JP2001247459A - 癌の組み合わせ療法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 癌を治療する方法を提供する。
【解決手段】 癌の治療方法において、そのような治療
を必要とする哺乳類に、同時にまたは連続的に、（ｉ）
パクリタキセル(paclitaxel)およびドセタキセル(docet
axel) から選ばれる化合物と、（ｉｉ）下記式の化合物 【化１】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は、Ｈ、Ｃ１ 〜
Ｃ６ アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ 、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２ 、ＮＨ２ 、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ
２ Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ ＲおよびＮＨＲから成る群から
それぞれ独立に選ばれる）またはその薬学的に許容し得
る塩もしくはエステルとを投与する段階を含む方法であ
る。
を必要とする哺乳類に、同時にまたは連続的に、（ｉ）
パクリタキセル(paclitaxel)およびドセタキセル(docet
axel) から選ばれる化合物と、（ｉｉ）下記式の化合物 【化１】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は、Ｈ、Ｃ１ 〜
Ｃ６ アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ 、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２ 、ＮＨ２ 、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ
２ Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ ＲおよびＮＨＲから成る群から
それぞれ独立に選ばれる）またはその薬学的に許容し得
る塩もしくはエステルとを投与する段階を含む方法であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は癌を治療する方法に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】化合物５，６−ジメチルキサンテノン−
４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）は、マウスの腫瘍および免疫不
全マウスに異種移植されたヒトの腫瘍に対して顕著な抗
腫瘍活性を有することが知られている。研究によって、
この活性が、腫瘍の内部で選択的に、完全でなくとも主
として血流の阻害の結果であることが証明されてきた。
しかしながら今日まで、ＤＭＸＡＡは、ヒトにおいて臨
床的に実行可能な抗癌活性の証拠をほとんど示していな
い。
４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）は、マウスの腫瘍および免疫不
全マウスに異種移植されたヒトの腫瘍に対して顕著な抗
腫瘍活性を有することが知られている。研究によって、
この活性が、腫瘍の内部で選択的に、完全でなくとも主
として血流の阻害の結果であることが証明されてきた。
しかしながら今日まで、ＤＭＸＡＡは、ヒトにおいて臨
床的に実行可能な抗癌活性の証拠をほとんど示していな
い。
【０００３】本出願人は、今や驚くべきことに、キサン
テノン酢酸類（ＤＭＸＡＡはその１つである）の化合物
と、パクリタキセルまたはドセタキセル（抗癌剤のタキ
サン(taxane)類の両方の化合物）との両方を同時にまた
は連続的に投与することにより、その組み合わせの抗癌
効果が、どちらかの剤単独についてよりもはるかに大き
く、個々の剤の効果の合計を大きく超えるような抗腫瘍
活性の増加が起こることを見出だした。
テノン酢酸類（ＤＭＸＡＡはその１つである）の化合物
と、パクリタキセルまたはドセタキセル（抗癌剤のタキ
サン(taxane)類の両方の化合物）との両方を同時にまた
は連続的に投与することにより、その組み合わせの抗癌
効果が、どちらかの剤単独についてよりもはるかに大き
く、個々の剤の効果の合計を大きく超えるような抗腫瘍
活性の増加が起こることを見出だした。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】この背景を考慮して、
少なくとも大衆に有用な選択権を提供する癌の治療方法
を提供することが本発明の目的であった。
少なくとも大衆に有用な選択権を提供する癌の治療方法
を提供することが本発明の目的であった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、第１面におい
て、本発明は、癌の治療方法において、そのような治療
を必要とする哺乳類に、同時にまたは連続的に、（ｉ）
パクリタキセル(paclitaxel)およびドセタキセル(docet
axel) から選ばれる化合物と、（ｉｉ）下記式の化合物
て、本発明は、癌の治療方法において、そのような治療
を必要とする哺乳類に、同時にまたは連続的に、（ｉ）
パクリタキセル(paclitaxel)およびドセタキセル(docet
axel) から選ばれる化合物と、（ｉｉ）下記式の化合物
【化３】
【０００６】（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は、
Ｈ、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ 、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２ 、ＮＨ２ 、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、Ｎ
ＨＳＯ ２ Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ ＲおよびＮＨＲから成る
群からそれぞれ独立に選ばれ、各Ｒは独立に、ヒドロキ
シ、アミノおよびメトキシから選ばれる１つ以上の置換
基で場合によっては置換されたＣ１ 〜Ｃ６ アルキル
であり、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ３ のそれぞれは、１〜
８位の使用できるどの位置に存在してもよく；かつ式
（Ｉ）の炭素環式芳香環のそれぞれにおいて、メチン
（−ＣＨ＝）基の２つまでがアザ（−Ｎ＝）基で置換さ
れてもよく；かつＲ１ 、Ｒ２ およびＲ３ のいずれ
か２つは付加的に一緒に結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−基を表わしてもよく、この基は、それが結合して
いる炭素または窒素原子と共に縮合六員芳香環を形成し
てもよい） またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルとを
投与する段階を含む方法を提供する。
Ｈ、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ 、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２ 、ＮＨ２ 、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、Ｎ
ＨＳＯ ２ Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ ＲおよびＮＨＲから成る
群からそれぞれ独立に選ばれ、各Ｒは独立に、ヒドロキ
シ、アミノおよびメトキシから選ばれる１つ以上の置換
基で場合によっては置換されたＣ１ 〜Ｃ６ アルキル
であり、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ３ のそれぞれは、１〜
８位の使用できるどの位置に存在してもよく；かつ式
（Ｉ）の炭素環式芳香環のそれぞれにおいて、メチン
（−ＣＨ＝）基の２つまでがアザ（−Ｎ＝）基で置換さ
れてもよく；かつＲ１ 、Ｒ２ およびＲ３ のいずれ
か２つは付加的に一緒に結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−基を表わしてもよく、この基は、それが結合して
いる炭素または窒素原子と共に縮合六員芳香環を形成し
てもよい） またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルとを
投与する段階を含む方法を提供する。
【０００７】好ましくは、哺乳類はヒトである。
【０００８】好ましくは、式（Ｉ）の化合物は下記式の
化合物である。
化合物である。
【０００９】
【化４】
【００１０】最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、下
記式を有する５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸
である。
記式を有する５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸
である。
【００１１】
【化５】
【００１２】他の面において、本発明は、薬剤と、パク
リタキセルおよびドセタキセルから選ばれる化合物とを
連続的にまたは同時に共投与(co-administration) する
ことにより哺乳類の癌を治療する薬剤の製造における、
上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
し得る塩もしくはエステルの使用を提供する。
リタキセルおよびドセタキセルから選ばれる化合物とを
連続的にまたは同時に共投与(co-administration) する
ことにより哺乳類の癌を治療する薬剤の製造における、
上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
し得る塩もしくはエステルの使用を提供する。
【００１３】更に他の面において、本発明は、薬剤と、
上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
し得る塩もしくはエステルとを連続的にまたは同時に共
投与することにより哺乳類の癌を治療する薬剤の製造に
おける、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選ばれ
る化合物の使用を提供する。
上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
し得る塩もしくはエステルとを連続的にまたは同時に共
投与することにより哺乳類の癌を治療する薬剤の製造に
おける、ドセタキセルおよびパクリタキセルから選ばれ
る化合物の使用を提供する。
【００１４】更に他の面において、本発明は、１つ以上
の薬学的に許容し得る担体または賦形剤との組み合わせ
で、上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくはエステルと、パクリタキセルおよ
びドセタキセルから選ばれる化合物とを含む、癌を治療
するのに適した薬剤組成物を提供する。
の薬学的に許容し得る担体または賦形剤との組み合わせ
で、上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくはエステルと、パクリタキセルおよ
びドセタキセルから選ばれる化合物とを含む、癌を治療
するのに適した薬剤組成物を提供する。
【００１５】本発明は、概して上に定義した通りである
が、下記の記述が例を提供する実施態様も含む。これら
の具体的な実施態様を添付図面と共に述べる。
が、下記の記述が例を提供する実施態様も含む。これら
の具体的な実施態様を添付図面と共に述べる。
【００１６】図１は、明細書中に実施例１に述べるよう
に、次の通り、ＤＭＸＡＡ、パクリタキセルおよびＤＭ
ＸＡＡ、並びにパクリタキセルを投与した雌のＣ３ Ｈ
／ＨｅＮマウスについての代表的な個々の腫瘍成長曲線
を示す：Ａ：コントロール、Ｂ：ＤＭＸＡＡ（８０μｍ
ｏｌ／ｋｇ）、Ｃ：パクリタキセル（４２．１μｍｏｌ
／ｋｇ）、Ｄ：ＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）＋パ
クリタキセル（３１．６μｍｏｌ／ｋｇ）。
に、次の通り、ＤＭＸＡＡ、パクリタキセルおよびＤＭ
ＸＡＡ、並びにパクリタキセルを投与した雌のＣ３ Ｈ
／ＨｅＮマウスについての代表的な個々の腫瘍成長曲線
を示す：Ａ：コントロール、Ｂ：ＤＭＸＡＡ（８０μｍ
ｏｌ／ｋｇ）、Ｃ：パクリタキセル（４２．１μｍｏｌ
／ｋｇ）、Ｄ：ＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／ｋｇ）＋パ
クリタキセル（３１．６μｍｏｌ／ｋｇ）。
【００１７】上に定義したように、本発明は癌を治療す
る方法に関する。
る方法に関する。
【００１８】本発明は、本出願人の予期しない、上に定
義した式（Ｉ）を有するキサンテノン酢酸類の化合物
と、抗癌剤のタキサン類の２つの化合物（パクリタキセ
ルおよびドセタキセル）との間の非常に大きな相乗的相
互作用の知見に存在する。特に、式（Ｉ）の化合物５，
６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）
と、パクリタキセルまたはドセタキセルとの両方の同時
の投与は、（体重減少および死亡率によって決定される
ように）宿主動物に対してどちらかの剤単独よりも高い
毒性を示し、その組み合わせにおける１つまたは他の剤
の用量の適度な減少を必要とする。しかしながら、この
宿主毒性相互作用は、抗腫瘍活性の増加よりもはるかに
低い。その結果、達成される抗癌効果は、どちらかの剤
単独についてよりも劇的に大きく、個々の剤の効果の合
計を大きく超える。従って、５，６−ジメチルキサンテ
ノン−４−酢酸または式（Ｉ）の他の化合物と、タキサ
ン抗癌薬剤パクリタキセルおよびドセタキセルとの組み
合わせは、癌の治療において臨床的な有用性を有するこ
とが期待される。
義した式（Ｉ）を有するキサンテノン酢酸類の化合物
と、抗癌剤のタキサン類の２つの化合物（パクリタキセ
ルおよびドセタキセル）との間の非常に大きな相乗的相
互作用の知見に存在する。特に、式（Ｉ）の化合物５，
６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）
と、パクリタキセルまたはドセタキセルとの両方の同時
の投与は、（体重減少および死亡率によって決定される
ように）宿主動物に対してどちらかの剤単独よりも高い
毒性を示し、その組み合わせにおける１つまたは他の剤
の用量の適度な減少を必要とする。しかしながら、この
宿主毒性相互作用は、抗腫瘍活性の増加よりもはるかに
低い。その結果、達成される抗癌効果は、どちらかの剤
単独についてよりも劇的に大きく、個々の剤の効果の合
計を大きく超える。従って、５，６−ジメチルキサンテ
ノン−４−酢酸または式（Ｉ）の他の化合物と、タキサ
ン抗癌薬剤パクリタキセルおよびドセタキセルとの組み
合わせは、癌の治療において臨床的な有用性を有するこ
とが期待される。
【００１９】従って、本発明の治療方法は、患者に同時
にまたは連続的に、パクリタキセルまたはドセタキセル
と、上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくはエステルとを投与する段階を含
む。
にまたは連続的に、パクリタキセルまたはドセタキセル
と、上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくはエステルとを投与する段階を含
む。
【００２０】式（Ｉ）の化合物は既知であり、当業者に
既知の方法を用いて調製することができる。例えば、式
（Ｉ）の化合物およびそれらの製法は下記の参考文献に
記載されている： Journal of Medicinal Chemistry 34(1): 217-22, １９
９１年１月； Journal of Medicinal Chemistry 34(2): 491-6,１９９
１年２月； Journal of Medicinal Chemistry 33(5): 1375-9, １９
９０年５月； Journal of Medicinal Chemistry 34(9): 2864-70,１９
９１年９月；および Journal of Medicinal Chemistry 32(4): 793-9,１９８
９年４月、 その内容は明細書中に参照のために組み込まれている。
既知の方法を用いて調製することができる。例えば、式
（Ｉ）の化合物およびそれらの製法は下記の参考文献に
記載されている： Journal of Medicinal Chemistry 34(1): 217-22, １９
９１年１月； Journal of Medicinal Chemistry 34(2): 491-6,１９９
１年２月； Journal of Medicinal Chemistry 33(5): 1375-9, １９
９０年５月； Journal of Medicinal Chemistry 34(9): 2864-70,１９
９１年９月；および Journal of Medicinal Chemistry 32(4): 793-9,１９８
９年４月、 その内容は明細書中に参照のために組み込まれている。
【００２１】タキサン類パクリタキセル（タキソール(t
axol) ）およびドセタキセル（タキソテール(taxoter
e)）も周知の化合物であり、当業者に既知の方法で同様
に調製することができる。
axol) ）およびドセタキセル（タキソテール(taxoter
e)）も周知の化合物であり、当業者に既知の方法で同様
に調製することができる。
【００２２】上に定義した式（Ｉ）の化合物のうち、式
（Ｉａ）（式中、置換基Ｒ１ およびＲ２ は５位およ
び６位にある）の化合物が一般に本発明の方法における
使用に好ましい。特に好ましい化合物は５，６−ジメチ
ルキサンテノン−４−酢酸である。この化合物の製法は
Journal of Medicinal Chemistry 34(1): 217-22, １９
９１年１月に記載されている。
（Ｉａ）（式中、置換基Ｒ１ およびＲ２ は５位およ
び６位にある）の化合物が一般に本発明の方法における
使用に好ましい。特に好ましい化合物は５，６−ジメチ
ルキサンテノン−４−酢酸である。この化合物の製法は
Journal of Medicinal Chemistry 34(1): 217-22, １９
９１年１月に記載されている。
【００２３】式（Ｉ）の化合物とパクリタキセルまたは
ドセタキセルとをあらゆる適した剤型で患者に投与して
もよい。例えば、各化合物について当業者に既知の製剤
を用いて化合物を好都合に静脈内投与してもよい。
ドセタキセルとをあらゆる適した剤型で患者に投与して
もよい。例えば、各化合物について当業者に既知の製剤
を用いて化合物を好都合に静脈内投与してもよい。
【００２４】式（Ｉ）の化合物とパクリタキセルまたは
ドセタキセルとを同時にまたは連続的に投与してもよ
い。すなわちタキサンを、式（Ｉ）の化合物を投与する
のと同時に、投与する前にまたは後に、投与してもよ
い。
ドセタキセルとを同時にまたは連続的に投与してもよ
い。すなわちタキサンを、式（Ｉ）の化合物を投与する
のと同時に、投与する前にまたは後に、投与してもよ
い。
【００２５】しかしながら、パクリタキセルまたはドセ
タキセルを最初に投与し、次いで式（Ｉ）の化合物をで
きるだけ早く、好ましくは約２〜４時間以内に投与する
ことが一般に好ましい。
タキセルを最初に投与し、次いで式（Ｉ）の化合物をで
きるだけ早く、好ましくは約２〜４時間以内に投与する
ことが一般に好ましい。
【００２６】本発明を下記の非限定的な実施例を参照し
てより詳細に述べる。
てより詳細に述べる。
【００２７】
【発明の実施の形態】実施例１ マウスの乳癌ＭＤＡＨ−ＭＣａ−４腫瘍を、第６移植体
世代において液体窒素中に貯蔵されたストックからの雌
のＣ３ Ｈ／ＨｅＮマウスで生育させ、培養し、第８移
植体世代における実験に使用した。２０μｌの細胞懸濁
液（５ｍｇのパック詰めにした細胞）を右ひ腹筋に筋肉
内接種することにより実験用腫瘍を生育させた。動物を
治療群に任意抽出し、接種の約１８日後、腫瘍を有する
脚の直径が１０〜１１ｍｍ（約０．６ｇの腫瘍）に達し
たとき、薬剤で治療した。（ＤＭＸＡＡ）またはクレム
フォア(chremphor) （パクリタキセル）のリン酸緩衝塩
溶液形態での、各化合物について０．０１ｍｌ／ｇ体重
の体積を用いる腹腔内注射により、薬剤を１回だけ投与
した。両方の化合物を本質的に同時に（１分以内に）投
与した。致死率の決定により、および薬剤治療の４〜５
日後の体重の測定により宿主毒性を評価した。腫瘍を有
する脚の直径を、値が１３ｍｍ（約１．４ｇの腫瘍）を
超えるまで週に３回測定した。そのとき動物は死んでい
た。個々の腫瘍についての成長曲線を、図１のように示
し、終点までの時間（ＴＴＥ、治療から終点までの時
間）を各マウスについて決定した。中間および平均のＴ
ＴＥを各治療群について決定した。各群についての平均
の腫瘍成長遅延を、治療群についての平均のＴＴＥとコ
ントロール群についての平均のＴＴＥとの差として計算
した。抗腫瘍効果の統計的有意性をＡＮＯＶＡを用いて
試験し、次いでダンネット(Dunnett) の試験を行って個
々の群の間の差の有意性についてのｐ値を決定した。
世代において液体窒素中に貯蔵されたストックからの雌
のＣ３ Ｈ／ＨｅＮマウスで生育させ、培養し、第８移
植体世代における実験に使用した。２０μｌの細胞懸濁
液（５ｍｇのパック詰めにした細胞）を右ひ腹筋に筋肉
内接種することにより実験用腫瘍を生育させた。動物を
治療群に任意抽出し、接種の約１８日後、腫瘍を有する
脚の直径が１０〜１１ｍｍ（約０．６ｇの腫瘍）に達し
たとき、薬剤で治療した。（ＤＭＸＡＡ）またはクレム
フォア(chremphor) （パクリタキセル）のリン酸緩衝塩
溶液形態での、各化合物について０．０１ｍｌ／ｇ体重
の体積を用いる腹腔内注射により、薬剤を１回だけ投与
した。両方の化合物を本質的に同時に（１分以内に）投
与した。致死率の決定により、および薬剤治療の４〜５
日後の体重の測定により宿主毒性を評価した。腫瘍を有
する脚の直径を、値が１３ｍｍ（約１．４ｇの腫瘍）を
超えるまで週に３回測定した。そのとき動物は死んでい
た。個々の腫瘍についての成長曲線を、図１のように示
し、終点までの時間（ＴＴＥ、治療から終点までの時
間）を各マウスについて決定した。中間および平均のＴ
ＴＥを各治療群について決定した。各群についての平均
の腫瘍成長遅延を、治療群についての平均のＴＴＥとコ
ントロール群についての平均のＴＴＥとの差として計算
した。抗腫瘍効果の統計的有意性をＡＮＯＶＡを用いて
試験し、次いでダンネット(Dunnett) の試験を行って個
々の群の間の差の有意性についてのｐ値を決定した。
【００２８】図１および表１のデータは、組み合わせで
毒性の明確な増加が見られ、パクリタキセルがＤＭＸＡ
Ａと組み合わせられたとき、４２μｍｏｌ／ｋｇ（パク
リタキセル単独について明らかに毒性でない）から３
１．６μｍｏｌ／ｋｇまでの用量の減少が必要とされる
ことを示す。後者の用量をＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／
ｋｇ）と組み合わせたとき、ＤＭＸＡＡ単独のときより
も大きな体重減少なしに、すべてのマウスが優れた健康
状態で生存した。パクリタキセルは単独では、このモデ
ルにおいて抗腫瘍活性をほとんど生じなかった（４２μ
ｍｏｌ／ｋｇで４日の成長遅延）が、活性は組み合わせ
で劇的に増加した。３１．６μｍｏｌ／ｋｇのタキソー
ルのＤＭＸＡＡとの組み合わせは、再発した４つの腫瘍
について５０日（ＤＭＸＡＡ単独のときよりも４２日長
い）の平均の成長遅延を伴って、３／７の治癒を生じ
た。検討した２つのより低いタキソールの用量レベルで
のＤＭＸＡＡとの組み合わせで１７．８μｍｏｌ／ｋｇ
での１つの治癒を伴って、大きな成長遅延も見られた
（表１）。
毒性の明確な増加が見られ、パクリタキセルがＤＭＸＡ
Ａと組み合わせられたとき、４２μｍｏｌ／ｋｇ（パク
リタキセル単独について明らかに毒性でない）から３
１．６μｍｏｌ／ｋｇまでの用量の減少が必要とされる
ことを示す。後者の用量をＤＭＸＡＡ（８０μｍｏｌ／
ｋｇ）と組み合わせたとき、ＤＭＸＡＡ単独のときより
も大きな体重減少なしに、すべてのマウスが優れた健康
状態で生存した。パクリタキセルは単独では、このモデ
ルにおいて抗腫瘍活性をほとんど生じなかった（４２μ
ｍｏｌ／ｋｇで４日の成長遅延）が、活性は組み合わせ
で劇的に増加した。３１．６μｍｏｌ／ｋｇのタキソー
ルのＤＭＸＡＡとの組み合わせは、再発した４つの腫瘍
について５０日（ＤＭＸＡＡ単独のときよりも４２日長
い）の平均の成長遅延を伴って、３／７の治癒を生じ
た。検討した２つのより低いタキソールの用量レベルで
のＤＭＸＡＡとの組み合わせで１７．８μｍｏｌ／ｋｇ
での１つの治癒を伴って、大きな成長遅延も見られた
（表１）。
【００２９】表１：パクリタキセルおよびＤＭＸＡＡの
単独および組み合わせでのＭＤＡＨ−ＭＣａ−４腫瘍に
対する活性。実験条件は上記の通りであった。
単独および組み合わせでのＭＤＡＨ−ＭＣａ−４腫瘍に
対する活性。実験条件は上記の通りであった。
【００３０】
【表１】
【００３１】ａ 治癒したマウスをこの分析から除外す
る。
る。
【００３２】実施例２ 実施例１と同様な実験方法を用いて、パクリタキセルに
対してＤＭＸＡＡの投与の時間を変える効果を検討し
た。この実験は現在進行中であり、仮の分析だけが入手
できた（腫瘍が終点サイズに到達する中間の時間に基づ
く）。この仮の分析（表２）は実施例１で証明された大
きな相互作用を確証する。このとき、パクリタキセルの
１時間前に、またはパクリタキセルの１時間後に、また
はパクリタキセルの４時間後にＤＭＸＡＡで治療した、
あるいはこれを同時投与した群に対する反応の程度を識
別することはできない。パクリタキセルの４時間前に投
与したＤＭＸＡＡに関して、反応は大きくない。この結
果は相互作用のための合理的に広い時間帯を証明する。
対してＤＭＸＡＡの投与の時間を変える効果を検討し
た。この実験は現在進行中であり、仮の分析だけが入手
できた（腫瘍が終点サイズに到達する中間の時間に基づ
く）。この仮の分析（表２）は実施例１で証明された大
きな相互作用を確証する。このとき、パクリタキセルの
１時間前に、またはパクリタキセルの１時間後に、また
はパクリタキセルの４時間後にＤＭＸＡＡで治療した、
あるいはこれを同時投与した群に対する反応の程度を識
別することはできない。パクリタキセルの４時間前に投
与したＤＭＸＡＡに関して、反応は大きくない。この結
果は相互作用のための合理的に広い時間帯を証明する。
【００３３】表２：パクリタキセルおよびＤＭＸＡＡの
単独および組み合わせでの２つの薬剤の投与の異なるタ
イミングでのＭＤＡＨ−ＭＣａ−４腫瘍に対する活性。
実験条件は上記の通りであった。これは仮の分析である
（動物はまだ観察中である）。大きな反応を示す群につ
いて、動物の半分より多くが終点サイズより小さな腫瘍
を有しており、メジアンはまだ決定していない。
単独および組み合わせでの２つの薬剤の投与の異なるタ
イミングでのＭＤＡＨ−ＭＣａ−４腫瘍に対する活性。
実験条件は上記の通りであった。これは仮の分析である
（動物はまだ観察中である）。大きな反応を示す群につ
いて、動物の半分より多くが終点サイズより小さな腫瘍
を有しており、メジアンはまだ決定していない。
【００３４】
【表２】
【００３５】実施例３ ドセタキセルのＤＭＸＡＡとの相互作用を、実施例１と
同様な実験方法を用いて、両方の化合物を組み合わせて
同時投与して検討した。この実験は現在進行中であり、
仮の分析だけが入手できた（腫瘍が終点サイズに到達す
る中間の時間に基づく）。この仮の分析（表３）は、ド
セタキセル単独では、ＭＤＡＨ−ＭＣａ−４腫瘍に対す
る活性を本質的に欠いているが、ドセタキセルとＤＭＸ
ＡＡとの組み合わせがＤＭＸＡＡ単独よりはるかに活性
であることを示す。このように、パクリタキセルに関し
ては、組み合わせの活性は、単独の剤の活性に基づいて
予想されるよりもはるかに高い。
同様な実験方法を用いて、両方の化合物を組み合わせて
同時投与して検討した。この実験は現在進行中であり、
仮の分析だけが入手できた（腫瘍が終点サイズに到達す
る中間の時間に基づく）。この仮の分析（表３）は、ド
セタキセル単独では、ＭＤＡＨ−ＭＣａ−４腫瘍に対す
る活性を本質的に欠いているが、ドセタキセルとＤＭＸ
ＡＡとの組み合わせがＤＭＸＡＡ単独よりはるかに活性
であることを示す。このように、パクリタキセルに関し
ては、組み合わせの活性は、単独の剤の活性に基づいて
予想されるよりもはるかに高い。
【００３６】表３：ドセタキセルおよびＤＭＸＡＡの単
独および組み合わせ（同時投与した）でのＭＤＡＨ−Ｍ
Ｃａ−４腫瘍に対する活性。実験条件は上記の通りであ
った。これは仮の分析である（動物はまだ観察中であ
る）。大きな反応を示す群について、動物の半分より多
くが終点サイズより小さな腫瘍を有しており、メジアン
はまだ決定していない。
独および組み合わせ（同時投与した）でのＭＤＡＨ−Ｍ
Ｃａ−４腫瘍に対する活性。実験条件は上記の通りであ
った。これは仮の分析である（動物はまだ観察中であ
る）。大きな反応を示す群について、動物の半分より多
くが終点サイズより小さな腫瘍を有しており、メジアン
はまだ決定していない。
【００３７】
【表３】
【００３８】上記の記述および実施例から明らかなよう
に、本発明は、広範囲に及ぶ臨床的有用性を見出だすこ
とが期待される癌療法の改善された方法を提供する。
に、本発明は、広範囲に及ぶ臨床的有用性を見出だすこ
とが期待される癌療法の改善された方法を提供する。
【００３９】当業者は、それについて提供される特定の
記述は単なる典型的な例であり、本発明がそれに限定さ
れないことを理解するであろう。
記述は単なる典型的な例であり、本発明がそれに限定さ
れないことを理解するであろう。
【図１】図１Ａ…コントロールの雌のＣ３ Ｈ／ＨｅＮ
マウスの腫瘍成長曲線を示すグラフである。 図１Ｂ…ＤＭＸＡＡを投与した雌のＣ３ Ｈ／ＨｅＮマ
ウスの腫瘍成長曲線を示すグラフである。 図１Ｃ…パクリタキセルを投与した雌のＣ３ Ｈ／Ｈｅ
Ｎマウスの腫瘍成長曲線を示すグラフである。 図１Ｄ…ＤＭＸＡＡおよびパクリタキセルを投与した雌
のＣ３ Ｈ／ＨｅＮマウスの腫瘍成長曲線を示すグラフ
である。
マウスの腫瘍成長曲線を示すグラフである。 図１Ｂ…ＤＭＸＡＡを投与した雌のＣ３ Ｈ／ＨｅＮマ
ウスの腫瘍成長曲線を示すグラフである。 図１Ｃ…パクリタキセルを投与した雌のＣ３ Ｈ／Ｈｅ
Ｎマウスの腫瘍成長曲線を示すグラフである。 図１Ｄ…ＤＭＸＡＡおよびパクリタキセルを投与した雌
のＣ３ Ｈ／ＨｅＮマウスの腫瘍成長曲線を示すグラフ
である。
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C062 HH26 4C086 AA01 AA02 BA02 BA08 MA02 MA04 MA05 NA05 ZB26 ZC75
Claims (7)
- 【請求項１】 癌の治療方法において、そのような治療
を必要とする哺乳類に、同時にまたは連続的に、（ｉ）
パクリタキセル(paclitaxel)およびドセタキセル(docet
axel) から選ばれる化合物と、（ｉｉ）下記式の化合物 【化１】 （式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は、Ｈ、Ｃ１ 〜
Ｃ６ アルキル、ハロゲン、ＣＦ３ 、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２ 、ＮＨ２ 、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ
２ Ｒ、ＳＲ、ＳＯ２ ＲおよびＮＨＲから成る群から
それぞれ独立に選ばれ、各Ｒは独立に、ヒドロキシ、ア
ミノおよびメトキシから選ばれる１つ以上の置換基で場
合によっては置換されたＣ１ 〜Ｃ６ アルキルであ
り、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ３ のそれぞれは、１〜８位
の使用できるどの位置に存在してもよく；かつ式（Ｉ）
の炭素環式芳香環のそれぞれにおいて、メチン（−ＣＨ
＝）基の２つまでがアザ（−Ｎ＝）基で置換されてもよ
く；かつＲ１ 、Ｒ２ およびＲ３ のいずれか２つは
付加的に一緒に結合して−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基
を表わしてもよく、この基は、それが結合している炭素
または窒素原子と共に縮合六員芳香環を形成してもよ
い） またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルとを
投与する段階を含む方法。 - 【請求項２】 哺乳類がヒトである、請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物が下記式の化合物 【化２】 またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルであ
る、請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 式（Ｉａ）の化合物が、５，６−ジメチ
ルキサンテノン−４−酢酸またはその薬学的に許容し得
る塩もしくはエステルである、請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 薬剤と、パクリタキセルおよびドセタキ
セルから選ばれる化合物とを連続的にまたは同時に共投
与することにより哺乳類の癌を治療する薬剤の製造にお
ける、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学
的に許容し得る塩もしくはエステルの使用。 - 【請求項６】 薬剤と、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルと
を連続的にまたは同時に共投与することにより哺乳類の
癌を治療する薬剤の製造における、ドセタキセルおよび
パクリタキセルから選ばれる化合物の使用。 - 【請求項７】 １つ以上の薬学的に許容し得る担体また
は賦形剤との組み合わせで、請求項１記載の式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくはエステ
ルと、パクリタキセルおよびドセタキセルから選ばれる
化合物とを含む、癌を治療するのに適した薬剤組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NZ50319900 | 2000-03-03 | ||
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|---|---|
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ID=19927770
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000232871A Pending JP2001247459A (ja) | 2000-03-03 | 2000-08-01 | 癌の組み合わせ療法 |
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| Country | Link |
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| US (1) | US6667337B2 (ja) |
| JP (1) | JP2001247459A (ja) |
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