JP2001501616A

JP2001501616A - レニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法

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Publication number: JP2001501616A
Application number: JP10516250A
Authority: JP
Inventors: ドゥアッティ，アドリアーノ; ボルザッティ，クリスチーナ; ウッセリ，リシア; フランチェスキーニ，ロドルフォ; ボスキ，アレッサンドラ
Original assignee: ナイコメッド・アマーシャム・ソーリン・エッセエルレエッレ
Priority date: 1996-10-03
Filing date: 1997-10-03
Publication date: 2001-02-06
Also published as: ITTO960805A1; WO1998014219A3; WO1998014219A2; IT1289660B1; EP1028755A2; US6127530A

Abstract

(57)【要約】還元剤を用いてレニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法である。該還元反応は、環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから成る群より選択される巨大分子化合物の存在下で行い、該巨大分子化合物は、該酸素化化合物の還元種が形成される方向へと還元反応の平衡を移動させるのに有効である。好ましくは、還元反応は、レニウム又はテクネチウムと錯体を形成してＴｃ又はＲｅの放射性医薬品を提供することができる配位子の存在下で行う。

Description

【発明の詳細な説明】レニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法本発明は、一般的に、レニウム及びテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法に関するものであり、詳しくは過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンの還元に関するものである。更に詳しくは、本発明は、放射性核種¹⁸⁶Ｒｅ，¹⁸⁸Ｒｅ及び^99mＴｃの錯体の調製過程で行われる該酸素化化合物を還元する反応に関するものであり；これらの反応では、還元剤と、酸化数が減少している状態で放射性核種と錯体を形成することができる配位子との存在下で、放射性核種である過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンが還元される。放射性核種¹⁸⁶Ｒｅ，¹⁸⁸Ｒｅ及び^99mＴｃは、治療薬及び診断薬として核医学用途に適する配位化合物を形成する核特性（nuclear properties）を有することが知られている。テクネチウムの化学的性質とレニウムの化学的性質の類似性から、^99mＴｃ放射性医薬品を合成する方法を、¹⁸⁶Ｒｅ及び¹⁸⁸Ｒｅの同様なトレーサーを調製する場合においても単純にそのまま適用できるという考えに導くが、前記二元素の特性には基本的な違いが存在しているので、レニウム化合物は、ある一定の条件下にある核医学で用いることができる。実際、最高酸化状態における金属テクネチウム及び金属レニウム、特にその四酸素化アニオン［ＭＯ₄］^-（Ｍ＝Ｒｅ，Ｔｃ）は、レニウム及びテクネチウムの放射性医薬品合成のための主要な出発原料であるので、結果として、これらの種の還元電位は、合成反応過程の決定において非常に重要な役割を演ずる。特に、過テクネチウム酸アニオンの還元電位は、過レニウム酸アニオンのそれに比べてかなり高いことが知られている。これは、所定の合成が決定されたら、類似のレニウム錯体に比べて、テクネチウム錯体を調製するのはずっと容易であるに違いないことを示している。一般的に、^99mＴｃから放射性医薬品を得るのに採用される所定の合成では、レニウムの場合、反応収率は極めて低い可能性がある。レニウム化合物の治療用途において最終生成物は放射線医学的危険を軽減するために極めて高い放射化学的純度を有していなければならない場合、この結論は一層重要である。上記考察から、放射性核種¹⁸⁶Ｒｅ及び¹⁸⁸Ｒｅの金属錯体を含む放射性医薬製剤を製造するためには、過レニウム酸イオンを減少させる極めて効率的な合成法を提供する必要がある。米国特許第４４５５２９１号では、種々の「促進剤」は、カチオン^99mＴｃ錯体の調製を容易にするのに有用であることが開示されている。促進剤としては、オキザロ酸、酒石酸及びアスコルビン酸が挙げられている。米国特許第４８７１８３６号では、¹⁸⁶Ｒｅ／¹⁸⁸Ｒｅキットは、「促進剤（触媒）」、好ましくはクエン酸、酒石酸及びマロン酸を有効に含むことができることが開示されている。実施例９では、配合物中にクエン酸及びシクロデキストリンの双方を含む過レニウム酸からの¹⁸⁶Ｒｅ錯体を調製するための凍結乾燥されたキットが開示されている。シクロデキストリンは、可溶化剤として記載されている。米国特許第５０２６９１３号では、^99mＴｃ放射性医薬品を調製するためのキットにおいてシクロデキストリンを可溶化剤として用いることができることが開示されている。米国特許第５３００２８０号では、環状オリゴ糖（シクロデキストリン）を用いてキット成分の酸化及び／又は揮発を抑制する放射性医薬用キットの安定化方法が開示されている。¹⁸⁶Ｒｅ，¹⁸⁸Ｒｅ及び^99mＴｃは特に特許請求されている。ＤＤ２６５６２８では、in vivoで安定な^99mＴｃ過テクネチウム酸塩のクラウンエーテル配位化合物を製造する方法が開示されており、該方法では、クラウンエーテルをＳｎ²⁺カチオンと化学量論量で反応させ、^99mＴｃ過テクネチウム酸ナトリウムを化学量論量で添加する。本発明の特定の目的は、レニウムの酸素化化合物、特に過レニウム酸イオンを還元するためのより効率的な方法を提供することにある。別の目的は、滅菌及びアピロゲニック（apyrogenic）条件下において様々なクラスの化合物を調製するのに適用することができる、レニウム放射性医薬品を合成する一般的方法を提供することにある。テクネチウムに関して、その還元電位はレニウムのそれに比べてより有利であるが、錯体を形成する特定の配位子の存在下におけるその還元は、用いられる特定の配位子に依存して非常に難しい場合がある。この理由から、特に激烈な還元条件を採用することを必要とせずに、望ましい錯体の形成を容易にする、テクネチウムを還元するより効率的な方法を提供することに関するニーズも存在する。本発明の更なる目的はこのニーズに起因している。上記目的を考慮すると、本発明の目的は、還元剤の存在下で行われる、レニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法であって、該方法では、還元は、環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから成る群より選択される巨大分子化合物の存在下で行われ、該巨大分子化合物は、レニウム又はテクネチウムの還元種の形成の方向へと、還元反応の平衡を移動させるのに有効である。本発明と関連のある還元法では、ホスト・ゲスト相互作用として公知の超分子相互作用を用いる。ホスト・ゲスト相互作用は、２つの種の超分子凝結体の形成から成っていることが知られており、その第一の種（ホスト）の特徴は、より小さい寸法を有する第二の種（ゲスト）を収容するのに充分に大きい分子空洞を有していることである。より小さな分子を捕捉する力は、一般的に、弱い相互作用（ファンデルワールス相互作用、水素結合、親水性相互作用及び疎水性相互作用、ロンドン力）に属するので、空洞中に閉じ込められる種の化学的性質を変えない。本発明方法で用いられるホスト分子としては、環状オリゴ糖、例えば特に改質又は未改質シクロデキストリン、クラウンエーテル及びクリプタンドが挙げられる。本発明で用いることができる改質又は未改質シクロデキストリンとしては、α −シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びそれらの混合物が挙げられる。特に好ましくはγ−シクロデキストリンである。例えば、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン及びヒドロキシエチル −α−シクロデキストリンは、α−シクロデキストリンとして用いることができ；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２，６−ジ−ｏ−メチル−β−シクロデキストリン及び硫化β−シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンとして用いることができ；ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン及び硫化γ−シクロデキストリンは、γ−シクロデキストリンとして用いることができる。超分子構造におけるホスト分子として用いることができるシクロデキストリンの十分な概説は、参照として本明細書に取り入れられるAngew，Chem．Int.ed.en gl.，1994，33，803-822のG.Wenzによる論文で提供されている。クラウンエーテルとしては、市販のクラウンエーテル及びそれらの誘導体、例えばFluka 1995/96カタログ，p.419に記載されている化合物を用いることができ、その中では、特に１２−クラウン−４エーテル、１５−クラウン−５エーテル及び１８−クラウン−６エーテル及びそれらの誘導体である。放射性医薬錯体の製造に関連する本発明の態様では、用いられるホスト分子は、薬学的に許容可能でなければならないことが理解される。本発明方法で用いられるホスト分子の量は、特に重要ではなく、一般的に、化学量論量的割合であるか、又はレニウム又はテクネチウムに関して過剰である。本発明の範囲で用いることができる還元剤は、レニウム又はテクネチウムの化合物又はアニオンを還元することができる任意の還元剤である。過レニウム酸アニオン及び過テクネチウム酸アニオンのための好ましい還元剤としては、Ｓｎ²⁺，Ｆｅ²⁺及びＣｕ¹⁺が挙げられ、その中では、放射性医薬製剤で広範に用いられる錫イオンが好ましい。これらのイオンは、ハロゲン化物、特に塩化物の形態で、又は例えばホスホン酸塩のような無機塩の形態で、及び有機塩、特に例えば酒石酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、グルコン酸塩及びグルコヘプタン酸塩のようなポリカルボン酸の塩の形態で反応媒体中に導入することができる。他の還元剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−スルホナトフェニル）ホスフィン、トリス（シアノエチル）ホスフィンのようなホスフィン、硼水素化ナトリウム、チオ亜硫酸アルカリ金属、亜ジチオン酸塩及びジチオン酸塩が挙げられる。好ましい態様にしたがって、還元反応は、二次還元剤として作用する、例えば蓚酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、マロン酸塩又は酒石酸塩のようなポリカルボン酸又はそれらの金属塩（好ましくはアルカリ金属塩）の存在下で行う。特に好ましくは蓚酸塩である。本発明で用いられる配位子としては、放射性医薬品キットで用いられる配位子、例えばホスフィン、ホスホン酸塩、アルシン、チオール、チオエーテル、イソニトリル、アミン、環状アミン、ポリアミン、ジチオカルバメート、ジチオカルボキシレート、シッフ塩基、ジアミノジチオール、ビス（アミノ）チオール、オキシム、糖、硼酸塩、アミノ酸、ポリアミノ酸、これらの基の組合わせを含む配位子、及びペプチド配位子が挙げられる。一般的に、配位子は、中心のレニウム又はテクネチウム金属イオンと配位して、安定な錯体、又は他の配位子と置換反応することができる原子を有する任意の分子を含むことができる。本発明方法を用いて、¹⁸⁶Ｒｅ及び¹⁸⁸Ｒｅから成る放射性医薬品を製造することもできる。該放射性医薬品の特徴は、例えばヒドラジン、ヒドラジン誘導体、ジチオカルバジック酸（dithiocarbazic acid）、アジ化ナトリウムのような窒化物基Ｎ^3-から成る適当なドナー分子、一般的には官能＞Ｎ−Ｎ＜基を含むドナー分子を用いることによる、錯体の構造中における末端窒化レニウム三重結合Ｒｅ≡Ｎの存在である。本発明の一つの態様は：ａ）用いる配位子は、過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンの還元の結果として生ずる還元種の安定化を促進する；ｂ）他の配位子と置換反応を起こすことができる還元種と錯体を形成するという要件の一つ又は双方を満足する配位子を選択することを含む。要件ｂ）は、上記プロセスによって与えられる方法によって製造され、最低酸化状態にある金属イオンを含む配位化合物が、今度は、単純な置換反応によって最終錯体を得ることができる予備還元中間体を構成するという事実を考慮している。この態様では、［ＲｅＯ₄］−アニオンの電解還元を促進することができ、またレニウムとの安定な錯体（特に＋７未満の酸化状態）を生成しない還元反応において、例えば蓚酸塩及びクエン酸塩のような配位子を用いることは好ましい。この態様では、反応は、要件ａ）及びｂ）を満足する一次配位子、特に蓚酸塩及びクエン酸塩と、特定の放射性医薬品の調製に適し、また金属中心と弱く配位している一次配位子を完全に置換（すなわち、配位子置換又はトランスキレート化）することができる二次配位子との存在下で行う。放射性医薬品キットで用いられるホスフィン配位子としては、例えば、トリス（３−エトキシプロピル）ホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリス（３−メトキシ−３−メチルブチル）ホスフィン、トリス（３− メトキシ−プロピル）ホスフィン、トリス［２−［２（１，３−ジオキサニル）］］エチルホスフィン、メチルビス（３−メトキシプロピル）ホスフィン、トリス（４−メトキシーブチル）ホスフィン、ジメチル（３−メトキシプロピル）ホスフィン、メチルビス［２−［２−（１，３−ジオキサニル）］］エチルホスフィン、及びビス（１，２−ジメチルホスフィン）エタンが挙げられる。ペプチド配位子としては、例えば、参照として本明細書に取り入れられる出願人名義の欧州特許出願ＥＰ−Ａ−第０６５９７６４号に記載されているホスフィン基で改質されたペプチドを用いることができる。還元反応は、一般的に１〜１０のｐＨ、好ましくは５〜８の生理学的ｐＨ、更に好ましくは５〜６のｐＨで行う。生理学的ｐＨにおいて良好な収率で作用する可能性があることは、本発明方法の更なる利点である。以下、実施例及び添付の図面によって本発明の方法を更に説明する。図面において：図１）は、反応過程における［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-活性の％変化を表している時間・活性曲線を示している：（ａ）［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-＋ＳｎＣｌ₂（０．２mg）→［¹⁸⁸ＲｅＯ（ＤＭＳＡ）₂］^- （ｂ）［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-＋ＳｎＣｌ₂（０．2mg）＋γ−シクロデキストリン（１０mg）→［¹⁸⁸ＲｅＯ（ＤＭＳＡ）₂］^- 図２は、反応過程における［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-活性の％変化を表している時間・活性曲線を示している：（ａ）［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-＋ＳｎＣｌ₂（１．０mg）→［¹⁸⁸ＲｅＯ（ＤＭＳＡ）₂］^- （ｂ）［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-＋ＳｎＣｌ₂（１．０mg）＋γ−シクロデキストリン（１０ｍｇ）→［¹⁸⁸ＲｅＯ（ＤＭＳＡ）₂］^- 図３は、反応過程における［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-活性の％変化を表している時間・活性曲線を示している：（ａ）［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-＋ＳｎＣｌ₂（０．２mg）→［¹⁸⁸ＲｅＯ（ＤＭＳＡ）₂］^- （ｂ）［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-＋ＳｎＣｌ₂（１．０mg）＋γ−シクロデキストリン（１０ｍｇ）＋蓚酸塩（６mg）→［¹⁸⁸ＲｅＯ（ＤＭＳＡ）₂］^- 実施例１ジメルカプト琥珀酸（以下ＤＭＳＡ）２．５mg、γ−シクロデキストリン１０．０mg及び蓚酸カリウム９２．０mgを含むバイアルに対して、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂ Ｏを１．０mg溶かした酢酸水溶液（２０％v/v）０．１０ｍＬを加え、そこに、酢酸水溶液（２０％v/v）０．４mL及び食塩水０．２５０mLを加えた。得られたその溶液に対して、［¹⁸⁸Ｒｅ］［ＲｅＯ₄］^-発生剤から溶離した溶液（活性５０〜５００ＭＢｑ）（ｐＨ＝５．５）０．２５０mLを加え、バイアルを周囲温度（又は１００℃）で保持した。殆ど瞬間的に最終錯体［¹⁸⁶ＲｅＯ（ＤＭＳＡ）₂ ］^-が生成し、放射化学収率は９５％を超えた。この実施例及び以下の実施例では、得られた生成物の特性をＨＰＬＣ及びＴＬＣで調べた。実施例２ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを０．２mg加えた以外は、実施例１の手順を厳密に同じように行った；最終錯体は殆ど瞬間的に生成し、放射化学収率は９５％を超えた。実施例３ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを０．０２mg加えた以外は、実施例１の手順を厳密に同じように行った；１５分後に最終生成物の形成は完了し、放射化学収率は９５％を超えた。実施例４ γ−シクロデキストリン１０．０mg及び蓚酸カリウム９２．０mgを含むバイアルに対して、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを１．０mg溶かした酢酸水溶液（２０％v/v）０．１０mLを加え、次に酢酸水溶液（２０％v/v）０．４０mL及び食塩水０．２５０mLを加えた。引き続いて、その溶液に対して、［¹⁸⁸Ｒｅ］［ＲｅＯ₄］^-発生剤から溶離した溶液（活性５０〜５００ＭＢｑ）（ｐＨ＝５．５）０．２５０ mLを加え、バイアルを周囲温度（又は１００℃）で１５分間保持した。最後に、ＤＭＳＡを１．２５mg加え、得られた混合物を周囲温度（又は１００℃）で保持した。最終生成物［¹⁸⁶ＲｅＯ（ＤＭＳＡ）₂］^-の生成は殆ど瞬間的に完了した。放射化学収率は９５％を超えた。実施例５ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを０．２mg加えた以外は、実施例４の手順を同様に繰り返した。最終生成物の形成は殆ど瞬間的に完了した。放射化学収率は９５％を超えた。実施例６ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを０．０２mg加えた以外は、実施例４の手順を同じように行った。１時間後に最終生成物の形成は完了し、放射化学収率は９０％を超えた。実施例７〜１３ＤＭＳＡの代わりに、配位子３，６−ジアザ−１，８−オクタンジチオール及び３，７−ジアザ−１，９−ノナジチオールを用いた以外は、実施例１〜６の手順を同様に繰り返した。放射化学収率は全ての試験で９５％を超えた。実施例１４：［¹⁸⁸ＲｅＯ（Ｌ）Ｃｌ］の調製メタノール０．１０mL中に溶かしたＬＨ₂（ＬＨ₂＝３−ジフェニルホスフィノプロピオニルグリシル−Ｌ−（Ｓ−ベンジル）システインイルメチルエステル）３．０mg、γ−シクロデキストリン１０．０mg及び蓚酸カリウム９２．０mgを含むバイアルに対して、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを１．０mg溶かした酢酸水溶液（２０％v/v）０．２０mLを加え、次に酢酸水溶液（２０％v/v）０．３０mLを加えた。最後に、その得られた混合物に対して、［¹⁸⁸Ｒｅ］［ＲｅＯ₄］^-発生剤から溶離した溶液（活性５０〜５００ＭＢｑ）（ｐＨ＝５．５）０．５００mLを加え、バイアルを周囲温度（又は１００℃）で１時間保持した。最終生成物の放射化学収率は９５％を超えた。実施例１５ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏを０．２mg加えた以外は、実施例１４の手順を正確に繰り返した。最終生成物の放射化学収率は９５％を超えた。実施例１６：［¹⁸⁸Ｒｅ(Ｏ)(ＤＭＳＡ)₂］^-の調製トリス（２−スルホナトフェニル）ホスフィンナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ＝［Ｐ(Ｃ₆Ｈ₄ＳＯ₃)₃］Ｎａ₃）６．０mg、γ−シクロデキストリン１０．０mg、蓚酸カリウム９２．０mg、酢酸水溶液（２０％v/v）０．５０mL及び食塩水０．２５０mLを含むバイアルに対して、［¹⁸⁸Ｒｅ］［ＲｅＯ₄］^-発生剤から溶離した溶液（活性５０〜５００ＭＢｑ）（ｐＨ＝５．０）０．２５０mLを加え、バイアルを周囲温度（又はおのおの１００℃）で３０分間保持した。次に、ＤＭＳＡを１．２５mgを加え、得られた混合物を１００℃で３０分間保持した。最終生成物の放射化学収率は９５％を超えた。実施例１７：［¹⁸⁸Ｒｅ(Ｏ)(ＤＭＳＡ)₂］^-の調製バイアルの中に、ＳｎＣｌ₂を０．２mg（２０％氷酢酸水溶液０．５mL中に溶かした）、γ−シクロデキストリン１０．０mg、蓚酸ナトリウムを３０．０mg、及びＨ₂ＤＭＳＡを２．５mg入れ、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０mL加えた。バイアルを周囲温度で１５分間保持した。収率は９５％を超えた。実施例１８：［¹⁸⁸Re(Ｏ)(ＢＡＴ)］の調製バイアルの中に、ＳｎＣｌ₂を０．２mg（２０％氷酢酸水溶液０．5mL中に溶かした）、γ−シクロデキストリン１０．０mg、蓚酸ナトリウムを３０．０mg及びＨ₃ＢＡＴを２．０mg入れ、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０mL加えた。バイアルを周囲温度で１５分間保持した。収率は９５％を超えた。実施例１９：［¹⁸⁸Ｒｅ(Ｏ)(Ｌ)Ｃｌ］の調製バイアルの中に、ＳｎＣｌ₂を０．２mg（２０％氷酢酸水溶液０．５mL中に溶かした）、γ−シクロデキストリン１０．０mg、蓚酸ナトリウムを３０．０mg及びＬＨ₂を３．０mg入れ、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０mL加えた。バイアルを周囲温度で３０分間保持した。収率は９５％を超えた。実施例２０：［¹⁸⁸Ｒｅ(Ｏ)(Ｐ₂Ｎ₂)Ｃｌ］の調製バイアルの中に、ＳｎＣｌ₂を０．２mg（２０％氷酢酸水溶液０．５mL中に溶かした）、γ−シクロデキストリン１０．０mg、蓚酸ナトリウムを３０．０mg及びＰ₂Ｎ₂Ｈ₂を３．０mg入れ、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０mL加えた。バイアルを室温で１５分間保存した。収率は９５％を超えた。実施例２１：［¹⁸⁸Ｒｅ(Ｎ)(ＤＥＤＣ)₂］の調製バイアルの中に、ＳｎＣｌ₂を０．２mg（２０％氷酢酸水溶液０．５mL中に溶かした）、γ−シクロデキストリン１０．０mg、蓚酸ナトリウムを３０．０mg及びＮ−メチル、Ｓ−メチルジチオカルバゼート（Ｈ₂ＮＮ(ＣＨ₃)Ｃ(Ｓ)ＳＣＨ₃ ）を１．０mg入れ、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０m L加え、バイアルを室温で１５分間保持した。次にジエチレントリアミノペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）を５．０mg及びジエチルジチオカルバメートのナトリウム塩（ＤＥＤＣ又は［Ｅｔ₂ＮＣＳ₂］Ｎａ）を１０．０mg加え、バイアルを１００℃で５分間加熱した。収率は９５％を超えた。他の調製は、［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］で標識する前に、特定配位子の市販されているキット製剤に対して、ホスト分子と二次還元剤Redとを添加することによって行った。この手順を２種類の市販キット製剤に関して行って、^99mＴｃ−ＭＤＰ及び⁹ ^9m Ｔｃ−ＭＡＧ３放射性医薬品を調製した。その詳細な手順を以下の実施例で報告する。実施例２２：［¹⁸⁸Ｒｅ(ＭＤＰ)］の調製２０％酢酸水溶液０．５mL中に溶かしたＳｎＣｌ₂を０．２mg、γ−シクロデキストリン１０．０mg及び蓚酸ナトリウムを３０．０mgを、^99mＴｃ−ＭＤＰを調製するための市販のコールド（すなわち、非放射性）キット製剤を含むバイアルに加え、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０mL加えた。そのバイアルを室温で１５分間保持した。収率は９５％を超えた。実施例２３：［¹⁸⁸Ｒｅ(Ｏ)(ＭＡＧ３)］の調製２０％酢酸水溶液０．５mL中に溶かしたＳｎＣｌ₂を０．２mg、γ−シクロデキストリン１０．０mg及び蓚酸ナトリウムを５．０mgを、^99mＴｃ−ＭＡＧ３の市販のコールドキット製剤を含むバイアルに加え、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０mL加えた。そのバイアルを１００℃で１５分間保持した。収率は９５％を超えた。実験結果から、本発明の方法は、種々の配位子を標識付けするのに上手く適用できることが分かる。最終錯体の生成収率は常に９０％を超え、標識手順は、極めて穏やかな条件下で行った。実験の結果によると、本方法は、広範な適用可能性を有すると考えられる。ホスト分子は、還元反応の平衡位置を最終生成物の形成の方向へと移動させる役割を担っていると考えられる。還元プロセス過程に及ぼすこの影響は、錯体［¹⁸⁸ Ｒｅ(Ｏ)(ＤＭＳＡ)₂］^-の形成反応がγ−シクロデキストリンの非存在下及びγ−シクロデキストリン１０mgの存在下の双方において行われたとき、［¹⁸⁸ ＲｅＯ₄］^-の活性の消失を示す曲線を時間の関数として比較することによって認識される。図１は、ＳｎＣｌ₂を０．２mgだけ用いて得られた曲線と、γ−シクロデキストリン１０．０mgを調製物に加えたときの曲線との比較を示している。図１からは、同じ反応時間では、γ−シクロデキストリンと組合わせてＳｎＣｌ₂を用いるプロセスは、ＳｎＣｌ₂だけを含むプロセスに比べて、生成物［¹⁸⁸ Ｒｅ(Ｏ)(ＤＭＳＡ)₂］^-の形成の方向へと更に移動することが分かる。更に詳しくは、より長い反応時間（１８０分）で平衡に近づくと、γ−シクロデキストリンが反応手順にある場合は、γ−シクロデキストリンを用いなかった場合と比較して、［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-の残留％は常により低い。この効果は、この研究で用いた全ての配位子に関して観察され、特定の配位子の性質及び反応条件に依存して、５０％〜１５％であった。前記の効果は、錯体［¹⁸⁸Ｒｅ(ＤＭＳＡ)₂］^-の形成を、γ−シクロデキストリン１０mgと組合わせて１．０mgのＳｎＣｌ₂を用いて研究したときには特に明らかであった。図２は、ＳｎＣｌ₂をほんの１．０mgだけ用い、更にγ−シクロデキストリンを１０．０mg用いた場合に得られた時間・活性曲線の比較を示している。ここで、γ−シクロデキストリンによって発揮された平衡を移動させる効果は、より長い反応時間（すなわち、還元プロセスの平衡に近づく時間）では、最大となり、γ−シクロデキストリンの濃度に殆ど無関係であるということを強調しておくことは重要である。これらの結果は、還元プロセス中に形成されるいくつかのレニウム中間錯体又はテクネチウム中間錯体と超分子凝結体を形成するホスト種の役割の説明を強く支持している。而して、活性錯体理論の観点から、ホスト分子の効果は、超分子相互作用によって引き起こされる全還元プロセスの活性化エネルギーを低下させることに起因していると説明することができる。而して、ホスト分子の機能は触媒又は促進剤と規定することができる。Ｓｎ²⁺、蓚酸塩及びγ−シクロデキストリンの組合わせは、［¹⁸ＲｅＯ₄］に関する最も効率的な還元手順であると考えられる。図３は、ＳｎＣｌ₂を０．２mgだけ用いて行った反応の時間・活性曲線を、同じ反応バイアルにおいて、蓚酸カリウム６．０mg及びγ−シクロデキストリン１０．０mgを加えた場合の反応の時間・活性曲線と比較している。また、本発明は、放射性のレニウム金属又はテクネチウム金属に結合することができる１種類以上の配位子、上記還元剤、環状オリゴ糖、クラウンエーテル又はクリプタンドから選択された化合物、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤、及び例えば酸化防止剤、安定剤及び増粘剤のような助剤を含む放射性医薬品を調製するためのキットも提供する。放射性医薬品キットの成分は、凍結乾燥の形態で組合わせることができるか、又は分離させておいて、使用するときに組合わせることもできる。放射性医薬組成物は、発生剤から得られた放射性剤を添加することによって作られる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年９月２１日（１９９８．９．２１）【補正内容】明細書レニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法本発明は、一般的に、レニウム及びテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法に関するものであり、詳しくは過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンの還元に関するものである。更に詳しくは、本発明は、放射性核種¹⁸⁶Ｒｅ，¹⁸⁸Ｒｅ及び^99mＴｃの錯体の調製過程で行われる該酸素化化合物を還元する反応に関するものであり；これらの反応では、還元剤と、酸化数が減少している状態で放射性核種と錯体を形成することができる配位子との存在下で、放射性核種である過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンが還元される。放射性核種¹⁸⁶Ｒｅ，¹⁸⁸Ｒｅ及び^99mＴｃは、治療薬及び診断薬として核医学用途に適する配位化合物を形成する核特性（nuclear properties）を有することが知られている。テクネチウムの化学的性質とレニウムの化学的性質の類似性から、^99mＴｃ放射性医薬品を合成する方法を、¹⁸⁶Ｒｅ及び¹⁸⁸Ｒｅの同様なトレーサーを調製する場合においても単純にそのまま適用できるという考えに導くが、前記二元素の特性には基本的な違いが存在しているので、レニウム化合物は、ある一定の条件下にある核医学で用いることができる。実際、最高酸化状態における金属テクネチウム及び金属レニウム、特にその四酸素化アニオン［ＭＯ₄］^-（Ｍ＝Ｒｅ，Ｔｃ）は、レニウム及びテクネチウムの放射性医薬品合成のための主要な出発原料であるので、結果として、これらの種の還元電位は、合成反応過程の決定において非常に重要な役割を演ずる。特に、他の調製は、［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］で標識する前に、特定配位子の市販されているキット製剤に対して、ホスト分子と二次還元剤Redとを添加することによって行った。この手順を２種類の市販キット製剤に関して行って、^99mＴｃ−ＭＤＰ及び⁹ ^9m Ｔｃ−ＭＡＧ３放射性医薬品を調製した。その詳細な手順を以下の実施例で報告する。実施例２２：［¹⁸⁸Ｒｅ(ＭＤＰ)］の調製２０％酢酸水溶液０．５mL中に溶かしたＳｎＣｌ₂を０．２mg、γ−シクロデキストリン１０．０mg及び蓚酸ナトリウムを３０．０mgを、^99mＴｃ−ＭＤＰを調製するための市販のコールド（すなわち、非放射性）キット製剤を含むバイアルに加え、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０mL加えた。そのバイアルを室温で１５分間保持した。収率は９５％を超えた。実施例２３：［¹⁸⁸Ｒｅ(Ｏ)(ＭＡＧ３)］の調製２０％酢酸水溶液０．５mL中に溶かしたＳｎＣｌ₂を０．２mg、γ−シクロデキストリン１０．０mg及び蓚酸ナトリウムを５．０mgを、^99mＴｃ−ＭＡＧ３の市販のコールドキット製剤を含むバイアルに加え、次に［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］^-（５０〜５００ＭＢｑ）を０．２５０mL加えた。そのバイアルを１００℃で１５分間保持した。収率は９５％を超えた。Ｓｎ²⁺、蓚酸塩及びγ−シクロデキストリンの組合わせは、［¹⁸⁸ＲｅＯ₄］に関する最も効率的な還元手順であると考えられる。図３は、ＳｎＣｌ₂を０．２mgだけ用いて行った反応の時間・活性曲線を、同じ反応バイアルにおいて、蓚酸カリウム６．０mg及びγ−シクロデキストリン１０．０mgを加えた場合の反応の時間・活性曲線と比較している。また、本発明は、放射性のレニウム金属又はテクネチウム金属に結合することができる１種類以上の配位子、上記還元剤、環状オリゴ糖、クラウンエーテル又はクリプタンドから選択された化合物、ならびに薬学的に許容可能な賦形剤、及び例えば酸化防止剤、安定剤及び増粘剤のような助剤を含む放射性医薬品を調製するためのキットも提供する。放射性医薬品キットの成分は、凍結乾燥の形態で組合わせることができるか、又は分離させておいて、使用するときに組合わせることもできる。放射性医薬組成物は、発生剤から得られた放射性剤を添加することによって作られる。７．ポリカルボン酸塩を、酒石酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、グルコン酸塩及びグルコヘプトネートから成る群より選択する請求項６記載の使用。８．該還元剤を、ホスフィン、チオ亜硫酸アルカリ金属、亜ジチオン酸塩、亜ジチオン酸アルカリ金属、及び硼水素化アルカリ金属から成る群より選択する請求項１〜４のいずれか一つに記載の使用。９．該配位子を、ホスフィン、アルシン、チオール、チオエーテル、イソニトリル、アミン、環状アミン、ポリアミン、ジチオカルバメート、ジチオカルボキシレート、シッフ塩基、ジアミノジチオール、ビス（アミノ）チオール、オキシム、糖、硼酸塩、アミノ酸、ポリアミノ酸、ペプチド、ホスフィン基で改質されたペプチド、及びこれらの基の組合わせを含む配位子から成る群より選択する請求項４〜８のいずれか一つに記載の使用。１０．該配位子を、ジメルカプト琥珀酸、３，６−ジアザ−１，８−オクタンジチオール、３，７−ジアザ−１，９−ノナンジチオール及びトリス（２−スルホナトフェニル）ホスフィンナトリウム塩から成る群より選択する請求項９記載の使用。１１．該還元反応を、金属の還元状態の安定化を促進して他の配位子と置換反応することができる錯体を形成することができる一次配位子の存在下で、且つ該一次配位子と該置換反応して二次配位子の安定な錯体を形成することができる二次配位子の存在下で行う請求項９記載の使用。１２．該一次配位子が、ポリカルボン酸塩化合物、特に蓚酸塩又はクエン酸塩であることを特徴とする請求項１１記載の使用。１３．環状オリゴ糖を、改質又は未改質のα−，β−及びγ−シクロデキストリンから選択することを特徴とする請求項２〜１２のいずれか一つに記載の使用。１４．該還元反応を５〜８のｐＨで行うことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一つに記載の使用。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１２月７日（１９９８．１２．７）【補正内容】請求の範囲１．還元剤を用いてレニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元するのに要する時間を短くする促進剤としての、環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから成る群より選択される巨大分子化合物の使用。２．該還元を、還元状態にあるレニウム又はテクネチウムと錯体を形成することができる配位子の存在下で行う請求項１記載の使用。３．該酸素化化合物が、過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンである請求項１又は２記載の使用。４．該還元反応を、ポリカルボン酸又はそれらの金属塩から成る二次還元剤の存在下で行う請求項１〜３のいずれかに記載の使用。５．該還元剤を、Ｓｎ²⁺イオン，Ｆｅ²⁺イオン及びＣｕ¹⁺イオンから選択する請求項１〜４のいずれか一つに記載の使用。６．該還元剤イオンを、ハロゲン化物、ホスホン酸塩、又はポリカルボン酸の塩の形態で、反応媒体中に導入することを特徴とする請求項５記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウッセリ，リシアイタリア国イ―44100 フェラーラ，ヴィア・モンデーナ 81 (72)発明者フランチェスキーニ，ロドルフォイタリア国イ―56122 ピサ，ヴィア・スドゥ・アポリナーレ 12 (72)発明者ボスキ，アレッサンドライタリア国イ―40068 サン・ラッツァロ・ディ・サヴェーナ，ヴィア・ヴェネツィア 37

Claims

【特許請求の範囲】１．環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから成る群より選択される巨大分子化合物の存在下で還元反応を行うことを特徴とするレニウム又はテクネチウムの酸素化化合物を還元する方法であって、該巨大分子化合物は、還元反応の平衡を該酸素化化合物の還元種が形成される方向へと移動させるのに有効である前記方法。２．該還元を、還元状態にあるレニウム又はテクネチウムと錯体を形成することができる配位子の存在下で行う請求項１記載の方法。３．該酸素化化合物が、過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンである請求項１又は２記載の方法。４．該還元反応を、ポリカルボン酸又はそれらの金属塩から成る二次還元剤の存在下で行う請求項１〜３のいずれかに記載の方法。５．該還元剤を、Ｓｎ²⁺，Ｆｅ²⁺及びＣｕ¹⁺から選択する請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。６．該還元剤イオンを、ハロゲン化物、ホスホン酸塩、又はポリカルボン酸の塩の形態で、反応媒体中に導入する請求項５記載の方法。７．該ポリカルボン酸塩を、酒石酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、グルコン酸塩及びグルコヘプタン酸塩から成る群より選択する請求項６記載の方法。８．該還元剤を、ホスフィン、チオ亜硫酸アルカリ金属、亜ジチオン酸塩、亜ジチオン酸アルカリ金属、及び硼水素化アルカリ金属から成る群より選択する請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。９．該配位子を、ホスフィン、アルシン、チオール、チオエーテル、イソニトリル、アミン、環状アミン、ポリアミン、ジチオカルバメート、ジチオカルボキシレート、シッフ塩基、ジアミノジチオール、ビス（アミノ）チオール、オキシム、糖、硼酸塩、アミノ酸、ポリアミノ酸、ペプチド、ホスフィン基で改質されたペプチド、及びこれらの基の組合わせを含む配位子から成る群より選択する請求項４〜８のいずれか一つに記載の方法。１０．該配位子を、ジメルカプト琥珀酸、３，６−ジアザ−１，８−オクタンジチオール、３，７−ジアザ−１，９−ノナンジチオール及びトリス（２−スルホナトフェニル）ホスフィンナトリウム塩から成る群より選択する請求項９記載の方法。１１．該還元反応を、金属の還元状態の安定化を促進して他の配位子と置換反応することができる錯体を形成することができる一次配位子の存在下で、且つ該一次配位子と該置換反応して二次配位子の安定な錯体を形成することができる二次配位子の存在下で行う請求項９記載の方法。１２．該一次配位子が、ポリカルボン酸塩化合物、特に蓚酸塩又はクエン酸塩であることを特徴とする請求項１１記載の方法。１３．該環状オリゴ糖を、改質又は未改質のα−，β−及びγ−シクロデキストリンから選択することを特徴とする請求項２〜１２のいずれか一つに記載の方法。１４．該還元反応を５〜８のｐＨで行うことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか一つに記載の方法。１５．該還元剤の存在下で過レニウム酸イオン又は過テクネチウム酸イオンを還元する反応の反応時間を短くするための、環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから選択される巨大分子化合物の使用。１６．レニウム又はテクネチウムと錯体を形成することができる配位子、還元剤、及び環状オリゴ糖、クラウンエーテル及びクリプタンドから選択される化合物を含み、該成分が一緒に混合されているか又は分離している、レニウム又はテクネチウムの放射性医薬品を調製するためのキット。