JP2001270897A - 生理活性ペプチド - Google Patents
生理活性ペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】平滑筋収縮活性及び血管透過亢進作用を示す新
規生理活性ペプチドを得る。 【解決手段】日本マムシ毒より精製されたＢｌｏｍｈｏ
ｔｉｎのアミノ酸配列に基づいて合成された特定のアミ
ノ酸配列を有する新規生理活性ペプチド。
規生理活性ペプチドを得る。 【解決手段】日本マムシ毒より精製されたＢｌｏｍｈｏ
ｔｉｎのアミノ酸配列に基づいて合成された特定のアミ
ノ酸配列を有する新規生理活性ペプチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、平滑筋収縮活性及
び血管透過性亢進作用を併せ持つ新規生理活性ペプチド
に関するものである。
び血管透過性亢進作用を併せ持つ新規生理活性ペプチド
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】日本マムシ毒から平滑筋収縮活性を指標
として活性ペプチドを精製することにより、新規ペプチ
ドが見い出されBlomhotin(以下、BHという)と命名され
ている(Toxicon 37, 1761-1770(1999))。そのアミノ酸
配列は配列番号８に記載のとおりのものであって、既知
のペプチドBPP10d（またはpotentiator Aともいう）の
アミノ酸配列と極めて似ており、BPP10dのC末端にArgを
付加した構造を有している。BPP10dは、血圧や体液量調
節に重要な役割を果たすアンジオテンシン変換酵素に対
して阻害活性を示し、ブラジキニンによる平滑筋収縮を
促進するペプチドであって、BHと同様に日本マムシ毒に
含まれている。しかし、BPP10d単独では平滑筋収縮活性
はない。一方、BHのN末端からアミノ酸を削ったアナロ
グを合成することにより、C末端側の４つのアミノ酸か
らなるペプチド(PIPR)が収縮活性を示す最小単位である
ことが明らかになっている。このモチーフは従来知られ
ている生理活性ペプチドとは全く相同性がなく、新規の
ファミリーの生理活性ペプチドと考えられる。
として活性ペプチドを精製することにより、新規ペプチ
ドが見い出されBlomhotin(以下、BHという)と命名され
ている(Toxicon 37, 1761-1770(1999))。そのアミノ酸
配列は配列番号８に記載のとおりのものであって、既知
のペプチドBPP10d（またはpotentiator Aともいう）の
アミノ酸配列と極めて似ており、BPP10dのC末端にArgを
付加した構造を有している。BPP10dは、血圧や体液量調
節に重要な役割を果たすアンジオテンシン変換酵素に対
して阻害活性を示し、ブラジキニンによる平滑筋収縮を
促進するペプチドであって、BHと同様に日本マムシ毒に
含まれている。しかし、BPP10d単独では平滑筋収縮活性
はない。一方、BHのN末端からアミノ酸を削ったアナロ
グを合成することにより、C末端側の４つのアミノ酸か
らなるペプチド(PIPR)が収縮活性を示す最小単位である
ことが明らかになっている。このモチーフは従来知られ
ている生理活性ペプチドとは全く相同性がなく、新規の
ファミリーの生理活性ペプチドと考えられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、BHよりも高
い生理活性を有するペプチドを提供することを目的とす
る。
い生理活性を有するペプチドを提供することを目的とす
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、配列番号１〜
７に記載のいずれかのアミノ酸配列を有する生理活性ペ
プチドおよびそれを有効成分として含有する医薬であ
る。
７に記載のいずれかのアミノ酸配列を有する生理活性ペ
プチドおよびそれを有効成分として含有する医薬であ
る。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の配列番号１〜７に記載の
アミノ酸配列を有するペプチドにおいて、Ｇｌｙはグリ
シン、Ａｒｇはアルギニン、Ｐｒｏはプロリン、Ｉｌｅ
はイソロイシン、Ａｌａはアラニン、Ｔｙｒはチロシン
を示す。これらのアミノ酸はいずれもＬ−体である。C
末端側の４つのアミノ酸配列は、前述のように収縮活性
を示す最小単位と考えられていたPIPRのアミノ酸配列と
は異なっており、この点において本発明のペプチドは全
く予期し得ないものであった。
アミノ酸配列を有するペプチドにおいて、Ｇｌｙはグリ
シン、Ａｒｇはアルギニン、Ｐｒｏはプロリン、Ｉｌｅ
はイソロイシン、Ａｌａはアラニン、Ｔｙｒはチロシン
を示す。これらのアミノ酸はいずれもＬ−体である。C
末端側の４つのアミノ酸配列は、前述のように収縮活性
を示す最小単位と考えられていたPIPRのアミノ酸配列と
は異なっており、この点において本発明のペプチドは全
く予期し得ないものであった。
【０００６】本発明のペプチドは、ペプチド合成の常套
手段を適用して合成することができる。即ち液相法また
は固相法（例えば泉屋信夫ら著「ペプチド合成」1984
年、丸善（株）発行；日本化学会編「生化学実験講座
(I)/タンパク質の化学」第4巻、208〜495頁、1977年、
東京化学同人発行；続医薬品の開発 14 「ペプチド合
成」、広川書店発行等）で、ペプチド結合の任意の位置
で二分される２種のフラグメントの一方に相当する反応
性カルボキシル基を有する原料と、他方のフラグメント
に相当する反応性アミノ基を有する原料とを、2-(1H-Be
nzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexaf
luorophosphate（ＨＢＴＵ）等の活性エステルを用いた
方法、カルボジイミドを用いた方法等を用いて縮合さ
せ、生成する縮合物が保護基を有する場合、その保護基
を除去させることによって製造し得る。
手段を適用して合成することができる。即ち液相法また
は固相法（例えば泉屋信夫ら著「ペプチド合成」1984
年、丸善（株）発行；日本化学会編「生化学実験講座
(I)/タンパク質の化学」第4巻、208〜495頁、1977年、
東京化学同人発行；続医薬品の開発 14 「ペプチド合
成」、広川書店発行等）で、ペプチド結合の任意の位置
で二分される２種のフラグメントの一方に相当する反応
性カルボキシル基を有する原料と、他方のフラグメント
に相当する反応性アミノ基を有する原料とを、2-(1H-Be
nzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexaf
luorophosphate（ＨＢＴＵ）等の活性エステルを用いた
方法、カルボジイミドを用いた方法等を用いて縮合さ
せ、生成する縮合物が保護基を有する場合、その保護基
を除去させることによって製造し得る。
【０００７】この反応工程において反応に関与すべきで
ない官能基は、保護基により保護される。アミノ基の保
護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−
フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が
挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば
アルキルエステル、ベンジルエステル等を形成し得る基
が挙げられるが固相法の場合は、Ｃ末端のカルボキシル
基はクロロトリチル樹脂、クロルメチル樹脂、オキシメ
チル樹脂、Ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂等の
担体に結合している。縮合反応は、カルボジイミド等の
縮合剤の存在下にあるいはＮ−保護アミノ酸活性エステ
ルまたはペプチド活性エステルを用いて実施する。
ない官能基は、保護基により保護される。アミノ基の保
護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−
フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等が
挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば
アルキルエステル、ベンジルエステル等を形成し得る基
が挙げられるが固相法の場合は、Ｃ末端のカルボキシル
基はクロロトリチル樹脂、クロルメチル樹脂、オキシメ
チル樹脂、Ｐ−アルコキシベンジルアルコール樹脂等の
担体に結合している。縮合反応は、カルボジイミド等の
縮合剤の存在下にあるいはＮ−保護アミノ酸活性エステ
ルまたはペプチド活性エステルを用いて実施する。
【０００８】縮合反応終了後、保護基は除去されるが、
固相法の場合はさらにペプチドのＣ末端と樹脂との結合
を切断する。更に、本発明のペプチドは通常の方法に従
い精製される。精製方法としては、例えばイオン交換ク
ロマトグラフィー、逆相液体クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー等が挙げられる。合成し
たペプチドはエドマン分解法でＣ−末端からアミノ酸配
列を読み取るプロティンシークエンサー、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ、ＴＯＦ−ＭＳ等で分析される。なお、本発明のペプ
チドは、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸や蟻酸、クエン
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等の有機酸を用いて、定法に従って酸付加塩とす
ることが出来る。
固相法の場合はさらにペプチドのＣ末端と樹脂との結合
を切断する。更に、本発明のペプチドは通常の方法に従
い精製される。精製方法としては、例えばイオン交換ク
ロマトグラフィー、逆相液体クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー等が挙げられる。合成し
たペプチドはエドマン分解法でＣ−末端からアミノ酸配
列を読み取るプロティンシークエンサー、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ、ＴＯＦ−ＭＳ等で分析される。なお、本発明のペプ
チドは、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸や蟻酸、クエン
酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等の有機酸を用いて、定法に従って酸付加塩とす
ることが出来る。
【０００９】本発明のペプチドは、高い平滑筋収縮活性
を示すとともに、血管透過性亢進作用をも有する。
を示すとともに、血管透過性亢進作用をも有する。
【００１０】本発明のペプチドは、そのままであるいは
公知の薬学的に許容される担体や賦形剤等と混合した医
薬組成物として経口または非経口的に投与することがで
き、降圧剤等として使用することができる。投与量は、
患者の年令や疾患の程度により異なるが、一般には経口
投与の場合には１日当たり０. ００１〜１０００ｍｇ／
ｋｇ体重程度、静脈内、筋肉内あるいは皮下投与の場合
にも１日当たり０. ００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重程
度である。投与回数は、経口投与で１日１〜３回、注射
では１日１〜２回である。
公知の薬学的に許容される担体や賦形剤等と混合した医
薬組成物として経口または非経口的に投与することがで
き、降圧剤等として使用することができる。投与量は、
患者の年令や疾患の程度により異なるが、一般には経口
投与の場合には１日当たり０. ００１〜１０００ｍｇ／
ｋｇ体重程度、静脈内、筋肉内あるいは皮下投与の場合
にも１日当たり０. ００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重程
度である。投与回数は、経口投与で１日１〜３回、注射
では１日１〜２回である。
【００１１】
【実施例】次に実施例により本発明を更に具体的に説明
する。 実施例１ 〔ペプチドの合成〕市販の渡辺化学工業製Ｆｍｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｌｋｏ樹脂（Ｗａｎｇ）（ｐ−アル
コキシベンジルアルコールが末端についたポリスチレン
樹脂、置換率０．５ｍｅｑ／ｇ）０．２５ｇをＡＢＩ−
４３３型ペプチド合成機（Perkin Elmer社製）の反応槽
に分取し、以下のようにして合成を行った。なお、Ｐｂ
ｆとは２，２，４，６，７−ペンタメチル−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−スルフォニル基を示す。まず、上記の
樹脂を反応容器に入れて、０．２５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ
−Ａｌａと、活性化剤として、０．２５ｍｍｏｌのＨＢ
ＴＵとを０．５Ｍジメチルホルムアミドに溶解して反応
槽に加え、０．５ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミ
ンを加えて室温にて２０分撹拌反応させた。得られた樹
脂を２０％ピペリジンを含むＮ−メチルピロリドン中で
緩やかに攪拌してＦｍｏｃ基を除去し、ついで上記のＦ
ｍｏｃ−Ａｌａをカップリングさせた方法と同様にＣ末
端から順次Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングさせて、
Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）樹
脂を得た。該樹脂のうち１００ｍｇを脱保護液（１ｍｌ
トリフルオロ酢酸、０．１ｍｌチオアニソール、０．１
ｍｌメタクレゾール、０．１ｍｌトリイソプロピルシラ
ン）中で室温にて１時間撹拌し、ペプチドを樹脂から遊
離させた。
する。 実施例１ 〔ペプチドの合成〕市販の渡辺化学工業製Ｆｍｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｌｋｏ樹脂（Ｗａｎｇ）（ｐ−アル
コキシベンジルアルコールが末端についたポリスチレン
樹脂、置換率０．５ｍｅｑ／ｇ）０．２５ｇをＡＢＩ−
４３３型ペプチド合成機（Perkin Elmer社製）の反応槽
に分取し、以下のようにして合成を行った。なお、Ｐｂ
ｆとは２，２，４，６，７−ペンタメチル−ジヒドロベ
ンゾフラン−５−スルフォニル基を示す。まず、上記の
樹脂を反応容器に入れて、０．２５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ
−Ａｌａと、活性化剤として、０．２５ｍｍｏｌのＨＢ
ＴＵとを０．５Ｍジメチルホルムアミドに溶解して反応
槽に加え、０．５ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミ
ンを加えて室温にて２０分撹拌反応させた。得られた樹
脂を２０％ピペリジンを含むＮ−メチルピロリドン中で
緩やかに攪拌してＦｍｏｃ基を除去し、ついで上記のＦ
ｍｏｃ−Ａｌａをカップリングさせた方法と同様にＣ末
端から順次Ｆｍｏｃ−アミノ酸をカップリングさせて、
Ｇｌｙ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）樹
脂を得た。該樹脂のうち１００ｍｇを脱保護液（１ｍｌ
トリフルオロ酢酸、０．１ｍｌチオアニソール、０．１
ｍｌメタクレゾール、０．１ｍｌトリイソプロピルシラ
ン）中で室温にて１時間撹拌し、ペプチドを樹脂から遊
離させた。
【００１２】ここに１５ｍｌの冷エーテルを添加し、ペ
プチドを沈殿させ、さらに冷エーテルにて３回洗浄し粗
ペプチドを得た。これをＯＤＳカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉ
ｌＰｒｅｐＯＤＳ，２０×２５０ｍｍ）による逆相クロ
マトグラフィーにより０．１％トリフルオロ酢酸を含む
アセトニトリルの直線的濃度勾配にて展開、精製し、配
列番号１に記載のアミノ酸配列を有するペプチドを得
た。本品をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（KRATOS社製）に
より分析して、目的物であることを確認した。
プチドを沈殿させ、さらに冷エーテルにて３回洗浄し粗
ペプチドを得た。これをＯＤＳカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉ
ｌＰｒｅｐＯＤＳ，２０×２５０ｍｍ）による逆相クロ
マトグラフィーにより０．１％トリフルオロ酢酸を含む
アセトニトリルの直線的濃度勾配にて展開、精製し、配
列番号１に記載のアミノ酸配列を有するペプチドを得
た。本品をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（KRATOS社製）に
より分析して、目的物であることを確認した。
【００１３】［アッセイ］ 平滑筋収縮活性の測定 250〜350gのWistar系雄性ラットの胃底部から縦走筋切
片を作製し、粘膜を除去した標本を37℃に保温された10
mlの栄養液の入っているオルガノバスに懸垂した。標本
の張力が安定した後、被験物質を0.1mlの栄養液の水溶
液としてオルガノバスに添加した。生じた収縮をトラン
スデュ−サ−を介して記録した。セロトニン10-6Mを添
加した時に生じる収縮を100％として、被験物質の収縮
を評価した。結果を表１に示す。なお、表中のEC50(μ
M)は上記10-6Mセロトニンによるラット胃底部平滑筋の
最大収縮の50％を収縮させる用量である。
片を作製し、粘膜を除去した標本を37℃に保温された10
mlの栄養液の入っているオルガノバスに懸垂した。標本
の張力が安定した後、被験物質を0.1mlの栄養液の水溶
液としてオルガノバスに添加した。生じた収縮をトラン
スデュ−サ−を介して記録した。セロトニン10-6Mを添
加した時に生じる収縮を100％として、被験物質の収縮
を評価した。結果を表１に示す。なお、表中のEC50(μ
M)は上記10-6Mセロトニンによるラット胃底部平滑筋の
最大収縮の50％を収縮させる用量である。
【００１４】実施例２〜７ 実施例１と同様にして、配列番号２〜７に記載のアミノ
酸配列を有するペプチドを合成し、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
−ＭＳにより確認した。このようにして得られたペプチ
ドについても実施例１と同様に評価した。結果を表１に
示す。
酸配列を有するペプチドを合成し、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ
−ＭＳにより確認した。このようにして得られたペプチ
ドについても実施例１と同様に評価した。結果を表１に
示す。
【００１５】比較例１ 実施例１と同様にして配列番号８に記載のアミノ酸配列
を有するペプチドを合成し、ＦＡＢ−ＭＳにより確認し
た。このようにして得られたペプチドについても実施例
１と同様に評価した。結果を表１に示す。
を有するペプチドを合成し、ＦＡＢ−ＭＳにより確認し
た。このようにして得られたペプチドについても実施例
１と同様に評価した。結果を表１に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【発明の効果】本発明の新規生理活性ペプチドは平滑筋
収縮活性及び血管透過亢進作用を示し、医薬品として有
用なものである。
収縮活性及び血管透過亢進作用を示し、医薬品として有
用なものである。
【００１８】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Toray Research Center, Inc. <120> PHYSIOLOGICALLY ACTIVE PEPTIDE <130> 95A00010-A <160> 8 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed peptide based on the amino acid sequence of Blomhotin hav ing an improved smooth muscle contraction activity <400> 1 Gly Arg Pro Pro Gly Pro Pro Ile Ala Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed peptide based on the amino acid sequence of Blomhotin hav ing an improved smooth muscle contraction activity <400> 2 Gly Arg Pro Tyr Gly Pro Pro Ile Pro Arg 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed peptide based on the amino acid sequence of Blomhotin hav ing an improved smooth muscle contraction activity <400> 3 Gly Arg Pro Pro Gly Pro Ala Ile Pro Arg 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed peptide based on the amino acid sequence of Blomhotin hav ing an improved smooth muscle contraction activity <400> 4 Gly Arg Pro Pro Gly Pro Pro Ile Pro Arg 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed peptide based on the amino acid sequence of Blomhotin hav ing an improved smooth muscle contraction activity <400> 5 Gly Arg Pro Pro Gly Pro Pro Ile Gly Arg 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed peptide based on the amino acid sequence of Blomhotin hav ing an improved smooth muscle contraction activity <400> 6 Gly Arg Pro Pro Gly Pro Pro Ile Gln Arg 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Designed peptide based on the amino acid sequence of Blomhotin hav ing an improved smooth muscle contraction activity <400> 7 Gly Arg Pro Tyr Gly Pro Ala Leu Ala Arg 1 5 10 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Agkistrodon halys <400> 8 pGlu Gly Arg Pro Pro Gly Pro Pro Ile Pro Arg 1 5 10
【配列表フリーテキスト】配列番号１：Blomhotinのア
ミノ酸配列に基づいて合成された平滑筋収縮活性の改善
されたペプチド 配列番号２：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号３：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号４：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号５：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号６：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号７：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド
ミノ酸配列に基づいて合成された平滑筋収縮活性の改善
されたペプチド 配列番号２：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号３：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号４：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号５：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号６：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド 配列番号７：Blomhotinのアミノ酸配列に基づいて合成
された平滑筋収縮活性の改善されたペプチド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA07 BA01 BA17 BA23 CA59 DA35 DC40 MA52 MA66 ZA362 ZA422 ZA942 ZC162 4H045 AA10 AA30 BA15 CA53 EA20 EA23 FA33
Claims (2)
- 【請求項１】 配列番号１〜７のいずれかに記載のアミ
ノ酸配列を有する生理活性ペプチド。 - 【請求項２】 請求項１に記載の生理活性ペプチドを有
効成分として含有する医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000082082A JP2001270897A (ja) | 2000-03-23 | 2000-03-23 | 生理活性ペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000082082A JP2001270897A (ja) | 2000-03-23 | 2000-03-23 | 生理活性ペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001270897A true JP2001270897A (ja) | 2001-10-02 |
Family
ID=18598930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000082082A Pending JP2001270897A (ja) | 2000-03-23 | 2000-03-23 | 生理活性ペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001270897A (ja) |
-
2000
- 2000-03-23 JP JP2000082082A patent/JP2001270897A/ja active Pending
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