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JP2001500128A - Method for producing a medicinal composition - Google Patents

Method for producing a medicinal composition

Info

Publication number
JP2001500128A
JP2001500128A JP10512938A JP51293898A JP2001500128A JP 2001500128 A JP2001500128 A JP 2001500128A JP 10512938 A JP10512938 A JP 10512938A JP 51293898 A JP51293898 A JP 51293898A JP 2001500128 A JP2001500128 A JP 2001500128A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
phenyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10512938A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
フレイ，アンドリュー・エイチ
マルティネリ，マイケル・ジェイ
モーアー，エリック・ディ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Hawaii
Eli Lilly and Co
Original Assignee
University of Hawaii
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Hawaii, Eli Lilly and Co filed Critical University of Hawaii
Publication of JP2001500128A publication Critical patent/JP2001500128A/en
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なクリプトフィシン化合物およびクリプトフィシン化合物を製造する方法を提供する。   (57) [Summary] The present invention provides a novel cryptophysin compound and a method for producing the cryptophysin compound.

Description

【発明の詳細な説明】 薬用組成物を製造する方法 本発明は、薬化学および有機化学の分野に関連し、抗微小管物質として有用な クリプトフィシン化合物を製造する方法を提供するものである。 クリプトフィシン化合物は、癌および新生物の処置に有用であり、したがって 有用な薬用物質である。 文献には、或るクリプトフィシン化合物を環化するプロトコルが開示されてい る。R.A.バロウ；T.ヘムシャイト；J.リャング；S.パイク；R.E.モーア；M.A.テ ィウス、J.Am.Chem.Soc.、1995、117、2479。この三段階の連続反応（以後「バ ロウ合成連続反応」と称する）は、亜鉛および酢酸を使用してトリクロロエチル エステルを対応するカルボン酸に変換することで開始した。アミノカルボン酸へ の粗製物質の変換は、トリフルオロ酢酸およびその後の水性塩基性後処理により 達成する。最終工程では、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ペンタフルオロフ ェニルジフェニルホスフィナート(FDPP)の存在下で閉環を行い、所望の生成物３ を得た（３は、より明確化を期するため下記の反応式１に示されている）（クロ マトグラフィー後６１％）。 これに対して、本明細書に特許請求される方法は、クリプトフィシン誘導体の 巨環核の大規模または商業的生産により適合する、より短い（二段階）工程を提 供する。特許請求される方法は、試薬の消費を低減させることができ、同時に、 バロウ合成連続反応中の或る試薬の使用に伴う可能性のある廃水の問題を最小化 することができる。さらに、この特許請求される方法による精製は、高価で大規 模な実行が困難なクロマトグラフィー無しで達成することができる。 ここに特許請求される発明は、式II： ［式中、 Ａｒは、フェニル、任意の単純な非置換芳香族、単純な置換芳香族、置換ヘテ ロ芳香族基、非置換ヘテロ芳香族基、ヘテロ環、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12 アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、ＮＲ51Ｒ52、ＣＯＲ52、ＯＲ53、およびＡ ｒ’ より成る群から選ばれ； Ｒ51は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ52は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ53は、Ｃ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ54は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、 単純な非置換芳香族、単純な置換芳香族、ヘテロ環、フェニル、ハロゲン、４− （tert-ブチルジメチルシロキシ）ベンジルトリフェニルホソホニウム、ＣＯＯ Ｒ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、Ｎ(Ｒ59)Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ6 1' 、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、ＣＨ2(Ｏ)Ｒ62'、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ95、 ＣＨ2Ｎ(Ｒ96)Ｒ96'、ＣＯＲ100、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＯＲ100、 およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ95は、−Ｒ98ＮＨ3より成る群から選ばれ； Ｒ96およびＲ96'は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｒ97ＮＨ3、および−Ｒ99 ＮＲ99'Ｒ99''より成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ97は、Ｃ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ98は、Ｃ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ99はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ99'およびＲ99''は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から各々個別 に選ばれ； Ｒ100は、水素およびＳｉ(Ｒ101Ｒ102Ｒ103)より成る群から選ばれ； Ｒ101はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ102はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ103はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ104は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルＮ(Ｒ106)(Ｒ59)Ｒ60、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アル キルＮ+、融合した二環、およびＮＨＲ105Ｎ(Ｒ106)(Ｒ59)Ｒ60より成る群から 選ばれ； Ｒ105は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ106は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ107より成る群から選ばれ； Ｒ107は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＲ108Ｒ109Ｒ110より成る群から選ばれ ； Ｒ108は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ109は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ110は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ55は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、単純な非置換芳 香族基、単純な置換芳香族基、フェニル、ＣＯＯＲ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2 Ｒ58、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、Ｏ Ｒ62、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ56は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、単純な非置換芳 香族、単純な置換芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ5 8 、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルＮＲ59Ｒ60、 ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ104、ＣＲ104、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群 から選ばれ； Ｒ57は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ57'は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ば れ； Ｒ57''は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ57'''は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ58は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ59は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、tert−ブトキシカルボニル、カルボ−te rt−ブトキシ（ｔ−ＢＯＣ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ ）より成る群から選ばれ； Ｒ60は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ61は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65'およびフルオレニルメトキ シカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ61'は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65'およびフルオレニルメト キシカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ62は、水素、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ62'は、水素、ＯＨ、ＯＲ62、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ63は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ64は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＨ2ＮＲ66Ｒ67より成る群から選ばれ ； Ｒ65は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ65'は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ66は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルおよびフルオレニルメトキシカルボニル （ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ67は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ3は低級アルキル基であり； Ｒ4はＨまたはＯＨであり； Ｒ5はＨまたはＯＨであり； Ｒ4およびＲ5は、合してＣ13およびＣ14の間に第二の結合を形成しても良く； Ｒ6は、ベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキ シベンジル、ジハロヒドロキシベンジル、ハロアルコキシベンジル、またはジハ ロアルコキシベンジル基、Ｂ環ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、Ｂ環(Ｃ1−Ｃ6 )アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換( Ｃ1−Ｃ6)アルキル、式III'： で示される基、および式III''： で示される基、より成る群から選ばれる置換基であり； Ｒ7は、ＮＲ51Ｒ52、Ｒ53ＮＲ51Ｒ52、ＯＲ53、Ｈおよび低級アルキル基であ り；Ｒ51およびＲ52は、Ｃ1−Ｃ3アルキルより成る群から個別に選ばれ；Ｒ53は Ｃ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ8は、Ｈまたは低級アルキル基であり；または、 Ｒ7およびＲ8はシクロプロピル環を形成することができ； Ｒ9は、Ｈ、低級アルキル基、不飽和低級アルキル、低級アルキル−Ｃ3−Ｃ5 シクロアルキル、およびベンジルより成る群から選ばれ； Ｒ10は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ11は、水素、ＯＨ、低級アルキル基、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジ ルおよびフェニルより成る群から選ばれ； Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、水素、ＯＲ18、ハ口、ＮＲ18'Ｒ19'、ＮＯ2、Ｏ ＰＯ3Ｈ2、ＯＲ19フェニル、ＳＣＨ2フェニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ3Ｈ2 、ＳＯ2Ｒ23、およびＺＺより成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ18は、水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ90およびフルオレニル メトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ18'は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｒ90'より成る群から選ばれ ； Ｒ19は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ90''およびフルオレニルメトキシカルボ ニル（ＦＭＯＣ）であり； Ｒ19'は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、およびＣ(Ｏ)Ｒ90'''より成る群から選 ばれ； Ｒ90、Ｒ90'、Ｒ90''、およびＲ90'''は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＲ91 ' およびアリールより成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ91'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、および水素より成る群から選ばれ ； Ｒ23は、水素および(Ｃ1−Ｃ3)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または、 Ｒ30は、Ｃ−１１のＮと合して三ないし七員環の環状基を形成しても良く； Ｒ50は、水素または であり； ｎは０、１、または２であり； ｍは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＨおよびアルキルアミノより成る群から選ばれ； Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびアルキルアミノより成る群から 選ばれ； Ｚは、−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2)m−および(Ｃ3−Ｃ5)シク ロアルキルより成る群から選ばれ； ＺＺは、単純な非置換芳香族基および単純な置換芳香族基より成る群から選ば れる］ で示される化合物を製造する方法であって、式III： で示される化合物を、溶媒および式IV： ［式中、 Ｍは、水素、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ、およびＣｓより成る群から選ばれ； Ｘcatは、Ｏ、Ｎ、およびＳより成る群から選ばれ； Ｙcatは、Ｏ、Ｎ、およびＳより成る群から選ばれ； Ｒcat1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールより成る群から選ばれ； Ｒcat2は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールより成る群から選ばれる］ で示される触媒と接触させることを含む方法を提供するものである。 さらに本発明は、式III：［式中、 Ａｒは、フェニル、任意の単純な非置換芳香族、単純な置換芳香族、置換ヘテ ロ芳香族基、非置換ヘテロ芳香族基、ヘテロ環、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12 アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、ＮＲ51Ｒ52、ＣＯＲ52、ＯＲ53、および式 Ａｒ’ より成る群から選ばれ、 Ｒ51は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ52は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ53は、Ｃ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ54は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、 単純な非置換芳香族、単純な置換芳香族、ヘテロ環、フェニル、ハロゲン、４− （tert−ブチルジメチルシロキシ）ベンジルトリフェニルホソホニウム、ＣＯＯ Ｒ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、Ｎ(Ｒ59)Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ6 1' 、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、ＣＨ2(Ｏ)Ｒ62'、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ95、 ＣＨ2Ｎ(Ｒ96)Ｒ96'、ＣＯＲ100、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＯＲ100、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ95は、−Ｒ98ＮＨ3より成る群から選ばれ； Ｒ96およびＲ96'は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｒ97ＮＨ3、および−Ｒ99 ＮＲ99'Ｒ99''より成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ97は、Ｃ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ98は、Ｃ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ99はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ99'およびＲ99''は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から各々個別 に選ばれ； Ｒ100は、水素およびＳｉ(Ｒ100Ｒ102Ｒ103)より成る群から選ばれ； Ｒ101はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ102はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ103はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ104は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルＮ(Ｒ106)(Ｒ59)Ｒ60、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アル キルＮ+、融合した二環、およびＮＨＲ105Ｎ(Ｒ106)(Ｒ59)Ｒ60より成る群から 選ばれ； Ｒ105は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ106は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ107より成る群から選ばれ； Ｒ107は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＲ108Ｒ109Ｒ110より成る群から選ばれ ； Ｒ108は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ109は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ110は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ111は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ(Ｏ)ＯＲ107より成る群から選ば れ； Ｒ55は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、単純な非置換芳 香族、単純な置換芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ5 8 、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62 、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ56は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、単純な非置換芳 香族、単純な置換芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ5 8 、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルＮＲ59Ｒ60、 ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ104、ＣＲ104、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群 から選ばれ； Ｒ57は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ57'は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ57''は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ57'''は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ58は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ59は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、tert−ブトキシカルボニル、カルボ−te rt−ブトキシ（ｔ−ＢＯＣ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ ）より成る群から選ばれ； Ｒ60は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ61は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65'およびフルオレニルメトキ シカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ61'は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65'およびフルオレニルメト キシカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ62は、水素、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ62'は、水素、ＯＨ、ＯＲ62、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ63は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ64は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＨ2ＮＲ66Ｒ67より成る群から選ば れ； Ｒ65は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ65'は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ66は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルおよびフルオレニルメトキシカルボニル （ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ67は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ3は低級アルキル基であり； Ｒ4はＨまたはＯＨであり； Ｒ5はＨまたはＯＨであり； Ｒ4およびＲ5は、合してＣ13およびＣ14の間に第二の結合を形成しても良く； Ｒ6は、ベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキ シベンジル、ジハロヒドロキシベンジル、ハロアルコキシベンジル、またはジハ ロアルコキシベンジル基、Ｂ環ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、Ｂ環(Ｃ1−Ｃ6 )アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換( Ｃ1−Ｃ6)アルキル、式III'： で示される基、および式III''： で示される基、より成る群から選ばれる置換基であり； Ｒ7は、ＮＲ51Ｒ52、Ｒ53ＮＲ51Ｒ52、ＯＲ53、Ｈおよび低級アルキル基より 成る群から選ばれ；Ｒ51およびＲ52は、Ｃ1−Ｃ3アルキルより成る群から個別に 選ばれ；Ｒ53はＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ8はＨまたは低級アルキル基であり；または、 Ｒ7およびＲ8はシクロプロピル環を形成することができ； Ｒ9は、Ｈ、低級アルキル基、不飽和低級アルキル、低級アルキル−Ｃ3−Ｃ5 シクロアルキル、およびベンジルより成る群から選ばれ； Ｒ10は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ11は、水素、ＯＨ、低級アルキル基、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジ ルおよびフェニルより成る群から選ばれ； Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、水素、ＯＲ18、ハロ、ＮＲ18'Ｒ19'、ＮＯ2、Ｏ ＰＯ3Ｈ2、ＯＲ19フェニル、ＳＣＨ2フェニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ3Ｈ2 、ＳＯ2Ｒ23、およびＺＺより成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ18は、水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ90およびフルオレニル メトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ18'は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｒ90'より成る群から選ばれ ； Ｒ19は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ90''およびフルオレニルメトキシカルボ ニル（ＦＭＯＣ）であり； Ｒ19'は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、およびＣ(Ｏ)Ｒ90'''より成る群から選 ばれ； Ｒ90、Ｒ90'、Ｒ90''、およびＲ90'''は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＲ91 ' およびアリールより成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ91'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、および水素より成る群から選ばれ ； Ｒ23は、水素および(Ｃ1−Ｃ3)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または、 Ｒ30は、Ｃ−１１のＮと合して三ないし七員環を形成しても良く； Ｒ50は、水素または であり； ｎは０、１、または２であり； ｍは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＨおよびアルキルアミノより成る群から選ばれ； Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびアルキルアミノより成る群から 選ばれ； Ｚは、−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2)m−および(Ｃ3−Ｃ5)シクロア ルキルより成る群から選ばれ； ＺＺは、単純な非置換芳香族基および単純な置換芳香族基より成る群から選ば れる］ で示される新規なクリプトフィシン化合物またはその薬学上許容し得る塩もしく は溶媒和物を提供する。 本明細書中使用される「単純なアルキル」という語は、そのアルキルが飽和、 不飽和、分枝、または直鎖であってよいＣ1−Ｃ7アルキルを指す。例には、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、プロペニル、エテニル 、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、メチ ル化されたブチル基、ペンチル、tertペンチル、sec−ペンチル、メチル化され たペンチル基等が包含されるが、これらに限定される訳では決してない。「アル ケニル」という語は、１ないし３個の二重結合を有する、上記定義によるアルキ ル基を指す。「アルキニル」という語は、少なくとも１個の三重結合を有する、 上記定義によるアルキル基を指す。アルキニルはただ一個の三重結合を有するこ とが特に好ましい。Ｃ1−Ｃn'アルキル［ここでｎ'は１から１２までの整数であ る］という語は、１から指定された数までの炭素原子を有するアルキル基を意味 する。Ｃ1−Ｃn'アルキルは直鎖または分枝鎖であってよい。 本明細書中使用される「Ｂ環Ｃ1−Ｃ6アルキル」という語は、そのＢ環Ｃ1− Ｃ6アルキル基が３個(３)までの非炭素置換基を含んでいてよい飽和、不飽和、 分枝および直鎖アルキルを指す。係る非炭素置換基は、最も好ましくは、ＯＨ、 ＳＣＨ2フェニル、ＮＨ2、ＣＯ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2Ｒ21［ ここでＲ21は水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選ばれる］より成る群から選ばれ る。 本明細書中使用される「（Ｃ1−Ｃ6）アルキルリンカー」という語は、Ｃ1− Ｃ6アルキル、ＮＨ2およびアミノ酸より成る群から選ばれる０ないし３個の置換 基を有するＣ1−Ｃ6アルキル基を指す。 本明細書中使用される「アミノ酸」という語は、アミノ基を含む有機酸を意味 する。この語は天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸の両者を包含し、故 にそのアミノ基は、酸に隣接する炭素に結合し得るが、その必要がある訳ではな い。この語は、(ＣＨ2)2ＮＨ2ＣＯＯＨ、(ＣＨ2)3ＮＨ2ＣＯＯＣ(ＣＨ3)3、ＣＨ2 ＮＨ2ＣＯＯＣ(ＣＨ3)3、ＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2) ＣＨ2ＣＯＯＣ(ＣＨ3)3等を指すが、これらに限定される訳では決してない。 本明細書中使用される「炭水化物」という語は、炭素、水素、および酸素で構 成され、水素および酸素が水と同じ比率であるか、または水と殆ど同じ比率であ る一群の置換基を指す。「炭水化物」という語はさらに、アルデヒドもしくはケ トンアルコール、または加水分解時にアルデヒドまたはケトンを生成する化合物 を指す。「炭水化物」という語は一般に当業者により理解されている。例えば、 この語はＣ12Ｈ22Ｏ11およびＣ6Ｈ10Ｏ5を指すが、これらに限定される訳では決 してない。 本明細書中使用される「アミノ糖」という語は、炭水化物分子上の任意の利用 し得る位置に１ないし３個のアミノ置換基を含む炭水化物基を指す。 本明細書中使用される「サッカライド」という語は、二糖類または多糖類を形 成する炭水化物サブユニットを指す。この語は例えば乳糖、マルトース、シュク ロース、フルクトース、澱粉等を意味するが、これらに限定される訳では決して ない。 本明細書中使用される「置換フェニル」という語は、単純なアルキル、Ｃｌ、 Ｂｒ、ＦおよびＩより成る群から個別に選ぶことのできる１ないし３個の非炭化 水素置換基を有するフェニル基を指す。 本明細書中使用される「置換ベンジル」という語は、単純なアルキル、Ｃｌ、 Ｂｒ、ＦおよびＩより成る群から個別に選ぶことのできる１ないし３個の非炭化 水素置換基［ここでこのような置換基は、利用し得る任意の炭素原子に結合して いてよい］を有するベンジル基を指す。 本明細書中使用される「Ｂ環ヘテロ環基」という語は、酸素、窒素、および硫 黄より成る群から選ばれる１またはそれ以上の非炭素置換基を含む芳香族または 不飽和環を指す。特に好ましいＢ環ヘテロ環基は、 ［式中、Ｒ20は水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれる］ より成る群から選ばれるが、これらに限定される訳ではない。 「Ｂ環ヘテロ芳香族基」は、 より成る群から選ばれる置換基を指すことが特に好ましい。 本明細書中使用される「シクロアルキル」とは、飽和Ｃ−Ｃシクロアルキル基 を指し、ここで係る基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロ、およびＯＲ22［式中、Ｒ22 は水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選ばれる］より成る群から選ばれる０ないし ３個の置換基を含んでいてよい。シクロアルキルは、置換または非置換シクロヘ キシルを指すことが特に好ましい。 本明細書中使用される「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に結合した１ない し５個の炭素原子を有する任意のアルキル基を意味する。本明細書中使用される 「低級アルキル基」とは、１ないし５個の炭素原子を有するアルキル基を意味し 、直鎖および非直鎖炭化水素鎖を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、メチル化され たブチル基、ペンチル、tertペンチル、sec−ペンチル、およびメチル化された ペンチル基を包含する。本明細書中使用される「アリル置換されたアルケン」と は、アルキル置換を含む１ないし７個の炭素原子を有する任意のアルケンを意味 する。本明細書中使用される「不飽和低級アルキル」という語は、不飽和低級ア ルキル置換基中に１ないし２個の二重結合が存在する、上記定義による低級アル キル基を意味する。好ましい不飽和低級アルキルは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2である 。「低級アルキル−Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル」という語は、Ｃ3−Ｃ5シクロアル キル基で置換されたＣ−Ｃアルキルを指す。好ましい低級アルキル−Ｃ3−Ｃ5シ クロアルキル基は−ＣＨ2−シクロプロピル［ここでこの基は、ＣＨ2を介してＲ9 位でクリプトフィシン核に結合している］である。 本明細書中使用される「エポキシド環」とは、その骨格が２個の炭素および酸 素原子から成る三員環を意味する。本明細書中使用される「アジリジン環」とは 、その骨格が２個の炭素原子および窒素原子から成る三員環を意味する。本明細 書中使用される「スルフィド環」とは、その骨格が２個の炭素原子および硫黄原 子から成る三員環を意味する。本明細書中使用される「エピスルフィド環」とは 、 その骨格が２個の炭素原子および硫黄原子から成る三員環を意味する。本明細書 中使用される「スルファート基」とは、硫黄原子に結合したさらに２個の酸素原 子を有する炭素−炭素−酸素−硫黄−酸素骨格から成る五員環を意味する。本明 細書中使用される「シクロプロピル環」とは、その骨格が３個の炭素原子から成 る三員環を意味する。本明細書中使用される「モノアルキルホスファート環」と は、燐(III)原子に結合したさらに２個の酸素原子［このうち１個は低級アルキ ル基を有している］を有する炭素−炭素−酸素−燐(III)−酸素骨格から成る五 員環を意味する。 本明細書中使用される「単純な非置換基」とは、共役した単環系、例えば、フ リル、ピロリル、チエニル、ピリジル等（但しこれらに限定される訳ではない） 、または共役した二環系、例えばインドリルまたはナフチル（但しこれらに限定 される訳ではない）中に４ｎ＋２個のπ電子を有する通常の芳香環を指す。 本明細書中使用される「単純な置換芳香族基」とは、ハロゲンおよび低級アル キル基より成る群から選ばれる単一の基で置換されているフェニル基を指す。 本明細書中使用される「融合した二環」とは、所望により個別に飽和した、不 飽和の、または芳香族の、２個の結合した環系を指す。このような基は、ナフチ ル、不飽和環を芳香環と融合させる基、ヘテロ芳香族基と融合したヘテロ環基を 有する基、および芳香族基と融合したヘテロ環基を包含するが、これらに限定さ れる訳ではない。融合した二環は所望により、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびハロゲン より成る群から選ばれる１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。 本明細書中使用される「ヘテロ芳香族基」とは、酸素、窒素、および硫黄より 成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上の非炭素原子を含む芳香環を指す。 このヘテロ芳香族基は、その環に３ないし８個の原子を有することが最も好まし い。非炭素原子の数は１ないし３個であることが特に好ましい。 本明細書中使用される「ヘテロ環」という語は、酸素、窒素、および硫黄より 成る群から個別に選ばれる１またはそれ以上の非炭素原子を含む飽和または不飽 和環を指す。最も好ましくは、ヘテロ環基はその環に３ないし８個の原子を有す る。特に好ましくは、非炭素原子の数は１ないし３個である。 本明細書中使用される「ハロゲン」または「ハロ」とは、周期表上で歴史的に ハロゲンとして知られる群の成員を指す。ハロゲン化の方法は、ハロゲン化水素 の付加、高温での置換、光ハロゲン化等を包含するがこれらに限定される訳では なく、またこのような方法は当業者に知られている。特に好ましいハロゲンはク ロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨードである。本発明の範囲内の幾つかの目的 のために、クロロ、ブロモおよびフルオロは特に好ましいハロゲンである。 式IIIの化合物はクリオフィシン化合物の製造のために特に有用である。 反応式１に例示される式１の化合物に対応する出発物質は、当業者にとって利 用可能な開示物を用いて製造することができる。バロウ、同書を参照されたい。 反応式１'に例示される化合物２を製造する方法はＴＦＡを使用した。しかし当 業者は、この方法にはこれに代わる試薬を使用できることが理解できるであろう 。同様に、塩基性後処理は水酸化ナトリウムを使用するが、当業者は、他の塩基 性試薬もまた同様に有効であり得ることが理解できるであろう。 本発明に係る化合物を製造する方法は、最も好ましくは、溶媒の存在下で達成 する。当業者は、既知の方法を用いて適当な溶媒を選択することができる。本発 明の範囲を限定するものでは決してないが、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム アミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリルより成る群か ら選ばれる溶媒を包含する、幾つかの好ましい溶媒が、当業者の指針のために提 供されるが、これらに限定される訳ではない。 反応時間は出発物質および操作温度に関係する。与えられた工程のための最適 な反応時間は、通例、短い反応時間が有利であるスループット、および長い反応 時間が有利である最大収率、という競合する到達点を考慮することにより決定さ れる妥協の産物である。 本発明に係る方法は、以下の反応式１'： そしてより詳細には反応式１： によってさらに説明することができる。 上に例示したように、触媒は、最も好ましくは、アルキルおよびアリール置換 金属カルボキシラート、カルボン酸、および式IVに従うその他の二官能性化合物 より成る群から選ばれる。特に好ましい触媒は、２−ヒドロキシピリジン、テト ラブチルアンモニウムシアニドおよび安息香酸ナトリウム／ｎ−テトラブチルＮ ＨＳＯ4より成る群から選ばれる。 特許請求される方法の利点をさらに説明するため、以下の事柄を述べる： 第１表に示すように、２−ヒドロキシピリジン（見出し項目２−４）および安 息香酸テトラブチルアンモニウム（見出し項目５）は、マクロラクタム化工程を 有意に加速することが示された。対照的に、反応を触媒の不在下に室温で攪拌す る場合、閉環は極めて遅かった（見出し項目１）。第１表には示されていないが 、テトラブチルアンモニウムシアニド（ＮａＢｕ4ＮＣＮ＋ＮａＣＮ）もまた、 ２のマクロラクタム化を促進した。第１表に示すように、２および３は、Ａｒが フ ェニルである反応式１の構造を指す。 第１表 見出し項目 触媒 化学量論 ６時間の反応後の２から (当量) ３への変換％（ＨＰＬＣ） 1 無し −− 4.7 2 2-ヒドロキシ 0.5 41.9 ピリジン 3 2-ヒドロキシ 1 44.8 ピリジン 4 2-ヒドロキシ 5 40.2 ピリジン 5 安息香酸ナトリウム 1/0.1 41.0 ／nBu4NHSO4 実施例１ クリプトフィシン−５１（３）。 化合物１（上記反応式１に示す）(10.2g、11.2mmol)を０℃に冷却し、トリフ ルオロ酢酸(TFA)(50mL)に溶解した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、次 いで減圧濃縮した。得られたシロップをトルエン(250mL)で希釈し、エマルジョ ンの解消のためにブライン(50mL)を使用しながら１Ｎ ＮａＯＨ(2x100mL)で洗浄 した。水性抽出液を新たなトルエン(1x50mL)で逆抽出し、有機相を合して乾燥(M gSO4)した。ＴＬＣ分析により出発物質１の痕跡の無いことが示された。アミノ エステル２の濾過した溶液を５００mLに希釈し、２−ヒドロキシピリジン(5.34 、56.2mmol)を加えた。得られた透明な淡黄色溶液を室温で１４時間攪拌した。 反応混合物が濁ったので、この懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2(250mL)で希釈して生成物の 溶解度を確認した。混合物を飽和したＮａＨＣＯ3水(3x100mL)およびブライン(1 x100mL)で洗浄した。水性抽出物をＣＨ2Ｃｌ2(1x100mL)で逆抽出し、有機抽出物 を合し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して濃いシロップを得た。ヘキサンおよびＥｔＯ Ａｃの溶液(100mL、1:1v/v)を加え、溶液を０℃に冷却した。３０分後に 自発的な結晶化が起こった。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、さらに２回の結晶 化を誘導した。集めた生成物を合すると、化合物３(LSN354504)５．０４ｇ(69%) が白色粉末として得られた。ＨＰＬＣ（８５：１５ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、有機相 および水相の両方に０．０５％ＴＦＡ；流速１mL/分；波長：２２５ｎｍ；カラ ム：ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８）Ｒｔ＝６．０９分９５％純度。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                         Method for producing a medicinal composition   The present invention relates to the fields of medicinal chemistry and organic chemistry, and is useful as an anti-microtubule substance. It is intended to provide a method for producing a cryptophysin compound.   Cryptophysin compounds are useful for treating cancer and neoplasms, It is a useful medicinal substance.   The literature discloses protocols for cyclizing certain cryptophysin compounds. You. R.A. Burrow; T. Hemscheid; J. Liang; S. Pike; R.E. Moore; M.A. Jius, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 2479. This three-step continuous reaction (hereinafter “ba The wax synthesis continuous reaction) is called trichloroethyl using zinc and acetic acid. Started by converting the ester to the corresponding carboxylic acid. To aminocarboxylic acid The conversion of the crude material from trifluoroacetic acid and subsequent aqueous basic workup To achieve. In the final step, pentafluorophenyl in N, N-dimethylformamide Ring closure is performed in the presence of phenyldiphenylphosphinate (FDPP) to give the desired product 3 (3 is shown in Reaction Scheme 1 below for more clarification) 61% after matography).   In contrast, the method claimed herein is directed to cryptophycin derivatives. Provide shorter (two-step) processes that are more compatible with large-scale or commercial production of macrocyclic nuclei Offer. The claimed method can reduce reagent consumption while at the same time Minimize wastewater problems that can be associated with the use of certain reagents during a continuous Barrow synthesis reaction can do. Further, purification by this claimed method is expensive and large A simple run can be achieved without difficult chromatography.   The invention claimed herein has formula II: [Where,   Ar is phenyl, any simple unsubstituted aromatic, simple substituted aromatic, substituted B aromatic group, unsubstituted heteroaromatic group, heterocycle, C1-C12Alkyl, CTwo-C12 Alkenyl, CTwo-C12Alkynyl, NR51R52, COR52, OR53, And A r ’ Selected from the group consisting of:   R51Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R52Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R53Is C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R54Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted aromatic, simple substituted aromatic, heterocycle, phenyl, halogen, 4- (Tert-butyldimethylsiloxy) benzyltriphenylphosphonium, COO R57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, N (R59) R60, NHOR61, NHCHR6 1 ' , CN, NOTwo, Halogen, OR62, CHTwo(O) R62 ', -CHTwoOC (O) R95, CHTwoN (R96) R96 ', COR100, (C1-C6Alkyl) OR100, And SR63Selected from the group consisting of:   R95Is -R98NHThreeSelected from the group consisting of:   R96And R96 'Is hydrogen and C1-C6Alkyl, -R97NHThree, And -R99 NR99 'R99 ''Each individually selected from the group consisting of:   R97Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R98Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R99Is C1-C6Alkyl;   R99 'And R99 ''Is hydrogen and C1-C6Each individually from the group consisting of alkyl Selected for;   R100Represents hydrogen and Si (R101R102R103));   R101Is C1-C6Alkyl;   R102Is C1-C6Alkyl;   R103Is C1-C6Alkyl;   R104Is C (O) C1-C6Alkyl N (R106) (R59) R60, C (O) C1-C6Al Kill N+, Fused bicycle, and NHR105N (R106) (R59) R60From the group consisting of Chosen;   R105Is C (O) C1-C6Alkyl, C1-C6Selected from the group consisting of alkyl ;   R106Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (O) OR107Selected from the group consisting of:   R107Is hydrogen, C1-C6Alkyl, CR108R109R110Selected from the group consisting of ;   R108Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R109Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R110Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R55Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted Aromatic group, simple substituted aromatic group, phenyl, COOR57, POThreeH, SOThreeH, SOTwo R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, O R62, And SR63Selected from the group consisting of:   R56Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted Aromatic, simple substituted aromatic, phenyl, COOR57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoRFive 8 , NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', (C1-C6) Alkyl NR59R60, CN, NOTwo, Halogen, OR104, CR104, OR62, And SR63Group consisting of Selected from;   R57Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R57 'Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl Re;   R57 ''Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl ;   R57 '''Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl ;   R58Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R59Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, tert-butoxycarbonyl, carbo-te rt-butoxy (t-BOC) and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC Selected from the group consisting of:   R60Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R61Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65 'And fluorenyl methoki Selected from the group consisting of cicarbonyl (FMOC);   R61 'Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65 'And fluorenylmeth Selected from the group consisting of xycarbonyl (FMOC);   R62Is hydrogen, and C1-C6Selected from alkyl;   R62 'Is hydrogen, OH, OR62, And C1-C6Selected from alkyl;   R63Is hydrogen and C1-C6Selected from alkyl;   R64Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, CHTwoNR66R67Selected from the group consisting of ;   R65Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R65 'Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R66Is hydrogen and C1-C6Alkyl and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC);   R67Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   RThreeIs a lower alkyl group;   RFourIs H or OH;   RFiveIs H or OH;   RFourAnd RFiveIs C13And C14May form a second bond between   R6Is benzyl, hydroxybenzyl, alkoxybenzyl, halohydroxy Sibenzyl, dihalohydroxybenzyl, haloalkoxybenzyl, or diha Lower alkoxybenzyl group, B-ring heteroaromatic, substituted heteroaromatic, B-ring (C1-C6 ) Alkyl, (CThree-C8) Cycloalkyl, substituted CThree-C8Cycloalkyl, substituted ( C1-C6) Alkyl, formula III ′: And a group of formula III ″: A substituent selected from the group consisting of:   R7Is NR51R52, R53NR51R52, OR53, H and a lower alkyl group R;51And R52Is C1-CThreeR is independently selected from the group consisting of alkyl;53Is C1-CThreeAlkyl;   R8Is H or a lower alkyl group; or   R7And R8Can form a cyclopropyl ring;   R9Is H, lower alkyl group, unsaturated lower alkyl, lower alkyl-CThree-CFive Selected from the group consisting of cycloalkyl, and benzyl;   RTenIs H or a lower alkyl group;   R11Is hydrogen, OH, lower alkyl group, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl Selected from the group consisting of phenyl and phenyl;   RFifteen, R16, And R17Is hydrogen, OR18, Haguchi, NR18 'R19 ', NOTwo, O POThreeHTwo, OR19Phenyl, SCHTwoPhenyl, CONHTwo, COTwoH, POThreeHTwo , SOTwoRtwenty three, And ZZ, each individually selected from the group consisting of:   R18Is hydrogen, aryl, C1-C6Alkyl, C (O) R90And fluorenyl Selected from the group consisting of methoxycarbonyl (FMOC);   R18 'Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl and C (O) R90 'Selected from the group consisting of ;   R19Is C1-C6Alkyl, C (O) R90 ''And fluorenylmethoxycarbo Nil (FMOC);   R19 'Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, and C (O) R90 '''Selected from the group consisting of Bare;   R90, R90 ', R90 '', And R90 '''Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, OR91 ' Each independently selected from the group consisting of: and aryl;   R91 'Is (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl, aryl, and hydrogen ;   Rtwenty threeIs hydrogen and (C1-CThree) Selected from the group consisting of alkyl;   R30Is hydrogen or C1-C6Is alkyl; or   R30May combine with N of C-11 to form a 3- to 7-membered cyclic group;   R50Is hydrogen or Is;   n is 0, 1, or 2;   m is 0, 1, or 2;   p is 0, 1, or 2;   X is selected from the group consisting of O, C, S, NH and alkylamino;   Y is C, O, NH, S, SO, SOTwoFrom the group consisting of and alkylamino Chosen;   Z is-(CHTwo)n-,-(CHTwo)p-O- (CHTwo)m-And (CThree-CFive) Shiku Selected from the group consisting of loalkyls;   ZZ is selected from the group consisting of a simple unsubstituted aromatic group and a simple substituted aromatic group Be] Comprising preparing a compound of formula III: With a solvent and a compound of formula IV: [Where,   M is selected from the group consisting of hydrogen, Na, Li, K, and Cs;   XcatIs selected from the group consisting of O, N, and S;   YcatIs selected from the group consisting of O, N, and S;   Rcat1Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl and aryl;   Rcat2Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl and aryl] And contacting with a catalyst represented by the formula:   Further, the present invention provides a compound of formula III:[Where,   Ar is phenyl, any simple unsubstituted aromatic, simple substituted aromatic, substituted B aromatic group, unsubstituted heteroaromatic group, heterocycle, C1-C12Alkyl, CTwo-C12 Alkenyl, CTwo-C12Alkynyl, NR51R52, COR52, OR53, And expressions Ar ' Selected from the group consisting of   R51Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R52Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R53Is C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R54Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted aromatic, simple substituted aromatic, heterocycle, phenyl, halogen, 4- (Tert-butyldimethylsiloxy) benzyltriphenylphosphonium, COO R57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, N (R59) R60, NHOR61, NHCHR6 1 ' , CN, NOTwo, Halogen, OR62, CHTwo(O) R62 ', -CHTwoOC (O) R95, CHTwoN (R96) R96 ', COR100, (C1-C6Alkyl) OR100,And SR63Selected from the group consisting of:   R95Is -R98NHThreeSelected from the group consisting of:   R96And R96 'Is hydrogen and C1-C6Alkyl, -R97NHThree, And -R99 NR99 'R99 ''Each individually selected from the group consisting of:   R97Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R98Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R99Is C1-C6Alkyl;   R99 'And R99 ''Is hydrogen and C1-C6Each individually from the group consisting of alkyl Selected for;   R100Represents hydrogen and Si (R100R102R103));   R101Is C1-C6Alkyl;   R102Is C1-C6Alkyl;   R103Is C1-C6Alkyl;   R104Is C (O) C1-C6Alkyl N (R106) (R59) R60, C (O) C1-C6Al Kill N+, Fused bicycle, and NHR105N (R106) (R59) R60From the group consisting of Chosen;   R105Is C (O) C1-C6Alkyl, C1-C6Selected from the group consisting of alkyl ;   R106Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (O) OR107Selected from the group consisting of:   R107Is hydrogen, C1-C6Alkyl, CR108R109R110Selected from the group consisting of ;   R108Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R109Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R110Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R111Is hydrogen, C1-C6Alkyl, and C (O) OR107Selected from the group consisting of Re;   R55Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted Aromatic, simple substituted aromatic, phenyl, COOR57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoRFive 8 , NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, OR62 , And SR63Selected from the group consisting of:   R56Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted Aromatic, simple substituted aromatic, phenyl, COOR57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoRFive 8 , NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', (C1-C6) Alkyl NR59R60, CN, NOTwo, Halogen, OR104, CR104, OR62, And SR63Group consisting of Selected from;   R57Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R57 'Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R57 ''Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl ;   R57 '''Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl ;   R58Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R59Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, tert-butoxycarbonyl, carbo-te rt-butoxy (t-BOC) and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC Selected from the group consisting of:   R60Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R61Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65 'And fluorenyl methoki Selected from the group consisting of cicarbonyl (FMOC);   R61 'Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65 'And fluorenylmeth Selected from the group consisting of xycarbonyl (FMOC);   R62Is hydrogen, and C1-C6Selected from alkyl;   R62 'Is hydrogen, OH, OR62, And C1-C6Selected from alkyl;   R63Is hydrogen and C1-C6Selected from alkyl;   R64Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, CHTwoNR66R67Selected from the group consisting of Re;   R65Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R65 'Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R66Is hydrogen and C1-C6Alkyl and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC);   R67Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   RThreeIs a lower alkyl group;   RFourIs H or OH;   RFiveIs H or OH;   RFourAnd RFiveIs C13And C14May form a second bond between   R6Is benzyl, hydroxybenzyl, alkoxybenzyl, halohydroxy Sibenzyl, dihalohydroxybenzyl, haloalkoxybenzyl, or diha Lower alkoxybenzyl group, B-ring heteroaromatic, substituted heteroaromatic, B-ring (C1-C6 ) Alkyl, (CThree-C8) Cycloalkyl, substituted CThree-C8Cycloalkyl, substituted ( C1-C6) Alkyl, formula III ′: And a group of formula III ″: A substituent selected from the group consisting of:   R7Is NR51R52, R53NR51R52, OR53, H and lower alkyl groups Selected from the group consisting of: R51And R52Is C1-CThreeIndividually from the group consisting of alkyl Chosen; R53Is C1-CThreeAlkyl;   R8Is H or a lower alkyl group; or   R7And R8Can form a cyclopropyl ring;   R9Is H, lower alkyl group, unsaturated lower alkyl, lower alkyl-CThree-CFive Selected from the group consisting of cycloalkyl, and benzyl;   RTenIs H or a lower alkyl group;   R11Is hydrogen, OH, lower alkyl group, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl Selected from the group consisting of phenyl and phenyl;   RFifteen, R16, And R17Is hydrogen, OR18, Halo, NR18 'R19 ', NOTwo, O POThreeHTwo, OR19Phenyl, SCHTwoPhenyl, CONHTwo, COTwoH, POThreeHTwo , SOTwoRtwenty three, And ZZ, each individually selected from the group consisting of:   R18Is hydrogen, aryl, C1-C6Alkyl, C (O) R90And fluorenyl Selected from the group consisting of methoxycarbonyl (FMOC);   R18 'Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl and C (O) R90 'Selected from the group consisting of ;   R19Is C1-C6Alkyl, C (O) R90 ''And fluorenylmethoxycarbo Nil (FMOC);   R19 'Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, and C (O) R90 '''Selected from the group consisting of Bare;   R90, R90 ', R90 '', And R90 '''Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, OR91 ' Each independently selected from the group consisting of: and aryl;   R91 'Is (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl, aryl, and hydrogen ;   Rtwenty threeIs hydrogen and (C1-CThree) Selected from the group consisting of alkyl;   R30Is hydrogen or C1-C6Is alkyl; or   R30May combine with N of C-11 to form a 3- to 7-membered ring;   R50Is hydrogen or Is;   n is 0, 1, or 2;   m is 0, 1, or 2;   p is 0, 1, or 2;   X is selected from the group consisting of O, C, S, NH and alkylamino;   Y is C, O, NH, S, SO, SOTwoFrom the group consisting of and alkylamino Chosen;   Z is-(CHTwo)n-,-(CHTwo)p-O- (CHTwo)m-And (CThree-CFive) Cycloa Selected from the group consisting of   ZZ is selected from the group consisting of a simple unsubstituted aromatic group and a simple substituted aromatic group Be] A novel cryptophysin compound represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt or Provides a solvate.   The term "simple alkyl" as used herein means that the alkyl is saturated, C that may be unsaturated, branched, or linear1-C7Refers to alkyl. Examples include , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, propenyl, ethenyl , Sec-butyl, n-pentyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, methyl Butyl group, pentyl, tert-pentyl, sec-pentyl, methylated Pentyl group and the like, but is not limited thereto. "Al The term "kenyl" refers to an alkyl as defined above having 1 to 3 double bonds. A group. The term "alkynyl" has at least one triple bond, Refers to an alkyl group as defined above. Alkynyl must have only one triple bond. Is particularly preferred. C1-Cn 'Alkyl [where n 'is an integer from 1 to 12] Means an alkyl group having from 1 to the specified number of carbon atoms. I do. C1-Cn 'Alkyl may be straight or branched.   As used herein, “B ring C1-C6The term "alkyl" refers to its B ring C1− C6Saturated or unsaturated, wherein the alkyl group may contain up to three (3) non-carbon substituents; Refers to branched and straight chain alkyl. Such non-carbon substituents are most preferably OH, SCHTwoPhenyl, NHTwo, CO, CONHTwo, COTwoH, POThreeHTwo, SOTwoRtwenty one[ Where Rtwenty oneIs hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl You.   As used herein, “(C1-C6The term "alkyl linker" refers to C1− C6Alkyl, NHTwo0 to 3 substitutions selected from the group consisting of C having a group1-C6Refers to an alkyl group.   As used herein, the term "amino acid" refers to an organic acid containing an amino group I do. The term encompasses both naturally occurring and synthetic amino acids, The amino group can be attached to the carbon adjacent to the acid, although this is not necessary. No. This term is (CHTwo)TwoNHTwoCOOH, (CHTwo)ThreeNHTwoCOOC (CHThree)Three, CHTwo NHTwoCOOC (CHThree)Three, CHTwoCH (NHTwo) CHTwoCOOH, CHTwoCH (NHTwo) CHTwoCOOC (CHThree)ThreeEtc., but is by no means limited to these.   The term "carbohydrate" as used herein is composed of carbon, hydrogen, and oxygen. Hydrogen and oxygen in the same or almost the same ratio as water. Refers to a group of substituents. The term “carbohydrate” further includes aldehydes or ketones. Alcohols or compounds that form aldehydes or ketones upon hydrolysis Point to. The term "carbohydrate" is generally understood by those skilled in the art. For example, This word is C12Htwenty twoO11And C6HTenOFiveHowever, it is not limited to these. I haven't.   As used herein, the term "amino sugar" refers to any use on a carbohydrate molecule. Refers to a carbohydrate group containing one to three amino substituents at the possible positions.   As used herein, the term "saccharide" refers to a disaccharide or polysaccharide. Refers to the resulting carbohydrate subunit. This term is for example lactose, maltose, shuku Means loin, fructose, starch, etc., but is not limited to these Absent.   As used herein, the term "substituted phenyl" refers to simple alkyl, Cl, 1 to 3 non-carbonized carbons individually selectable from the group consisting of Br, F and I Refers to a phenyl group having a hydrogen substituent.   As used herein, the term “substituted benzyl” refers to a simple alkyl, Cl, 1 to 3 non-carbonized carbons individually selectable from the group consisting of Br, F and I Hydrogen substituents, wherein such substituents are attached to any available carbon atom A benzyl group.   As used herein, the term "B-ring heterocyclic group" refers to oxygen, nitrogen, and sulfur. Aromatic containing one or more non-carbon substituents selected from the group consisting of yellow or Refers to an unsaturated ring. Particularly preferred B-ring heterocyclic group is [Wherein, R20Is hydrogen and C1-C6Selected from alkyl] Selected from the group consisting of, but not limited to:   "B-ring heteroaromatic group" It is particularly preferred to refer to a substituent selected from the group consisting of:   As used herein, "cycloalkyl" refers to a saturated CC cycloalkyl group. Wherein the group is C1-CThreeAlkyl, halo, and ORtwenty two[Wherein, Rtwenty two Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of 0 to It may contain three substituents. Cycloalkyl is a substituted or unsubstituted cyclohexene. It is particularly preferred to refer to xyl.   As used herein, the term "lower alkoxy group" refers to one or more And any alkyl group having 5 carbon atoms. As used herein “Lower alkyl group” means an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. , Including straight and non-linear hydrocarbon chains, e.g., methyl, ethyl, propyl, Sopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, methylated Butyl, pentyl, tert-pentyl, sec-pentyl, and methylated Includes pentyl groups. As used herein, an "allyl-substituted alkene" Represents any alkene having 1 to 7 carbon atoms including alkyl substitution I do. As used herein, the term "unsaturated lower alkyl" refers to an unsaturated lower alkyl. A lower alkyl as defined above, wherein one or two double bonds are present in the alkyl substituent; Means a kill group. Preferred unsaturated lower alkyl is -CHTwo-CH = CHTwoIs . "Lower alkyl-CThree-CFiveThe term "cycloalkyl" refers to CThree-CFiveCycloal Refers to CC alkyl substituted with a kill group. Preferred lower alkyl-CThree-CFiveShi A chloroalkyl group is -CHTwo-Cyclopropyl wherein the group is CHTwoThrough R9 At the position of the cryptophysin nucleus].   As used herein, an "epoxide ring" is defined as having a backbone of two carbons and an acid. It means a three-membered ring composed of elementary atoms. As used herein, “aziridine ring” , A three-membered ring whose skeleton consists of two carbon and nitrogen atoms. This specification As used herein, the term "sulfide ring" means that the skeleton has two carbon atoms and a sulfur atom. It means a three-membered ring composed of children. As used herein, the term "episulfide ring" , It means a three-membered ring whose skeleton consists of two carbon and sulfur atoms. This specification The "sulfate group" used in the term is defined as two additional oxygen atoms bonded to a sulfur atom. Means a five-membered ring composed of a carbon-carbon-oxygen-sulfur-oxygen skeleton having a carbon atom. Honcho As used herein, the term "cyclopropyl ring" means that the skeleton is composed of three carbon atoms. Means a three-membered ring. As used herein, "monoalkyl phosphate ring" Represents two more oxygen atoms bonded to the phosphorus (III) atom, one of which is a lower alkyl Having a carbon-carbon-oxygen-phosphorus (III) -oxygen skeleton having Means member ring.   As used herein, "simple unsubstituted" refers to a conjugated monocyclic ring system, e.g. Ril, pyrrolyl, thienyl, pyridyl, etc. (but not limited to) Or conjugated bicyclic systems, such as but not limited to indolyl or naphthyl (Which is not necessarily the case)), a normal aromatic ring having 4n + 2 π electrons.   As used herein, “simple substituted aromatic group” refers to halogen and lower alkyl. A phenyl group substituted with a single group selected from the group consisting of a kill group.   As used herein, "fused bicyclic" refers to an individually saturated, non-saturated, Refers to two linked ring systems, saturated or aromatic. Such groups are A heterocyclic group fused to a heteroaromatic group or a group that fuses an unsaturated ring with an aromatic ring. And heterocyclic groups fused to an aromatic group, but are not limited thereto. Not necessarily. The fused bicyclic ring is optionally C1-C6Alkyl and halogen May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of:   As used herein, a "heteroaromatic group" refers to a group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur. Refers to an aromatic ring containing one or more non-carbon atoms individually selected from the group consisting of: Most preferably, the heteroaromatic group has from 3 to 8 atoms in its ring. No. It is particularly preferred that the number of non-carbon atoms is one to three.   As used herein, the term "heterocycle" refers to oxygen, nitrogen, and sulfur Saturated or unsaturated containing one or more non-carbon atoms individually selected from the group consisting of: Refers to a ring. Most preferably, the heterocyclic group has 3 to 8 atoms in the ring You. Particularly preferably, the number of non-carbon atoms is one to three.   As used herein, “halogen” or “halo” is a term historically used on the periodic table. Refers to members of the group known as halogens. The method of halogenation is hydrogen halide Addition, high temperature substitution, photohalogenation, etc. None, and such methods are known to those skilled in the art. Particularly preferred halogens are Lolo, bromo, fluoro, and iodo. Some objects within the scope of the present invention For this reason, chloro, bromo and fluoro are particularly preferred halogens.   Compounds of formula III are particularly useful for the preparation of cryophycin compounds.   Starting materials corresponding to the compounds of Formula 1 illustrated in Scheme 1 are useful to those skilled in the art. It can be manufactured using available disclosures. See Barrow, ibid. The method for producing compound 2 exemplified in Reaction Scheme 1 ′ used TFA. But this One skilled in the art will recognize that alternative reagents can be used in this method. . Similarly, basic work-up uses sodium hydroxide, but those skilled in the art will recognize other bases. It will be appreciated that sex reagents may also be effective.   The method for producing the compounds according to the invention is most preferably achieved in the presence of a solvent. I do. One skilled in the art can select an appropriate solvent using known methods. Departure Although not intended to limit the scope of the light, toluene, N, N-dimethylform The group consisting of amides, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and acetonitrile Several preferred solvents are provided for guidance to those skilled in the art, including those selected from Provided, but not limited to.   The reaction time depends on the starting materials and the operating temperature. Optimal for a given process The short reaction time is typically the throughput in which short reaction times are advantageous, and long reaction times Determined by considering the competing goals of maximum yield, where time is advantageous It is a product of compromise.   The method according to the present invention comprises the following reaction formula 1 ′: And more specifically, Reaction Formula 1: Can be further explained by   As exemplified above, the catalyst is most preferably alkyl and aryl substituted Metal carboxylates, carboxylic acids, and other bifunctional compounds according to formula IV Selected from the group consisting of: Particularly preferred catalysts are 2-hydroxypyridine, tet Labutylammonium cyanide and sodium benzoate / n-tetrabutyl N HSOFourSelected from the group consisting of:   To further illustrate the advantages of the claimed method, we state the following:   As shown in Table 1, 2-hydroxypyridine (heading item 2-4) and Tetrabutylammonium benzoate (heading 5) uses a macrolactamization process It was shown to accelerate significantly. In contrast, the reaction is stirred at room temperature in the absence of a catalyst. Ring closure was very slow (heading 1). Although not shown in Table 1, , Tetrabutylammonium cyanide (NaBuFourNCN + NaCN) also 2 promoted macrolactamization. As shown in Table 1, Ar and Ar H Refers to the structure of Scheme 1 that is phenyl.   Table 1   Heading Item Catalyst Stoichiometry From 2 after 6 hours reaction(Equivalent)% conversion to 3 (HPLC)       1 None --- 4.7       2 2-hydroxy 0.5 41.9                  Pyridine       3 2-hydroxy 1 44.8                  Pyridine       4 2-hydroxy 5 40.2                  Pyridine       5 Sodium benzoate 1 / 0.1 41.0/ NBu 4 NHSO 4 Example 1   Cryptophysin-51 (3).   Compound 1 (shown in Reaction Scheme 1 above) (10.2 g, 11.2 mmol) was cooled to 0 ° C. Dissolved in fluoroacetic acid (TFA) (50 mL). The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. And concentrated under reduced pressure. Dilute the resulting syrup with toluene (250 mL) and add Wash with 1N NaOH (2x100mL) while using brine (50mL) to eliminate solution did. The aqueous extract was back-extracted with fresh toluene (1 × 50 mL) and the combined organic phases were dried (M gSOFour)did. TLC analysis showed no trace of starting material 1. amino Dilute the filtered solution of ester 2 to 500 mL and add 2-hydroxypyridine (5.34 , 56.2 mmol) was added. The resulting clear, pale yellow solution was stirred at room temperature for 14 hours. Since the reaction mixture became cloudy, this suspension wasTwoClTwo(250 mL) The solubility was confirmed. NaHCO saturated with mixtureThreeWater (3x100mL) and brine (1 x100 mL). Aqueous extract CHTwoClTwo(1x100mL) And dried (MgSO 4).Four) And concentrated to give a thick syrup. Hexane and EtO A solution of Ac (100 mL, 1: 1 v / v) was added and the solution was cooled to 0 ° C. After 30 minutes Spontaneous crystallization occurred. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated and two more crystals Was induced. The combined products were combined, 5.04 g (69%) of compound 3 (LSN354504). Was obtained as a white powder. HPLC (85:15 CHThreeCN / HTwoO, organic phase 0.05% TFA in both water and aqueous phase; flow rate 1 mL / min; wavelength: 225 nm; : Zorbax SB-C18) Rt = 6.09 min 95% purity.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フレイ，アンドリュー・エイチ アメリカ合衆国46254インディアナ州 イ ンディアナポリス、ウォールナット・ベン ド・ロード6862番 (72)発明者 マルティネリ，マイケル・ジェイ アメリカ合衆国46007インディアナ州 ザ イオンズビル、マルサン・ドライブ1935番 (72)発明者 モーアー，エリック・ディ アメリカ合衆国46237インディアナ州 イ ンディアナポリス、ペッパー・コート4524 番────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF) , CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, S D, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG) , KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT , AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, F I, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS, JP , KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, M W, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD , SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Frey, Andrew H             United States 46254 Indiana             Indianapolis, Walnut Ben             De Lord 6862 (72) Inventors Martinelli, Michael Jay             United States 46007 Indiana The             Aeonsville, Marsan Drive 1935 (72) Inventor Mohr, Eric D             United States 46237 Indiana             Indianapolis, pepper coat 4524             Turn

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式III： ［式中、 Ａｒは、フェニル、任意の単純な非置換芳香族、単純な置換芳香族、置換ヘテ ロ芳香族、非置換ヘテロ芳香族基、ヘテロ環、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12 アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、ＮＲ51Ｒ52、ＣＯＲ52、ＯＲ53、および式 Ａｒ’ より成る群から選ばれ； Ｒ51は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ52は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ53はＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ54は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、 単純な非置換芳香族、単純な置換芳香族、ヘテロ環、フェニル、ハロゲン、４− （tert−ブチルジメチルシロキシ）ベンジルトリフェニルホソホニウム、ＣＯＯ Ｒ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、Ｎ(Ｒ59)Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ6 1' 、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、ＣＨ2(Ｏ)Ｒ62'、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ95 、ＣＨ2Ｎ(Ｒ96)Ｒ96'、ＣＯＲ100、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＯＲ100、 およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ95は−Ｒ98ＮＨ3より成る群から選ばれ； Ｒ96およびＲ96'は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｒ97ＮＨ3、および−Ｒ99 ＮＲ99'Ｒ99''より成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ97はＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ98はＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ99はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ99'およびＲ99''は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から各々個別 に選ばれ； Ｒ100は、水素およびＳｉ(Ｒ101Ｒ102Ｒ103)より成る群から選ばれ； Ｒ101はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ102はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ103はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ104は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルＮ(Ｒ106)(Ｒ59)Ｒ60、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アル キルＮ+、融合した二環、およびＮＨＲ105Ｎ(Ｒ106)(Ｒ59)Ｒ60より成る群から 選ばれ； Ｒ105は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ106は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ107より成る群から選ばれ； Ｒ107は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＲ108Ｒ109Ｒ110より成る群から選ばれ ； Ｒ108は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ109は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ110は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ111は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ(Ｏ)ＯＲ107より成る群から選 ばれ； Ｒ55は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、単純な非置換芳 香族、単純な置換芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ5 8 、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62 、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ56は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、単純な非置換芳 香族、単純な置換芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ5 8 、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルＮＲ59Ｒ60、 ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ104、ＣＲ104、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群 から選ばれ； Ｒ57は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ57'は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ57''は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ57'''は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ58は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ59は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、tert−ブトキシカルボニル、カルボ−te rt−ブトキシ（ｔ−ＢＯＣ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ ）より成る群から選ばれ； Ｒ60は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ61は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65'およびフルオレニルメトキ シカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ61'は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65'およびフルオレニルメト キシカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ62は、水素、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ62'は、水素、ＯＨ、ＯＲ62、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ63は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ64は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＨ2ＮＲ66Ｒ67より成る群から選ばれ ； Ｒ65は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ65'は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ66は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルおよびフルオレニルメトキシカルボニル （ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ67は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ3は低級アルキル基であり； Ｒ4はＨまたはＯＨであり； Ｒ5はＨまたはＯＨであり； Ｒ4およびＲ5は、合してＣ13およびＣ14の間に第二の結合を形成しても良く； Ｒ6は、ベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキ シベンジル、ジハロヒドロキシベンジル、ハロアルコキシベンジル、またはジハ ロアルコキシベンジル基、Ｂ環ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、Ｂ環(Ｃ1−Ｃ6 )アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換( Ｃ1−Ｃ6)アルキル、式III'： で示される基、および式III''：で示される基、より成る群から選ばれる置換基であり； Ｒ7は、ＮＲ51Ｒ52、Ｒ53ＮＲ51Ｒ52、ＯＲ53、Ｈおよび低級アルキル基より 成る群から選ばれ；Ｒ51およびＲ52はＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から個別に選 ばれ；Ｒ53はＣ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ8はＨまたは低級アルキル基であり；または、 Ｒ7およびＲ8はシクロプロピル環を形成することができ； Ｒ9は、Ｈ、低級アルキル基、不飽和低級アルキル、低級アルキル−Ｃ3−Ｃ5 シクロアルキル、およびベンジルより成る群から選ばれ； Ｒ10は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ11は、水素、ＯＨ、低級アルキル基、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジ ルおよびフェニルより成る群から選ばれ； Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、水素、ＯＲ18、ハロ、ＮＲ18'Ｒ19'、ＮＯ2、Ｏ ＰＯ3Ｈ2、ＯＲ19フェニル、ＳＣＨ2フェニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ3Ｈ2 、ＳＯ2Ｒ23、およびＺＺより成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ18は、水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ90およびフルオレニル メトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ18'は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｒ90'より成る群から選ばれ ； Ｒ19は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ90''およびフルオレニルメトキシカルボ ニル（ＦＭＯＣ）であり； Ｒ19'は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、およびＣ(Ｏ)Ｒ90'''より成る群から選 ばれ； Ｒ90、Ｒ90'、Ｒ90''、およびＲ90'''は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＲ91 ' およびアリールより成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ91'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、および水素より成る群から選ばれ ； Ｒ23は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ30は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または、 Ｒ30は、Ｃ−１１のＮと合して三ないし七員環を形成して良く； Ｒ50は水素または であり； ｎは０、１、または２であり； ｍは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＨおよびアルキルアミノより成る群から選ばれ； Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびアルキルアミノより成る群から 選ばれ； Ｚは、−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2)m−および(Ｃ3−Ｃ5)シクロア ルキルより成る群から選ばれ； ＺＺは、単純な非置換芳香族基および単純な置換芳香族基より成る群から選ば れる］ で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。 ２．式IIIの化合物が、下記： ［式中、 Ａｒは、フェニルまたは任意の単純な非置換もしくは置換芳香族もしくはヘテ ロ芳香族基、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルケン、Ｃ1−Ｃ12アルキン、Ｎ Ｒ51Ｒ52、ＯＲ53、式Ａｒ’ であり； Ｒ51は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ52は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ53はＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ54は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、単純な芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、Ｐ Ｏ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、 ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ55は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、単純な芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、Ｐ Ｏ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、 ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ56は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、単純な芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、Ｐ Ｏ3Ｈ、 ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ 、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ57は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ58は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ59は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよびフルオレニルメトキシカルボニル（ ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ60は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ61は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65およびフルオレニルメトキ シカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ61'は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65およびフルオレニルメトキ シカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ62は、水素、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ63は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ64は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＨ2ＮＲ66Ｒ67より成る群から選ばれ ； Ｒ65は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ66は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルおよびフルオレニルメトキシカルボニル （ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ67は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ3は低級アルキル基であり； Ｒ4はＨまたはＯＨであり； Ｒ5はＨまたはＯＨであり； Ｒ4およびＲ5は、合してＣ13およびＣ14の間に第二の結合を形成しても良く； Ｒ6は、ベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキ シベンジル、ジハロヒドロキシベンジル、ハロアルコキシベンジル、またはジハ ロアルコキシベンジル基、Ｂ環ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、Ｂ環(Ｃ1−Ｃ6 )アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換( Ｃ1−Ｃ6)アルキル、式III'： で示される基、および式III''：で示される基、より成る群から選ばれ； Ｒ7は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ8は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ9は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ10は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ11は、Ｈ、ＯＨ、単純なアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルおよ び置換ベンジルより成る群から選ばれ； Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＲ18、ハロ、ＮＲ18' Ｒ19'、ＮＯ2、ＯＰＯ4Ｈ2、ＯＲ19フェニル、ＳＣＨ2フェニル、ＣＯＮＨ2 、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2Ｒ23、およびＺＺより成る群から各々個別に選ばれ ； Ｒ18は、水素、アリール、およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ18'は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ19はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ19'は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ23は、水素および(Ｃ1−Ｃ3)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ50は水素または であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍは０、１、または２であり； ｑは２、３、または４であり； Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはアルキルアミノであり； Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはアルキルアミノであり； Ｚは、−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2)m−および(Ｃ3−Ｃ5)シクロア ルキルより成る群から選ばれ； ＺＺは、芳香族基および置換芳香族基より成る群から選ばれる］ のように定義される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩。 ３．Ａｒが、フェニル、芳香族、または単純な置換芳香族より成る群から選ば れる、請求項１に記載の化合物。 ４．Ａｒがパラフルオロ置換されたフェニル環である、請求項２に記載の化合 物。 ５．Ｒ30が水素であり、Ｒ7およびＲ8が各々メチルであり、ＸがＯであり、Ｙ がＯであり、Ｒ50が式： で示される基である、請求項１に記載の化合物。 ６．Ｒ30が水素であり、Ｒ7およびＲ8の一方がメチルであり、ＸがＯであり、 ＹがＯであり、Ｒ50が式： で示される基である、請求項１に記載の化合物。 ７．式II：［式中、 Ａｒは、フェニル、任意の単純な非置換芳香族、単純な置換芳香族、置換ヘテ ロ芳香族基、非置換ヘテロ芳香族基、ヘテロ環、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12 アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、ＮＲ51Ｒ52、ＣＯＲ52、ＯＲ53、および 式Ａｒ’ より成る群から選ばれ、 Ｒ51は水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ52は水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ53はＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ54は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、 単純な非置換芳香族、単純な置換芳香族、ヘテロ環、フェニル、ハロゲン、４− （tert−ブチルジメチルシロキシ）ベンジルトリフェニルホソホニウム、ＣＯＯ Ｒ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、Ｎ(Ｒ59)Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ6 1' 、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、ＣＨ2(Ｏ)Ｒ62'、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ95、 ＣＨ2Ｎ(Ｒ96)Ｒ96'、ＣＯＲ100、(Ｃ1−Ｃ6アルキル)ＯＲ100、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ95は−Ｒ98ＮＨ3より成る群から選ばれ； Ｒ96およびＲ96'は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｒ97ＮＨ3、および−Ｒ99 ＮＲ99'Ｒ99''より成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ97はＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ98はＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ99はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ99'およびＲ99''は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から各々個別 に選ばれ； Ｒ100は、水素およびＳｉ(Ｒ101Ｒ102Ｒ103)より成る群から選ばれ； Ｒ101はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ102はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ103はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ104は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルＮ(Ｒ106)(Ｒ59)Ｒ60、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アル キルＮ+、融合した二環、およびＮＨＲ105Ｎ(Ｒ106)(Ｒ59)Ｒ60より成る群から 選ばれ； Ｒ105は、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ106は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ107より成る群から選ばれ； Ｒ107は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＲ108Ｒ109Ｒ110より成る群から選ばれ ； Ｒ108は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ109は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ110は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ55は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、単純な非置換芳 香族、単純な置換芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ5 8 、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62 、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ56は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｒ57'Ｒ57''Ｒ57''')、単純な非置換芳 香族、単純な置換芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ5 8 、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルＮＲ59Ｒ60、 ＣＮ、ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ104、ＣＲ104、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群 から選ばれ； Ｒ57は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ57'は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ57''は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ57'''は、水素、ハロゲン、およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ ； Ｒ58は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ59は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、tert−ブトキシカルボニル、カルボ−te rt−ブトキシ（ｔ−ＢＯＣ）およびフルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ ）より成る群から選ばれ； Ｒ60は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ61は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65'およびフルオレニルメトキ シカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ61'は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65'およびフルオレニルメト キシカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ62は、水素、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ62'は、水素、ＯＨ、ＯＲ62、およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ63は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ64は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＨ2ＮＲ66Ｒ67より成る群から選ばれ ； Ｒ65は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ65'は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ66は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルおよびフルオレニルメトキシカルボニル （ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ67は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ3は低級アルキル基であり； Ｒ4はＨまたはＯＨであり； Ｒ5はＨまたはＯＨであり； Ｒ4およびＲ5は、合してＣ13およびＣ14の間に第二の結合を形成しても良く； Ｒ6は、ベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキ シベンジル、ジハロヒドロキシベンジル、ハロアルコキシベンジル、またはジハ ロアルコキシベンジル基、Ｂ環ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、Ｂ環(Ｃ1− Ｃ6)アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換 (Ｃ1−Ｃ6)アルキル、式III'： で示される基、および式III''： で示される基、より成る群から選ばれる置換基であり； Ｒ7は、ＮＲ51Ｒ52、Ｒ53ＮＲ51Ｒ52、ＯＲ53、Ｈおよび低級アルキル基であ り；Ｒ51およびＲ52はＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から個別に選ばれ；Ｒ53はＣ1 −Ｃ3アルキルであり； Ｒ8はＨまたは低級アルキル基であり；または、 Ｒ7およびＲ8はシクロプロピル環を形成することができ； Ｒ9は、Ｈ、低級アルキル基、不飽和低級アルキル、低級アルキル−Ｃ3−Ｃ5 シクロアルキル、およびベンジルより成る群から選ばれ； Ｒ10はＨまたは低級アルキル基であり； Ｒ11は、水素、ＯＨ、低級アルキル基、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジ ルおよびフェニルより成る群から選ばれ； Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、水素、ＯＲ18、ハロ、ＮＲ18'Ｒ19'、ＮＯ2、Ｏ ＰＯ3Ｈ2、ＯＲ19フェニル、ＳＣＨ2フェニル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ3Ｈ2 、ＳＯ2Ｒ23、およびＺＺより成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ18は、水素、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ90およびフルオレニル メトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ18'は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｒ90'より成る群から選ばれ ； Ｒ19は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ90''およびフルオレニルメトキシカルボ ニル（ＦＭＯＣ）であり； Ｒ19'は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、およびＣ(Ｏ)Ｒ90'''より成る群から選 ばれ； Ｒ90、Ｒ90'、Ｒ90''、およびＲ90'''は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＲ91 ' およびアリールより成る群から各々個別に選ばれ； Ｒ91'は、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリール、および水素より成る群から選ばれ ； Ｒ23は、水素および(Ｃ1−Ｃ3)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ30は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または、 Ｒ30は、Ｃ−１１のＮと合して三ないし七員環の環状基を形成して良く； Ｒ50は水素または であり； ｎは０、１、または２であり； ｍは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； Ｘは、Ｏ、Ｃ、Ｓ、ＮＨおよびアルキルアミノより成る群から選ばれ； Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2およびアルキルアミノより成る群から 選ばれ； Ｚは、−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2)m−および(Ｃ3−Ｃ5)シクロア ルキルより成る群から選ばれ； ＺＺは、単純な非置換芳香族基および単純な置換芳香族基より成る群から選ば れる］ で示される化合物を製造する方法であって、式III： で示される化合物を、溶媒および式IV： ［式中、 Ｍは、水素、Ｎａ、Ｌｉ、Ｋ、およびＣｓより成る群から選ばれ； Ｘcatは、Ｏ、Ｎ、およびＳより成る群から選ばれ； Ｙcatは、Ｏ、Ｎ、およびＳより成る群から選ばれ； Ｒcat1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールより成る群から選ばれ； Ｒcat2は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびアリールより成る群から選ばれる］ で示される触媒と接触させることを含む方法。 ８．溶媒が、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラ ヒドロフランおよびアセトニトリルより成る群から選ばれる、請求項７に記載の 方法。 ９．式IIの化合物が、下記： ［式中、 Ａｒは、フェニルまたは任意の単純な非置換もしくは置換芳香族またはヘテロ 芳香族基、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルケン、Ｃ1−Ｃ12アルキン、ＮＲ5 1 Ｒ52、ＯＲ53、式Ａｒ’ であり； Ｒ51は水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ52は水素およびＣ1−Ｃ3アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ53はＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ54は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、単純な芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、Ｐ Ｏ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、 ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ55は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、単純な芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、Ｐ Ｏ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、 ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ56は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、単純な芳香族、フェニル、ＣＯＯＲ57、Ｐ Ｏ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｒ58、ＮＲ59Ｒ60、ＮＨＯＲ61、ＮＨＣＨＲ61'、ＣＮ、 ＮＯ2、ハロゲン、ＯＲ62、およびＳＲ63より成る群から選ばれ； Ｒ57は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ58は、水素およびＣ1−Ｃ12アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ59は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキルおよびフルオレニルメトキシカルボニル（ ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ60は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ61は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65およびフルオレニルメトキ シカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ61'は、水素、ＯＲ64、ＣＨ2ＮＨＲ65、ＮＨＲ65およびフルオレニルメトキ シカルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ62は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ63は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれ； Ｒ64は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＨ2ＮＲ66Ｒ67より成る群から選ばれ ； Ｒ65は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキル、ＮＨ2、およびフルオレニルメトキシ カルボニル（ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ66は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルおよびフルオレニルメトキシカルボニル （ＦＭＯＣ）より成る群から選ばれ； Ｒ67は、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ3は低級アルキル基であり； Ｒ4はＨまたはＯＨであり； Ｒ5はＨまたはＯＨであり； Ｒ4およびＲ5は、合してＣ13およびＣ14の間に第二の結合を形成しても良く； Ｒ6は、ベンジル、ヒドロキシベンジル、アルコキシベンジル、ハロヒドロキ シベンジル、ジハロヒドロキシベンジル、ハロアルコキシベンジル、またはジハ ロアルコキシベンジル基、Ｂ環ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、Ｂ環(Ｃ1−Ｃ6 )アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、置換( Ｃ1−Ｃ6)アルキル、式III'： で示される基、および式III''： で示される基、より成る群から選ばれ； Ｒ7は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ8は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ9は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ10は、Ｈまたは低級アルキル基であり； Ｒ11は、Ｈ、ＯＨ、単純なアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルおよ び置換ベンジルより成る群から選ばれ； Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＯＲ18、ハロ、ＮＲ18' Ｒ19'、ＮＯ2、ＯＰＯ4Ｈ2、ＯＲ19フェニル、ＳＣＨ2フェニル、ＣＯＮＨ2 、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2Ｒ23、およびＺＺより成る群から各々個別に選ばれ ； Ｒ18は、水素、アリール、およびＣ1−Ｃ6アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ18'は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ19はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ19'は、水素および(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ23は、水素および(Ｃ1−Ｃ3)アルキルより成る群から選ばれ； Ｒ30は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ50は水素または であり； ｎは０、１、または２であり； ｐは０、１、または２であり； ｍは０、１、または２であり； ｑは２、３、または４であり； Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはアルキルアミノであり； Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはアルキルアミノであり； Ｚは、−(ＣＨ2)n−、−(ＣＨ2)p−Ｏ−(ＣＨ2)m−および(Ｃ3−Ｃ5)シクロア ルキルより成る群から選ばれ； ＺＺは、芳香族基および置換芳香族基より成る群から選ばれる］ のように定義される、請求項７に記載の方法。 １０．溶媒がトルエンである、請求項７に記載の方法。 １１．Ａｒが芳香族または置換芳香族である、請求項７に記載の方法。 １２．Ｒ30が水素であり、Ｒ7およびＲ8が各々メチルであり、ＸがＯであり、 ＹがＯであり、Ｒ50が式：で示される基である、請求項７に記載の方法。 １３．Ｒ30が水素であり、Ｒ7およびＲ8の一方がメチルであり、ＸがＯであり 、ＹがＯであり、Ｒ50が式： で示される基である、請求項７に記載の方法。[Claims]   1. Formula III: [Where,   Ar is phenyl, any simple unsubstituted aromatic, simple substituted aromatic, substituted B) aromatic, unsubstituted heteroaromatic group, heterocycle, C1-C12Alkyl, CTwo-C12 Alkenyl, CTwo-C12Alkynyl, NR51R52, COR52, OR53, And expressions Ar ' Selected from the group consisting of:   R51Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R52Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R53Is C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R54Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted aromatic, simple substituted aromatic, heterocycle, phenyl, halogen, 4- (Tert-butyldimethylsiloxy) benzyltriphenylphosphonium, COO R57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, N (R59) R60, NHOR61, NHCHR6 1 ' , CN, NOTwo, Halogen, OR62, CHTwo(O) R62 ', -CHTwoOC (O) R95 , CHTwoN (R96) R96 ', COR100, (C1-C6Alkyl) OR100, And SR63Selected from the group consisting of:   R95Is -R98NHThreeSelected from the group consisting of:   R96And R96 'Is hydrogen and C1-C6Alkyl, -R97NHThree, And -R99 NR99 'R99 ''Each individually selected from the group consisting of:   R97Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R98Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R99Is C1-C6Alkyl;   R99 'And R99 ''Is hydrogen and C1-C6Each individually from the group consisting of alkyl Selected for;   R100Represents hydrogen and Si (R101R102R103));   R101Is C1-C6Alkyl;   R102Is C1-C6Alkyl;   R103Is C1-C6Alkyl;   R104Is C (O) C1-C6Alkyl N (R106) (R59) R60, C (O) C1-C6Al Kill N+, Fused bicycle, and NHR105N (R106) (R59) R60From the group consisting of Chosen;   R105Is C (O) C1-C6Alkyl, C1-C6Selected from the group consisting of alkyl ;   R106Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (O) OR107Selected from the group consisting of:   R107Is hydrogen, C1-C6Alkyl, CR108R109R110Selected from the group consisting of ;   R108Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R109Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R110Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R111Is hydrogen, C1-C6Alkyl, and C (O) OR107Selected from the group consisting of Bare;   R55Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted Aromatic, simple substituted aromatic, phenyl, COOR57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoRFive 8 , NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, OR62 , And SR63Selected from the group consisting of:   R56Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted Aromatic, simple substituted aromatic, phenyl, COOR57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoRFive 8 , NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', (C1-C6) Alkyl NR59R60, CN, NOTwo, Halogen, OR104, CR104, OR62, And SR63Group consisting of Selected from;   R57Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R57 'Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R57 ''Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl ;   R57 '''Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl ;   R58Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R59Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, tert-butoxycarbonyl, carbo-te rt-butoxy (t-BOC) and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC Selected from the group consisting of:   R60Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R61Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65 'And fluorenyl methoki Selected from the group consisting of cicarbonyl (FMOC);   R61 'Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65 'And fluorenylmeth Selected from the group consisting of xycarbonyl (FMOC);   R62Is hydrogen, and C1-C6Selected from alkyl;   R62 'Is hydrogen, OH, OR62, And C1-C6Selected from alkyl;   R63Is hydrogen and C1-C6Selected from alkyl;   R64Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, CHTwoNR66R67Selected from the group consisting of ;   R65Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R65 'Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R66Is hydrogen and C1-C6Alkyl and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC);   R67Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   RThreeIs a lower alkyl group;   RFourIs H or OH;   RFiveIs H or OH;   RFourAnd RFiveIs C13And C14May form a second bond between   R6Is benzyl, hydroxybenzyl, alkoxybenzyl, halohydroxy Sibenzyl, dihalohydroxybenzyl, haloalkoxybenzyl, or diha Lower alkoxybenzyl group, B-ring heteroaromatic, substituted heteroaromatic, B-ring (C1-C6 ) Alkyl, (CThree-C8) Cycloalkyl, substituted CThree-C8Cycloalkyl, substituted ( C1-C6) Alkyl, formula III ′: And a group of formula III ″:A substituent selected from the group consisting of:   R7Is NR51R52, R53NR51R52, OR53, H and lower alkyl groups Selected from the group consisting of: R51And R52Is C1-CThreeIndividually selected from the group consisting of alkyl R;53Is C1-CThreeAlkyl;   R8Is H or a lower alkyl group; or   R7And R8Can form a cyclopropyl ring;   R9Is H, lower alkyl group, unsaturated lower alkyl, lower alkyl-CThree-CFive Selected from the group consisting of cycloalkyl, and benzyl;   RTenIs H or a lower alkyl group;   R11Is hydrogen, OH, lower alkyl group, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl Selected from the group consisting of phenyl and phenyl;   RFifteen, R16, And R17Is hydrogen, OR18, Halo, NR18 'R19 ', NOTwo, O POThreeHTwo, OR19Phenyl, SCHTwoPhenyl, CONHTwo, COTwoH, POThreeHTwo , SOTwoRtwenty three, And ZZ, each individually selected from the group consisting of:   R18Is hydrogen, aryl, C1-C6Alkyl, C (O) R90And fluorenyl Selected from the group consisting of methoxycarbonyl (FMOC);   R18 'Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl and C (O) R90 'Selected from the group consisting of ;   R19Is C1-C6Alkyl, C (O) R90 ''And fluorenylmethoxycarbo Nil (FMOC);   R19 'Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, and C (O) R90 '''Selected from the group consisting of Bare;   R90, R90 ', R90 '', And R90 '''Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, OR91 ' Each independently selected from the group consisting of: and aryl;   R91 'Is (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl, aryl, and hydrogen ;   Rtwenty threeIs hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R30Is hydrogen or C1-C6Is alkyl; or   R30May form a 3- to 7-membered ring with N of C-11;   R50Is hydrogen or Is;   n is 0, 1, or 2;   m is 0, 1, or 2;   p is 0, 1, or 2;   X is selected from the group consisting of O, C, S, NH and alkylamino;   Y is C, O, NH, S, SO, SOTwoFrom the group consisting of and alkylamino Chosen;   Z is-(CHTwo)n-,-(CHTwo)p-O- (CHTwo)m-And (CThree-CFive) Cycloa Selected from the group consisting of   ZZ is selected from the group consisting of a simple unsubstituted aromatic group and a simple substituted aromatic group Be] Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.   2. The compound of formula III is: [Where,   Ar is phenyl or any simple unsubstituted or substituted aromatic or heteroaryl. B aromatic group, C1-C12Alkyl, C1-C12Alkene, C1-C12Alkyne, N R51R52, OR53, The formula Ar ' Is;   R51Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R52Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R53Is C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R54Is hydrogen, C1-C6Alkyl, simple aromatic, phenyl, COOR57, P OThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, OR62, And SR63Selected from the group consisting of:   R55Is hydrogen, C1-C6Alkyl, simple aromatic, phenyl, COOR57, P OThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, OR62, And SR63Selected from the group consisting of:   R56Is hydrogen, C1-C6Alkyl, simple aromatic, phenyl, COOR57, P OThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN , NOTwo, Halogen, OR62, And SR63Selected from the group consisting of:   R57Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R58Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R59Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl and fluorenylmethoxycarbonyl ( FMOC);   R60Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R61Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65And fluorenyl methoki Selected from the group consisting of cicarbonyl (FMOC);   R61 'Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65And fluorenyl methoki Selected from the group consisting of cicarbonyl (FMOC);   R62Is hydrogen, and C1-C6Selected from alkyl;   R63Is hydrogen and C1-C6Selected from alkyl;   R64Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, CHTwoNR66R67Selected from the group consisting of ;   R65Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R66Is hydrogen and C1-C6Alkyl and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC);   R67Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   RThreeIs a lower alkyl group;   RFourIs H or OH;   RFiveIs H or OH;   RFourAnd RFiveIs C13And C14May form a second bond between   R6Is benzyl, hydroxybenzyl, alkoxybenzyl, halohydroxy Sibenzyl, dihalohydroxybenzyl, haloalkoxybenzyl, or diha Lower alkoxybenzyl group, B-ring heteroaromatic, substituted heteroaromatic, B-ring (C1-C6 ) Alkyl, (CThree-C8) Cycloalkyl, substituted CThree-C8Cycloalkyl, substituted ( C1-C6) Alkyl, formula III ′: And a group of formula III ″:Selected from the group consisting of:   R7Is H or a lower alkyl group;   R8Is H or a lower alkyl group;   R9Is H or a lower alkyl group;   RTenIs H or a lower alkyl group;   R11Are H, OH, simple alkyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl and And substituted benzyls;   RFifteen, R16, And R17Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, OR18, Halo, NR18 ' R19 ', NOTwo, OPOFourHTwo, OR19Phenyl, SCHTwoPhenyl, CONHTwo , COTwoH, POThreeHTwo, SOTwoRtwenty three, And ZZ are each individually selected from the group consisting of: ;   R18Is hydrogen, aryl, and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R18 'Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R19Is C1-C6Alkyl;   R19 'Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   Rtwenty threeIs hydrogen and (C1-CThree) Selected from the group consisting of alkyl;   R30Is hydrogen or C1-C6Alkyl;   R50Is hydrogen or Is;   n is 0, 1, or 2;   p is 0, 1, or 2;   m is 0, 1, or 2;   q is 2, 3, or 4;   X is O, NH or alkylamino;   Y is C, O, NH, S, SO, SOTwoOr alkylamino;   Z is-(CHTwo)n-,-(CHTwo)p-O- (CHTwo)m-And (CThree-CFive) Cycloa Selected from the group consisting of   ZZ is selected from the group consisting of aromatic groups and substituted aromatic groups. 2. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, defined as:   3. Ar is selected from the group consisting of phenyl, aromatic, or simply substituted aromatic The compound of claim 1, wherein   4. 3. The compound of claim 2, wherein Ar is a parafluoro substituted phenyl ring. object.   5. R30Is hydrogen and R7And R8Are each methyl, X is O, Y is Is O and R50Is the formula: The compound according to claim 1, which is a group represented by the formula:   6. R30Is hydrogen and R7And R8Is methyl, X is O, Y is O, R50Is the formula: The compound according to claim 1, which is a group represented by the formula:   7. Formula II:[Where,   Ar is phenyl, any simple unsubstituted aromatic, simple substituted aromatic, substituted B aromatic group, unsubstituted heteroaromatic group, heterocycle, C1-C12Alkyl, CTwo-C12 Alkenyl, CTwo-C12Alkynyl, NR51R52, COR52, OR53,and Formula Ar ' Selected from the group consisting of   R51Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R52Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R53Is C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R54Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C1-C6Alkyl (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted aromatic, simple substituted aromatic, heterocycle, phenyl, halogen, 4- (Tert-butyldimethylsiloxy) benzyltriphenylphosphonium, COO R57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, N (R59) R60, NHOR61, NHCHR6 1 ' , CN, NOTwo, Halogen, OR62, CHTwo(O) R62 ', -CHTwoOC (O) R95, CHTwoN (R96) R96 ', COR100, (C1-C6Alkyl) OR100,And SR63Selected from the group consisting of:   R95Is -R98NHThreeSelected from the group consisting of:   R96And R96 'Is hydrogen and C1-C6Alkyl, -R97NHThree, And -R99 NR99 'R99 ''Each individually selected from the group consisting of:   R97Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R98Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R99Is C1-C6Alkyl;   R99 'And R99 ''Is hydrogen and C1-C6Each individually from the group consisting of alkyl Selected for;   R100Represents hydrogen and Si (R101R102R103));   R101Is C1-C6Alkyl;   R102Is C1-C6Alkyl;   R103Is C1-C6Alkyl;   R104Is C (O) C1-C6Alkyl N (R106) (R59) R60, C (O) C1-C6Al Kill N+, Fused bicycle, and NHR105N (R106) (R59) R60From the group consisting of Chosen;   R105Is C (O) C1-C6Alkyl, C1-C6Selected from the group consisting of alkyl ;   R106Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (O) OR107Selected from the group consisting of:   R107Is hydrogen, C1-C6Alkyl, CR108R109R110Selected from the group consisting of ;   R108Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R109Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R110Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R55Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted Aromatic, simple substituted aromatic, phenyl, COOR57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoRFive 8 , NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, OR62 , And SR63Selected from the group consisting of:   R56Is hydrogen, C1-C6Alkyl, C (R57 'R57 ''R57 '''), Simple unsubstituted Aromatic, simple substituted aromatic, phenyl, COOR57, POThreeH, SOThreeH, SOTwoRFive 8 , NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', (C1-C6) Alkyl NR59R60, CN, NOTwo, Halogen, OR104, CR104, OR62, And SR63Group consisting of Selected from;   R57Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R57 'Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R57 ''Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl ;   R57 '''Is hydrogen, halogen, and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl ;   R58Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R59Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, tert-butoxycarbonyl, carbo-te rt-butoxy (t-BOC) and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC Selected from the group consisting of:   R60Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R61Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65 'And fluorenyl methoki Selected from the group consisting of cicarbonyl (FMOC);   R61 'Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65 'And fluorenylmeth Selected from the group consisting of xycarbonyl (FMOC);   R62Is hydrogen, and C1-C6Selected from alkyl;   R62 'Is hydrogen, OH, OR62, And C1-C6Selected from alkyl;   R63Is hydrogen and C1-C6Selected from alkyl;   R64Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, CHTwoNR66R67Selected from the group consisting of ;   R65Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R65 'Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R66Is hydrogen and C1-C6Alkyl and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC);   R67Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   RThreeIs a lower alkyl group;   RFourIs H or OH;   RFiveIs H or OH;   RFourAnd RFiveIs C13And C14May form a second bond between   R6Is benzyl, hydroxybenzyl, alkoxybenzyl, halohydroxy Sibenzyl, dihalohydroxybenzyl, haloalkoxybenzyl, or diha Lower alkoxybenzyl group, B-ring heteroaromatic, substituted heteroaromatic, B-ring (C1− C6) Alkyl, (CThree-C8) Cycloalkyl, substituted CThree-C8Cycloalkyl, substituted (C1-C6) Alkyl, formula III ′: And a group of formula III ″: A substituent selected from the group consisting of:   R7Is NR51R52, R53NR51R52, OR53, H and a lower alkyl group R;51And R52Is C1-CThreeR is independently selected from the group consisting of alkyl;53Is C1 -CThreeAlkyl;   R8Is H or a lower alkyl group; or   R7And R8Can form a cyclopropyl ring;   R9Is H, lower alkyl group, unsaturated lower alkyl, lower alkyl-CThree-CFive Selected from the group consisting of cycloalkyl, and benzyl;   RTenIs H or a lower alkyl group;   R11Is hydrogen, OH, lower alkyl group, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl Selected from the group consisting of phenyl and phenyl;   RFifteen, R16, And R17Is hydrogen, OR18, Halo, NR18 'R19 ', NOTwo, O POThreeHTwo, OR19Phenyl, SCHTwoPhenyl, CONHTwo, COTwoH, POThreeHTwo , SOTwoRtwenty three, And ZZ, each individually selected from the group consisting of:   R18Is hydrogen, aryl, C1-C6Alkyl, C (O) R90And fluorenyl Selected from the group consisting of methoxycarbonyl (FMOC);   R18 'Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl and C (O) R90 'Selected from the group consisting of ;   R19Is C1-C6Alkyl, C (O) R90 ''And fluorenylmethoxycarbo Nil (FMOC);   R19 'Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, and C (O) R90 '''Selected from the group consisting of Bare;   R90, R90 ', R90 '', And R90 '''Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, OR91 ' Each independently selected from the group consisting of: and aryl;   R91 'Is (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl, aryl, and hydrogen ;   Rtwenty threeIs hydrogen and (C1-CThree) Selected from the group consisting of alkyl;   R30Is hydrogen or C1-C6Is alkyl; or   R30May form a 3- to 7-membered cyclic group with the N of C-11;   R50Is hydrogen or Is;   n is 0, 1, or 2;   m is 0, 1, or 2;   p is 0, 1, or 2;   X is selected from the group consisting of O, C, S, NH and alkylamino;   Y is C, O, NH, S, SO, SOTwoFrom the group consisting of and alkylamino Chosen;   Z is-(CHTwo)n-,-(CHTwo)p-O- (CHTwo)m-And (CThree-CFive) Cycloa Selected from the group consisting of   ZZ is selected from the group consisting of a simple unsubstituted aromatic group and a simple substituted aromatic group Be] Comprising preparing a compound of formula III: With a solvent and a compound of formula IV: [Where,   M is selected from the group consisting of hydrogen, Na, Li, K, and Cs;   XcatIs selected from the group consisting of O, N, and S;   YcatIs selected from the group consisting of O, N, and S;   Rcat1Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl and aryl;   Rcat2Is C1-C6Selected from the group consisting of alkyl and aryl] A method comprising contacting with a catalyst represented by the formula:   8. Solvent is toluene, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, tetra The method according to claim 7, wherein the compound is selected from the group consisting of hydrofuran and acetonitrile. Method.   9. The compound of formula II is [Where,   Ar is phenyl or any simple unsubstituted or substituted aromatic or hetero Aromatic group, C1-C12Alkyl, C1-C12Alkene, C1-C12Alkyne, NRFive 1 R52, OR53, The formula Ar ' Is;   R51Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R52Is hydrogen and C1-CThreeSelected from the group consisting of alkyl;   R53Is C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R54Is hydrogen, C1-C6Alkyl, simple aromatic, phenyl, COOR57, P OThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, OR62, And SR63Selected from the group consisting of:   R55Is hydrogen, C1-C6Alkyl, simple aromatic, phenyl, COOR57, P OThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, OR62, And SR63Selected from the group consisting of:   R56Is hydrogen, C1-C6Alkyl, simple aromatic, phenyl, COOR57, P OThreeH, SOThreeH, SOTwoR58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61 ', CN, NOTwo, Halogen, OR62, And SR63Selected from the group consisting of:   R57Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R58Is hydrogen and C1-C12Selected from the group consisting of alkyl;   R59Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl and fluorenylmethoxycarbonyl ( FMOC);   R60Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R61Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65And fluorenyl methoki Selected from the group consisting of cicarbonyl (FMOC);   R61 'Is hydrogen, OR64, CHTwoNHR65, NHR65And fluorenyl methoki Selected from the group consisting of cicarbonyl (FMOC);   R62Is hydrogen and C1-C6Selected from alkyl;   R63Is hydrogen and C1-C6Selected from alkyl;   R64Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, CHTwoNR66R67Selected from the group consisting of ;   R65Is hydrogen and C1-C6Alkyl, NHTwo, And fluorenylmethoxy Selected from the group consisting of carbonyl (FMOC);   R66Is hydrogen and C1-C6Alkyl and fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC);   R67Is hydrogen and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   RThreeIs a lower alkyl group;   RFourIs H or OH;   RFiveIs H or OH;   RFourAnd RFiveIs C13And C14May form a second bond between   R6Is benzyl, hydroxybenzyl, alkoxybenzyl, halohydroxy Sibenzyl, dihalohydroxybenzyl, haloalkoxybenzyl, or diha Lower alkoxybenzyl group, B-ring heteroaromatic, substituted heteroaromatic, B-ring (C1-C6 ) Alkyl, (CThree-C8) Cycloalkyl, substituted CThree-C8Cycloalkyl, substituted ( C1-C6) Alkyl, formula III ′: And a group of formula III ″: Selected from the group consisting of:   R7Is H or a lower alkyl group;   R8Is H or a lower alkyl group;   R9Is H or a lower alkyl group;   RTenIs H or a lower alkyl group;   R11Are H, OH, simple alkyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl and And substituted benzyls;   RFifteen, R16, And R17Is hydrogen, (C1-C6) Alkyl, OR18, Halo, NR18 ' R19 ', NOTwo, OPOFourHTwo, OR19Phenyl, SCHTwoPhenyl, CONHTwo , COTwoH, POThreeHTwo, SOTwoRtwenty three, And ZZ are each individually selected from the group consisting of: ;   R18Is hydrogen, aryl, and C1-C6Selected from the group consisting of alkyl;   R18 'Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   R19Is C1-C6Alkyl;   R19 'Is hydrogen and (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;   Rtwenty threeIs hydrogen and (C1-CThree) Selected from the group consisting of alkyl;   R30Is hydrogen or C1-C6Alkyl;   R50Is hydrogen or Is;   n is 0, 1, or 2;   p is 0, 1, or 2;   m is 0, 1, or 2;   q is 2, 3, or 4;   X is O, NH or alkylamino;   Y is C, O, NH, S, SO, SOTwoOr alkylamino;   Z is-(CHTwo)n-,-(CHTwo)p-O- (CHTwo)m-And (CThree-CFive) Cycloa Selected from the group consisting of   ZZ is selected from the group consisting of aromatic groups and substituted aromatic groups. The method of claim 7, wherein   10. The method according to claim 7, wherein the solvent is toluene.   11. The method of claim 7, wherein Ar is aromatic or substituted aromatic.   12. R30Is hydrogen and R7And R8Are each methyl, X is O, Y is O, R50Is the formula:The method according to claim 7, which is a group represented by the formula:   13. R30Is hydrogen and R7And R8Is methyl, X is O and , Y is O and R50Is the formula: The method according to claim 7, which is a group represented by the formula:
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