JP2001316323A - オルト置換ベンズアルデヒド、その製造およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】農薬、電子材料、医薬品を合成するために使用
可能な出発物質としての化合物を開発する。 【解決手段】式（Ｉ）の化合物を−６０℃以下の温度で
溶媒中または混合溶媒中で式（ＩＩ）のハロベンゼンと
有機リチウム化合物とさらにその後に式（ＩＩＩ）のホ
ルミル同族体とを反応させることにより合成した。 【化１】 （式中Ｘ^１はＨまたはＦ、Ｘ^２ はＨまたはＦ、ＹはＣ
ｌ、ＢｒまたはＩである） 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】オルトハロゲン置換基または合計して５個
までのハロゲン置換基を有するベンズアルデヒドは活性
物質の合成のための出発物質として（例えばＥＰ−Ａ−
０１７４ １３１、ＥＰ−Ａ−０ ２７１ ２４０、Ｅ
Ｐ−Ａ−０ ２８９ ９４２、ＦＲ−Ａ−１ ５１４
５１７、ＵＳ−Ａ−３ ８５６ ５０４、ＵＳ−Ａ−３
９８２ ０２０ ＵＳ−Ａ−４ ９０２ ８１４）ま
たは一般的には中間体として（ＤＥ−Ａ−３３１０ ９
５３）化学文献に広範囲に記載されている。１つのオル
ト位置に塩素、臭素，沃素置換基および他の位置にフッ
素置換基を有するアルデヒドは２−クロロ−６−フロロ
ベンズアルデヒド、２−ブロモ−６−フロロベンズアル
デヒド、２−フロロ−６−ヨードベンズアルデヒドの形
で公知である。しかしながら、複数のフッ素置換基と追
加の機能持っている化合物に対する需要があり、その理
由はフッ素化または異なった程度のフッ素化は脂肪親和
性および／または双極子モーメントを変更することによ
って農薬または医薬品の活性をしばしば大いに増強する
からである（カニエ（Ｋａｎｉｅ）等、Ｂｕｌｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ ２０００，７３，４７１）。

【０００２】複数のフッ素置換基を有する、ただしその
うちの一つはアルデヒド基に対してオルト位置にあり、
しかも（フッ素でない）オルトハロゲン置換基を有する
ベンズアルデヒドは公知ではない。ただしこれらの化合
物のいくつかは上記の文献中で一般式からは構造可能で
ある。

【０００３】従って、本発明は式（Ｉ）のオルト置換し
たベンズアルデヒドを提供する、

【化３】 式中Ｘ^１、Ｘ^２ およびＹは以下の意味を有する、Ｘ^１
はＨまたはＦ、Ｘ^２ はＨまたはＦ、ＹはＣｌ、Ｂｒま
たはＩである。

【０００４】その化合物中では ａ）Ｘ^１ とＸ^２はＨであり、ＹはＣｌまたはＢｒであ
る、 ｂ）Ｘ^１はＦ、Ｘ^２はＨであり、ＹはＣｌまたはＢｒで
ある、 ｃ）Ｘ^１とＸ^２はＦであり、ＹはＣｌまたはＢｒである
化合物が好ましく、とくに２−クロロ−５，６−ジフロ
ロベンズアルデヒド、２−ブロモ−５，６−ジフロロベ
ンズアルデヒド、２−クロロ−４，５，６−トリフロロ
ベンズアルデヒド、２−ブロモ−４，５，６−トリフロ
ロベンズアルデヒドが好ましい。

【０００５】更に本発明は式（Ｉ）の化合物を製造する
方法を提供し、アラインの生成を促進しない温度で溶媒
中または混合溶媒中でＹ、Ｘ^１ 、Ｘ^２ が既に式（Ｉ）
の中で定義された通りである式（ＩＩ）のハロベンゼン
と有機リチウム化合物とを反応させることを含む。リチ
ウム化合物と出発物質とのモル比は好ましくは１：１か
ら１．２：１までである。得られたリチウム化合物は従
って、アラインの生成を促進しない温度で、式（ＩＩ
Ｉ）のホルミル同族体と反応させて、その後に（Ｉ）に
なるように加水分解させる。（ＩＩ）と（ＩＩＩ）のモ
ル比は好ましくは１：１から１：２までである。

【化４】

【０００６】（ＩＩＩ）の中では、Ｒ^１は１ないし６個
の炭素原子を有するアルキル基、トリメチルシリル基ま
たは（置換したまたは未置換の）フェニル基であり、Ｒ
^２は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、トリ
メチルシリル基または（置換したまたは未置換の）フェ
ニル基であり、Ｒ^３は−ＣＨ（＝Ｏ）または−ＣＨ（Ｏ
Ｒ^４）_２であり、Ｒ１およびＲ２は窒素原子と共に、５
ないし７員環部分に成っていてもよい。Ｒ４は１ないし
４個の炭素原子を有するアルキル基である。

【０００７】（ＩＩ）と有機リチウム化合物との反応は
好ましくは−６０℃以下の温度、とくに好ましくは−７
０℃、とくに−７０℃から−１１０℃までの範囲の温度
で行われる。典型的な反応時間は１から８時間までであ
る。反応が完了したならば（例えば、薄層クロマトグラ
フィーまたはガスクロマトグラフィーで検出可能であ
る）、反応混合物を徐々に−２５ないし−１５℃に加熱
し、注意深く水で加水分解する。混合物をその後にｐＨ
１ないし５に塩酸を使って酸性にし、適当な溶媒（例え
ば、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、エチ
ルアセテート、トルエン）を使って抽出する。有機相の
抽出液を合体させて、例えば硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下で除去できて、目的とする式（ＩＩ
Ｉ）のオルト置換ベンズアルデヒドを得た。必要なら
ば、生成物をクロマトグラフィー、蒸留または再結晶ま
たはこれらの組み合わせで精製する。典型的な収率は
（ＩＩ）を基準にして、５０から８０％までの範囲内で
ある。有機リチウム化合物は好ましくは二級アミン、好
ましくはかさ高い置換基を有するリチウム化合物であ
る。リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，
６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムジシクロヘ
キシルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルア
ミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
がとくに好ましい。リチウム２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジド が極めてとくに好ましい。ＹがＣｌで
ある式（ＩＩ）の化合物には有機リチウム化合物はアル
キルリチウム化合物または二級アミンのリチウム化合物
である。ｎ−ブチルリチウムが好ましい。希望するなら
ば、カリウムｔ−ブチレートを活性化を改善するため
に、添加してもよい。

【０００８】好ましい態様では、式（ＩＩ）中のＹは臭
素である。反応混合物に活性化剤または選択性改善剤、
例えばテトラメチルエチレンジアミンまたはカリウムｔ
−ブチレート（ＹがＣｌである式（ＩＩ）の化合物には
後者が好ましい）を添加することが有利である。

【０００９】式（ＩＩＩ）のホルミル同族体は好ましく
はＮ，Ｎ−ジメチルホルマミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホル
マミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルマミド、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルホルマミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルマミド、
Ｎ−フォルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、
Ｎ−ホルミルピペリジン、ジメチルホルマミドジアルキ
ルアセタール、N−メチルホルマニリド、Ｎ−エチルホ
ルマニリド、Ｎ，Ｎ−ビス−（トリメチルシリル）−ホ
ルマミドである。式（ＩＩＩ）のホルミル同族体は極め
て好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルマミドである。

【００１０】本発明の目的にかなった溶媒は非プロトン
性の溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエ
ーテルまたはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ペ
ンタンの様な炭化水素または非プロトン性の溶媒の混合
物である。

【００１１】（ＩＩ）の有機リチウム化合物との反応は
化合物（ＩＩＩ）の存在下でも行うこともできて、その
結果（ＩＩ）からその場で生成したリチウム誘導体は
（ＩＩＩ）と直接反応することができる。この目的のた
めに反応を−６０℃以上、例えば−２０から＋２５℃ま
での範囲内で行うことが必要または有利かもしれない。

【００１２】本発明は更に式（Ｉ）の化合物の使用を農
薬、電子材料、とくに液晶および医薬品を合成するため
の出発物質として提供する。式（Ｉ）の化合物はアルデ
ヒド機能、（例えば、ウィッチヒ反応を経由して還元
し、ベンジルアルコールを生じ、Ｃ−Ｈ、Ｎ−Ｈまたは
Ｓ−Ｈ化合物との縮合）およびハロゲン機能両者が（置
換基Ｙの機能を意味するとここでは解釈する）（例え
ば、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング、グリニアー
ル反応、ヘック（Ｈｅｃｋ）反応を経由して）反応に利
用できるからであり、しかもＸ^１ がフッ素であるこれ
らからの誘導化合物または生成物、とくにＸ^１ とＸ^２
がフッ素であるこれらからの誘導化合物または生成物の
場合の特別な条件下ではジフロロ芳香族化合物（例え
ば、オルト金属化を通じて）、またはトリフロロ芳香族
化合物（例えばオルト金属化または芳香族求核置換を通
じて）またはテトラフロロ芳香族化合物（例えば、芳香
族求核置換を通じて）の反応性を利用することも可能で
ある。

【００１３】例 例１ ２−ブロモ−５，６−ジフロロベンズアルデヒド ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１５２ミリモ
ルとｎ−ブチルリチウムの１５２ミリモルの乾燥したテ
トラヒドロフラン２８０ｍｌに溶解した溶液と１−ブロ
モ−３，４−ジフロロベンゼン１４５ミリモルとを−７
５℃で混合した。この温度を４時間維持し、その後に１
７４ミリモルのＤＭＦを滴下した。その後に反応混合物
を徐々に加熱して、水で−２０℃で加水分解し、塩酸を
使って酸性にし、ｔ−ブチルメチルエ−テルで抽出し
た。合体させた有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムを使って乾燥した。溶媒を減圧下で除去
し、粗生成物をシリカゲルを使用したクロマトグラフィ
−（溶離液：ジクロロメタン／ｎ−ヘプタン１：１）、
ｎ−ヘプタンからの再結晶によって精製した。収量２−
ブロモ−５，６−ジフロロベンズアルデヒド１８ｇ（５
６％）、淡黄色の結晶状。融点：４０−４３．５℃、^１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３Ｃｌ／ＴＭＳ）：δ
＝１０．３１（ｄｄ，^４Ｊ_（ＨＦ）＝２Ｈｚ，^５Ｊ
_（ＨＦ）＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．４５（ｄ
ｄｄ，^３Ｊ_（ＨＨ） ＝９Ｈｚ，^４Ｊ_{（ＨＦ ）} ＝４Ｈ
ｚ，^５Ｊ_（ＨＦ） ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_ａｒ ），７．２
８（ｄｄｄ， ^３Ｊ_（ＨＨ） ＝９Ｈｚ，^３Ｊ_（ＨＦ） ＝
９Ｈｚ，^４Ｊ_（ＨＦ） ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_ａｒ ）。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，^１Ｈ広幅デカップ
リングＣＤＣｌ_３／ＣＦＣｌ_３）：δ＝−１３６．４
（ｄ，^３Ｊ＝１９．２Ｈｚ），−１３９．２（ｄ，^３Ｊ
＝１９．２Ｈｚ）

【００１４】例２ ２−ブロモ−４，５，６−トリフロロベンズアルデヒド
を例１に類似して、１−ブロモ３，４，５−トリフロロ
ベンゼンから出発して得ることができた。^１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）：δ＝１０．２
４（ｄｄ，^４Ｊ _（ＨＦ）＝１．５Ｈｚ，^５Ｊ_（ＨＦ）＝
１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．３８（ｄｄｄ，^３Ｊ
_（ＨＨ）＝９Ｈｚ，^４Ｊ_（ＨＦ）＝６Ｈｚ，^５Ｊ
_（ＨＦ）＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ_ａｒ）。^１９Ｆ−ＮＭＲ
（３７６．５ＭＨｚ，^１Ｈ広幅デカップリングＣＤＣｌ
_３／ＣＦＣｌ_３）：δ＝−１２３．４（ｄｄ，^３Ｊ＝２
０Ｈｚと１３Ｈｚ），−１３５．９（ｄｄ，^３Ｊ＝１９
Ｈｚと１３Ｈｚ），−１５８．０（ｄｄ，^３Ｊ＝２０Ｈ
ｚと１９Ｈｚ）

【００１５】例３ ２−クロロ−５，６−ジフロロベンズアルデヒドを例１
に類似して１−クロロ−３，４−ジフロロベンゼンから
出発して得ることができた。

【００１６】例４ ２−ブロモ−３，４，５，６−テトラフロロベンズアル
デヒドを例１に類似して１−ブロモ−２，３，４，５−
テトラフロロベンゼンから出発して得ることができた。

【００１７】例５ ２−クロロ−３，４，５，６−テトラフロロベンズアル
デヒドを例１に類似して１−クロロ−２，３，４，５−
テトラロロベンゼンから出発して得ることができた。

【００１８】例６ ２−ヨード−５，６−ジフロロベンズアルデヒドを例１
に類似して３，４−ジフロロベンゼンから出発して得る
ことができた。

【００１９】応用例１ クマー（Ｋｕｍａｒ）がＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９
７，６２，８５３５−８５３９に記載しているように、
２−ブロモ−５，６−ジフロロベンズアルデヒドは４−
ペンチルフェニルボロン酸とＰｄ触媒の存在中に反応し
て、３，４−ジフロロ−４’−ペンチルビフェニル−カ
ルボアルデヒドを生じた。この化合物は同書でクマーが
記載したようにトリメチルスルホニウムヨウ化物と反応
し、３，４−ジフロロ−２−（オキシラン−２−イル）
−４’−ペンチルビフェニルを生じた。その後に精製す
ることなく、三フッ化硼素エチルエーテル錯化合物の存
在中にこの化合物を１，２−ジフロロ−７−ペンチルフ
ェナンスレンに転換した。この粗製品を液晶材料（ＤＥ
−Ａ−１９５ ００ ７６８参照）のこのタイプに典型
的な方法で精製した。その結果１，２−ジフロロ−７−
ペンチルフェナンスレンを無色の結晶として得た。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AA03 AB84 AC23 AC45 BB11 BB15 BB25 BB41 BC10

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物 【化１】 式中Ｘ^１、Ｘ^２ およびＹは以下の意味を有する、Ｘ^１
   はＨまたはＦであり、Ｘ^２ はＨまたはＦであり、Ｙは
   Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、式中 ａ）Ｘ^１とＸ^２はＨであり、ＹはＣｌまたはＢｒであ
   り、 ｂ）Ｘ^１はＦ、Ｘ^２はＨであり、ＹはＣｌまたはＢｒで
   あり、または、 ｃ）Ｘ^１とＸ^２はＦであり、ＹはＣｌまたはＢｒであ
   る、前記化合物。
3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の化合物を製造
   する方法であって、−６０℃以下の温度の溶媒中または
   混合溶媒中で、式（ＩＩ）のハロベンゼン（ただし式中
   のＹ、Ｘ^１およびＸ^２ は請求項１の中で定義した通り
   であり）を有機リチウム化合物そしてその後に式（ＩＩ
   Ｉ）のホルミル同族体（ただし式（ＩＩＩ）中ではＲ^１
   は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基、トリメ
   チルシリル基または置換したまたは未置換のフェニル基
   であり、Ｒ^２は１ないし６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基であり、Ｒ^３は−ＣＨ（＝Ｏ）または−ＣＨ（ＯＲ
   ^４）_２、式中Ｒ^１ とＲ^２は窒素原子と共に５ないし７
   員環の一部を構成してもよく、Ｒ^４は １ないし４個の
   炭素原子を有するアルキル基である）と反応させ、続い
   て加水分解させることを含む、前記方法。 【化２】
4. 【請求項４】 温度が−７０℃以下である、請求項３に
   記載の方法。
5. 【請求項５】 式（ＩＩＩ）の化合物がジメチルホルマ
   ミドまたはジエチルホルマミドである、請求項３または
   ４に記載の方法。
6. 【請求項６】 有機リチウム化合物が、リチウム２，
   ２，６，６−テトラメチルピペリジドまたはリチウムジ
   イソプロピルアミドであるか、またはＹ＝Ｃｌの場合
   は、アルキルリチウムである、請求項３〜５のいずれか
   に記載の方法。
7. 【請求項７】 活性化剤または選択性改善剤、とくにテ
   トラメチレンジアミンまたはカリウムｔ−ブチレートを
   反応混合物に添加する、請求項３〜７のいずれかに記載
   の方法。
8. 【請求項８】 式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化
   合物存在下で反応させる、請求項３〜７のいずれかに記
   載の方法。
9. 【請求項９】 −２０から＋２５℃の範囲内の温度で反
   応が行われる、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物が５０％から８０％
    までの範囲内の収率で得られる、請求項３〜９のいずれ
    かに記載の方法。
11. 【請求項１１】 農薬、電子材料および医薬品を製造す
    るための出発物質としての、請求項１または２に記載の
    化合物の使用。
12. 【請求項１２】 電子材料が液晶性混合物の成分であ
    る、請求項１１に記載の使用。
13. 【請求項１３】 液晶性混合物の成分がフェナンスレン
    誘導体である、請求項１２に記載の使用。