JP2001288082A - 乾癬治療・予防用外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ニトロイミダゾール系化合物のうちスルフォン
基をもつチニダゾールで代表される薬剤の新規な適用を
もつ外用剤の提供を目的とし、その組成、配合量、製剤
等を選択することにより、乾癬に対する治療・予防用の
外用剤を提供する。 【解決手段】式１に示す化合物の外用剤が乾癬の治療・
予防効果を見出した。さらに式１に示す化合物と副腎皮
質ホルモン剤、抗真菌剤等の他の既知皮膚疾患用薬剤を
配合した複合剤とすることにより、既知の皮膚疾患用薬
剤の単剤としての有効量より微量（例えば１０〜２０分
の１）であっても乾癬に有効な治療効果を有し、更に複
合剤による副作用もみられないということを見出した。 （１式中、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子数１〜６の直鎖又は
分枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基、ｎは１〜
４の整数）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、次式

【化２】 （式中、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子数１〜６の直鎖又は分
枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基を、ｎは１〜
４の整数を表す）で示されるニトロイミダゾール誘導体
若しくはその薬理学的に許容される塩を主成分として含
有する単剤、又はこの主成分に加えて既知の皮膚疾患用
治療物質を補助成分として含有する複合剤である乾癬の
治療・予防のために外用により有効量を投与することを
特徴とする外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚病のうちで乾癬は皮膚病のうちで最
も治りにくいものの一つで、再発を繰り返し根本的な治
療法は現在確立されていない。乾癬は皮膚科において、
アトピー性皮膚炎と同様に慢性疾患の難治な皮膚疾患で
ある。

【０００３】乾癬の治療には、部位、症状等によりサル
チル酸軟膏、尿素軟膏、保湿を目的とした軟膏、ビタミ
ンＡ軟膏等の軟膏類、温熱療法、軟Ｘ線療法、トラニラ
スト、シクロスポリン、メソトレキセイト等を軟膏類と
した軟膏等による医療法があるがほとんど治癒効力はな
く、ステロイド外用剤がそれらより比較的効力があるた
め主に使用されている。今日、乾癬におけるステロイド
外用剤の治療効果は、他の皮膚病に対する治療効果ほど
治療能力はないが、他に使用されうる治療法がないた
め、ステロイド外用剤の長期使用で治療が行われてき
た。しかし、周知の通り、ステロイド外用剤による副作
用が問題視されている。

【０００４】ステロイド外用剤の治療効果、副作用等の
問題があり、これらに変わり昨今ではビタミンＤ３外用
剤が注目されている。例えば、現在市販されている活性
型ビタミンＤ３ではボンアルファ（帝人）があり、ステ
ロイド外用剤のような副作用はなく、治療効果もそれに
比べて比較的良い。

【０００５】しかし、上記ステロイド外用剤、ビタミン
Ｄ３外用剤による治療にしても、治療期間は数週間から
数ヶ月は当たり前で、長い方で数年から数十年の長期に
渡り治療を行っている。また、ほとんどは再発で悩み、
再び長期に渡る治療に入っている。

【０００６】メトロニダゾールが一部選択された皮膚疾
患に外用剤として使用されうることは公知である（特表
平１０−５００７００、２−５０３００４、１−５０３
０６１）。また、チニダゾールが湿疹(eczema)、座瘡(a
cne)、酒さ(rosacea)、脂漏性湿疹(seborhoeic tupe ec
zema)のような皮膚症状、かび状腫瘍（fungating tumou
rs)、皮膚潰瘍（benign cutaneous ulcers)等に外用適
用できることも公知である（WO98/27960, WO93/2081
7)。

【０００７】チニダゾールは、経口的に使用されていた
化学療法剤であるメトロニダゾールよりもさらに強力な
作用を有し、しかも毒性が低い化合物として、１９６６
年にアメリカのフアイザー社により合成されたものであ
り、主として抗トリコモナス作用を有する。したがって
これまで、膣トリコモナスによる感染症のみならず、外
陰部、子宮頸管内、尿路系、直腸などに感染しているＴ
ｒｉｃｈｏｍｏｎａｓｖａｇｉｎａｌｉｓに対して優れ
た効果を有するばかりでなく、嫌気性菌に対しても抗菌
力を有する化合物として、臨床的に使用されてきたもの
である。その作用機序は、チニダゾールのニトロ基が微
生物により還元されて、この還元体が微生物のＤＮＡの
二重鎖切断などの機能障害を起こし、微生物の分裂増殖
を制御するためであると考えられている。したがって、
チニダゾールは毒性の弱い化合物であり、その一方で強
力な殺菌作用を有している。、

【０００８】しかし、乾癬との関係で、これら化合物の
有用性、利用可能性を示唆する知見は見出せない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ニトロイミ
ダゾール系化合物のうちスルフォン基をもつチニダゾー
ルで代表される薬剤の新規な適用をもつ外用剤を提供す
ることを目的とし、その組成、配合量、製剤等を選択す
ることにより、乾癬に対して、ステロイド外用剤、ビタ
ミンＤ３外用剤より強力な治療効果があり、また副作用
がない乾癬の治療・予防用の外用剤を提供することを目
的とする

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）に示
す化合物の外用剤が乾癬の治療・予防・改善効果を見出
した。さらに本発明は、式（１）に示す化合物と副腎皮
質ホルモン剤、抗真菌剤等の他の既知皮膚疾患用薬剤を
配合した複合剤とすることにより、既知の皮膚疾患用薬
剤の単剤としての有効量より微量（例えば１０〜２０分
の１）であっても、複合的な皮膚疾患の合併症に対して
有効な治療効果を有し、更に複合剤による副作用もみら
れないということを見出した。

【００１１】したがって、本発明は次式

【化３】 （式中、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子数１〜６の直鎖又は分
枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基を、ｎは１〜
４の整数を表す）で示される化合物またはその薬理学的
に許容される塩を主成分として含有する単剤、又はこの
主成分に加えて既知の皮膚疾患用薬剤を補助成分として
含有する複合剤である乾癬の治療・予防・改善剤を提供
する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明の主成分は、式（１）で示
されるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩である。式中、Ｒ_ｌは炭素原子数１〜６の置換し
ていてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキル基を、Ｒ
_２は炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の低級アルキ
ル基を、ｎは１〜４の整数を意味する。

【００１３】本発明において、Ｒ_ｌおよびＲ_２で示され
る炭素原子数１〜６の置換していてもよい直鎖または分
枝鎖の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−へキシル、イソへキシル等の低級アルキル基を
挙げることができる。そのなかでも、本発明の主成分と
しては、Ｒ_ｌがエチル基であり、Ｒ_２がメチル基であ
り、ｎが２の整数を有する化合物（チニダゾール）が、
特に好ましいものである。又、置換基は、ハロゲン原
子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていて
もよいアミノ基、保護されていてもよいアルキルアミノ
基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル
基、アリール基、シクロアルキル基、アルケニル基及び
ハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。保
護基は、各カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ
基、アルキルアミノ基の保護基として使用し得る全ての
基を含む。

【００１４】上式（１）で示される化合物の薬理学的に
許容される塩としては、無機酸塩、有機酸塩が例示で
き、水酸基に他の保護基を有する場合も本発明に含まれ
る。例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸等の無機酸、酢酸、プロパン酸、安息香酸、クエン
酸、乳酸、酪酸などの有機酸等またはそれらの塩を挙げ
ることができる。

【００１５】（主成分の単剤外用剤）本発明の態様の一
は、式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される
塩を主成分として配合した単剤外用剤であり、その主成
分の配合量は、外用製剤の重量に対して、０．０１〜２
０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、より好まし
くは１．５〜１０重量％、特に好ましくは１．５〜５重
量％配合するのがよい。この配合量は、チニダゾールが
有する皮膚組織障害の治療・予防・改善効果に基づき、
それぞれの製剤からの薬剤の放出性などを考慮し、外用
剤全重量に対して上記の量を配合することで、十分にそ
の目的とする薬理効果が認められることにより決定され
る。

【００１６】（製剤のｐＨ）本発明の外用剤にあって
は、皮膚への適用ならびに上記の量で配合される式
（１）の化合物等が、外用剤中に融解、溶解、分散、配
合されるために、その製剤のｐＨが２．０〜９．０、よ
り好ましくは４．０〜７．５の範囲内であることが必要
である。このｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、乳
酸などの酸、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、トリエタノールアミンなどのアルカリを適宜配合す
るのがよい。

【００１７】製剤のｐＨが２．０より低い場合には、外
用製剤自体が不安定化し、また、皮膚に対し、皮膚細胞
を損傷するおそれがあり好ましいものではない。また、
製剤のｐＨが９．０より高い場合には、皮膚に対し損傷
のおそれや刺激作用等が発生し好ましいものではない。

【００１８】（補助成分を含む複合外用剤）本発明の別
の態様は前記主成分に加えて補助成分を含む複合外用剤
である。複合剤として用いる場合の、主薬剤である式
（１）の化合物、その薬理学的に許容される塩の配合量
は、単剤の場合と略同等でよいが、例えば製剤重量を基
準として０．１〜２０重量％、好ましくは１〜５重量％
を含有し、より好ましくは１．５〜３重量％である。

【００１９】（補助成分の種類）本発明の補助成分は、
抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、またはサルフ
ァ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗
生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪
用剤、組織修復促進剤等の既知皮膚疾患用治療剤であ
り、これらの少なくとも１種類似上の薬剤成分を含有さ
せることが可能である。

【００２０】（補助成分の配合量）補助成分の配合量
は、種類、薬剤等により、またそれらの副作用や薬理学
的な薬理効果の所見に基づいて変わるが、既存または市
販の薬剤に含有される量より少ない量である各々以下の
配合量から選択し、個々配合される。抗真菌剤の配合量
は製剤重量を基準として０．０００５〜２重量％、好ま
しくは０．０１〜０．５重量％、また副腎皮質ホルモン
剤の配合量は製剤重量を基準として０．００１〜１重量
％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、また抗菌剤
の配合量は製剤重量に対して０．００１〜５重量％、好
ましくは０．０１〜０．５重量％、サルファ剤の配合量
は製剤重量の、０．００１〜５重量％、好ましくは０．
０１〜０．５重量％、また抗ヒスタミン剤の配合量は製
剤重量の０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１
〜５重量％、また抗アレルギー剤の配合量は製剤重量
の、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．
５重量％、また抗炎症剤の配合量は製剤重量の０．００
１〜５重量％、好ましくは０．００５〜０．５重量％、
また抗生物質の配合量は製剤重量の０．０００１〜５重
量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、また局所
麻酔剤の配合量は製剤重量の０．００１〜５重量％、好
ましくは０．０１〜１重量％、抗ウイルス剤の配合量は
製剤重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜１
重量％、代謝拮抗剤の配合量は製剤重量の０．０１〜５
重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、毛髪用剤
の配合量は製剤重量の０．０１〜１０重量％、好ましく
は０．１〜２重量％、組織修復促進剤の配合量は０．１
〜２０重量％、好ましく０．１〜５重量％である。免疫
抑制剤は０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．０
１から０．１重量％である。ビタミンＤ３群類は、０．
００００１〜０．０１重量％、好ましくは０．０００１
〜０．０１重量％である。

【００２１】（複合剤のｐＨ）本発明の複合外用剤は、
ｐＨが３〜９、好ましくは４〜８の範囲であることが必
要である。ヒトにより皮膚刺激の発現はまちまちである
が、ｐＨが４以下またはｐＨが８以上であると一般に皮
膚疾患を患っている患者は皮膚組織の破損、皮膚組織の
機能の低下等が推測されるので皮膚刺激等が発現する可
能性があるので好ましくない。

【００２２】（抗真菌剤）抗真菌剤は例えば塩酸クロコ
ナゾール、塩酸ネチコナゾール、クロトリマゾール、ケ
トコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾー
ル、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸
ミコナゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、ラノコ
ナゾール等を含むイミダゾール系化合物や塩酸アモロル
フィン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、シク
ロピロクスオラミン、トルシクラート、トルナフタート
等、またはそれらの誘導体など抗菌剤であればよい。

【００２３】（副腎皮質ホルモン剤）副腎皮質ホルモン
剤は例えばアムシノニド、オキシメトロン、カンレノ酸
カリウム、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコ
ルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾ
ン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロ
ン、酢酸クロルマジノン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロ
ラゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、酢
酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メテ
ノロン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタ
ゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシ
ノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、
ピバル酸フルメタゾン、ファルネシル酸プレドニゾロン
ゲル、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、フル
オシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオロメト
ロン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピ
オン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾー
ル、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロ
ドン、プロピオン酸べクロメタゾン、ベタメタゾン、メ
チルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコ
ルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プ
ロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナト
リウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム等、またはそれ
らの誘導体などの副腎皮質ホルモン剤（ステロイド剤）
であればよい。

【００２４】（抗菌剤）抗菌剤は例えばエノキサシン、
塩化メチルロザニリン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸
ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、ス
パルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ナリジ
クス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロ
ミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシン等、または
それらの誘導体などの抗菌剤であればよい。

【００２５】（サルファ剤）サルファ剤はアセチルスル
ファメトキサゾール、サラゾスルファピリジン、スルフ
ァジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシ
ン、スルファチアゾール、スルファフェナゾール、スル
ファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、ス
ルファメトピラジン、スルファメトミジン、スルファメ
チゾール、スルファメラジン、スルファモノメトキシ
ン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルフ
イソミジンナトリウム、ホモスルファミン等、またはそ
れらの誘導体などのサルファ剤化合物であればよい。

【００２６】（抗ヒスタミン剤）抗ヒスタミン剤は例え
ば塩酸シプロへプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩
酸トリプロリジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタ
ジン、塩酸ホモクロルシクリジン、シメチジン、酒石酸
アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオク
ル酸ジフェニルピラリン、パモ酸ヒドロキシジン、ファ
モチジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸ク
レマスチン、メキタジン等、またはそれらの誘導体など
の抗ヒスタミン剤であればよい。

【００２７】（抗アレルギー剤）抗アレルギー剤は例え
ばアステミゾール、アンレキサノクス、イブジラスト、
エバスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸エビナスチン、塩
酸オザグレル、塩酸セチリジン、オキサトミド、クロモ
グリク酸ナトリウム、セラトロダスト、タザノラスト、
テルフェナジン、トシル酸スプラタスト、トラニラス
ト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、プ
ランルカスト水和物、ペミロラストカリウム、レピリナ
スト等、またはそれらの誘導体などの抗アレルギー剤で
あればよい。

【００２８】（抗炎症剤）抗炎症剤は例えばアクタリッ
ト、アズレン、アセメタシン、アスピリン、アルクロフ
ェナク、アルミノプロフェン、アンフェナクナトリウ
ム、アンピロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェ
ンピコノール、インドメタシン、インドメタシンファル
ネシル、ウフェナマート、エトドラク、エピリゾール、
エモルファゾン、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩
酸ブプレノルフィン、塩酸ペンタゾシン、エンフェナ
ム、オキサプロジン、グリチルレチン酸、クロタミト
ン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジフルニサ
ル、ジクロフェナクナトリウム、スプロフェン、スリン
ダク、チアプロフェン、テノキシカム、トリメチンナト
リウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ピロ
キシカム、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェノプ
ロフェンカルシウム、フェルビナク、フェンブフェン、
ブコローム、ブフェキサマク、プラノプロフェン、フル
ルビプロフェン、フロクタフェニン、メシル酸ジメトチ
アジン、メチアジン、ベンダザック、ヘパリン類似物
質、マレイン酸プログルメタシン、メクロフェナム、メ
フェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリ
ット二ナトリウム、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮
膚抽出物等、またはそれらの誘導体などの抗炎症剤であ
ればよい。

【００２９】（抗生物質）抗生物質は例えばアセチルキ
タサマイシン、アセチルスピラマイシン、アムホチリシ
ンＢ、アモキシシリン、アンピシリン、一硫酸カナマイ
シン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイ
シン、エリスロマイシンエストレート、塩酸アクラルビ
シン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイ
シン、塩酸セフェタメトピボキシル、塩酸セフォチアム
へキセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノ
キシム、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、
塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸テトラサイ
クリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ドキソルビシン、
塩酸バカンピシリン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシ
ン、塩酸バンコマイシン、塩酸ピブメシリナム、塩酸プ
レオマイシン、塩酸ミノサイクリン、塩酸リンコマイシ
ン、塩酸レナンピシリン、カルベニシリンナトリウム、
キタサマイシン、クラブラン酸カリウム、クラリスロマ
イシン、グリセオフルビン、クロキサシンナトリウム、
クロラムフェニコール、コリスチンメタンスルホン酸ナ
トリウム、サイクロセリン、酢酸ミデカマイシン、シク
ラシリン、ジクロキサシリンナトリウム、シッカニン、
ジョサマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、スル
ベニシリンナトリウム、セファクロル、セファゾリン、
セファトリジンプロピレングリコール、セファドロキシ
ル、セファピリン、セファマンドールナトリウム、セフ
ァレキシン、セファロチンナトリウム、セファロリジ
ン、セフィキシム、セフォキシチンナトリウム、セフォ
タキシムナトリウム、セフォテタン、セフォペラゾンナ
トリウム、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフ
スロジンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフ
チブテン、セフテラムピボキシル、セフビラミドナトリ
ウム、セフブペラゾンナトリウム、セフポドキシムプロ
キセチル、セフメタゾールナトリウム、セフラジン、セ
フロキサジン、セフロキシムアキセチル、セフロキシム
ナトリウム、チカルシリンナトリウム、テトラサイクリ
ン、トシル酸スルタミシリン、トブラマイシン、トリコ
マイシン、ナイスタチン、バリオチン、パルミチン酸ク
ロラムフェニコール、ピペラシリンナトリウム、ピマリ
シン、ファロペネムナトリウム、プロピオン酸ジョサマ
イシン、フェネチシリンカリウム、フェノキシメチルペ
ニシリンカリウム、ベンジルペニシリンカリウム、ベン
ジルペニシリンベンザチン、ホスホマイシンカルシウ
ム、マイトマイシンＣ、ミデカマイシン、メタリン酸テ
トラサイクリン、ラタモキセフナトリウム、リファンピ
シン、硫酸アストロマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カ
ナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、
硫酸ジべカシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ネチル
マイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ブレオマイシ
ン、硫酸べカナマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ポ
リミキシンＢ、硫酸ミクロノマイシン、硫酸リボスタマ
イシン、リン酸クリンダマイシン、ロキシスロマイシ
ン、ロキタマイシン等、またはそれらの誘導体などの抗
生物質化合物であればよい。

【００３０】（局所麻酔剤）局所麻酔剤は例えばアミノ
安息香酸エチル、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカ
イン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香
酸ジエチルアミノエチル、塩酸プロカイン、塩酸メピバ
カイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン、リドカイン
等、またはそれらの誘導体などの局所麻酔剤化合物であ
ればよい。

【００３１】（抗ウイルス剤）抗ウイルス剤は例えば、
アシクロビル、ガンシクロビル、サニルブジン、ザルシ
タビン、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、メシル
酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジン、
リトナビル、硫酸インジナビル等、またはそれらの塩の
付加および置換物などの抗ウイルス剤であればよい。

【００３２】（代謝拮抗剤）代謝拮抗剤は例えば、アク
チノマイシンＤ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラト
ン、ウべニメクス、ウラシル、エトポシド、エノシタビ
ン、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸イリ
ノテカン、塩酸エピルビシン、塩酸ドウノルビシン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ファドロゾ
ール水和物、塩酸ブレオマイシン、塩酸プロカルバジ
ン、塩酸ミトキサントロン、カルボプラチン、カルモフ
ール、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェ
ン、シクロホスファミド、シスプラチン、シゾフイラ
ン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、ジノス
タチンスチマラマー、酒石酸ビノレルビン、ソブゾキサ
ン、チオテパ、テガフール、ドキシフルリジン、ドセタ
キセル水和物、トレチノイン、ネオカルチノスタチン、
ネダプラチン、パクリタキセル、ビカルタミド、ヒドロ
キシカルバミド、ホスフェストロール、ブスルファン、
フルオロウラシル、フルタミド、プロピルチオウラシ
ル、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、メチル
テストステロン、メピチオスタン、Ｇ−メルカプトプリ
ンリポシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、メ
ルファラン、溶連菌抽出物、硫酸ペプロマイシン、硫酸
ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、レンチナン等、
またはそれらの誘導体などの代謝拮抗剤であればよい。

【００３３】（毛髪用剤）毛髪用剤は例えば、アスナロ
ン、塩化カルプロニウム、ミノキシジル等、またはそれ
らの誘導体などの毛髪用剤であればよい。

【００３４】（組織修復促進剤）組織修復促進剤は例え
ば、幼牛血液抽出物等であればよい。

【００３５】（免疫抑制剤）免疫抑制剤は、サイクロス
ポリン、タクロリムス、塩酸グリペリムス、ミゾリビン
等、又はそれらの誘導体などがある。

【００３６】（ビタミンＤ３群類）ビタミンＤ３群類
は、タカルシトール等、又はそれらの誘導体などがあ
る。

【００３７】（単剤及び複合剤の剤型）本発明の外用剤
の剤型は、公知・周知の軟膏剤・クリーム剤・ジェル剤
・パスタ剤・ゲル剤・シェービングクリーム・ファンデ
ーション・パック剤・乳液などの半固形物、ローション
剤・リンス剤・シャンプー剤・化粧水・コロンなどの液
剤、貼付剤・石鹸剤等の固形物などの皮膚科学的に考え
得ることができる全ての外用剤の形態である。剤型は、
使用皮膚疾患の部位・症状に応じて随時最適のものが選
択される。例えば頭部の皮膚障害の治療・予防・改善に
は、従来または公知のクリームや軟膏などは使用しえな
いため、シャンプー、ジェル、リンスなどの外用剤は極
めて有用である。

【００３８】（基剤）本発明の外用剤の基剤としては、
式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される塩
が、又はこれら主薬剤と選択された補助成分が基剤中に
均一に融解・配合・分散されうるものであれば格別に限
定されない。かかる基剤としては、製剤学的に汎用され
ている外用基剤を用いることができる。なお以下のもの
に限定されないが、例を挙げれば油脂、例えばオリーブ
油、ヒマシ油など；ロウ類、例えば、ミツロウ、ラノリ
ン、ホホバ油など；炭化水素、例えば、流動パラフィ
ン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリン ワッ
クス、スクワランなど；高級脂肪酸、例えば、ラウリン
酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸など；エ
ステル類、例えば、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなど；高級アルコ
ール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ラウリルアルコールなど；界面活性剤、例えば、非
イオン性であれば、モノステアリン酸グリセリン、モノ
オレイン酸グリセリン、プロピレングリコールモノステ
アリン酸エステル、ポリオキシエチレンセチルアルコー
ルエーテルなど；陰イオン性であれば、セチル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミ
ン酸ナトリウムなど；低級アルコール、例えば、エタノ
ール、イソプロパノールなど；精製水、蒸留水、水など
従来、もしくは公知の皮膚科学的に使用でき得る基剤等
が挙げられる。

【００３９】（補足的添加物）この発明の外用剤におい
ては、必要に応じて酸化防止剤、例えば、アスコルビン
酸、トコフェロール、クエン酸、ジブチルヒドロキシト
ルエンなど；防腐剤、例えば、デヒドロ酢酸、サリチル
酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、チモールなど；保湿剤、例えば、グリセリン、
ラノリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、尿素、ヒアルロン酸ナトリウムなど；増粘
剤、例えば、ポリエチレングリコール、キサンタンゴ
ム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキ
シプロピルセルロースなど；緩衝剤・ｐＨ調整剤、例え
ば、クエン酸、乳酸、塩酸、ホウ酸などの酸、また、リ
ン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンなど
のアルカリ；賦形剤、例えば、カオリン、ベントナイト
などの、従来の外用剤において使用されている公知の製
剤成分を添加することができる。

【００４０】（基剤その他の配合量）基剤及びその他の
成分の外用剤中における配合量は例えば、０〜９０重量
％の炭化水素、０〜９０重量％の保湿剤、０〜９０重量
％の界面活性剤、０〜５０重量％の増粘剤、０〜８０重
量％の蒸留水、精製水などの水、０〜２重量％の防腐
剤、０〜５重量％の緩衝剤またはｐＨ調整剤、０．５〜
２０重量％の高級脂肪酸、０〜５０重量％の低級アルコ
ール、０〜３０重量％の高級アルコール、また目的に応
じて微量の香料、着色剤等が例示される。これらはその
目的に応じた外用製剤により変化することができるの
で、これに限定する物ではない。

【００４１】（製剤の調剤法）本発明の外用製剤の製造
に際しては、従来の製剤学的に公知の製法に準じて製造
することができる。

【００４２】（補足的添加薬剤）なお加えるに、本発明
の外用剤は、本発明の皮膚組織障害の治療・予防・改善
用外用剤としての効果を損なわない限り、所望により他
の薬効成分を含んでもよい。これらの薬効成分として
は、公知の清涼成分、ビタミン剤、角質剥離剤、皮質抑
制剤、抗脂漏剤、消炎剤、殺菌剤、鎮痒剤等、また、皮
膚疾患に用いることのできる薬剤を例示することがで
き、具体的には、メントール、ビタミンＡ，Ｂ群，Ｃ，
Ｄ，Ｅ剤等、サリチル酸、エストラジオール、グリチル
リチン酸、塩化ベンザルコニウム、フェノール、カンフ
ル等が挙げられる。また、上記以外の薬剤、例えば、麻
薬および覚醒剤類例えば、塩酸エチルモルヒネ、塩酸オ
キシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、塩酸メタン
フェタミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸モル
ヒネ、クエン酸フェンタニル、酒石酸レバロルファン
等；局所殺菌剤例えば、ポビドンヨード、ヨードホルム
等；酵素製剤例えば、塩化リゾチーム、ストレプトキナ
ーゼ、ストレプトドルナーゼトリプシン、デオキシリボ
ヌクレアーゼ等；生薬類例えば、シコンエキス、ロート
エキス等；大腸菌死菌、エピジヒドロコレステリン、ト
リベノシド等の痔用薬；止血剤例えば、トロンビン、酸
化セルロース、アルギン酸ナトリウムなどをも組み合わ
せた皮膚科学的に応用できる複合外用剤もこの発明に属
するものである。

【００４３】（有効性の確認）かくして調製された本発
明の外用剤は、乾癬の皮膚組織の治療・予防に有効であ
ることが確認された。また、複合剤は、既知の皮膚疾患
用薬剤の単剤としての有効量より微量（例えば１０〜２
０分の１）であっても、複合的な皮膚疾患の合併症に対
して有効な治療効果を有し、更に複合剤による副作用も
みられないことが確認された。

【００４４】（本発明製剤の使用の形態）以上のように
して供給される本発明の乾癬治療・予防用外用剤は、乾
癬の皮膚疾患に対し、例えば、１日２回ないし３回程度
皮膚に適用する。式（１）の化合物又はその薬理学的に
許容される塩を主成分とする単剤からなる外用剤は、乾
癬に対する治療後において色素沈着、瘢痕、角質の硬化
等の副作用やリバウンドのような副作用はみられない。

【００４５】本発明は、式（１）の化合物又はその薬理
学的に許容される塩を主成分とする単剤外用剤よりも速
効性及び効果の向上を望む場合、或いは乾癬以外の皮膚
疾患との合併症の場合、他の補助成分を配合した複合剤
からなる乾癬治療・予防用外用剤として適用される。こ
の複合剤は、式（１）の化合物又はその薬理学的に許容
される塩の単剤外用剤と同じく副作用の発現が認められ
ない乾癬治療・予防用外用剤である。本発明の単剤と複
合剤の使い分けは、チニダゾールで代表される化合物の
乾癬治療・予防効果を基礎として、チニダゾール等が覆
いきれない菌やウイルス等の殺菌作用、抗炎症作用、皮
膚改善効果等を補助、増強させるために、抗真菌剤、副
腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒスタミン
剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔
剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促
進剤のいずれか１種類似上の薬剤を選択して配合使用す
る。例えば、乾癬に罹患している場所により化膿してい
る部位がある場合にはチニダゾールと抗生物質との組み
合わせた複合剤である外用剤を、化膿していない部位に
はチニダゾール単剤の外用剤を投与する。また、症状が
軽い患者にはチニダゾール単剤の外用剤を、症状が重度
の患者にはチニダゾールと抗真菌剤の複合剤である外用
剤を投与する等、目的や症状の程度によりそれぞれ組み
合わせることができる。

【００４６】本発明で使用する補助成分である各抗真菌
剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒス
タミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所
麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修
復促進剤は、現在市販されている製剤または薬理学的に
考えられる量より少ない量においては副作用はほとんど
認められないが、皮膚疾患に対して効果的な治療も望め
ない。

【００４７】本発明のチニダゾール等を主成分とし、さ
らに補助成分を含有した複合剤である外用剤中の補助成
分の含有量は、各薬剤の製剤である市販または薬理学的
な治療効果の所見に基づいた成分の含有量に比べて通常
考えられない程度の微量である。例えば、抗真菌剤、副
腎皮質ホルモン剤の量は、市販のものに比べて１０〜２
０分の１程度であるがその効果は乾癬および合併皮膚疾
患に対して優れた薬理効果が現れ、しかも副作用もみら
れなかった。よって本発明は乾癬に対して効果のある、
また副作用のないチニダゾール等を主成分とし、上記の
補助成分である化学物質の微量を配合することで、相乗
効果により、全く新規な乾癬の治療・予防に、副作用の
ないより良き最適な複合剤の外用剤を提供することに成
功した。

【００４８】なお、本発明の外用剤は、医薬品に限定さ
れず、医薬部外品、化粧料等も含む。

【００４９】

【実施例】以下に試験例、ならびに実施例により、本発
明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例
により限定されるものではない。以下の実施例において
は、本発明の成分である式（１）のイミダゾール誘導体
として、チニダゾールを例として説明するが、他の化合
物であっても同様である。なお、以下メトロニダゾール
は参考例として例示した。

【００５０】実施例ａ（参考）：単剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、メトロニダゾール０．５ｇ
（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタ
ノール７ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン３．５
ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５ｇ、ラウ
リル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量が１００ｇとな
る量。

【００５１】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００５２】実施例ｂ：単剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール０．５ｇ、（ｂ）
油相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタノール
７ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、
（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５ｇ、ラウリル
硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる
量。

【００５３】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００５４】実施例ｃ（参考）：単剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、メトロニダゾール２ｇ、（ｂ）
油相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタノール
７ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、
（ｃ）水相、尿素２ｇ、プロピレングリコール６．５
ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量が１０
０ｇとなる量。

【００５５】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００５６】実施例ｄ：単剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、（ｂ）油
相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタノール７
ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、
（ｃ）水相、尿素２ｇ、プロピレングリコール６．５
ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量が１０
０ｇとなる量。

【００５７】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００５８】実施例ｅ（参考）：単剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、メトロニダゾール５ｇ、（ｂ）
油相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタノール
７ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、
（ｃ）水相、尿素２ｇ、プロピレングリコール６．５
ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量が１０
０ｇとなる量。

【００５９】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００６０】実施例ｆ：単剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール５ｇ、（ｂ）油
相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタノール７
ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、
（ｃ）水相、尿素２ｇ、プロピレングリコール６．５
ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量が１０
０ｇとなる量。

【００６１】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００６２】実施例ｇ（参考）：単剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、メトロニダゾール１０ｇ、
（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタ
ノール７ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン２．５
ｇ、（ｃ）水相、尿素２ｇ、ポリエチレングリコール７
ｇ、ツィーン８０は１ｇ、精製水を全量が１００ｇとな
る量。

【００６３】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約７５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え撹拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００６４】実施例ｈ：単剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール１０ｇ、（ｂ）油
相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタノール７
ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン２．５ｇ、
（ｃ）水相、尿素２ｇ、ポリエチレングリコール７ｇ、
ツィーン８０は１ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる
量。

【００６５】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約７５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００６６】実施例ｉ（参考）：単剤外用軟膏剤 処方：（ａ）有効成分、メトロニダゾール３ｇ、（ｂ）
油相、白色ワセリン４５ｇ、セタノール２０ｇ、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油５ｇ、流動パラフィン５ｇ、
パラオキシ安息香酸プロピル０．１ｇ、（ｃ）水相、パ
ラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ、ツィーン８０は２
ｇ、ポリエチレングリコール５ｇ、蒸留水を全量が１０
０ｇになる量。

【００６７】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取
する。

【００６８】実施例ｊ：単剤外用軟膏剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、（ｂ）油
相、白色ワセリン４５ｇ、セタノール２０ｇ、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油５ｇ、流動パラフィン５ｇ、パ
ラオキシ安息香酸プロピル０．１ｇ、（ｃ）水相、パラ
オキシ安息香酸メチル０．１ｇ、ツィーン８０は２ｇ、
ポリエチレングリコール５ｇ、蒸留水を全量が１００ｇ
になる量。

【００６９】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取
する。

【００７０】実施例ｋ（参考）：単剤ローション剤 処方：（ａ）有効成分、メトロニダゾール３ｇ、（ｂ）
油相、ステアリン酸２ｇ、セタノール１．５ｇ、白色ワ
セリン４ｇ、スクワラン５ｇ、トリ（カプリル酸・カプ
リン酸）グリセリン２ｇ、モノオレイン酸ソルビタン２
ｇ、（ｃ）水相、ポリエチレングリコール５ｇ、ジプロ
ピレングリコール５ｇ、トリエタノールアミン０．２
ｇ、精製水６０ｇ、（ｄ）水相、イソプロパノール１０
ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる量。

【００７１】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約７０℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に
加え撹拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、連続
的に攪拌しながら約４０℃の温度に冷却後、（ｄ）水相
を添加し攪拌しながら約２５℃の温度に冷却する。生じ
たローション剤を適当な気密容器に採取する。

【００７２】実施例ｌ：単剤ローション剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、（ｂ）油
相、ステアリン酸２ｇ、セタノール１．５ｇ、白色ワセ
リン４ｇ、スクワラン５ｇ、トリ（カプリル酸・カプリ
ン酸）グリセリン２ｇ、モノオレイン酸ソルビタン２
ｇ、（ｃ）水相、ポリエチレングリコール５ｇ、ジプロ
ピレングリコール５ｇ、トリエタノールアミン０．２
ｇ、精製水６０ｇ、（ｄ）水相、イソプロパノール１０
ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる量。

【００７３】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約７０℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、連続
的に攪拌しながら約４０℃の温度に冷却後、（ｄ）水相
を添加し攪拌しながら約２５℃の温度に冷却する。生じ
たローション剤を適当な気密容器に採取する。

【００７４】実施例ｍ（参考）：複合剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、メトロニダゾール２ｇ、トラニ
ラスト０．１ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコ
ール５ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル
２ｇ、ステアリン酸０．５ｇ、セタノール５ｇ、白色ワ
セリン３．５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチン酸イ
ソプロピル５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３ｇ、
パラオキシ安息香酸プロピル０．１５ｇ、（ｃ）水相、
プロピレングリコール７ｇ、パラオキシ安息香酸メチル
０．１５ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。

【００７５】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約７５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００７６】実施例ｎ：複合剤外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、トラニラス
ト０．１ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール
５ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル２
ｇ、ステアリン酸０．５ｇ、セタノール５ｇ、白色ワセ
リン３．５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチン酸イソ
プロピル５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３ｇ、パ
ラオキシ安息香酸プロピル０．１５ｇ、（ｃ）水相、プ
ロピレングリコール７ｇ、パラオキシ安息香酸メチル
０．１５ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。

【００７７】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約７５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００７８】実施例ｏ：比較外用クリーム剤 処方：（ａ）有効成分、トラニラスト０．１ｇ、（ｂ）
油相、モノステアリン酸グリコール５ｇ、ポリオキシエ
チレン（２３）セチルエーテル２ｇ、ステアリン酸０．
５ｇ、セタノール５ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、流動パ
ラフィン５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、ミリス
チン酸オクチルドデシル３ｇ、パラオキシ安息香酸プロ
ピル０．１５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール７
ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．１５ｇ、蒸留水を全
量が１００ｇとなる量。

【００７９】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約７５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に
採取する。

【００８０】実施例ｐ：複合剤外用軟膏剤 処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、ジクロフェ
ナクナトリウム０．０５ｇ、クロタミトン１ｇ、フルオ
シノロンアセトニド０．００１ｇ、（ｂ）油相、白色ワ
セリン４５ｇ、セタノール２０ｇ、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油５ｇ、ツィーン８０は２ｇ、流動パラフィ
ン５ｇ、バラオキシ安息香酸プロピル０．１ｇ、（ｃ）
水相、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ、蒸留水を全
量が１００ｇになる量。

【００８１】製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれ
ぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に
加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２
５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取
する。

【００８２】

【試験例】試験例ａ：臨床試験例 実際の皮膚炎症、乾癬に罹患している患者に本発明の外
用剤を適用してその治療効果を検討した。対象患者とし
て、以下の患者に適用した。

【００８３】対象者Ａ（右）：乾癬に罹患している年齢
４３歳の男性の右足 対象者Ａ（左）：乾癬に罹患している年齢４３歳の男性
の左足 対象者Ｂ（右）：乾癬に罹患している年齢４０歳の男性
の右足 対象者Ｂ（左）：乾癬に罹患している年齢４０歳の男性
の左足 対象者Ｃ（右）：乾癬に罹患している年齢３８歳の女性
の右足 対象者Ｃ（左）：乾癬に罹患している年齢３８歳の女性
の左足 対象者Ｄ（右）：乾癬に罹患している年齢４９歳の女性
の右足 対象者Ｄ（左）：乾癬に罹患している年齢４９歳の女性
の左足

【００８４】方法： 対象者Ａ（右）：実施例ａの外用クリーム剤 （Ｍ）参
考例 対象者Ａ（左）：実施例ｂの外用クリーム剤 （Ｔ） 対象者Ｂ（右）：実施例ｃの外用クリーム剤 （Ｍ）参
考例 対象者Ｂ（左）：実施例ｄの外用クリーム剤 （Ｔ） 対象者Ｃ（右）：実施例ｅの外用クリーム剤 （Ｍ）参
考例 対象者Ｃ（左）：実施例ｆの外用クリーム剤 （Ｔ） 対象者Ｄ（右）：実施例ｇの外用クリーム剤 （Ｍ）参
考例 対象者Ｄ（左）：実施例ｈの外用クリーム剤 （Ｔ）

【００８５】上記の外用クリーム剤を乾癬に罹患してい
る部位に、それぞれ１日３回塗布し、その経過を観察し
た。

【００８６】評価： ５：開始時より悪化している。 ４：開始時および不変 ３：少し改善 ２：顕著な改善 １：一般の皮膚と変わらない

【００８７】

【表１】

【００８８】以上のように、対象者いずれの乾癬も７〜
２１日後には症状が激減し、１〜２ヶ月後には完治し
た。対象者Ｂ、Ｄに対しては２ケ月後に塗布を中止した
がその後１ケ月は再発もしなかった。また、いずれも副
作用等はみられなかった。

【００８９】試験例ｂ：臨床試験例（比較試験）

【００９０】対象者Ｅ（右）：乾癬に罹患している年齢
３８歳の男性の右足 対象者Ｅ（左）：乾癬に罹患している年齢３８歳の男性
の左足

【００９１】方法： 対象者Ｅ（右）：実施例ｃの外用クリーム剤 （Ｍ） 対象者Ｅ（左）：市販のボンアルファ軟膏（帝人
（株））（成分：タカシトール０．０００２％）

【００９２】上記の外用クリーム剤を乾癬に罹患してい
る部位に、それぞれ１日２回塗布し、それぞれの治療効
果を経過を観察した。結果は表２に示した。

【００９３】評価： ５：開始時より悪化している。 ４：開始時および不変 ３：少し改善 ２：顕著な改善 １：一般の皮膚と変わらない

【００９４】

【表２】

【００９５】以上のように、対象者Ｅの右すなわちメト
ロニダゾール外用剤（参考例）が対照例に対し明らかに
皮膚の状態が改善した。双方の製剤の副作用等はみられ
なかった。

【００９６】実験例ｃ：臨床試験

【００９７】対象者Ｆ：乾癬に罹患している年齢３３歳
の男性頭部 対象者Ｇ（右）：乾癬に罹患している年齢３８歳の男性
の右肘 対象者Ｇ（左）：乾癬に罹患している年齢３８歳の男性
の左肘

【００９８】方法： 対象者Ｆ：実施例ｌのローション剤 （Ｔ） 対象者Ｇ（右）：実施例ｍの外用複合剤 （Ｍ） 対象者Ｇ（左）：実施例ｅの外用クリーム剤 （Ｍ）

【００９９】上記の外用クリーム剤を乾癬に罹患してい
る部位に、それぞれ１日２回塗布し、それぞれの治療効
果を経過を観察した。

【０１００】評価： ５：開始時より悪化している。 ４：開始時および不変 ３：少し改善 ２：顕著な改善 １：一般の皮膚と変わらない

【０１０１】

【表３】

【０１０２】以上のように、７から２１日後には顕著な
改善が見られた。対象者Ｇに関しては、右足にはメトロ
ニダゾールの複合剤（２％）、左足にメトロニダゾール
単剤（２％）を塗布し、比較したところ複合剤の方がよ
りよい効果があった。また、それぞれ副作用等はみられ
なかった。

【０１０３】試験例ｄ：その他の試験例 上記臨床試験と同様に以下の処置をした結果、表４の結
果を得た。また副作用も見られなかった。

【０１０４】

【表４】

【０１０５】試験例ｅ：参考試験（複合剤での比較試
験）

【０１０６】対象者Ｎ（右）：乾癬に罹患している年齢
７０歳の右足 対象者Ｎ（左）：乾癬に罹患している年齢７０歳の左足

【０１０７】方法： 対象者Ｎ（右）：実施例ｍの外用クリーム剤（チニダゾ
ール複合剤） 対象者Ｎ（左）：実施例ｏの外用クリーム剤（トラニラ
スト単剤）

【０１０８】上記の外用クリーム剤を乾癬に罹患してい
る部位に、それぞれ１日２回塗布し、それぞれの治療効
果を経過を観察した。

【０１０９】

【表５】

【０１１０】以上のように、トラニラスト０．１％では
何ら効果がみられなかった。

【０１１１】試験例ｆ：臨床試験例 実施例ｐの外用軟膏剤を足の甲に尋常性乾癬に罹患して
いる年齢１０歳の男子（対象患者Ａ）及び下肢に尋常性
乾癬に罹患している年齢１０歳の男子（対象患者Ｂ）
に、１日２回、連続４週間にわたり塗布し、その効果を
観察した。対象患者Ａは、皮膚の状態は、治療開始３日
目から炎症が目立っておさまり、３週間後には健康人の
正常皮膚症状となった。掻痒感は治療３日目で少々のか
ゆみはあるが我慢できる程度となり、１週間で全くなく
なった。対象患者Ｂは、皮膚の状態は、治療開始３日目
から炎症が目立っておさまり、３週間後には健康人の正
常皮膚症状となった。掻痒感は治療３日目で全くなくな
った。

【発明の効果】以上記載の通り、本発明の外用剤である
チニダゾールを代表とする一般式（１）のニトロイミダ
ゾール誘導体を含む外用剤は、乾癬の治療、改善に非常
に効果があることがわかった。乾癬の治療に近年、注目
されている活性型ビタミンＤ３群類に比べても本発明の
ニトロイミダゾール化合物の外用剤は非常によい効果が
ある。また、他の薬剤の含有量が乾癬に効果のない程度
の量とニトロイミダゾール化合物を含有することでより
よい効果を見出した。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１２年７月７日（２０００．７．７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子数１〜６の直鎖又は分
枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基を、ｎは１〜
４の整数を表す）で示されるニトロイミダゾール誘導体
若しくはその薬理学的に許容される塩を主成分とする乾
癬の治療・予防・改善剤であって、乾癬に対して外用に
より有効量を投与することを特徴とする外用剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/021 Ａ６１Ｋ 7/021 7/06 7/06 7/075 7/075 7/08 7/08 31/167 31/167 31/196 31/196 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 Ｃ１１Ｄ 3/28 Ｃ１１Ｄ 3/28 3/48 3/48 // Ｃ０７Ｄ 233/92 Ｃ０７Ｄ 233/92 Ｆターム(参考） 4C083 AC012 AC022 AC072 AC102 AC112 AC122 AC242 AC352 AC422 AC432 AC482 AC542 AC682 AC782 AD112 CC04 CC05 CC07 CC12 CC21 CC38 CC39 DD22 DD23 DD27 DD31 DD41 EE10 EE13 4C084 AA17 MA63 NA05 NA06 NA14 ZA891 ZA892 ZB082 ZB112 ZB132 ZB212 ZB332 ZB352 ZC082 ZC132 ZC212 ZC232 4C086 AA01 AA02 BC38 MA01 MA04 NA05 NA06 NA14 ZA89 4C206 AA01 FA44 GA07 KA01 MA02 MA04 MA83 NA06 NA14 ZA89 ZC75 4H003 DA02 EB20 FA33

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ_１及びＲ_２は炭素原子数１〜６の直鎖又は分
   枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基を、ｎは１〜
   ４の整数を表す）で示されるニトロイミダゾール誘導体
   若しくはその薬理学的に許容される塩を主成分とする乾
   癬の治療・予防・改善剤であって、乾癬に対して外用に
   より有効量を投与することを特徴とする外用剤。
2. 【請求項２】主成分がチニダゾール（Ｒ_１＝エチル、Ｒ
   _２＝メチル、ｎ＝２）である請求項１の外用剤。
3. 【請求項３】主成分含有量が製剤に対し０．１〜２０重
   量％である請求項１〜２の何れか一に記載の外用剤。
4. 【請求項４】主成分含有量が製剤に対し１．５〜１０重
   量％である請求項３に記載の外用剤。
5. 【請求項５】主成分に加えて既知の皮膚疾患用治療物質
   を補助薬剤として含有する複合剤であって、補助成分が
   次の化合物の少なくとも一から選択される請求項１〜４
   の何れか一に記載の外用剤。 １） 抗真菌剤 ２） 副腎皮質ホルモン剤 ３） 抗菌剤 ４） サルファ剤 ５） 抗ヒスタミン剤 ６） 抗アレルギー剤 ７） 抗炎症剤 ８） 抗生物質 ９） 局所麻酔剤 １０） 抗ウイルス剤 １１） 代謝拮抗剤 １２） 毛髪用剤 １３） 組織修復促進剤 １４） 免疫抑制剤 １５） ビタミンＤ３群類
6. 【請求項６】補助成分の含有量が次の少なくとも一から
   選択される請求項５に記載の外用剤。 １） 抗真菌剤０．０００５〜２重量％ ２） 副腎皮質ホルモン剤０．０００１〜１重量％ ３） 抗菌剤０．００１〜５重量％ ４） サルファ剤０．００１〜５重量％ ５） 抗ヒスタミン剤０．００１〜１０重量％ ６） 抗アレルギー剤０．００１〜５重量％ ７） 抗炎症剤０．００１〜５重量％ ８） 抗生物質０．０００１〜５重量％ ９） 局所麻酔剤０．００１〜５重量％ １０）抗ウイルス剤０．０１〜５重量％ １１）代謝拮抗剤０．０１〜５重量％ １２）毛髪用剤０．０１〜１０重量％ １３） 組織修復促進剤０．１〜２０重量％ １４）免疫抑制剤０．００１〜０．１重量％ １５）ビタミンＤ３群類０．００００１〜０．１重量％
7. 【請求項７】 製剤のｐHが２．０〜９．０の範囲である
   請求項１〜６の何れか一に記載の外用剤。
8. 【請求項８】製剤のｐHが３．０〜９．０の範囲である
   請求項７の外用剤。
9. 【請求項９】製剤のｐHが４．０〜９．０の範囲である
   請求項９の外用剤。
10. 【請求項１０】製剤が次の一から選択される請求項７〜
    ９の何れか一に記載の外用剤。 １） 軟膏剤 ２） クリーム剤 ３） ローション剤 ４） 貼付剤 ５） シャンプー剤 ６） ジェル剤 ７） リンス剤 ８） 液剤 ９） 石鹸 １０） 化粧水 １１）乳液 １２）パスタ １３）シェービングクリーム １４）ファンデーション １５）コロン １６）パック剤
11. 【請求項１１】前記請求項１〜１０に記載の何れか一に
    記載の外用剤の製造方法。