JP2001169787A - ローソニア・イントラセルラリスタンパク質、および関連の方法および材料 - Google Patents
ローソニア・イントラセルラリスタンパク質、および関連の方法および材料Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ローソニア・イントラセルラリスタンパク
質、および関連の方法および材料を提供すること。 【解決手段】 単離されたポリペプチド分子は、Ｌ．イ
ントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌ
ｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパ
ク質をコードしているヌクレオチド配列、その配列の実
質的な部分または相同配列を含む。関連ポリペプチド、
免疫原性組成物および検定法を記載する。
質、および関連の方法および材料を提供すること。 【解決手段】 単離されたポリペプチド分子は、Ｌ．イ
ントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌ
ｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパ
ク質をコードしているヌクレオチド配列、その配列の実
質的な部分または相同配列を含む。関連ポリペプチド、
免疫原性組成物および検定法を記載する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ローソニア・イン
トラセルラリス（Lawsonia intracellularis）に由来す
るタンパク質に関し、関連のタンパク質、核酸および免
疫原性組成物を包含する。それら免疫原性組成物は、ブ
タなどの感受性動物のＬ．イントラセルラリス感染の予
防において特に有用である。それらタンパク質、フラグ
メントおよび核酸も、診断薬として用いることができ
る。
トラセルラリス（Lawsonia intracellularis）に由来す
るタンパク質に関し、関連のタンパク質、核酸および免
疫原性組成物を包含する。それら免疫原性組成物は、ブ
タなどの感受性動物のＬ．イントラセルラリス感染の予
防において特に有用である。それらタンパク質、フラグ
メントおよび核酸も、診断薬として用いることができ
る。
【０００２】
【従来の技術】商業的に飼育されているブタは、ブタ繁
殖性腸症（ＰＰＥ）と集合的に称される広範囲の腸疾患
または症候群に感受性である。これら疾患には、腸腺腫
症複合症（Barker I.K. ら，1985, “Pathology of Dom
estic Animals,”第３版，２巻，1-237頁中，K.V.F.Jub
b ら監修（Academic Press: オーランド））、ブタ腸腺
腫症（ＰＩＡ）、壊死性腸炎（Rowland A.C. ら，1976,
Veterinary Record 97:178-180）、繁殖性出血性腸症
（Love,R.J. ら，1977, Veterinary Record 100:47
3）、限局性回腸炎（Jonsson,L. ら，1976, Acta Veter
inaria Scandinavica 17:223-232）、出血性腸症候群
（O'Neil,I.P.A., 1970, Veterinary Record 87:742-74
7）、ブタ繁殖性腸炎およびカンピロバクター（Campylo
bacter）種によって起こる腸炎（Straw,B.E., 1990, Jo
urnal of American Veterinary Medical Association 1
97:355-357）が含まれる。
殖性腸症（ＰＰＥ）と集合的に称される広範囲の腸疾患
または症候群に感受性である。これら疾患には、腸腺腫
症複合症（Barker I.K. ら，1985, “Pathology of Dom
estic Animals,”第３版，２巻，1-237頁中，K.V.F.Jub
b ら監修（Academic Press: オーランド））、ブタ腸腺
腫症（ＰＩＡ）、壊死性腸炎（Rowland A.C. ら，1976,
Veterinary Record 97:178-180）、繁殖性出血性腸症
（Love,R.J. ら，1977, Veterinary Record 100:47
3）、限局性回腸炎（Jonsson,L. ら，1976, Acta Veter
inaria Scandinavica 17:223-232）、出血性腸症候群
（O'Neil,I.P.A., 1970, Veterinary Record 87:742-74
7）、ブタ繁殖性腸炎およびカンピロバクター（Campylo
bacter）種によって起こる腸炎（Straw,B.E., 1990, Jo
urnal of American Veterinary Medical Association 1
97:355-357）が含まれる。
【０００３】ＰＰＥの一つの主な種類は、非出血性であ
り、ブタ腸腺腫症（ＰＩＡ）によって現れる。この型の
ＰＰＥは、しばしば、成長遅滞および軽い下痢を引き起
こす。もう一つ重要な種類のＰＰＥは、出血性である。
それは、致死的であることが多く、繁殖性出血性腸症
（ＰＨＥ）によって現れ、その場合、遠位小腸内腔は、
充血した状態になる。
り、ブタ腸腺腫症（ＰＩＡ）によって現れる。この型の
ＰＰＥは、しばしば、成長遅滞および軽い下痢を引き起
こす。もう一つ重要な種類のＰＰＥは、出血性である。
それは、致死的であることが多く、繁殖性出血性腸症
（ＰＨＥ）によって現れ、その場合、遠位小腸内腔は、
充血した状態になる。
【０００４】ブタのＰＰＥは、商業的に最も重要である
が、ＰＰＥは、ハムスター（Stills,H.F., 1991, Infec
tion and Immunology 59:3227-3236）、フェレット（Fo
x ら，1989, Veterinary Pathology 26:515-517）、モ
ルモット（Elwell ら，1981,Veterinary Pathology 18:
136-139）、ウサギ（Schodeb ら，1990, VeterinaryPat
hology 27:73-80）および若干の鳥類（Mason ら，199
8）の飼育においても問題である。
が、ＰＰＥは、ハムスター（Stills,H.F., 1991, Infec
tion and Immunology 59:3227-3236）、フェレット（Fo
x ら，1989, Veterinary Pathology 26:515-517）、モ
ルモット（Elwell ら，1981,Veterinary Pathology 18:
136-139）、ウサギ（Schodeb ら，1990, VeterinaryPat
hology 27:73-80）および若干の鳥類（Mason ら，199
8）の飼育においても問題である。
【０００５】ＰＰＥを引き起こす微生物は、カンピロバ
クター様細菌“Ｌ．イントラセルラリス”である（McOr
ist S ら，1995, International Journal Of Systemati
c Bacteriology 45:820-825）。この微生物は、回腸共
生生物イントラセルラリスとしても知られている（Stil
ls, 1991, 上記）。ブタのＰＰＥ様疾患は、カンピロバ
クターの他の種によって引き起こされることもありうる
（Gebhart ら，1983,American Journal of Veterinary
Research 44:361-367）。
クター様細菌“Ｌ．イントラセルラリス”である（McOr
ist S ら，1995, International Journal Of Systemati
c Bacteriology 45:820-825）。この微生物は、回腸共
生生物イントラセルラリスとしても知られている（Stil
ls, 1991, 上記）。ブタのＰＰＥ様疾患は、カンピロバ
クターの他の種によって引き起こされることもありうる
（Gebhart ら，1983,American Journal of Veterinary
Research 44:361-367）。
【０００６】Ｌ．イントラセルラリスは、感染した動物
の絨毛の細胞質中および腸陰窩細胞中で認められ、そこ
で、構造的不規則および腸細胞増殖を引き起こす。絨毛
および腸陰窩のような膿瘍形態は、分岐した状態になり
且つ炎症性細胞で満たされる。
の絨毛の細胞質中および腸陰窩細胞中で認められ、そこ
で、構造的不規則および腸細胞増殖を引き起こす。絨毛
および腸陰窩のような膿瘍形態は、分岐した状態になり
且つ炎症性細胞で満たされる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】現行のＰＰＥ制御は、
抗細菌化合物の使用に頼っている。しかしながら、Ｌ．
イントラセルラリス感染を制御するそれに代わる手段が
要求される。
抗細菌化合物の使用に頼っている。しかしながら、Ｌ．
イントラセルラリス感染を制御するそれに代わる手段が
要求される。
【０００８】国際特許出願第ＰＣＴ／ＡＵ９６／００７
６７号には、ワクチンとして有用であるＬ．イントラセ
ルラリスのポリペプチドおよび免疫原性組成物が記載さ
れている。しかしながら、Ｌ．イントラセルラリス感染
への抵抗性を与える更に別の組成物が要求される。
６７号には、ワクチンとして有用であるＬ．イントラセ
ルラリスのポリペプチドおよび免疫原性組成物が記載さ
れている。しかしながら、Ｌ．イントラセルラリス感染
への抵抗性を与える更に別の組成物が要求される。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、単離されたポ
リヌクレオチド分子であって、 （ａ）Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質をコードしているヌクレオチド配列； （ｂ）そのＬ．イントラセルラリスＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質をコードしているヌクレオチド配
列の実質的な部分であるヌクレオチド配列；および （ｃ）（ａ）または（ｂ）のヌクレオチド配列に相同で
あるヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレ
オチド配列を含む上記単離されたポリヌクレオチド分子
に関する。
リヌクレオチド分子であって、 （ａ）Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質をコードしているヌクレオチド配列； （ｂ）そのＬ．イントラセルラリスＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質をコードしているヌクレオチド配
列の実質的な部分であるヌクレオチド配列；および （ｃ）（ａ）または（ｂ）のヌクレオチド配列に相同で
あるヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレ
オチド配列を含む上記単離されたポリヌクレオチド分子
に関する。
【００１０】もう一つの態様において、本発明は、これ
らポリヌクレオチド分子を含む組換え体ベクターに関
し、その組換え体ベクターの発現が、上記のヌクレオチ
ド配列によってコードされるタンパク質またはポリペプ
チドに融合した担体または融合パートナーを含む融合タ
ンパク質を生じるような担体または融合パートナーをコ
ードしているものが含まれる。本発明は、これら組換え
体ベクターを含む形質転換された宿主細胞およびこのよ
うな形質転換された宿主細胞によって生産されるポリペ
プチドも包含する。
らポリヌクレオチド分子を含む組換え体ベクターに関
し、その組換え体ベクターの発現が、上記のヌクレオチ
ド配列によってコードされるタンパク質またはポリペプ
チドに融合した担体または融合パートナーを含む融合タ
ンパク質を生じるような担体または融合パートナーをコ
ードしているものが含まれる。本発明は、これら組換え
体ベクターを含む形質転換された宿主細胞およびこのよ
うな形質転換された宿主細胞によって生産されるポリペ
プチドも包含する。
【００１１】もう一つの態様において、本発明は、単離
されたポリペプチドであって、 （ａ）Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質； （ｂ）そのＬ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質のアミノ酸配列と相同のアミノ酸
配列を有するポリペプチド； （ｃ）そのＬ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質の実質的な部分、またはそのＬ．
イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、
ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タン
パク質のアミノ酸配列と相同のアミノ酸配列を有するポ
リペプチドの実質的な部分から成るポリペプチド； （ｄ）別のタンパク質またはポリペプチドに融合した
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のタンパク質またはポリペ
プチドを含む融合タンパク質；および （ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のタンパク
質またはポリペプチドの類似体または誘導体から成る群
より選択される上記単離されたポリペプチドに関する。
されたポリペプチドであって、 （ａ）Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質； （ｂ）そのＬ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質のアミノ酸配列と相同のアミノ酸
配列を有するポリペプチド； （ｃ）そのＬ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質の実質的な部分、またはそのＬ．
イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、
ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タン
パク質のアミノ酸配列と相同のアミノ酸配列を有するポ
リペプチドの実質的な部分から成るポリペプチド； （ｄ）別のタンパク質またはポリペプチドに融合した
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のタンパク質またはポリペ
プチドを含む融合タンパク質；および （ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のタンパク
質またはポリペプチドの類似体または誘導体から成る群
より選択される上記単離されたポリペプチドに関する。
【００１２】本発明は、更に、プロモーター活性を有す
る且つ約ｎｔ２６９１〜約ｎｔ２８９０の配列番号：２
内で見出される２０ヌクレオチドを越えるヌクレオチド
配列を含むポリヌクレオチド分子を提供する。
る且つ約ｎｔ２６９１〜約ｎｔ２８９０の配列番号：２
内で見出される２０ヌクレオチドを越えるヌクレオチド
配列を含むポリヌクレオチド分子を提供する。
【００１３】本発明は、更に、これらポリペプチドのい
ずれかを製造する方法であって、組換え体発現ベクター
を用いて形質転換された宿主細胞を培養し、その細胞培
養から発現されたポリペプチドを回収することを含む上
記方法に関する。そのベクターは、ポリペプチドのいず
れかをコードしているヌクレオチド配列を含むポリヌク
レオチド分子を含み、そのヌクレオチド配列は、一つま
たはそれ以上の調節因子と機能的に結合している。培養
は、ポリペプチドの発現を導きうる条件下で行われる。
ずれかを製造する方法であって、組換え体発現ベクター
を用いて形質転換された宿主細胞を培養し、その細胞培
養から発現されたポリペプチドを回収することを含む上
記方法に関する。そのベクターは、ポリペプチドのいず
れかをコードしているヌクレオチド配列を含むポリヌク
レオチド分子を含み、そのヌクレオチド配列は、一つま
たはそれ以上の調節因子と機能的に結合している。培養
は、ポリペプチドの発現を導きうる条件下で行われる。
【００１４】なおもう一つの態様において、本発明は、
上記のＬ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質またはポリペプチドのいずれかと特異
的に反応する単離された抗体に関する。
上記のＬ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質またはポリペプチドのいずれかと特異
的に反応する単離された抗体に関する。
【００１５】本発明はまた、本発明のタンパク質、ポリ
ペプチド、抗体またはポリヌクレオチドの免疫学的有効
量を薬学的に許容しうる担体との組合せで含む免疫感作
用組成物に関する。本発明は、Ｌ．イントラセルラリス
感染に対してＰＰＥ感受性動物を免疫感作する方法であ
って、その動物に免疫感作用組成物を投与することを含
む上記方法を包含する。
ペプチド、抗体またはポリヌクレオチドの免疫学的有効
量を薬学的に許容しうる担体との組合せで含む免疫感作
用組成物に関する。本発明は、Ｌ．イントラセルラリス
感染に対してＰＰＥ感受性動物を免疫感作する方法であ
って、その動物に免疫感作用組成物を投与することを含
む上記方法を包含する。
【００１６】本発明はまた、Ｌ．イントラセルラリスに
よって引き起こされるまたは悪化する疾患状態に対して
ＰＰＥ感受性動物を免疫感作するためのキットであっ
て、上記のタンパク質、ポリペプチド、抗体またはポリ
ヌクレオチドの内１種類の免疫学的有効量が中に入って
いる容器を含む上記キットに関する。本発明はまた、
Ｌ．イントラセルラリス、Ｌ．イントラセルラリス特異
的アミノ酸またはヌクレオチド配列、または抗Ｌ．イン
トラセルラリス抗体の存在を検出するためのキットであ
って、本発明のタンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレ
オチドまたは抗体が中に入っている容器を含む上記キッ
トに関する。
よって引き起こされるまたは悪化する疾患状態に対して
ＰＰＥ感受性動物を免疫感作するためのキットであっ
て、上記のタンパク質、ポリペプチド、抗体またはポリ
ヌクレオチドの内１種類の免疫学的有効量が中に入って
いる容器を含む上記キットに関する。本発明はまた、
Ｌ．イントラセルラリス、Ｌ．イントラセルラリス特異
的アミノ酸またはヌクレオチド配列、または抗Ｌ．イン
トラセルラリス抗体の存在を検出するためのキットであ
って、本発明のタンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレ
オチドまたは抗体が中に入っている容器を含む上記キッ
トに関する。
【００１７】発明の詳細な記述 本明細書中に引用される特許、特許出願および公報は全
て、本明細書中にそのまま援用される。
て、本明細書中にそのまま援用される。
【００１８】ポリヌクレオチド分子 本発明の単離されたポリヌクレオチド分子は、ローソニ
アのいずれの種または菌株にも由来するヌクレオチド配
列を有することができるが、好ましくは、イントラセル
ラリス種に由来する。本発明を実施するのに用いるため
の病原性ローソニア菌株または種は、下記の単離技術を
用いて、感染した動物の器官、組織または体液から単離
することができる。
アのいずれの種または菌株にも由来するヌクレオチド配
列を有することができるが、好ましくは、イントラセル
ラリス種に由来する。本発明を実施するのに用いるため
の病原性ローソニア菌株または種は、下記の単離技術を
用いて、感染した動物の器官、組織または体液から単離
することができる。
【００１９】本明細書中で用いられるように、“ポリヌ
クレオチド分子”、“ポリヌクレオチド配列”、“コー
ディング配列” 、“読み取り枠（ＯＲＦ）”等の用語
は、ＤＮＡおよびＲＮＡ分子双方を示すためのものであ
り、それは一本鎖かまたは二本鎖でありうるし、しか
も、１種類またはそれ以上の原核性配列、ｃＤＮＡ配
列、エクソンおよびイントロンを含めたゲノムＤＮＡ配
列、および化学合成されたＤＮＡおよびＲＮＡ配列、並
びにセンス鎖および対応するアンチセンス鎖双方を含む
ことがありうる。本明細書中で用いられるように、“Ｏ
ＲＦ”という用語は、終止コドンを全く介在させること
なく、ローソニアＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙ
ｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク
質をコードするのに必要な最小限のヌクレオチド配列を
意味する。
クレオチド分子”、“ポリヌクレオチド配列”、“コー
ディング配列” 、“読み取り枠（ＯＲＦ）”等の用語
は、ＤＮＡおよびＲＮＡ分子双方を示すためのものであ
り、それは一本鎖かまたは二本鎖でありうるし、しか
も、１種類またはそれ以上の原核性配列、ｃＤＮＡ配
列、エクソンおよびイントロンを含めたゲノムＤＮＡ配
列、および化学合成されたＤＮＡおよびＲＮＡ配列、並
びにセンス鎖および対応するアンチセンス鎖双方を含む
ことがありうる。本明細書中で用いられるように、“Ｏ
ＲＦ”という用語は、終止コドンを全く介在させること
なく、ローソニアＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙ
ｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク
質をコードするのに必要な最小限のヌクレオチド配列を
意味する。
【００２０】本明細書中に開示されるポリヌクレオチド
分子およびオリゴヌクレオチド分子の製造および操作
は、当該技術の範囲内であり、特に、Maniatis ら，198
9, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Sp
ring Harbor Laboratory Press, コールド・スプリング
・ハーバー，ＮＹ；Ausubel ら，1989, Current Protoc
ols In Molecular Biology, Greene Publishing Associ
ates & Wiley Interscience, ＮＹ；Sambrook ら，198
9, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第２
版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, コールド
・スリング・ハーバー，ＮＹ；Innis ら（監修），199
5, PCR Strategies, Academic Press,Inc., サン・ディ
エゴ；および Erlich（監修），1992, PCR Technology,
Oxford University Press, ニューヨーク並びにこれら
文献の全改訂版に記載の組換え技術によって行うことが
できる。
分子およびオリゴヌクレオチド分子の製造および操作
は、当該技術の範囲内であり、特に、Maniatis ら，198
9, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Sp
ring Harbor Laboratory Press, コールド・スプリング
・ハーバー，ＮＹ；Ausubel ら，1989, Current Protoc
ols In Molecular Biology, Greene Publishing Associ
ates & Wiley Interscience, ＮＹ；Sambrook ら，198
9, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第２
版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, コールド
・スリング・ハーバー，ＮＹ；Innis ら（監修），199
5, PCR Strategies, Academic Press,Inc., サン・ディ
エゴ；および Erlich（監修），1992, PCR Technology,
Oxford University Press, ニューヨーク並びにこれら
文献の全改訂版に記載の組換え技術によって行うことが
できる。
【００２１】配列番号：１および２に示されるヌクレオ
チド配列並びにそれらの実施的な部分の本明細書中での
意味は、Central Research, イースタン・ポイント・ロ
ード，グロートン，ＣＴの Pfizer Inc. によって、Ame
rican Type Culture Collection, １２３０１ パーク
ローン・ドライブ，ロックビル，ＭＤ，２０８５２に寄
託された大腸菌（E.coli）Ｔｏｐ１０細胞中に含有され
る次のプラスミド中に存在するような該当するヌクレオ
チド配列およびそれらの実質的な部分をそれぞれ示すた
めのものでもある。
チド配列並びにそれらの実施的な部分の本明細書中での
意味は、Central Research, イースタン・ポイント・ロ
ード，グロートン，ＣＴの Pfizer Inc. によって、Ame
rican Type Culture Collection, １２３０１ パーク
ローン・ドライブ，ロックビル，ＭＤ，２０８５２に寄
託された大腸菌（E.coli）Ｔｏｐ１０細胞中に含有され
る次のプラスミド中に存在するような該当するヌクレオ
チド配列およびそれらの実質的な部分をそれぞれ示すた
めのものでもある。
【００２２】ｐｏｎＡ遺伝子を含有する、ＡＴＣＣ受託
番号ＰＴＡ−６３５として１９９９年９月９日に寄託さ
れたｐＥＲ４３２；ｈｔｒＡ遺伝子を含有する、ＡＴＣ
Ｃ受託番号ＰＴＡ−６３６として１９９９年９月９日に
寄託されたｐＥＲ４３４；ｈｙｐＣ遺伝子を含有する、
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３７として１９９９年９月
９日に寄託されたｐＥＲ４３６；ｙｃｆＷおよびａｂｃ
１遺伝子を含有する、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３８
として１９９９年９月９日に寄託されたｐＥＲ４３８；
Ｏｍｐ１００遺伝子を含有する、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴ
Ａ−６３９として１９９９年９月９日に寄託されたｐＥ
Ｒ４４０；およびｌｙｓＳおよびｙｃｆＷ遺伝子を含有
する、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−２２３２として２００
０年７月１４日に寄託されたｐＴ０６８。
番号ＰＴＡ−６３５として１９９９年９月９日に寄託さ
れたｐＥＲ４３２；ｈｔｒＡ遺伝子を含有する、ＡＴＣ
Ｃ受託番号ＰＴＡ−６３６として１９９９年９月９日に
寄託されたｐＥＲ４３４；ｈｙｐＣ遺伝子を含有する、
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３７として１９９９年９月
９日に寄託されたｐＥＲ４３６；ｙｃｆＷおよびａｂｃ
１遺伝子を含有する、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３８
として１９９９年９月９日に寄託されたｐＥＲ４３８；
Ｏｍｐ１００遺伝子を含有する、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴ
Ａ−６３９として１９９９年９月９日に寄託されたｐＥ
Ｒ４４０；およびｌｙｓＳおよびｙｃｆＷ遺伝子を含有
する、ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−２２３２として２００
０年７月１４日に寄託されたｐＴ０６８。
【００２３】更に、配列番号：３〜９および配列番号：
１０２に示されるアミノ酸配列並びにそれらの実施的な
部分およびペプチドフラグメントの本明細書中での意味
は、特に断らない限り、上に挙げたプラスミド中に存在
するヌクレオチド配列をコードしている該当するタンパ
ク質によってコードされている該当するアミノ酸配列並
びにそれらの実施的な部分およびペプチドフラグメント
をそれぞれ示すためのものでもある。
１０２に示されるアミノ酸配列並びにそれらの実施的な
部分およびペプチドフラグメントの本明細書中での意味
は、特に断らない限り、上に挙げたプラスミド中に存在
するヌクレオチド配列をコードしている該当するタンパ
ク質によってコードされている該当するアミノ酸配列並
びにそれらの実施的な部分およびペプチドフラグメント
をそれぞれ示すためのものでもある。
【００２４】ＨｔｒＡ関連ポリヌクレオチド分子 本発明は、Ｌ．イントラセルラリス由来のＨｔｒＡタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＨｔｒＡタンパク質は、配列番号：７
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＨｔｒＡをコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、ｈｔｒＡ遺伝子の読み取り枠（Ｏ
ＲＦ）のヌクレオチド配列である約ｎｔ２８９１〜約ｎ
ｔ４３１５の配列番号：２のヌクレオチド配列、および
プラスミドｐＥＲ４３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６
３６）のＨｔｒＡをコードしているＯＲＦのヌクレオチ
ド配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含
む。
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＨｔｒＡタンパク質は、配列番号：７
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＨｔｒＡをコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、ｈｔｒＡ遺伝子の読み取り枠（Ｏ
ＲＦ）のヌクレオチド配列である約ｎｔ２８９１〜約ｎ
ｔ４３１５の配列番号：２のヌクレオチド配列、および
プラスミドｐＥＲ４３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６
３６）のＨｔｒＡをコードしているＯＲＦのヌクレオチ
ド配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含
む。
【００２５】本発明は、更に、本発明のＨｔｒＡをコー
ドしているポリヌクレオチド分子のヌクレオチド配列に
相同であるヌクレオチド配列を有する単離されたポリヌ
クレオチド分子を提供する。ＨｔｒＡ関連ポリヌクレオ
チド分子を論及するのに用いられる場合の“相同”とい
う用語は、（ａ）本発明の前述のＨｔｒＡをコードして
いるポリヌクレオチド分子の一つと同様のタンパク質を
コードしている；または（ｂ）Ｌ．イントラセルラリス
ＨｔｒＡタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌ
クレオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体
に、少なくとも中程度のストリンジェントな条件下にお
いて、すなわち、０．５Ｍ ＮａＨＰＯ4、７％ドデシ
ル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ中にお
いて６５℃でフィルターに結合したＤＮＡへのハイブリ
ダイゼーションおよび０．２ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳ
中において４２℃で洗浄すること（Ausubel ら（監
修），1989, Current Protocols In Molecular Biolog
y, １巻，Green Publishing Associates,Inc., and Joh
n Wiley & Sons,Inc. ニューヨーク，2.10.3頁を参照さ
れたい）においてハイブリッド形成する、しかも本発明
の実施において有用であるヌクレオチド配列を有するポ
リヌクレオチド分子を意味する。好ましい実施態様にお
いて、その相同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラ
セルラリスＨｔｒＡタンパク質のアミノ酸配列をコード
しているヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド分
子の補体に、高ストリンジェントな条件下において、す
なわち、０．５Ｍ ＮａＨＰＯ4、７％ＳＤＳ、１ｍＭ
ＥＤＴＡ中において６５℃でフィルターに結合したＤ
ＮＡへのハイブリダイゼーションおよび０．１ｘＳＳＣ
／０．１％ＳＤＳ中において６８℃で洗浄すること（Au
subel ら，1989, 上記）においてハイブリッド形成し、
しかも本発明の実施において有用である。より好ましい
実施態様において、その相同ポリヌクレオチド分子は、
高ストリンジェントな条件下において、約ｎｔ２８９１
〜約ｎｔ４３１５である配列番号：２のＨｔｒＡをコー
ドしているＯＲＦから成る群より選択されるヌクレオチ
ド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体にハイブリ
ッド形成する。上記のように、本明細書中の相同ポリヌ
クレオチド分子の意味は、このような分子の補体を示す
ためのものでもある。
ドしているポリヌクレオチド分子のヌクレオチド配列に
相同であるヌクレオチド配列を有する単離されたポリヌ
クレオチド分子を提供する。ＨｔｒＡ関連ポリヌクレオ
チド分子を論及するのに用いられる場合の“相同”とい
う用語は、（ａ）本発明の前述のＨｔｒＡをコードして
いるポリヌクレオチド分子の一つと同様のタンパク質を
コードしている；または（ｂ）Ｌ．イントラセルラリス
ＨｔｒＡタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌ
クレオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体
に、少なくとも中程度のストリンジェントな条件下にお
いて、すなわち、０．５Ｍ ＮａＨＰＯ4、７％ドデシ
ル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ中にお
いて６５℃でフィルターに結合したＤＮＡへのハイブリ
ダイゼーションおよび０．２ｘＳＳＣ／０．１％ＳＤＳ
中において４２℃で洗浄すること（Ausubel ら（監
修），1989, Current Protocols In Molecular Biolog
y, １巻，Green Publishing Associates,Inc., and Joh
n Wiley & Sons,Inc. ニューヨーク，2.10.3頁を参照さ
れたい）においてハイブリッド形成する、しかも本発明
の実施において有用であるヌクレオチド配列を有するポ
リヌクレオチド分子を意味する。好ましい実施態様にお
いて、その相同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラ
セルラリスＨｔｒＡタンパク質のアミノ酸配列をコード
しているヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド分
子の補体に、高ストリンジェントな条件下において、す
なわち、０．５Ｍ ＮａＨＰＯ4、７％ＳＤＳ、１ｍＭ
ＥＤＴＡ中において６５℃でフィルターに結合したＤ
ＮＡへのハイブリダイゼーションおよび０．１ｘＳＳＣ
／０．１％ＳＤＳ中において６８℃で洗浄すること（Au
subel ら，1989, 上記）においてハイブリッド形成し、
しかも本発明の実施において有用である。より好ましい
実施態様において、その相同ポリヌクレオチド分子は、
高ストリンジェントな条件下において、約ｎｔ２８９１
〜約ｎｔ４３１５である配列番号：２のＨｔｒＡをコー
ドしているＯＲＦから成る群より選択されるヌクレオチ
ド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体にハイブリ
ッド形成する。上記のように、本明細書中の相同ポリヌ
クレオチド分子の意味は、このような分子の補体を示す
ためのものでもある。
【００２６】本明細書中で用いられるように、ポリヌク
レオチド分子は、そのポリヌクレオチド分子を、ポリメ
ラーゼ連鎖反応のような標準的な増幅技術を用いてロー
ソニア特異的ポリヌクレオチド分子を増幅させるのに用
いることができる、またはローソニアに感染した動物由
来の体液若しくは組織試料中のローソニア特異的ポリヌ
クレオチドの存在を検出する診断薬として用いることが
できる場合、またはそのポリヌクレオチド分子が、下記
のように本発明の実施において有用であるポリペプチド
をコードしている場合、“本発明の実施において有用”
である。
レオチド分子は、そのポリヌクレオチド分子を、ポリメ
ラーゼ連鎖反応のような標準的な増幅技術を用いてロー
ソニア特異的ポリヌクレオチド分子を増幅させるのに用
いることができる、またはローソニアに感染した動物由
来の体液若しくは組織試料中のローソニア特異的ポリヌ
クレオチドの存在を検出する診断薬として用いることが
できる場合、またはそのポリヌクレオチド分子が、下記
のように本発明の実施において有用であるポリペプチド
をコードしている場合、“本発明の実施において有用”
である。
【００２７】本発明のＨｔｒＡをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌクレ
オチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子に
は、大腸菌、ネズミチフス菌（S.typhimurium）、Ｃ．
ジジュニ（jejuni）、インフルエンザ菌（H.influenza
e）、マルタ熱菌（B.melitensis）、ウシ流産菌（B.abo
rtus）、トラコーマクラミジア（C.trachomatis）、エ
ルジニア・エンテロコリティカ（Y.enterocolitia）、
リケッチア属（Rickettsia）、Ｂ．ブルグドルフェリ
（burgdorferi）および枯草菌（B.subtilis）などの細
菌から記載されてきたポリヌクレオチド分子が含まれな
い。配列番号：２によってコードされるＬ．イントラセ
ルラリスＨｔｒＡタンパク質は、Ｂ．アボルタスＨｔｒ
Ａタンパク質と３９．６％のアミノ酸配列同一性を有す
る。そのＬ．イントラセルラリスタンパク質は４７４残
基長さであるが、Ｂ．アボルタスタンパク質は５１３残
基長さである。Ｌ．イントラセルラリスタンパク質は、
インフルエンザ菌のそれと３５．４％一致する。
クレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌクレ
オチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子に
は、大腸菌、ネズミチフス菌（S.typhimurium）、Ｃ．
ジジュニ（jejuni）、インフルエンザ菌（H.influenza
e）、マルタ熱菌（B.melitensis）、ウシ流産菌（B.abo
rtus）、トラコーマクラミジア（C.trachomatis）、エ
ルジニア・エンテロコリティカ（Y.enterocolitia）、
リケッチア属（Rickettsia）、Ｂ．ブルグドルフェリ
（burgdorferi）および枯草菌（B.subtilis）などの細
菌から記載されてきたポリヌクレオチド分子が含まれな
い。配列番号：２によってコードされるＬ．イントラセ
ルラリスＨｔｒＡタンパク質は、Ｂ．アボルタスＨｔｒ
Ａタンパク質と３９．６％のアミノ酸配列同一性を有す
る。そのＬ．イントラセルラリスタンパク質は４７４残
基長さであるが、Ｂ．アボルタスタンパク質は５１３残
基長さである。Ｌ．イントラセルラリスタンパク質は、
インフルエンザ菌のそれと３５．４％一致する。
【００２８】本発明の分子の相同ヌクレオチド配列は、
好ましくは、約ｎｔ２８９１〜約ｎｔ４３１５である配
列番号：２の分子との５０％を越える、より好ましく
は、約９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％
を越える、そして最も好ましくは、約９９％を越える配
列同一性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬ
ＡＳＴＮアルゴリズム（GenBank, National Center for
Biotechnology Information）の使用によって決定され
る。
好ましくは、約ｎｔ２８９１〜約ｎｔ４３１５である配
列番号：２の分子との５０％を越える、より好ましく
は、約９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％
を越える、そして最も好ましくは、約９９％を越える配
列同一性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬ
ＡＳＴＮアルゴリズム（GenBank, National Center for
Biotechnology Information）の使用によって決定され
る。
【００２９】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒＡタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスタンパク質を
コードしているヌクレオチド配列の長さの７０％を越
え、もう一つの実施態様において、その配列は９０％を
越え、そしてもう一つの実施態様においては、約９８％
を越える。なおもう一つの実施態様において、相同配列
を有する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラ
セルラリスＨｔｒＡタンパク質をコードしている配列と
長さが等しい。
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒＡタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスタンパク質を
コードしているヌクレオチド配列の長さの７０％を越
え、もう一つの実施態様において、その配列は９０％を
越え、そしてもう一つの実施態様においては、約９８％
を越える。なおもう一つの実施態様において、相同配列
を有する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラ
セルラリスＨｔｒＡタンパク質をコードしている配列と
長さが等しい。
【００３０】なおもう一つの実施態様において、Ｌ．イ
ントラセルラリスＨｔｒＡタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、約ｎｔ２８９１
〜約ｎｔ４３１５である配列番号：２の配列に関して、
挿入された、欠失したまたは置換された１〜５０個、よ
り好ましくは、１〜２５個、そして最も好ましくは、１
〜５個のヌクレオチドを有する。
ントラセルラリスＨｔｒＡタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、約ｎｔ２８９１
〜約ｎｔ４３１５である配列番号：２の配列に関して、
挿入された、欠失したまたは置換された１〜５０個、よ
り好ましくは、１〜２５個、そして最も好ましくは、１
〜５個のヌクレオチドを有する。
【００３１】本発明は、更に、Ｌ．イントラセルラリス
ＨｔｒＡタンパク質と相同であるポリペプチドをコード
しているヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレ
オチド分子を提供する。Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒ
Ａタンパク質と相同であるポリペプチドを論及するのに
本明細書中で用いられるように、“相同”という用語
は、他の点ではＬ．イントラセルラリスＨｔｒＡタンパ
ク質のアミノ酸配列を有するポリペプチドであるが、得
られたポリペプチドが本発明の実施において有用である
限りにおいて、その１個またはそれ以上のアミノ酸残基
が別のアミノ酸残基で置換されているポリペプチドを意
味する。保存的アミノ酸置換は、当該技術分野において
周知である。このような置換を行う規則には、特に、Da
yhof,M.D.,1978, Nat.Biomed.Res.Found., ワシント
ン，Ｄ．Ｃ．，５巻，補遺３によって記載されたものが
含まれる。より具体的には、保存的アミノ酸置換は、側
鎖の酸性度、極性または嵩高性に関するアミノ酸ファミ
リー内で一般的に起こるものである。遺伝子にコードさ
れるアミノ酸は、概して、（１）酸性＝アスパラギン
酸、グルタミン酸；（２）塩基性＝リシン、アルギニ
ン、ヒスチジン；（３）非極性＝アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、
メチオニン、トリプトファン；および（４）非荷電極性
＝グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、
セリン、トレオニンおよびチロシンの４群に分けられ
る。フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシン
は一緒に、芳香族アミノ酸としても分類される。いずれ
か特定の基内の１個またはそれ以上の置換、例えば、ロ
イシンをイソロイシンまたはバリンで、またはアスパラ
ギン酸をグルタミン酸で、またはトレオニンをセリン
で、または任意の他のアミノ酸残基を構造的に関連した
アミノ酸残基、例えば、側鎖の同様の酸性度、極性、嵩
高性またはそれらのいくつかの組合せの類似性を有する
アミノ酸残基での置換は、概して、そのポリペプチドの
機能または免疫原性に有意の作用を有するであろう。好
ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、配列番
号：７と少なくとも約５０％、より好ましくは、少なく
とも約７０％、そしてなおより好ましくは、少なくとも
約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、少なく
とも９５％の配列同一性を有する。
ＨｔｒＡタンパク質と相同であるポリペプチドをコード
しているヌクレオチド配列を含む単離されたポリヌクレ
オチド分子を提供する。Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒ
Ａタンパク質と相同であるポリペプチドを論及するのに
本明細書中で用いられるように、“相同”という用語
は、他の点ではＬ．イントラセルラリスＨｔｒＡタンパ
ク質のアミノ酸配列を有するポリペプチドであるが、得
られたポリペプチドが本発明の実施において有用である
限りにおいて、その１個またはそれ以上のアミノ酸残基
が別のアミノ酸残基で置換されているポリペプチドを意
味する。保存的アミノ酸置換は、当該技術分野において
周知である。このような置換を行う規則には、特に、Da
yhof,M.D.,1978, Nat.Biomed.Res.Found., ワシント
ン，Ｄ．Ｃ．，５巻，補遺３によって記載されたものが
含まれる。より具体的には、保存的アミノ酸置換は、側
鎖の酸性度、極性または嵩高性に関するアミノ酸ファミ
リー内で一般的に起こるものである。遺伝子にコードさ
れるアミノ酸は、概して、（１）酸性＝アスパラギン
酸、グルタミン酸；（２）塩基性＝リシン、アルギニ
ン、ヒスチジン；（３）非極性＝アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、
メチオニン、トリプトファン；および（４）非荷電極性
＝グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、
セリン、トレオニンおよびチロシンの４群に分けられ
る。フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシン
は一緒に、芳香族アミノ酸としても分類される。いずれ
か特定の基内の１個またはそれ以上の置換、例えば、ロ
イシンをイソロイシンまたはバリンで、またはアスパラ
ギン酸をグルタミン酸で、またはトレオニンをセリン
で、または任意の他のアミノ酸残基を構造的に関連した
アミノ酸残基、例えば、側鎖の同様の酸性度、極性、嵩
高性またはそれらのいくつかの組合せの類似性を有する
アミノ酸残基での置換は、概して、そのポリペプチドの
機能または免疫原性に有意の作用を有するであろう。好
ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、配列番
号：７と少なくとも約５０％、より好ましくは、少なく
とも約７０％、そしてなおより好ましくは、少なくとも
約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、少なく
とも９５％の配列同一性を有する。
【００３２】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＨｔ
ｒＡタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：７のＨｔｒＡ配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＨｔ
ｒＡタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：７のＨｔｒＡ配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
【００３３】本明細書中で用いられるように、ポリペプ
チドは、ローソニアに免疫応答を示した動物からの血
液、血清または他の体液試料中のローソニア特異的抗体
の存在を検出する診断試薬としてそのポリペプチドを用
いることができる場合、“本発明の実施において有用”
である。そのポリペプチドはまた、それを用いてロー
ソニアに対する動物の免疫応答を引き起こすことができ
るならば有用である。
チドは、ローソニアに免疫応答を示した動物からの血
液、血清または他の体液試料中のローソニア特異的抗体
の存在を検出する診断試薬としてそのポリペプチドを用
いることができる場合、“本発明の実施において有用”
である。そのポリペプチドはまた、それを用いてロー
ソニアに対する動物の免疫応答を引き起こすことができ
るならば有用である。
【００３４】本発明は、更に、本発明の前述のローソニ
アＨｔｒＡ関連ポリヌクレオチド分子のいずれかの実質
的な部分から成るポリヌクレオチド分子を提供する。本
明細書中で用いられるように、ＨｔｒＡ関連ポリヌクレ
オチド分子の“実質的な部分”とは、ＨｔｒＡ関連ポリ
ヌクレオチド分子の完全なヌクレオチド配列より少ない
ものから成るが、ＨｔｒＡ関連ポリヌクレオチド分子の
少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも約１０
％、そしてなおより好ましくは、少なくとも約２０％、
そして最も好ましくは、少なくとも約５０％のヌクレオ
チド配列を含むポリヌクレオチド分子を意味し、それは
本発明の実施において有用である。このようなポリヌク
レオチド分子には、例えば、ＨｔｒＡタンパクのペプチ
ドフラグメントをコードしているポリヌクレオチド分子
が含まれる。
アＨｔｒＡ関連ポリヌクレオチド分子のいずれかの実質
的な部分から成るポリヌクレオチド分子を提供する。本
明細書中で用いられるように、ＨｔｒＡ関連ポリヌクレ
オチド分子の“実質的な部分”とは、ＨｔｒＡ関連ポリ
ヌクレオチド分子の完全なヌクレオチド配列より少ない
ものから成るが、ＨｔｒＡ関連ポリヌクレオチド分子の
少なくとも５％、より好ましくは、少なくとも約１０
％、そしてなおより好ましくは、少なくとも約２０％、
そして最も好ましくは、少なくとも約５０％のヌクレオ
チド配列を含むポリヌクレオチド分子を意味し、それは
本発明の実施において有用である。このようなポリヌク
レオチド分子には、例えば、ＨｔｒＡタンパクのペプチ
ドフラグメントをコードしているポリヌクレオチド分子
が含まれる。
【００３５】前述のＨｔｒＡ関連ポリヌクレオチド分子
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にＨｔｒＡ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ、
約ｎｔ２６９１〜約ｎｔ２８９０および約ｎｔ４３１６
〜約ｎｔ４５８０の配列番号：２に示されるヌクレオチ
ド配列またはそれらの実質的な部分を含む。
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にＨｔｒＡ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ、
約ｎｔ２６９１〜約ｎｔ２８９０および約ｎｔ４３１６
〜約ｎｔ４５８０の配列番号：２に示されるヌクレオチ
ド配列またはそれらの実質的な部分を含む。
【００３６】ＰｏｎＡ関連ポリヌクレオチド分子 本発明は、Ｌ．イントラセルラリス由来のＰｏｎＡタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＰｏｎＡタンパク質は、配列番号：６
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＰｏｎＡをコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、約ｎｔ２５２〜約ｎｔ２６９０の
配列番号：２のヌクレオチド配列（ＰｏｎＡ遺伝子の読
み取り枠（ＯＲＦ）のヌクレオチド配列）、およびプラ
スミドｐＥＲ４３２（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３
５）のＰｏｎＡをコードしているＯＲＦのヌクレオチド
配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含
む。
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＰｏｎＡタンパク質は、配列番号：６
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＰｏｎＡをコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、約ｎｔ２５２〜約ｎｔ２６９０の
配列番号：２のヌクレオチド配列（ＰｏｎＡ遺伝子の読
み取り枠（ＯＲＦ）のヌクレオチド配列）、およびプラ
スミドｐＥＲ４３２（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３
５）のＰｏｎＡをコードしているＯＲＦのヌクレオチド
配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含
む。
【００３７】本発明は、相同という用語がＨｔｒＡ関連
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＰｏｎＡをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＰ
ｏｎＡタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ２５２〜約ｎｔ２６９０の配列番号：２のヌ
クレオチド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体に
ハイブリッド形成する。
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＰｏｎＡをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＰ
ｏｎＡタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ２５２〜約ｎｔ２６９０の配列番号：２のヌ
クレオチド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体に
ハイブリッド形成する。
【００３８】本発明のＰｏｎＡをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌクレ
オチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子に
は、ナイセリア・フラベセンス（Neisseria flavescen
s）、淋菌（N.gonorrhoeae）および髄膜炎菌（N.mening
itidis）のＰｏｎＡタンパク質をコードしている既知の
ポリヌクレオチド分子が含まれない。
クレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌクレ
オチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子に
は、ナイセリア・フラベセンス（Neisseria flavescen
s）、淋菌（N.gonorrhoeae）および髄膜炎菌（N.mening
itidis）のＰｏｎＡタンパク質をコードしている既知の
ポリヌクレオチド分子が含まれない。
【００３９】本発明の分子の相同ヌクレオチド配列は、
好ましくは、約ｎｔ２５２〜約ｎｔ２６９０である配列
番号：２の分子との５０％を越える、より好ましくは、
約９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越
える、そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同
一性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳ
ＴＮアルゴリズム（GenBank, National Center for Bio
technology Information）の使用によって決定される。
好ましくは、約ｎｔ２５２〜約ｎｔ２６９０である配列
番号：２の分子との５０％を越える、より好ましくは、
約９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越
える、そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同
一性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳ
ＴＮアルゴリズム（GenBank, National Center for Bio
technology Information）の使用によって決定される。
【００４０】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＰｏｎＡタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスタンパク質を
コードしているヌクレオチド配列の長さの９０％を越
え、もう一つの実施態様においては約９８％を越える。
なおもう一つの実施態様において、相同配列を有する単
離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセルラリス
ＰｏｎＡタンパク質をコードしている配列と長さが等し
い。
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＰｏｎＡタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスタンパク質を
コードしているヌクレオチド配列の長さの９０％を越
え、もう一つの実施態様においては約９８％を越える。
なおもう一つの実施態様において、相同配列を有する単
離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセルラリス
ＰｏｎＡタンパク質をコードしている配列と長さが等し
い。
【００４１】なおもう一つの実施態様において、Ｌ．イ
ントラセルラリスＰｏｎＡタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：２の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
ントラセルラリスＰｏｎＡタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：２の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
【００４２】本発明は、更に、相同という用語がＨｔｒ
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＰｏｎＡタンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：６と少なくとも約５０％、より好ましくは、
少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、少な
くとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、
少なくとも９５％の配列同一性を有する。
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＰｏｎＡタンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：６と少なくとも約５０％、より好ましくは、
少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、少な
くとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、
少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【００４３】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＰｏ
ｎＡタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：６のＰｏｎＡ配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＰｏ
ｎＡタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：６のＰｏｎＡ配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
【００４４】本発明は、更に、実質的な部分という用語
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＰｏｎＡ関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＰｏｎＡ関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
【００４５】前述のＰｏｎＡ関連ポリヌクレオチド分子
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にｐｏｎＡ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ、
約ｎｔ１２６〜約ｎｔ２５１および約ｎｔ２６９１〜約
ｎｔ２８９０の配列番号：２に示されるヌクレオチド配
列またはそれらの実質的な部分を含む。
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にｐｏｎＡ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ、
約ｎｔ１２６〜約ｎｔ２５１および約ｎｔ２６９１〜約
ｎｔ２８９０の配列番号：２に示されるヌクレオチド配
列またはそれらの実質的な部分を含む。
【００４６】ＨｙｐＣ関連ポリヌクレオチド分子 本発明は、Ｌ．イントラセルラリス由来のＨｙｐＣタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＨｙｐＣタンパク質は、配列番号：８
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＨｙｐＣをコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、約ｎｔ４５８１〜約ｎｔ４８２９
の配列番号：２のヌクレオチド配列、およびプラスミド
ｐＥＲ４３６（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３７）のＨ
ｙｐＣをコードしているＯＲＦのヌクレオチド配列から
成る群より選択されるヌクレオチド配列を含む。
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＨｙｐＣタンパク質は、配列番号：８
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＨｙｐＣをコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、約ｎｔ４５８１〜約ｎｔ４８２９
の配列番号：２のヌクレオチド配列、およびプラスミド
ｐＥＲ４３６（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３７）のＨ
ｙｐＣをコードしているＯＲＦのヌクレオチド配列から
成る群より選択されるヌクレオチド配列を含む。
【００４７】本発明は、相同という用語がＨｔｒＡ関連
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＨｙｐＣをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＨ
ｙｐＣタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ４５８１〜約ｎｔ４８２９の配列番号：２の
ＯＲＦから成る群より選択されるヌクレオチド配列から
成るポリヌクレオチド分子の補体にハイブリッド形成す
る。
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＨｙｐＣをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＨ
ｙｐＣタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ４５８１〜約ｎｔ４８２９の配列番号：２の
ＯＲＦから成る群より選択されるヌクレオチド配列から
成るポリヌクレオチド分子の補体にハイブリッド形成す
る。
【００４８】本発明のＨｙｐＣをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌクレ
オチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子に
は、デスルフォビブリオ・ギガス（Desulfovibrio giga
s）およびリゾビウム・レグミノサルム（Rizobium legu
minosarum）のＨｙｐＣまたはＨｙｐＤタンパク質をコ
ードしているポリヌクレオチド分子が含まれない。
クレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌクレ
オチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子に
は、デスルフォビブリオ・ギガス（Desulfovibrio giga
s）およびリゾビウム・レグミノサルム（Rizobium legu
minosarum）のＨｙｐＣまたはＨｙｐＤタンパク質をコ
ードしているポリヌクレオチド分子が含まれない。
【００４９】本発明の分子の相同ヌクレオチド配列は、
好ましくは、約ｎｔ４５８１〜約ｎｔ４８２９である配
列番号：２の分子との５０％を越える、より好ましく
は、約９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％
を越える、そして最も好ましくは、約９９％を越える配
列同一性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬ
ＡＳＴＮアルゴリズム（GenBank, National Center for
Biotechnology Information）の使用によって決定され
る。
好ましくは、約ｎｔ４５８１〜約ｎｔ４８２９である配
列番号：２の分子との５０％を越える、より好ましく
は、約９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％
を越える、そして最も好ましくは、約９９％を越える配
列同一性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬ
ＡＳＴＮアルゴリズム（GenBank, National Center for
Biotechnology Information）の使用によって決定され
る。
【００５０】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＨｙｐＣタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＨｙｐＣタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの９０
％を越え、もう一つの実施態様においては約９８％を越
える。なおもう一つの実施態様において、相同配列を有
する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセル
ラリスＨｙｐＣタンパク質をコードしている配列と長さ
が等しい。
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＨｙｐＣタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＨｙｐＣタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの９０
％を越え、もう一つの実施態様においては約９８％を越
える。なおもう一つの実施態様において、相同配列を有
する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセル
ラリスＨｙｐＣタンパク質をコードしている配列と長さ
が等しい。
【００５１】なおもう一つの実施態様において、Ｌ．イ
ントラセルラリスＨｙｐＣタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：２の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
ントラセルラリスＨｙｐＣタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：２の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
【００５２】本発明は、更に、相同という用語がＨｔｒ
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＨｙｐＣタンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：８と少なくとも約５０％、より好ましくは、
少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、少な
くとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、
少なくとも９５％の配列同一性を有する。
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＨｙｐＣタンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：８と少なくとも約５０％、より好ましくは、
少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、少な
くとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、
少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【００５３】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＨｙ
ｐＣタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：８のＨｙｐＣ配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＨｙ
ｐＣタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：８のＨｙｐＣ配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
【００５４】本発明は、更に、実質的な部分という用語
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＨｙｐＣ関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＨｙｐＣ関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
【００５５】前述のＨｙｐＣ関連ポリヌクレオチド分子
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にｈｙｐＣ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ、
約ｎｔ４３１６〜約ｎｔ４５８０および約ｎｔ４３８０
〜約ｎｔ４９１１の配列番号：２に示されるヌクレオチ
ド配列またはそれらの実質的な部分を含む。
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にｈｙｐＣ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ、
約ｎｔ４３１６〜約ｎｔ４５８０および約ｎｔ４３８０
〜約ｎｔ４９１１の配列番号：２に示されるヌクレオチ
ド配列またはそれらの実質的な部分を含む。
【００５６】ＬｙｓＳ関連ポリヌクレオチド分子 本発明は、Ｌ．イントラセルラリス由来のＬｙｓＳタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＬｙｓＳタンパク質は、配列番号：１
０２のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様に
おいて、本発明のＬｙｓＳをコードしている単離された
ポリヌクレオチド分子は、ｌｙｓＳ遺伝子のヌクレオチ
ド配列の約ｎｔ１６５〜約ｎｔ１７４５の配列番号：１
のヌクレオチド配列、およびプラスミドｐＴ０６８（Ａ
ＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−２２３２）のＬｙｓＳをコード
しているＯＲＦのヌクレオチド配列から成る群より選択
されるヌクレオチド配列を含む。
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＬｙｓＳタンパク質は、配列番号：１
０２のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様に
おいて、本発明のＬｙｓＳをコードしている単離された
ポリヌクレオチド分子は、ｌｙｓＳ遺伝子のヌクレオチ
ド配列の約ｎｔ１６５〜約ｎｔ１７４５の配列番号：１
のヌクレオチド配列、およびプラスミドｐＴ０６８（Ａ
ＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−２２３２）のＬｙｓＳをコード
しているＯＲＦのヌクレオチド配列から成る群より選択
されるヌクレオチド配列を含む。
【００５７】本発明は、相同という用語がＨｔｒＡ関連
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＬｙｓＳをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＬ
ｙｓＳタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ１６５〜約ｎｔ１７４５の配列番号：１のヌ
クレオチド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体に
ハイブリッド形成する。
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＬｙｓＳをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＬ
ｙｓＳタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ１６５〜約ｎｔ１７４５の配列番号：１のヌ
クレオチド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体に
ハイブリッド形成する。
【００５８】本発明の分子の相同ヌクレオチド配列は、
好ましくは、約ｎｔ１６５〜約ｎｔ１７４５の配列番
号：１の分子との５０％を越える、より好ましくは、約
９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越え
る、そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同一
性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴ
Ｎアルゴリズム（GenBank, National Center for Biote
chnology Information）の使用によって決定される。
好ましくは、約ｎｔ１６５〜約ｎｔ１７４５の配列番
号：１の分子との５０％を越える、より好ましくは、約
９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越え
る、そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同一
性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴ
Ｎアルゴリズム（GenBank, National Center for Biote
chnology Information）の使用によって決定される。
【００５９】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの９０
％を越え、もう一つの実施態様においては約９８％を越
える。なおもう一つの実施態様において、相同配列を有
する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセル
ラリスＬｙｓＳタンパク質をコードしている配列と長さ
が等しい。
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの９０
％を越え、もう一つの実施態様においては約９８％を越
える。なおもう一つの実施態様において、相同配列を有
する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセル
ラリスＬｙｓＳタンパク質をコードしている配列と長さ
が等しい。
【００６０】なおもう一つの実施態様において、Ｌ．イ
ントラセルラリスＬｙｓＳタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：１の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
ントラセルラリスＬｙｓＳタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：１の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
【００６１】本発明は、更に、相同という用語がＨｔｒ
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：１０２と少なくとも約５０％、より好ましく
は、少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、
少なくとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましく
は、少なくとも９５％の配列同一性を有する。
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：１０２と少なくとも約５０％、より好ましく
は、少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、
少なくとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましく
は、少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【００６２】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＬｙ
ｓＳタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：１０２のＬｙｓＳ
配列の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸
を有する単離されたポリペプチドをコードしている。
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＬｙ
ｓＳタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：１０２のＬｙｓＳ
配列の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸
を有する単離されたポリペプチドをコードしている。
【００６３】本発明は、更に、実質的な部分という用語
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアｌｙｓＳ関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアｌｙｓＳ関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
【００６４】前述のｌｙｓＳ関連ポリヌクレオチド分子
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にｌｙｓＳ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスの現場の遺伝子よ
り選択されるヌクレオチド配列を更に含むことができ
る、或いは、から成ることができる。
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にｌｙｓＳ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスの現場の遺伝子よ
り選択されるヌクレオチド配列を更に含むことができ
る、或いは、から成ることができる。
【００６５】ＹｃｆＷ関連ポリヌクレオチド分子 本発明は、Ｌ．イントラセルラリス由来のＹｃｆＷタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＹｃｆＷタンパク質は、配列番号：３
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＹｃｆＷをコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、ＹｃｆＷ遺伝子のヌクレオチド配
列の約ｎｔ１７４５〜約ｎｔ３０２８の配列番号：１の
ヌクレオチド配列、およびプラスミドｐＥＲ４３８（Ａ
ＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３８）とｐＴ０６８（ＡＴＣ
Ｃ受託番号ＰＴＡ−２２３２）のＹｃｆＷをコードして
いるＯＲＦのヌクレオチド配列から成る群より選択され
るヌクレオチド配列を含む。
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＹｃｆＷタンパク質は、配列番号：３
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＹｃｆＷをコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、ＹｃｆＷ遺伝子のヌクレオチド配
列の約ｎｔ１７４５〜約ｎｔ３０２８の配列番号：１の
ヌクレオチド配列、およびプラスミドｐＥＲ４３８（Ａ
ＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３８）とｐＴ０６８（ＡＴＣ
Ｃ受託番号ＰＴＡ−２２３２）のＹｃｆＷをコードして
いるＯＲＦのヌクレオチド配列から成る群より選択され
るヌクレオチド配列を含む。
【００６６】本発明は、相同という用語がＨｔｒＡ関連
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＹｃｆＷをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＹ
ｃｆＷタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ１７４５〜約ｎｔ３０２８の配列番号：１の
ヌクレオチド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体
にハイブリッド形成する。
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＹｃｆＷをコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＹ
ｃｆＷタンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ１７４５〜約ｎｔ３０２８の配列番号：１の
ヌクレオチド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体
にハイブリッド形成する。
【００６７】本発明の分子の相同ヌクレオチド配列は、
好ましくは、約ｎｔ１７４５〜約ｎｔ３０２８の配列番
号：１の分子との５０％を越える、より好ましくは、約
９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越え
る、そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同一
性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴ
Ｎアルゴリズム（GenBank, National Center for Biote
chnology Information）の使用によって決定される。
好ましくは、約ｎｔ１７４５〜約ｎｔ３０２８の配列番
号：１の分子との５０％を越える、より好ましくは、約
９０％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越え
る、そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同一
性を有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴ
Ｎアルゴリズム（GenBank, National Center for Biote
chnology Information）の使用によって決定される。
【００６８】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＹｃｆＷタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＹｃｆＷタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの９０
％を越え、もう一つの実施態様においては約９８％を越
える。なおもう一つの実施態様において、相同配列を有
する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセル
ラリスＹｃｆＷタンパク質をコードしている配列と長さ
が等しい。
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＹｃｆＷタンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＹｃｆＷタン
パク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの９０
％を越え、もう一つの実施態様においては約９８％を越
える。なおもう一つの実施態様において、相同配列を有
する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセル
ラリスＹｃｆＷタンパク質をコードしている配列と長さ
が等しい。
【００６９】なおもう一つの実施態様において、Ｌ．イ
ントラセルラリスＹｃｆＷタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：１の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
ントラセルラリスＹｃｆＷタンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：１の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
【００７０】本発明は、更に、相同という用語がＨｔｒ
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＹｃｆＷタンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：３と少なくとも約５０％、より好ましくは、
少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、少な
くとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、
少なくとも９５％の配列同一性を有する。
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＹｃｆＷタンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：３と少なくとも約５０％、より好ましくは、
少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、少な
くとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、
少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【００７１】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＹｃ
ｆＷタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：３のＹｃｆＷ配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＹｃ
ｆＷタンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：３のＹｃｆＷ配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
【００７２】本発明は、更に、実質的な部分という用語
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＹｃｆＷ関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＹｃｆＷ関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
【００７３】前述のＹｃｆＷ関連ポリヌクレオチド分子
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にｙｃｆＷ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ
る。
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にｙｃｆＷ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ
る。
【００７４】ＡＢＣ１関連ポリヌクレオチド分子 本発明は、Ｌ．イントラセルラリス由来のＡＢＣ１タン
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＡＢＣ１タンパク質は、配列番号：４
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＡＢＣ１をコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、約ｎｔ３０３１〜約ｎｔ３７３８
の配列番号：１のヌクレオチド配列（ＡＢＣ１遺伝子の
読み取り枠（ＯＲＦ）のヌクレオチド配列）、およびプ
ラスミドｐＥＲ４３８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３
８）のＡＢＣ１をコードしているＯＲＦのヌクレオチド
配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含
む。
パク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単離さ
れたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実施態
様において、そのＡＢＣ１タンパク質は、配列番号：４
のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態様におい
て、本発明のＡＢＣ１をコードしている単離されたポリ
ヌクレオチド分子は、約ｎｔ３０３１〜約ｎｔ３７３８
の配列番号：１のヌクレオチド配列（ＡＢＣ１遺伝子の
読み取り枠（ＯＲＦ）のヌクレオチド配列）、およびプ
ラスミドｐＥＲ４３８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３
８）のＡＢＣ１をコードしているＯＲＦのヌクレオチド
配列から成る群より選択されるヌクレオチド配列を含
む。
【００７５】本発明は、相同という用語がＨｔｒＡ関連
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＡＢＣ１をコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＡ
ＢＣ１タンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ３０３１〜約ｎｔ３７３８である配列番号：
１のＯＲＦから成る群より選択されるヌクレオチド配列
から成るポリヌクレオチド分子の補体にハイブリッド形
成する。
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＡＢＣ１をコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であるヌ
クレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチド分
子を更に提供する。好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリスＡ
ＢＣ１タンパク質のアミノ酸配列をコードしているヌク
レオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の補体に、
高ストリンジェントな条件下においてハイブリッド形成
する。より好ましい実施態様において、その相同ポリヌ
クレオチド分子は、高ストリンジェントな条件下におい
て、約ｎｔ３０３１〜約ｎｔ３７３８である配列番号：
１のＯＲＦから成る群より選択されるヌクレオチド配列
から成るポリヌクレオチド分子の補体にハイブリッド形
成する。
【００７６】本発明のＡＢＣ１をコードしているポリヌ
クレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌクレ
オチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子に
は、ナイセリア・フラベセンス、淋菌および髄膜炎菌の
ＡＢＣ１タンパク質をコードしているポリヌクレオチド
分子が含まれない。
クレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌクレ
オチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子に
は、ナイセリア・フラベセンス、淋菌および髄膜炎菌の
ＡＢＣ１タンパク質をコードしているポリヌクレオチド
分子が含まれない。
【００７７】本発明の分子のヌクレオチド配列は、好ま
しくは、約ｎｔ３０３１〜約ｎｔ３７３８の配列番号：
１の分子との５０％を越える、より好ましくは、約９０
％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越える、
そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同一性を
有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴＮア
ルゴリズム（GenBank, National Center for Biotechno
logy Information）の使用によって決定される。
しくは、約ｎｔ３０３１〜約ｎｔ３７３８の配列番号：
１の分子との５０％を越える、より好ましくは、約９０
％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越える、
そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同一性を
有する配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴＮア
ルゴリズム（GenBank, National Center for Biotechno
logy Information）の使用によって決定される。
【００７８】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＡＢＣ１タンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＡＢＣ１タン
パク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの９０
％を越え、もう一つの実施態様においては約９８％を越
える。なおもう一つの実施態様において、相同配列を有
する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセル
ラリスＡＢＣ１タンパク質をコードしている配列と長さ
が等しい。
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＡＢＣ１タンパク質
をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０％を
越える相同配列を有する。もう一つの実施態様におい
て、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＡＢＣ１タン
パク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの９０
％を越え、もう一つの実施態様においては約９８％を越
える。なおもう一つの実施態様において、相同配列を有
する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イントラセル
ラリスＡＢＣ１タンパク質をコードしている配列と長さ
が等しい。
【００７９】なおもう一つの実施態様において、Ｌ．イ
ントラセルラリスＡＢＣ１タンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：１の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
ントラセルラリスＡＢＣ１タンパク質をコードしている
配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：１の
配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換された
１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして最も
好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
【００８０】本発明は、更に、相同という用語がＨｔｒ
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＡＢＣ１タンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：１と少なくとも約５０％、より好ましくは、
少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、少な
くとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、
少なくとも９５％の配列同一性を有する。
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＡＢＣ１タンパク質と“相
同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオチド
配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供す
る。好ましい実施態様において、相同ポリペプチドは、
配列番号：１と少なくとも約５０％、より好ましくは、
少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、少な
くとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましくは、
少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【００８１】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＡＢ
Ｃ１タンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：４のＡＢＣ１配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＡＢ
Ｃ１タンパク質から成る単離されたポリペプチドをコー
ドしている。この実施態様のより具体的な例において、
そのポリヌクレオチドは、配列番号：４のＡＢＣ１配列
の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する単離されたポリペプチドをコードしている。
【００８２】本発明は、更に、実質的な部分という用語
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＡＢＣ１関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＡＢＣ１関連ポリ
ヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分” から
成るポリヌクレオチド分子を提供する。
【００８３】前述のＡＢＣ１関連ポリヌクレオチド分子
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にａｂｃ１ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ、
配列番号：１に示される隣接するヌクレオチド配列を含
む。
のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明のポリ
ヌクレオチド分子は、自然にａｂｃ１ ＯＲＦに隣接す
るものまたはＬ．イントラセルラリスのその場（ｉｎ
ｓｉｔｕ）の遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を
更に含むことができる、或いは、から成ることができ、
配列番号：１に示される隣接するヌクレオチド配列を含
む。
【００８４】Ｏｍｐ１００関連ポリヌクレオチド分子 本発明は、Ｌ．イントラセルラリス由来のＯｍｐ１００
タンパク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単
離されたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実
施態様において、そのＯｍｐ１００タンパク質は、配列
番号：５のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態
様において、本発明のＯｍｐ１００をコードしている単
離されたポリヌクレオチド分子は、約ｎｔ３６９５〜約
ｎｔ６３８５の配列番号：１のヌクレオチド配列（Ｏｍ
ｐ１００遺伝子の読み取り枠（ＯＲＦ）のヌクレオチド
配列）、およびプラスミドｐＥＲ４４０（ＡＴＣＣ受託
番号ＰＴＡ−６３９）のＯｍｐ１００をコードしている
ＯＲＦのヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌ
クレオチド配列を含む。
タンパク質をコードしているヌクレオチド配列を含む単
離されたポリヌクレオチド分子を提供する。好ましい実
施態様において、そのＯｍｐ１００タンパク質は、配列
番号：５のアミノ酸配列を有する。更に好ましい実施態
様において、本発明のＯｍｐ１００をコードしている単
離されたポリヌクレオチド分子は、約ｎｔ３６９５〜約
ｎｔ６３８５の配列番号：１のヌクレオチド配列（Ｏｍ
ｐ１００遺伝子の読み取り枠（ＯＲＦ）のヌクレオチド
配列）、およびプラスミドｐＥＲ４４０（ＡＴＣＣ受託
番号ＰＴＡ−６３９）のＯｍｐ１００をコードしている
ＯＲＦのヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌ
クレオチド配列を含む。
【００８５】本発明は、相同という用語がＨｔｒＡ関連
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＯｍｐ１００をコードしているポ
リヌクレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であ
るヌクレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチ
ド分子を更に提供する。好ましい実施態様において、そ
の相同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリ
スＯｍｐ１００タンパク質のアミノ酸配列をコードして
いるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の
補体に、高ストリンジェントな条件下においてハイブリ
ッド形成する。より好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、高ストリンジェントな条件
下において、約ｎｔ３６９５〜約ｎｔ６３８５である配
列番号：１のＯＲＦから成る群より選択されるヌクレオ
チド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体にハイブ
リッド形成する。
ポリヌクレオチド分子に関して上に相応して定義されて
いるように、本発明のＯｍｐ１００をコードしているポ
リヌクレオチド分子のヌクレオチド配列に“相同”であ
るヌクレオチド配列を有する単離されたポリヌクレオチ
ド分子を更に提供する。好ましい実施態様において、そ
の相同ポリヌクレオチド分子は、Ｌ．イントラセルラリ
スＯｍｐ１００タンパク質のアミノ酸配列をコードして
いるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド分子の
補体に、高ストリンジェントな条件下においてハイブリ
ッド形成する。より好ましい実施態様において、その相
同ポリヌクレオチド分子は、高ストリンジェントな条件
下において、約ｎｔ３６９５〜約ｎｔ６３８５である配
列番号：１のＯＲＦから成る群より選択されるヌクレオ
チド配列から成るポリヌクレオチド分子の補体にハイブ
リッド形成する。
【００８６】本発明のＯｍｐ１００をコードしているポ
リヌクレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌ
クレオチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子
には、GenBank データベースに挙げられる次のタンパク
質、大腸菌のＹａｅＴ（Ａｃｃｎ．Ｕ７０２１４または
ＡＥ０００１２７）；フレクスナー赤痢菌（Shigellafl
exneri）のＯｍａ９０（Ａｃｃｎ．ＡＦ１２０９２
７）；髄膜炎菌のＯｍｐ８５（Ａｃｃｎ．ＡＦ０２１２
４５）；インフルエンザ菌（Ｄ１５）のＤ１５（Ａｃｃ
ｎ．Ｕ６０８３４）；パスツレラ・マルトシダ（Pasteu
rella multocida）のＯｍａ８７（Ａｃｃｎ．Ｕ６０４
３９）のいずれかをコードしているポリヌクレオチド分
子が含まれない。
リヌクレオチド分子のヌクレオチド配列に相同であるヌ
クレオチド配列を有する本発明のポリヌクレオチド分子
には、GenBank データベースに挙げられる次のタンパク
質、大腸菌のＹａｅＴ（Ａｃｃｎ．Ｕ７０２１４または
ＡＥ０００１２７）；フレクスナー赤痢菌（Shigellafl
exneri）のＯｍａ９０（Ａｃｃｎ．ＡＦ１２０９２
７）；髄膜炎菌のＯｍｐ８５（Ａｃｃｎ．ＡＦ０２１２
４５）；インフルエンザ菌（Ｄ１５）のＤ１５（Ａｃｃ
ｎ．Ｕ６０８３４）；パスツレラ・マルトシダ（Pasteu
rella multocida）のＯｍａ８７（Ａｃｃｎ．Ｕ６０４
３９）のいずれかをコードしているポリヌクレオチド分
子が含まれない。
【００８７】本発明の分子のヌクレオチド配列は、好ま
しくは、約ｎｔ３６９５〜約ｎｔ６３８５の配列番号：
１の分子との５０％を越える、より好ましくは、約９０
％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越える、
そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同一性を
有する相同配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴ
Ｎアルゴリズム（GenBank, National Center for Biote
chnology Information）の使用によって決定される。
しくは、約ｎｔ３６９５〜約ｎｔ６３８５の配列番号：
１の分子との５０％を越える、より好ましくは、約９０
％を越える、なおより好ましくは、約９５％を越える、
そして最も好ましくは、約９９％を越える配列同一性を
有する相同配列を含み、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴ
Ｎアルゴリズム（GenBank, National Center for Biote
chnology Information）の使用によって決定される。
【００８８】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＯｍｐ１００タンパ
ク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０
％を越える相同配列を有する。もう一つの実施態様にお
いて、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＯｍｐ１０
０タンパク質をコードしているヌクレオチド配列の長さ
の９０％を越え、もう一つの実施態様においては約９８
％を越える。なおもう一つの実施態様において、相同配
列を有する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イント
ラセルラリスＯｍｐ１００タンパク質をコードしている
配列と長さが等しい。
オチドは、Ｌ．イントラセルラリスＯｍｐ１００タンパ
ク質をコードしているヌクレオチド配列の長さの約５０
％を越える相同配列を有する。もう一つの実施態様にお
いて、その配列は、Ｌ．イントラセルラリスＯｍｐ１０
０タンパク質をコードしているヌクレオチド配列の長さ
の９０％を越え、もう一つの実施態様においては約９８
％を越える。なおもう一つの実施態様において、相同配
列を有する単離されたポリヌクレオチドは、Ｌ．イント
ラセルラリスＯｍｐ１００タンパク質をコードしている
配列と長さが等しい。
【００８９】なおもう一つの実施態様において、Ｌ．イ
ントラセルラリスＯｍｐ１００タンパク質をコードして
いる配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：
５の配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換さ
れた１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして
最も好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
ントラセルラリスＯｍｐ１００タンパク質をコードして
いる配列と相同であるヌクレオチド配列は、配列番号：
５の配列に関して、挿入された、欠失したまたは置換さ
れた１〜５０個、より好ましくは、１〜２５個、そして
最も好ましくは、１〜５個のヌクレオチドを有する。
【００９０】本発明は、更に、相同という用語がＨｔｒ
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＯｍｐ１００タンパク質と
“相同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオ
チド配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供
する。好ましい実施態様において、相同ポリペプチド
は、配列番号：５と少なくとも約５０％、より好ましく
は、少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、
少なくとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましく
は、少なくとも９５％の配列同一性を有する。
Ａタンパクに関して上に相応して記載されているよう
に、Ｌ．イントラセルラリスＯｍｐ１００タンパク質と
“相同”であるポリペプチドをコードしているヌクレオ
チド配列を含む単離されたポリヌクレオチド分子を提供
する。好ましい実施態様において、相同ポリペプチド
は、配列番号：５と少なくとも約５０％、より好ましく
は、少なくとも約７０％、そしてなおより好ましくは、
少なくとも約９０％の配列同一性、そして最も好ましく
は、少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【００９１】もう一つの実施態様において、ポリヌクレ
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＯｍ
ｐ１００タンパク質から成る単離されたポリペプチドを
コードしている。この実施態様のより具体的な例におい
て、そのポリヌクレオチドは、配列番号：５のＯｍｐ１
００配列の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミ
ノ酸を有する単離されたポリペプチドをコードしてい
る。
オチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＯｍ
ｐ１００タンパク質から成る単離されたポリペプチドを
コードしている。この実施態様のより具体的な例におい
て、そのポリヌクレオチドは、配列番号：５のＯｍｐ１
００配列の代わりに保存的に置換された１〜５個のアミ
ノ酸を有する単離されたポリペプチドをコードしてい
る。
【００９２】本発明は、更に、実質的な部分という用語
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＯｍｐ１００関連
ポリヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分”
から成るポリヌクレオチド分子を提供する。
がＨｔｒＡタンパクに関して上に相応して記載されてい
るように、本発明の前述のローソニアＯｍｐ１００関連
ポリヌクレオチド分子のいずれかの“実質的な部分”
から成るポリヌクレオチド分子を提供する。
【００９３】前述のＯｍｐ１００関連ポリヌクレオチド
分子のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明の
ポリヌクレオチド分子は、自然にｏｍｐ１００ ＯＲＦ
に隣接するものまたはＬ．イントラセルラリスの現場の
遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を更に含むこと
ができる、或いは、から成ることができ、配列番号：１
に示される隣接するヌクレオチド配列を含む。
分子のいずれかのヌクレオチド配列に加えて、本発明の
ポリヌクレオチド分子は、自然にｏｍｐ１００ ＯＲＦ
に隣接するものまたはＬ．イントラセルラリスの現場の
遺伝子より選択されるヌクレオチド配列を更に含むこと
ができる、或いは、から成ることができ、配列番号：１
に示される隣接するヌクレオチド配列を含む。
【００９４】プロモーター配列 本発明は、プロモーター活性を有する且つ約ｎｔ２６９
１〜約ｎｔ２８９０の配列番号：２内で見出される２０
ヌクレオチドを越えるヌクレオチド配列を含むポリヌク
レオチド分子またはその補体にも関する。下記の実施例
で更に論じられるように、ローソニア配列のこの領域
は、ｈｔｒＡ遺伝子の温度反応性プロモーターを含有す
ることが確認されている。好ましい実施態様において、
そのポリヌクレオチドは、約ｎｔ２７９７〜ｎｔ２８２
９の配列を含む。
１〜約ｎｔ２８９０の配列番号：２内で見出される２０
ヌクレオチドを越えるヌクレオチド配列を含むポリヌク
レオチド分子またはその補体にも関する。下記の実施例
で更に論じられるように、ローソニア配列のこの領域
は、ｈｔｒＡ遺伝子の温度反応性プロモーターを含有す
ることが確認されている。好ましい実施態様において、
そのポリヌクレオチドは、約ｎｔ２７９７〜ｎｔ２８２
９の配列を含む。
【００９５】本発明は、約ｎｔ２６９１〜約ｎｔ２８９
０の配列番号：２内で見出される２０ヌクレオチドを越
えるヌクレオチド配列の補体に、中程度のストリンジェ
ントな条件下および、より好ましくは、高ストリンジェ
ントな条件下においてハイブリッド形成する、プロモー
ター活性を有するオリゴヌクレオチドにも関する。好ま
しくは、プロモーター活性を有するそのオリゴヌクレオ
チドは、中程度のストリンジェントな条件下または高ス
トリンジェントな条件下において、約ｎｔ２７９７〜ｎ
ｔ２８２９の配列を含むポリヌクレオチドの補体にハイ
ブリッド形成する。もう一つの実施態様において、本発
明は、約ｎｔ２６９１〜約ｎｔ２８９０である配列番
号：２の配列に関して、挿入された、欠失したまたは置
換された１〜２５個、最も好ましくは、１〜５個のヌク
レオチドを有する、プロモーター活性を有するオリゴヌ
クレオチドを包含する。
０の配列番号：２内で見出される２０ヌクレオチドを越
えるヌクレオチド配列の補体に、中程度のストリンジェ
ントな条件下および、より好ましくは、高ストリンジェ
ントな条件下においてハイブリッド形成する、プロモー
ター活性を有するオリゴヌクレオチドにも関する。好ま
しくは、プロモーター活性を有するそのオリゴヌクレオ
チドは、中程度のストリンジェントな条件下または高ス
トリンジェントな条件下において、約ｎｔ２７９７〜ｎ
ｔ２８２９の配列を含むポリヌクレオチドの補体にハイ
ブリッド形成する。もう一つの実施態様において、本発
明は、約ｎｔ２６９１〜約ｎｔ２８９０である配列番
号：２の配列に関して、挿入された、欠失したまたは置
換された１〜２５個、最も好ましくは、１〜５個のヌク
レオチドを有する、プロモーター活性を有するオリゴヌ
クレオチドを包含する。
【００９６】本発明のプロモーター活性を有する機能的
配列は、Ｌ．イントラセルラリスの宿主細胞中若しくは
任意の他のローソニア種の宿主細胞中におけるまたは任
意の他の適当な宿主細胞中における本発明の遺伝子のい
ずれかまたは他の遺伝子若しくはコーディング配列の組
換え体発現の制御を含めた種々の目的に有用である。こ
のような他の遺伝子またはコーディング配列は、天然で
ありうるかまたは組換え体宿主細胞に異種でありうる。
そのプロモーター配列は、当該技術分野において知られ
ているような標準的な組換え技術を用いて特定の遺伝子
またはコーディング配列に融合させることができるの
で、そのプロモーター配列は、“機能的結合”が下記に
定義されているように、それらと機能的に結合してい
る。プロモーターを用いることにより、組換え体発現系
は、例えば、ローソニアまたは他の細菌の遺伝子の発現
を調節することができる化合物および転写因子について
スクリーニングするように構築し且つ用いることができ
る。更に、このようなプロモーター構築物は、ローソニ
ア、大腸菌または他の適当な宿主細胞において異種ポリ
ペプチドを発現させるのに用いることができる。
配列は、Ｌ．イントラセルラリスの宿主細胞中若しくは
任意の他のローソニア種の宿主細胞中におけるまたは任
意の他の適当な宿主細胞中における本発明の遺伝子のい
ずれかまたは他の遺伝子若しくはコーディング配列の組
換え体発現の制御を含めた種々の目的に有用である。こ
のような他の遺伝子またはコーディング配列は、天然で
ありうるかまたは組換え体宿主細胞に異種でありうる。
そのプロモーター配列は、当該技術分野において知られ
ているような標準的な組換え技術を用いて特定の遺伝子
またはコーディング配列に融合させることができるの
で、そのプロモーター配列は、“機能的結合”が下記に
定義されているように、それらと機能的に結合してい
る。プロモーターを用いることにより、組換え体発現系
は、例えば、ローソニアまたは他の細菌の遺伝子の発現
を調節することができる化合物および転写因子について
スクリーニングするように構築し且つ用いることができ
る。更に、このようなプロモーター構築物は、ローソニ
ア、大腸菌または他の適当な宿主細胞において異種ポリ
ペプチドを発現させるのに用いることができる。
【００９７】オリゴヌクレオチド分子 本発明は、更に、本発明の前述のポリヌクレオチド分子
のいずれか一つにハイブリッド形成する、または本発明
の前述のポリヌクレオチド分子のいずれか一つの補体で
あるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド分子に
ハイブリッド形成するオリゴヌクレオチド分子を提供す
る。このようなオリゴヌクレオチド分子は、好ましく
は、少なくとも約１０ヌクレオチド長さ、より好ましく
は、約１５〜約３０ヌクレオチド長さであり、そして高
ストリンジェントな条件下において、すなわち、６ｘＳ
ＳＣ／０．５％ピロリン酸ナトリウム中において、約１
４塩基オリゴについては約３７℃で、約１７塩基オリゴ
については約４８℃で、約２０塩基オリゴについては約
５５℃で、そして約２３塩基オリゴについては約６０℃
で洗浄することにおいて前述のポリヌクレオチド分子の
一つまたはそれ以上にハイブリッド形成する。本発明の
より長いオリゴヌクレオチド分子のための他のハイブリ
ダイゼーション条件は、標準的な技法を用いて当業者が
決定することができる。好ましい実施態様において、本
発明のオリゴヌクレオチド分子は、本発明の前述のポリ
ヌクレオチド分子の少なくとも一つの一部分に相補的で
ある。
のいずれか一つにハイブリッド形成する、または本発明
の前述のポリヌクレオチド分子のいずれか一つの補体で
あるヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド分子に
ハイブリッド形成するオリゴヌクレオチド分子を提供す
る。このようなオリゴヌクレオチド分子は、好ましく
は、少なくとも約１０ヌクレオチド長さ、より好ましく
は、約１５〜約３０ヌクレオチド長さであり、そして高
ストリンジェントな条件下において、すなわち、６ｘＳ
ＳＣ／０．５％ピロリン酸ナトリウム中において、約１
４塩基オリゴについては約３７℃で、約１７塩基オリゴ
については約４８℃で、約２０塩基オリゴについては約
５５℃で、そして約２３塩基オリゴについては約６０℃
で洗浄することにおいて前述のポリヌクレオチド分子の
一つまたはそれ以上にハイブリッド形成する。本発明の
より長いオリゴヌクレオチド分子のための他のハイブリ
ダイゼーション条件は、標準的な技法を用いて当業者が
決定することができる。好ましい実施態様において、本
発明のオリゴヌクレオチド分子は、本発明の前述のポリ
ヌクレオチド分子の少なくとも一つの一部分に相補的で
ある。
【００９８】本発明のオリゴヌクレオチド分子は、例え
ば、鑑別疾病診断において用いるためのローソニア特異
的ポリヌクレオチド分子の増幅におけるプライマーとし
て、または遺伝子調節において有用なアンチセンス分子
として作用させることを含めた種々の目的に有用であ
る。適当に設計されたプライマーは、脳組織、肺組織、
腸組織、胎盤組織、血液、脳脊髄液、糞便、粘液、尿、
羊水等を含めた動物の組織または体液の試料中のローソ
ニア特異的ポリヌクレオチド分子の存在を検出するのに
用いることもできる。オリゴヌクレオチド分子は、ロー
ソニア微生物と特異的に反応するが、これは、概して、
充分な長さの配列を用いることによって達成される。特
異的増幅産物の生産は、ローソニア感染の診断を支持し
うるが、増幅産物の欠如は、感染していないことを示す
ことができる。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のよう
な増幅を行う方法は、特に、Innis ら（監修），1995，
上記；および Erlich（監修），1992，上記に記載され
ている。当該技術分野において知られている他の増幅技
術、例えば、リガーゼ連鎖反応は、代わりに用いること
ができる。本明細書中に開示されているポリヌクレオチ
ド分子の配列は、ローソニアの他の種若しくは菌株また
は他の細菌細胞から相同遺伝子を単離する場合に用いる
ためのプライマーを設計するのに用いることもできる。
ば、鑑別疾病診断において用いるためのローソニア特異
的ポリヌクレオチド分子の増幅におけるプライマーとし
て、または遺伝子調節において有用なアンチセンス分子
として作用させることを含めた種々の目的に有用であ
る。適当に設計されたプライマーは、脳組織、肺組織、
腸組織、胎盤組織、血液、脳脊髄液、糞便、粘液、尿、
羊水等を含めた動物の組織または体液の試料中のローソ
ニア特異的ポリヌクレオチド分子の存在を検出するのに
用いることもできる。オリゴヌクレオチド分子は、ロー
ソニア微生物と特異的に反応するが、これは、概して、
充分な長さの配列を用いることによって達成される。特
異的増幅産物の生産は、ローソニア感染の診断を支持し
うるが、増幅産物の欠如は、感染していないことを示す
ことができる。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のよう
な増幅を行う方法は、特に、Innis ら（監修），1995，
上記；および Erlich（監修），1992，上記に記載され
ている。当該技術分野において知られている他の増幅技
術、例えば、リガーゼ連鎖反応は、代わりに用いること
ができる。本明細書中に開示されているポリヌクレオチ
ド分子の配列は、ローソニアの他の種若しくは菌株また
は他の細菌細胞から相同遺伝子を単離する場合に用いる
ためのプライマーを設計するのに用いることもできる。
【００９９】具体的ではあるが、本発明を実施するのに
有用なオリゴヌクレオチド分子の非制限実施態様には、
配列番号：１０〜１０１から成る群より選択されるオリ
ゴヌクレオチド分子およびそれらの補体が含まれる。
有用なオリゴヌクレオチド分子の非制限実施態様には、
配列番号：１０〜１０１から成る群より選択されるオリ
ゴヌクレオチド分子およびそれらの補体が含まれる。
【０１００】組換え体発現系 クローニングベクターおよび発現ベクター 本発明は、更に、クローニングベクター、発現ベクタ
ー、それらベクターのいずれかを含む形質転換された宿
主細胞、および新規菌株またはそれらに由来する細胞系
を含めた、本発明のポリヌクレオチド分子のいずれかを
クローニングするおよび発現させる方法および組成物を
包含する。好ましい実施態様において、本発明は、Ｌ．
イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、
ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タン
パク質をコードしているヌクレオチド配列を有するポリ
ヌクレオチド分子を含む組換え体ベクターを提供する。
具体的な実施態様において、本発明は、ｐｏｎＡ遺伝子
を含有するプラスミドｐＥＲ４３２（ＡＴＣＣ受託番号
ＰＴＡ−６３５）、ｈｔｒＡ遺伝子を含有するプラスミ
ドｐＥＲ４３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３６）、
ｈｙｐＣ遺伝子を含有するプラスミドｐＥＲ４３６（Ａ
ＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３７）、ｌｙｓＳおよびｙｃ
ｆＷ遺伝子を含有するプラスミドｐＴ０６８（ＡＴＣＣ
受託番号ＰＴＡ−２２３２）、ｙｃｆＷおよびａｂｃ１
遺伝子を含有するプラスミドｐＥＲ４３８（ＡＴＣＣ受
託番号ＰＴＡ−６３８）、およびＯｍｐ１００遺伝子を
含有するプラスミドｐＥＲ４４０（ＡＴＣＣ受託番号Ｐ
ＴＡ−６３９）を提供する。本発明は、本発明のポリペ
プチドを得るのに用いられる組換え体ベクターおよび形
質転換された細胞も包含する。
ー、それらベクターのいずれかを含む形質転換された宿
主細胞、および新規菌株またはそれらに由来する細胞系
を含めた、本発明のポリヌクレオチド分子のいずれかを
クローニングするおよび発現させる方法および組成物を
包含する。好ましい実施態様において、本発明は、Ｌ．
イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、
ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タン
パク質をコードしているヌクレオチド配列を有するポリ
ヌクレオチド分子を含む組換え体ベクターを提供する。
具体的な実施態様において、本発明は、ｐｏｎＡ遺伝子
を含有するプラスミドｐＥＲ４３２（ＡＴＣＣ受託番号
ＰＴＡ−６３５）、ｈｔｒＡ遺伝子を含有するプラスミ
ドｐＥＲ４３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３６）、
ｈｙｐＣ遺伝子を含有するプラスミドｐＥＲ４３６（Ａ
ＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３７）、ｌｙｓＳおよびｙｃ
ｆＷ遺伝子を含有するプラスミドｐＴ０６８（ＡＴＣＣ
受託番号ＰＴＡ−２２３２）、ｙｃｆＷおよびａｂｃ１
遺伝子を含有するプラスミドｐＥＲ４３８（ＡＴＣＣ受
託番号ＰＴＡ−６３８）、およびＯｍｐ１００遺伝子を
含有するプラスミドｐＥＲ４４０（ＡＴＣＣ受託番号Ｐ
ＴＡ−６３９）を提供する。本発明は、本発明のポリペ
プチドを得るのに用いられる組換え体ベクターおよび形
質転換された細胞も包含する。
【０１０１】本発明の組換え体ベクター、特に、発現ベ
クターは、好ましくは、本発明のポリヌクレオチド分子
のコーディング配列が、ポリペプチドを生産するための
そのコーディング配列の転写および翻訳に必要な一つま
たはそれ以上の調節因子と機能的に結合しているように
構築される。本明細書中で用いられるように、“調節因
子”という用語には、誘導性および非誘導性プロモータ
ー、エンハンサー、オペレーター、リボソーム結合部
位、およびポリヌクレオチドコーディング配列の発現を
誘導するおよび／または調節するのに役立つ当該技術分
野において知られている他の因子をコードするヌクレオ
チド配列が含まれるが、それらに制限されるわけではな
い。更に、本明細書中で用いられるように、そのコーデ
ィング配列は、一つまたはそれ以上の調節因子と“機能
的に結合”していて、その場合、それら調節因子は、コ
ーディング配列の転写またはそのｍＲＮＡの翻訳を効果
的に調節し且つ可能にする。
クターは、好ましくは、本発明のポリヌクレオチド分子
のコーディング配列が、ポリペプチドを生産するための
そのコーディング配列の転写および翻訳に必要な一つま
たはそれ以上の調節因子と機能的に結合しているように
構築される。本明細書中で用いられるように、“調節因
子”という用語には、誘導性および非誘導性プロモータ
ー、エンハンサー、オペレーター、リボソーム結合部
位、およびポリヌクレオチドコーディング配列の発現を
誘導するおよび／または調節するのに役立つ当該技術分
野において知られている他の因子をコードするヌクレオ
チド配列が含まれるが、それらに制限されるわけではな
い。更に、本明細書中で用いられるように、そのコーデ
ィング配列は、一つまたはそれ以上の調節因子と“機能
的に結合”していて、その場合、それら調節因子は、コ
ーディング配列の転写またはそのｍＲＮＡの翻訳を効果
的に調節し且つ可能にする。
【０１０２】適当な調節因子と機能的に結合している特
定のコーディング配列を含有する組換え体ベクターを構
築する方法は当該技術分野において周知であり、これら
を用いて本発明を実施することができる。これら方法に
は、in vitro 組換え技術、合成技術および in vivo 遺
伝子組換えが含まれる。例えば、Maniatis ら，1989,
上記；Ausubel ら，1989, 上記；Sambrook ら，1989,
上記；Innis ら，1995,上記；および Erlich，1992, 上
記に記載された技術を参照されたい。
定のコーディング配列を含有する組換え体ベクターを構
築する方法は当該技術分野において周知であり、これら
を用いて本発明を実施することができる。これら方法に
は、in vitro 組換え技術、合成技術および in vivo 遺
伝子組換えが含まれる。例えば、Maniatis ら，1989,
上記；Ausubel ら，1989, 上記；Sambrook ら，1989,
上記；Innis ら，1995,上記；および Erlich，1992, 上
記に記載された技術を参照されたい。
【０１０３】特定のコーディング配列を含有する組換え
体バクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡおよび
コスミドＤＮＡ発現ベクターを含めた、本発明のＨｔｒ
Ａ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ
１またはＯｍｐ１００コーディング配列を発現するのに
用いることができる種々の発現ベクターは、当該技術分
野において知られている。本発明のポリヌクレオチド分
子を含有するように遺伝子操作することができる典型的
な原核性発現ベクタープラスミドには、特に、ｐＵＣ
８、ｐＵＣ９、ｐＢＲ３２２およびｐＢＲ３２９（Bior
ad Laboratories,リッチモンド，ＣＡ）、ｐＰＬおよび
ｐＫＫ２２３（Pharmacia, ピスカタウェイ，ＮＪ）、
ｐＱＥ５０（Qiagen, チャツワース，ＣＡ）、およびｐ
ＧＥＭ−ＴＥＡＳＹ（Promega, マディソン，ＷＩ）が
含まれる。本発明のポリヌクレオチド分子を含有するよ
うに遺伝子操作することができる典型的な真核性発現ベ
クターには、特に、エクジソン誘導性哺乳動物発現系
（Invitrogen, カールズバット，ＣＡ）、サイトメガロ
ウイルスプロモーター−エンハンサーに基づく系（Prom
ega, マディソン，ＷＩ；Stratagene, ラ・ホヤ，Ｃ
Ａ；Invitrogen）およびバキュロウイルスに基づく発現
系（Promega）が含まれる。
体バクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡおよび
コスミドＤＮＡ発現ベクターを含めた、本発明のＨｔｒ
Ａ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ
１またはＯｍｐ１００コーディング配列を発現するのに
用いることができる種々の発現ベクターは、当該技術分
野において知られている。本発明のポリヌクレオチド分
子を含有するように遺伝子操作することができる典型的
な原核性発現ベクタープラスミドには、特に、ｐＵＣ
８、ｐＵＣ９、ｐＢＲ３２２およびｐＢＲ３２９（Bior
ad Laboratories,リッチモンド，ＣＡ）、ｐＰＬおよび
ｐＫＫ２２３（Pharmacia, ピスカタウェイ，ＮＪ）、
ｐＱＥ５０（Qiagen, チャツワース，ＣＡ）、およびｐ
ＧＥＭ−ＴＥＡＳＹ（Promega, マディソン，ＷＩ）が
含まれる。本発明のポリヌクレオチド分子を含有するよ
うに遺伝子操作することができる典型的な真核性発現ベ
クターには、特に、エクジソン誘導性哺乳動物発現系
（Invitrogen, カールズバット，ＣＡ）、サイトメガロ
ウイルスプロモーター−エンハンサーに基づく系（Prom
ega, マディソン，ＷＩ；Stratagene, ラ・ホヤ，Ｃ
Ａ；Invitrogen）およびバキュロウイルスに基づく発現
系（Promega）が含まれる。
【０１０４】これらおよび他のベクターの調節因子は、
強度および特異性が異なることがありうる。用いられる
宿主／ベクター系に依存して、多数の適当な転写因子お
よび翻訳因子のいずれかを用いることができる。例え
ば、哺乳動物細胞系においてクローニングする場合、哺
乳動物細胞のゲノムから単離されるプロモーター、例え
ば、マウスメタロチオネインプロモーター、またはこれ
ら細胞中で成長するウイルスからの、例えば、ワクシニ
アウイルス７．５Ｋプロモーターまたはモロニーマウス
肉腫ウイルス長末端反復配列を用いることができる。組
換えＤＮＡ技術または合成技術によって得られるプロモ
ーターは、挿入される配列を転写させるのに用いること
もできる。更に、ある種のプロモーターからの発現は、
メタロチオネインプロモーターの特定の誘導物質、例え
ば、亜鉛イオンおよびカドミウムイオンの存在下におい
て増加することがありうる。転写調節領域すなわちプロ
モーターの非制限例には、特に、細菌については、β−
ｇａｌプロモーター、Ｔ７プロモーター、ＴＡＣプロモ
ーター、λ左右プロモーター、ｔｒｐおよびｌａｃプロ
モーター、ｔｒｐ−ｌａｃ融合プロモーター等；酵母に
ついては、ＡＤＨ−Ｉおよび−IIプロモーター、ＧＰＫ
プロモーター、ＰＧＩプロモーター、ＴＲＰプロモータ
ー等のような解糖酵素プロモーター；そして哺乳動物細
胞については、ＳＶ４０初期および後期プロモーター、
アデノウイルス主要後期プロモーターが含まれる。本発
明は、更に、ローソニア、大腸菌または他の適当な宿主
において本発明のコーディング配列のいずれかを発現さ
せるのに用いることができる、Ｌ．イントラセルラリス
のｈｔｒＡ遺伝子のプロモーターのヌクレオチド配列を
含むポリヌクレオチド分子を提供する。
強度および特異性が異なることがありうる。用いられる
宿主／ベクター系に依存して、多数の適当な転写因子お
よび翻訳因子のいずれかを用いることができる。例え
ば、哺乳動物細胞系においてクローニングする場合、哺
乳動物細胞のゲノムから単離されるプロモーター、例え
ば、マウスメタロチオネインプロモーター、またはこれ
ら細胞中で成長するウイルスからの、例えば、ワクシニ
アウイルス７．５Ｋプロモーターまたはモロニーマウス
肉腫ウイルス長末端反復配列を用いることができる。組
換えＤＮＡ技術または合成技術によって得られるプロモ
ーターは、挿入される配列を転写させるのに用いること
もできる。更に、ある種のプロモーターからの発現は、
メタロチオネインプロモーターの特定の誘導物質、例え
ば、亜鉛イオンおよびカドミウムイオンの存在下におい
て増加することがありうる。転写調節領域すなわちプロ
モーターの非制限例には、特に、細菌については、β−
ｇａｌプロモーター、Ｔ７プロモーター、ＴＡＣプロモ
ーター、λ左右プロモーター、ｔｒｐおよびｌａｃプロ
モーター、ｔｒｐ−ｌａｃ融合プロモーター等；酵母に
ついては、ＡＤＨ−Ｉおよび−IIプロモーター、ＧＰＫ
プロモーター、ＰＧＩプロモーター、ＴＲＰプロモータ
ー等のような解糖酵素プロモーター；そして哺乳動物細
胞については、ＳＶ４０初期および後期プロモーター、
アデノウイルス主要後期プロモーターが含まれる。本発
明は、更に、ローソニア、大腸菌または他の適当な宿主
において本発明のコーディング配列のいずれかを発現さ
せるのに用いることができる、Ｌ．イントラセルラリス
のｈｔｒＡ遺伝子のプロモーターのヌクレオチド配列を
含むポリヌクレオチド分子を提供する。
【０１０５】特異的開始シグナルは、挿入されるコーデ
ィング配列の充分な翻訳にも必要である。これらシグナ
ルには、典型的に、ＡＴＧ開始コドンおよび隣接した配
列が含まれる。それ自体の開始コドンおよび隣接した配
列を含めた本発明のポリヌクレオチド分子を適当な発現
ベクター中に挿入する場合、追加の翻訳調節シグナルは
必要でないことがありうる。しかしながら、コーディン
グ配列の一部分だけを挿入する場合、ＡＴＧ開始コドン
を含めた外因性翻訳調節シグナルを必要とすることがあ
りうる。これら外因性翻訳調節シグナルおよび開始コド
ンは、天然および合成両方の様々な源から入手すること
ができる。更に、開始コドンは、インサート全体のイン
フレーム翻訳を確実にするために、コーディング領域の
読み枠と同相でなければならない。
ィング配列の充分な翻訳にも必要である。これらシグナ
ルには、典型的に、ＡＴＧ開始コドンおよび隣接した配
列が含まれる。それ自体の開始コドンおよび隣接した配
列を含めた本発明のポリヌクレオチド分子を適当な発現
ベクター中に挿入する場合、追加の翻訳調節シグナルは
必要でないことがありうる。しかしながら、コーディン
グ配列の一部分だけを挿入する場合、ＡＴＧ開始コドン
を含めた外因性翻訳調節シグナルを必要とすることがあ
りうる。これら外因性翻訳調節シグナルおよび開始コド
ンは、天然および合成両方の様々な源から入手すること
ができる。更に、開始コドンは、インサート全体のイン
フレーム翻訳を確実にするために、コーディング領域の
読み枠と同相でなければならない。
【０１０６】本発明のタンパク質またはポリペプチドを
含む融合タンパク質を発現するであろう発現ベクターも
構築することができる。このような融合タンパク質は、
例えば、ローソニアタンパク質に対する抗血清を生じさ
せるために、ローソニアタンパク質の生化学的性状を研
究するために、異なった免疫学的または機能的性状を示
すローソニアタンパク質を遺伝子操作するために、また
は組換えによって発現されるローソニアタンパク質の識
別若しくは精製を助けるためにまたは安定性を向上させ
ために用いることができる。可能な融合タンパク質発現
ベクターには、β−ガラクトシダーゼおよびｔｒｐＥ融
合、マルトース結合タンパク質融合（ｐＭａｌ系列；Ne
w England Biolabs）、グルタチオン−Ｓ−トランスフ
ェラーゼ融合（ｐＧＥＸ系列；Pharmacia）、ポリヒス
チジン融合（ｐＥＴ系列；NovagenInc., マディソン，
ＷＩ）、およびチオレドキシン融合（ｐＴｒｘＦｕｓ；
Invitrogen, カールズバット，ＣＡ）をコードする配列
を包含するベクターが含まれるが、それらに制限される
わけではない。これらおよび他の融合タンパク質をコー
ドしている発現ベクターを構築する方法は、当該技術分
野において周知である。
含む融合タンパク質を発現するであろう発現ベクターも
構築することができる。このような融合タンパク質は、
例えば、ローソニアタンパク質に対する抗血清を生じさ
せるために、ローソニアタンパク質の生化学的性状を研
究するために、異なった免疫学的または機能的性状を示
すローソニアタンパク質を遺伝子操作するために、また
は組換えによって発現されるローソニアタンパク質の識
別若しくは精製を助けるためにまたは安定性を向上させ
ために用いることができる。可能な融合タンパク質発現
ベクターには、β−ガラクトシダーゼおよびｔｒｐＥ融
合、マルトース結合タンパク質融合（ｐＭａｌ系列；Ne
w England Biolabs）、グルタチオン−Ｓ−トランスフ
ェラーゼ融合（ｐＧＥＸ系列；Pharmacia）、ポリヒス
チジン融合（ｐＥＴ系列；NovagenInc., マディソン，
ＷＩ）、およびチオレドキシン融合（ｐＴｒｘＦｕｓ；
Invitrogen, カールズバット，ＣＡ）をコードする配列
を包含するベクターが含まれるが、それらに制限される
わけではない。これらおよび他の融合タンパク質をコー
ドしている発現ベクターを構築する方法は、当該技術分
野において周知である。
【０１０７】融合タンパク質は、発現されるタンパク質
の精製を助けるのに有用でありうる。非制限実施態様に
おいて、例えば、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙ
ｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００−マルト
ース結合融合タンパク質は、アミロース樹脂を用いて精
製することができ；ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌ
ｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００−グル
タチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合タンパク質は、
グルタチオン−アガロースビーズを用いて精製すること
ができ；そしてＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙｓ
Ｓ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００−ポリヒス
チジン融合タンパク質は、二価のニッケル樹脂を用いて
精製することができる。或いは、担体タンパク質または
ペプチドに対する抗体を、融合タンパク質のアフィニテ
ィークロマトグラフィー精製に用いることができる。例
えば、単クローン性抗体の標的エピトープをコードする
ヌクレオチド配列は、発現されるエピトープが本発明の
ローソニアタンパク質に融合されるように、調節因子と
機能的に結合している発現ベクター中に遺伝子操作し且
つ配置することができる。非制限実施態様において、親
水性マーカーペプチドであるＦＬＡＧTMエピトープ標識
（International Biotechnologies Inc.）をコードする
ヌクレオチド配列は、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、
ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タン
パク質のアミノ末端またはカルボキシル末端に相当する
地点の発現ベクター中に、標準的な技法によって挿入す
ることができる。次に、発現されるＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質−ＦＬＡＧTMエピトープ融合産物
を、商業的に入手可能な抗ＦＬＡＧTM抗体を用いて検出
し且つアフィニティー精製することができる。
の精製を助けるのに有用でありうる。非制限実施態様に
おいて、例えば、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙ
ｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００−マルト
ース結合融合タンパク質は、アミロース樹脂を用いて精
製することができ；ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌ
ｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００−グル
タチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ融合タンパク質は、
グルタチオン−アガロースビーズを用いて精製すること
ができ；そしてＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙｓ
Ｓ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００−ポリヒス
チジン融合タンパク質は、二価のニッケル樹脂を用いて
精製することができる。或いは、担体タンパク質または
ペプチドに対する抗体を、融合タンパク質のアフィニテ
ィークロマトグラフィー精製に用いることができる。例
えば、単クローン性抗体の標的エピトープをコードする
ヌクレオチド配列は、発現されるエピトープが本発明の
ローソニアタンパク質に融合されるように、調節因子と
機能的に結合している発現ベクター中に遺伝子操作し且
つ配置することができる。非制限実施態様において、親
水性マーカーペプチドであるＦＬＡＧTMエピトープ標識
（International Biotechnologies Inc.）をコードする
ヌクレオチド配列は、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、
ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タン
パク質のアミノ末端またはカルボキシル末端に相当する
地点の発現ベクター中に、標準的な技法によって挿入す
ることができる。次に、発現されるＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質−ＦＬＡＧTMエピトープ融合産物
を、商業的に入手可能な抗ＦＬＡＧTM抗体を用いて検出
し且つアフィニティー精製することができる。
【０１０８】発現ベクターは、特異的プロテアーゼ切断
部位をコードするポリリンカー配列を含有するように遺
伝子操作することもできるので、発現されるローソニア
タンパク質は、特異的プロテアーゼを用いた処理によっ
て担体領域または融合パートナーから解放されうる。例
えば、融合タンパク質ベクターは、特に、トロンビンす
なわちＸａ因子切断部位をコードしているヌクレオチド
配列を含むことができる。
部位をコードするポリリンカー配列を含有するように遺
伝子操作することもできるので、発現されるローソニア
タンパク質は、特異的プロテアーゼを用いた処理によっ
て担体領域または融合パートナーから解放されうる。例
えば、融合タンパク質ベクターは、特に、トロンビンす
なわちＸａ因子切断部位をコードしているヌクレオチド
配列を含むことができる。
【０１０９】ローソニアコーディング配列と同じ読み枠
から上流のおよび中のシグナル配列は、発現されるタン
パク質の輸送および分泌を支配するように、既知の方法
によって発現ベクター中に遺伝子操作することができ
る。シグナル配列の非制限例には、特に、α因子、免疫
グロブリン、外膜タンパク質、ペニシリナーゼおよびＴ
細胞受容体からのものが含まれる。
から上流のおよび中のシグナル配列は、発現されるタン
パク質の輸送および分泌を支配するように、既知の方法
によって発現ベクター中に遺伝子操作することができ
る。シグナル配列の非制限例には、特に、α因子、免疫
グロブリン、外膜タンパク質、ペニシリナーゼおよびＴ
細胞受容体からのものが含まれる。
【０１１０】本発明の組換え体ベクターを用いて形質転
換されるまたはトランスフェクションされる宿主細胞の
選択を助けるために、そのベクターは、受容体遺伝子産
物または他の選択可能マーカーのコーディング配列を更
に含むように遺伝子操作することができる。このような
コーディング配列は、好ましくは、上記のように調節因
子と機能的に結合している。本発明を実施する場合に有
用である受容体遺伝子は、当該技術分野において周知で
あり、特に、クロラムフェニコールアセチルトランスフ
ェラーゼ（ＣＡＴ）、グリーン蛍光タンパク質、ホタル
ルシフェラーゼおよびヒト成長ホルモンをコードしてい
るものを含む。選択可能マーカーをコードしているヌク
レオチド配列は、当該技術分野において周知であり、抗
生物質または抗代謝産物への耐性を与える遺伝子産物を
コードするもの、または栄養要求性を与えるものが含ま
れる。このような配列の例には、特に、チミジンキナー
ゼ活性、またはメトトレキセート、アンピシリン、カナ
マイシン、クロラムフェニコール、ゼオシン（zeoci
n）、ピリメタミン、アミノグリコシドまたはハイグロ
マイシンへの耐性をコードするものが含まれる。
換されるまたはトランスフェクションされる宿主細胞の
選択を助けるために、そのベクターは、受容体遺伝子産
物または他の選択可能マーカーのコーディング配列を更
に含むように遺伝子操作することができる。このような
コーディング配列は、好ましくは、上記のように調節因
子と機能的に結合している。本発明を実施する場合に有
用である受容体遺伝子は、当該技術分野において周知で
あり、特に、クロラムフェニコールアセチルトランスフ
ェラーゼ（ＣＡＴ）、グリーン蛍光タンパク質、ホタル
ルシフェラーゼおよびヒト成長ホルモンをコードしてい
るものを含む。選択可能マーカーをコードしているヌク
レオチド配列は、当該技術分野において周知であり、抗
生物質または抗代謝産物への耐性を与える遺伝子産物を
コードするもの、または栄養要求性を与えるものが含ま
れる。このような配列の例には、特に、チミジンキナー
ゼ活性、またはメトトレキセート、アンピシリン、カナ
マイシン、クロラムフェニコール、ゼオシン（zeoci
n）、ピリメタミン、アミノグリコシドまたはハイグロ
マイシンへの耐性をコードするものが含まれる。
【０１１１】宿主細胞の形質転換 本発明は、更に、本発明のポリヌクレオチド分子または
組換え体ベクターを含む形質転換された宿主細胞、およ
びそれらに由来する細胞株を提供する。本発明の実施に
おいて有用な宿主細胞は、真核性細胞または原核性細胞
でありうる。このような形質転換された宿主細胞には、
特に、組換え体バクテリオファージＤＮＡ、プラスミド
ＤＮＡまたはコスミドＤＮＡベクターを用いて形質転換
された細菌、または組換え体ベクターを用いて形質転換
された酵母のような微生物、または組換え体ウイルスベ
クター、例えば、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞
のような動物細胞、または組換え体ウイルスベクター、
例えば、アデノウイルスまたはワクシニアウイルスに感
染した哺乳動物細胞が含まれるが、それらに制限される
わけではない。例えば、大腸菌の菌株、例えば、ＡＴＣ
Ｃ，ロックビル，ＭＤ，米国から（受託番号３１３４
３）またはＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，ゲイサーズバーグ，Ｍ
Ｄから入手可能なＤＨ５α菌株などを用いることができ
る。真核性宿主細胞には、酵母細胞が含まれるが、哺乳
動物、例えば、特に、マウス、ハムスター、乳牛、サル
またはヒトの細胞株からの細胞も有効に用いることがで
きる。本発明の組換え体タンパク質を発現させるのに用
いることができる真核性宿主細胞の例には、チャイニー
ズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＡＴＣＣ受
託番号ＣＣＬ−６１）、ＮＩＨスイスマウス胚細胞ＮＩ
Ｈ／３Ｔ３（例えば、ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１６５
８）および Madin-Darby ウシ腎（ＭＤＢＫ）細胞（Ａ
ＴＣＣ受託番号ＣＣＬ−２２）が含まれる。トランスフ
ェクションされた細胞は、染色体組込みによってまたは
エピソームによって本発明のポリヌクレオチドを発現す
ることができる。
組換え体ベクターを含む形質転換された宿主細胞、およ
びそれらに由来する細胞株を提供する。本発明の実施に
おいて有用な宿主細胞は、真核性細胞または原核性細胞
でありうる。このような形質転換された宿主細胞には、
特に、組換え体バクテリオファージＤＮＡ、プラスミド
ＤＮＡまたはコスミドＤＮＡベクターを用いて形質転換
された細菌、または組換え体ベクターを用いて形質転換
された酵母のような微生物、または組換え体ウイルスベ
クター、例えば、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞
のような動物細胞、または組換え体ウイルスベクター、
例えば、アデノウイルスまたはワクシニアウイルスに感
染した哺乳動物細胞が含まれるが、それらに制限される
わけではない。例えば、大腸菌の菌株、例えば、ＡＴＣ
Ｃ，ロックビル，ＭＤ，米国から（受託番号３１３４
３）またはＧＩＢＣＯ ＢＲＬ，ゲイサーズバーグ，Ｍ
Ｄから入手可能なＤＨ５α菌株などを用いることができ
る。真核性宿主細胞には、酵母細胞が含まれるが、哺乳
動物、例えば、特に、マウス、ハムスター、乳牛、サル
またはヒトの細胞株からの細胞も有効に用いることがで
きる。本発明の組換え体タンパク質を発現させるのに用
いることができる真核性宿主細胞の例には、チャイニー
ズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＡＴＣＣ受
託番号ＣＣＬ−６１）、ＮＩＨスイスマウス胚細胞ＮＩ
Ｈ／３Ｔ３（例えば、ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１６５
８）および Madin-Darby ウシ腎（ＭＤＢＫ）細胞（Ａ
ＴＣＣ受託番号ＣＣＬ−２２）が含まれる。トランスフ
ェクションされた細胞は、染色体組込みによってまたは
エピソームによって本発明のポリヌクレオチドを発現す
ることができる。
【０１１２】本発明の組換え体ベクターは、好ましく
は、細胞の実質的に均一な培養の１種類またはそれ以上
の宿主細胞中に形質転換されるまたはトランスフェクシ
ョンされる。そのベクターは、概して、既知の技法によ
って、例えば、特に、プロトプラスト形質転換、リン酸
カルシウム沈降、塩化カルシウム処理、マイクロインジ
ェクション、エレクトロポレーション、組換えられたウ
イルスとの接触によるトランスフェクション、リポソー
ムに媒介されるトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキ
ストラントランスフェクション、形質導入、接合または
微量発射衝撃（microprojectile bombardment）などに
よって宿主細胞中に導入される。形質転換細胞の選択
は、組換え体発現ベクターと結合した選択可能マーカ
ー、例えば、抗生物質耐性を発現する細胞について選択
することによるなどの標準法によって行うことができ
る。
は、細胞の実質的に均一な培養の１種類またはそれ以上
の宿主細胞中に形質転換されるまたはトランスフェクシ
ョンされる。そのベクターは、概して、既知の技法によ
って、例えば、特に、プロトプラスト形質転換、リン酸
カルシウム沈降、塩化カルシウム処理、マイクロインジ
ェクション、エレクトロポレーション、組換えられたウ
イルスとの接触によるトランスフェクション、リポソー
ムに媒介されるトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキ
ストラントランスフェクション、形質導入、接合または
微量発射衝撃（microprojectile bombardment）などに
よって宿主細胞中に導入される。形質転換細胞の選択
は、組換え体発現ベクターと結合した選択可能マーカ
ー、例えば、抗生物質耐性を発現する細胞について選択
することによるなどの標準法によって行うことができ
る。
【０１１３】発現ベクターが宿主細胞中に導入された
ら、宿主細胞ゲノム中かまたはエピソームによる本発明
のポリヌクレオチド分子の組込みおよび保持は、標準的
な技法によって、例えば、サザンハイブリダイゼーショ
ン分析、制限酵素分析、逆転写酵素ＰＣＲ（ｒｔ−ＰＣ
Ｒ）を含めたＰＣＲ分析、または予想されるタンパク質
産物を検出する免疫学的検定によって確認することがで
きる。本発明のポリヌクレオチド分子を含有するおよび
／または発現する宿主細胞は、（ｉ）ＤＮＡ−ＤＮＡ、
ＤＮＡ−ＲＮＡまたはＲＮＡ−アンチセンスＲＮＡハイ
ブリダイゼーション；（ii）“マーカー”遺伝子機能の
存在を検出すること；（iii）宿主細胞中の特異的ｍＲ
ＮＡ転写物の発現によって測定される転写レベルを評価
すること；または（iv）当該技術分野において知られて
いるように、例えば、免疫検定によって成熟ポリペプチ
ド産物の存在を検出することを含めた当該技術分野にお
いて周知である少なくとも四つの一般的なアプローチの
いずれかによって識別することができる。
ら、宿主細胞ゲノム中かまたはエピソームによる本発明
のポリヌクレオチド分子の組込みおよび保持は、標準的
な技法によって、例えば、サザンハイブリダイゼーショ
ン分析、制限酵素分析、逆転写酵素ＰＣＲ（ｒｔ−ＰＣ
Ｒ）を含めたＰＣＲ分析、または予想されるタンパク質
産物を検出する免疫学的検定によって確認することがで
きる。本発明のポリヌクレオチド分子を含有するおよび
／または発現する宿主細胞は、（ｉ）ＤＮＡ−ＤＮＡ、
ＤＮＡ−ＲＮＡまたはＲＮＡ−アンチセンスＲＮＡハイ
ブリダイゼーション；（ii）“マーカー”遺伝子機能の
存在を検出すること；（iii）宿主細胞中の特異的ｍＲ
ＮＡ転写物の発現によって測定される転写レベルを評価
すること；または（iv）当該技術分野において知られて
いるように、例えば、免疫検定によって成熟ポリペプチ
ド産物の存在を検出することを含めた当該技術分野にお
いて周知である少なくとも四つの一般的なアプローチの
いずれかによって識別することができる。
【０１１４】組換え体ポリペプチドの発現および精製 本発明のポリヌクレオチド分子が適当な宿主細胞中に安
定して導入されたら、その形質転換された宿主細胞をク
ローン増殖させ、そして得られた細胞を、コードされて
いるポリペプチドの最大生産をもたらす条件下で成長さ
せる。このような条件には、典型的に、形質転換された
細胞を高密度まで成長させることが含まれる。発現ベク
ターが誘導性プロモーターを含む場合、適当な誘導条
件、例えば、温度シフト、栄養素の消耗、無償性誘導物
質（例えば、イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラ
ノシド（ＩＰＴＧ）などの炭水化物の類似体）の添加、
過剰の代謝副産物の蓄積等のような条件を必要に応じて
用いて発現を誘導する。
定して導入されたら、その形質転換された宿主細胞をク
ローン増殖させ、そして得られた細胞を、コードされて
いるポリペプチドの最大生産をもたらす条件下で成長さ
せる。このような条件には、典型的に、形質転換された
細胞を高密度まで成長させることが含まれる。発現ベク
ターが誘導性プロモーターを含む場合、適当な誘導条
件、例えば、温度シフト、栄養素の消耗、無償性誘導物
質（例えば、イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラ
ノシド（ＩＰＴＧ）などの炭水化物の類似体）の添加、
過剰の代謝副産物の蓄積等のような条件を必要に応じて
用いて発現を誘導する。
【０１１５】ポリペプチドが宿主細胞内に保持されてい
る場合、それら細胞を採取し、溶解させ、そしてその産
物を、タンパク質分解を最小限にする当該技術分野にお
いて知られている抽出条件下において、例えば、４℃で
またはプロテアーゼインヒビターの存在下でまたはその
両方などにおいてその溶解物から実質的に精製するまた
は単離する。ポリペプチドが宿主細胞から分泌される場
合、消耗した栄養培地を簡単に集め、そこからポリペプ
チドを実質的に精製するまたは単離することができる。
る場合、それら細胞を採取し、溶解させ、そしてその産
物を、タンパク質分解を最小限にする当該技術分野にお
いて知られている抽出条件下において、例えば、４℃で
またはプロテアーゼインヒビターの存在下でまたはその
両方などにおいてその溶解物から実質的に精製するまた
は単離する。ポリペプチドが宿主細胞から分泌される場
合、消耗した栄養培地を簡単に集め、そこからポリペプ
チドを実質的に精製するまたは単離することができる。
【０１１６】ポリペプチドは、細胞溶解物または培地か
ら、必要に応じて次の方法、すなわち、硫酸アンモニウ
ム沈降、サイズ分画、イオン交換クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ、密度遠心分離およびアフィニティークロマト
グラフィーの一つまたはそれ以上が含まれるがそれらに
制限されるわけではない標準法を用いて実質的に精製す
るまたは単離することができる。そのポリペプチドが生
物学的活性を欠いている場合、それは、例えば、サイ
ズ、またはポリペプチド特異的抗体との反応性に基づい
て、または融合標識の存在によって検出することができ
る。本発明の実施において用いるためには、そのポリペ
プチドは、培養液中に分泌されているようにまたは細胞
溶解物中に存在するように未精製の状態でありうるが、
好ましくは、そこから実質的に精製されまたは単離され
る。本明細書中で用いられるように、ポリペプチドは、
そのポリペプチドが特定の標品中の少なくとも約２０ｗ
ｔ％のタンパク質を構成している場合、“実質的に精
製”されている。更に、本明細書中で用いられるよう
に、ポリペプチドは、そのポリペプチドが特定の標品中
の少なくとも約８０ｗｔ％のタンパク質を構成している
場合、“単離”されている。本発明のもう一つの実施態
様において、そのタンパク質は、その天然の対応物が
Ｌ．イントラセルラリス細胞溶解物の標品中で通常見出
されるよりも少なくとも約１０００ｘ高い濃度で標品中
に存在する。
ら、必要に応じて次の方法、すなわち、硫酸アンモニウ
ム沈降、サイズ分画、イオン交換クロマトグラフィー、
ＨＰＬＣ、密度遠心分離およびアフィニティークロマト
グラフィーの一つまたはそれ以上が含まれるがそれらに
制限されるわけではない標準法を用いて実質的に精製す
るまたは単離することができる。そのポリペプチドが生
物学的活性を欠いている場合、それは、例えば、サイ
ズ、またはポリペプチド特異的抗体との反応性に基づい
て、または融合標識の存在によって検出することができ
る。本発明の実施において用いるためには、そのポリペ
プチドは、培養液中に分泌されているようにまたは細胞
溶解物中に存在するように未精製の状態でありうるが、
好ましくは、そこから実質的に精製されまたは単離され
る。本明細書中で用いられるように、ポリペプチドは、
そのポリペプチドが特定の標品中の少なくとも約２０ｗ
ｔ％のタンパク質を構成している場合、“実質的に精
製”されている。更に、本明細書中で用いられるよう
に、ポリペプチドは、そのポリペプチドが特定の標品中
の少なくとも約８０ｗｔ％のタンパク質を構成している
場合、“単離”されている。本発明のもう一つの実施態
様において、そのタンパク質は、その天然の対応物が
Ｌ．イントラセルラリス細胞溶解物の標品中で通常見出
されるよりも少なくとも約１０００ｘ高い濃度で標品中
に存在する。
【０１１７】ポリペプチド したがって、本発明は、本発明のポリヌクレオチドによ
ってコードされる実質的に精製されたまたは単離された
ポリペプチドを包含する。非制限実施態様において、そ
のポリペプチドは、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌ
ｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００のＬ．
イントラセルラリスタンパク質である。好ましい実施態
様において、Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質は、配列番号：３〜８または配列
番号：１０２のアミノ酸配列を有する。もう一つの実施
態様において、それらポリペプチドは、他のローソニア
タンパク質を実質的に含まない。
ってコードされる実質的に精製されたまたは単離された
ポリペプチドを包含する。非制限実施態様において、そ
のポリペプチドは、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌ
ｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００のＬ．
イントラセルラリスタンパク質である。好ましい実施態
様において、Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質は、配列番号：３〜８または配列
番号：１０２のアミノ酸配列を有する。もう一つの実施
態様において、それらポリペプチドは、他のローソニア
タンパク質を実質的に含まない。
【０１１８】本発明は、更に、“相同”という用語がポ
リペプチドに関して上に定義されているように、前述の
Ｌ．イントラセルラリスタンパク質のいずれかに相同で
あるポリペプチドを提供する。本発明のタンパク質に相
同である本発明のポリペプチドには、本明細書中に記載
の非ローソニアタンパク質のアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドが含まれない。本発明のポリペプチドは、一つ
の実施態様において、ローソニアタンパク質との７０％
を越える、より好ましくは、約９０％を越える、そして
最も好ましくは、約９５％を越えるアミノ酸配列同一性
を有し、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴＰアルゴリズム
（GenBank, ＮＣＢＩ）の使用によって決定される。
リペプチドに関して上に定義されているように、前述の
Ｌ．イントラセルラリスタンパク質のいずれかに相同で
あるポリペプチドを提供する。本発明のタンパク質に相
同である本発明のポリペプチドには、本明細書中に記載
の非ローソニアタンパク質のアミノ酸配列を有するポリ
ペプチドが含まれない。本発明のポリペプチドは、一つ
の実施態様において、ローソニアタンパク質との７０％
を越える、より好ましくは、約９０％を越える、そして
最も好ましくは、約９５％を越えるアミノ酸配列同一性
を有し、その配列同一性は、ＢＬＡＳＴＰアルゴリズム
（GenBank, ＮＣＢＩ）の使用によって決定される。
【０１１９】もう一つの実施態様において、そのポリペ
プチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＨｔ
ｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢ
Ｃ１またはＯｍｐ１００タンパク質から成る。この実施
態様のより具体的な例において、単離されたポリペプチ
ドは、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、Ｙｃ
ｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質のアミノ
酸配列中に保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する。
プチドは、挿入された、欠失したまたは置換された、そ
れらの組合せを含めた１〜１０個、より好ましくは、１
〜５個のアミノ酸を有するＬ．イントラセルラリスＨｔ
ｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢ
Ｃ１またはＯｍｐ１００タンパク質から成る。この実施
態様のより具体的な例において、単離されたポリペプチ
ドは、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、Ｙｃ
ｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質のアミノ
酸配列中に保存的に置換された１〜５個のアミノ酸を有
する。
【０１２０】本発明は、更に、本発明の前述のポリペプ
チドのいずれか一つの実質的な部分から成るポリペプチ
ドを提供する。本明細書中で用いられるように、本発明
のポリペプチドの“実質的な部分”または“ペプチドフ
ラグメント”とは、対応する完全長さポリペプチドの完
全なアミノ酸配列より少ないアミノ酸配列から成るが、
そのアミノ酸配列の少なくとも約５％、より好ましく
は、少なくとも約２０％、なおより好ましくは、少なく
とも約５０％、そして最も好ましくは、少なくとも約９
５％を含むポリペプチドを意味し、それは本発明の実施
において有用である。特に好ましいのは、免疫原性であ
る、すなわち、対応する完全長のローソニアポリペプチ
ドに対して特異的に反応する抗体の生産をもたらす免疫
応答を引き起こすことができるペプチドフラグメントで
ある。
チドのいずれか一つの実質的な部分から成るポリペプチ
ドを提供する。本明細書中で用いられるように、本発明
のポリペプチドの“実質的な部分”または“ペプチドフ
ラグメント”とは、対応する完全長さポリペプチドの完
全なアミノ酸配列より少ないアミノ酸配列から成るが、
そのアミノ酸配列の少なくとも約５％、より好ましく
は、少なくとも約２０％、なおより好ましくは、少なく
とも約５０％、そして最も好ましくは、少なくとも約９
５％を含むポリペプチドを意味し、それは本発明の実施
において有用である。特に好ましいのは、免疫原性であ
る、すなわち、対応する完全長のローソニアポリペプチ
ドに対して特異的に反応する抗体の生産をもたらす免疫
応答を引き起こすことができるペプチドフラグメントで
ある。
【０１２１】もう一つの実施態様において、本発明のポ
リペプチドは、抗ローソニア抗体と特異的に反応性であ
るＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、Ｙｃｆ
Ｗ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質のエピトー
プを含む。そのエピトープは、好ましくは、そのタンパ
ク配列の８個を越える、より好ましくは、１２個を越え
る、そして最も好ましくは、２０個を越えるアミノ酸で
ある。
リペプチドは、抗ローソニア抗体と特異的に反応性であ
るＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、Ｙｃｆ
Ｗ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質のエピトー
プを含む。そのエピトープは、好ましくは、そのタンパ
ク配列の８個を越える、より好ましくは、１２個を越え
る、そして最も好ましくは、２０個を越えるアミノ酸で
ある。
【０１２２】本発明は、更に、当該技術分野において知
られている担体または融合パートナーに融合した本発明
のポリペプチドのいずれかを含む融合タンパク質を提供
する。
られている担体または融合パートナーに融合した本発明
のポリペプチドのいずれかを含む融合タンパク質を提供
する。
【０１２３】本発明は、更に、上記のポリペプチドのい
ずれかを製造する方法であって、組換え体発現ベクター
を用いて形質転換された宿主細胞を培養し、その組換え
体発現ベクターは、特定のポリペプチドをコードしてい
るヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド分子を含
み、そのポリヌクレオチド分子は、ポリペプチドの発現
をもたらす条件下において一つまたはそれ以上の調節因
子と機能的に結合していて、そして発現されたポリペプ
チドを細胞培養物から回収することを含む上記方法を提
供する。
ずれかを製造する方法であって、組換え体発現ベクター
を用いて形質転換された宿主細胞を培養し、その組換え
体発現ベクターは、特定のポリペプチドをコードしてい
るヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド分子を含
み、そのポリヌクレオチド分子は、ポリペプチドの発現
をもたらす条件下において一つまたはそれ以上の調節因
子と機能的に結合していて、そして発現されたポリペプ
チドを細胞培養物から回収することを含む上記方法を提
供する。
【０１２４】ポリペプチドの使用 充分な純度の本発明のポリペプチドが得られたら、ＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥ、サイズ排除クロマトグラフィー、アミノ
酸配列分析、免疫学的活性、生物学的活性等を含めた標
準法によってそれを特性決定することができる。そのポ
リペプチドを、親水性分析（例えば、Hopp および Wood
s, 1981, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:3824 を参照され
たい）または類似のソフトウェアアルゴリズムを用いて
更に特性決定して、疎水性および親水性領域を決定する
ことができる。構造分析は、特異的二次構造をとるポリ
ペプチドの領域を決定するように行うことができる。Ｘ
線結晶学（Engstrom, 1974, Biochem.Exp.Biol. 11:7-1
3）、計算機モデル化（Fletterick および Zoller（監
修），1986，Current Communications in MolecularBio
logy, Cold Spring Harbor Laboratory, コールド・ス
プリング・ハーバー，ＮＹ中）および核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）などの生物物理学的方法は、ポリペプチドと他の推
定上の相互作用性タンパク質／受容体／分子との可能な
相互作用部位を地図に示し且つ研究するのに用いること
ができる。これら研究から得られる情報を用いて、欠失
突然変異体およびワクチン組成物を設計することができ
るし、そしてそのポリペプチドの生物学的機能を in vi
vo で特異的に阻止しうる治療的または薬理学的化合物
を設計するまたは選択することができる。
Ｓ−ＰＡＧＥ、サイズ排除クロマトグラフィー、アミノ
酸配列分析、免疫学的活性、生物学的活性等を含めた標
準法によってそれを特性決定することができる。そのポ
リペプチドを、親水性分析（例えば、Hopp および Wood
s, 1981, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:3824 を参照され
たい）または類似のソフトウェアアルゴリズムを用いて
更に特性決定して、疎水性および親水性領域を決定する
ことができる。構造分析は、特異的二次構造をとるポリ
ペプチドの領域を決定するように行うことができる。Ｘ
線結晶学（Engstrom, 1974, Biochem.Exp.Biol. 11:7-1
3）、計算機モデル化（Fletterick および Zoller（監
修），1986，Current Communications in MolecularBio
logy, Cold Spring Harbor Laboratory, コールド・ス
プリング・ハーバー，ＮＹ中）および核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）などの生物物理学的方法は、ポリペプチドと他の推
定上の相互作用性タンパク質／受容体／分子との可能な
相互作用部位を地図に示し且つ研究するのに用いること
ができる。これら研究から得られる情報を用いて、欠失
突然変異体およびワクチン組成物を設計することができ
るし、そしてそのポリペプチドの生物学的機能を in vi
vo で特異的に阻止しうる治療的または薬理学的化合物
を設計するまたは選択することができる。
【０１２５】本発明のポリペプチドは、ＰＰＥ感受性動
物をＰＰＥから保護するワクチン組成物の成分として；
または例えば、ＥＬＩＳＡ検定などの標準的な技法を用
いて、動物からの血液または血清試料中のローソニア特
異的抗体についてスクリーニングするための診断用試薬
として；または例えば、ウェスタンブロット検定のよう
な標準的な技法を用いて、動物からの細胞、組織または
体液試料中のローソニア特異的タンパク質についてスク
リーニングするための診断用試薬として有用である多ク
ローン性または単クローン性抗体を下記のように生じさ
せる抗原としてを含めた種々目的に有用である。
物をＰＰＥから保護するワクチン組成物の成分として；
または例えば、ＥＬＩＳＡ検定などの標準的な技法を用
いて、動物からの血液または血清試料中のローソニア特
異的抗体についてスクリーニングするための診断用試薬
として；または例えば、ウェスタンブロット検定のよう
な標準的な技法を用いて、動物からの細胞、組織または
体液試料中のローソニア特異的タンパク質についてスク
リーニングするための診断用試薬として有用である多ク
ローン性または単クローン性抗体を下記のように生じさ
せる抗原としてを含めた種々目的に有用である。
【０１２６】ポリペプチドの類似体および誘導体 本発明のポリペプチドは、その生物学的または免疫学的
特性を向上させるようにまたは他の点では変化させるよ
うにタンパク質レベルで修飾することができる。ポリペ
プチドの一つまたはそれ以上の化学修飾は、次のいずれ
か、すなわち、ポリペプチドの１個またはそれ以上のア
ミノ酸を、例えば、カルバゼートまたは第三中心を生じ
るように、該当するＤ−アミノ酸、アミノ酸類似体また
はアミノ酸模擬体で置換すること；または、例えば、ト
リプシン、キモトリプシン、パパインまたはＶ８プロテ
アーゼを用いたタンパク質分解切断、またはＮａＢＨ4
または臭化シアンを用いた処理、またはアセチル化、ホ
ルミル化、酸化または還元等のような特異的化学修飾が
含まれるがそれらに制限されるわけではない既知の技法
を用いて行って、そこから類似体を製造することができ
る。或いは、または更に、本発明のポリペプチドは、遺
伝子組換え技術によって修飾することができる。
特性を向上させるようにまたは他の点では変化させるよ
うにタンパク質レベルで修飾することができる。ポリペ
プチドの一つまたはそれ以上の化学修飾は、次のいずれ
か、すなわち、ポリペプチドの１個またはそれ以上のア
ミノ酸を、例えば、カルバゼートまたは第三中心を生じ
るように、該当するＤ−アミノ酸、アミノ酸類似体また
はアミノ酸模擬体で置換すること；または、例えば、ト
リプシン、キモトリプシン、パパインまたはＶ８プロテ
アーゼを用いたタンパク質分解切断、またはＮａＢＨ4
または臭化シアンを用いた処理、またはアセチル化、ホ
ルミル化、酸化または還元等のような特異的化学修飾が
含まれるがそれらに制限されるわけではない既知の技法
を用いて行って、そこから類似体を製造することができ
る。或いは、または更に、本発明のポリペプチドは、遺
伝子組換え技術によって修飾することができる。
【０１２７】本発明のポリペプチドは、アセチル基、硫
黄橋架け基、グリコシル基、脂質およびリン酸塩が含ま
れるがそれらに制限されるわけではない１個またはそれ
以上の化学基のそれへの結合によって、および／または
本発明の別のポリペプチド、または別のタンパク質、例
えば、血清アルブミン、スカシガイのヘモシアニンまた
は商業的に活性化されたＢＳＡなど、またはポリアミノ
酸（例えば、ポリリシン）、または多糖（例えば、セフ
ァロース、アガロース、または修飾または非修飾セルロ
ース）への結合によって誘導体化することができる。こ
のような結合は、好ましくは、そのポリペプチドのアミ
ノ酸側鎖および／またはＮ末端若しくはＣ末端における
共有結合による。このような結合反応を行う方法は、当
該タンパク質化学分野において周知である。
黄橋架け基、グリコシル基、脂質およびリン酸塩が含ま
れるがそれらに制限されるわけではない１個またはそれ
以上の化学基のそれへの結合によって、および／または
本発明の別のポリペプチド、または別のタンパク質、例
えば、血清アルブミン、スカシガイのヘモシアニンまた
は商業的に活性化されたＢＳＡなど、またはポリアミノ
酸（例えば、ポリリシン）、または多糖（例えば、セフ
ァロース、アガロース、または修飾または非修飾セルロ
ース）への結合によって誘導体化することができる。こ
のような結合は、好ましくは、そのポリペプチドのアミ
ノ酸側鎖および／またはＮ末端若しくはＣ末端における
共有結合による。このような結合反応を行う方法は、当
該タンパク質化学分野において周知である。
【０１２８】請求の範囲に記載の発明を実施する場合に
有用な誘導体には、例えば、ポリエチレングリコールの
ような水溶性ポリマーが本発明のポリペプチドまたはそ
の類似体若しくは誘導体に結合することによって、その
ポリペプチドの免疫原性を少なくとも一部分は維持しな
がら、追加の望ましい性状を与えているものも含まれ
る。これら追加の望ましい性状には、例えば、水溶液中
での増加した溶解性、増加した貯蔵安定性、タンパク質
分解脱水への増加した耐性および増加した in vivo 半
減期が含まれる。本発明のポリペプチドへの結合に適し
た水溶性ポリマーには、ポリエチレングリコールホモポ
リマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチ
レングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー
が含まれるがそれらに制限されるわけではなく、ここに
おいて、それらホモポリマーおよびコポリマーは、非置
換であるかまたは、アルキル基、ポリオキシエチル化ポ
リオール、ポリビニルアルコール、多糖、ポリビニルエ
チルエーテルおよびα，β−ポリ［２−ヒドロキシエチ
ル］−ＤＬ−アスパルトアミドで一方の末端に置換され
ている。ポリエチレングリコールが特に好ましい。ポリ
ペプチドの水溶性ポリマー結合体を製造する方法は、当
該技術分野において周知であり、特に、米国特許第３，
７８８，９４８号；米国特許第３，９６０，８３０号；
米国特許第４，００２，５３１号；米国特許第４，０５
５，６３５号；米国特許第４，１７９，３３７号；米国
特許第４，２６１，９７３号；米国特許第４，４１２，
９８９号；米国特許第４，４１４，１４７号；米国特許
第４，４１５，６６５号；米国特許第４，６０９，５４
６号；米国特許第４，７３２，８６３号；米国特許第
４，７４５，１８０号；欧州特許（ＥＰ）第１５２，８
４７号；ＥＰ９８，１１０号；および日本国特許第５，
７９２，４３５号に記載されており、それら特許は本明
細書中に援用される。
有用な誘導体には、例えば、ポリエチレングリコールの
ような水溶性ポリマーが本発明のポリペプチドまたはそ
の類似体若しくは誘導体に結合することによって、その
ポリペプチドの免疫原性を少なくとも一部分は維持しな
がら、追加の望ましい性状を与えているものも含まれ
る。これら追加の望ましい性状には、例えば、水溶液中
での増加した溶解性、増加した貯蔵安定性、タンパク質
分解脱水への増加した耐性および増加した in vivo 半
減期が含まれる。本発明のポリペプチドへの結合に適し
た水溶性ポリマーには、ポリエチレングリコールホモポ
リマー、ポリプロピレングリコールホモポリマー、エチ
レングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー
が含まれるがそれらに制限されるわけではなく、ここに
おいて、それらホモポリマーおよびコポリマーは、非置
換であるかまたは、アルキル基、ポリオキシエチル化ポ
リオール、ポリビニルアルコール、多糖、ポリビニルエ
チルエーテルおよびα，β−ポリ［２−ヒドロキシエチ
ル］−ＤＬ−アスパルトアミドで一方の末端に置換され
ている。ポリエチレングリコールが特に好ましい。ポリ
ペプチドの水溶性ポリマー結合体を製造する方法は、当
該技術分野において周知であり、特に、米国特許第３，
７８８，９４８号；米国特許第３，９６０，８３０号；
米国特許第４，００２，５３１号；米国特許第４，０５
５，６３５号；米国特許第４，１７９，３３７号；米国
特許第４，２６１，９７３号；米国特許第４，４１２，
９８９号；米国特許第４，４１４，１４７号；米国特許
第４，４１５，６６５号；米国特許第４，６０９，５４
６号；米国特許第４，７３２，８６３号；米国特許第
４，７４５，１８０号；欧州特許（ＥＰ）第１５２，８
４７号；ＥＰ９８，１１０号；および日本国特許第５，
７９２，４３５号に記載されており、それら特許は本明
細書中に援用される。
【０１２９】抗体 本発明は、更に、本発明のポリペプチドに対して向けら
れる単離された抗体を提供する。好ましい実施態様にお
いて、抗体は、既知の方法を用いて、Ｌ．イントラセル
ラリスからのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙｓ
Ｓ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質
に対して生じさせることができる。ブタ、乳牛、ウマ、
ウサギ、ヤギ、ヒツジまたはマウスより選択される種々
の宿主動物は、部分的に若しくは実質的に精製されたま
たは単離されたＬ．イントラセルラリスタンパク質を用
いて、または上に記載されているようなその同族体、融
合タンパク質、実質的な部分、類似体または誘導体を用
いて免疫感作することができる。下記のようなアジュバ
ントは、抗体産生を促進するのに用いることができる。
れる単離された抗体を提供する。好ましい実施態様にお
いて、抗体は、既知の方法を用いて、Ｌ．イントラセル
ラリスからのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙｓ
Ｓ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質
に対して生じさせることができる。ブタ、乳牛、ウマ、
ウサギ、ヤギ、ヒツジまたはマウスより選択される種々
の宿主動物は、部分的に若しくは実質的に精製されたま
たは単離されたＬ．イントラセルラリスタンパク質を用
いて、または上に記載されているようなその同族体、融
合タンパク質、実質的な部分、類似体または誘導体を用
いて免疫感作することができる。下記のようなアジュバ
ントは、抗体産生を促進するのに用いることができる。
【０１３０】多クローン性抗体は、免疫感作された動物
の血清から得られ且つ単離され、抗原に対する特異性に
ついて標準的な技法を用いて調べることができる。或い
は、単クローン性抗体は、培養中の連続的継代細胞系に
よって抗体分子を産生させる任意の技法を用いて製造し
且つ単離することができる。これらには、Kohler およ
び Milstein（Nature, 1975,256:495-497）によって最
初に記載されたハイブリドーマ技術；ヒトＢ細胞ハイブ
リドーマ技術（Kosbor ら，1983, ImmunologyToday 4:7
2；Cote ら，1983, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:2026-2
030）；およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Cole ら，
1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Al
an R.Liss,Inc., 77-96頁）が含まれるがそれらに制限
されるわけではない。或いは、単鎖抗体の産生について
記載された技法（例えば、米国特許第４，９４６，７７
８号を参照されたい）を、Ｌ．イントラセルラリス抗原
特異的単鎖抗体を生じるように適応することができる。
これら公報は、本明細書中に援用される。
の血清から得られ且つ単離され、抗原に対する特異性に
ついて標準的な技法を用いて調べることができる。或い
は、単クローン性抗体は、培養中の連続的継代細胞系に
よって抗体分子を産生させる任意の技法を用いて製造し
且つ単離することができる。これらには、Kohler およ
び Milstein（Nature, 1975,256:495-497）によって最
初に記載されたハイブリドーマ技術；ヒトＢ細胞ハイブ
リドーマ技術（Kosbor ら，1983, ImmunologyToday 4:7
2；Cote ら，1983, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:2026-2
030）；およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Cole ら，
1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Al
an R.Liss,Inc., 77-96頁）が含まれるがそれらに制限
されるわけではない。或いは、単鎖抗体の産生について
記載された技法（例えば、米国特許第４，９４６，７７
８号を参照されたい）を、Ｌ．イントラセルラリス抗原
特異的単鎖抗体を生じるように適応することができる。
これら公報は、本明細書中に援用される。
【０１３１】本発明のポリペプチドに特異的な結合部位
を含有する抗体フラグメントは、本発明の範囲内にも包
含され、既知の技法によって生じさせることができる。
このようなフラグメントには、自然のままの抗体分子の
ペプシン消化によって生じることができるＦ（ａｂ’）
2フラグメント、およびそのＦ（ａｂ’）2フラグメント
のジスルフィド架橋を還元することによって生じること
ができるＦａｂフラグメントが含まれるがそれらに制限
されるわけではない。或いは、Ｆａｂ発現ライブラリー
を構築して（Huse ら，1989, Science 246:1275-128
1）、Ｌ．イントラセルラリスタンパク質への所望の特
異性を有するＦａｂフラグメントの迅速な識別を可能に
することができる。
を含有する抗体フラグメントは、本発明の範囲内にも包
含され、既知の技法によって生じさせることができる。
このようなフラグメントには、自然のままの抗体分子の
ペプシン消化によって生じることができるＦ（ａｂ’）
2フラグメント、およびそのＦ（ａｂ’）2フラグメント
のジスルフィド架橋を還元することによって生じること
ができるＦａｂフラグメントが含まれるがそれらに制限
されるわけではない。或いは、Ｆａｂ発現ライブラリー
を構築して（Huse ら，1989, Science 246:1275-128
1）、Ｌ．イントラセルラリスタンパク質への所望の特
異性を有するＦａｂフラグメントの迅速な識別を可能に
することができる。
【０１３２】単クローン性抗体および抗体フラグメント
の産生および単離の技術は、当該技術分野において周知
であり、特に、Harlow および Lane, 1988, Antibodie
s: ALaboratory Manual, Cold Spring Harbor Laborato
ry に、および J.W.Goding,1986, Monoclonal Antibodi
es: Principles and Practice, Academic Press, ロン
ドンに更に記載されており、それらは本明細書中に援用
される。
の産生および単離の技術は、当該技術分野において周知
であり、特に、Harlow および Lane, 1988, Antibodie
s: ALaboratory Manual, Cold Spring Harbor Laborato
ry に、および J.W.Goding,1986, Monoclonal Antibodi
es: Principles and Practice, Academic Press, ロン
ドンに更に記載されており、それらは本明細書中に援用
される。
【０１３３】ローソニア遺伝子の標的突然変異 本発明のポリヌクレオチド分子の開示に基づいて、ロー
ソニアｈｔｒＡ、ｐｏｎＡ、ｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ｈｙ
ｐＣ、ａｂｃ１またはｏｍｐ１００遺伝子（その遺伝子
を、以下、“ローソニア遺伝子”と称する）を無能力に
するまたはそれ以外の場合は突然変異させる場合に用い
るための遺伝子構築物を製造することができる。そのロ
ーソニア遺伝子は、適当に設計される遺伝子構築物を用
いて突然変異させることができる。例えば、ローソニア
遺伝子は、（ａ）ローソニア遺伝子のコーディング配列
または調節配列の全部または一部分を欠失する；または
（ｂ）ローソニア遺伝子のコーディング配列または調節
配列の全部または一部分を別のヌクレオチド配列で置き
換える；または（ｃ）ローソニア遺伝子のコーディング
配列または調節配列中に、ローソニアからのまたは異種
源からのヌクレオチド配列を含むことができる１個また
はそれ以上のヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド
分子、またはポリヌクレオチド分子を挿入する；または
（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のいくつかの組合せ
を行うように機能する本発明の遺伝子構築物を用いて突
然変異させることができる。或いは、構築物を用いて、
ローソニア遺伝子の発現またはそのコードされているタ
ンパク質の安定性を変化させることができる。
ソニアｈｔｒＡ、ｐｏｎＡ、ｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ｈｙ
ｐＣ、ａｂｃ１またはｏｍｐ１００遺伝子（その遺伝子
を、以下、“ローソニア遺伝子”と称する）を無能力に
するまたはそれ以外の場合は突然変異させる場合に用い
るための遺伝子構築物を製造することができる。そのロ
ーソニア遺伝子は、適当に設計される遺伝子構築物を用
いて突然変異させることができる。例えば、ローソニア
遺伝子は、（ａ）ローソニア遺伝子のコーディング配列
または調節配列の全部または一部分を欠失する；または
（ｂ）ローソニア遺伝子のコーディング配列または調節
配列の全部または一部分を別のヌクレオチド配列で置き
換える；または（ｃ）ローソニア遺伝子のコーディング
配列または調節配列中に、ローソニアからのまたは異種
源からのヌクレオチド配列を含むことができる１個また
はそれ以上のヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチド
分子、またはポリヌクレオチド分子を挿入する；または
（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のいくつかの組合せ
を行うように機能する本発明の遺伝子構築物を用いて突
然変異させることができる。或いは、構築物を用いて、
ローソニア遺伝子の発現またはそのコードされているタ
ンパク質の安定性を変化させることができる。
【０１３４】ローソニア遺伝子が突然変異しているロー
ソニア細胞は、例えば、その遺伝子の突然変異が、突然
変異した遺伝子を有するローソニア細胞の病原性を、そ
のように遺伝子が突然変異していない同じローソニア菌
株の細胞と比較して減少させる場合、および無能力にさ
れた遺伝子を有するこのようなローソニア細胞をワクチ
ン組成物中で、特に、修飾生ワクチン中で用いて、ＰＰ
Ｅに対する動物の防御応答を誘導するまたはその誘導に
寄与することができる場合、本発明の実施において有用
である。好ましい実施態様において、その突然変異は、
ローソニア遺伝子を部分的にまたは完全に無能力にす
る、またはローソニア遺伝子によってコードされるタン
パク質を部分的にまたは完全に無能力にするのに役立
つ。この場合、ローソニア遺伝子またはタンパク質は、
タンパク質産物が生産されていない（例えば、遺伝子が
欠失している）かまたは、その通常の生物学的機能をも
はや有することができない若しくはその通常の細胞の場
所にもはや輸送され得ないタンパク質産物が生産され
る、またはその通常の生物学的機能は有するが、有意に
低下した速度で生産物が生産される場合、部分的にまた
は完全に無能力にされていると考えられる。ローソニア
遺伝子が突然変異しているローソニア細胞は、その遺伝
子の発現またはそのコードされるタンパク質の安定性を
増加させるのにも有用である。病原性ローソニア菌株の
細胞の病原性を検出可能に減少させる突然変異は、特に
有用である。本発明は、本発明のタンパク質およびポリ
ペプチドを発現する細胞が構成的突然変異体である場
合、このような細胞も包含する。
ソニア細胞は、例えば、その遺伝子の突然変異が、突然
変異した遺伝子を有するローソニア細胞の病原性を、そ
のように遺伝子が突然変異していない同じローソニア菌
株の細胞と比較して減少させる場合、および無能力にさ
れた遺伝子を有するこのようなローソニア細胞をワクチ
ン組成物中で、特に、修飾生ワクチン中で用いて、ＰＰ
Ｅに対する動物の防御応答を誘導するまたはその誘導に
寄与することができる場合、本発明の実施において有用
である。好ましい実施態様において、その突然変異は、
ローソニア遺伝子を部分的にまたは完全に無能力にす
る、またはローソニア遺伝子によってコードされるタン
パク質を部分的にまたは完全に無能力にするのに役立
つ。この場合、ローソニア遺伝子またはタンパク質は、
タンパク質産物が生産されていない（例えば、遺伝子が
欠失している）かまたは、その通常の生物学的機能をも
はや有することができない若しくはその通常の細胞の場
所にもはや輸送され得ないタンパク質産物が生産され
る、またはその通常の生物学的機能は有するが、有意に
低下した速度で生産物が生産される場合、部分的にまた
は完全に無能力にされていると考えられる。ローソニア
遺伝子が突然変異しているローソニア細胞は、その遺伝
子の発現またはそのコードされるタンパク質の安定性を
増加させるのにも有用である。病原性ローソニア菌株の
細胞の病原性を検出可能に減少させる突然変異は、特に
有用である。本発明は、本発明のタンパク質およびポリ
ペプチドを発現する細胞が構成的突然変異体である場
合、このような細胞も包含する。
【０１３５】非制限実施態様において、本発明の遺伝子
構築物は、野生型遺伝子のコーディング配列またはその
プロモーター若しくは他の調節領域、またはその一部分
を、例えば、突然変異したコーディング配列若しくは突
然変異した調節領域またはその一部分のような別のヌク
レオチド配列で置き換えることによって、野生型ローソ
ニア遺伝子を突然変異させるのに用いられる。このよう
な遺伝子構築物中で用いるための突然変異したローソニ
ア遺伝子配列は、誤りがちの（error-prone）ＰＣＲの
使用またはカセット突然変異誘発を含めた種々の既知の
方法のいずれかによって生じることができる。例えば、
オリゴヌクレオチドに支配された突然変異誘発は、野生
型ローソニア遺伝子のコーディング配列またはプロモー
ター配列を一定方法で変化させるのに、例えば、その配
列内の特定の地点にフレームシフトまたは終止コドンを
導入するのに用いることができる。或いは、または更
に、本発明の遺伝子構築物中で用いるための突然変異し
たヌクレオチド配列は、そのコーディング配列またはプ
ロモーター配列の１個またはそれ以上のヌクレオチド、
オリゴヌクレオチド分子またはポリヌクレオチド分子の
挿入または欠失によって、またはそのコーディング配列
またはプロモーター配列の一部分の、１個またはそれ以
上の別のヌクレオチド、オリゴヌクレオチド分子または
ポリヌクレオチド分子を用いた置換によって製造するこ
とができる。このようなオリゴヌクレオチド分子または
ポリヌクレオチド分子は、任意の天然に存在する源から
得ることができるしまたは合成でありうる。挿入される
または欠失する配列は、ローソニア遺伝子の読み枠を簡
単に破壊するのに役立ちうるし、または選択可能マーカ
ーのような異種遺伝子産物を更にコードすることができ
る。
構築物は、野生型遺伝子のコーディング配列またはその
プロモーター若しくは他の調節領域、またはその一部分
を、例えば、突然変異したコーディング配列若しくは突
然変異した調節領域またはその一部分のような別のヌク
レオチド配列で置き換えることによって、野生型ローソ
ニア遺伝子を突然変異させるのに用いられる。このよう
な遺伝子構築物中で用いるための突然変異したローソニ
ア遺伝子配列は、誤りがちの（error-prone）ＰＣＲの
使用またはカセット突然変異誘発を含めた種々の既知の
方法のいずれかによって生じることができる。例えば、
オリゴヌクレオチドに支配された突然変異誘発は、野生
型ローソニア遺伝子のコーディング配列またはプロモー
ター配列を一定方法で変化させるのに、例えば、その配
列内の特定の地点にフレームシフトまたは終止コドンを
導入するのに用いることができる。或いは、または更
に、本発明の遺伝子構築物中で用いるための突然変異し
たヌクレオチド配列は、そのコーディング配列またはプ
ロモーター配列の１個またはそれ以上のヌクレオチド、
オリゴヌクレオチド分子またはポリヌクレオチド分子の
挿入または欠失によって、またはそのコーディング配列
またはプロモーター配列の一部分の、１個またはそれ以
上の別のヌクレオチド、オリゴヌクレオチド分子または
ポリヌクレオチド分子を用いた置換によって製造するこ
とができる。このようなオリゴヌクレオチド分子または
ポリヌクレオチド分子は、任意の天然に存在する源から
得ることができるしまたは合成でありうる。挿入される
または欠失する配列は、ローソニア遺伝子の読み枠を簡
単に破壊するのに役立ちうるし、または選択可能マーカ
ーのような異種遺伝子産物を更にコードすることができ
る。
【０１３６】或いは、または更に、ランダム突然変異誘
発を用いて、本発明の遺伝子構築物中で用いるための突
然変異したローソニア遺伝子配列を生じることができ
る。ランダム突然変異誘発は、任意の適当な技法によっ
て、例えば、ローソニア遺伝子を有する細胞を紫外線ま
たはｘ線に、またはＮ−メチル−Ｎ’−ニトロソグアニ
ジン、スルホン酸エチルメタン、亜硝酸またはナイトロ
ジェンマスタードのような化学的突然変異誘発物質に暴
露した後、特定の遺伝子に突然変異を有する細胞につい
て選択することなどによって行うことができる。突然変
異誘発技術の概説については、例えば、Ausubel, 1989,
上記を参照されたい。
発を用いて、本発明の遺伝子構築物中で用いるための突
然変異したローソニア遺伝子配列を生じることができ
る。ランダム突然変異誘発は、任意の適当な技法によっ
て、例えば、ローソニア遺伝子を有する細胞を紫外線ま
たはｘ線に、またはＮ−メチル−Ｎ’−ニトロソグアニ
ジン、スルホン酸エチルメタン、亜硝酸またはナイトロ
ジェンマスタードのような化学的突然変異誘発物質に暴
露した後、特定の遺伝子に突然変異を有する細胞につい
て選択することなどによって行うことができる。突然変
異誘発技術の概説については、例えば、Ausubel, 1989,
上記を参照されたい。
【０１３７】本発明の実施において有用である修飾され
たローソニア細胞を生じる突然変異は、ＯＲＦ中、プロ
モーター配列または他の調節領域中、または遺伝子若し
くはＯＲＦを天然に含むまたは遺伝子の発現若しくはそ
のコードされるタンパク質の安定性を変化させる任意の
他の配列中を含めたローソニア遺伝子中のどこでも起こ
りうる。このようなローソニア細胞には、ローソニア遺
伝子によって通常コードされるタンパク質の修飾型が生
産される、またはローソニア遺伝子によって通常コード
されるタンパク質が生産されない突然変異体が含まれ、
ヌル（ｎｕｌｌ）、条件的、構成的または漏出性の突然
変異体でありうる。
たローソニア細胞を生じる突然変異は、ＯＲＦ中、プロ
モーター配列または他の調節領域中、または遺伝子若し
くはＯＲＦを天然に含むまたは遺伝子の発現若しくはそ
のコードされるタンパク質の安定性を変化させる任意の
他の配列中を含めたローソニア遺伝子中のどこでも起こ
りうる。このようなローソニア細胞には、ローソニア遺
伝子によって通常コードされるタンパク質の修飾型が生
産される、またはローソニア遺伝子によって通常コード
されるタンパク質が生産されない突然変異体が含まれ、
ヌル（ｎｕｌｌ）、条件的、構成的または漏出性の突然
変異体でありうる。
【０１３８】或いは、本発明の遺伝子構築物は、ローソ
ニア遺伝子またはＯＲＦにその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で
自然に隣接するヌクレオチド配列を含むことができ、遺
伝子それ自体のコーディング領域からのヌクレオチド配
列を一部分だけ含むまたは全く含まない。このような遺
伝子構築物は、例えば、ローソニア遺伝子全体またはＯ
ＲＦを欠失するのに有用であると考えられる。
ニア遺伝子またはＯＲＦにその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で
自然に隣接するヌクレオチド配列を含むことができ、遺
伝子それ自体のコーディング領域からのヌクレオチド配
列を一部分だけ含むまたは全く含まない。このような遺
伝子構築物は、例えば、ローソニア遺伝子全体またはＯ
ＲＦを欠失するのに有用であると考えられる。
【０１３９】一つの実施態様において、本発明の遺伝子
構築物は、ローソニア遺伝子を無能力にするのに用いる
ことができるポリヌクレオチド分子であって、（ａ）
Ｌ．イントラセルラリスからのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、Ｈ
ｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１
００タンパク質をコードしているヌクレオチド配列と他
の点では同様であるヌクレオチド配列を有するが、その
ヌクレオチド配列が、一つまたはそれ以上の無能力にす
る突然変異を更に含むポリヌクレオチド分子；または
（ｂ）ローソニア遺伝子のＯＲＦに現場で自然に隣接す
るヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド分子を含む
ものを含む。ローソニア菌株の細胞中にいったん形質転
換されたら、その遺伝子構築物のポリヌクレオチド分子
は、相同的組換えによって特定のローソニア遺伝子に特
異的に集中し、それによって、その遺伝子若しくはその
一部分を置換するかまたはその遺伝子中に挿入される。
この組換え現象の結果として、その特定のローソニア菌
株にとって他の点では本来のローソニア遺伝子が無能力
にされる。
構築物は、ローソニア遺伝子を無能力にするのに用いる
ことができるポリヌクレオチド分子であって、（ａ）
Ｌ．イントラセルラリスからのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、Ｈ
ｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１
００タンパク質をコードしているヌクレオチド配列と他
の点では同様であるヌクレオチド配列を有するが、その
ヌクレオチド配列が、一つまたはそれ以上の無能力にす
る突然変異を更に含むポリヌクレオチド分子；または
（ｂ）ローソニア遺伝子のＯＲＦに現場で自然に隣接す
るヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド分子を含む
ものを含む。ローソニア菌株の細胞中にいったん形質転
換されたら、その遺伝子構築物のポリヌクレオチド分子
は、相同的組換えによって特定のローソニア遺伝子に特
異的に集中し、それによって、その遺伝子若しくはその
一部分を置換するかまたはその遺伝子中に挿入される。
この組換え現象の結果として、その特定のローソニア菌
株にとって他の点では本来のローソニア遺伝子が無能力
にされる。
【０１４０】もう一つの実施態様において、遺伝子構築
物は、例えば、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙｓ
Ｓ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質
を構成的に発現することまたは過発現することによって
発現を変化させる突然変異に用いられる。このような突
然変異は、例えば、宿主細胞を衰弱させるのに有用であ
りうる。その構築物は、タンパク質の安定性を増加させ
る突然変異を用いて、例えば、宿主細胞を弱毒化するこ
ともできる。
物は、例えば、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、Ｌｙｓ
Ｓ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質
を構成的に発現することまたは過発現することによって
発現を変化させる突然変異に用いられる。このような突
然変異は、例えば、宿主細胞を衰弱させるのに有用であ
りうる。その構築物は、タンパク質の安定性を増加させ
る突然変異を用いて、例えば、宿主細胞を弱毒化するこ
ともできる。
【０１４１】相同的組換えによる標的遺伝子突然変異に
関して、その遺伝子構築物は、好ましくは、上記のよう
な突然変異したヌクレオチド配列を含む環状かまたは線
状のプラスミドである。非制限実施態様において、突然
変異した配列の少なくとも約２００ヌクレオチドを用い
て、相同的組換えのための特定の標的ローソニア遺伝子
に本発明の遺伝子構築物を特異的に向けるが、より短い
ヌクレオチド長さも有効でありうる。更に、そのプラス
ミドは、好ましくは、破壊される天然のローソニア遺伝
子の調節因子配列と機能的に結合しているローソニアゲ
ノム中に挿入されるように構築される、リポーター遺伝
子産物または他の選択可能マーカーをコードしている追
加のヌクレオチド配列を含む。本発明の実施において用
いることができるリポーター遺伝子は、当該技術分野に
おいて周知であり、特に、ＣＡＴ、グリーン蛍光タンパ
ク質およびβ−ガラクトシダーゼをコードしているもの
が含まれる。選択可能マーカーをコードしているヌクレ
オチド配列も、当該技術分野において周知であり、抗生
物質または抗代謝産物への耐性を与える遺伝子産物をコ
ードするもの、または栄養要求性を与えるものが含まれ
る。このような配列の例には、ピリメタミン耐性、また
はネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（アミノグリ
コシドへの耐性を与える）、またはハイグロマイシンホ
スホトランスフェラーゼ（ハイグロマイシンへの耐性を
与える）をコードするものが含まれる。
関して、その遺伝子構築物は、好ましくは、上記のよう
な突然変異したヌクレオチド配列を含む環状かまたは線
状のプラスミドである。非制限実施態様において、突然
変異した配列の少なくとも約２００ヌクレオチドを用い
て、相同的組換えのための特定の標的ローソニア遺伝子
に本発明の遺伝子構築物を特異的に向けるが、より短い
ヌクレオチド長さも有効でありうる。更に、そのプラス
ミドは、好ましくは、破壊される天然のローソニア遺伝
子の調節因子配列と機能的に結合しているローソニアゲ
ノム中に挿入されるように構築される、リポーター遺伝
子産物または他の選択可能マーカーをコードしている追
加のヌクレオチド配列を含む。本発明の実施において用
いることができるリポーター遺伝子は、当該技術分野に
おいて周知であり、特に、ＣＡＴ、グリーン蛍光タンパ
ク質およびβ−ガラクトシダーゼをコードしているもの
が含まれる。選択可能マーカーをコードしているヌクレ
オチド配列も、当該技術分野において周知であり、抗生
物質または抗代謝産物への耐性を与える遺伝子産物をコ
ードするもの、または栄養要求性を与えるものが含まれ
る。このような配列の例には、ピリメタミン耐性、また
はネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（アミノグリ
コシドへの耐性を与える）、またはハイグロマイシンホ
スホトランスフェラーゼ（ハイグロマイシンへの耐性を
与える）をコードするものが含まれる。
【０１４２】本発明の遺伝子構築物を生じるのに用いる
ことができる方法は、当該技術分野において周知であ
り、特に、Maniatis ら，1989, 上記；Ausubel ら，198
9, 上記；Sambrook ら，1989, 上記；Innis ら，1995,
上記；および Erlich，1992,上記に記載のような、in v
itro 組換え技術、合成技術および in vivo 遺伝子組換
えが含まれる。
ことができる方法は、当該技術分野において周知であ
り、特に、Maniatis ら，1989, 上記；Ausubel ら，198
9, 上記；Sambrook ら，1989, 上記；Innis ら，1995,
上記；および Erlich，1992,上記に記載のような、in v
itro 組換え技術、合成技術および in vivo 遺伝子組換
えが含まれる。
【０１４３】ローソニア細胞は、既知の技法にしたがっ
て、例えば、エレクトロポレーションなどによって本発
明の遺伝子構築物を用いて形質転換することができるし
またはトランスフェクションすることができる。形質転
換細胞の選択は、その構築物と結合した選択可能マーカ
ーを発現する細胞について選択することなどによる標準
的な技法を用いて行うことができる。満足すべき組換え
現象が起こっているおよび特定の標的遺伝子が変更され
ている形質転換細胞の識別は、サザンブロット分析、ま
たは特定のタンパク質をコードしているｍＲＮＡ転写物
が無いことを検出するノーザンブロット分析などによる
遺伝分析によって、または例えば、免疫学的分析、減少
した病原性のような新規表現型の出現、ＰＣＲ検定また
はそれらのいくつかの組合せで確認されるような特定の
タンパク質を欠いている細胞によって行うことができ
る。
て、例えば、エレクトロポレーションなどによって本発
明の遺伝子構築物を用いて形質転換することができるし
またはトランスフェクションすることができる。形質転
換細胞の選択は、その構築物と結合した選択可能マーカ
ーを発現する細胞について選択することなどによる標準
的な技法を用いて行うことができる。満足すべき組換え
現象が起こっているおよび特定の標的遺伝子が変更され
ている形質転換細胞の識別は、サザンブロット分析、ま
たは特定のタンパク質をコードしているｍＲＮＡ転写物
が無いことを検出するノーザンブロット分析などによる
遺伝分析によって、または例えば、免疫学的分析、減少
した病原性のような新規表現型の出現、ＰＣＲ検定また
はそれらのいくつかの組合せで確認されるような特定の
タンパク質を欠いている細胞によって行うことができ
る。
【０１４４】更に別の非制限実施態様において、本発明
の遺伝子構築物は、ローソニアからのまたは動物に感染
する別の病原体からの別の遺伝子またはコーディング領
域を更に含むことができ、その遺伝子またはコーディン
グ領域は、本発明の修飾されたローソニア生細胞を用い
たワクチン接種によって動物において別々の且つ異なっ
た防御免疫応答を誘導するまたはその誘導に寄与するの
に有用な抗原をコードしている。この追加の遺伝子また
はコーディング領域は、修飾されたローソニア生細胞か
らのコードされる抗原の分泌をもたらし、それによっ
て、ワクチン接種された動物の免疫系に抗原を提示させ
るシグナル配列を含有するように更に遺伝子操作するこ
とができる。
の遺伝子構築物は、ローソニアからのまたは動物に感染
する別の病原体からの別の遺伝子またはコーディング領
域を更に含むことができ、その遺伝子またはコーディン
グ領域は、本発明の修飾されたローソニア生細胞を用い
たワクチン接種によって動物において別々の且つ異なっ
た防御免疫応答を誘導するまたはその誘導に寄与するの
に有用な抗原をコードしている。この追加の遺伝子また
はコーディング領域は、修飾されたローソニア生細胞か
らのコードされる抗原の分泌をもたらし、それによっ
て、ワクチン接種された動物の免疫系に抗原を提示させ
るシグナル配列を含有するように更に遺伝子操作するこ
とができる。
【０１４５】本発明は、したがって、ｈｔｒＡ、ｐｏｎ
Ａ、ｈｙｐＣ、ｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１またはｏ
ｍｐ１００遺伝子が突然変異している修飾されたローソ
ニア生細胞を提供する。更に、本発明は、修飾されたロ
ーソニア生細胞を製造する方法であって、（ａ）本発明
の遺伝子構築物を用いてローソニア細胞を形質転換し；
（ｂ）その遺伝子構築物によってｈｔｒＡ、ｐｏｎＡ、
ｈｙｐＣ、ｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１またはｏｍｐ
１００遺伝子が突然変異している形質転換された細胞を
選択し；そして（ｃ）工程（ｂ）の細胞の中から、ＰＰ
Ｅ感受性動物をＰＰＥから防御するワクチン中で用いる
ことができる細胞を選択することを含む上記方法を提供
する。本発明は、このような修飾されたローソニア細胞
から製造される死滅細胞組成物も包含する。
Ａ、ｈｙｐＣ、ｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１またはｏ
ｍｐ１００遺伝子が突然変異している修飾されたローソ
ニア生細胞を提供する。更に、本発明は、修飾されたロ
ーソニア生細胞を製造する方法であって、（ａ）本発明
の遺伝子構築物を用いてローソニア細胞を形質転換し；
（ｂ）その遺伝子構築物によってｈｔｒＡ、ｐｏｎＡ、
ｈｙｐＣ、ｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１またはｏｍｐ
１００遺伝子が突然変異している形質転換された細胞を
選択し；そして（ｃ）工程（ｂ）の細胞の中から、ＰＰ
Ｅ感受性動物をＰＰＥから防御するワクチン中で用いる
ことができる細胞を選択することを含む上記方法を提供
する。本発明は、このような修飾されたローソニア細胞
から製造される死滅細胞組成物も包含する。
【０１４６】ローソニア細菌の培養 本発明において用いるためのローソニア細菌は、例え
ば、Joens ら，1997, Am.J.Vet.Res. 58:1125-1131; La
wson ら，1993, Journal of Clinical Microbiology 3
1:1136-1142; および McOrist ら，1995, 上記に記載の
方法を用いて、invitro で培養し且つ維持することがで
きる。
ば、Joens ら，1997, Am.J.Vet.Res. 58:1125-1131; La
wson ら，1993, Journal of Clinical Microbiology 3
1:1136-1142; および McOrist ら，1995, 上記に記載の
方法を用いて、invitro で培養し且つ維持することがで
きる。
【０１４７】抗ローソニアワクチン 本発明は、更に、本発明のタンパク質またはポリペプチ
ドの免疫学的有効量および薬学的に許容しうる担体を含
む、ＰＰＥに対するワクチンを提供する。好ましい実施
態様において、そのワクチンは、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００のＬ．イントラセルラリスタンパク質を含む。
ドの免疫学的有効量および薬学的に許容しうる担体を含
む、ＰＰＥに対するワクチンを提供する。好ましい実施
態様において、そのワクチンは、ＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００のＬ．イントラセルラリスタンパク質を含む。
【０１４８】本発明は、更に、本発明の１種類またはそ
れ以上のポリヌクレオチド分子の免疫学的有効量および
薬学的に許容しうる担体を含む、ＰＰＥに対するワクチ
ンを提供する。好ましい実施態様において、そのワクチ
ンは、Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、Ｈ
ｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１
００をコードしているヌクレオチド配列を有するポリヌ
クレオチド分子を含む。
れ以上のポリヌクレオチド分子の免疫学的有効量および
薬学的に許容しうる担体を含む、ＰＰＥに対するワクチ
ンを提供する。好ましい実施態様において、そのワクチ
ンは、Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、Ｈ
ｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１
００をコードしているヌクレオチド配列を有するポリヌ
クレオチド分子を含む。
【０１４９】本発明は、更に、本発明の修飾されたロー
ソニア細菌の免疫学的有効量および薬学的に許容しうる
担体を含む、ＰＰＥに対するワクチンを提供する。一つ
の実施態様において、本発明のワクチン中で用いるため
の修飾されたローソニア細胞は、ＨｔｒＡ-、Ｐｏｎ
Ａ-、ＨｙｐＣ-、ＬｙｓＳ-、ＹｃｆＷ-、ＡＢＣ１-ま
たはＯｍｐ１００-表現型を発現するＬ．イントラセル
ラリス生細菌である。或いは、本発明のワクチンは、失
活している本発明のこのような修飾されたローソニア細
胞のいずれかを含むことができる。修飾されたローソニ
ア細胞の失活は、二元エチレンイミン（ＢＥＩ）または
β−プロピオラクトンまたはホルムアルデヒドなどを用
いた化学的処理による、凍結融解または熱処理による、
または細胞のホモジナイゼーションによる、或いはこれ
ら種類の技法の組合せによることを含めた当該技術分野
において知られているいずれの技法を用いても行うこと
ができる。均一化され修飾されたローソニア細胞から製
造されるワクチンは、未分画の細胞ホモジネートそのま
まかまたはその免疫学的に有効な部分画分から成りう
る。
ソニア細菌の免疫学的有効量および薬学的に許容しうる
担体を含む、ＰＰＥに対するワクチンを提供する。一つ
の実施態様において、本発明のワクチン中で用いるため
の修飾されたローソニア細胞は、ＨｔｒＡ-、Ｐｏｎ
Ａ-、ＨｙｐＣ-、ＬｙｓＳ-、ＹｃｆＷ-、ＡＢＣ１-ま
たはＯｍｐ１００-表現型を発現するＬ．イントラセル
ラリス生細菌である。或いは、本発明のワクチンは、失
活している本発明のこのような修飾されたローソニア細
胞のいずれかを含むことができる。修飾されたローソニ
ア細胞の失活は、二元エチレンイミン（ＢＥＩ）または
β−プロピオラクトンまたはホルムアルデヒドなどを用
いた化学的処理による、凍結融解または熱処理による、
または細胞のホモジナイゼーションによる、或いはこれ
ら種類の技法の組合せによることを含めた当該技術分野
において知られているいずれの技法を用いても行うこと
ができる。均一化され修飾されたローソニア細胞から製
造されるワクチンは、未分画の細胞ホモジネートそのま
まかまたはその免疫学的に有効な部分画分から成りう
る。
【０１５０】本明細書中で用いられるように、“免疫学
的有効量”という用語は、ＰＰＥ感受性動物種のメンバ
ーに投与された場合、１回投与後かまたは多数投与後
に、ＰＰＥに対する防御応答を誘導することができる抗
原、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオ
チド分子または修飾された細胞の量を意味する。
的有効量”という用語は、ＰＰＥ感受性動物種のメンバ
ーに投与された場合、１回投与後かまたは多数投与後
に、ＰＰＥに対する防御応答を誘導することができる抗
原、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオ
チド分子または修飾された細胞の量を意味する。
【０１５１】“防御応答を誘導することができる”とい
う句は、ワクチン接種された動物をＰＰＥから防御する
のに役立つ抗体かまたは細胞または両方に媒介される免
疫応答を含めたワクチン接種に応答した動物の任意の免
疫に基づく応答の誘導または促進を含むように本明細書
中において広義に用いられる。本明細書中で用いられる
“防御応答”および “防御する”という用語は、ＰＰ
Ｅの完全な予防またはローソニアによる感染の完全な予
防のみならず、このような病原体による感染度または率
の任意の検出可能な減少、または例えば、ワクチン接種
された動物において同種のワクチン接種されていない感
染動物と比較される、１種類またはそれ以上の組織で形
成される病変の形成速度若しくは絶対数または他の動物
への伝染の任意の検出可能な減少を含めた、その病原体
による感染によって生じる疾患または任意の症状若しく
は状態の重症度の任意の検出可能な減少も意味する。
う句は、ワクチン接種された動物をＰＰＥから防御する
のに役立つ抗体かまたは細胞または両方に媒介される免
疫応答を含めたワクチン接種に応答した動物の任意の免
疫に基づく応答の誘導または促進を含むように本明細書
中において広義に用いられる。本明細書中で用いられる
“防御応答”および “防御する”という用語は、ＰＰ
Ｅの完全な予防またはローソニアによる感染の完全な予
防のみならず、このような病原体による感染度または率
の任意の検出可能な減少、または例えば、ワクチン接種
された動物において同種のワクチン接種されていない感
染動物と比較される、１種類またはそれ以上の組織で形
成される病変の形成速度若しくは絶対数または他の動物
への伝染の任意の検出可能な減少を含めた、その病原体
による感染によって生じる疾患または任意の症状若しく
は状態の重症度の任意の検出可能な減少も意味する。
【０１５２】更に好ましい実施態様において、本発明の
ワクチンは、ＰＰＥ感受性動物をＰＰＥおよび場合によ
り、その動物を苦しめることがありうる１種類またはそ
れ以上の他の疾患または病理学的状態から防御する組合
せワクチンであり、その組合せワクチンは、本発明のポ
リペプチド、ポリヌクレオチド分子または修飾されたロ
ーソニア細胞を含む第一成分の免疫学的有効量；その第
一成分とは異なり、しかもＰＰＥ感受性動物を苦しめる
ことがありうる疾患または病理学的状態に対する防御応
答を誘導することができるまたはその誘導に寄与するこ
とができる第二成分の免疫学的有効量；および薬学的に
許容しうる担体を含む。
ワクチンは、ＰＰＥ感受性動物をＰＰＥおよび場合によ
り、その動物を苦しめることがありうる１種類またはそ
れ以上の他の疾患または病理学的状態から防御する組合
せワクチンであり、その組合せワクチンは、本発明のポ
リペプチド、ポリヌクレオチド分子または修飾されたロ
ーソニア細胞を含む第一成分の免疫学的有効量；その第
一成分とは異なり、しかもＰＰＥ感受性動物を苦しめる
ことがありうる疾患または病理学的状態に対する防御応
答を誘導することができるまたはその誘導に寄与するこ
とができる第二成分の免疫学的有効量；および薬学的に
許容しうる担体を含む。
【０１５３】組合せワクチンの第二成分は、当該技術分
野において知られているように、ＰＰＥかまたは適切な
種のメンバーを苦しめることがありうる疾患または病理
学的状態に対する防御応答を誘導するまたはその誘導に
寄与する能力に基づいて選択される。特定の種における
ワクチン組成物中で有用である抗原性成分は、組合せワ
クチンの第二成分として用いることができる。このよう
な抗原性成分には、レプトスピラ属（Leptospira）種、
カンピロバクター属（Campylobacter）種、黄色ブドウ
球菌（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス
・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、スト
レプトコッカス・スイス（Streptococcus suis）、マイ
コプラズマ属（Mycoplasma）種、クレブシエラ属（Kleb
siella）種、サルモネラ属（Salmonella）種、ロタウイ
ルス、コロナウイルス、狂犬病、パスツレラ・ヘモリテ
ィカ（Pasteurella hemolytica）、パスツレラ・マルト
シダ（Pasteurella multocida）、クロストリジウム属
（Clostridia）種、破傷風トキソイド、大腸菌、クリプ
トスポリジウム属（Cryptosporidium）種、アイメリア
属（Eimeria）種、トリコモナス属（Trichomonas）種、
セルプリナ（ブラキスピラ）・ヒオディセンテリエ（Se
rpulina (Brachyspira) hyodysenteriae）、アクチノバ
チルス・プレウロニューモニエ（Actinobacillus pleur
opneumoniae）、アクチノバチルス・スイス（Actinobac
illus suis）、ブタコレラ菌（Salmonella cholerasui
s）、ブタ丹毒菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、
レプトスピラ属（Leptospira）種、スタフィロコッカス
・ヒイクス（Staphylococcus hyicus）、ヘモフィルス
・パラスイス（Haemophilus parasuis）、気管支敗血症
菌（Bordetella bronchiseptica）、マイコプラズマ・
ヒオニューモニエ（Mycoplasma hyopneumoniae）、ブタ
の生殖および呼吸症候群ウイルス、ブタインフルエンザ
ウイルス、ブタ免疫欠損ウイルス、伝染性胃腸炎ウイル
ス、ブタのパルボウイルス、脳心筋炎ウイルス、コロナ
ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、シルコウイルスおよび
他の真核性寄生生物から成る群より選択される病原体に
対する防御を与えるものが含まれるがそれらに制限され
るわけではない。
野において知られているように、ＰＰＥかまたは適切な
種のメンバーを苦しめることがありうる疾患または病理
学的状態に対する防御応答を誘導するまたはその誘導に
寄与する能力に基づいて選択される。特定の種における
ワクチン組成物中で有用である抗原性成分は、組合せワ
クチンの第二成分として用いることができる。このよう
な抗原性成分には、レプトスピラ属（Leptospira）種、
カンピロバクター属（Campylobacter）種、黄色ブドウ
球菌（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス
・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、スト
レプトコッカス・スイス（Streptococcus suis）、マイ
コプラズマ属（Mycoplasma）種、クレブシエラ属（Kleb
siella）種、サルモネラ属（Salmonella）種、ロタウイ
ルス、コロナウイルス、狂犬病、パスツレラ・ヘモリテ
ィカ（Pasteurella hemolytica）、パスツレラ・マルト
シダ（Pasteurella multocida）、クロストリジウム属
（Clostridia）種、破傷風トキソイド、大腸菌、クリプ
トスポリジウム属（Cryptosporidium）種、アイメリア
属（Eimeria）種、トリコモナス属（Trichomonas）種、
セルプリナ（ブラキスピラ）・ヒオディセンテリエ（Se
rpulina (Brachyspira) hyodysenteriae）、アクチノバ
チルス・プレウロニューモニエ（Actinobacillus pleur
opneumoniae）、アクチノバチルス・スイス（Actinobac
illus suis）、ブタコレラ菌（Salmonella cholerasui
s）、ブタ丹毒菌（Erysipelothrix rhusiopathiae）、
レプトスピラ属（Leptospira）種、スタフィロコッカス
・ヒイクス（Staphylococcus hyicus）、ヘモフィルス
・パラスイス（Haemophilus parasuis）、気管支敗血症
菌（Bordetella bronchiseptica）、マイコプラズマ・
ヒオニューモニエ（Mycoplasma hyopneumoniae）、ブタ
の生殖および呼吸症候群ウイルス、ブタインフルエンザ
ウイルス、ブタ免疫欠損ウイルス、伝染性胃腸炎ウイル
ス、ブタのパルボウイルス、脳心筋炎ウイルス、コロナ
ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、シルコウイルスおよび
他の真核性寄生生物から成る群より選択される病原体に
対する防御を与えるものが含まれるがそれらに制限され
るわけではない。
【０１５４】一つの実施態様において、本発明の組合せ
ワクチンは、本発明のタンパク質またはポリペプチドの
免疫学的有効量、本発明のポリヌクレオチド分子の免疫
学的有効量、および本発明の修飾されたローソニア細胞
の免疫学的有効量から成る群より選択される２種類また
はそれ以上の成分の組合せを含む。
ワクチンは、本発明のタンパク質またはポリペプチドの
免疫学的有効量、本発明のポリヌクレオチド分子の免疫
学的有効量、および本発明の修飾されたローソニア細胞
の免疫学的有効量から成る群より選択される２種類また
はそれ以上の成分の組合せを含む。
【０１５５】本発明のワクチンは、例えば、下記のよう
なアジュバントまたはサイトカインを含めた１種類また
はそれ以上の追加の免疫調節性成分を更に含むことがで
きる。
なアジュバントまたはサイトカインを含めた１種類また
はそれ以上の追加の免疫調節性成分を更に含むことがで
きる。
【０１５６】本発明は、更に、ＰＰＥに対するワクチン
を製造する方法であって、免疫学的有効量の本発明の
Ｌ．イントラセルラリスタンパク質またはポリペプチ
ド、またはポリヌクレオチド分子、または修飾されたロ
ーソニア細胞を、ＰＰＥ感受性動物への投与に適した形
で薬学的に許容しうる担体と組み合わせることを含む上
記方法を提供する。好ましい実施態様において、そのタ
ンパク質は、Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏ
ｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１または
Ｏｍｐ１００であり、ポリヌクレオチド分子は、好まし
くは、Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質をコードしているヌクレオチド配列を
含み、そして修飾されたローソニア細胞は、Ｈｔｒ
Ａ-、ＰｏｎＡ-、ＨｙｐＣ-、ＬｙｓＳ-、ＹｃｆＷ-、
ＡＢＣ１-またはＯｍｐ１００-表現型を有する。
を製造する方法であって、免疫学的有効量の本発明の
Ｌ．イントラセルラリスタンパク質またはポリペプチ
ド、またはポリヌクレオチド分子、または修飾されたロ
ーソニア細胞を、ＰＰＥ感受性動物への投与に適した形
で薬学的に許容しうる担体と組み合わせることを含む上
記方法を提供する。好ましい実施態様において、そのタ
ンパク質は、Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏ
ｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１または
Ｏｍｐ１００であり、ポリヌクレオチド分子は、好まし
くは、Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質をコードしているヌクレオチド配列を
含み、そして修飾されたローソニア細胞は、Ｈｔｒ
Ａ-、ＰｏｎＡ-、ＨｙｐＣ-、ＬｙｓＳ-、ＹｃｆＷ-、
ＡＢＣ１-またはＯｍｐ１００-表現型を有する。
【０１５７】本発明の修飾されたローソニア生細胞を含
むワクチンは、そのローソニア細胞を培地中に遊離した
状態かまたは哺乳動物宿主細胞中に残した状態で含有す
る培養液のアリコートを用いて製造することができる
し、ＰＰＥ感受性動物に直接的にまたは濃縮した形で投
与することができる。或いは、修飾されたローソニア生
細胞は、当該技術分野において知られているものより選
択される且つ選択された投与経路に適当な免疫調節性物
質を用いてまたは用いることなく、薬学的に許容しうる
担体と組み合わせることができ、好ましくは、そこで、
ワクチン組成物中の修飾されたローソニア生細胞の少な
くともある程度の生存度が維持される。
むワクチンは、そのローソニア細胞を培地中に遊離した
状態かまたは哺乳動物宿主細胞中に残した状態で含有す
る培養液のアリコートを用いて製造することができる
し、ＰＰＥ感受性動物に直接的にまたは濃縮した形で投
与することができる。或いは、修飾されたローソニア生
細胞は、当該技術分野において知られているものより選
択される且つ選択された投与経路に適当な免疫調節性物
質を用いてまたは用いることなく、薬学的に許容しうる
担体と組み合わせることができ、好ましくは、そこで、
ワクチン組成物中の修飾されたローソニア生細胞の少な
くともある程度の生存度が維持される。
【０１５８】本発明のワクチン組成物は、標準的な緩衝
剤、安定化剤、希釈剤、保存剤および／または可溶化剤
のような薬学的に許容しうる担体を含むように承認され
た慣例にしたがって製剤化することができるし、徐放を
容易にするように製剤することもできる。希釈剤には、
水、生理食塩水、デキストロース、エタノール、グリセ
ロール等が含まれる。等張性のための添加剤には、特
に、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、
ソルビトールおよびラクトースが含まれる。安定化剤に
は、特に、アルブミンが含まれる。調整生ワクチンを製
剤する場合に特に有用であるものを含めた適当な他のワ
クチン用ビヒクルおよび添加剤は、知られているしまた
は当業者に明らかであろう。例えば、本明細書中に援用
される Remington's Pharmaceutical Science, 第18
巻，1990, Mack Publishing を参照されたい。
剤、安定化剤、希釈剤、保存剤および／または可溶化剤
のような薬学的に許容しうる担体を含むように承認され
た慣例にしたがって製剤化することができるし、徐放を
容易にするように製剤することもできる。希釈剤には、
水、生理食塩水、デキストロース、エタノール、グリセ
ロール等が含まれる。等張性のための添加剤には、特
に、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、
ソルビトールおよびラクトースが含まれる。安定化剤に
は、特に、アルブミンが含まれる。調整生ワクチンを製
剤する場合に特に有用であるものを含めた適当な他のワ
クチン用ビヒクルおよび添加剤は、知られているしまた
は当業者に明らかであろう。例えば、本明細書中に援用
される Remington's Pharmaceutical Science, 第18
巻，1990, Mack Publishing を参照されたい。
【０１５９】本発明のワクチンは、更に、例えば、特に
アジュバントまたはサイトカインのような１種類または
それ以上の追加の免疫調節性成分を含むことができる。
本発明のワクチン中で用いることができるアジュバント
の非制限例には、ＲＩＢＩアジュバント系（Ribi Inc.,
ハミルトン，ＭＴ）、ミョウバン、水酸化アルミニウ
ムゲルのようなミネラルゲル、水中油エマルジョン、油
中水エマルジョン、例えば、フロイントの完全および不
完全アジュバントなど、Block コポリマー（CytRx，ア
トランタ，ＧＡ）、ＱＳ−２１（Cambridge Biotech In
c., ケンブリッジ，ＭＡ）、ＳＡＦ−Ｍ（Chiron, エメ
リービル，ＣＡ）、ＡＭＰＨＩＧＥＮ（登録商標）アジ
ュバント、サポニン、Quil Ａまたは他のサポニン画
分、モノホスホリルリピドＡ、Avridine リピド−アミ
ンアジュバント、およびコレラ菌（Vibrio cholera）毒
素および大腸菌不安定毒素などのタンパク質アジュバン
トが含まれる。本発明のワクチン中で有用な水中油エマ
ルジョンの具体的な非制限例には、修飾されたＳＥＡＭ
６２およびＳＥＡＭ１／２製剤が含まれる。修飾ＳＥＡ
Ｍ６２は、５％（ｖ／ｖ）スクアレン（Sigma）、１％
（ｖ／ｖ）ＳＰＡＮ（登録商標）８５デタージェント
（ＩＣＩ Surfactants）、０．７％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥ
Ｎ（登録商標）８０デタージェント（ＩＣＩ Surfactan
ts）、２．５％（ｖ／ｖ）エタノール、２００μｇ／ｍ
ｌ Quil Ａ、１００μｇ／ｍｌコレステロールおよび
０．５％（ｖ／ｖ）レシチンを含有する水中油である。
修飾ＳＥＡＭ１／２は、５％（ｖ／ｖ）スクアレン、１
％（ｖ／ｖ）ＳＰＡＮ（登録商標）８５デタージェン
ト、０．７％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥＮ８０デタージェン
ト、２．５％（ｖ／ｖ）エタノール、１００μｇ／ｍｌ
Quil Ａおよび５０μｇ／ｍｌコレステロールを含む
水中油である。ワクチン中に含まれうる他の免疫調節性
物質には、例えば、１種類またはそれ以上のインターロ
イキン、インターフェロンまたは他の既知のサイトカイ
ンが含まれる。ワクチンが修飾されたローソニア生細胞
を含む場合、アジュバントは、好ましくは、得られたワ
クチン製剤がその修飾されたローソニア生細胞の生存率
を少なくともある程度維持するその能力に基づいて選択
される。
アジュバントまたはサイトカインのような１種類または
それ以上の追加の免疫調節性成分を含むことができる。
本発明のワクチン中で用いることができるアジュバント
の非制限例には、ＲＩＢＩアジュバント系（Ribi Inc.,
ハミルトン，ＭＴ）、ミョウバン、水酸化アルミニウ
ムゲルのようなミネラルゲル、水中油エマルジョン、油
中水エマルジョン、例えば、フロイントの完全および不
完全アジュバントなど、Block コポリマー（CytRx，ア
トランタ，ＧＡ）、ＱＳ−２１（Cambridge Biotech In
c., ケンブリッジ，ＭＡ）、ＳＡＦ−Ｍ（Chiron, エメ
リービル，ＣＡ）、ＡＭＰＨＩＧＥＮ（登録商標）アジ
ュバント、サポニン、Quil Ａまたは他のサポニン画
分、モノホスホリルリピドＡ、Avridine リピド−アミ
ンアジュバント、およびコレラ菌（Vibrio cholera）毒
素および大腸菌不安定毒素などのタンパク質アジュバン
トが含まれる。本発明のワクチン中で有用な水中油エマ
ルジョンの具体的な非制限例には、修飾されたＳＥＡＭ
６２およびＳＥＡＭ１／２製剤が含まれる。修飾ＳＥＡ
Ｍ６２は、５％（ｖ／ｖ）スクアレン（Sigma）、１％
（ｖ／ｖ）ＳＰＡＮ（登録商標）８５デタージェント
（ＩＣＩ Surfactants）、０．７％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥ
Ｎ（登録商標）８０デタージェント（ＩＣＩ Surfactan
ts）、２．５％（ｖ／ｖ）エタノール、２００μｇ／ｍ
ｌ Quil Ａ、１００μｇ／ｍｌコレステロールおよび
０．５％（ｖ／ｖ）レシチンを含有する水中油である。
修飾ＳＥＡＭ１／２は、５％（ｖ／ｖ）スクアレン、１
％（ｖ／ｖ）ＳＰＡＮ（登録商標）８５デタージェン
ト、０．７％（ｖ／ｖ）ＴＷＥＥＮ８０デタージェン
ト、２．５％（ｖ／ｖ）エタノール、１００μｇ／ｍｌ
Quil Ａおよび５０μｇ／ｍｌコレステロールを含む
水中油である。ワクチン中に含まれうる他の免疫調節性
物質には、例えば、１種類またはそれ以上のインターロ
イキン、インターフェロンまたは他の既知のサイトカイ
ンが含まれる。ワクチンが修飾されたローソニア生細胞
を含む場合、アジュバントは、好ましくは、得られたワ
クチン製剤がその修飾されたローソニア生細胞の生存率
を少なくともある程度維持するその能力に基づいて選択
される。
【０１６０】ワクチン組成物がポリヌクレオチド分子を
含む場合、そのポリヌクレオチド分子は、ＤＮＡかまた
はＲＮＡでありうるが、ＤＮＡが好適であり、そして好
ましくは、当該技術分野において知られているように、
組換え体プラスミドまたはウイルスベクターのような発
現ベクター構築物中で、ＰＰＥから防御されるＰＰＥ感
受性動物に投与される。組換え体ウイルスベクターの例
には、組換え体アデノウイルスベクターおよび組換え体
レトロウイルスベクターが含まれる。ワクチン製剤は、
ＤＮＡプラスミドに基づくベクターのような非ウイルス
ＤＮＡベクターも含むことができる。ポリヌクレオチド
分子は、脂質と結合して、例えば、リポソームまたはコ
クレイト（cochleates）のようなＤＮＡ−脂質複合体を
形成してよい。例えば、国際特許公開ＷＯ９３／２４６
４０号を参照されたい。
含む場合、そのポリヌクレオチド分子は、ＤＮＡかまた
はＲＮＡでありうるが、ＤＮＡが好適であり、そして好
ましくは、当該技術分野において知られているように、
組換え体プラスミドまたはウイルスベクターのような発
現ベクター構築物中で、ＰＰＥから防御されるＰＰＥ感
受性動物に投与される。組換え体ウイルスベクターの例
には、組換え体アデノウイルスベクターおよび組換え体
レトロウイルスベクターが含まれる。ワクチン製剤は、
ＤＮＡプラスミドに基づくベクターのような非ウイルス
ＤＮＡベクターも含むことができる。ポリヌクレオチド
分子は、脂質と結合して、例えば、リポソームまたはコ
クレイト（cochleates）のようなＤＮＡ−脂質複合体を
形成してよい。例えば、国際特許公開ＷＯ９３／２４６
４０号を参照されたい。
【０１６１】ＤＮＡワクチン中のワクチン物質として有
用な発現ベクターは、好ましくは、当該技術分野におい
て知られているように、例えば、プロモーター配列など
の真核性細胞中でのローソニアコーディング配列の発現
に必要な一つまたはそれ以上の転写調節因子と機能的に
結合している１種類またはそれ以上の抗原性ローソニア
タンパク質をコードしているヌクレオチド配列、または
そのようなヌクレオチド配列の実質的な部分を含む。好
ましい実施態様において、その調節因子は、例えば、Ｒ
ＳＶまたはＣＭＶからのウイルスプロモーターのような
強力なウイルスプロモーターである。このような発現ベ
クターには、好ましくは、クローニングのための細菌の
複製起点および原核性選択可能マーカー遺伝子、および
発現されるｍＲＮＡの適切な終結を確実にするポリアデ
ニル化配列も含まれる。発現されるタンパク質の細胞分
泌を支配するように、シグナル配列も含まれうる。
用な発現ベクターは、好ましくは、当該技術分野におい
て知られているように、例えば、プロモーター配列など
の真核性細胞中でのローソニアコーディング配列の発現
に必要な一つまたはそれ以上の転写調節因子と機能的に
結合している１種類またはそれ以上の抗原性ローソニア
タンパク質をコードしているヌクレオチド配列、または
そのようなヌクレオチド配列の実質的な部分を含む。好
ましい実施態様において、その調節因子は、例えば、Ｒ
ＳＶまたはＣＭＶからのウイルスプロモーターのような
強力なウイルスプロモーターである。このような発現ベ
クターには、好ましくは、クローニングのための細菌の
複製起点および原核性選択可能マーカー遺伝子、および
発現されるｍＲＮＡの適切な終結を確実にするポリアデ
ニル化配列も含まれる。発現されるタンパク質の細胞分
泌を支配するように、シグナル配列も含まれうる。
【０１６２】ＤＮＡワクチン中のワクチン物質として有
用な発現ベクターの必要条件は、特に、米国特許第５，
７０３，０５５号、米国特許第５，５８０，８５９号、
米国特許第５，５８９，４６６号、国際特許公開ＷＯ９
８／３５５６２号、および Ramsay ら，1997, Immunol.
Cell Biol. 75:360-363; Davis, 1997, Cur.OpinionBio
tech. 8:635-640; Maniackan ら，1997, Critical Rev.
Immunol. 17:139-154; Robinson, 1997, Vaccine 15
(8):785-787; Lai および Bennett, 1998, Critical Re
v.Immunol. 18:449-484; および Vogel および Sarver,
1995, Clin.Microbiol.Rev. 8(3):406-410 を含めた種
々の科学公報に更に記載されている。
用な発現ベクターの必要条件は、特に、米国特許第５，
７０３，０５５号、米国特許第５，５８０，８５９号、
米国特許第５，５８９，４６６号、国際特許公開ＷＯ９
８／３５５６２号、および Ramsay ら，1997, Immunol.
Cell Biol. 75:360-363; Davis, 1997, Cur.OpinionBio
tech. 8:635-640; Maniackan ら，1997, Critical Rev.
Immunol. 17:139-154; Robinson, 1997, Vaccine 15
(8):785-787; Lai および Bennett, 1998, Critical Re
v.Immunol. 18:449-484; および Vogel および Sarver,
1995, Clin.Microbiol.Rev. 8(3):406-410 を含めた種
々の科学公報に更に記載されている。
【０１６３】ワクチン組成物が修飾されたローソニア生
細胞を含む場合、そのワクチンは、冷却して、凍結させ
てまたは凍結乾燥させて貯蔵することができる。ワクチ
ン組成物が、本発明のタンパク質、ポリペプチド、ポリ
ヌクレオチド分子または失活した修飾されたローソニア
細胞を代わりに含む場合、そのワクチンは、適当な希釈
剤を用いて投与前に再水和される冷却した、凍結したま
たは凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。
細胞を含む場合、そのワクチンは、冷却して、凍結させ
てまたは凍結乾燥させて貯蔵することができる。ワクチ
ン組成物が、本発明のタンパク質、ポリペプチド、ポリ
ヌクレオチド分子または失活した修飾されたローソニア
細胞を代わりに含む場合、そのワクチンは、適当な希釈
剤を用いて投与前に再水和される冷却した、凍結したま
たは凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。
【０１６４】本発明のワクチンは、場合により、抗原の
徐放のために製剤化することができる。このような徐放
性製剤の例には、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−
コグリコール酸）、メチルセルロース、ヒアルロン酸、
コラーゲン等のような生体適合性ポリマーの組成物との
組合せの抗原が含まれる。薬物デリバリービヒクル中の
分解性ポリマーの構造、選択および使用は、本明細書中
に援用される A.Dombら，1992, Polymers for Advanced
Technologies 3:279-292 を含めたいくつかの公報に概
説されてきた。医薬製剤中のポリマーを選択し且つ使用
する場合の更に別の指針は、本明細書中にも援用される
M.Chasin および R.Langer（監修），1990, “Biodegt
adable Polymers as Drug Delivery Systems”，Drugs
and the Pharmaceutical Science, 45巻，M.Dekker, Ｎ
Ｙの本文中で見出されうる。或いは、または更に、その
抗原は、投与および効力を改善するようにマイクロカプ
セルに封入することができる。抗原をマイクロカプセル
に封入する方法は、当該技術分野において周知であり、
例えば、いずれも本明細書中に援用される米国特許第
３，１３７，６３１号；米国特許第３，９５９，４５７
号；米国特許第４，２０５，０６０号；米国特許第４，
６０６，９４０号；米国特許第４，７４４，９３３号；
米国特許第５，１３２，１１７号；および国際特許公開
ＷＯ９５／２８２２７号に記載された技法が含まれる。
徐放のために製剤化することができる。このような徐放
性製剤の例には、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸−
コグリコール酸）、メチルセルロース、ヒアルロン酸、
コラーゲン等のような生体適合性ポリマーの組成物との
組合せの抗原が含まれる。薬物デリバリービヒクル中の
分解性ポリマーの構造、選択および使用は、本明細書中
に援用される A.Dombら，1992, Polymers for Advanced
Technologies 3:279-292 を含めたいくつかの公報に概
説されてきた。医薬製剤中のポリマーを選択し且つ使用
する場合の更に別の指針は、本明細書中にも援用される
M.Chasin および R.Langer（監修），1990, “Biodegt
adable Polymers as Drug Delivery Systems”，Drugs
and the Pharmaceutical Science, 45巻，M.Dekker, Ｎ
Ｙの本文中で見出されうる。或いは、または更に、その
抗原は、投与および効力を改善するようにマイクロカプ
セルに封入することができる。抗原をマイクロカプセル
に封入する方法は、当該技術分野において周知であり、
例えば、いずれも本明細書中に援用される米国特許第
３，１３７，６３１号；米国特許第３，９５９，４５７
号；米国特許第４，２０５，０６０号；米国特許第４，
６０６，９４０号；米国特許第４，７４４，９３３号；
米国特許第５，１３２，１１７号；および国際特許公開
ＷＯ９５／２８２２７号に記載された技法が含まれる。
【０１６５】リポソームも、抗原を徐放させるのに用い
ることができる。リポソーム製剤を製造するおよび使用
する方法に関する詳細は、特に、いずれも本明細書中に
援用される米国特許第４，０１６，１００号；米国特許
第４，４５２，７４７号；米国特許第４，９２１，７０
６号；米国特許第４，９２７，６３７号；米国特許第
４，９４４，９４８号；米国特許第５，００８，０５０
号；および米国特許第５，００９，９５６号で見出され
うる。
ることができる。リポソーム製剤を製造するおよび使用
する方法に関する詳細は、特に、いずれも本明細書中に
援用される米国特許第４，０１６，１００号；米国特許
第４，４５２，７４７号；米国特許第４，９２１，７０
６号；米国特許第４，９２７，６３７号；米国特許第
４，９４４，９４８号；米国特許第５，００８，０５０
号；および米国特許第５，００９，９５６号で見出され
うる。
【０１６６】本発明は、更に、ＰＰＥに対してＰＰＥ感
受性動物にワクチン接種する方法であって、本発明のワ
クチンの免疫学的有効量を動物に投与することを含む上
記方法を提供する。好ましくは、そのワクチンは、例え
ば、皮下かまたは筋肉内注射によって非経口投与され
る。しかしながら、ワクチンはまた、腹腔内または静脈
内注射によって、または例えば、経口、鼻腔内、直腸、
膣内、眼内を含めた他の経路によってまたは経路の組合
せによっても、そして当該技術分野において知られてい
る遅延放出装置によっても投与することができる。当業
者は、最適のワクチン投与経路を決定し、その選択され
た投与経路にしたがってワクチン組成物に許容しうる製
剤を確認することができる。
受性動物にワクチン接種する方法であって、本発明のワ
クチンの免疫学的有効量を動物に投与することを含む上
記方法を提供する。好ましくは、そのワクチンは、例え
ば、皮下かまたは筋肉内注射によって非経口投与され
る。しかしながら、ワクチンはまた、腹腔内または静脈
内注射によって、または例えば、経口、鼻腔内、直腸、
膣内、眼内を含めた他の経路によってまたは経路の組合
せによっても、そして当該技術分野において知られてい
る遅延放出装置によっても投与することができる。当業
者は、最適のワクチン投与経路を決定し、その選択され
た投与経路にしたがってワクチン組成物に許容しうる製
剤を確認することができる。
【０１６７】有効な用量は、低用量の抗原を用いて開始
した後、その作用を監視しながら用量を増加させる慣用
的な手段によって決定することができる。動物当たりの
最適用量を決定する場合、多数の因子が考慮されうる。
これらの内の主なものは、動物の種、体格、齢および全
身状態、その動物における他の薬物の存在、動物がワク
チン接種される特定のローソニア菌株のビルレンス等で
ある。実際用量は、好ましくは、他の動物の研究による
結果の考察後に選択される。
した後、その作用を監視しながら用量を増加させる慣用
的な手段によって決定することができる。動物当たりの
最適用量を決定する場合、多数の因子が考慮されうる。
これらの内の主なものは、動物の種、体格、齢および全
身状態、その動物における他の薬物の存在、動物がワク
チン接種される特定のローソニア菌株のビルレンス等で
ある。実際用量は、好ましくは、他の動物の研究による
結果の考察後に選択される。
【０１６８】本発明のワクチン中の本発明のタンパク質
またはポリペプチドの投与量は、好ましくは、約１μｇ
〜約１０ｍｇ、より好ましくは、約５０μｇ〜約１ｍ
ｇ、そして最も好ましくは、約１００μｇ〜約０．５ｍ
ｇである。本発明のワクチン中の本発明のローソニアポ
リヌクレオチド分子の投与量は、好ましくは、約５０μ
ｇ〜約１ｍｇである。本発明のワクチン中の本発明の修
飾されたローソニア細胞の投与量は、好ましくは、細胞
約１ｘ１０3〜約１ｘ１０8個／ｍｌ、より好ましくは、
細胞約１ｘ１０5〜約１ｘ１０7個／ｍｌである。適当な
用量寸法は、約０．１ｍｌ〜約１０ｍｌ、より好ましく
は、約１ｍｌ〜約５ｍｌである。これら抗原の投与量
は、本発明の組合せワクチンにも当てはまる。組合せワ
クチンの第二成分が、本発明のローソニアタンパク質、
ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは修飾された細胞
以外の抗原である場合、組合せワクチン中で用いるため
の第二成分の投与量は、当該技術分野において知られて
いるように、その第二成分の前のワクチン使用から決定
することができる。
またはポリペプチドの投与量は、好ましくは、約１μｇ
〜約１０ｍｇ、より好ましくは、約５０μｇ〜約１ｍ
ｇ、そして最も好ましくは、約１００μｇ〜約０．５ｍ
ｇである。本発明のワクチン中の本発明のローソニアポ
リヌクレオチド分子の投与量は、好ましくは、約５０μ
ｇ〜約１ｍｇである。本発明のワクチン中の本発明の修
飾されたローソニア細胞の投与量は、好ましくは、細胞
約１ｘ１０3〜約１ｘ１０8個／ｍｌ、より好ましくは、
細胞約１ｘ１０5〜約１ｘ１０7個／ｍｌである。適当な
用量寸法は、約０．１ｍｌ〜約１０ｍｌ、より好ましく
は、約１ｍｌ〜約５ｍｌである。これら抗原の投与量
は、本発明の組合せワクチンにも当てはまる。組合せワ
クチンの第二成分が、本発明のローソニアタンパク質、
ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは修飾された細胞
以外の抗原である場合、組合せワクチン中で用いるため
の第二成分の投与量は、当該技術分野において知られて
いるように、その第二成分の前のワクチン使用から決定
することができる。
【０１６９】本発明のワクチンは、動物、特に、ブタを
ＰＰＥから防御するのに有用である。そのワクチンは、
ハムスター、フェレット、モルモット、シカおよびウ
シ、ウマおよび鳥類の種が含まれるがそれらに制限され
るわけではないいずれか適当な動物に投与することがで
きる。本発明のワクチンは、例えば、特にＰＰＥの発生
のタイミング等を含めたいくつかの因子に依って、特定
の動物の生存中のいずれかの時期に投与することができ
る。ワクチンは、離乳期の若しくはより若い動物に、ま
たはより成熟した動物に投与することができる。有効な
タンパク質は、一次ワクチン接種だけを必要とすること
がありうるし、または１回またはそれ以上のブースター
ワクチン接種も必要であることがありうる。適切な免疫
防御が得らているかどうかを検出する一つの方法は、ワ
クチン接種後の動物における血清交換および抗体力価を
確認することである。ワクチン接種のタイミングおよび
ブースターを行うとすればその回数は、好ましくは、全
ての適切な因子の分析に基づいて獣医によって決定さ
れ、そのいくつかは上に記載されている。
ＰＰＥから防御するのに有用である。そのワクチンは、
ハムスター、フェレット、モルモット、シカおよびウ
シ、ウマおよび鳥類の種が含まれるがそれらに制限され
るわけではないいずれか適当な動物に投与することがで
きる。本発明のワクチンは、例えば、特にＰＰＥの発生
のタイミング等を含めたいくつかの因子に依って、特定
の動物の生存中のいずれかの時期に投与することができ
る。ワクチンは、離乳期の若しくはより若い動物に、ま
たはより成熟した動物に投与することができる。有効な
タンパク質は、一次ワクチン接種だけを必要とすること
がありうるし、または１回またはそれ以上のブースター
ワクチン接種も必要であることがありうる。適切な免疫
防御が得らているかどうかを検出する一つの方法は、ワ
クチン接種後の動物における血清交換および抗体力価を
確認することである。ワクチン接種のタイミングおよび
ブースターを行うとすればその回数は、好ましくは、全
ての適切な因子の分析に基づいて獣医によって決定さ
れ、そのいくつかは上に記載されている。
【０１７０】一つの実施態様において、本発明のタンパ
ク質またはポリペプチド、例えば、ＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００のＬ．イントラセルラリスタンパク質、また
はそれらの組合せは、１ｍｌの緩衝溶液中に１００μｇ
のポリペプチド、およびアジュバントとして２５μｇの
大腸菌不安定毒素を含有する製剤中で投与される。その
製剤は、例えば、ブタの筋肉内に、５〜７日齢で投与さ
れ、１４日後に再投与される。
ク質またはポリペプチド、例えば、ＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００のＬ．イントラセルラリスタンパク質、また
はそれらの組合せは、１ｍｌの緩衝溶液中に１００μｇ
のポリペプチド、およびアジュバントとして２５μｇの
大腸菌不安定毒素を含有する製剤中で投与される。その
製剤は、例えば、ブタの筋肉内に、５〜７日齢で投与さ
れ、１４日後に再投与される。
【０１７１】本発明は、更に、ＰＰＥに対してＰＰＥ感
受性動物にワクチン接種するためのキットであって、本
発明のポリペプチド、ポリヌクレオチド分子または修飾
されたローソニア細胞、またはそれらの組合せの免疫学
的有効量を有する容器を含む上記キットを提供する。そ
のキットは、場合により、薬学的に許容しうる担体また
は希釈剤を有する第二容器を含むことができる。好まし
い実施態様において、そのポリペプチドは、ＨｔｒＡ、
ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１ま
たはＯｍｐ１００のＬ．イントラセルラリスタンパク質
であり；ポリヌクレオチド分子は、好ましくは、Ｈｔｒ
Ａ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ
１またはＯｍｐ１００のＬ．イントラセルラリスタンパ
ク質をコードするヌクレオチド配列を有し、そして修飾
されたローソニア細胞は、好ましくは、ＨｔｒＡ-、Ｐ
ｏｎＡ-、ＨｙｐＣ-、ＬｙｓＳ-、ＹｃｆＷ-、ＡＢＣ１
-またはＯｍｐ１００-表現型を発現する生細胞または不
活化細胞である。
受性動物にワクチン接種するためのキットであって、本
発明のポリペプチド、ポリヌクレオチド分子または修飾
されたローソニア細胞、またはそれらの組合せの免疫学
的有効量を有する容器を含む上記キットを提供する。そ
のキットは、場合により、薬学的に許容しうる担体また
は希釈剤を有する第二容器を含むことができる。好まし
い実施態様において、そのポリペプチドは、ＨｔｒＡ、
ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１ま
たはＯｍｐ１００のＬ．イントラセルラリスタンパク質
であり；ポリヌクレオチド分子は、好ましくは、Ｈｔｒ
Ａ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ
１またはＯｍｐ１００のＬ．イントラセルラリスタンパ
ク質をコードするヌクレオチド配列を有し、そして修飾
されたローソニア細胞は、好ましくは、ＨｔｒＡ-、Ｐ
ｏｎＡ-、ＨｙｐＣ-、ＬｙｓＳ-、ＹｃｆＷ-、ＡＢＣ１
-またはＯｍｐ１００-表現型を発現する生細胞または不
活化細胞である。
【０１７２】本発明は、Ｌ．イントラセルラリス、Ｌ．
イントラセルラリス特異的アミノ酸またはヌクレオチド
配列、または抗Ｌ．イントラセルラリス抗体の存在を検
出するキットであって、本発明のタンパク質、ポリペプ
チド、ポリヌクレオチドまたは抗体を含有するキットに
も関する。そのキットは、例えば、本発明のタンパク
質、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは抗体に結合
した、またはそのタンパク質、ポリペプチド、ポリヌク
レオチドまたは抗体に結合する残基に結合した酵素、蛍
光または放射性標識を含めた本発明のタンパク質、ポリ
ペプチド、ポリヌクレオチドまたは抗体を検出する手段
も含有しうる。
イントラセルラリス特異的アミノ酸またはヌクレオチド
配列、または抗Ｌ．イントラセルラリス抗体の存在を検
出するキットであって、本発明のタンパク質、ポリペプ
チド、ポリヌクレオチドまたは抗体を含有するキットに
も関する。そのキットは、例えば、本発明のタンパク
質、ポリペプチド、ポリヌクレオチドまたは抗体に結合
した、またはそのタンパク質、ポリペプチド、ポリヌク
レオチドまたは抗体に結合する残基に結合した酵素、蛍
光または放射性標識を含めた本発明のタンパク質、ポリ
ペプチド、ポリヌクレオチドまたは抗体を検出する手段
も含有しうる。
【０１７３】次の実施例は、本発明を単に詳しく説明す
るものであり、発明の範囲を制限するものではない。
るものであり、発明の範囲を制限するものではない。
【０１７４】
【実施例】実施例１：Ｌ．イントラセルラリス染色体領
域Ａの分子クローニング ＤＮＡの単離およびＤＮＡライブラリーの構築 鋳型ＤＮＡを、実験的にＬ．イントラセルラリスに感染
したブタの回腸から単離されたブタ腸粘膜から精製し
た。均一化された腸粘膜からのＤＮＡ精製は、（１）No
llau らの方法（Nollau ら，1996, Bio Techniques 20:
784-788）または（２）ＤＮＡのフェノール抽出および
酢酸ナトリウム−エタノール沈降によって行われた。
Ｌ．イントラセルラリス遺伝子配列のクローニングを容
易にするために、いくつかのゲノムライブラリーを構築
した。これらライブラリーを、制限ＤＮＡフラグメント
の５’および３’末端への既知の配列（Vectorette II
TM，Genosys Biotechnologies,Inc., ザ・ウッドラン
ズ，ＴＸ）の連結によって特異的に修飾した。Vectoret
teTMライブラリーは、Ｌ．イントラセルラリスに感染し
たブタ粘膜ＤＮＡ抽出物のアリコートを、制限エンドヌ
クレアーゼＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲＩ、ＤｒａＩまたは
ＨｐａＩを用いて３７℃で一晩別々に消化することによ
って構築された。次に、その反応を、追加の新しい制限
酵素を用いて止め、２ｍＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＤＴＴの
最終濃度に調整した。VectoretteTMテーリング（tailin
g）を、３ピコモルの適当な適合した VectoretteTMリン
カー（ＨｉｎｄIII VectoretteTM：ＨｉｎｄIIIで消化
されたＤＮＡ；ＥｃｏＲＩ；ＥｃｏＲＩで消化されたＤ
ＮＡ；Ｂｌｕｎｔ：ＤｒａＩ、ＨｐａＩで消化されたＤ
ＮＡ）を加えたＴ4ＤＮＡリガーゼ（４００Ｕ）の添加
によって行った。その混合物を２０℃、６０分間；およ
び３７℃、３０分間で３サイクルインキュベートして、
テーリング反応を完了させた後、水を用いて２００μｌ
に調整し、−２０℃で貯蔵した。
域Ａの分子クローニング ＤＮＡの単離およびＤＮＡライブラリーの構築 鋳型ＤＮＡを、実験的にＬ．イントラセルラリスに感染
したブタの回腸から単離されたブタ腸粘膜から精製し
た。均一化された腸粘膜からのＤＮＡ精製は、（１）No
llau らの方法（Nollau ら，1996, Bio Techniques 20:
784-788）または（２）ＤＮＡのフェノール抽出および
酢酸ナトリウム−エタノール沈降によって行われた。
Ｌ．イントラセルラリス遺伝子配列のクローニングを容
易にするために、いくつかのゲノムライブラリーを構築
した。これらライブラリーを、制限ＤＮＡフラグメント
の５’および３’末端への既知の配列（Vectorette II
TM，Genosys Biotechnologies,Inc., ザ・ウッドラン
ズ，ＴＸ）の連結によって特異的に修飾した。Vectoret
teTMライブラリーは、Ｌ．イントラセルラリスに感染し
たブタ粘膜ＤＮＡ抽出物のアリコートを、制限エンドヌ
クレアーゼＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲＩ、ＤｒａＩまたは
ＨｐａＩを用いて３７℃で一晩別々に消化することによ
って構築された。次に、その反応を、追加の新しい制限
酵素を用いて止め、２ｍＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＤＴＴの
最終濃度に調整した。VectoretteTMテーリング（tailin
g）を、３ピコモルの適当な適合した VectoretteTMリン
カー（ＨｉｎｄIII VectoretteTM：ＨｉｎｄIIIで消化
されたＤＮＡ；ＥｃｏＲＩ；ＥｃｏＲＩで消化されたＤ
ＮＡ；Ｂｌｕｎｔ：ＤｒａＩ、ＨｐａＩで消化されたＤ
ＮＡ）を加えたＴ4ＤＮＡリガーゼ（４００Ｕ）の添加
によって行った。その混合物を２０℃、６０分間；およ
び３７℃、３０分間で３サイクルインキュベートして、
テーリング反応を完了させた後、水を用いて２００μｌ
に調整し、−２０℃で貯蔵した。
【０１７５】ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１およびＯｍ
ｐ１００タンパク質をコードしているゲノム領域Ａの分
子クローニング ゲノム領域Ａ（図１に示される）の識別は、ゲノムウォ
ーキングおよびファージライブラリースクリーニング処
理によって行われた。ＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲＩ、Ｄｒ
ａＩおよびＨｐａＩの VectoretteTMライブラリーのス
クリーニングは、細胞壁自己消化に関与する細菌Ｎ−ア
セチルムラモイル−Ｌ−アラニンアミダーゼと相同の
Ｌ．イントラセルラリスからの遺伝子（ａｍｉＢ）に隣
接して位置するＤＮＡフラグメントを得るように行われ
た。オリゴヌクレオチドプライマーＥＲ１５９（配列番
号：３７）、ＥＲ１６１（配列番号：３８）およびＥＲ
１６２（配列番号：３９）は、ａｍｉＢのヌクレオチド
配列に基づいて設計された。３種類全部のプライマー
を、この領域内の（−）鎖を結合するように設計して、
ＡｍｉＢをコードしている遺伝子の上流に位置するＤＮ
Ａの増幅を可能にした。
ｐ１００タンパク質をコードしているゲノム領域Ａの分
子クローニング ゲノム領域Ａ（図１に示される）の識別は、ゲノムウォ
ーキングおよびファージライブラリースクリーニング処
理によって行われた。ＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲＩ、Ｄｒ
ａＩおよびＨｐａＩの VectoretteTMライブラリーのス
クリーニングは、細胞壁自己消化に関与する細菌Ｎ−ア
セチルムラモイル−Ｌ−アラニンアミダーゼと相同の
Ｌ．イントラセルラリスからの遺伝子（ａｍｉＢ）に隣
接して位置するＤＮＡフラグメントを得るように行われ
た。オリゴヌクレオチドプライマーＥＲ１５９（配列番
号：３７）、ＥＲ１６１（配列番号：３８）およびＥＲ
１６２（配列番号：３９）は、ａｍｉＢのヌクレオチド
配列に基づいて設計された。３種類全部のプライマー
を、この領域内の（−）鎖を結合するように設計して、
ＡｍｉＢをコードしている遺伝子の上流に位置するＤＮ
Ａの増幅を可能にした。
【０１７６】ｏｍｐ１００遺伝子のフラグメントのポリ
メラーゼ連鎖増幅には、オリゴヌクレオチドＥＲ１５９
（配列番号：３７）、ＥＲ１６１（配列番号：３８）お
よびＥＲ１６２（配列番号：３９）を、VectoretteTM特
異的プライマー（ＥＲ７０）（配列番号：３３）と組み
合わせて、１ｘＰＣＲ Buffer II（Perkin Elmer）、
１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、各２００μＭのデオキシＮＴ
Ｐ、各５０ピコモルのプライマーおよび２．５Ｕ Ampl
iTaqTM Gold（Perkin Elmer）熱安定性ポリメラーゼを
含有する５０μｌの反応中において用いた。多数の単純
反応を、ＤＮＡ鋳型として４μｌの VectoretteTMライ
ブラリーを用いて行った。増幅は、次のように、すなわ
ち、変性（９５゜９分間）；４０サイクルの変性（９５
゜３０秒間）、アニーリング（６５゜３０秒間）および
重合（７２゜２．５分間）；続いて７２゜で７分間の最
終伸長で行った。
メラーゼ連鎖増幅には、オリゴヌクレオチドＥＲ１５９
（配列番号：３７）、ＥＲ１６１（配列番号：３８）お
よびＥＲ１６２（配列番号：３９）を、VectoretteTM特
異的プライマー（ＥＲ７０）（配列番号：３３）と組み
合わせて、１ｘＰＣＲ Buffer II（Perkin Elmer）、
１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、各２００μＭのデオキシＮＴ
Ｐ、各５０ピコモルのプライマーおよび２．５Ｕ Ampl
iTaqTM Gold（Perkin Elmer）熱安定性ポリメラーゼを
含有する５０μｌの反応中において用いた。多数の単純
反応を、ＤＮＡ鋳型として４μｌの VectoretteTMライ
ブラリーを用いて行った。増幅は、次のように、すなわ
ち、変性（９５゜９分間）；４０サイクルの変性（９５
゜３０秒間）、アニーリング（６５゜３０秒間）および
重合（７２゜２．５分間）；続いて７２゜で７分間の最
終伸長で行った。
【０１７７】増幅された産物を、１．２％アガロースゲ
ル（Sigma）上での分離によって可視化した。ＥＲ１５
９かまたはＥＲ１６２を VectoretteTM特異的プライマ
ーＥＲ７０と組み合わせて用いた場合、約２．５ｋｂの
産物が、ＨｐａＩ VectoretteTMライブラリーの増幅に
よって生じた。このフラグメントは、ＡｍｉＢをコード
しているＬ．イントラセルラリス遺伝子の直ぐ上流の
１．９ｋｂ領域であった。そのＰＣＲ生産物を、ＪＥＴ
sorbTMキット（ＧＥＮＯＭＥＤ，Inc., ResearchTriang
le Park, ＮＣ）を用いるアガロースゲル電気泳動にし
たがって精製し、そしてｐＣＲ２．１ Topo（Invitroge
n, カールズバット，ＣＡ）中にクローン化してプラス
ミドｐＥＲ３９３を生じた。そのインサートを、ベクタ
ー特異的プライマーを用いて部分的に配列決定した。得
られた配列は、ＢＬＡＳＴｘアルゴリズム（Altschul
ら，1990, J.Mol.Biol. 215:403-10）によって分析さ
れ、GenBank データベース中の約８５ｋＤａタンパク質
に類似したタンパク質を部分的にコードすることが示さ
れた。髄膜炎菌、インフルエンザ菌およびパスツレラ・
マルトシダからの報告されたタンパク質は、それぞれ、
Ｏｍｐ８５、防御表面抗原Ｄ１５およびＯｍａ８７であ
った。
ル（Sigma）上での分離によって可視化した。ＥＲ１５
９かまたはＥＲ１６２を VectoretteTM特異的プライマ
ーＥＲ７０と組み合わせて用いた場合、約２．５ｋｂの
産物が、ＨｐａＩ VectoretteTMライブラリーの増幅に
よって生じた。このフラグメントは、ＡｍｉＢをコード
しているＬ．イントラセルラリス遺伝子の直ぐ上流の
１．９ｋｂ領域であった。そのＰＣＲ生産物を、ＪＥＴ
sorbTMキット（ＧＥＮＯＭＥＤ，Inc., ResearchTriang
le Park, ＮＣ）を用いるアガロースゲル電気泳動にし
たがって精製し、そしてｐＣＲ２．１ Topo（Invitroge
n, カールズバット，ＣＡ）中にクローン化してプラス
ミドｐＥＲ３９３を生じた。そのインサートを、ベクタ
ー特異的プライマーを用いて部分的に配列決定した。得
られた配列は、ＢＬＡＳＴｘアルゴリズム（Altschul
ら，1990, J.Mol.Biol. 215:403-10）によって分析さ
れ、GenBank データベース中の約８５ｋＤａタンパク質
に類似したタンパク質を部分的にコードすることが示さ
れた。髄膜炎菌、インフルエンザ菌およびパスツレラ・
マルトシダからの報告されたタンパク質は、それぞれ、
Ｏｍｐ８５、防御表面抗原Ｄ１５およびＯｍａ８７であ
った。
【０１７８】この部分遺伝子フラグメントの新たに識別
された配列（Ｏｍｐ１００タンパクのＣ末端の２／３を
ほぼコードしている）に基づいて、特異的プライマーＥ
Ｒ１７４（配列番号：４６）およびＥＲ１７５（配列番
号：４７）を、ＰＣＲ増幅による VectoretteTMライブ
ラリーの２回目のスクリーニングによって追加の５’フ
ランキング配列を得るように設計した。オリゴヌクレオ
チドＥＲ１７４（配列番号：４６）およびＥＲ１７５
（配列番号：４７）を、プライマーＥＲ７０（配列番
号：３３）と組み合わせて、１ｘＰＣＲ Buffer II（Pe
rkin Elmer）、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、各２００μＭ
のデオキシＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマーおよび
２．５Ｕ AmpliTaqTM Gold（Perkin Elmer）熱安定性
ポリメラーゼを含有する５０μｌの反応中において用い
た。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として２μｌの Vec
toretteTMＥｃｏＲＩおよびＤｒａＩライブラリーを用
いて行った。増幅は、次のように、すなわち、変性（９
５゜９分間）；３５サイクルの変性（９５゜３０秒
間）、アニーリング（６２゜３０秒間）および重合（７
２゜２．５分間）；続いて７２゜で７分間の最終伸長で
行った。
された配列（Ｏｍｐ１００タンパクのＣ末端の２／３を
ほぼコードしている）に基づいて、特異的プライマーＥ
Ｒ１７４（配列番号：４６）およびＥＲ１７５（配列番
号：４７）を、ＰＣＲ増幅による VectoretteTMライブ
ラリーの２回目のスクリーニングによって追加の５’フ
ランキング配列を得るように設計した。オリゴヌクレオ
チドＥＲ１７４（配列番号：４６）およびＥＲ１７５
（配列番号：４７）を、プライマーＥＲ７０（配列番
号：３３）と組み合わせて、１ｘＰＣＲ Buffer II（Pe
rkin Elmer）、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、各２００μＭ
のデオキシＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマーおよび
２．５Ｕ AmpliTaqTM Gold（Perkin Elmer）熱安定性
ポリメラーゼを含有する５０μｌの反応中において用い
た。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として２μｌの Vec
toretteTMＥｃｏＲＩおよびＤｒａＩライブラリーを用
いて行った。増幅は、次のように、すなわち、変性（９
５゜９分間）；３５サイクルの変性（９５゜３０秒
間）、アニーリング（６２゜３０秒間）および重合（７
２゜２．５分間）；続いて７２゜で７分間の最終伸長で
行った。
【０１７９】ＰＣＲによるＥｃｏＲＩおよびＤｒａＩの
VectoretteTMライブラリーのスクリーニング（ＥＲ１
７４かまたはＥＲ１７５をＥＲ７０と組み合わせて用い
る）は、ＥｃｏＲＩ VectoretteTMライブラリーからの
約１．４ｋｂフラグメントの満足すべき増幅を生じた。
そのＰＣＲ産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロ
ースゲル電気泳動にしたがって精製し、そしてｐＣＲ
２．１ Topo 中にクローン化してプラスミドｐＥＲ３９
４を生じた。ＥＲ１７５およびベクター特異的プライマ
ーを用いるｐＥＲ３９４内のインサート両末端の配列分
析は、このフラグメントが、ｐＥＲ３９４内のフラグメ
ントインサートと隣接していた（例えば、オーバーラッ
プしていた）ことを確証し、ｏｍｐ１００遺伝子の５’
末端の決定を可能にした。この分析は、輸送体タンパク
質のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリー
と相同の追加の部分ＯＲＦの存在も示した。したがっ
て、コードされる部分タンパク質をＡＢＣ１と称した。
VectoretteTMライブラリーのスクリーニング（ＥＲ１
７４かまたはＥＲ１７５をＥＲ７０と組み合わせて用い
る）は、ＥｃｏＲＩ VectoretteTMライブラリーからの
約１．４ｋｂフラグメントの満足すべき増幅を生じた。
そのＰＣＲ産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロ
ースゲル電気泳動にしたがって精製し、そしてｐＣＲ
２．１ Topo 中にクローン化してプラスミドｐＥＲ３９
４を生じた。ＥＲ１７５およびベクター特異的プライマ
ーを用いるｐＥＲ３９４内のインサート両末端の配列分
析は、このフラグメントが、ｐＥＲ３９４内のフラグメ
ントインサートと隣接していた（例えば、オーバーラッ
プしていた）ことを確証し、ｏｍｐ１００遺伝子の５’
末端の決定を可能にした。この分析は、輸送体タンパク
質のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリー
と相同の追加の部分ＯＲＦの存在も示した。したがっ
て、コードされる部分タンパク質をＡＢＣ１と称した。
【０１８０】この部分遺伝子フラグメントの新たに識別
された配列（ＡＢＣ１タンパクのＣ末端の１／２をほぼ
コードしている）に基づいて、特異的プライマーＥＲ１
８８（配列番号：５５）を、ＰＣＲ増幅による Vectore
tteTMライブラリーの３回目のスクリーニングによって
追加の５’フランキング配列を得るように設計した。オ
リゴヌクレオチドＥＲ１８８（配列番号：５５）を、プ
ライマーＥＲ７０（配列番号：３３）と組み合わせて、
１ｘＰＣＲ Buffer II、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ 2、各２
００μＭのデオキシＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマ
ーおよび２．５Ｕ AmpliTaqTM Gold 熱安定性ポリメラ
ーゼを含有する５０μｌの反応中において用いた。多数
の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として４μｌの Vectorette
TMＨｉｎｄIII、ＤｒａＩおよびＨｐａＩライブラリー
を用いて行った。増幅は、次のように、すなわち、変性
（９５゜９分間）；３０サイクルの変性（９５゜３０秒
間）、アニーリング（６０゜３０秒間）および重合（７
２゜２．５分間）；続いて７２゜で７分間の最終伸長で
行った。
された配列（ＡＢＣ１タンパクのＣ末端の１／２をほぼ
コードしている）に基づいて、特異的プライマーＥＲ１
８８（配列番号：５５）を、ＰＣＲ増幅による Vectore
tteTMライブラリーの３回目のスクリーニングによって
追加の５’フランキング配列を得るように設計した。オ
リゴヌクレオチドＥＲ１８８（配列番号：５５）を、プ
ライマーＥＲ７０（配列番号：３３）と組み合わせて、
１ｘＰＣＲ Buffer II、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ 2、各２
００μＭのデオキシＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマ
ーおよび２．５Ｕ AmpliTaqTM Gold 熱安定性ポリメラ
ーゼを含有する５０μｌの反応中において用いた。多数
の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として４μｌの Vectorette
TMＨｉｎｄIII、ＤｒａＩおよびＨｐａＩライブラリー
を用いて行った。増幅は、次のように、すなわち、変性
（９５゜９分間）；３０サイクルの変性（９５゜３０秒
間）、アニーリング（６０゜３０秒間）および重合（７
２゜２．５分間）；続いて７２゜で７分間の最終伸長で
行った。
【０１８１】ＰＣＲによるＨｉｎｄIII、ＤｒａＩおよ
びＨｐａＩの VectoretteTMライブラリーのスクリーニ
ング（ＥＲ１８８をＥＲ７０と組み合わせて用いる）
は、ＨｉｎｄIII VectoretteTMライブラリーからの約
０．８ｋｂフラグメントの満足すべき増幅を生じた。そ
のＰＣＲ産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロー
スゲル電気泳動にしたがって精製し、そしてｐＣＲ２．
１ Topo 中にクローン化してプラスミドｐＥＲ３９５を
生じた。ＥＲ１８８およびベクター特異的プライマーを
用いるｐＥＲ３９５内のインサート両末端の配列分析
は、このフラグメントが、ｐＥＲ３９４内のフラグメン
トインサートと隣接していた（例えば、オーバーラップ
していた）ことを確証し、ａｂｃ１遺伝子の５’末端の
決定を可能にした。追加の部分ＯＲＦは、そのａｂｃ１
遺伝子の上流で確認された。そのコードされるタンパク
質を、多数の細菌で見出される保存タンパク質であるＹ
ｃｆＷとの相同性に基づいて、ＹｃｆＷと称した。
びＨｐａＩの VectoretteTMライブラリーのスクリーニ
ング（ＥＲ１８８をＥＲ７０と組み合わせて用いる）
は、ＨｉｎｄIII VectoretteTMライブラリーからの約
０．８ｋｂフラグメントの満足すべき増幅を生じた。そ
のＰＣＲ産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロー
スゲル電気泳動にしたがって精製し、そしてｐＣＲ２．
１ Topo 中にクローン化してプラスミドｐＥＲ３９５を
生じた。ＥＲ１８８およびベクター特異的プライマーを
用いるｐＥＲ３９５内のインサート両末端の配列分析
は、このフラグメントが、ｐＥＲ３９４内のフラグメン
トインサートと隣接していた（例えば、オーバーラップ
していた）ことを確証し、ａｂｃ１遺伝子の５’末端の
決定を可能にした。追加の部分ＯＲＦは、そのａｂｃ１
遺伝子の上流で確認された。そのコードされるタンパク
質を、多数の細菌で見出される保存タンパク質であるＹ
ｃｆＷとの相同性に基づいて、ＹｃｆＷと称した。
【０１８２】ｙｃｆＷ ＯＲＦの残りの部分をコードし
ている領域は、Ｌ．イントラセルラリスゲノムＤＮＡの
部分Ｔｓｐ５０９１消化によって生じた Lambda ＺＡＰ
ExpressTMファージライブラリーをスクリーニングする
ことによって得られた。そのファージライブラリーを、
１０ｍＭ ＭｇＳＯ4、ＩＰＴＧおよびＸ−Ｇａｌの存
在下においてＸＬ１−Blue ＭＲＦ’大腸菌細胞上にプ
レーティングした。透明なプラークを採取し、ファージ
インサートを、Expand Long Template ＰＣＲSystemTM
を供給者（Boehringer Mannheim, インディアナポリ
ス，ＩＮ）によって提示のように用いて増幅させた。Ｔ
３およびＴ７ファージ特異的プライマーを、変性（９４
゜２分間）；２５サイクルの変性（９４゜１０秒間）、
アニーリング（５０゜３０秒間）および重合（６８゜６
分間）；続いて６８゜で７分間の最終伸長から成るＰＣ
Ｒ条件で用いた。得られたＰＣＲ産物を、Ｔ３およびＴ
７プライマーを用いて最終配列決定し、ＢＬＡＳＴｘ分
析によって GenBank データベース中の遺伝子と比較し
た。クローンＡ２１と称される一つのファージは、前に
識別されたｙｃｆＷ、ＡＢＣ１およびｏｍｐ１００ Ｄ
ＮＡ配列にオーバーラップした２．８ｋｂを包含する約
６．１ｋｂインサートを含有した。したがって、このク
ローンは、ＹｃｆＷタンパクのＮ末端をコードしている
ＤＮＡ配列を決定するのに用いられた。追加のＯＲＦ
は、ｙｃｆＷ遺伝子の上流で確認された。この遺伝子
は、いくつかのリシル−ｔＲＮＡシンテターゼとの相同
性を有し且つｌｙｓＳと称されるタンパクをコードして
いた。
ている領域は、Ｌ．イントラセルラリスゲノムＤＮＡの
部分Ｔｓｐ５０９１消化によって生じた Lambda ＺＡＰ
ExpressTMファージライブラリーをスクリーニングする
ことによって得られた。そのファージライブラリーを、
１０ｍＭ ＭｇＳＯ4、ＩＰＴＧおよびＸ−Ｇａｌの存
在下においてＸＬ１−Blue ＭＲＦ’大腸菌細胞上にプ
レーティングした。透明なプラークを採取し、ファージ
インサートを、Expand Long Template ＰＣＲSystemTM
を供給者（Boehringer Mannheim, インディアナポリ
ス，ＩＮ）によって提示のように用いて増幅させた。Ｔ
３およびＴ７ファージ特異的プライマーを、変性（９４
゜２分間）；２５サイクルの変性（９４゜１０秒間）、
アニーリング（５０゜３０秒間）および重合（６８゜６
分間）；続いて６８゜で７分間の最終伸長から成るＰＣ
Ｒ条件で用いた。得られたＰＣＲ産物を、Ｔ３およびＴ
７プライマーを用いて最終配列決定し、ＢＬＡＳＴｘ分
析によって GenBank データベース中の遺伝子と比較し
た。クローンＡ２１と称される一つのファージは、前に
識別されたｙｃｆＷ、ＡＢＣ１およびｏｍｐ１００ Ｄ
ＮＡ配列にオーバーラップした２．８ｋｂを包含する約
６．１ｋｂインサートを含有した。したがって、このク
ローンは、ＹｃｆＷタンパクのＮ末端をコードしている
ＤＮＡ配列を決定するのに用いられた。追加のＯＲＦ
は、ｙｃｆＷ遺伝子の上流で確認された。この遺伝子
は、いくつかのリシル−ｔＲＮＡシンテターゼとの相同
性を有し且つｌｙｓＳと称されるタンパクをコードして
いた。
【０１８３】ａｂｃ１遺伝子のＣ末端部分およびｏｍｐ
１００の予備のヌクレオチド配列は、ｐＥＲ３９３およ
びｐＥＲ３９４内のインサートを配列決定することによ
って得られた。ＹｃｆＷのＣ末端の１４１アミノ酸部分
およびＡＢＣ１のアミノ末端部分をコードしている予備
ヌクレオチド配列は、ｐＥＲ３９５内のインサートを配
列決定することによって得られた。ｙｃｆＷ遺伝子のＮ
末端およびｌｙｓＳをコードしている予備ヌクレオチド
配列は、ファージクローンＡ２１中に含有されたインサ
ートであるＰＣＲ産物を配列決定することによって得ら
れた。予備配列決定に用いられたプライマーには、ｐＥ
Ｒ３９３に関するＥＲ１５９（配列番号：３７）、ＥＲ
１６９（配列番号：４１）、ＥＲ１７０（配列番号：４
２）、ＥＲ１７６（配列番号：４８）およびＥＲ１７７
（配列番号：４９）；ｐＥＲ３９４に関するＥＲ１７５
（配列番号：４７）、ＥＲ１８５（配列番号：５２）、
ＥＲ１８６（配列番号：５３）およびＥＲ１８７（配列
番号：５４）；ｐＥＲ３９５に関するＥＲ１８８（配列
番号：５５）；およびファージクローンＡ２１に関する
ＥＲ２４６（配列番号：９７）、ＥＲ２５４（配列番
号：９８）、ＥＲ２５５（配列番号：９９）、ＥＲ２５
６（配列番号：１００）およびＥＲ２５７（配列番号：
１０１）の他に、ベクター特異的前進Ｍ１３、逆Ｍ１
３、ファージＴ３およびＴ７のプライマーが含まれた。
１００の予備のヌクレオチド配列は、ｐＥＲ３９３およ
びｐＥＲ３９４内のインサートを配列決定することによ
って得られた。ＹｃｆＷのＣ末端の１４１アミノ酸部分
およびＡＢＣ１のアミノ末端部分をコードしている予備
ヌクレオチド配列は、ｐＥＲ３９５内のインサートを配
列決定することによって得られた。ｙｃｆＷ遺伝子のＮ
末端およびｌｙｓＳをコードしている予備ヌクレオチド
配列は、ファージクローンＡ２１中に含有されたインサ
ートであるＰＣＲ産物を配列決定することによって得ら
れた。予備配列決定に用いられたプライマーには、ｐＥ
Ｒ３９３に関するＥＲ１５９（配列番号：３７）、ＥＲ
１６９（配列番号：４１）、ＥＲ１７０（配列番号：４
２）、ＥＲ１７６（配列番号：４８）およびＥＲ１７７
（配列番号：４９）；ｐＥＲ３９４に関するＥＲ１７５
（配列番号：４７）、ＥＲ１８５（配列番号：５２）、
ＥＲ１８６（配列番号：５３）およびＥＲ１８７（配列
番号：５４）；ｐＥＲ３９５に関するＥＲ１８８（配列
番号：５５）；およびファージクローンＡ２１に関する
ＥＲ２４６（配列番号：９７）、ＥＲ２５４（配列番
号：９８）、ＥＲ２５５（配列番号：９９）、ＥＲ２５
６（配列番号：１００）およびＥＲ２５７（配列番号：
１０１）の他に、ベクター特異的前進Ｍ１３、逆Ｍ１
３、ファージＴ３およびＴ７のプライマーが含まれた。
【０１８４】Ｌ．イントラセルラリス領域Ａを包含する
サブゲノムＤＮＡフラグメントの特異的ＰＣＲ増幅 プラスミドｐＥＲ３９３、ｐＥＲ３９４、ｐＥＲ３９５
およびファージクローンＡ２１中に含有されるゲノムフ
ラグメントからのクローニングおよび予備配列決定の結
果を用いて、オーバーラップサブゲノムフラグメントの
特異的増幅のためのオリゴヌクレオチドプライマーを、
Ｌ．イントラセルラリスに感染したブタ粘膜ＤＮＡ抽出
物から直接的に設計した。ＤＮＡ抽出は、上記の方法に
したがって行った。このアプローチは、大腸菌中での遺
伝子フラグメントのクローニング中に起こる可能性があ
る突然変異のために、配列決定用人工産物の導入を省略
する要求に基づいて好適である。ｌｙｓＳと、ｙｃｆＷ
のＮ末端の３／４に隣接するオリゴヌクレオチドＥＲ２
４６（配列番号：９７）およびＥＲ２５４（配列番号：
９８）；ａｂｃ１遺伝子に隣接するオリゴヌクレオチド
ＥＲ２２９（配列番号：７３）およびＥＲ２０６（配列
番号：６６）；およびｏｍｐ１００遺伝子に隣接するＥ
Ｒ２３１（配列番号：７５）およびＥＲ２３２（配列番
号：７６）を用いて、この領域を粘膜ＤＮＡ抽出物から
特異的に増幅させた。ｌｙｓＳ遺伝子は、５０μｌの最
終試料容量中に鋳型としての２μｌの粘膜ＤＮＡ抽出
物、１ｘＰＣ２緩衝液（Ab Peptide,Inc.）、各２００
μＭのｄＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマー、７．５
Ｕ Klen Taq１および０．１５Ｕクローン化Ｐｆｕ熱安
定性ポリメラーゼを含有するＰＣＲ反応中で増幅した。
増幅条件は、９４゜で５分間の変性後、３０サイクルの
変性（９４゜１分間）、アニーリング（５５゜３０秒
間）および重合（７２゜３分間）から成った。７２゜で
７分間の最終伸長は、標的の２．６ｋｂ領域の増幅を完
全にした。ａｂｃ１遺伝子は、５０μｌの最終試料容量
中に鋳型としての１μｌの粘膜ＤＮＡ抽出物、１ｘＰＣ
２緩衝液、各２００μＭのｄＮＴＰ、各５０ピコモルの
プライマー、７．５Ｕ Klen Taq１および０．１５Ｕク
ローン化Ｐｆｕ熱安定性ポリメラーゼを含有する３重Ｐ
ＣＲ反応中で増幅した。増幅条件は、９５゜で５分間の
変性後、３３サイクルの変性（９４゜１分間）、アニー
リング（５８゜３０秒間）および重合（７２゜８０秒
間）から成った。７２゜で１０分間の最終伸長は、標的
遺伝子領域の増幅を完全にした。ｏｍｐ１００遺伝子
は、５０μｌの最終試料容量中に鋳型としての２μｌの
粘膜ＤＮＡ抽出物、１ｘＰＣ２緩衝液、各２００μＭの
ｄＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマー、７．５Ｕ Kl
en Taq１および０．１５Ｕクローン化Ｐｆｕ熱安定性ポ
リメラーゼを含有する４重ＰＣＲ反応中で増幅した。増
幅条件は、９４゜で５分間の変性後、３５サイクルの変
性（９４゜３０秒間）、アニーリング（６０゜３０秒
間）および重合（７２゜３分間）から成った。７２゜で
７分間の最終伸長は、標的遺伝子領域の増幅を完全にし
た。増幅後、適宜、試料をそれぞれプールし、特定の産
物をアガロースゲル電気泳動によって精製後、ＡＢＩ自
動ＤＮＡシークエンサー（Lark Technologies,Inc., ヒ
ューストン，ＴＸ）において DyeDeoxyTM終結反応を用
いる直接配列分析を行った。
サブゲノムＤＮＡフラグメントの特異的ＰＣＲ増幅 プラスミドｐＥＲ３９３、ｐＥＲ３９４、ｐＥＲ３９５
およびファージクローンＡ２１中に含有されるゲノムフ
ラグメントからのクローニングおよび予備配列決定の結
果を用いて、オーバーラップサブゲノムフラグメントの
特異的増幅のためのオリゴヌクレオチドプライマーを、
Ｌ．イントラセルラリスに感染したブタ粘膜ＤＮＡ抽出
物から直接的に設計した。ＤＮＡ抽出は、上記の方法に
したがって行った。このアプローチは、大腸菌中での遺
伝子フラグメントのクローニング中に起こる可能性があ
る突然変異のために、配列決定用人工産物の導入を省略
する要求に基づいて好適である。ｌｙｓＳと、ｙｃｆＷ
のＮ末端の３／４に隣接するオリゴヌクレオチドＥＲ２
４６（配列番号：９７）およびＥＲ２５４（配列番号：
９８）；ａｂｃ１遺伝子に隣接するオリゴヌクレオチド
ＥＲ２２９（配列番号：７３）およびＥＲ２０６（配列
番号：６６）；およびｏｍｐ１００遺伝子に隣接するＥ
Ｒ２３１（配列番号：７５）およびＥＲ２３２（配列番
号：７６）を用いて、この領域を粘膜ＤＮＡ抽出物から
特異的に増幅させた。ｌｙｓＳ遺伝子は、５０μｌの最
終試料容量中に鋳型としての２μｌの粘膜ＤＮＡ抽出
物、１ｘＰＣ２緩衝液（Ab Peptide,Inc.）、各２００
μＭのｄＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマー、７．５
Ｕ Klen Taq１および０．１５Ｕクローン化Ｐｆｕ熱安
定性ポリメラーゼを含有するＰＣＲ反応中で増幅した。
増幅条件は、９４゜で５分間の変性後、３０サイクルの
変性（９４゜１分間）、アニーリング（５５゜３０秒
間）および重合（７２゜３分間）から成った。７２゜で
７分間の最終伸長は、標的の２．６ｋｂ領域の増幅を完
全にした。ａｂｃ１遺伝子は、５０μｌの最終試料容量
中に鋳型としての１μｌの粘膜ＤＮＡ抽出物、１ｘＰＣ
２緩衝液、各２００μＭのｄＮＴＰ、各５０ピコモルの
プライマー、７．５Ｕ Klen Taq１および０．１５Ｕク
ローン化Ｐｆｕ熱安定性ポリメラーゼを含有する３重Ｐ
ＣＲ反応中で増幅した。増幅条件は、９５゜で５分間の
変性後、３３サイクルの変性（９４゜１分間）、アニー
リング（５８゜３０秒間）および重合（７２゜８０秒
間）から成った。７２゜で１０分間の最終伸長は、標的
遺伝子領域の増幅を完全にした。ｏｍｐ１００遺伝子
は、５０μｌの最終試料容量中に鋳型としての２μｌの
粘膜ＤＮＡ抽出物、１ｘＰＣ２緩衝液、各２００μＭの
ｄＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマー、７．５Ｕ Kl
en Taq１および０．１５Ｕクローン化Ｐｆｕ熱安定性ポ
リメラーゼを含有する４重ＰＣＲ反応中で増幅した。増
幅条件は、９４゜で５分間の変性後、３５サイクルの変
性（９４゜３０秒間）、アニーリング（６０゜３０秒
間）および重合（７２゜３分間）から成った。７２゜で
７分間の最終伸長は、標的遺伝子領域の増幅を完全にし
た。増幅後、適宜、試料をそれぞれプールし、特定の産
物をアガロースゲル電気泳動によって精製後、ＡＢＩ自
動ＤＮＡシークエンサー（Lark Technologies,Inc., ヒ
ューストン，ＴＸ）において DyeDeoxyTM終結反応を用
いる直接配列分析を行った。
【０１８５】合成オリゴヌクレオチドプライマーを用い
て、Ｌ．イントラセルラリスからの増幅産物の両ＤＮＡ
鎖を配列決定した。配列分析に用いられるプライマーに
は、ＡＰ５８．１（配列番号：２６）、ＡＰ５８．２
（配列番号：２７）、ＡＰ５９．１（配列番号：２
８）、ＡＰ５９．２（配列番号：２９）、ＡＰ５９．３
（配列番号：３０）、ＡＰ５９．４（配列番号：３
１）、ＡＰ５９．５（配列番号：３２）、ＥＲ１５９
（配列番号：３７）、ＥＲ１６９（配列番号：４１）、
ＥＲ１７０（配列番号：４２）、ＥＲ１７５（配列番
号：４７）、ＥＲ１７６（配列番号：４８）、ＥＲ１７
７（配列番号：４９）、ＥＲ１８５（配列番号：５
２）、ＥＲ１８６（配列番号：５３）、ＥＲ１８７（配
列番号：５４）、ＥＲ１８８（配列番号：５５）、ＥＲ
２０５（配列番号：６５）、ＥＲ２０６（配列番号：６
６）、ＥＲ２１７（配列番号：７１）、ＥＲ２２９（配
列番号：７３）、ＥＲ２３０（配列番号：７４）、ＲＡ
１３８（配列番号：７９）、ＲＡ１３９（配列番号：８
０）、ＲＡ１４０（配列番号：８１）、ＡＰ１８２．１
（配列番号：８３）、ＡＰ１８２．２（配列番号：８
４）、ＡＰ１８２．３（配列番号：８５）、ＡＰ１８
２．４（配列番号：８６）、ＡＰ１８２．５（配列番
号：８７）、ＡＰ１８２．６（配列番号：８８）、ＡＰ
１８２．７（配列番号：８９）、ＡＰ１８２．８（配列
番号：９０）、ＡＰ１８２．９（配列番号：９１）、Ａ
Ｐ１８２．１０（配列番号：９２）、ＡＰ１８２．１１
（配列番号：９３）、ＡＰ１８２．１２（配列番号：９
４）、ＡＰ１８２．１３（配列番号：９５）、ＡＰ１８
２．１４（配列番号：９６）、ＥＲ２４６（配列番号：
９７）、ＥＲ２５４（配列番号：９８）、ＥＲ２５５
（配列番号：９９）、ＥＲ２５６（配列番号：１００）
およびＥＲ２５７（配列番号：１０１）が含まれた。
て、Ｌ．イントラセルラリスからの増幅産物の両ＤＮＡ
鎖を配列決定した。配列分析に用いられるプライマーに
は、ＡＰ５８．１（配列番号：２６）、ＡＰ５８．２
（配列番号：２７）、ＡＰ５９．１（配列番号：２
８）、ＡＰ５９．２（配列番号：２９）、ＡＰ５９．３
（配列番号：３０）、ＡＰ５９．４（配列番号：３
１）、ＡＰ５９．５（配列番号：３２）、ＥＲ１５９
（配列番号：３７）、ＥＲ１６９（配列番号：４１）、
ＥＲ１７０（配列番号：４２）、ＥＲ１７５（配列番
号：４７）、ＥＲ１７６（配列番号：４８）、ＥＲ１７
７（配列番号：４９）、ＥＲ１８５（配列番号：５
２）、ＥＲ１８６（配列番号：５３）、ＥＲ１８７（配
列番号：５４）、ＥＲ１８８（配列番号：５５）、ＥＲ
２０５（配列番号：６５）、ＥＲ２０６（配列番号：６
６）、ＥＲ２１７（配列番号：７１）、ＥＲ２２９（配
列番号：７３）、ＥＲ２３０（配列番号：７４）、ＲＡ
１３８（配列番号：７９）、ＲＡ１３９（配列番号：８
０）、ＲＡ１４０（配列番号：８１）、ＡＰ１８２．１
（配列番号：８３）、ＡＰ１８２．２（配列番号：８
４）、ＡＰ１８２．３（配列番号：８５）、ＡＰ１８
２．４（配列番号：８６）、ＡＰ１８２．５（配列番
号：８７）、ＡＰ１８２．６（配列番号：８８）、ＡＰ
１８２．７（配列番号：８９）、ＡＰ１８２．８（配列
番号：９０）、ＡＰ１８２．９（配列番号：９１）、Ａ
Ｐ１８２．１０（配列番号：９２）、ＡＰ１８２．１１
（配列番号：９３）、ＡＰ１８２．１２（配列番号：９
４）、ＡＰ１８２．１３（配列番号：９５）、ＡＰ１８
２．１４（配列番号：９６）、ＥＲ２４６（配列番号：
９７）、ＥＲ２５４（配列番号：９８）、ＥＲ２５５
（配列番号：９９）、ＥＲ２５６（配列番号：１００）
およびＥＲ２５７（配列番号：１０１）が含まれた。
【０１８６】Ｌ．イントラセルラリスゲノム領域Ａのヌ
クレオチド配列を配列番号：１に挙げる。この領域内に
コードされるＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１およびＯｍ
ｐ１００タンパク質の推定上のアミノ酸配列を、それぞ
れ配列番号：１０２、配列番号：３、配列番号：４およ
び配列番号：５に示す。
クレオチド配列を配列番号：１に挙げる。この領域内に
コードされるＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１およびＯｍ
ｐ１００タンパク質の推定上のアミノ酸配列を、それぞ
れ配列番号：１０２、配列番号：３、配列番号：４およ
び配列番号：５に示す。
【０１８７】領域Ａによって規定されるＬ．イントラセ
ルラリス遺伝子および遺伝子産物の分子分析 ａｍｉＢ遺伝子の上流で確認されたＬ．イントラセルラ
リス染色体領域Ａは、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１お
よびＯｍｐ１００と称されるタンパク質をコードしてい
る（図１）。これら遺伝子は、同じＤＮＡ鎖によってコ
ードされ、極めて接近して配列している。この体制は、
これら遺伝子がオペロンの一部分でありうるし、Ｌｙｓ
Ｓ／ＹｃｆＷおよびＡＢＣ１／Ｏｍｐ１００の場合に翻
訳共役していると考えられることを示唆している。ｌｙ
ｓＳ ＯＲＦは、非定型ＴＴＧ開始コドンから開始する
と考えられ、配列番号：１のヌクレオチド１６５〜１７
４５から伸長すると考えられる。この遺伝子は、約６
０，６２８ダルトンの理論分子量を有するＬｙｓＳ（配
列番号：１０２）と称される推定上の５２６アミノ酸タ
ンパク質をコードしている。ｙｃｆＷ ＯＲＦは、報告
された配列（配列番号：１）のヌクレオチド１７４５〜
３０２８から伸長する。この遺伝子は、約４６，９５７
ダルトンの理論分子量を有するＹｃｆＷ（配列番号：
３）と称される推定上の４２７アミノ酸タンパク質をコ
ードしている。ａｂｃ１ ＯＲＦは、配列番号：１のヌ
クレオチド３０３１〜３７３８から伸長し、約２５，６
１８ダルトンの理論分子量を有する推定上の２３５アミ
ノ酸タンパク質ＡＢＣ１（配列番号：４）をコードして
いる。更に下流であるが４４ヌクレオチドによってこの
ＯＲＦにオーバーラップしているのは、更に別の大きい
読み取り枠である。このＯＲＦはｏｍｐ１００と称され
たが、配列番号：１のヌクレオチド３６９５〜６３８８
から伸長する。そのｏｍｐ１００遺伝子は、Ｏｍｐ１０
０（配列番号：５）と称された推定上の８９６アミノ酸
タンパク質をコードしている。Ｏｍｐ１００タンパク質
は、約１０１，１７８ダルトンの理論分子量を有する。
ルラリス遺伝子および遺伝子産物の分子分析 ａｍｉＢ遺伝子の上流で確認されたＬ．イントラセルラ
リス染色体領域Ａは、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１お
よびＯｍｐ１００と称されるタンパク質をコードしてい
る（図１）。これら遺伝子は、同じＤＮＡ鎖によってコ
ードされ、極めて接近して配列している。この体制は、
これら遺伝子がオペロンの一部分でありうるし、Ｌｙｓ
Ｓ／ＹｃｆＷおよびＡＢＣ１／Ｏｍｐ１００の場合に翻
訳共役していると考えられることを示唆している。ｌｙ
ｓＳ ＯＲＦは、非定型ＴＴＧ開始コドンから開始する
と考えられ、配列番号：１のヌクレオチド１６５〜１７
４５から伸長すると考えられる。この遺伝子は、約６
０，６２８ダルトンの理論分子量を有するＬｙｓＳ（配
列番号：１０２）と称される推定上の５２６アミノ酸タ
ンパク質をコードしている。ｙｃｆＷ ＯＲＦは、報告
された配列（配列番号：１）のヌクレオチド１７４５〜
３０２８から伸長する。この遺伝子は、約４６，９５７
ダルトンの理論分子量を有するＹｃｆＷ（配列番号：
３）と称される推定上の４２７アミノ酸タンパク質をコ
ードしている。ａｂｃ１ ＯＲＦは、配列番号：１のヌ
クレオチド３０３１〜３７３８から伸長し、約２５，６
１８ダルトンの理論分子量を有する推定上の２３５アミ
ノ酸タンパク質ＡＢＣ１（配列番号：４）をコードして
いる。更に下流であるが４４ヌクレオチドによってこの
ＯＲＦにオーバーラップしているのは、更に別の大きい
読み取り枠である。このＯＲＦはｏｍｐ１００と称され
たが、配列番号：１のヌクレオチド３６９５〜６３８８
から伸長する。そのｏｍｐ１００遺伝子は、Ｏｍｐ１０
０（配列番号：５）と称された推定上の８９６アミノ酸
タンパク質をコードしている。Ｏｍｐ１００タンパク質
は、約１０１，１７８ダルトンの理論分子量を有する。
【０１８８】Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタンパク
質のリシル−ｔＲＮＡシンテターゼとの類似性 ＬｙｓＳタンパク質の推定上のアミノ酸配列（配列番
号：１０２）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズム（Altschu
l,S.F. ら，1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402）
によって GenBank に報告された他のタンパク質と比較
し、ＣＬＵＳＴＡＬＷアルゴリズム（Thompson,J.D.
ら，1994, Nucleic Acids Res. 22:4673-4680）によっ
て整列させた。図９に示されるように、この分析は、Ｌ
ｙｓＳが、細胞質リシル−ｔＲＮＡシンテターゼファミ
リーのメンバーとの類似性を有するということを示し
た。Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタンパク質は、バ
チルス・ステアロサーモフィルス（Bacillus stearothe
rmophilus）からのリシル−ｔＲＮＡシンテターゼタン
パク質（Ａｃｃｎ．ＡＢ０１２１００）と４７％の同一
性を有する。その細胞質の場所と一致して、このタンパ
ク質の予想されるＮ末端付近には、分泌シグナル配列が
確認されなかった。
質のリシル−ｔＲＮＡシンテターゼとの類似性 ＬｙｓＳタンパク質の推定上のアミノ酸配列（配列番
号：１０２）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズム（Altschu
l,S.F. ら，1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402）
によって GenBank に報告された他のタンパク質と比較
し、ＣＬＵＳＴＡＬＷアルゴリズム（Thompson,J.D.
ら，1994, Nucleic Acids Res. 22:4673-4680）によっ
て整列させた。図９に示されるように、この分析は、Ｌ
ｙｓＳが、細胞質リシル−ｔＲＮＡシンテターゼファミ
リーのメンバーとの類似性を有するということを示し
た。Ｌ．イントラセルラリスＬｙｓＳタンパク質は、バ
チルス・ステアロサーモフィルス（Bacillus stearothe
rmophilus）からのリシル−ｔＲＮＡシンテターゼタン
パク質（Ａｃｃｎ．ＡＢ０１２１００）と４７％の同一
性を有する。その細胞質の場所と一致して、このタンパ
ク質の予想されるＮ末端付近には、分泌シグナル配列が
確認されなかった。
【０１８９】Ｌ．イントラセルラリスＹｃｆＷおよびＡ
ＢＣ１タンパク質の他の仮定のタンパク質との類似性 ＹｃｆＷタンパク質は、約４０〜４５ｋＤａの寸法の保
存される仮定のタンパク質のファミリーと一定の相同性
を有する。このファミリーのメンバーは、膜貫通タンパ
ク質または膜内在性タンパク質であることが報告されて
いる。このファミリーからの典型的なタンパク質の構造
予想比較は、ＴＭＰｒｅｄ（ＥＭＢｎｅｔ−European M
olecular Biology Network; http://www.ch.embnet.org
/index.html）を用いて行われた。そのＴＭＰｒｅｄプ
ログラムは、膜に広がる領域およびそれらの配向の予測
を行う。そのアルゴリズムは、天然に存在する膜貫通タ
ンパク質のデータベースであるＴＭｂａｓｅの統計分析
に基づく。（Hofmann & Stoffel, 1993, Biol.Chem. Ho
ppe-Seyler 347:166）。この分析は、このタンパク質フ
ァミリー内の相同性が、そのタンパク質のＣ末端付近に
集まった三つの強力な膜貫通ドメインを有することを示
している。本発明者は、このファミリーを代表するもの
の極めてカルボキシル末端にある４個のアミノ酸（ＬＲ
ＹＥ）のところに極めて充分に保存されたドメインに注
目してきた。そのＣ末端領域は多数の膜貫通ドメインを
含有するが、先端のＣ末端は高度に保存されるという知
見は、相同タンパク質のＹｃｆＷファミリーのこの領域
に関係した普遍の機能的必要条件を示唆している。配列
番号：３に示されるＬ．イントラセルラリスＹｃｆＷタ
ンパク質は、先端のＣ末端アミノ酸（ＬＲＹＥ）の他
に、３個のＣ末端膜貫通ドメインも含有する。上の３個
のカルボキシルドメインの他に、ＴＭＰｒｅｄ分析は、
ＹｃｆＷタンパク質の残基１９〜４４が、膜貫通領域を
形成していると考えられることを示している。ＹｃｆＷ
のアミノ末端は、既知の分泌シグナル配列上で操作され
る（trained）ネットワークを用いるＰＳＯＲＴ（６．
４バージョン）計算機アルゴリズムによっても調べられ
る。この分析は、残基２９〜４５が、切断できないシグ
ナル配列（D.J.McGeoch, Virus Research, 3:271,1985
およびG.von Heijne, Nucl.Acids Res., 14:4683,198
6）として作用すると考えられる膜貫通領域（P.Klein
ら，1985, Biochim.Biophys.Acta, 815:468）を形成す
ると考えられることを示している。図２に示されるよう
に、その４２７アミノ酸のＬ．イントラセルラリスＹｃ
ｆＷタンパク質は、発疹チフスリケッチア（Rickettsia
prowazekii）からの４１５残基の仮定のタンパク質
（Ａｃｃｎ．ＡＪ２３５２７２）と３２％の同一性を有
する。
ＢＣ１タンパク質の他の仮定のタンパク質との類似性 ＹｃｆＷタンパク質は、約４０〜４５ｋＤａの寸法の保
存される仮定のタンパク質のファミリーと一定の相同性
を有する。このファミリーのメンバーは、膜貫通タンパ
ク質または膜内在性タンパク質であることが報告されて
いる。このファミリーからの典型的なタンパク質の構造
予想比較は、ＴＭＰｒｅｄ（ＥＭＢｎｅｔ−European M
olecular Biology Network; http://www.ch.embnet.org
/index.html）を用いて行われた。そのＴＭＰｒｅｄプ
ログラムは、膜に広がる領域およびそれらの配向の予測
を行う。そのアルゴリズムは、天然に存在する膜貫通タ
ンパク質のデータベースであるＴＭｂａｓｅの統計分析
に基づく。（Hofmann & Stoffel, 1993, Biol.Chem. Ho
ppe-Seyler 347:166）。この分析は、このタンパク質フ
ァミリー内の相同性が、そのタンパク質のＣ末端付近に
集まった三つの強力な膜貫通ドメインを有することを示
している。本発明者は、このファミリーを代表するもの
の極めてカルボキシル末端にある４個のアミノ酸（ＬＲ
ＹＥ）のところに極めて充分に保存されたドメインに注
目してきた。そのＣ末端領域は多数の膜貫通ドメインを
含有するが、先端のＣ末端は高度に保存されるという知
見は、相同タンパク質のＹｃｆＷファミリーのこの領域
に関係した普遍の機能的必要条件を示唆している。配列
番号：３に示されるＬ．イントラセルラリスＹｃｆＷタ
ンパク質は、先端のＣ末端アミノ酸（ＬＲＹＥ）の他
に、３個のＣ末端膜貫通ドメインも含有する。上の３個
のカルボキシルドメインの他に、ＴＭＰｒｅｄ分析は、
ＹｃｆＷタンパク質の残基１９〜４４が、膜貫通領域を
形成していると考えられることを示している。ＹｃｆＷ
のアミノ末端は、既知の分泌シグナル配列上で操作され
る（trained）ネットワークを用いるＰＳＯＲＴ（６．
４バージョン）計算機アルゴリズムによっても調べられ
る。この分析は、残基２９〜４５が、切断できないシグ
ナル配列（D.J.McGeoch, Virus Research, 3:271,1985
およびG.von Heijne, Nucl.Acids Res., 14:4683,198
6）として作用すると考えられる膜貫通領域（P.Klein
ら，1985, Biochim.Biophys.Acta, 815:468）を形成す
ると考えられることを示している。図２に示されるよう
に、その４２７アミノ酸のＬ．イントラセルラリスＹｃ
ｆＷタンパク質は、発疹チフスリケッチア（Rickettsia
prowazekii）からの４１５残基の仮定のタンパク質
（Ａｃｃｎ．ＡＪ２３５２７２）と３２％の同一性を有
する。
【０１９０】ＡＢＣ１タンパク質の推定上のアミノ酸配
列（配列番号：４）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズムによ
って GenBank に報告された他の既知のタンパク質と比
較した。特に充分に保存される領域（ＧＡＳＧＳＧＫ
Ｓ）は、ＡＢＣ１のアミノ末端付近で確認された。この
領域は、ＡＢＣ型輸送体中に存在するヌクレオチド結合
モチーフＡ（Ｐループ）に相当する。それらＡＢＣ型タ
ンパク質は、広範囲の細胞機能を有するタンパク質の極
めて大きいスーパーファミリーから成る。これらタンパ
ク質の大部分は、ヌクレオチド結合モチーフ内の局所相
同性に基づいてＡＢＣ型タンパク質として分類され、概
して、細胞輸送機能に関与していると考えられる。図３
は、約４５％同一のアミノ酸残基を有する大腸菌からの
ＹｃｆＶ（Ａｃｃｎ．ＡＥ０００２１２）の列と一緒に
ＡＢＣ１の列を示す。大腸菌ＹｃｆＶタンパク質は、有
望なＡＢＣ型輸送体タンパク質である。
列（配列番号：４）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズムによ
って GenBank に報告された他の既知のタンパク質と比
較した。特に充分に保存される領域（ＧＡＳＧＳＧＫ
Ｓ）は、ＡＢＣ１のアミノ末端付近で確認された。この
領域は、ＡＢＣ型輸送体中に存在するヌクレオチド結合
モチーフＡ（Ｐループ）に相当する。それらＡＢＣ型タ
ンパク質は、広範囲の細胞機能を有するタンパク質の極
めて大きいスーパーファミリーから成る。これらタンパ
ク質の大部分は、ヌクレオチド結合モチーフ内の局所相
同性に基づいてＡＢＣ型タンパク質として分類され、概
して、細胞輸送機能に関与していると考えられる。図３
は、約４５％同一のアミノ酸残基を有する大腸菌からの
ＹｃｆＶ（Ａｃｃｎ．ＡＥ０００２１２）の列と一緒に
ＡＢＣ１の列を示す。大腸菌ＹｃｆＶタンパク質は、有
望なＡＢＣ型輸送体タンパク質である。
【０１９１】Ｌ．イントラセルラリスＯｍｐ１００タン
パク質の８５ｋＤａタンパク質との類似性 Ｏｍｐ１００のアミノ末端の検討は、アミノ酸１〜２５
が疎水性であり且つ正に荷電していることを示し、それ
はシグナル配列の特徴を示している（von Heijm, 1985,
J.Mol.Biol. 184:99-105）。既知のシグナル配列上で
操作されるネットワークを用いるＳｉｇｎａｌＰ（１．
１バージョン）計算機アルゴリズム（Nielsen,H. ら，1
997, Prot.Engineering, 10:1-6; http://www.cbs.dtv.
dk/services/signalP/）は、アミノ酸２５と２６との間
の最も可能性のある切断部位を予測した。したがって、
アミノ酸１〜２５は、外膜局在化過程中にＯｍｐ１００
から除去されると考えられる。Ｏｍｐ１００のＣ末端ア
ミノ酸は、外膜タンパク質の正しい局在と一致する特徴
であるフェニルアラニン残基であると考えられる（Stru
yve,M., 1991, J.Mol.Biol. 218:141-148）。
パク質の８５ｋＤａタンパク質との類似性 Ｏｍｐ１００のアミノ末端の検討は、アミノ酸１〜２５
が疎水性であり且つ正に荷電していることを示し、それ
はシグナル配列の特徴を示している（von Heijm, 1985,
J.Mol.Biol. 184:99-105）。既知のシグナル配列上で
操作されるネットワークを用いるＳｉｇｎａｌＰ（１．
１バージョン）計算機アルゴリズム（Nielsen,H. ら，1
997, Prot.Engineering, 10:1-6; http://www.cbs.dtv.
dk/services/signalP/）は、アミノ酸２５と２６との間
の最も可能性のある切断部位を予測した。したがって、
アミノ酸１〜２５は、外膜局在化過程中にＯｍｐ１００
から除去されると考えられる。Ｏｍｐ１００のＣ末端ア
ミノ酸は、外膜タンパク質の正しい局在と一致する特徴
であるフェニルアラニン残基であると考えられる（Stru
yve,M., 1991, J.Mol.Biol. 218:141-148）。
【０１９２】Ｏｍｐ１００タンパク質の推定上のアミノ
酸配列（配列番号：５）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズム
（Altschul,S.F. ら，1997, Nucleic Acids Res. 25:33
89-3402）によって GenBank に報告された他の既知のタ
ンパク質と比較し、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗアルゴリズム
（Thompson,J.D. ら，1994, Nucleic Acids Res. 22:46
73-4680）によって整列させた。図４に示されるよう
に、この分析は、Ｏｍｐ１００が、GenBank データベー
ス中の約８５ｋＤａタンパク質（Ｕ７０２１４と称され
る）と一定の類似性を有することを示した。大腸菌から
のＯｍｐ１００およびこの仮定のタンパク質（Ｙａｅ
Ｔ，Ａｃｃｎ．Ｕ７０２１４またはＡＥ０００１２７）
のＣ末端の列は、これらタンパク質が約２３％同一の残
基を有することを示している。他の報告されたタンパク
質には、特に、フレクスナー赤痢菌（Ｏｍｐ９０）、髄
膜炎菌（Ｏｍｐ８５）、インフルエンザ菌（Ｄ１５）お
よびパスツレラ・マルトシダ（Ｏｍｐ８７）から識別さ
れたものが含まれる。アミノ酸１〜１３９を含めたＮＨ
2末端部分は、いずれの既知のタンパク質とも並列しな
い。コードされるＯｍｐ１００タンパク質のアミノ酸１
〜２００を包含する領域だけを用いるＢＬＡＳＴｐアル
ゴリズムを用いた GenBank の追加の検索では、いずれ
の既知のＯｍｐ８５様タンパク質も検出できなかった。
このデータは、Ｏｍｐ１００のアミノ末端部分がＬ．イ
ントラセルラリスに全く特有であることを示している。
酸配列（配列番号：５）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズム
（Altschul,S.F. ら，1997, Nucleic Acids Res. 25:33
89-3402）によって GenBank に報告された他の既知のタ
ンパク質と比較し、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗアルゴリズム
（Thompson,J.D. ら，1994, Nucleic Acids Res. 22:46
73-4680）によって整列させた。図４に示されるよう
に、この分析は、Ｏｍｐ１００が、GenBank データベー
ス中の約８５ｋＤａタンパク質（Ｕ７０２１４と称され
る）と一定の類似性を有することを示した。大腸菌から
のＯｍｐ１００およびこの仮定のタンパク質（Ｙａｅ
Ｔ，Ａｃｃｎ．Ｕ７０２１４またはＡＥ０００１２７）
のＣ末端の列は、これらタンパク質が約２３％同一の残
基を有することを示している。他の報告されたタンパク
質には、特に、フレクスナー赤痢菌（Ｏｍｐ９０）、髄
膜炎菌（Ｏｍｐ８５）、インフルエンザ菌（Ｄ１５）お
よびパスツレラ・マルトシダ（Ｏｍｐ８７）から識別さ
れたものが含まれる。アミノ酸１〜１３９を含めたＮＨ
2末端部分は、いずれの既知のタンパク質とも並列しな
い。コードされるＯｍｐ１００タンパク質のアミノ酸１
〜２００を包含する領域だけを用いるＢＬＡＳＴｐアル
ゴリズムを用いた GenBank の追加の検索では、いずれ
の既知のＯｍｐ８５様タンパク質も検出できなかった。
このデータは、Ｏｍｐ１００のアミノ末端部分がＬ．イ
ントラセルラリスに全く特有であることを示している。
【０１９３】実施例２：Ｌ．イントラセルラリス染色体
領域Ｂの分子クローニング ＰｏｎＡ、ＨｔｒＡ、ＨｙｐＣおよびＯＲＦ１タンパク
質をコードしているゲノム領域Ｂの分子クローニング ゲノム領域Ｂ（図１に示される）の識別は、ゲノムＡ領
域の識別について記載されたのと同様のゲノムウォーキ
ング処理によって行われた。ＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲ
Ｉ、ＤｒａＩおよびＨｐａＩの VectoretteTMライブラ
リーのスクリーニングは、他の細菌の鞭毛フックタンパ
ク質と相同のタンパク質をコードするＬ．イントラセル
ラリスからの遺伝子ｆｌｇＥに隣接して位置するＤＮＡ
フラグメントを得るように行われた。オリゴヌクレオチ
ドプライマーＥＲ１４２（配列番号：３４）、ＥＲ１５
３（配列番号：３５）およびＥＲ１５８（配列番号：３
６）は、ｆｌｇＥの３’の既知のヌクレオチド配列に基
づいて設計された。３種類全部のプライマーを、この領
域内の（＋）鎖を結合するように設計して、ＦｌｇＥを
コードしている遺伝子の下流に位置するＤＮＡの増幅を
可能にした。
領域Ｂの分子クローニング ＰｏｎＡ、ＨｔｒＡ、ＨｙｐＣおよびＯＲＦ１タンパク
質をコードしているゲノム領域Ｂの分子クローニング ゲノム領域Ｂ（図１に示される）の識別は、ゲノムＡ領
域の識別について記載されたのと同様のゲノムウォーキ
ング処理によって行われた。ＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲ
Ｉ、ＤｒａＩおよびＨｐａＩの VectoretteTMライブラ
リーのスクリーニングは、他の細菌の鞭毛フックタンパ
ク質と相同のタンパク質をコードするＬ．イントラセル
ラリスからの遺伝子ｆｌｇＥに隣接して位置するＤＮＡ
フラグメントを得るように行われた。オリゴヌクレオチ
ドプライマーＥＲ１４２（配列番号：３４）、ＥＲ１５
３（配列番号：３５）およびＥＲ１５８（配列番号：３
６）は、ｆｌｇＥの３’の既知のヌクレオチド配列に基
づいて設計された。３種類全部のプライマーを、この領
域内の（＋）鎖を結合するように設計して、ＦｌｇＥを
コードしている遺伝子の下流に位置するＤＮＡの増幅を
可能にした。
【０１９４】ｐｏｎＡ遺伝子のフラグメントのポリメラ
ーゼ連鎖増幅には、オリゴヌクレオチドＥＲ１４２（配
列番号：３４）、ＥＲ１５３（配列番号：３５）および
ＥＲ１５８（配列番号：３６）を、VectoretteTM特異的
プライマー（ＥＲ７０）（配列番号：３３）と組み合わ
せて、１ｘＰＣＲ Buffer II、１．５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ 2、各２００μＭのデオキシＮＴＰ、各５０ピコモル
のプライマーおよび２．５Ｕ AmpliTaqTM Gold 熱安定
性ポリメラーゼを含有する５０μｌの反応中において用
いた。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として４μｌの V
ectoretteTMライブラリーを用いて行った。増幅アニー
リング温度、伸長時間およびサイクル数は、実験間で異
なり、次の範囲にわたって行われた。変性（９５゜９分
間）；３５〜４０サイクルの変性（９５゜３０秒間）、
アニーリング（５０〜６０゜３０秒間）および重合（７
２゜２．５〜３分間）；続いて７２゜で７分間の最終伸
長。
ーゼ連鎖増幅には、オリゴヌクレオチドＥＲ１４２（配
列番号：３４）、ＥＲ１５３（配列番号：３５）および
ＥＲ１５８（配列番号：３６）を、VectoretteTM特異的
プライマー（ＥＲ７０）（配列番号：３３）と組み合わ
せて、１ｘＰＣＲ Buffer II、１．５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ 2、各２００μＭのデオキシＮＴＰ、各５０ピコモル
のプライマーおよび２．５Ｕ AmpliTaqTM Gold 熱安定
性ポリメラーゼを含有する５０μｌの反応中において用
いた。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として４μｌの V
ectoretteTMライブラリーを用いて行った。増幅アニー
リング温度、伸長時間およびサイクル数は、実験間で異
なり、次の範囲にわたって行われた。変性（９５゜９分
間）；３５〜４０サイクルの変性（９５゜３０秒間）、
アニーリング（５０〜６０゜３０秒間）および重合（７
２゜２．５〜３分間）；続いて７２゜で７分間の最終伸
長。
【０１９５】増幅された産物を、１．２％アガロースゲ
ル上での分離によって可視化した。ＥＲ１５８（配列番
号：３６）を VectoretteTM特異的プライマーＥＲ７０
と組み合わせて用いた場合、約１．２ｋｂの産物が、Ｄ
ｒａＩ VectoretteTMライブラリーの増幅によって生じ
た。この産物の特異的増幅をもたらす条件には、変性
（９５゜９分間）；４０サイクルの変性（９５゜３０秒
間）、アニーリング（６０゜３０秒間）および重合（７
２゜２．５分間）；続いて７２゜で７分間の最終伸長が
含まれた。このフラグメントは、ＦｌｇＥをコードして
いるＬ．イントラセルラリス遺伝子の直ぐ下流の１．４
ｋｂ領域であった。そのＰＣＲ生産物を、ＪＥＴsorbTM
キットを用いるアガロースゲル電気泳動にしたがって精
製し、そしてｐＣＲ２．１ Topo 中にクローン化してプ
ラスミドｐＥＲ３９０を生じた。そのインサートを、Ｅ
Ｒ７０およびＥＲ１５８プライマーを用いて部分的に配
列決定した。得られた配列は、ＢＬＡＳＴｘアルゴリズ
ム（Altschul,S.F. ら，1990）によって分析され、GenB
ank データベース中のペニシリン結合タンパク質のアミ
ノ末端半分に類似したポリペプチドをコードすることが
示された。
ル上での分離によって可視化した。ＥＲ１５８（配列番
号：３６）を VectoretteTM特異的プライマーＥＲ７０
と組み合わせて用いた場合、約１．２ｋｂの産物が、Ｄ
ｒａＩ VectoretteTMライブラリーの増幅によって生じ
た。この産物の特異的増幅をもたらす条件には、変性
（９５゜９分間）；４０サイクルの変性（９５゜３０秒
間）、アニーリング（６０゜３０秒間）および重合（７
２゜２．５分間）；続いて７２゜で７分間の最終伸長が
含まれた。このフラグメントは、ＦｌｇＥをコードして
いるＬ．イントラセルラリス遺伝子の直ぐ下流の１．４
ｋｂ領域であった。そのＰＣＲ生産物を、ＪＥＴsorbTM
キットを用いるアガロースゲル電気泳動にしたがって精
製し、そしてｐＣＲ２．１ Topo 中にクローン化してプ
ラスミドｐＥＲ３９０を生じた。そのインサートを、Ｅ
Ｒ７０およびＥＲ１５８プライマーを用いて部分的に配
列決定した。得られた配列は、ＢＬＡＳＴｘアルゴリズ
ム（Altschul,S.F. ら，1990）によって分析され、GenB
ank データベース中のペニシリン結合タンパク質のアミ
ノ末端半分に類似したポリペプチドをコードすることが
示された。
【０１９６】この部分遺伝子の新たに識別された配列に
基づいて、プライマーＥＲ１６３（配列番号：４０）
を、VectoretteTMライブラリーの２回目のスクリーニン
グによって追加の３’フランキング配列を得るように設
計した。オリゴヌクレオチドＥＲ１６３（配列番号：４
０）を、プライマーＥＲ７０（配列番号：３３）と組み
合わせて、１ｘＰＣＲ Buffer II、１．５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2、各２００μＭのデオキシＮＴＰ、各５０ピコモル
のプライマーおよび２．５Ｕ AmpliTaqTM Gold熱安定
性ポリメラーゼを含有する５０μｌの反応中において用
いた。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として２μｌの V
ectoretteTMＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲＩおよびＨｐａＩラ
イブラリーを用いて行った。増幅は、次のように、すな
わち、変性（９５゜９分間）；３０サイクルの変性（９
５゜３０秒間）、アニーリング（６２゜３０秒間）およ
び重合（７２゜１．５分間）；続いて７２゜で７分間の
最終伸長で行った。
基づいて、プライマーＥＲ１６３（配列番号：４０）
を、VectoretteTMライブラリーの２回目のスクリーニン
グによって追加の３’フランキング配列を得るように設
計した。オリゴヌクレオチドＥＲ１６３（配列番号：４
０）を、プライマーＥＲ７０（配列番号：３３）と組み
合わせて、１ｘＰＣＲ Buffer II、１．５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2、各２００μＭのデオキシＮＴＰ、各５０ピコモル
のプライマーおよび２．５Ｕ AmpliTaqTM Gold熱安定
性ポリメラーゼを含有する５０μｌの反応中において用
いた。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として２μｌの V
ectoretteTMＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲＩおよびＨｐａＩラ
イブラリーを用いて行った。増幅は、次のように、すな
わち、変性（９５゜９分間）；３０サイクルの変性（９
５゜３０秒間）、アニーリング（６２゜３０秒間）およ
び重合（７２゜１．５分間）；続いて７２゜で７分間の
最終伸長で行った。
【０１９７】ＨｉｎｄIII VectoretteTMライブラリー
から２．７ｋｂフラグメントを増幅させた。そのＰＣＲ
産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロースゲル電
気泳動にしたがって精製し、そしてｐＣＲ２．１ Topo
中にクローン化してプラスミドｐＥＲ３９２を生じた。
ベクター特異的プライマーを用いるクローン化されたイ
ンサート両末端の配列分析は、このフラグメントが、ｐ
ＥＲ３９０内のフラグメントインサートと隣接していた
ことを確証した。この分析は、セリンプロテアーゼのＨ
ｔｒＡタンパク質ファミリーのＮＨ2末端の４００残基
にほぼ相当する追加の部分ＯＲＦの存在も示した。した
がって、コードされる部分タンパク質をＨｔｒＡと称し
た。
から２．７ｋｂフラグメントを増幅させた。そのＰＣＲ
産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロースゲル電
気泳動にしたがって精製し、そしてｐＣＲ２．１ Topo
中にクローン化してプラスミドｐＥＲ３９２を生じた。
ベクター特異的プライマーを用いるクローン化されたイ
ンサート両末端の配列分析は、このフラグメントが、ｐ
ＥＲ３９０内のフラグメントインサートと隣接していた
ことを確証した。この分析は、セリンプロテアーゼのＨ
ｔｒＡタンパク質ファミリーのＮＨ2末端の４００残基
にほぼ相当する追加の部分ＯＲＦの存在も示した。した
がって、コードされる部分タンパク質をＨｔｒＡと称し
た。
【０１９８】３回目のゲノムウォーキングを行って、ｈ
ｔｒＡ ＯＲＦ内の更に別の配列を決定した。特異的プ
ライマーＥＲ１７３（配列番号：４５）を、ｐＥＲ３９
２内のインサートの３’末端付近の既知の配列に基づい
て設計した。オリゴヌクレオチドＥＲ１７３（配列番
号：４５）を、プライマーＥＲ７０（配列番号：３３）
と組み合わせて、上記のような５０μｌの反応中におい
て用いた。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として２μｌ
の VectoretteTMＤｒａＩおよびＨｐａＩライブラリー
を用いて行った。増幅（変性（９５゜９分間）；３５サ
イクルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング（６２
゜３０秒間）および重合（７２゜２．５分間）；続いて
７２゜で７分間の最終伸長）は、ＤｒａＩライブラリー
から０．３ｋｂフラグメントを生じた。そのＰＣＲ産物
を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロースゲル電気泳
動にしたがって精製し、ｐＣＲ２．１ Topo 中にクロー
ン化し、そしてそのインサートの両末端について、ベク
ター特異的プライマーを用いて配列決定した。配列およ
びＢＬＡＳＴｘの分析は、ｈｔｒＡ ＯＲＦがそのクロ
ーン化されたフラグメントの３’末端によってオープン
の状態のままであることおよび追加の１０アミノ酸が、
コードされるＨｔｒＡタンパク質の末端の前に残ってい
ると考えられることを示した。
ｔｒＡ ＯＲＦ内の更に別の配列を決定した。特異的プ
ライマーＥＲ１７３（配列番号：４５）を、ｐＥＲ３９
２内のインサートの３’末端付近の既知の配列に基づい
て設計した。オリゴヌクレオチドＥＲ１７３（配列番
号：４５）を、プライマーＥＲ７０（配列番号：３３）
と組み合わせて、上記のような５０μｌの反応中におい
て用いた。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型として２μｌ
の VectoretteTMＤｒａＩおよびＨｐａＩライブラリー
を用いて行った。増幅（変性（９５゜９分間）；３５サ
イクルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング（６２
゜３０秒間）および重合（７２゜２．５分間）；続いて
７２゜で７分間の最終伸長）は、ＤｒａＩライブラリー
から０．３ｋｂフラグメントを生じた。そのＰＣＲ産物
を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロースゲル電気泳
動にしたがって精製し、ｐＣＲ２．１ Topo 中にクロー
ン化し、そしてそのインサートの両末端について、ベク
ター特異的プライマーを用いて配列決定した。配列およ
びＢＬＡＳＴｘの分析は、ｈｔｒＡ ＯＲＦがそのクロ
ーン化されたフラグメントの３’末端によってオープン
の状態のままであることおよび追加の１０アミノ酸が、
コードされるＨｔｒＡタンパク質の末端の前に残ってい
ると考えられることを示した。
【０１９９】最終回のゲノムウォーキングを行って、ｈ
ｔｒＡ ＯＲＦおよび３’フランキング領域の残り部分
を決定した。特異的プライマーＥＲ１８９（配列番号：
５６）を、ｈｔｒＡ ＯＲＦの３’末端付近の既知の配
列に基づいて設計した。オリゴヌクレオチドＥＲ１８９
（配列番号：５６）を、プライマーＥＲ７０（配列番
号：３３）と組み合わせて、上記のような５０μｌの反
応中において用いた。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型と
して４μｌの VectoretteTMＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲＩお
よびＨｐａＩライブラリーを用いて行った。増幅は、次
のように、すなわち、変性（９５゜９分間）；３０サイ
クルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング（６０゜
３０秒間）および重合（７２゜２．５分間）；続いて７
２゜で７分間の最終伸長で行った。増幅は、ＥｃｏＲＩ
ライブラリーから約１ｋｂフラグメントを生じた。その
ＰＣＲ産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロース
ゲル電気泳動にしたがって精製し、ｐＣＲ２．１ Topo
中にクローン化してｐＥＲ３９６を生じた。ベクター特
異的プライマーを用いるｐＥＲ３９６内のインサート両
末端の配列分析は、ｈｔｒＡ遺伝子の３’末端の決定を
可能にした。追加の小さいＯＲＦは、ｈｔｒＡ遺伝子の
下流で確認された。コードされるタンパク質は、他の細
菌で見出されるＨｙｐＣタンパク質との相同性に基づい
て、ＨｙｐＣと称された。ｈｙｐＣから更に下流は、ｏ
ｒｆ１と称される更に別の部分ＯＲＦであり、それは反
対のＤＮＡ鎖によってコードされる。この切断された１
７７アミノ酸ポリペプチドをＯＲＦ１と称した。
ｔｒＡ ＯＲＦおよび３’フランキング領域の残り部分
を決定した。特異的プライマーＥＲ１８９（配列番号：
５６）を、ｈｔｒＡ ＯＲＦの３’末端付近の既知の配
列に基づいて設計した。オリゴヌクレオチドＥＲ１８９
（配列番号：５６）を、プライマーＥＲ７０（配列番
号：３３）と組み合わせて、上記のような５０μｌの反
応中において用いた。多数の単純反応を、ＤＮＡ鋳型と
して４μｌの VectoretteTMＨｉｎｄIII、ＥｃｏＲＩお
よびＨｐａＩライブラリーを用いて行った。増幅は、次
のように、すなわち、変性（９５゜９分間）；３０サイ
クルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング（６０゜
３０秒間）および重合（７２゜２．５分間）；続いて７
２゜で７分間の最終伸長で行った。増幅は、ＥｃｏＲＩ
ライブラリーから約１ｋｂフラグメントを生じた。その
ＰＣＲ産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用いるアガロース
ゲル電気泳動にしたがって精製し、ｐＣＲ２．１ Topo
中にクローン化してｐＥＲ３９６を生じた。ベクター特
異的プライマーを用いるｐＥＲ３９６内のインサート両
末端の配列分析は、ｈｔｒＡ遺伝子の３’末端の決定を
可能にした。追加の小さいＯＲＦは、ｈｔｒＡ遺伝子の
下流で確認された。コードされるタンパク質は、他の細
菌で見出されるＨｙｐＣタンパク質との相同性に基づい
て、ＨｙｐＣと称された。ｈｙｐＣから更に下流は、ｏ
ｒｆ１と称される更に別の部分ＯＲＦであり、それは反
対のＤＮＡ鎖によってコードされる。この切断された１
７７アミノ酸ポリペプチドをＯＲＦ１と称した。
【０２００】ｐｏｎＡ、ｈｔｒＡ、ｈｙｐＣ遺伝子、お
よびｏｒｆ１遺伝子のＣ末端部分の予備ヌクレオチド配
列は、ｐＥＲ３９０、ｐＥＲ３９２およびｐＥＲ３９６
内のインサートを配列決定することによって得られた。
予備配列決定に用いられたプライマーには、ｐＥＲ３９
０に関するＥＲ１９３（配列番号：５９）およびＥＲ１
９４（配列番号：６０）；ｐＥＲ３９２に関するＥＲ１
７１（配列番号：４３）、ＥＲ１７２（配列番号：４
４）、ＥＲ１７８（配列番号：５０）、ＥＲ１７９（配
列番号：５１）、ＥＲ１９０（配列番号：５７）および
ＥＲ１９１（配列番号：５８）；およびｐＥＲ３９６に
関するＥＲ１９５（配列番号：６１）およびＥＲ１９６
（配列番号：６２）の他に、ベクター特異的前進Ｍ１３
および逆Ｍ１３プライマーが含まれた。
よびｏｒｆ１遺伝子のＣ末端部分の予備ヌクレオチド配
列は、ｐＥＲ３９０、ｐＥＲ３９２およびｐＥＲ３９６
内のインサートを配列決定することによって得られた。
予備配列決定に用いられたプライマーには、ｐＥＲ３９
０に関するＥＲ１９３（配列番号：５９）およびＥＲ１
９４（配列番号：６０）；ｐＥＲ３９２に関するＥＲ１
７１（配列番号：４３）、ＥＲ１７２（配列番号：４
４）、ＥＲ１７８（配列番号：５０）、ＥＲ１７９（配
列番号：５１）、ＥＲ１９０（配列番号：５７）および
ＥＲ１９１（配列番号：５８）；およびｐＥＲ３９６に
関するＥＲ１９５（配列番号：６１）およびＥＲ１９６
（配列番号：６２）の他に、ベクター特異的前進Ｍ１３
および逆Ｍ１３プライマーが含まれた。
【０２０１】Ｌ．イントラセルラリス領域Ｂを包含する
サブゲノムＤＮＡフラグメントの特異的ＰＣＲ増幅 プラスミドｐＥＲ３９０、ｐＥＲ３９２およびｐＥＲ３
９６中に含有されるゲノムフラグメントからのクローニ
ングおよび予備配列決定の結果を用いて、オーバーラッ
プサブゲノムフラグメントの特異的増幅のためのオリゴ
ヌクレオチドプライマーを、Ｌ．イントラセルラリスに
感染したブタ粘膜ＤＮＡ抽出物から直接的に設計した
（ＤＮＡ抽出については、上記の方法を用いた）。この
アプローチは、大腸菌中での遺伝子フラグメントのクロ
ーニング中に起こる可能性がある突然変異のために、配
列決定用人工産物の導入を省略する要求に基づいて好適
である。ｐｏｎＡ遺伝子に隣接するオリゴヌクレオチド
ＥＲ２２８（配列番号：７２）およびＥＲ１９０（配列
番号：５７）；ｈｔｒＡ遺伝子に隣接するオリゴヌクレ
オチドＥＲ２０７（配列番号：６７）およびＲＡ１３４
（配列番号：７８）；およびｈｙｐＣ遺伝子に隣接する
オリゴヌクレオチドＥＲ１８９（配列番号：５６）およ
びＥＲ１９６（配列番号：６２）を用いて、この領域を
粘膜ＤＮＡ抽出物から特異的に増幅させた。これらフラ
グメントの端点はオーバーラップし、それによって、隣
接しているサブゲノムＤＮＡフラグメントの特異的増幅
後、独特のオーバーラップＤＮＡフラグメントそれぞれ
に存在する末端ヌクレオチド配列を比較することによる
引き続きの確認を可能にした。したがって、最終配列
は、完全なＬ．イントラセルラリスゲノム領域Ｂであ
る。
サブゲノムＤＮＡフラグメントの特異的ＰＣＲ増幅 プラスミドｐＥＲ３９０、ｐＥＲ３９２およびｐＥＲ３
９６中に含有されるゲノムフラグメントからのクローニ
ングおよび予備配列決定の結果を用いて、オーバーラッ
プサブゲノムフラグメントの特異的増幅のためのオリゴ
ヌクレオチドプライマーを、Ｌ．イントラセルラリスに
感染したブタ粘膜ＤＮＡ抽出物から直接的に設計した
（ＤＮＡ抽出については、上記の方法を用いた）。この
アプローチは、大腸菌中での遺伝子フラグメントのクロ
ーニング中に起こる可能性がある突然変異のために、配
列決定用人工産物の導入を省略する要求に基づいて好適
である。ｐｏｎＡ遺伝子に隣接するオリゴヌクレオチド
ＥＲ２２８（配列番号：７２）およびＥＲ１９０（配列
番号：５７）；ｈｔｒＡ遺伝子に隣接するオリゴヌクレ
オチドＥＲ２０７（配列番号：６７）およびＲＡ１３４
（配列番号：７８）；およびｈｙｐＣ遺伝子に隣接する
オリゴヌクレオチドＥＲ１８９（配列番号：５６）およ
びＥＲ１９６（配列番号：６２）を用いて、この領域を
粘膜ＤＮＡ抽出物から特異的に増幅させた。これらフラ
グメントの端点はオーバーラップし、それによって、隣
接しているサブゲノムＤＮＡフラグメントの特異的増幅
後、独特のオーバーラップＤＮＡフラグメントそれぞれ
に存在する末端ヌクレオチド配列を比較することによる
引き続きの確認を可能にした。したがって、最終配列
は、完全なＬ．イントラセルラリスゲノム領域Ｂであ
る。
【０２０２】オーバーラップするｐｏｎＡ、ｈｔｒＡお
よびｈｙｐＣ遺伝子領域を、５０μｌの最終試料容量中
に鋳型としての１μｌの粘膜ＤＮＡ抽出物、１ｘＰＣ２
緩衝液（Ab Peptide,Inc.）、各２００μＭのｄＮＴ
Ｐ、各５０ピコモルのプライマー、７．５Ｕ Klen Taq
１および０．１５Ｕクローン化Ｐｆｕ熱安定性ポリメラ
ーゼをそれぞれ含有する３重ＰＣＲ反応中で増幅した。
ｐｏｎＡの増幅条件は、９５゜で５分間の変性後、３３
サイクルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング（６
２゜３０秒間）および重合（７２゜３分間）から成っ
た。ｈｔｒＡの増幅条件は、９４゜で５分間の変性後、
３３サイクルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング
（５８゜３０秒間）および重合（７２゜３分間）から成
った。ｈｙｐＣの増幅条件は、９４゜で５分間の変性
後、３３サイクルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリ
ング（６２゜３０秒間）および重合（７２゜８０秒間）
から成った。７２゜で７分間の最終伸長は、標的の遺伝
子領域それぞれの増幅を完全にした。増幅後、試料をそ
れぞれ別々にプールし、特定の産物をアガロースゲル電
気泳動によって精製後、ＡＢＩ自動ＤＮＡシークエンサ
ー（Lark Technologies,Inc., ヒューストン，ＴＸ）に
おいて DyeDeoxyTM終結反応を用いる直接配列分析を行
った。
よびｈｙｐＣ遺伝子領域を、５０μｌの最終試料容量中
に鋳型としての１μｌの粘膜ＤＮＡ抽出物、１ｘＰＣ２
緩衝液（Ab Peptide,Inc.）、各２００μＭのｄＮＴ
Ｐ、各５０ピコモルのプライマー、７．５Ｕ Klen Taq
１および０．１５Ｕクローン化Ｐｆｕ熱安定性ポリメラ
ーゼをそれぞれ含有する３重ＰＣＲ反応中で増幅した。
ｐｏｎＡの増幅条件は、９５゜で５分間の変性後、３３
サイクルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング（６
２゜３０秒間）および重合（７２゜３分間）から成っ
た。ｈｔｒＡの増幅条件は、９４゜で５分間の変性後、
３３サイクルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング
（５８゜３０秒間）および重合（７２゜３分間）から成
った。ｈｙｐＣの増幅条件は、９４゜で５分間の変性
後、３３サイクルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリ
ング（６２゜３０秒間）および重合（７２゜８０秒間）
から成った。７２゜で７分間の最終伸長は、標的の遺伝
子領域それぞれの増幅を完全にした。増幅後、試料をそ
れぞれ別々にプールし、特定の産物をアガロースゲル電
気泳動によって精製後、ＡＢＩ自動ＤＮＡシークエンサ
ー（Lark Technologies,Inc., ヒューストン，ＴＸ）に
おいて DyeDeoxyTM終結反応を用いる直接配列分析を行
った。
【０２０３】合成オリゴヌクレオチドプライマーを用い
て、Ｌ．イントラセルラリスからの増幅産物の両ＤＮＡ
鎖を配列決定した。配列分析に用いられるプライマーに
は、ＡＰ５５．１（配列番号：１０）、ＡＰ５５．２
（配列番号：１１）、ＡＰ５５．３（配列番号：１
２）、ＡＰ５５．４（配列番号：１３）、ＡＰ５５．５
（配列番号：１４）、ＡＰ５５．６（配列番号：１
５）、ＡＰ５５．７（配列番号：１６）、ＡＰ５５．８
（配列番号：１７）、ＡＰ５５．９（配列番号：１
８）、ＡＰ５５．１０（配列番号：１９）、ＡＰ５５．
１１（配列番号：２０）、ＡＰ５６．１（配列番号：２
１）、ＡＰ５６．２（配列番号：２２）、ＡＰ５６．３
（配列番号：２３）、ＡＰ５７．１（配列番号：２
４）、ＡＰ５７．２（配列番号：２５）、ＥＲ１５８
（配列番号：３６）、ＥＲ１６３（配列番号：４０）、
ＥＲ１７１（配列番号：４３）、ＥＲ１７２（配列番
号：４４）、ＥＲ１７３（配列番号：４５）、ＥＲ１７
８（配列番号：５０）、ＥＲ１７９（配列番号：５
１）、ＥＲ１８９（配列番号：５６）、ＥＲ１９０（配
列番号：５７）、ＥＲ１９１（配列番号：５８）、ＥＲ
１９３（配列番号：５９）、ＥＲ１９４（配列番号：６
０）、ＥＲ１９５（配列番号：６１）、ＥＲ１９６（配
列番号：６２）、ＥＲ２０３（配列番号：６３）、ＥＲ
２０４（配列番号：６４）、ＥＲ２０７（配列番号：６
７）、ＥＲ２０８（配列番号：６８）、ＥＲ２１３（配
列番号：６９）、ＥＲ２２８（配列番号：７２）、ＲＡ
１３３（配列番号：７７）、ＲＡ１３４（配列番号：７
８）およびＲＡ１７１（配列番号：８２）が含まれた。
て、Ｌ．イントラセルラリスからの増幅産物の両ＤＮＡ
鎖を配列決定した。配列分析に用いられるプライマーに
は、ＡＰ５５．１（配列番号：１０）、ＡＰ５５．２
（配列番号：１１）、ＡＰ５５．３（配列番号：１
２）、ＡＰ５５．４（配列番号：１３）、ＡＰ５５．５
（配列番号：１４）、ＡＰ５５．６（配列番号：１
５）、ＡＰ５５．７（配列番号：１６）、ＡＰ５５．８
（配列番号：１７）、ＡＰ５５．９（配列番号：１
８）、ＡＰ５５．１０（配列番号：１９）、ＡＰ５５．
１１（配列番号：２０）、ＡＰ５６．１（配列番号：２
１）、ＡＰ５６．２（配列番号：２２）、ＡＰ５６．３
（配列番号：２３）、ＡＰ５７．１（配列番号：２
４）、ＡＰ５７．２（配列番号：２５）、ＥＲ１５８
（配列番号：３６）、ＥＲ１６３（配列番号：４０）、
ＥＲ１７１（配列番号：４３）、ＥＲ１７２（配列番
号：４４）、ＥＲ１７３（配列番号：４５）、ＥＲ１７
８（配列番号：５０）、ＥＲ１７９（配列番号：５
１）、ＥＲ１８９（配列番号：５６）、ＥＲ１９０（配
列番号：５７）、ＥＲ１９１（配列番号：５８）、ＥＲ
１９３（配列番号：５９）、ＥＲ１９４（配列番号：６
０）、ＥＲ１９５（配列番号：６１）、ＥＲ１９６（配
列番号：６２）、ＥＲ２０３（配列番号：６３）、ＥＲ
２０４（配列番号：６４）、ＥＲ２０７（配列番号：６
７）、ＥＲ２０８（配列番号：６８）、ＥＲ２１３（配
列番号：６９）、ＥＲ２２８（配列番号：７２）、ＲＡ
１３３（配列番号：７７）、ＲＡ１３４（配列番号：７
８）およびＲＡ１７１（配列番号：８２）が含まれた。
【０２０４】Ｌ．イントラセルラリスゲノム領域Ｂのヌ
クレオチド配列を配列番号：２に挙げる。この領域内に
コードされるＰｏｎＡ、ＨｔｒＡ、ＨｙｐＣおよびＯＲ
Ｆ１タンパク質の推定上のアミノ酸配列を、それぞれ配
列番号：６、配列番号：７、配列番号：８および配列番
号：９に示す。
クレオチド配列を配列番号：２に挙げる。この領域内に
コードされるＰｏｎＡ、ＨｔｒＡ、ＨｙｐＣおよびＯＲ
Ｆ１タンパク質の推定上のアミノ酸配列を、それぞれ配
列番号：６、配列番号：７、配列番号：８および配列番
号：９に示す。
【０２０５】領域Ｂによって規定されるＬ．イントラセ
ルラリス遺伝子および遺伝子産物の分子分析 ｆｌｇＥ遺伝子の下流で確認されたＬ．イントラセルラ
リス染色体領域Ｂは、ＰｏｎＡ、ＨｔｒＡ、ＨｙｐＣ、
および部分“ＯＲＦ１”タンパク質と称されるタンパク
質をコードしている（図１）。ｆｌｇＥ ＯＲＦの一部
分は、ここで与えられ、ヌクレオチド１〜１２５から伸
長する（配列番号：２）。ｐｏｎＡ ＯＲＦは、配列番
号：２のヌクレオチド２５２〜２６９０から伸長し、約
９０，２６３ダルトンの理論分子量を有する推定上の８
１２アミノ酸タンパク質ＰｏｎＡ（配列番号：６）をコ
ードしている。別のインフレーム翻訳開始コドンは、ヌ
クレオチド２７６に存在し、それは、用いられる場合、
約８９，３１３ダルトンの理論分子量を有する僅かに小
さい８０４アミノ酸タンパク質をコードすると考えられ
る。ｈｔｒＡ ＯＲＦは、配列番号：２のヌクレオチド
２９８１〜４３１５から伸長し、約５０，４７８ダルト
ンの理論分子量を有する推定上の４７４アミノ酸タンパ
ク質ＨｔｒＡ（配列番号：７）をコードしている。小さ
いｈｙｐＣＯＲＦは、配列番号：２のヌクレオチド４５
８１〜４８２９から伸長し、約８，８８８ダルトンの理
論分子量を有する推定上の８２アミノ酸タンパク質Ｈｙ
ｐＣ（配列番号：８）をコードしている。更に下流で且
つ反対の配向で転写されるのは、更に別の読み取り枠で
ある。このＯＲＦは“ｏｒｆ１”と称されたが、配列番
号：２の３’末端のヌクレオチド４９１２〜５４４５か
ら伸長する。このＯＲＦは、配列番号：２の３’末端に
よってオープンの状態のままであり、したがって、約２
０，３４５ダルトンの理論分子量を有する切断されたタ
ンパク質のＣ末端の１７７アミノ酸をコードしている。
図８に示されるように、コードされるＯＲＦ１タンパク
質（配列番号：９）は、メタノコッカス・ヤナシイ（Me
thanococcus jannaschii）ゲノムからの遺伝子“ＭＪ１
１２３”（Ａｃｃｎ．Ｕ６７５５５）によってコードさ
れる２０５アミノ酸の仮定のタンパク質と一定の相同性
を有する。
ルラリス遺伝子および遺伝子産物の分子分析 ｆｌｇＥ遺伝子の下流で確認されたＬ．イントラセルラ
リス染色体領域Ｂは、ＰｏｎＡ、ＨｔｒＡ、ＨｙｐＣ、
および部分“ＯＲＦ１”タンパク質と称されるタンパク
質をコードしている（図１）。ｆｌｇＥ ＯＲＦの一部
分は、ここで与えられ、ヌクレオチド１〜１２５から伸
長する（配列番号：２）。ｐｏｎＡ ＯＲＦは、配列番
号：２のヌクレオチド２５２〜２６９０から伸長し、約
９０，２６３ダルトンの理論分子量を有する推定上の８
１２アミノ酸タンパク質ＰｏｎＡ（配列番号：６）をコ
ードしている。別のインフレーム翻訳開始コドンは、ヌ
クレオチド２７６に存在し、それは、用いられる場合、
約８９，３１３ダルトンの理論分子量を有する僅かに小
さい８０４アミノ酸タンパク質をコードすると考えられ
る。ｈｔｒＡ ＯＲＦは、配列番号：２のヌクレオチド
２９８１〜４３１５から伸長し、約５０，４７８ダルト
ンの理論分子量を有する推定上の４７４アミノ酸タンパ
ク質ＨｔｒＡ（配列番号：７）をコードしている。小さ
いｈｙｐＣＯＲＦは、配列番号：２のヌクレオチド４５
８１〜４８２９から伸長し、約８，８８８ダルトンの理
論分子量を有する推定上の８２アミノ酸タンパク質Ｈｙ
ｐＣ（配列番号：８）をコードしている。更に下流で且
つ反対の配向で転写されるのは、更に別の読み取り枠で
ある。このＯＲＦは“ｏｒｆ１”と称されたが、配列番
号：２の３’末端のヌクレオチド４９１２〜５４４５か
ら伸長する。このＯＲＦは、配列番号：２の３’末端に
よってオープンの状態のままであり、したがって、約２
０，３４５ダルトンの理論分子量を有する切断されたタ
ンパク質のＣ末端の１７７アミノ酸をコードしている。
図８に示されるように、コードされるＯＲＦ１タンパク
質（配列番号：９）は、メタノコッカス・ヤナシイ（Me
thanococcus jannaschii）ゲノムからの遺伝子“ＭＪ１
１２３”（Ａｃｃｎ．Ｕ６７５５５）によってコードさ
れる２０５アミノ酸の仮定のタンパク質と一定の相同性
を有する。
【０２０６】Ｌ．イントラセルラリスＨｙｐＣタンパク
質のヒドロゲナーゼ成熟タンパク質との類似性 ＨｙｐＣタンパク質は、ヒドロゲナーゼ成熟タンパク質
のｈｙｐ／ｈｕｐファミリーとの相同性を有する。ヒド
ロゲナーゼは、分子水素の可逆酸化を触媒し、水素が酸
化されるまたは生じる多数の適切な嫌気性過程に関与し
ている（Adams,M.W.W., ら，1990, Biochem.Biophys.Ac
ta 594:105-176）。ＨｙｐＣタンパク質は、大腸菌にお
ける触媒活性なヒドロゲナーゼイソ酵素の成熟に必要で
ある。この過程におけるＨｙｐＣの正確な役割はまだ知
られていないが、ヒドロゲナーゼ成熟は、ニッケル挿
入、タンパク質折りたたみ、Ｃ末端タンパク質分解プロ
セシング、膜組込みおよび還元的活性化を伴う（Lutz,
S., ら，1991, Mol.Microbiol. 5:123-135; Przybyla,
A.E., ら，1992, FEMS Microbiol.Rev. 88:109-136）。
ＨｙｐＣタンパク質は、デスルフォビブリオ・ギガス８
２アミノ酸ＨｙｎＤタンパク質（Ａｃｃｎ．ＡＪ２２３
６６９，図７に示される）に４１％一致し、リゾビウム
・レグミノサルムからの７５アミノ酸ＨｙｐＣタンパク
質に３９％一致する。
質のヒドロゲナーゼ成熟タンパク質との類似性 ＨｙｐＣタンパク質は、ヒドロゲナーゼ成熟タンパク質
のｈｙｐ／ｈｕｐファミリーとの相同性を有する。ヒド
ロゲナーゼは、分子水素の可逆酸化を触媒し、水素が酸
化されるまたは生じる多数の適切な嫌気性過程に関与し
ている（Adams,M.W.W., ら，1990, Biochem.Biophys.Ac
ta 594:105-176）。ＨｙｐＣタンパク質は、大腸菌にお
ける触媒活性なヒドロゲナーゼイソ酵素の成熟に必要で
ある。この過程におけるＨｙｐＣの正確な役割はまだ知
られていないが、ヒドロゲナーゼ成熟は、ニッケル挿
入、タンパク質折りたたみ、Ｃ末端タンパク質分解プロ
セシング、膜組込みおよび還元的活性化を伴う（Lutz,
S., ら，1991, Mol.Microbiol. 5:123-135; Przybyla,
A.E., ら，1992, FEMS Microbiol.Rev. 88:109-136）。
ＨｙｐＣタンパク質は、デスルフォビブリオ・ギガス８
２アミノ酸ＨｙｎＤタンパク質（Ａｃｃｎ．ＡＪ２２３
６６９，図７に示される）に４１％一致し、リゾビウム
・レグミノサルムからの７５アミノ酸ＨｙｐＣタンパク
質に３９％一致する。
【０２０７】Ｌ．イントラセルラリスＰｏｎＡタンパク
質のペニシリン結合タンパク質との類似性 ｐｏｎＡ ＯＲＦは、約９０，２６３ダルトンの理論分
子量を有する推定上の８１２アミノ酸タンパク質をコー
ドしている。別のインフレームメチオニンコドンが存在
し、それは、約８９，３１３ダルトンの理論分子量を有
する僅かに小さい８０４アミノ酸タンパク質をコードし
ている。類似のインフレームメチオニンコドンは、他の
特性決定されたｐｏｎＡ ＯＲＦ中で確認されている。
例えば、ナイセリア・フラベセンス（Ａｃｃｎ．ＡＦ０
８７６７７）、淋菌（Ａｃｃｎ．Ｕ７２８７６）および
髄膜炎菌（Ａｃｃｎ．Ｕ８０９３３）からのＰｏｎＡ同
族体は、それぞれ８個、６個および６個のコドンによっ
て隔てられたアミノ末端インフレームメチオニンコドン
を含有する。Ｌ．イントラセルラリスと同様、ナイセリ
ア類のｐｏｎＡ遺伝子は、認識できないリボソーム結合
部位が先行するので、真の開始メチオニンの予測は更に
複雑である。淋菌ＦＡ１９ ＰｏｎＡタンパク質のＮ末
端配列決定は、次のメチオニンが、この菌株における好
ましい出発部位であることを示した（Ropp ら，1997,
J.Bacteriol. 179:2783-2787）。上流のメチオニンコド
ンは、Ｌ．イントラセルラリスからのコードされるＰｏ
ｎＡタンパク質の推定上の開始部位として用いられた。
質のペニシリン結合タンパク質との類似性 ｐｏｎＡ ＯＲＦは、約９０，２６３ダルトンの理論分
子量を有する推定上の８１２アミノ酸タンパク質をコー
ドしている。別のインフレームメチオニンコドンが存在
し、それは、約８９，３１３ダルトンの理論分子量を有
する僅かに小さい８０４アミノ酸タンパク質をコードし
ている。類似のインフレームメチオニンコドンは、他の
特性決定されたｐｏｎＡ ＯＲＦ中で確認されている。
例えば、ナイセリア・フラベセンス（Ａｃｃｎ．ＡＦ０
８７６７７）、淋菌（Ａｃｃｎ．Ｕ７２８７６）および
髄膜炎菌（Ａｃｃｎ．Ｕ８０９３３）からのＰｏｎＡ同
族体は、それぞれ８個、６個および６個のコドンによっ
て隔てられたアミノ末端インフレームメチオニンコドン
を含有する。Ｌ．イントラセルラリスと同様、ナイセリ
ア類のｐｏｎＡ遺伝子は、認識できないリボソーム結合
部位が先行するので、真の開始メチオニンの予測は更に
複雑である。淋菌ＦＡ１９ ＰｏｎＡタンパク質のＮ末
端配列決定は、次のメチオニンが、この菌株における好
ましい出発部位であることを示した（Ropp ら，1997,
J.Bacteriol. 179:2783-2787）。上流のメチオニンコド
ンは、Ｌ．イントラセルラリスからのコードされるＰｏ
ｎＡタンパク質の推定上の開始部位として用いられた。
【０２０８】ＰｏｎＡタンパク質の構造予測は、ＴＭＰ
ｒｅｄを用いて行われた。そのＴＭＰｒｅｄプログラム
は、膜に広がる領域およびそれらの配向の予測を行う
（K.Hofmann & W.Stoffel, 1993. TMbase- A database
of membrane spanning proteins segments. Biol.Chem.
Hoppe-Seyler 347:166）。この分析は、ＰｏｎＡが、
そのタンパク質のＮＨ2末端に強力な膜貫通ドメインを
有することを示す。ＰｏｎＡのアミノ末端は、既知のシ
グナル配列上で操作されるネットワークを用いるＰＳＯ
ＲＴ（６．４バージョン）計算機アルゴリズムによって
も調べられた。この分析は、残基１６〜３２が、切断で
きないシグナル配列（D.J.McGeoch, VirusResearch, 3:
271,1985 および G.von Heijne, Nucl.Acids Res., 14:
4683,1986）として作用すると考えられる膜貫通領域
（P.Klein ら，1985, Biochim.Biophys.Acta, 815:46
8）を形成すると考えられることを示している。したが
って、ＰｏｎＡのアミノ末端は、細菌の内膜にタンパク
質を固定すると考えられ、それは、他のペニシリン結合
タンパク質の局在化の方法と似ている。
ｒｅｄを用いて行われた。そのＴＭＰｒｅｄプログラム
は、膜に広がる領域およびそれらの配向の予測を行う
（K.Hofmann & W.Stoffel, 1993. TMbase- A database
of membrane spanning proteins segments. Biol.Chem.
Hoppe-Seyler 347:166）。この分析は、ＰｏｎＡが、
そのタンパク質のＮＨ2末端に強力な膜貫通ドメインを
有することを示す。ＰｏｎＡのアミノ末端は、既知のシ
グナル配列上で操作されるネットワークを用いるＰＳＯ
ＲＴ（６．４バージョン）計算機アルゴリズムによって
も調べられた。この分析は、残基１６〜３２が、切断で
きないシグナル配列（D.J.McGeoch, VirusResearch, 3:
271,1985 および G.von Heijne, Nucl.Acids Res., 14:
4683,1986）として作用すると考えられる膜貫通領域
（P.Klein ら，1985, Biochim.Biophys.Acta, 815:46
8）を形成すると考えられることを示している。したが
って、ＰｏｎＡのアミノ末端は、細菌の内膜にタンパク
質を固定すると考えられ、それは、他のペニシリン結合
タンパク質の局在化の方法と似ている。
【０２０９】ＰｏｎＡタンパク質は、他の細菌で識別さ
れるクラスＡ高分子質量ペニシリン結合タンパク質（Ｐ
ＢＰ）との相同性を有する。ペニシリン結合タンパク質
は、ペプチドグリカン合成の最終段階に関与する細菌の
細胞質膜タンパク質である。それらクラスＡタンパク質
は、概して、グリカン鎖を重合するグリコシルトランス
フェラーゼおよびこれら鎖をそれらのペプチド側鎖によ
って架橋するトランスペプチダーゼの２種類の酵素活性
を示す。これらの反応は、細胞質膜の外表面でかまたは
更に外側で触媒されるので、ペプチドグリカン合成に関
与するタンパク質の主要部分は、ペリプラズム中に局在
している。ＰｏｎＡタンパク質の推定上のアミノ酸配列
（配列番号：６）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズム（Alts
chul,S.F. ら，1997, 上記）によって GenBank に報告
された他のタンパク質と比較し、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗア
ルゴリズム（Thompson ら，1994, 上記）によって整列
させた。図５に示されるように、この分析は、ＰｏｎＡ
が、ナイセリア・フラベセンス（Ａｃｃｎ．ＡＦ０８７
６７７）からのペニシリン結合タンパク質に最も似てい
ることを示した。ＰｏｎＡは、クラスＡ高分子質量ＰＢ
Ｐに特有の特徴を有する。アミノ酸１２４〜１３４（Ｒ
ＱＧＧＳＴＩＴＱＱＶ）を含めた配列は、全てのクラス
Ａ高分子質量ＰＢＰ中で見出されるＱＧＡＳＴボックス
（Popham ら，1994, J.Bacteriol. 176:7197-7205）と
して知られる高度に保存される共通アミノ酸配列に相当
する。ＰｏｎＡのＣ末端側の半分内に、ペニシロイルセ
リントランスフェラーゼスーパーファミリーの全メンバ
ー中に高度に保存される三つの領域が見出されうる。こ
れら領域には、残基５０７〜５１０の活性部位セリンを
含有するＳＸＸＫ四分子（ＳＡＦＫ）、残基５６５〜５
６７のＳＸＮ三分子（ＳＲＮ）および残基６８８〜６９
１のＫＴ（Ｓ）Ｇ四分子（ＫＴＧ）が含まれる。これら
モチーフは、折りたたまれたタンパク質中で互いに近づ
けられて、β−ラクタム抗生物質と相互作用するトラン
スペプチダーゼドメイン活性部位ポケットを形成すると
考えられる。
れるクラスＡ高分子質量ペニシリン結合タンパク質（Ｐ
ＢＰ）との相同性を有する。ペニシリン結合タンパク質
は、ペプチドグリカン合成の最終段階に関与する細菌の
細胞質膜タンパク質である。それらクラスＡタンパク質
は、概して、グリカン鎖を重合するグリコシルトランス
フェラーゼおよびこれら鎖をそれらのペプチド側鎖によ
って架橋するトランスペプチダーゼの２種類の酵素活性
を示す。これらの反応は、細胞質膜の外表面でかまたは
更に外側で触媒されるので、ペプチドグリカン合成に関
与するタンパク質の主要部分は、ペリプラズム中に局在
している。ＰｏｎＡタンパク質の推定上のアミノ酸配列
（配列番号：６）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズム（Alts
chul,S.F. ら，1997, 上記）によって GenBank に報告
された他のタンパク質と比較し、ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗア
ルゴリズム（Thompson ら，1994, 上記）によって整列
させた。図５に示されるように、この分析は、ＰｏｎＡ
が、ナイセリア・フラベセンス（Ａｃｃｎ．ＡＦ０８７
６７７）からのペニシリン結合タンパク質に最も似てい
ることを示した。ＰｏｎＡは、クラスＡ高分子質量ＰＢ
Ｐに特有の特徴を有する。アミノ酸１２４〜１３４（Ｒ
ＱＧＧＳＴＩＴＱＱＶ）を含めた配列は、全てのクラス
Ａ高分子質量ＰＢＰ中で見出されるＱＧＡＳＴボックス
（Popham ら，1994, J.Bacteriol. 176:7197-7205）と
して知られる高度に保存される共通アミノ酸配列に相当
する。ＰｏｎＡのＣ末端側の半分内に、ペニシロイルセ
リントランスフェラーゼスーパーファミリーの全メンバ
ー中に高度に保存される三つの領域が見出されうる。こ
れら領域には、残基５０７〜５１０の活性部位セリンを
含有するＳＸＸＫ四分子（ＳＡＦＫ）、残基５６５〜５
６７のＳＸＮ三分子（ＳＲＮ）および残基６８８〜６９
１のＫＴ（Ｓ）Ｇ四分子（ＫＴＧ）が含まれる。これら
モチーフは、折りたたまれたタンパク質中で互いに近づ
けられて、β−ラクタム抗生物質と相互作用するトラン
スペプチダーゼドメイン活性部位ポケットを形成すると
考えられる。
【０２１０】Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒＡタンパク
質のペリプラズムセリンプロテアーゼタンパク質との類
似性 ＨｔｒＡのアミノ末端の検討は、アミノ酸１〜２６が疎
水性であり且つ正に荷電していることを示し、それはシ
グナル配列の特徴を示している（von Heijm, 1985, J.M
ol.Biol. 184:99-105）。既知のシグナル配列上で操作
されるネットワークを用いるＰＳＯＲＴ計算機アルゴリ
ズム（Nakai,K., 1991, PROTEINS: Structure,Functio
n,and Genetics 11:95-110）は、残基１〜２６が典型的
なシグナル配列として機能すると考えられることを示
し、アミノ酸２６と２７との間の最も可能性のある切断
部位を予測する。したがって、アミノ酸１〜２６は、成
熟過程中にＨｔｒＡから除去されると考えられる。
質のペリプラズムセリンプロテアーゼタンパク質との類
似性 ＨｔｒＡのアミノ末端の検討は、アミノ酸１〜２６が疎
水性であり且つ正に荷電していることを示し、それはシ
グナル配列の特徴を示している（von Heijm, 1985, J.M
ol.Biol. 184:99-105）。既知のシグナル配列上で操作
されるネットワークを用いるＰＳＯＲＴ計算機アルゴリ
ズム（Nakai,K., 1991, PROTEINS: Structure,Functio
n,and Genetics 11:95-110）は、残基１〜２６が典型的
なシグナル配列として機能すると考えられることを示
し、アミノ酸２６と２７との間の最も可能性のある切断
部位を予測する。したがって、アミノ酸１〜２６は、成
熟過程中にＨｔｒＡから除去されると考えられる。
【０２１１】ＨｔｒＡタンパク質の推定上のアミノ酸配
列（配列番号：７）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズム（Al
tschul,S.F. ら，1997, 上記）によって GenBank に報
告された他の既知のタンパク質と比較し、ＣＬＵＳＴＡ
Ｌ Ｗアルゴリズム（Thompson,J.D. ら，1994, 上記）
によって整列させた。この分析は、ペリプラズムセリン
プロテアーゼの大きいＨｒｔＡ／ＤｅｇＰファミリーに
属するＨｔｒＡを示した。報告されるタンパク質には、
特に、大腸菌、ネズミチフス菌、カンピロバクター・ジ
ジュニ（Camplylbacter jejuni）、インフルエンザ菌、
マルタ熱菌（Brucella melitensis）、ウシ流産菌（Bru
cella abortus）、トラコーマクラミジア（Chlamydia t
rachomatis）、エルジニア・エンテロコリティカ（Yers
inia enterocolitia）、ボレリア・ブルグドルフェリ
（Borrelia burgdorferi）および枯草菌（Bacillus sub
tilis）から識別されるものが含まれる。ある場合に
は、ＨｔｒＡ同族体は、熱ショックタンパク質と称さ
れ、高温での細菌の生存または細胞内病原体の生存に必
要であることが欠失分析によって示されてきた。他の場
合には、ＨｔｒＡ同族体は温度によって生じないが、他
の生理学的ストレスに応答して発現される。いくつかの
ＨｔｒＡ同族体は、セリンプロテアーゼ活性を有するこ
とが示されており、多くの場合、細菌ビルレンスおよび
／または細胞内生存に、例えば、高温、過酸化水素、酸
化および浸透圧ストレスへの耐性に重要である。
列（配列番号：７）を、ＢＬＡＳＴｐアルゴリズム（Al
tschul,S.F. ら，1997, 上記）によって GenBank に報
告された他の既知のタンパク質と比較し、ＣＬＵＳＴＡ
Ｌ Ｗアルゴリズム（Thompson,J.D. ら，1994, 上記）
によって整列させた。この分析は、ペリプラズムセリン
プロテアーゼの大きいＨｒｔＡ／ＤｅｇＰファミリーに
属するＨｔｒＡを示した。報告されるタンパク質には、
特に、大腸菌、ネズミチフス菌、カンピロバクター・ジ
ジュニ（Camplylbacter jejuni）、インフルエンザ菌、
マルタ熱菌（Brucella melitensis）、ウシ流産菌（Bru
cella abortus）、トラコーマクラミジア（Chlamydia t
rachomatis）、エルジニア・エンテロコリティカ（Yers
inia enterocolitia）、ボレリア・ブルグドルフェリ
（Borrelia burgdorferi）および枯草菌（Bacillus sub
tilis）から識別されるものが含まれる。ある場合に
は、ＨｔｒＡ同族体は、熱ショックタンパク質と称さ
れ、高温での細菌の生存または細胞内病原体の生存に必
要であることが欠失分析によって示されてきた。他の場
合には、ＨｔｒＡ同族体は温度によって生じないが、他
の生理学的ストレスに応答して発現される。いくつかの
ＨｔｒＡ同族体は、セリンプロテアーゼ活性を有するこ
とが示されており、多くの場合、細菌ビルレンスおよび
／または細胞内生存に、例えば、高温、過酸化水素、酸
化および浸透圧ストレスへの耐性に重要である。
【０２１２】Ｌ．イントラセルラリスＨｔｒＡタンパク
質と緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（Ａｃｃｎ．＃
Ｕ３２８５３）からの最も類似した相対物との整列は、
それら二つのタンパク質が、４０％一致するアミノ酸残
基を有することを示す（図６に示される）。Ｌ．イント
ラセルラリスＨｔｒＡタンパク質と他のセリンプロテア
ーゼとの整列に基づき、ヒスチジン−１０９、アスパラ
ギン酸−１４３および活性部位セリン−２１７を含めた
特に充分に保存される残基は、細菌および哺乳動物のセ
リンプロテアーゼ中に高度に保存される残基の触媒性三
分子を形成すると考えられる。多数のＨｔｒＡ同族体
は、カルボキシル末端ＲＧＤモチーフを含有するが、他
はＲＧＮモチーフを含有することが示されている。Ｌ．
イントラセルラリスＨｔｒＡタンパク質は、残基４５８
〜４６０に類似のモチーフを含有する（ＲＮＧ）。ＲＧ
Ｄモチーフは、哺乳動物接着性タンパク質の細胞結合部
位として識別されている（Ruoslahti,E. ら，1986, Cel
l 44:517-518）。セリンプロテアーゼのＨｔｒＡ／Ｄｅ
ｇＰファミリーは、一定範囲のストレス応答中におよび
Ｌ．イントラセルラリスによる感染中に生じ、ＨｔｒＡ
の表面発現は、ストレス応答機序の一部分として起こり
うる。他の細胞内熱ショックタンパク質は、生理学的ス
トレス条件下で表面に発現された状態になることが示さ
れており、接着性因子として関係している（Ensgraber,
M. ら，1992, Infect.Immun. 60:3072-3078 および Har
tmann,E. ら，Infect.Immun. 65:1729-1733）。
質と緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）（Ａｃｃｎ．＃
Ｕ３２８５３）からの最も類似した相対物との整列は、
それら二つのタンパク質が、４０％一致するアミノ酸残
基を有することを示す（図６に示される）。Ｌ．イント
ラセルラリスＨｔｒＡタンパク質と他のセリンプロテア
ーゼとの整列に基づき、ヒスチジン−１０９、アスパラ
ギン酸−１４３および活性部位セリン−２１７を含めた
特に充分に保存される残基は、細菌および哺乳動物のセ
リンプロテアーゼ中に高度に保存される残基の触媒性三
分子を形成すると考えられる。多数のＨｔｒＡ同族体
は、カルボキシル末端ＲＧＤモチーフを含有するが、他
はＲＧＮモチーフを含有することが示されている。Ｌ．
イントラセルラリスＨｔｒＡタンパク質は、残基４５８
〜４６０に類似のモチーフを含有する（ＲＮＧ）。ＲＧ
Ｄモチーフは、哺乳動物接着性タンパク質の細胞結合部
位として識別されている（Ruoslahti,E. ら，1986, Cel
l 44:517-518）。セリンプロテアーゼのＨｔｒＡ／Ｄｅ
ｇＰファミリーは、一定範囲のストレス応答中におよび
Ｌ．イントラセルラリスによる感染中に生じ、ＨｔｒＡ
の表面発現は、ストレス応答機序の一部分として起こり
うる。他の細胞内熱ショックタンパク質は、生理学的ス
トレス条件下で表面に発現された状態になることが示さ
れており、接着性因子として関係している（Ensgraber,
M. ら，1992, Infect.Immun. 60:3072-3078 および Har
tmann,E. ら，Infect.Immun. 65:1729-1733）。
【０２１３】ｈｔｒＡプロモーター領域の分析および温
度に応じた誘導 Ｌ．イントラセルラリス領域Ａおよび領域Ｂの遺伝子配
置は、それらのコードされるタンパク質の間の遺伝子間
スペーシングの程度に関して異なる。領域Ａとは異な
り、領域Ｂ内のＯＲＦは、より遠く離れている。例え
ば、ｆｌｇＥ、ｐｏｎＡ、ｈｔｒＡおよびｈｙｐＣ遺伝
子は、それぞれの読み取り枠の間が約１２５、２００お
よび２６５ヌクレオチドによって隔てられている。ｈｔ
ｒＡの直ぐ上流の２００ｂｐ領域は、特に、いくつかの
ＨｔｒＡタンパク質同族体が、温度、酸化および浸透圧
ストレスを含めた多数の異なった環境シグナルに応じて
生じることが分かって以来、プロモーター領域を見つけ
るためにより詳細に検討された。ｈｔｒＡの上流の配列
番号：２のヌクレオチド配列の検討は、ヌクレオチド２
７９７〜２８０２（ＴＴＧＡＴＡ；−３５領域）および
ヌクレオチド２８２４〜２８２９（ＴＡＴＡＡＴ；−１
０領域）にほぼ位置するプロモーターを示した。これら
二つの六量体は、２１ヌクレオチドスペースによって隔
てられ、共通のσ７０型プロモーターにほぼ完全な相同
性を有する。他のプロモーター因子はこの領域中に存在
することができ、種々の環境シグナルに応じてｈｔｒＡ
発現を調節する。プラスミドｐＥＲ４３４は、ｈｔｒＡ
ＯＲＦおよびｈｔｒＡプロモーター領域を含有し、３
０℃かまたは３７℃で成長する大腸菌宿主細胞に温度依
存性表現型を与える。したがって、ｈｔｒＡの上流の領
域は、温度に応じた可能性のある機能的プロモーターと
して認識されうる。したがって、ｈｔｒＡプロモーター
を用いて、温度に応じて大腸菌および他の微生物におけ
る異種タンパクの発現を機能的に調節することは可能な
はずである。他の環境因子に応じて発現を調節する他の
プロモーター因子の存在は、それら他のシグナルを用い
て発現を調節することを可能にすると考えられる。
度に応じた誘導 Ｌ．イントラセルラリス領域Ａおよび領域Ｂの遺伝子配
置は、それらのコードされるタンパク質の間の遺伝子間
スペーシングの程度に関して異なる。領域Ａとは異な
り、領域Ｂ内のＯＲＦは、より遠く離れている。例え
ば、ｆｌｇＥ、ｐｏｎＡ、ｈｔｒＡおよびｈｙｐＣ遺伝
子は、それぞれの読み取り枠の間が約１２５、２００お
よび２６５ヌクレオチドによって隔てられている。ｈｔ
ｒＡの直ぐ上流の２００ｂｐ領域は、特に、いくつかの
ＨｔｒＡタンパク質同族体が、温度、酸化および浸透圧
ストレスを含めた多数の異なった環境シグナルに応じて
生じることが分かって以来、プロモーター領域を見つけ
るためにより詳細に検討された。ｈｔｒＡの上流の配列
番号：２のヌクレオチド配列の検討は、ヌクレオチド２
７９７〜２８０２（ＴＴＧＡＴＡ；−３５領域）および
ヌクレオチド２８２４〜２８２９（ＴＡＴＡＡＴ；−１
０領域）にほぼ位置するプロモーターを示した。これら
二つの六量体は、２１ヌクレオチドスペースによって隔
てられ、共通のσ７０型プロモーターにほぼ完全な相同
性を有する。他のプロモーター因子はこの領域中に存在
することができ、種々の環境シグナルに応じてｈｔｒＡ
発現を調節する。プラスミドｐＥＲ４３４は、ｈｔｒＡ
ＯＲＦおよびｈｔｒＡプロモーター領域を含有し、３
０℃かまたは３７℃で成長する大腸菌宿主細胞に温度依
存性表現型を与える。したがって、ｈｔｒＡの上流の領
域は、温度に応じた可能性のある機能的プロモーターと
して認識されうる。したがって、ｈｔｒＡプロモーター
を用いて、温度に応じて大腸菌および他の微生物におけ
る異種タンパクの発現を機能的に調節することは可能な
はずである。他の環境因子に応じて発現を調節する他の
プロモーター因子の存在は、それら他のシグナルを用い
て発現を調節することを可能にすると考えられる。
【０２１４】実施例３：プラスミドの製造および寄託材
料 Ｌ．イントラセルラリス領域Ａを包含するＤＮＡフラグ
メント含有プラスミドｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１お
よびｏｍｐ１００遺伝子を示すＬ．イントラセルラリス
ゲノム領域を含有するプラスミドを製造した。ｌｙｓＳ
遺伝子とｙｃｆＷ遺伝子の一部分とを包含する２．６ｋ
ｂフラグメントを、プライマーＥＲ２４６（配列番号：
９７）およびＥＲ２５４（配列番号：９８）を用いて増
幅させ、ｙｃｆＷ遺伝子の一部分および完全なａｂｃ１
遺伝子フラグメントを包含する０．８７ｋｂフラグメン
トを、プライマーＥＲ２２９（配列番号：７３）および
ＥＲ２０６（配列番号：６６）を用いて増幅させた。こ
れらフラグメントは、実施例１に記載のように、“Ｌ．
イントラセルラリス領域Ａを包含するサブゲノムＤＮＡ
フラグメントの特異的ＰＣＲ増幅”の下で増幅した。そ
れら２．６ｋｂおよび０．８７ｋｂ ＤＮＡフラグメン
トを、スピンクロマトグラフィー（ＱＩＡｑｕｉｃ
ｋTM）を用いた抽出によって単離し、ｐＣＲ２．１ Top
o のＴＡクローニング部位中に挿入した。ベクター特異
的配列決定用プライマーを用いた単純配列伸長反応は、
クローン化されたフラグメントの端点を確認し、そして
プラスミドｐＴ０６８中のＬｙｓＳおよびＹｃｆＷ並び
にプラスミドｐＥＲ４３８中のＹｃｆＷおよびＡＢＣ１
をコードしている遺伝子が、ラクトースプロモーターに
相対して反対の配向にあることを示した。
料 Ｌ．イントラセルラリス領域Ａを包含するＤＮＡフラグ
メント含有プラスミドｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１お
よびｏｍｐ１００遺伝子を示すＬ．イントラセルラリス
ゲノム領域を含有するプラスミドを製造した。ｌｙｓＳ
遺伝子とｙｃｆＷ遺伝子の一部分とを包含する２．６ｋ
ｂフラグメントを、プライマーＥＲ２４６（配列番号：
９７）およびＥＲ２５４（配列番号：９８）を用いて増
幅させ、ｙｃｆＷ遺伝子の一部分および完全なａｂｃ１
遺伝子フラグメントを包含する０．８７ｋｂフラグメン
トを、プライマーＥＲ２２９（配列番号：７３）および
ＥＲ２０６（配列番号：６６）を用いて増幅させた。こ
れらフラグメントは、実施例１に記載のように、“Ｌ．
イントラセルラリス領域Ａを包含するサブゲノムＤＮＡ
フラグメントの特異的ＰＣＲ増幅”の下で増幅した。そ
れら２．６ｋｂおよび０．８７ｋｂ ＤＮＡフラグメン
トを、スピンクロマトグラフィー（ＱＩＡｑｕｉｃ
ｋTM）を用いた抽出によって単離し、ｐＣＲ２．１ Top
o のＴＡクローニング部位中に挿入した。ベクター特異
的配列決定用プライマーを用いた単純配列伸長反応は、
クローン化されたフラグメントの端点を確認し、そして
プラスミドｐＴ０６８中のＬｙｓＳおよびＹｃｆＷ並び
にプラスミドｐＥＲ４３８中のＹｃｆＷおよびＡＢＣ１
をコードしている遺伝子が、ラクトースプロモーターに
相対して反対の配向にあることを示した。
【０２１５】ｏｍｐ１００遺伝子を含有する２．９７ｋ
ｂ ＤＮＡフラグメントを、ＰＣＲによって特異的５’
および３’プライマーＥＲ１８７（配列番号：５４）お
よびＥＲ１７０（配列番号：４２）を用いて増幅させ
た。ＰＣＲ反応は、三重に行われ、５０μｌの最終試料
容量中に鋳型としての１μｌ ＤＮＡ抽出物、１ｘＰＣ
Ｒ Buffer II、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、各２００μＭ
のデオキシＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマーおよび
２．５Ｕ AmpliTaq Gold 熱安定性ポリメラーゼを含有
した。増幅条件は、９５゜で９分間の変性後、３３サイ
クルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング（６２゜
３０秒間）および重合（７２゜３分間）から成った。７
２゜で７分間の最終伸長は、標的遺伝子領域の増幅を完
全にした。増幅後、三重の試料をそれぞれプールし、そ
の特定の生産物を、スピンクロマトグラフィー（ＱＩＡ
ｑｕｉｃｋTM）を用いた抽出によって単離し、ｐＣＲ
２．１Topo のＴＡクローニング部位中に、ラクトース
プロモーターに相対して反対の配向で挿入した。このプ
ラスミド構築物をｐＥＲ４４０と称した。
ｂ ＤＮＡフラグメントを、ＰＣＲによって特異的５’
および３’プライマーＥＲ１８７（配列番号：５４）お
よびＥＲ１７０（配列番号：４２）を用いて増幅させ
た。ＰＣＲ反応は、三重に行われ、５０μｌの最終試料
容量中に鋳型としての１μｌ ＤＮＡ抽出物、１ｘＰＣ
Ｒ Buffer II、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、各２００μＭ
のデオキシＮＴＰ、各５０ピコモルのプライマーおよび
２．５Ｕ AmpliTaq Gold 熱安定性ポリメラーゼを含有
した。増幅条件は、９５゜で９分間の変性後、３３サイ
クルの変性（９５゜３０秒間）、アニーリング（６２゜
３０秒間）および重合（７２゜３分間）から成った。７
２゜で７分間の最終伸長は、標的遺伝子領域の増幅を完
全にした。増幅後、三重の試料をそれぞれプールし、そ
の特定の生産物を、スピンクロマトグラフィー（ＱＩＡ
ｑｕｉｃｋTM）を用いた抽出によって単離し、ｐＣＲ
２．１Topo のＴＡクローニング部位中に、ラクトース
プロモーターに相対して反対の配向で挿入した。このプ
ラスミド構築物をｐＥＲ４４０と称した。
【０２１６】プラスミドｐＥＲ４３８およびｐＥＲ４４
０を、大腸菌ＴＯＰ１０細胞（Invitrogen, カールズバ
ット，ＣＡ）中に導入した。得られたＰｚ４３８および
Ｐｚ４４０と称される菌株を、１９９９年９月９日にＡ
ＴＣＣ（１０８０１ University Blvd, マナッサス，
ＶＡ，２０１１０，米国）に寄託し、受託番号ＰＴＡ−
６３８およびＰＴＡ−６４０をそれぞれ付与された。プ
ラスミドｐＴ０６８を大腸菌ＴＯＰ１０細胞中に導入
し、得られた菌株を２０００年７月１４日にＡＴＣＣに
寄託し、受託番号ＰＴＡ−２２３２を付与された。
０を、大腸菌ＴＯＰ１０細胞（Invitrogen, カールズバ
ット，ＣＡ）中に導入した。得られたＰｚ４３８および
Ｐｚ４４０と称される菌株を、１９９９年９月９日にＡ
ＴＣＣ（１０８０１ University Blvd, マナッサス，
ＶＡ，２０１１０，米国）に寄託し、受託番号ＰＴＡ−
６３８およびＰＴＡ−６４０をそれぞれ付与された。プ
ラスミドｐＴ０６８を大腸菌ＴＯＰ１０細胞中に導入
し、得られた菌株を２０００年７月１４日にＡＴＣＣに
寄託し、受託番号ＰＴＡ−２２３２を付与された。
【０２１７】Ｌ．イントラセルラリス領域Ｂを包含する
ＤＮＡフラグメント含有プラスミドｐｏｎＡ、ｈｔｒＡ
およびｈｙｐＣ遺伝子を示すＬ．イントラセルラリスゲ
ノム領域を含有するプラスミドを製造した。それらｐｏ
ｎＡ、ｈｔｒＡおよびｈｙｐＣ遺伝子フラグメントを、
上の実施例２の“Ｌ．イントラセルラリス領域Ｂを包含
するサブゲノムＤＮＡフラグメントの特異的ＰＣＲ増
幅”と題する項目に記載のように、ｐｏｎＡ遺伝子に隣
接するプライマーＥＲ２２８（配列番号：７２）および
ＥＲ１９０（配列番号：５７）；ｈｔｒＡ遺伝子に隣接
するプライマーＥＲ２０７（配列番号：６７）およびＲ
Ａ１３４（配列番号：７８）；およびｈｙｐＣ遺伝子に
隣接するプライマーＥＲ１８９（配列番号：５６）およ
びＥＲ１９６（配列番号：６２）を用いて増幅させた。
得られたｐｏｎＡ含有２．９８ｋｂフラグメントを、Ｊ
ＥＴsorbTMキットを用いるアガロースゲル電気泳動にし
たがって精製し、そしてｐＣＲ２．１ Topo 中にクロー
ン化してプラスミドｐＥＲ４３２を生じた。得られたｈ
ｔｒＡ含有１．７２ｋｂフラグメントを、スピンクロマ
トグラフィー（ＱＩＡｑｕｉｃｋTM）を用いた抽出によ
って単離し、ｐＣＲ２．１ Topo のＴＡクローニング部
位中に挿入してプラスミドｐＥＲ４３４を生じた。ｈｙ
ｐＣと、ＯＲＦ１のＣ末端の９４アミノ酸をコードして
いる追加の隣接するヌクレオチドを含有する得られた
０．９８ｋｂフラグメントを、スピンクロマトグラフィ
ー（ＱＩＡｑｕｉｃｋTM）を用いた抽出によって単離
し、ｐＣＲ２．１ Topo のＴＡクローニング部位中に挿
入してプラスミドｐＥＲ４３６を生じた。ベクター特異
的配列決定用プライマーを用いた単純配列伸長反応は、
クローン化されたフラグメントの端点を確認し、そして
ＰｏｎＡおよびＨｙｐＣをコードしている遺伝子が、ラ
クトースプロモーターに相対して反対の配向にあること
を示した。ＨｔｒＡ遺伝子を、ラクトースプロモーター
に相対して同じ配向でクローン化したが、このようなプ
ラスミドを含有する細胞は、３７℃で不安定な表現型を
示し、それは、３０℃で成長を維持した場合に軽減され
た。
ＤＮＡフラグメント含有プラスミドｐｏｎＡ、ｈｔｒＡ
およびｈｙｐＣ遺伝子を示すＬ．イントラセルラリスゲ
ノム領域を含有するプラスミドを製造した。それらｐｏ
ｎＡ、ｈｔｒＡおよびｈｙｐＣ遺伝子フラグメントを、
上の実施例２の“Ｌ．イントラセルラリス領域Ｂを包含
するサブゲノムＤＮＡフラグメントの特異的ＰＣＲ増
幅”と題する項目に記載のように、ｐｏｎＡ遺伝子に隣
接するプライマーＥＲ２２８（配列番号：７２）および
ＥＲ１９０（配列番号：５７）；ｈｔｒＡ遺伝子に隣接
するプライマーＥＲ２０７（配列番号：６７）およびＲ
Ａ１３４（配列番号：７８）；およびｈｙｐＣ遺伝子に
隣接するプライマーＥＲ１８９（配列番号：５６）およ
びＥＲ１９６（配列番号：６２）を用いて増幅させた。
得られたｐｏｎＡ含有２．９８ｋｂフラグメントを、Ｊ
ＥＴsorbTMキットを用いるアガロースゲル電気泳動にし
たがって精製し、そしてｐＣＲ２．１ Topo 中にクロー
ン化してプラスミドｐＥＲ４３２を生じた。得られたｈ
ｔｒＡ含有１．７２ｋｂフラグメントを、スピンクロマ
トグラフィー（ＱＩＡｑｕｉｃｋTM）を用いた抽出によ
って単離し、ｐＣＲ２．１ Topo のＴＡクローニング部
位中に挿入してプラスミドｐＥＲ４３４を生じた。ｈｙ
ｐＣと、ＯＲＦ１のＣ末端の９４アミノ酸をコードして
いる追加の隣接するヌクレオチドを含有する得られた
０．９８ｋｂフラグメントを、スピンクロマトグラフィ
ー（ＱＩＡｑｕｉｃｋTM）を用いた抽出によって単離
し、ｐＣＲ２．１ Topo のＴＡクローニング部位中に挿
入してプラスミドｐＥＲ４３６を生じた。ベクター特異
的配列決定用プライマーを用いた単純配列伸長反応は、
クローン化されたフラグメントの端点を確認し、そして
ＰｏｎＡおよびＨｙｐＣをコードしている遺伝子が、ラ
クトースプロモーターに相対して反対の配向にあること
を示した。ＨｔｒＡ遺伝子を、ラクトースプロモーター
に相対して同じ配向でクローン化したが、このようなプ
ラスミドを含有する細胞は、３７℃で不安定な表現型を
示し、それは、３０℃で成長を維持した場合に軽減され
た。
【０２１８】プラスミドｐＥＲ４３２、ｐＥＲ４３４お
よびｐＥＲ４３６を、大腸菌ＴＯＰ１０細胞（Invitrog
en, カールズバット，ＣＡ）中に導入した。得られたＰ
ｚ４３２、Ｐｚ４３４およびＰｚ４３６と称される菌株
を、１９９９年９月９日にＡＴＣＣ（１０８０１ Univ
ersity Blvd, マナッサス，ＶＡ，２０１１０，米国）
に寄託し、受託番号ＰＴＡ−６３５、ＰＴＡ−６３６お
よびＰＴＡ−６３７をそれぞれ付与された。
よびｐＥＲ４３６を、大腸菌ＴＯＰ１０細胞（Invitrog
en, カールズバット，ＣＡ）中に導入した。得られたＰ
ｚ４３２、Ｐｚ４３４およびＰｚ４３６と称される菌株
を、１９９９年９月９日にＡＴＣＣ（１０８０１ Univ
ersity Blvd, マナッサス，ＶＡ，２０１１０，米国）
に寄託し、受託番号ＰＴＡ−６３５、ＰＴＡ−６３６お
よびＰＴＡ−６３７をそれぞれ付与された。
【０２１９】実施例４：組換え体ＨｔｒＡおよびＯｍｐ
１００タンパク質の大腸菌での発現 プラスミド発現ベクター 組換え体ＨｔｒＡおよびＯｍｐ１００の製造に用いられ
る発現ベクターは、ｐＥＴ−２８ｂ（＋）（Novagen,In
c., マディソン，ＷＩ）であった。ＨｔｒＡおよびＯｍ
ｐ１００タンパク質のコーディング配列を、Ｌ．イント
ラセルラリスに感染したブタ粘膜ＤＮＡ抽出物から増幅
させた。それらＰＣＲ産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用
いるアガロースゲル電気泳動にしたがって精製し、そし
てｐＣＲ２．１ Topo 中にクローン化して、プラスミド
ｐＲＬ００１（ＨｔｒＡ）およびｐＥＲ４１５（Ｏｍｐ
１００）を生じた。ＨｔｒＡ ＯＲＦを増幅させるのに
用いられた特異的ＰＣＲプライマーには、ＥＲ２０８
（配列番号：６８）およびＲＡ１３３（配列番号：７
７）が含まれた。プライマーＥＲ２０８は、ＮｄｅＩ部
位（ＣＡＴＡＴＧ）を導入するように設計されたが、Ｈ
ｔｒＡシグナル配列を欠失していた。ｐＲＬ００１中に
存在するＨｔｒＡインサートを、ＮｄｅＩおよびＥｃｏ
ＲＩを用いた消化後、ｐＥＴ−２８ｂ（＋）中にサブク
ローン化した。得られたｐＥＲ４０５と称される発現プ
ラスミドを、挿入されるフラグメントの５’および３’
両末端において配列決定し、ベクターにコードされる６
ｘＨｉｓリーダーとのインフレーム融合をコードするこ
とを確認した。したがって、コードされるタンパク質の
推定のアミノ末端配列は、ベクターによってコードされ
る配列ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭ、
その直後の、ＨｔｒＡ読み取り枠のアラニン−２７で開
始する配列ＡＬＰＮＦＶＰから成った。
１００タンパク質の大腸菌での発現 プラスミド発現ベクター 組換え体ＨｔｒＡおよびＯｍｐ１００の製造に用いられ
る発現ベクターは、ｐＥＴ−２８ｂ（＋）（Novagen,In
c., マディソン，ＷＩ）であった。ＨｔｒＡおよびＯｍ
ｐ１００タンパク質のコーディング配列を、Ｌ．イント
ラセルラリスに感染したブタ粘膜ＤＮＡ抽出物から増幅
させた。それらＰＣＲ産物を、ＪＥＴsorbTMキットを用
いるアガロースゲル電気泳動にしたがって精製し、そし
てｐＣＲ２．１ Topo 中にクローン化して、プラスミド
ｐＲＬ００１（ＨｔｒＡ）およびｐＥＲ４１５（Ｏｍｐ
１００）を生じた。ＨｔｒＡ ＯＲＦを増幅させるのに
用いられた特異的ＰＣＲプライマーには、ＥＲ２０８
（配列番号：６８）およびＲＡ１３３（配列番号：７
７）が含まれた。プライマーＥＲ２０８は、ＮｄｅＩ部
位（ＣＡＴＡＴＧ）を導入するように設計されたが、Ｈ
ｔｒＡシグナル配列を欠失していた。ｐＲＬ００１中に
存在するＨｔｒＡインサートを、ＮｄｅＩおよびＥｃｏ
ＲＩを用いた消化後、ｐＥＴ−２８ｂ（＋）中にサブク
ローン化した。得られたｐＥＲ４０５と称される発現プ
ラスミドを、挿入されるフラグメントの５’および３’
両末端において配列決定し、ベクターにコードされる６
ｘＨｉｓリーダーとのインフレーム融合をコードするこ
とを確認した。したがって、コードされるタンパク質の
推定のアミノ末端配列は、ベクターによってコードされ
る配列ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭ、
その直後の、ＨｔｒＡ読み取り枠のアラニン−２７で開
始する配列ＡＬＰＮＦＶＰから成った。
【０２２０】Ｏｍｐ１００ ＯＲＦを増幅させるのに用
いられた特異的ＰＣＲプライマーには、ＥＲ２１６（配
列番号：７０）およびＲＡ１３８（配列番号：７９）が
含まれた。プライマーＥＲ２１６は、ＮｃｏＩ部位（Ｃ
ＣＡＴＧＧ）を導入するように設計されたが、Ｏｍｐ１
００シグナル配列を欠失していた。更に、ＥＲ２１６
は、本明細書中に援用される Sung ら，1986, Proc.Nat
ll.Acad.Sci. USA 83:561-565; Sung ら，1987, Meth.E
nzymol. 153:385-389; および米国特許第５，４６０，
９５４号からの情報に基づいて、組換え体タンパク質を
タンパク質分解から保護する“保護ペプチド”と称され
るリーダーペプチドを規定した。アミノ酸配列ＭＧＴＴ
ＴＴＴＴＳＬから成る保護ペプチドは、ＥＲ２１６の
５’近位ヌクレオチド配列によってコードされた。ｐＥ
Ｒ４１５中に存在するＯｍｐ１００インサートを、Ｎｃ
ｏＩおよびＥｃｏＲＩを用いた消化後、ｐＥＴ−２８ｂ
（＋）中にサブクローン化した。得られたｐＲＬ０２９
と称される発現プラスミドを、挿入されるフラグメント
の５’および３’両末端において配列決定し、保護ペプ
チドリーダーとのインフレーム融合をコードすることを
確認した。したがって、コードされるタンパク質の推定
のアミノ末端配列は、ＥＲ２１６の５’近位ヌクレオチ
ド配列によって規定される配列ＭＧＴＴＴＴＴＴＳＬ、
その直後の、Ｏｍｐ１００読み取り枠のアラニン−２６
で開始する配列ＡＳＫＤＤＰＳＩＶから成った。
いられた特異的ＰＣＲプライマーには、ＥＲ２１６（配
列番号：７０）およびＲＡ１３８（配列番号：７９）が
含まれた。プライマーＥＲ２１６は、ＮｃｏＩ部位（Ｃ
ＣＡＴＧＧ）を導入するように設計されたが、Ｏｍｐ１
００シグナル配列を欠失していた。更に、ＥＲ２１６
は、本明細書中に援用される Sung ら，1986, Proc.Nat
ll.Acad.Sci. USA 83:561-565; Sung ら，1987, Meth.E
nzymol. 153:385-389; および米国特許第５，４６０，
９５４号からの情報に基づいて、組換え体タンパク質を
タンパク質分解から保護する“保護ペプチド”と称され
るリーダーペプチドを規定した。アミノ酸配列ＭＧＴＴ
ＴＴＴＴＳＬから成る保護ペプチドは、ＥＲ２１６の
５’近位ヌクレオチド配列によってコードされた。ｐＥ
Ｒ４１５中に存在するＯｍｐ１００インサートを、Ｎｃ
ｏＩおよびＥｃｏＲＩを用いた消化後、ｐＥＴ−２８ｂ
（＋）中にサブクローン化した。得られたｐＲＬ０２９
と称される発現プラスミドを、挿入されるフラグメント
の５’および３’両末端において配列決定し、保護ペプ
チドリーダーとのインフレーム融合をコードすることを
確認した。したがって、コードされるタンパク質の推定
のアミノ末端配列は、ＥＲ２１６の５’近位ヌクレオチ
ド配列によって規定される配列ＭＧＴＴＴＴＴＴＳＬ、
その直後の、Ｏｍｐ１００読み取り枠のアラニン−２６
で開始する配列ＡＳＫＤＤＰＳＩＶから成った。
【０２２１】組換え体タンパク質の発現 組換え体ＨｔｒＡおよびＯｍｐ１００をそれぞれコード
している、ｐＥＴ−２８ｂ（＋）に基づく発現ベクター
ｐＥＲ４０５およびｐＲＬ０２９を、発現宿主大腸菌Ｂ
Ｌ２１（ＤＥ３）中に導入した。この発現宿主は、ＩＰ
ＴＧ誘導ファージＴ７プロモーターによって推進される
クローン化遺伝子の高レベル転写を可能にする遺伝子型
Ｆ-，ｏｍｐＴ ｈｓｄＳB（ｒB -ｍB -）ｇａｌ ｄｃｍ
（ＤＥ３）（Novagen,Inc.）を有する。それら大腸菌の
形質転換細胞を、５Ｌ BioFlowT M３０００発酵槽（New
Brunswick Scientific, エディソン，ＮＪ）中の５０
μｇ／ｍｌ硫酸カナマイシンを含有するＳＢ＃２培地
（２．４％酵母エキス，１．２％トリプトン，０．５％
Ｋ2ＨＰＯ4，０．２５％ ＫＨ2ＰＯ4，０．１４％Ｍ
ｇＳＯ4）中において３０〜３７℃で、Ａ625が２．５〜
３０．１になるまで増殖させた。組換え体タンパク質発
現は、１ｍＭ ＩＰＴＧを用いた１〜４．５時間の誘導
後に得られた。
している、ｐＥＴ−２８ｂ（＋）に基づく発現ベクター
ｐＥＲ４０５およびｐＲＬ０２９を、発現宿主大腸菌Ｂ
Ｌ２１（ＤＥ３）中に導入した。この発現宿主は、ＩＰ
ＴＧ誘導ファージＴ７プロモーターによって推進される
クローン化遺伝子の高レベル転写を可能にする遺伝子型
Ｆ-，ｏｍｐＴ ｈｓｄＳB（ｒB -ｍB -）ｇａｌ ｄｃｍ
（ＤＥ３）（Novagen,Inc.）を有する。それら大腸菌の
形質転換細胞を、５Ｌ BioFlowT M３０００発酵槽（New
Brunswick Scientific, エディソン，ＮＪ）中の５０
μｇ／ｍｌ硫酸カナマイシンを含有するＳＢ＃２培地
（２．４％酵母エキス，１．２％トリプトン，０．５％
Ｋ2ＨＰＯ4，０．２５％ ＫＨ2ＰＯ4，０．１４％Ｍ
ｇＳＯ4）中において３０〜３７℃で、Ａ625が２．５〜
３０．１になるまで増殖させた。組換え体タンパク質発
現は、１ｍＭ ＩＰＴＧを用いた１〜４．５時間の誘導
後に得られた。
【０２２２】組換え体ＨｔｒＡを発現する大腸菌の湿潤
細胞を、１０，０００ｐｓｉ（２工程）でのホモジナイ
ゼーションによって溶解させた後、遠心分離した。その
ペレットはＨｔｒＡを含有し、それを、５：４比である
２ｘＲＩＰＡ／ＴＥＴを用いて洗浄した。２ｘＲＩＰＡ
は、２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、０．３Ｍ ＮａＣ
ｌ、２．０％デオキシコール酸ナトリウムおよび２％
（ｖ／ｖ）Igepal ＣＡ−６３０TM（Sigma）である。Ｔ
ＥＴは、０．１Ｍトリス（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ Ｅ
ＤＴＡおよび２％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００であ
る。次に、洗浄したペレットを、８Ｍ尿素、１０ｍＭト
リス、０．１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．０中に溶解さ
せた。溶解したタンパク質を、８Ｍ尿素、１０ｍＭトリ
ス、０．１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．０中で２倍に希
釈し、Ｎｉ ＮＴＡカラム（ＱＩＡＧＥＮ，サンタ・ク
ラリタ，ＣＡ）上に加えた。所望のタンパク質を、この
カラムから、８Ｍ尿素、１０ｍＭトリス、０．１Ｍ Ｎ
ａＨ2ＰＯ4、ｐＨ４．５へのｐＨの減少によって溶出さ
せた。最後にプールされた画分を、４ＭグアニジンＨＣ
ｌ、５０ｍＭトリス、ｐＨ６．５に対して透析し、次の
工程では、２ＭグアニジンＨＣｌ、２５ｍＭトリス、ｐ
Ｈ６．５に透析した。最終生成物を、０．２２μＭ濾過
によって濾過した。タンパク質濃度は、ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅによる７０％の推定目視純度で０．５６ｍｇ／ｍｌで
あった。
細胞を、１０，０００ｐｓｉ（２工程）でのホモジナイ
ゼーションによって溶解させた後、遠心分離した。その
ペレットはＨｔｒＡを含有し、それを、５：４比である
２ｘＲＩＰＡ／ＴＥＴを用いて洗浄した。２ｘＲＩＰＡ
は、２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、０．３Ｍ ＮａＣ
ｌ、２．０％デオキシコール酸ナトリウムおよび２％
（ｖ／ｖ）Igepal ＣＡ−６３０TM（Sigma）である。Ｔ
ＥＴは、０．１Ｍトリス（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ Ｅ
ＤＴＡおよび２％（ｖ／ｖ）トリトンＸ−１００であ
る。次に、洗浄したペレットを、８Ｍ尿素、１０ｍＭト
リス、０．１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．０中に溶解さ
せた。溶解したタンパク質を、８Ｍ尿素、１０ｍＭトリ
ス、０．１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．０中で２倍に希
釈し、Ｎｉ ＮＴＡカラム（ＱＩＡＧＥＮ，サンタ・ク
ラリタ，ＣＡ）上に加えた。所望のタンパク質を、この
カラムから、８Ｍ尿素、１０ｍＭトリス、０．１Ｍ Ｎ
ａＨ2ＰＯ4、ｐＨ４．５へのｐＨの減少によって溶出さ
せた。最後にプールされた画分を、４ＭグアニジンＨＣ
ｌ、５０ｍＭトリス、ｐＨ６．５に対して透析し、次の
工程では、２ＭグアニジンＨＣｌ、２５ｍＭトリス、ｐ
Ｈ６．５に透析した。最終生成物を、０．２２μＭ濾過
によって濾過した。タンパク質濃度は、ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅによる７０％の推定目視純度で０．５６ｍｇ／ｍｌで
あった。
【０２２３】組換え体Ｏｍｐ１００を発現する大腸菌の
湿潤細胞を、ＤＮＡ分解を容易にするために、リゾチー
ム、および BenzonaseTM（BenzonaseTM（ＥＭ Industri
es,Inc., ホーソーン，ニューヨーク））の存在下の音
波処理を用いて溶解させた後、遠心分離した。そのペレ
ットはＯｍｐ１００を含有し、それを、２Ｍ尿素、５０
ｍＭトリス、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＤＴＴ、
１％ Zwittergent ３−１４を用いて２回洗浄した。そ
のペレットを、６Ｍ尿素、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．
０）を用いて再懸濁させた後、遠心分離した。そのペレ
ットを、５：４比である２ｘＲＩＰＡ／ＴＥＴを用いて
洗浄し、次に、その洗浄されたペレットを、８Ｍ尿素、
５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）中に溶解させた。２５ｍ
Ｍ ＤＴＴをその溶解したタンパク質に加え、８Ｍ尿
素、２５ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）
を用いて２：１に更に希釈した。希釈された溶解タンパ
ク質を、８Ｍ尿素、２５ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭトリス
（ｐＨ８．０）を用いて平衡されたＱ−セファロースカ
ラム上に加えた。組換え体Ｏｍｐ１００は、８Ｍ尿素、
２５ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）中の
０〜１Ｍ ＮａＣｌの直線勾配で溶離した。プールされ
た画分を、６ＭグアニジンＨＣｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、
５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）に対して透析し、次の工
程では、４ＭグアニジンＨＣｌ、６．７ｍＭ ＤＴＴ、
３３．３ｍＭトリス（ｐＨ８．０）に透析した。最終生
成物を、０．２２μＭ濾過によって濾過し、−７０℃で
凍結させた。次に、精製されたＯｍｐ１００タンパク質
を融解させ、遠心分離し（１６，０００ｒｐｍ，６０分
間）、そしてその上澄みに再度０．２２μＭ濾過を施し
て、不溶性粒子および凝集物を除去した。タンパク質濃
度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる８０％の推定目視純度で
１．０８ｍｇ／ｍｌであった。
湿潤細胞を、ＤＮＡ分解を容易にするために、リゾチー
ム、および BenzonaseTM（BenzonaseTM（ＥＭ Industri
es,Inc., ホーソーン，ニューヨーク））の存在下の音
波処理を用いて溶解させた後、遠心分離した。そのペレ
ットはＯｍｐ１００を含有し、それを、２Ｍ尿素、５０
ｍＭトリス、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＤＴＴ、
１％ Zwittergent ３−１４を用いて２回洗浄した。そ
のペレットを、６Ｍ尿素、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．
０）を用いて再懸濁させた後、遠心分離した。そのペレ
ットを、５：４比である２ｘＲＩＰＡ／ＴＥＴを用いて
洗浄し、次に、その洗浄されたペレットを、８Ｍ尿素、
５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）中に溶解させた。２５ｍ
Ｍ ＤＴＴをその溶解したタンパク質に加え、８Ｍ尿
素、２５ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）
を用いて２：１に更に希釈した。希釈された溶解タンパ
ク質を、８Ｍ尿素、２５ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭトリス
（ｐＨ８．０）を用いて平衡されたＱ−セファロースカ
ラム上に加えた。組換え体Ｏｍｐ１００は、８Ｍ尿素、
２５ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）中の
０〜１Ｍ ＮａＣｌの直線勾配で溶離した。プールされ
た画分を、６ＭグアニジンＨＣｌ、１０ｍＭ ＤＴＴ、
５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）に対して透析し、次の工
程では、４ＭグアニジンＨＣｌ、６．７ｍＭ ＤＴＴ、
３３．３ｍＭトリス（ｐＨ８．０）に透析した。最終生
成物を、０．２２μＭ濾過によって濾過し、−７０℃で
凍結させた。次に、精製されたＯｍｐ１００タンパク質
を融解させ、遠心分離し（１６，０００ｒｐｍ，６０分
間）、そしてその上澄みに再度０．２２μＭ濾過を施し
て、不溶性粒子および凝集物を除去した。タンパク質濃
度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる８０％の推定目視純度で
１．０８ｍｇ／ｍｌであった。
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Pfizer Products Inc. <120> LAWSONIA INTRACELLULARIS PROTEINS, AND RELATED METHODS AND MATERIALS <130> PC10589A <140> <141> <160> 102 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 6617 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 1 ggggaacgct acttaactta agttggtgtt tatctaaaca aaaccataca gtcaagcttt 60 ttatttttca agactcattt tatcttcttg actatcaagc tcttttggac taccgctaat 120 taaatataga atacgcctta attgtattac tggagaagca ttcattgata cagaaaaaaa 180 aatctcatcc cccaattaaa ttagctacca agtcacctca tgtatcttat tttaaacctc 240 tgcttgagag ccttgcagaa aaaaatgagc ttaatgaagt tatcaaaaac tgtgtagtaa 300 aatcctgtga gcttttagac tcaggaattc ctctctaccc agatgagttc gttaaagagc 360 attatgctgg tatgcttcgt gctgaatatg aagcctatag tgcatctgaa cttgaatcac 420 tagacgaaat ttttgcttgt gctggacgta ttatctctct ccggtcattt ggtaaagtaa 480 tattctttca tatcatggat agaagcggtc gcattcaatg ttatgcatct cgtgaaaata 540 tgggagaaga agcatttagt acattcaaaa agtttgatat tggtgacatt gttggtgtta 600 atggaaaact tttccgtaca aaaatgggag aattaactct caactgctcc actatcacat 660 tattagctaa gtccttccgt tctttaccag aaaaacataa tggccttact aacatagaac 720 ttaggtatcg ccagcgatat atagatctta ttgttaatcc taaaacaaga gatatcttta 780 gaaagcgtag taaaattatt catgaaatta gagcattctt agaagaaaat ggctttatag 840 aagtagaaac acctattctt caacctattc caggtggtgc aatggcgcgt ccatttacta 900 cacataataa tgcaatggat atgacccttt atatgcgcat tgctcctgaa ctctatttaa 960 agcggcttct tgttggtggt tttgaaaaac tatttgaatt aaatcgtagc ttccgtaatg 1020 aaggaatctc tatccaacat aatccagaat ttaccatgtg tgaattttac tgggcctatg 1080 caacatatct agatcttatg gaacttacag aagaaatgtt tgcatacctt acaaaaaaaa 1140 tctgtggtac tatgactata tcttaccaag gaaatacaat cgattttaca cctgggacat 1200 ggcaaaaata tacatttcat gagtctcttg aaaaaattgg tgggcattct ccagagtttt 1260 ataataactt tgaaaaagtt agtgaatata ttaaagaaca tggagaaaaa gttctgacaa 1320 ctgacaaaat aggaaaactt caagctaaac tctttgacct tgacgtagaa aacaaactga 1380 ttcaacccac atttatctat cactatccta ctgatatctc tccactctcc aaaaaaaata 1440 aagataaccc agaagtaaca gatcgttttg agctttttat tgcaggaaaa gaaattgcta 1500 atgcattttc agaacttaat gatcctattg atcaacgtct gcgttttgaa gaacaagttc 1560 ttgagaaagc acgtggagac gaagaagcat gtcccatgga tgaagattat cttcgtgcat 1620 tagaatatgg aatgccacca gcagcagggg aaggtattgg aattgatcga ctcgttatgc 1680 ttcttacaga ctctccttcc atacgagagg ttatcctttt ccctctatta cgaacagaac 1740 gctaatgaag tttgaacttt ttattgctct acattatctc tttgcaagac gaaaacaagc 1800 tttcatttat cttatttcat taatgtcaat tttaggagtt gctattggtg ttgcctctct 1860 tgtagttgta ttaggggttt ataatgggtt tactatagat atccgtgaca aaattcttgg 1920 agctaatgca catattatta ttacaggaaa ctttgattca cctatagaag aacctacaag 1980 ttttactcag ctgtcaacta cttctatgct gtcccaaaat gctcttatta tcctaaataa 2040 acttcaacaa acttctgcga taataggtgc tactcccttt atttatgcag aatgtatgat 2100 atcctctcct catggagtaa aaggtcttat tttaaggggg atagatccct catcagcaca 2160 aaatgtcatt tctatgcttt ctcatctaac aaaaggaaat cttgaagatc ttatccctaa 2220 agttttaggg actccagacg gtattattat tggtaatgag cttgcccaaa gactcaatgt 2280 aacaataggt agtcgtgtaa acttactctc accaacagga caaaaaacat 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Lawsonia intracellularis <400> 11 tacaccctat cttgttacag 20 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 12 aacttgcctc aatatttgag 20 <210> 13 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 13 tccatctcta gcaagaactg 20 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 14 ttcttgccta ccgtctagag 20 <210> 15 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 15 ataccaactt gattcagctc 20 <210> 16 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 16 aacttgggtt tactatccag 20 <210> 17 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 17 aatgaggcaa ccaggttctg 20 <210> 18 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 18 attaccaaca taaacacctg 20 <210> 19 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 19 caaggatact aacttgcctc 20 <210> 20 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 20 atttcttgaa agtgcaagag 20 <210> 21 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 21 tcctgctgat aaggctggtc 20 <210> 22 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tctacttcag 20 <210> 33 <211> 25 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 33 caacgtggat ccgaattcaa gcttc 25 <210> 34 <211> 25 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 34 ctatctatta taggactaat aggtc 25 <210> 35 <211> 29 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 35 ggatgaaaca ggttatcagc tttgacatg 29 <210> 36 <211> 25 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 36 ggtctttatt tttgggttag tagag 25 <210> 37 <211> 31 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 37 cagcatcaga aactgtgaaa gaatgttttg c 31 <210> 38 <211> 23 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 38 ggatatttag ttatgacaga ttg 23 <210> 39 <211> 24 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 39 ggcatcatta ggtttatgaa gtcg 24 <210> 40 <211> 25 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 40 gttagtgtag agactatggg ttggg 25 <210> 41 <211> 26 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 41 ccttaaagta acaaaaattg atgatc 26 <210> 42 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 42 gtaagctagg ataggtatcc 20 <210> 43 <211> 22 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 43 ggtgcttgat gcacctatag ta 22 <210> 44 <211> 22 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 44 tgccatacta cttgggatag cg 22 <210> 45 <211> 27 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 45 gctcaccaga atctttacca ggtgctc 27 <210> 46 <211> 26 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 46 gtttcaagtc cttcaattcg gacatc 26 <210> 47 <211> 26 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 47 gttttagctt ttattgtttc aagtcc 26 <210> 48 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 48 aggtgcaatc acaggtggtg 20 <210> 49 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 49 gagtttagag aatgggttag 20 <210> 50 <211> 21 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 50 ttggtacagc aagaaaagca a 21 <210> 51 <211> 21 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 51 atctgaagaa atgattaaac c 21 <210> 52 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 52 actaaaatat cctaattccc 20 <210> 53 <211> 22 <212> 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cgaccatgga acaggttatc agctttgaca tg 32 <210> 64 <211> 35 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 64 gggactagtt tttataatca gctacataaa aatgg 35 <210> 65 <211> 33 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 65 cgaccatggc acaatatcta ttagaaaata tag 33 <210> 66 <211> 34 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 66 gggtctagac gttattacac agtaacagta gaag 34 <210> 67 <211> 30 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 67 aagccatggt agctgattat aaaaatggag 30 <210> 68 <211> 31 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 68 caccatatgg ccttaccaaa ctttgtaccc c 31 <210> 69 <211> 27 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 69 caatcctggg aatgctggtg gtccatt 27 <210> 70 <211> 62 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 70 ggccatgggt accaccacca ccaccacctc tctggcttca aaagacgatc cttctattgt 60 gg 62 <210> 71 <211> 35 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 71 ggccatggct tcaaaagacg atccttctat tgtgg 35 <210> 72 <211> 27 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 72 ctaacgtaga catgagcaga gaaatgg 27 <210> 73 <211> 24 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 73 ggggtatata caatagatca cttg 24 <210> 74 <211> 28 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 74 ccataactac tgcactagga aatagatg 28 <210> 75 <211> 27 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 75 gcccattcta tgggacgctg ccttgag 27 <210> 76 <211> 27 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 76 gtaagctagg ataggtatcc ataacag 27 <210> 77 <211> 33 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 77 ggctctagag ttagttgcta tcttcagtta aag 33 <210> 78 <211> 32 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 78 ggctctagag tattaatata cctctaacaa gc 32 <210> 79 <211> 33 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 79 ggctctagag ttattagaag aattgcccca ttg 33 <210> 80 <211> 57 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 80 ggccatgggt accaccacca ccaccacctc tctgctattg ttaacagtaa atgaagg 57 <210> 81 <211> 35 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 81 ggctctagag ttaaatataa ccttttcccc ataag 35 <210> 82 <211> 22 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 82 tacaaaatta acaataaaat ac 22 <210> 83 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 83 agaatgtatg atatcctctc 20 <210> 84 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 84 aggtattgga attgatcgac 20 <210> 85 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 85 ggagagtgga gagatatcag 20 <210> 86 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 86 ctaaactctt tgaccttgac 20 <210> 87 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 87 aaagtttgta ggtatatctc 20 <210> 88 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 88 aataagatac atgaggtgac 20 <210> 89 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 89 gcagttgaga gttaattctc 20 <210> 90 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 90 tccagaattt accatgtgtg 20 <210> 91 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 91 gatatgttgc ataggcccag 20 <210> 92 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 92 atagtatccc ataccatgac 20 <210> 93 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 93 tgcataacat tgaatgcgac 20 <210> 94 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 94 ctttaaatag agttcaggag 20 <210> 95 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 95 atagtatccc ataccatgac 20 <210> 96 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 96 ttccactttt caatggagtc 20 <210> 97 <211> 22 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 97 cccatggagg ttagaatagc aa 22 <210> 98 <211> 22 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 98 ggggaacgct acttaactta ag 22 <210> 99 <211> 24 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 99 gtaagtttac acgactacct attg 24 <210> 100 <211> 20 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 100 gctggacgta ttatctctct 20 <210> 101 <211> 19 <212> DNA <213> Lawsonia intracellularis <400> 101 ttgtaggttc ttctatagg 19 <210> 102 <211> 526 <212> PRT <213> Lawsonia intracellularis <400> 102 Leu Ile Gln Lys Lys Lys Ser His Pro Pro Ile Lys Leu Ala Thr Lys 1 5 10 15 Ser Pro His Val Ser Tyr Phe Lys Pro Leu Leu Glu Ser Leu Ala Glu 20 25 30 Lys Asn Glu Leu Asn Glu Val Ile Lys Asn Cys Val Val Lys Ser Cys 35 40 45 Glu Leu Leu Asp Ser Gly Ile Pro Leu Tyr Pro Asp Glu Phe Val Lys 50 55 60 Glu His Tyr Ala Gly Met Leu Arg Ala Glu Tyr Glu Ala Tyr Ser Ala 65 70 75 80 Ser Glu Leu Glu Ser Leu Asp Glu Ile Phe Ala Cys Ala Gly Arg Ile 85 90 95 Ile Ser Leu Arg Ser Phe Gly Lys Val Ile Phe Phe His Ile Met Asp 100 105 110 Arg Ser Gly Arg Ile Gln Cys Tyr Ala Ser Arg Glu Asn Met Gly Glu 115 120 125 Glu Ala Phe Ser Thr Phe Lys Lys Phe Asp Ile Gly Asp Ile Val Gly 130 135 140 Val Asn Gly Lys Leu Phe Arg Thr Lys Met Gly Glu Leu Thr Leu Asn 145 150 155 160 Cys Ser Thr Ile Thr Leu Leu Ala Lys Ser Phe Arg Ser Leu Pro Glu 165 170 175 Lys His Asn Gly Leu Thr Asn Ile Glu Leu Arg Tyr Arg Gln Arg Tyr 180 185 190 Ile Asp Leu Ile Val Asn Pro Lys Thr Arg Asp Ile Phe Arg Lys Arg 195 200 205 Ser Lys Ile Ile His Glu Ile Arg Ala Phe Leu Glu Glu Asn Gly Phe 210 215 220 Ile Glu Val Glu Thr Pro Ile Leu Gln Pro Ile Pro Gly Gly Ala Met 225 230 235 240 Ala Arg Pro Phe Thr Thr His Asn Asn Ala Met Asp Met Thr Leu Tyr 245 250 255 Met Arg Ile Ala Pro Glu Leu Tyr Leu Lys Arg Leu Leu Val Gly Gly 260 265 270 Phe Glu Lys Leu Phe Glu Leu Asn Arg Ser Phe Arg Asn Glu Gly Ile 275 280 285 Ser Ile Gln His Asn Pro Glu Phe Thr Met Cys Glu Phe Tyr Trp Ala 290 295 300 Tyr Ala Thr Tyr Leu Asp Leu Met Glu Leu Thr Glu Glu Met Phe Ala 305 310 315 320 Tyr Leu Thr Lys Lys Ile Cys Gly Thr Met Thr Ile Ser Tyr Gln Gly 325 330 335 Asn Thr Ile Asp Phe Thr Pro Gly Thr Trp Gln Lys Tyr Thr Phe His 340 345 350 Glu Ser Leu Glu Lys Ile Gly Gly His Ser Pro Glu Phe Tyr Asn Asn 355 360 365 Phe Glu Lys Val Ser Glu Tyr Ile Lys Glu His Gly Glu Lys Val Leu 370 375 380 Thr Thr Asp Lys Ile Gly Lys Leu Gln Ala Lys Leu Phe Asp Leu Asp 385 390 395 400 Val Glu Asn Lys Leu Ile Gln Pro Thr Phe Ile Tyr His Tyr Pro Thr 405 410 415 Asp Ile Ser Pro Leu Ser Lys Lys Asn Lys Asp Asn Pro Glu Val Thr 420 425 430 Asp Arg Phe Glu Leu Phe Ile Ala Gly Lys Glu Ile Ala Asn Ala Phe 435 440 445 Ser Glu Leu Asn Asp Pro Ile Asp Gln Arg Leu Arg Phe Glu Glu Gln 450 455 460 Val Leu Glu Lys Ala Arg Gly Asp Glu Glu Ala Cys Pro Met Asp Glu 465 470 475 480 Asp Tyr Leu Arg Ala Leu Glu Tyr Gly Met Pro Pro Ala Ala Gly Glu 485 490 495 Gly Ile Gly Ile Asp Arg Leu Val Met Leu Leu Thr Asp Ser Pro Ser 500 505 510 Ile Arg Glu Val Ile Leu Phe Pro Leu Leu Arg Thr Glu Arg 515 520 525
【図１】図１は、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１および
Ｏｍｐ１００タンパク質をコードしている遺伝子を含有
する遺伝子クラスターＡの配列、およびＰｏｎＡ、Ｈｔ
ｒＡおよびＨｙｐＣタンパク質をコードしている遺伝子
クラスターＢの配列を示す。
Ｏｍｐ１００タンパク質をコードしている遺伝子を含有
する遺伝子クラスターＡの配列、およびＰｏｎＡ、Ｈｔ
ｒＡおよびＨｙｐＣタンパク質をコードしている遺伝子
クラスターＢの配列を示す。
【図２】図２は、ＹｃｆＷアミノ酸配列の列を、GenBan
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
【図３】図３は、ＡＢＣ１アミノ酸配列の列を、GenBan
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
【図４】図４は、Ｏｍｐ１００アミノ酸配列の列を、Ge
nBank データベースの検索で見出される最も類似した配
列と一緒に示す。
nBank データベースの検索で見出される最も類似した配
列と一緒に示す。
【図５】図５は、ＰｏｎＡアミノ酸配列の列を、GenBan
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
【図６】図６は、ＨｔｒＡアミノ酸配列の列を、GenBan
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
【図７】図７は、ＨｙｐＣアミノ酸配列の列を、GenBan
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
【図８】図８は、Ｏｒｆ１アミノ酸配列の列を、GenBan
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
【図９】図９は、ＬｙｓＳアミノ酸配列の列を、GenBan
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
k データベースの検索で見出される最も類似した配列と
一緒に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/205 Ｃ１２Ｎ 1/15 16/12 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｄ 1/21 33/569 Ｆ 5/10 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｇ０１Ｎ 33/53 21/08 33/569 (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ // Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:19） 21/08 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ１２Ｒ 1:19） Ｃ１２Ｎ 5/00 Ａ
Claims (20)
- 【請求項１】 単離されたポリヌクレオチド分子であっ
て、 （ａ）Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ
１００タンパク質をコードしているヌクレオチド配列； （ｂ）該Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質をコードしている該ヌクレオチド
配列の実質的な部分であるヌクレオチド配列；および
（ｃ）（ａ）または（ｂ）のヌクレオチド配列に相同で
あるヌクレオチド配列から成る群より選択されるヌクレ
オチド配列を含む上記単離されたポリヌクレオチド分
子。 - 【請求項２】 前記Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒ
Ａ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ
１またはＯｍｐ１００タンパク質をコードしている前記
ヌクレオチド配列を含む請求項１に記載の単離されたポ
リヌクレオチド分子。 - 【請求項３】 約ｎｔ１６５〜約ｎｔ１７４５の配列番
号：１の読み取り枠、約ｎｔ３０３１〜約ｎｔ３７３８
の配列番号：１の読み取り枠、約ｎｔ３６９５〜約ｎｔ
６３８５の配列番号：１の読み取り枠、約ｎｔ２５２〜
約ｎｔ２６９０の配列番号：２の読み取り枠、約ｎｔ２
８９１〜約ｎｔ４３１５の配列番号：２の読み取り枠、
および約ｎｔ４５８１〜約ｎｔ４８２９の配列番号：２
の読み取り枠から成る群より選択される読み取り枠から
成るヌクレオチド配列を含む請求項１に記載の単離され
たポリヌクレオチド分子。 - 【請求項４】 プロモーター活性を有する且つ約ｎｔ２
６９１〜約ｎｔ２８９０の配列番号：２内で見出される
２０ヌクレオチドを越えるヌクレオチド配列を含むポリ
ヌクレオチド分子またはその補体。 - 【請求項５】 請求項１に記載のポリヌクレオチド分子
を含む組換え体ベクター。 - 【請求項６】 ｐｏｎＡ遺伝子を含有するプラスミドｐ
ＥＲ４３２（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３５）、ｈｔ
ｒＡ遺伝子を含有するプラスミドｐＥＲ４３４（ＡＴＣ
Ｃ受託番号ＰＴＡ−６３６）、ｈｙｐＣ遺伝子を含有す
るプラスミドｐＥＲ４３６（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−
６３７）、ｌｙｓＳおよびｙｃｆＷ遺伝子を含有するプ
ラスミドｐＴ０６８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−２２３
２）、ｙｃｆＷおよびａｂｃ１遺伝子を含有するプラス
ミドｐＥＲ４３８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３
８）、およびＯｍｐ１００遺伝子を含有するプラスミド
ｐＥＲ４４０（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−６３９）から
成る群より選択されるプラスミドから成る請求項５に記
載の組換え体ベクター。 - 【請求項７】 請求項５に記載の組換え体ベクターを含
む形質転換された宿主細胞。 - 【請求項８】 請求項７に記載の形質転換された宿主細
胞によって生産されるポリペプチド。 - 【請求項９】 ローソニア遺伝子を変化させるのに用い
ることができるポリヌクレオチド分子を含む遺伝子構築
物であって、（ａ）ｈｔｒＡ、ｐｏｎＡ、ｈｙｐＣ、ｌ
ｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１またはｏｍｐ１００遺伝子
のヌクレオチド配列と他の点では同様である、またはそ
れに相同のヌクレオチド配列と他の点では同様であるヌ
クレオチド配列、または該ヌクレオチド配列の実質的な
部分を含むが、そのヌクレオチド配列が、該ｈｔｒＡ、
ｐｏｎＡ、ｈｙｐＣ、ｌｙｓＳ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１ま
たはｏｍｐ１００遺伝子を変化させうる一つまたはそれ
以上の突然変異を更に含むポリヌクレオチド分子；また
は（ｂ）該ｈｔｒＡ、ｐｏｎＡ、ｈｙｐＣ、ｌｙｓＳ、
ｙｃｆＷ、ａｂｃ１またはｏｍｐ１００遺伝子のＯＲＦ
にその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で自然に隣接しているヌク
レオチド配列、または該隣接する配列に相同のヌクレオ
チド配列を含むポリヌクレオチド分子を含み；（ａ）ま
たは（ｂ）の遺伝子構築物を用いたローソニア細胞の形
質転換が、該ｈｔｒＡ、ｐｏｎＡ、ｈｙｐＣ、ｌｙｓ
Ｓ、ｙｃｆＷ、ａｂｃ１またはｏｍｐ１００遺伝子を変
化させるようにある上記遺伝子構築物。 - 【請求項１０】 請求項９に記載の遺伝子構築物を含む
形質転換された細胞。 - 【請求項１１】 単離されたポリペプチドであって、 （ａ）Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、
ＨｙｐＣ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タン
パク質； （ｂ）該Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００
タンパク質のアミノ酸配列と相同のアミノ酸配列を有す
るポリペプチド； （ｃ）該Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００
タンパク質の実質的な部分、または該Ｌ．イントラセル
ラリスのＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＹｃｆＷ、Ａ
ＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質のアミノ酸配列と
相同のアミノ酸配列を有する該ポリペプチドの実質的な
部分から成るポリペプチド； （ｄ）別のタンパク質またはポリペプチドに融合した
（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のタンパク質またはポリペ
プチドを含む融合タンパク質；および（ｅ）（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）のタンパク質またはポリペ
プチドの類似体または誘導体から成る群より選択される
該ポリペプチド。 - 【請求項１２】 前記Ｌ．イントラセルラリスタンパク
質が、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、配
列番号：６、配列番号：７、配列番号：８および配列番
号：１０２から成る群より選択されるアミノ酸配列を含
むアミノ酸配列を有する請求項１１に記載の単離された
ポリペプチド。 - 【請求項１３】 挿入された、欠失したまたは置換され
た１〜１０個のアミノ酸を有する、それらの組合せを含
めた前記Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、Ｐｏｎ
Ａ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１またはＯ
ｍｐ１００タンパク質から成るポリペプチドを含む請求
項１１に記載の単離されたポリペプチド。 - 【請求項１４】 抗ローソニア抗体と特異的に反応性で
あるＨｔｒＡ、ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、Ｙｃｆ
Ｗ、ＡＢＣ１またはＯｍｐ１００タンパク質のエピトー
プを含む実質的に純粋なポリペプチド。 - 【請求項１５】 請求項１に記載のポリヌクレオチド分
子によってコードされるアミノ酸配列を含む単離された
ポリペプチド。 - 【請求項１６】 Ｌ．イントラセルラリスのＨｔｒＡ、
ＰｏｎＡ、ＨｙｐＣ、ＬｙｓＳ、ＹｃｆＷ、ＡＢＣ１ま
たはＯｍｐ１００タンパク質と特異的に反応する単離さ
れた抗体。 - 【請求項１７】 請求項１０に記載の形質転換された細
胞を含む弱毒化生ワクチン。 - 【請求項１８】 請求項１０に記載の形質転換された細
胞を死滅した形で含む死菌ワクチン。 - 【請求項１９】 請求項１１に記載のポリペプチドの免
疫学的有効量を薬学的に許容しうる担体との組合せで含
む免疫原性組成物。 - 【請求項２０】 請求項１１に記載のポリペプチドをコ
ードしているヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド
分子の免疫学的有効量を薬学的に許容しうる担体との組
合せで含む免疫原性組成物。
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