは油中水の液体 エマルジョンとして提供することができる。 錠剤または他の非液体経口組成物は、薬剤組成物の製造において当業者に公知 の容認できる賦形剤を含むことができ、それは嗜好的調製物を提供するための乳 糖または炭酸カルシウムなどの稀釈剤、ゼラチンまたはデンプンなどの結合材、 および甘味剤、風味剤、着色剤または保存剤からなる群から選択された一つまた はそれ以上を含んでなる。さらに、そのような経口調製物は、腸管において崩壊 および吸収をさらに遅延させるために公知技術によって被覆してもよい。 水性懸濁液は、活性成分をメチルセルロースのような懸濁剤およびレシチンま たは長鎖脂肪アルコールのような湿潤剤からなる薬理学的に容認できる賦形剤と 混合して含むことができる。該水性懸濁液はまた、製造標準に準じる保存料、着 色剤、風味剤および甘味剤を含んでもよい。 局所適用のための調製物には、低級脂肪族アルコール、グリセロールのような ポリグリコール、ポリエチレングリコール、脂肪酸のエステル、油脂およびシリ コーンからなる薬剤学的に適切な担体のエアゾルスプレー、ローション、ゲルお よび軟膏が含まれる。調製物はさらに、アスコルビン酸またはトコフェロールな どの抗酸化剤およびｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料を含むことが できる。 非経口調製物は、特別無菌のまたは滅菌した製品からなる。注射用組成物には 活性化合物と公知の注射用担体を含ませることができる。これらは浸透圧を調節 するための塩を含んでもよい。適当な薬剤用担体には、不活性の固体稀釈剤また は充填剤、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒が含まれる。次いで、式Ｉの新規 の化合物を薬剤学的に容認できる担体と組み合わせて形成した薬剤組成物は、開 示された投与ルートに適した種々の剤型で容易に投与される。薬剤組成物は、薬 剤業において公知の方法によって適宜に単位調剤型にすることができる。 本発明の化合物は、以下の記載のようにして調製され、実施例７のニューロペ プチドＹレセプター結合アッセイを用いてレセプター結合能に関してスクリーニ ングされる。本発明のアミジノ−ウレアおよびジアミジノ−ウレア誘導体の合成： 本発明は また、そのような化合物の調製法、さらにそれら化合物を含む薬剤組成物および 使用法に関する。 本発明の化合物は、以下の式のコア構造の一つをそれぞれ有する二つの一般型 からなる。 コア構造（ａ）はアミジノ置換されたウレア部分からなり、コア（ｂ）はビス −アミジノ置換されたウレア部分からなる。各コア構造において、一般式Ｉに示 すように任意のイミノＮを適宜にさらに置換することができる。 本発明の化合物を形成するために、以下に開示するようにコア構造の各末端ア ミンの置換基Ｒ^1'およびＲ^2'によってコア構造物の誘導体が調製される。一般合成図式 本発明の誘導体化合物の合成に有用な上記式１（ａ）および１（ｂ）の化合物 は、図式ＩおよびIIに示すように中間体２および３を反応させて合成することが できる。 スキームＩ： スキームII：方法ＡスキームII：方法Ｂ 式中、Ｒ^1'は であり、式中、Ｗ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＸ³は上記に定義した通りである。Ｒ^cおよ びＲ^dは、それぞれ独立して、メチル、エチル、tert-ブチルまたはフェニルのよ うな低級アルキルまたはアリールでよく、Ｍは上記に定義したようなＲ⁶である 。 スキームＩは、 （１）Ｒ^2'−ＮＨ₂を用いたブロックされた中間体２のアミド化、および （２）中間体４のＯＲ^c基の加水分解によるイミノ基の脱保護、それに続いての 自発脱カルボキシル化 によるＲ^1'、Ｒ^2'−置換したコア構造物１（ａ）および１（ｂ）の調製を示す。 １の製造のために、置換された（または置換されない、ブロックされた）カル バミン酸グアニジン２を化合物３と図式Ｉのように反応させる。反応は、成分を 約０℃〜約１４０℃、好ましくは１０℃〜約８０℃の範囲の種々の温度で、好ま しくは窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気中で、極性または非極性、非プ ロトン性、プロトン性または水性溶媒中で、撹拌あるいは振とうによって行う。 該溶媒としては次のような例があげられるがこれらに限定はされない。すなわち 、テトラヒドロフラン、エチレングリコールメチルエステル（グリム）、ジグリ ム、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、メチルtert-ブチルエ ーテル、アニソールなどのエーテル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルのようなエス テル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンのような炭化水素、水または水 と任意の水混和性および水非混和性のいずれかの有機溶媒との混合物；ジメチル ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア；クロロホルム、ジ クロロメタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンの ようなハロゲン化有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール 、tert-ブチルアルコール、フェノール、エチレングリコールおよびカルビトー ルとしても知られているエチレングリコールのモノエーテルのようなアルコール があげられる。 ２の３との反応はまた、溶媒なしで成分を約０℃〜約１４０℃、好ましくは約 １０℃〜約８０℃の範囲の種々の温度で、撹拌あるいは振とうによって行うこと ができる。反応は触媒なしで、または約０．０１モル当量〜１０モル当量、好ま しくは約０．１〜約２モル当量の範囲の種々の量の種々の触媒の存在下で行うこ とができる。これら触媒には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン およびピリジンのような有機塩基；水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素 化物、カリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、フッ化セ シウムまたはカリウムのようなアルカリ金属フッ化物、水素化カルシウムのよう なアルカリ土類水素化物などの無機塩基；またはベンジルトリメチルアンモニウ ムメトキシドなどのテトラアルキルアンモニウムアルコキシドが含まれる。 反応産物４は、必要ならば大気圧下または減圧下での混合物からの溶媒蒸留に よって溶媒を除去する。次いで反応産物を当業者に公知の任意の精製法によって （必要であれば）精製するか、精製をせずに直接に次のステップに用いることが できる。精製に有用な方法の例には次のようなものがあげられるが、これらに限 定はされない。すなわち、シリカゲル、アルミナ、珪藻土、セライト、フロリシ ル、微細結晶セルロースおよび同様の吸着剤上で、トルエン、ヘキサン、酢酸エ チルまたはジクロロメタンなどの種々の溶媒を単一または混合して、またはヘキ サン−酢酸エチルのような溶媒の混合物を、溶離液として用いる順相クロマトグ ラフィーがあげられる。 反応産物４の精製に有用な他のクロマトグラフィーには、Ｃ−１８または類似 の固体支持体上で、トリフルオロ酢酸または燐酸塩緩衝液のような種々の緩衝剤 や他の添加物を適宜に含む水−アセトニトリル、水−メタノールなどの溶媒を用 いる逆相クロマトグラフィーが含まれる。精製に有用な他の方法としては、反応 産物の抽出および水−酢酸エチル、水−ジクロロメタン、水−トルエンのような 種々の異成分から成る溶媒混合物中への分配があげられる。他の精製法としては 、酢酸エチル、ヘキサン、イソプロピルアルコールのような種々の溶媒からの結 晶産物の再結晶、または沈澱法（粗生産物を反応産物４が可溶な溶媒に溶解して から溶媒（沈澱剤）を徐々に加えて、所望の物質を精製物として沈澱する（次い でこれを濾過によって回収する）かまたは濾過除去される不純物を沈澱する（次 いで溶液を濃縮して精製された４を得る）方法）が含まれる。反応産物４の溶解 に使用される溶媒の例としては酢酸エチルまたはジクロロメタンなどがあげられ 、沈澱剤溶媒の例としてはヘキサンがあげられる。 産物４は、通常、淡黄色がかったフォームまたはガラス状固体として得られる 。次のステップは、上記中間体４からのＮＨ保護基の除去からなる。Ｒ³がtert- ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）の場合は、上記産物を水、ジオキサン、ジエ チルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチルのような溶媒中で酸性試 薬で処理する。酸試薬としては、トリフルオロ酢酸；塩化水素の水などの溶媒溶 液（塩酸）または気体；ジエチルエーテルまたはジオキサン；臭化水素の水溶液 （臭化水素酸）または酢酸溶液；ギ酸；氷酢酸などの一つを用いることができる 。反応は、約−１０℃〜約６０℃、好ましくは約２０℃〜約４０℃で行うことが できる。 反応が完了すると、溶媒は除去され、残渣を上記した精製法のいずれかで、好 ましくは逆相クロマトグラフィーでアセトニトリル−水勾配を用いて、精製する ことができる。そのトリフルオロ酢酸塩としての産物は、減圧下で溶媒除去（例 えば凍結乾燥によって）した後に白色ないしオフホワイトの無定形固体として通 常得られる。Ｒ³がベンジル（ＣＢＺ）である場合は、上記産物を、大気圧下ま たは約１０〜約６０psiの加圧下で水素ガスを用いてまたは、パラジウム触媒を そのままでまたは木炭や硫酸バリウムのような種々の支持体上に存在させて１、 ４−シクロヘキサジエンのような水素転移剤を用いて処理する。好ましい触媒は 市販の木炭上１０％パラジウムである。水素化は、対応する塩対イオンを提供す る塩酸などの種々の酸の存在下で行うことができる。産物を、減圧下で溶媒除去 （例えば凍結乾燥によって）した後に白色ないしオフホワイトの無定型固体とし て得る。これらをさらに精製することができる。 これら置換された化合物、例えば、１（ａ）〜１（ｎ）の構造を有する好まし い化合物の合成は、スキームＩおよびIIに示した特定の化合物の合成と同様の方 法で行うことができる。 スキームＩに従って誘導体コア構造１（ａ）を有する化合物を調製するために 、１、３−（ビス−アミノメチル）ベンゼンなどのアミンをグアニジン化試薬（ ジ−ＢＯＣ−アミジノ−ピラゾール）と反応させて、例えば（Ｎ−（ジ−ＢＯＣ −アミジノ）−１、３−ジアミノキシレン（３’））のようなグアニジン化産物 を得る。次いで、産物を例えば塩化２、３−ジフェニルプロピオニルを用いてア シル化して、例えばＮ−（ジ−ＢＯＣ−アミジノ）−Ｎ’−（２、３−ジフェニ ルプロピオニル）−１、３−ジアミノキシレン（５’）のようなアシル化グアニ ジン化ジアミンを得る。産物を例えば１、３−（ビス−アミノメチル）ベンゼン （１）のようなジアミンと再び反応させて、アミド化グアニジン誘導体を得る。 スキームIIに従って誘導体コア構造物１（ｂ）を有する化合物を調製するため に、上記の方法と同様の処理を行う。ただし、例えばＮ−アミジノ−Ｎ’−（２ 、３−ジフェニルプロピオニル）−１、３−ジアミノキシレン（９’）のような グアニジン化Ｍ−アシル化ジアミンを例えば（８’）のようなアミジン化ジアミ ンまたはその誘導体、と縮合させて、誘導体化したビス−アミジノウレア（１１ ’）を得る。 縮合産物を脱保護して、１（ｂ）コア構造を有する誘導体化した産物を得る。スキームＩの中間体（３）の調製 スキームＩの中間体３のＲ^2'基は、Ｒ^2'aまたはＲ^2'bのいずれかである。Ｒ^{2' a} は置換されたまたは置換されないＣ₁〜Ｃ₁₀分枝鎖または直鎖アルキル基、炭素 環または複素環の３〜１２員環、アリール、ヘテロアリール、アリールア ルキル、ヘテロアリールアルキルであり得る。Ｒ^2'部分の置換基は、一級、二級 または三級アミン、ヒドロキシ、または低級アルコキシ基でもよい。好ましいＲ^2'a 基は以下の式で表され、 式中、ｎ、ｍおよびｏは０〜６、好ましくは１〜３であり、ｖは０〜６、好まし くは１〜２であり、Ｒ²⁰〜Ｒ²³はそれぞれ上記Ｒ⁵で定義された置換基のいずれ でもよく、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルである。 Ｒ^2'bは、Ｒ^2'aからそのアミジン化によって調製される。 Ｒ^2'a−ＮＨ₂ → Ｒ^2'a−アミジノ＝（Ｒ^2'b） 式中のＲ^2'がＲ^2'bである一般式３の化合物は、適当なアミンＲ^2'aを、例えば １−アミジノピラゾール、硫酸Ｓ−メチルイソチオウレアのような当業者に公知 の任意のグアニジン化剤と、以下に示す方法と試薬によって反応させることによ って得られる。 または 次いで、アミン中間体３のいずれかを次のステップに用いて２と反応させて、ア ミド化産物４を粗精製物として得るか、例えばクロマトグラフィーのような標準 的精製法によって精製してから、次のステップに用いる。 アミジン化反応物の調製に必要な試薬は、市販されて入手可能（Aldrich、ウ ィスコンシン州ミルウォーキー）であるか、または有機化学文献に既記の方法に よって得ることができる。 Ｒ^2'a−ＮＨ₂をアミド化ステップにおける反応物として用いてコア構造（ａ） を有する産物のアミジノ−ウレアが得られ、Ｒ^2'b−ＮＨ₂（ここでＲ^2'bはアミ ジノ部分からなる）を反応物として用いてコア構造（ｂ）を有する産物のジアミ ジノウレアが得られる。 一般式８の中間体の調製 次式を有する一般式８（または２）の中間体反応物を、図式Ｉの合成における 反応物２と同様の方法でスキームIIに従って使用のために調製する。 スキームIIの方法Ａは、Ｑ化学種（species）からなるジアミンのグアニジン化 とそれに続くその末端アミンのＭ−アシル化のステップからなる。方法Ｂは、ま ず、 ジアミン（またはＢＯＣもしくはＣＢＺ基などによるモノ保護ジアミンを次いで 脱保護したもの）のＭ−アシル化とそれに続くグアニジン化からなる。 アシル化は、当業者に一般に公知で、Houben-Wyle，Methoden de Organisch C hemie（有機化学の方法)Georg-Threme，Verlag Stuttgart，Germanyなどに記載 の標準的方法を用いて、すなわち、目的反応に適する公知の条件下で行う。 機能原子団はＭで定義され、ここでＭはＭ¹またはＭ²であり、Ｍ²はＭ¹−ＮＨ −であり、Ｍ¹は、例えば、直鎖または分枝鎖アルカリまたはエステル基、アリ ール、アリールアルキル、ジアリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール チオ、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルである。好ましくは、Ｍは以下 の構造物の一つであり、 式中、Ｘ’はすべて共通の環置換基である。 Ｑは好ましくは であり、式中、Ｘ³は上記に定義の通りであり、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは０〜１０ 、好ましくは２〜６であり、ｔは１〜１０、好ましくは２〜６であり、ｕは０〜 １０、好ましくは２〜６である。 Ｍ−アシル化は、ハロゲン化アシル（とくに塩化物）、イミダゾリド、無水化 物、イソシアナートおよび他の従来剤のような標準的アシル化剤を用いて行うこ とができる。 反応は、クロロホルム、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよ び同様の溶媒のような有機溶媒中で、約−７８℃〜約８０℃、好ましくは約０℃ 〜３０℃の温度範囲で、適宜にトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエ チルアミンおよび類似剤のような有機三級塩基の存在下で、行われる。アシル化 はまた、水性媒体中で、ショッテン−バウマン法として一般に公知の通常の条件 下で、水酸化ナトリウムを塩基として、酸塩化物をアシル化剤として用いて行う ことができる。方法Ａ スキームIIに従って、方法Ａでは、脱離基Ｌを有する二ブロックしたグアニジ ン化試薬を用いるＱ化学種ジアミンのグアニジン化の後で遊離の末端アミン基の Ｍ−アシル化を行う。方法Ｂでは、処理ステップは逆転して、Ｑ化学種ジアミン のＭ−アシル化の後で、末端アミンのグアニジン化を行う。グアニジン化は、Ｌ に連結した置換されたまたは置換されない転移可能なアミジノ基を有する試薬を 適当な一級または二級アミンとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの有機溶媒中 で約０℃〜約１１０℃、好ましくは約２０℃〜約６０℃の温度範囲で反応させる いずれかの方法で行う。そのような試薬および反応は、文献に既述されている。 グアニジン化試薬は、例えば以下のようなものが用いられ、 式中、遊離基Ｌは１−ピラゾリルまたはＣＨ₃−Ｓであり、アミノＮおよびイミ ノＮ’はｔ−Boc基で保護されている。試薬は文献の方法を修飾した方法で調製 される（Bernatowitz，M.S．et al.，1992，J．Org．Chem.，57，2497）。 反応は、ＴＨＦのような有機溶媒または水性溶媒中で約０℃〜約８０℃で、適 宜に水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基の存在下で行 われる。上記方法において有用なアミノ保護剤はBodansky，M，Principles of P eptide Synthesis ，Springer-Verlag，Berlin(1984)に開示されている。 次の合成プロトコールは、中間化合物および図式Ｉ〜IVで番号を付した最終産 物に関する。本発明の化合物の調製は次の実施例を用いて詳細に説明されるが、 記述した化学反応は本発明のニューロペプチドＹリガンドの調製へのそれらの一 般適用性に関して開示されている。場合によって、反応は本発明の開示範囲内に 含まれる各化合物に記述通りには適用されないかもしれない。そのような化合物 は、当業者には容易に認知されよう。そのような場合には全て、反応は当業者に 公知の従来の修飾法によって、すなわち妨害基の適切な保護、代わりの従来試薬 への変更によって、または反応条件の通例の修飾によってうまく行うことができ る。代わりに、ここに開示したあるいは従来の反応は、本発明の対応する化合物 の調製に適用されよう。全ての調製法において、全ての出発材料は公知であるか 公知の材料から容易に調製可能である。温度は全て摂氏で表し、とくに記述がな ければ全ての割合および百分率は重量による。正ＥＳＩスペクトルはフィネガン (Finnegan)ＳＳＱ7000上に記録した。 当業者は以下の説明を用いて本発明を最大限に利用し得ると考えられる。した がって、次の好ましい実施態様はもっぱら解説するためのものであって、開示の 残余権を限定するものでは決してない。化合物の構造的記述が名称に優先する。 実施例１ 実施例１の合成工程は次のスキームIIIのステップによって進行する。 Ｎ−［３−（１、２−ジフェニルプロピオニルアミドメチル−フェニルメチル− アミジノ）］−Ｎ−（３−アミノメチル−フェニルメチル）ウレア（７’）の調 製Ｎ−（ジ−ＢＯＣ−アミジノ）−１、３−ジアミノキシレン（３’） １、３−ビス−アミノメチルベンゼン１（３０．１ｇ、２２１mmol）のＴＨＦ 溶液５００ｍＬに、（Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−アミジノ）−ピラゾール２（３４ ．３ｇ、１１０．５mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減 圧下で４０℃以下で除去して、得られる油状残渣をシリカゲルカラム（２５〜５ ０％ヘキサン／酢酸エチル）上で精製して、３’（４１．８ｇ、６６％）を淡黄 色油として得た。 塩化２、３−ジフェニルプロピオニル ２５ｇの２、３−ジフェニルプロパン酸を８０ｍＬのＳＯＣｌ₂（１０当量） に溶解した。反応混合物をＮ₂下で室温で一晩撹拌した。過剰のＳＯＣｌ₂を蒸発 で除去した。塩化２、３−ジフェニルプロピオニル（２８ｇ）を油として得て、 精製をせずに用いた。Ｎ−（ジ−ＢＯＣ−アミジノ）−Ｎ’−（２、３−ジフェニルプロピオニル）− １、３−ジアミノキシレン（５’） ３（２７．４ｇ、７２．３mmol）の予め冷却（０℃）したＣＨＣｌ₃溶液３０ ０ｍＬに、Ｅｔ₃Ｎ（７．３ｇ、７２．３mmol）および塩化２、３−ジフェニル プロピオニル（１７．６ｇ、７２．３mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹 拌した。溶液を水および塩水で洗浄して、乾燥するまで濃縮した。粗残渣を最少 量のＥｔＯＡｃに溶解してから、ヘキサン３００ｍＬを加えた。５（３０．１ｇ 、収量７１％）を白色沈澱として得た。 ５’（２．５ｇ、４．３mmol）および１、３−ジアミノキシレン（５９０ｍｇ 、４．３mmol）のＴＨＦ溶液１００ｍＬを加熱して５時間還流した。溶媒を乾燥 するまで蒸発させた。クロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９５：５）に よって７５０ｍｇの６（収量２８％）を得た。 脱保護：化合物６’（８０ｍｇ）を３ｍｌのＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０％）の混 合液に溶解した。溶液を２時間室温で放置した。溶液を蒸発させて、５２ｍｇの７’ を得た。 上記の方法を用いることによって、次の化合物もまた、調製することができる 。 式中、 式中、 式中、 式中、 式中、 実施例２ 実施例２の合成工程は次のスキームIVのステップによって進行する。 Ｎ−［３−（１、２−ジフェニルプロピオニルアミドメチルフェニルメチル−ア ミジノ）］−Ｎ’−［（３−アミノメチルフェニルメチル−アミジノ］ウレア（ １１’） Ｎ−（ジ−Ｂｏｃ−アミジノ−Ｎ’−Ｂｏｃ−１、３−ジアミノキシレン（８’ ） 実施例１のようにして調製した３’（１．６ｇ、４．２mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶 液１５ｍＬに、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．５９ｇ）を加えた。溶液を ０℃で２０分間撹拌した。濃縮した残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフ ィー処理（ヘキサン／酢酸エチル５：１）して、８’（１．９ｇ、９５％）を 得た。 Ｎ−アミジノ−Ｎ’−（２、３−ジフェニルプロピオニル）−アミド−１、３− ジアミノキシレン（９’） 実施例１のようにして調製した５’（５．０ｇ、８． ５mmol）のＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０％）溶液２５ｍＬを室温で１時間放置した 。反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を最少量の水に溶解してから、３ ００ｍＬのＴＨＦを加えた。この溶液に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を飽和する まで加えた。ＴＨＦ層を集めて、濃縮して、９’を淡黄色固体として得た。化合物１０ 上記図式IVに示した８’（３．２９ｇ、８．５mmol）および９’（３．２９ｇ 、８．５mmol）の混合物のＴＨＦ溶液１００ｍＬを加熱して、一晩還流した。溶 液を乾燥するまで濃縮した。産物（１０’）をシリカゲル上のクロマトグラフィ ー（ヘキサン／酢酸エチル５：１〜３：１）によって分離した。 脱保護：化合物１０’（３．０ｇ）を２０ｍＬのＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０％） に溶解した。溶液を１時間室温で放置して、蒸発によって濃縮した。２．６ｇの 粗混合物を得て、これを調製用ＨＰＬＣによって精製して（９’）を得た。 分析用ＨＰＬＣをカラムＣ₁₈（５μ、４．６×２５０ｍｍ）上で行った。ＵＶ Ａの６０％ＣＨ₃ＣＮ／４０％Ｈ₂Ｏ溶液，流速１．５ｍｌ／分；勾配０％Ｂ〜４ ５〜１００％Ｂ。保持時間３５．０８３分。上記の方法を用いることによって、次の化合物を調製した。 式中、 式中、 式中、 式中、 式中、実施例３ 図式IIによる、一般式２（スキームＩ）とのＲ^2'−ＮＨ₂前駆体の調製のための 方法Ａ Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−１、３−ビス−アミノメチ ルベンゼン ３０．１ｇ（２２１mmol）の１、３−ビス−（アミノメチル）ベンゼンのドラ イテトラヒドロフラン溶液５００ｍＬに、３４．４ｇ（１１０．５mmol）の１− （Ｎ，Ｎ−ジ−ＢＯＣ−アミジノ）−ピラゾール（Bernatowitz，M.S．et al.， 1992，J．Org．Chem.，57，2497）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。 溶媒を減圧下で４０℃以下で蒸発によって除去して、得られる油状残渣をシリカ ゲルカラム上でヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチルの勾配を用いて精製して、 減圧下で濃縮した後に、４１．８ｇの所望の物質を黄色油として得た。 上記方法を用いて、次の化合物もまた調製した。 Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−１、４−ビス−アミノメチ ルベンゼン Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−１、４−ジアミノブタン Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−１、５−ジアミノペンタン Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−１、５−ジアミノヘキサン Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−トランス−１、３−ビス− アミノメチルシクロヘキサン Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−シス−１、３−ビス−アミ ノメチルシクロヘキサンＮ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−２、４−ビス−アミノメチ ルチオフェン Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−２、５−ビス−アミノメチ ルチオフェン Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−２、４−ビス−アミノメチ ルフラン Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ−Ｎ−ＢＯＣ−イミノ）−２、５−ビス−アミノメチ ルフラン 実施例４ 合成スキーム： 化合物１８の合成： 化合物３の合成についての記述と同様の方法。 化合物１９の合成： 化合物５の合成についての記述と同様の方法。 化合物２０の合成： テトラヒドロフルフリルアミンを用いた以外は、化合物６の合成についての記述 と同様の方法。 化合物２１の合成： 化合物７の合成についての記述と同様の方法 上記方法を用いて、次の化合物を調製する。 実施例５ 合成スキーム：化合物２２’の合成 ジフェニルプロパン酸（３．０ｇ、１３．３mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液２０ｍＬ に、２．７ｇ（１３．３mmol）の１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ ＣＣ）を加えた。５分間撹拌した後、１．６ｇ（１３．３mmol）の３−アミノベ ンジルアミンを加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。ジシクロヘキシルウレア を濾過によって除去した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラ フィーでヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出して、１．９ｇのＮ−（１、２ −ジフェニルカルボニル）−３−アミノベンジルアミドを得た。 化合物２３’の合成 １９０ｍｇ（０．６１mmol）のＮ、Ｎ’−ビス（tert−ブトキシカルボニル） −１Ｈ−ピラゾール−１−カルボクス−アミジンおよび２００ｍｇ（０．６１mm ol）の化合物２２のトルエン溶液を還流で５時間加熱した。濃縮した残渣をシリ カゲル上のクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル（１：４）で溶出して、 ６７ｍｇの３−［Ｎ、Ｎ’−ビス（tert−ブトキシカルボニル）カルボクスアミ ジノ］−Ｎ”−（２、３−ジフェニルプロパノイル）ベンジルアミドを得た。 化合物２４’の合成 テトラヒドロフルフリルアミンを用いた以外は、化合物６の合成についての記 述と同様の方法。 化合物２５’の合成 化合物７の合成についての記述と同様の方法。 実施例６ 合成スキーム： 化合物２６の合成 化合物２２の合成についての記述と同様の方法。 化合物２７の合成 １．０ｇ（３．０mmol）のＮ−（１、２−ジフェニルプロパノイル）−１、 ３−ジアミノキシレンおよび１．１ｇ（３．０mmol）のＮ−（ジ−ｂｏｃ−アミ ジノ）−１、３−ジアミノキシレンのＴＨＦ溶液２０ｍＬを１５時間還流加熱し た。溶液を濃縮した。残渣に５０％ＴＦＡのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液５ｍＬを加えた。溶 液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、３８０ｍｇのＮ−［３（１、２− ジフェニルプロパノイルアミドメチル−フェニルメチル）］−Ｎ’（３−アミノ メチルフェニルメチル−アミジノ）ウレアを得た。 化合物２８の合成 ２０．０ｇ（８６mmol）のメソ−２、３−ジフェニルスクシノニトリルのＢＨ₃ −ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）溶液３５０ｍＬ（３４５mmol）を１８時間還流 加熱した。溶液を０℃に冷却した。この溶液に、１００ｍＬの３ＮのＨＣｌを滴 下して加えて、２０分間撹拌した。溶液を２時間還流して、室温で３時間撹拌し た。得られる白色沈殿（１９．０ｇ）を濾過して集めて、乾燥した。 化合物２９の合成 化合物３の合成についての記述と同様の方法。化合物３０の合成 ５−ヒドロキシペンチルアミンを用いた以外は、化合物６の合成についての記 述と同様の方法。 化合物３１の合成 化合物７の合成についての記述と同様の方法。 実施例１〜６に示した方法を用いて、次の化合物を調製する。 実施例７ 放射性リガンド結合アッセイ ニューロペプチドＹレセプターでの化合物の活性を、¹²⁵Ｉ−標識ペプチドＹ Ｙ（¹²⁵Ｉ−ＰＹＹ）のクローン細胞系の膜におけるニューロペプチドＹレセプ ターへの結合阻害能を決定することによって評価した。ＰＹＹをクロラミンＴを 用いて放射性ヨード化して、産物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。膜は、ヒト 神経芽細胞腫細胞系ＳＫ−Ｎ−ＭＣからのものを使用した。すなわち、ＳＫ−Ｎ −ＭＣ細胞をＥＤＴＡ含有生理食塩溶液を用いて集めて、低張性緩衝液中に再懸 濁して、ポリトロン組織破砕器を用いて均質化して、ホモジェネートを４℃で１ ０分間１０００×ｇで遠心分離した。得られる上清を４８０００×ｇで４℃で２ ０分間遠心分離した。膜を遠心分離および再懸濁によって洗浄して、最終ペレッ トを−７０℃で使用時まで保存した。¹²⁵Ｉ−ＰＹＹ（３０〜５０ｐＭ）±試験 化合物の解凍膜への結合を２５mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、２．５mM ＣａＣｌ₂、５mM ＫＣｌ、１３５mM ＮａＣｌおよび０．１％ウシ 血清アルブミン（ＢＳＡ）および１００μｇ／ｍｌバシトラシンからなる緩衝液 中で行わせた。アッセイは３７℃で９０分間インキューベートして、０．１％ポ リエチレンイミンに予め浸潰しておいたグラスファイバーフィルター上での急速 濾過によって終結させた。¹²⁵Ｉ−ＰＹＹ結合をパッカードトップカウントシン チレーションまたはパッカードコブラガンマカウンターのいずれかを用いて定量 した。線量応答データを、コンピュータプログラムPrism（Graph Pad Software 、カリフォルニア州サンジエゴ）を用いて非線形回帰によって分析した。¹²⁵Ｉ −ＰＹＹの結合の５０％置換を生じた薬剤濃度を表すＩＣ₅₀値を示す。 生物学的活性

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/397 31/397 31/40 31/40 31/407 31/407 31/4164 31/4164 31/4184 31/4184 31/439 31/439 31/4402 31/4402 31/4406 31/4406 31/445 31/445 31/4465 31/4465 31/4468 31/4468 31/472 31/472 31/495 31/495 31/505 31/505 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 9/10 9/10 11/08 11/08 15/00 15/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 207/09 207/09 207/27 207/27 Ｚ 207/335 207/335 211/26 211/26 211/62 211/62 213/38 213/38 217/02 217/02 217/26 217/26 233/61 １０２ 233/61 １０２ 235/16 235/16 239/42 239/42 Ｚ 295/12 295/12 Ａ Ｚ 295/20 295/20 Ａ Ｚ 307/14 307/14 307/52 307/52 309/14 309/14 319/12 319/12 333/20 333/20 409/12 409/12 453/02 453/02 487/08 487/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リング、アンソニー、ライ アメリカ合衆国 92131 カリフォルニア 州 サン ディエゴ キャミニト ケスタ 10933 (72)発明者 トンプキンズ、アイリーン、ヴァレンズエ ラ アメリカ合衆国 92117 カリフォルニア 州 サン ディエゴ カウレイ ウェイ 133番 3145

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次式の化合物。 （式中、 Ａは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒであり、ここでＲは低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）であ り、 Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ⁷であり、 Ｗは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｒ⁸であり、 Ｒ¹およびＲ³は、それぞれ独立してＨ、直鎖または分枝鎖、環式または非環式 、飽和または不飽和の、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アルキルチオ、アリール オキシまたはアリールチオ基によって置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₁₄アルキル 基であり、ここで、該アリールを保有する基はハロゲン、低級アルコキシ、アル キルチオ、低級アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシまたは トリフルオロメチル基によって置換されていてもよく、そして、該アルキル基は ３〜１０原子の環サイズを有する環からなる群から選択された環式構造物によっ て置換されるか、または該アルキル基は芳香族または複素芳香族部分によって置 換されていてもよく、該アリールまたはヘテロアリール基は低級アルキル、アル コキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、ハロゲンおよびトリ フルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基からなる群から選択された置換基 をアリール環上に含んでいてもよく、 Ｒ²は、次式で表され、 式中、 Ｗ₂は、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯであるか、またはＷ₂は存在せず 、 Ｑは、 （ａ）置換または非置換（−ＣＨ₂−)_Zであり、ここでＺ＝１〜１２であり、 −ＣＨ₂−が置換されている場合は置換基は低級アルキル、アリールまたはヘテ ロアリールであり、Ｚ＞１の場合は少なくとも一つの−ＣＨ₂−基がＯ、Ｓ、ま たは置換または非置換Ｎからなる群から選択したヘテロ原子によって適宜に置換 されており、ここで、置換部分は低級アルキル、アリール、ヘテロアリールアル キルおよび水素からなる群から選択され、 （ｂ）式（−ＣＨ₂−）_xで表される飽和炭素環または複素環であり、 式中、ｌおよびｍは０〜５であり、ここでｘ＝３〜１２、好ましくは３〜８で あり、一つまたはそれ以上の−ＣＨ₂−基が飽和または不飽和低級アルキル、シ クロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択した基によっ て置換されていてもよく、場合によっては、少なくとも一つの−ＣＨ₂−基がＯ 、Ｓ、Ｓｅおよび置換または非置換Ｎからなる群から選択したヘテロ原子に置き 換わっていてもよく、Ｎが置換されている場合は置換基は低級アルキル、アリー ル、ヘテロアリールおよび水素からなる群から選択され、 （ｃ）式（−ＣＨ＝ＣＨ−）_yで表される炭素環または複素芳香環であり、 式中、ｌおよびｍは０〜５であり、ここでｙ≧２であり、−ＣＨ−基の少なく とも一つがＸ¹、Ｘ²またはＸ¹とＸ²の双方で置換されていてもよく、ここでＸは 任意の環置換基、例えば飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖アルキル基、低級 アルコキシ基またはハロゲンなどであり、−ＣＨ−基の少なくとも一つがＮに置 き換わっているか、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−基の一つがＯ、Ｓ、ＳｅおよびＮ− Ｒ¹¹からなる群から選択したヘテロ原子に置き換わっているか、また、−ＣＨ＝ ＣＨ−基の少なくとも一つが飽和または不飽和の他の環構造がそれと融合できる 接合部であってもよく、そのようにして例えばナフタレン、インドール、ベンゾ フラン、キノリン、キナゾリンおよびベンゾジオキサン類からなる群から選択さ れた縮合芳香族または複素環芳香族系が形成され、 Ｘ³は、Ｈ、低級アルキル、アリール、低級アルコキシル、ヒドロキシ、トリ フルオロメチルおよび同様の共通環置換基であり得るＱ上の置換基であり、 Ｒ⁴は、次の一般式からなる群から選択され、 式中、Ａ¹はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルまたはアリールであり、 Ｒ⁵〜Ｒ⁹、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、Ｈ、直鎖または分枝鎖、飽 和または不飽和、環式または非環式、置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₁₄アルキル基ま たはアリールもしくはヘテロアリール基からなる群から選択され、ここでＲ⁵〜 Ｒ⁹、Ｒ¹¹またはＲ¹²のいずれかが置換されたアリールまたはヘテロアリール基 である場合は置換基はハロゲン、低級アルコキシ、アルキルチオ、低級アルキル 、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｒ⁵ 〜Ｒ⁹、Ｒ¹¹またはＲ¹²のいずれかが置換されたアルキル基である場合は置換部 分は３〜１４環原子を有する非芳香族環系ならびに４〜１２環員を有する芳香族 およびヘテロ芳香族環系ならびに複素環からなる群から選択され、該芳香族およ びヘテロ芳香族環は適宜に低級アルキル、アルコキシ、アミノ、低級アルキルア ミノ、低級アシルアミド、ハロゲン、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロ 低級アルコキシからなる群から選択した基によって置換され、または、 Ｒ⁶は、Ｈ、直鎖または分枝鎖、環式または非環式、飽和または不飽和のＣ₁〜 Ｃ₁₄アルキル、アリール、ヘテロアリール；アリール−低級アルキル；ヘテロ アリール−低級アルキル；縮合アリール−低級アルキル；縮合ヘテロアリール− 低級アルキル；ジアリール−低級アルキル；ビス−ヘテロアリール−低級アルキ ル；もしくはヘテロアリール−低級アルキル−アリール；または部分もしくは全 置換されたそれらの誘導体であるか、またはＲ⁶はＲ⁶−ＮＨまたはＲ⁶−Ｎ−低 級アルキルであるＲ^6'でもよく、 Ｒ¹⁰は、水素、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和、環式または非環式で二 重または三重結合を含んでいてもよいＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル；ハロゲン、低級アル キル、アルコキシ、アミノアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノ−低級アル キル、ヒドロキシなどの基で置換されていてもよいアリール；アリールアルキル ；アリールオキシアルキル；２−テトラヒドロフルフリル；３−テトラヒドロフ ルフリル；Ｃ₂−Ｃ₁₀炭化水素鎖を有する末端ヒドロキシアルキルおよび２−ア セトアミドエチルのようなアミドアルキルであるか、またはＲ⁹およびＲ¹⁰は、 ３〜１０員環を形成してもよい。 化合物は、分離した、純粋のもしくは部分精製した光学異性体またはそれらの ラセミ混合物のかたちの任意の光学活性異性体、および薬剤学的に容認できるそ れらの塩を含む。） ２．次の構造を有する化合物。 （式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＸ³は請求項１に記載の通りであ り、 Ｑは、次からなる群から選択される。 ） ３．Ｒ⁶が次群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ⁶が次群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ５．Ｒ⁹が次群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ６．Ｒ⁹が次群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ７．次の構造を有する化合物。 ８．次の構造を有する化合物。 ９．次の構造を有する化合物。 １０．次の構造を有する化合物。 １１．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を薬剤学的に容認できる 担体中に含んでなる薬剤組成物。 １２．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の医薬物の調製における 使用。