JP2001089359A - 鎮痛成分の点鼻用ゲルまたはゾル製剤 - Google Patents
鎮痛成分の点鼻用ゲルまたはゾル製剤Info
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- JP2001089359A JP2001089359A JP27024799A JP27024799A JP2001089359A JP 2001089359 A JP2001089359 A JP 2001089359A JP 27024799 A JP27024799 A JP 27024799A JP 27024799 A JP27024799 A JP 27024799A JP 2001089359 A JP2001089359 A JP 2001089359A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 簡便に投与でき、かつ医療効果が速やかに発
現される鎮痛成分を含有する点鼻用製剤を得る。 【解決手段】 カルボキシビニルポリマーを含有するゲ
ルまたはゾル基剤に鎮痛成分を配合することにより所望
の点鼻用ゲルまたはゾル製剤を得る。
現される鎮痛成分を含有する点鼻用製剤を得る。 【解決手段】 カルボキシビニルポリマーを含有するゲ
ルまたはゾル基剤に鎮痛成分を配合することにより所望
の点鼻用ゲルまたはゾル製剤を得る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鎮痛成分を有効成
分として含有する点鼻用ゲルまたはゾル製剤、さらに詳
しくはカルボキシビニルポリマー含有ゲル基剤またはゾ
ル基剤に薬効成分として鎮痛活性を有する薬物を配合し
たことを特徴とする鼻腔内投与用のゲルまたはゾル製剤
に関するものである。
分として含有する点鼻用ゲルまたはゾル製剤、さらに詳
しくはカルボキシビニルポリマー含有ゲル基剤またはゾ
ル基剤に薬効成分として鎮痛活性を有する薬物を配合し
たことを特徴とする鼻腔内投与用のゲルまたはゾル製剤
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】鎮痛薬は対症療法薬であり、原疾患の治
療が優先することはいうまでもないが、その痛みのため
に患者の思考力は低下し、不眠、食欲不振、衰弱を促
し、患者の生き方と日々の生活の双方の大きな障害とな
る。例えば癌患者においては、治癒を目的にした治療が
実施可能な時期においても痛みを訴えるが、末期になる
と約７０％の患者は痛みを体験する。この痛みの強さ
は、身体的因子だけでなく、怒り、不安、うつ状態など
の心理的要因や社会的、経済的因子にも影響される。し
かしこの痛みは除去可能な痛みであり、患者のQOL(Qual
ity of Life：生活の質)を高める医療においては必要不
可欠なものとなっている。しかし、これらの鎮痛療法は
注射剤または経口剤として用いられることが多い。注射
剤は頻回投与や持続皮下注入法のような特殊な方法が必
要であり、経口剤は嚥下困難、悪心、嘔吐などの症状を
もつ患者には投与できないなどの問題点があり、また痛
みの除去においては速効性であることが重要であると考
えられるが、経口剤ではその目的を達することはできな
い。さらに、鎮痛成分のほとんどは経口投与により肝臓
で初回通過効果を受け、活性のない代謝物に変化してし
まう。一方、鼻粘膜は電気生理学的にみて漏洩性上皮に
分類され、粘膜下層には脈管系が発達しているため、肝
初回通過効果を回避する上で有用な投与経路である。近
年、術前の鎮静や術後の疼痛管理を目的とした鎮痛薬の
鼻腔内投与に関心がよせられている。しかしながら、従
来の点鼻薬は、液剤であることが多く、投与した場合
に、展着性が低いために、液だれを起こし、使用感が悪
く所望の薬物を一定の場所に適用することができないた
めに、その所定の吸収率も達成することが困難であっ
た。更に不溶性の薬物については均一に製剤化すること
ができないこと、投与量が多い薬剤については、その鼻
腔に保持できる量に限度があることから製剤化が困難で
あるという欠点があった。
療が優先することはいうまでもないが、その痛みのため
に患者の思考力は低下し、不眠、食欲不振、衰弱を促
し、患者の生き方と日々の生活の双方の大きな障害とな
る。例えば癌患者においては、治癒を目的にした治療が
実施可能な時期においても痛みを訴えるが、末期になる
と約７０％の患者は痛みを体験する。この痛みの強さ
は、身体的因子だけでなく、怒り、不安、うつ状態など
の心理的要因や社会的、経済的因子にも影響される。し
かしこの痛みは除去可能な痛みであり、患者のQOL(Qual
ity of Life：生活の質)を高める医療においては必要不
可欠なものとなっている。しかし、これらの鎮痛療法は
注射剤または経口剤として用いられることが多い。注射
剤は頻回投与や持続皮下注入法のような特殊な方法が必
要であり、経口剤は嚥下困難、悪心、嘔吐などの症状を
もつ患者には投与できないなどの問題点があり、また痛
みの除去においては速効性であることが重要であると考
えられるが、経口剤ではその目的を達することはできな
い。さらに、鎮痛成分のほとんどは経口投与により肝臓
で初回通過効果を受け、活性のない代謝物に変化してし
まう。一方、鼻粘膜は電気生理学的にみて漏洩性上皮に
分類され、粘膜下層には脈管系が発達しているため、肝
初回通過効果を回避する上で有用な投与経路である。近
年、術前の鎮静や術後の疼痛管理を目的とした鎮痛薬の
鼻腔内投与に関心がよせられている。しかしながら、従
来の点鼻薬は、液剤であることが多く、投与した場合
に、展着性が低いために、液だれを起こし、使用感が悪
く所望の薬物を一定の場所に適用することができないた
めに、その所定の吸収率も達成することが困難であっ
た。更に不溶性の薬物については均一に製剤化すること
ができないこと、投与量が多い薬剤については、その鼻
腔に保持できる量に限度があることから製剤化が困難で
あるという欠点があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上述したように注射剤
や経口剤では適用上問題点が多い鎮痛薬を、より簡便
に、医師の指導の元に患者自らでも適用しうる手段とし
て点鼻薬の形態が考えられているが、なお、液だれの問
題、吸収性の一定、等解決すべき問題点を多く含んでい
る。したがって、かかる問題のない、より簡便に投与で
き、且つ医療効果が速やかに発現する鎮痛成分の点鼻用
製剤が求められている。
や経口剤では適用上問題点が多い鎮痛薬を、より簡便
に、医師の指導の元に患者自らでも適用しうる手段とし
て点鼻薬の形態が考えられているが、なお、液だれの問
題、吸収性の一定、等解決すべき問題点を多く含んでい
る。したがって、かかる問題のない、より簡便に投与で
き、且つ医療効果が速やかに発現する鎮痛成分の点鼻用
製剤が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記のよう
な望ましい鎮痛成分含有点鼻用製剤を得るべく鋭意研究
の結果、カルボキシビニルポリマーを含有する点鼻用ゲ
ルまたはゾル剤とすることによって、液だれの問題を解
決し、かつ鎮痛成分の鼻粘膜からの吸収が著しく促進さ
れ、鎮痛成分が速やかに体内に吸収されることを見出
し、本発明を完成した。本発明の点鼻用ゲルまたはゾル
製剤は、カルボキシビニルポリマーをベースとするゲル
剤またはゾル基剤に塩基を加えて中和して所望の粘度に
調整することにより製造されるものであって、鎮痛成分
は該塩基による中和の前または後に添加、攪拌すること
により製剤中に配合される。本発明の製剤は特定の粘度
に調整されることにより鼻腔内に適用しても液だれを起
こすことなく、鎮痛成分が鼻腔内に一定時間保持され、
それによって充分に経鼻吸収され、所望の鎮痛効果が達
成される。
な望ましい鎮痛成分含有点鼻用製剤を得るべく鋭意研究
の結果、カルボキシビニルポリマーを含有する点鼻用ゲ
ルまたはゾル剤とすることによって、液だれの問題を解
決し、かつ鎮痛成分の鼻粘膜からの吸収が著しく促進さ
れ、鎮痛成分が速やかに体内に吸収されることを見出
し、本発明を完成した。本発明の点鼻用ゲルまたはゾル
製剤は、カルボキシビニルポリマーをベースとするゲル
剤またはゾル基剤に塩基を加えて中和して所望の粘度に
調整することにより製造されるものであって、鎮痛成分
は該塩基による中和の前または後に添加、攪拌すること
により製剤中に配合される。本発明の製剤は特定の粘度
に調整されることにより鼻腔内に適用しても液だれを起
こすことなく、鎮痛成分が鼻腔内に一定時間保持され、
それによって充分に経鼻吸収され、所望の鎮痛効果が達
成される。
【０００５】
【発明の実施の形態】カルボキシビニルポリマーはアク
リル酸系の親水性架橋ポリマーであり、分子量は特に制
限するものではないが、このカルボキシビニルポリマー
は鎮痛成分の鼻粘膜吸収を著しく促進し、更にはこの発
明の点鼻用ゲルまたはゾル製剤に好適な粘度を与えるこ
とにより鼻からの液だれを防ぐ上で不可欠の成分であ
る。このカルボキシビニルポリマーとしては、カーボポ
ール981、カーボポール980、カーボポール974P、カーボ
ポール941、カーボポール940、カーボポール934P(いず
れも米国Goodrich社製)、ハイビスワコー103、ハイビス
ワコー104(和光純薬社製)等の市販品がそのまま使用さ
れ得る。製剤に際しては、通常1.0〜4.0重量％濃度の水
溶液が用いられ、配合量は、最終ゲルまたはゾル製剤の
所望粘度によっても若干異なるが、通常製剤全重量当た
り0.1〜2.0重量％、好ましくは0.4〜1.2重量％の範囲で
用いられる。
リル酸系の親水性架橋ポリマーであり、分子量は特に制
限するものではないが、このカルボキシビニルポリマー
は鎮痛成分の鼻粘膜吸収を著しく促進し、更にはこの発
明の点鼻用ゲルまたはゾル製剤に好適な粘度を与えるこ
とにより鼻からの液だれを防ぐ上で不可欠の成分であ
る。このカルボキシビニルポリマーとしては、カーボポ
ール981、カーボポール980、カーボポール974P、カーボ
ポール941、カーボポール940、カーボポール934P(いず
れも米国Goodrich社製)、ハイビスワコー103、ハイビス
ワコー104(和光純薬社製)等の市販品がそのまま使用さ
れ得る。製剤に際しては、通常1.0〜4.0重量％濃度の水
溶液が用いられ、配合量は、最終ゲルまたはゾル製剤の
所望粘度によっても若干異なるが、通常製剤全重量当た
り0.1〜2.0重量％、好ましくは0.4〜1.2重量％の範囲で
用いられる。
【０００６】上記カルボキシビニルポリマーは遊離のカ
ルボキシ基を有しており、これを適当な塩基性物質で中
和することにより増粘効果が発現する。この様な中和の
ために用いられる塩基性物質は特に制限されないが、例
えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属；アンモニア等の無機塩基；あるいはエタノー
ルアミンやプロパノールアミン等のアルカノールアミ
ン；リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸等を挙げる
ことができる。これらの中和用塩基性物質は、上記カル
ボキシビニルポリマー水溶液に、鎮痛成分および所望に
より他の活性成分、賦形薬等の添加剤を加えたのち、あ
るいは添加前に、該水溶液または混合物を攪拌しながら
徐々に加えて所望の粘度に調整する。調整すべき粘度範
囲は、適用すべき鎮痛剤の種類、鼻腔内への所望保持時
間等によっても異なるが、通常200〜6000mPa・s、好ま
しくは200〜2000mPa・s、さらに好ましくは200〜1500mP
a・sの範囲である。上記塩基性物質の使用量は所望の粘
度に達するに充分な量であり、通常0.01〜4.0重量％の
範囲である。また、上記製剤の粘度調整には、塩基性物
質での中和手段で一挙に所望の粘度範囲にすることもで
きるが、さらに粘度調整剤を用いて最終的な粘度に調整
する２段階方式で粘度を調節することもできる。とく
に、鎮痛成分が不溶性の薬物または僅かな投与量で効果
のある薬物の場合、得られるゲルまたはゾル製剤を鼻腔
内に適用したときに、鼻腔内表面に付着している塩類等
の影響で製剤の粘度低下が起こり、所望の鼻腔内保持効
果が達成し得ないおそれがある。かかる場合には、カル
ボキシビニルポリマー水溶液に塩基性物質を加えて粘度
範囲を10,000〜20,000 mPa・sと高い粘度に調整してお
き、これに粘度調整剤を加えて、粘度を下げ、所望の粘
度例えば、200〜3,000 mPa・s、好ましくは200〜1,500
mPa・sに調節する。この２段階による粘度調整により、
鼻腔内に噴霧適用する場合、きわめてスムースに噴霧で
きるうえ、噴霧された製剤は鼻腔内表面にある塩類等の
影響による粘度低下を起こすことなく所望の粘度を保持
し、したがって液だれなどの好ましくない現象を伴うこ
となく鼻腔内に充分な時間保持され、所望の鎮痛成分の
吸収が充分に達成される利点を有する。粘度調整剤とし
ては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム
等が挙げられ、その配合量は0.01〜2.0重量％の範囲で
ある。
ルボキシ基を有しており、これを適当な塩基性物質で中
和することにより増粘効果が発現する。この様な中和の
ために用いられる塩基性物質は特に制限されないが、例
えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属；アンモニア等の無機塩基；あるいはエタノー
ルアミンやプロパノールアミン等のアルカノールアミ
ン；リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸等を挙げる
ことができる。これらの中和用塩基性物質は、上記カル
ボキシビニルポリマー水溶液に、鎮痛成分および所望に
より他の活性成分、賦形薬等の添加剤を加えたのち、あ
るいは添加前に、該水溶液または混合物を攪拌しながら
徐々に加えて所望の粘度に調整する。調整すべき粘度範
囲は、適用すべき鎮痛剤の種類、鼻腔内への所望保持時
間等によっても異なるが、通常200〜6000mPa・s、好ま
しくは200〜2000mPa・s、さらに好ましくは200〜1500mP
a・sの範囲である。上記塩基性物質の使用量は所望の粘
度に達するに充分な量であり、通常0.01〜4.0重量％の
範囲である。また、上記製剤の粘度調整には、塩基性物
質での中和手段で一挙に所望の粘度範囲にすることもで
きるが、さらに粘度調整剤を用いて最終的な粘度に調整
する２段階方式で粘度を調節することもできる。とく
に、鎮痛成分が不溶性の薬物または僅かな投与量で効果
のある薬物の場合、得られるゲルまたはゾル製剤を鼻腔
内に適用したときに、鼻腔内表面に付着している塩類等
の影響で製剤の粘度低下が起こり、所望の鼻腔内保持効
果が達成し得ないおそれがある。かかる場合には、カル
ボキシビニルポリマー水溶液に塩基性物質を加えて粘度
範囲を10,000〜20,000 mPa・sと高い粘度に調整してお
き、これに粘度調整剤を加えて、粘度を下げ、所望の粘
度例えば、200〜3,000 mPa・s、好ましくは200〜1,500
mPa・sに調節する。この２段階による粘度調整により、
鼻腔内に噴霧適用する場合、きわめてスムースに噴霧で
きるうえ、噴霧された製剤は鼻腔内表面にある塩類等の
影響による粘度低下を起こすことなく所望の粘度を保持
し、したがって液だれなどの好ましくない現象を伴うこ
となく鼻腔内に充分な時間保持され、所望の鎮痛成分の
吸収が充分に達成される利点を有する。粘度調整剤とし
ては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム
等が挙げられ、その配合量は0.01〜2.0重量％の範囲で
ある。
【０００７】本発明で有効成分として配合される鎮痛成
分としては、コデイン、ジヒドロコデイン、モルヒネ、
ペチジン、オキシコドン等の麻薬性鎮痛成分；ペンタゾ
シン、ブプレノルフィン、プトルファノール、エプタゾ
シン、トラマゾール、フェンタニール等の非麻薬性鎮痛
成分で代表されるオピオイド鎮痛薬およびエルゴタミ
ン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、ナラトリ
プタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリ
プタン、ニューロキニン拮抗剤等の偏頭痛治療薬などを
挙げることができる。これらの鎮痛成分の配合量は薬物
の種類により変動するが、一般に所望の薬効を発揮する
のに充分な量で配合する。その薬効を奏するに充分な量
とは、一般に注射用の１回投与量の1〜4倍量程度が１回
投与当たり(1〜8回噴霧)に鼻腔内に噴霧されるようにす
る。本発明の点鼻用ゲルまたはゾル剤には上記の成分の
他、適当な併用可能活性成分、殺菌剤、防腐剤、界面活
性剤、安定剤などを含有させることもできる。また本発
明の製剤はスプレー容器あるいは鼻腔内エアゾールアプ
リケータおよび滴下式容器等に収容して提供される。
分としては、コデイン、ジヒドロコデイン、モルヒネ、
ペチジン、オキシコドン等の麻薬性鎮痛成分；ペンタゾ
シン、ブプレノルフィン、プトルファノール、エプタゾ
シン、トラマゾール、フェンタニール等の非麻薬性鎮痛
成分で代表されるオピオイド鎮痛薬およびエルゴタミ
ン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、ナラトリ
プタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリ
プタン、ニューロキニン拮抗剤等の偏頭痛治療薬などを
挙げることができる。これらの鎮痛成分の配合量は薬物
の種類により変動するが、一般に所望の薬効を発揮する
のに充分な量で配合する。その薬効を奏するに充分な量
とは、一般に注射用の１回投与量の1〜4倍量程度が１回
投与当たり(1〜8回噴霧)に鼻腔内に噴霧されるようにす
る。本発明の点鼻用ゲルまたはゾル剤には上記の成分の
他、適当な併用可能活性成分、殺菌剤、防腐剤、界面活
性剤、安定剤などを含有させることもできる。また本発
明の製剤はスプレー容器あるいは鼻腔内エアゾールアプ
リケータおよび滴下式容器等に収容して提供される。
【０００８】
【実施例】つぎに実施例および実験例を挙げて本発明の
ゲルまたはゾル製剤ならびにそれらの効果を示す。 実施例１ 一部の精製水にカルボキシビニルポリマーを分散させ、
水酸化ナトリウムの水溶液を混合し、十分に増粘する。
この増粘した混合物に、一部の精製水に塩化ナトリウム
を溶解した溶液を濃グリセリンと共に添加した後、均一
になるまで攪拌してゲル基剤を得る。残余の精製水に塩
酸モルヒネを溶解し、その溶液を上記ゲル基剤に攪拌し
ながら少量ずつ滴下する。この操作は加温しながら行な
えば更に容易となる。均一になるまで攪拌し、塩酸モル
ヒネ含有ゲル製剤を得る。該製剤は1g中に塩酸モルヒネ
10mgとカルボキシビニルポリマー6.5mgを含み、粘度は1
300mPa・s，pHは5である。
ゲルまたはゾル製剤ならびにそれらの効果を示す。 実施例１ 一部の精製水にカルボキシビニルポリマーを分散させ、
水酸化ナトリウムの水溶液を混合し、十分に増粘する。
この増粘した混合物に、一部の精製水に塩化ナトリウム
を溶解した溶液を濃グリセリンと共に添加した後、均一
になるまで攪拌してゲル基剤を得る。残余の精製水に塩
酸モルヒネを溶解し、その溶液を上記ゲル基剤に攪拌し
ながら少量ずつ滴下する。この操作は加温しながら行な
えば更に容易となる。均一になるまで攪拌し、塩酸モル
ヒネ含有ゲル製剤を得る。該製剤は1g中に塩酸モルヒネ
10mgとカルボキシビニルポリマー6.5mgを含み、粘度は1
300mPa・s，pHは5である。
【０００９】実施例２ 一部の精製水にカルボキシビニルポリマーを分散させ、
水酸化ナトリウムの水溶液の一部とＬ−アルギニンを混
合し、十分に増粘する。この増粘した混合物に、濃グリ
セリンと一部の精製水でショウ糖脂肪酸エステルを溶解
した溶液を添加した後、均一になるまで攪拌してゲル基
剤を得る。残余の水酸化ナトリウムの水溶液にスマトリ
プタン(コハク酸塩)を溶解し、その溶液を上記ゲル基剤
に攪拌しながら少量ずつ滴下し、均一になるまで攪拌
し、スマトリプタン含有ゲル製剤を得る。該製剤は1g中
にスマトリプタン(コハク酸塩)35mg(スマトリプタンと
して25mg)とカルボキシビニルポリマー7.6mgを含み、粘
度は800Pa・s, pHは7である。
水酸化ナトリウムの水溶液の一部とＬ−アルギニンを混
合し、十分に増粘する。この増粘した混合物に、濃グリ
セリンと一部の精製水でショウ糖脂肪酸エステルを溶解
した溶液を添加した後、均一になるまで攪拌してゲル基
剤を得る。残余の水酸化ナトリウムの水溶液にスマトリ
プタン(コハク酸塩)を溶解し、その溶液を上記ゲル基剤
に攪拌しながら少量ずつ滴下し、均一になるまで攪拌
し、スマトリプタン含有ゲル製剤を得る。該製剤は1g中
にスマトリプタン(コハク酸塩)35mg(スマトリプタンと
して25mg)とカルボキシビニルポリマー7.6mgを含み、粘
度は800Pa・s, pHは7である。
【００１０】実験Ａ：塩酸モルヒネ点鼻用ゲル剤の吸収
性試験(ラット) (１)試験製剤 前記実験例１の塩酸モルヒネ含有ゲル製剤(以下、試験
製剤(１)と称す)について吸収性を試験した。なお、比
較製剤として下記処方の製剤(比較製剤(Ａ)と称す)を用
いた。 塩酸モルヒネを生理食塩水に溶解し、比較製剤(Ａ)を調
製した。
性試験(ラット) (１)試験製剤 前記実験例１の塩酸モルヒネ含有ゲル製剤(以下、試験
製剤(１)と称す)について吸収性を試験した。なお、比
較製剤として下記処方の製剤(比較製剤(Ａ)と称す)を用
いた。 塩酸モルヒネを生理食塩水に溶解し、比較製剤(Ａ)を調
製した。
【００１１】(２)試験法： (ｉ)鼻腔内投与 ウィスター(Wister)系雄ラット(体重約200g)をペントバ
ルビタールの腹腔内投与による麻酔を維持し、仰臥状態
で固定した。気管を切開しバイパスチューブを差し込ん
で気道を確保し、マイクロシリンジに付けたポリプロピ
レン製チューブを通して鼻孔より試験製剤(約100mg;5mg
/kg)を注入した。 (ii)静脈内投与 ウィスター系雄ラット(体重約200g)をペントバルビター
ルの腹腔内投与による麻酔を維持し、仰臥状態で固定し
た。左頚部を切開し頚静脈を露出させ、ここに、試験製
剤と同一投与量(1mg)の塩酸モルヒネの水溶液0.25mLを
直接注射した。
ルビタールの腹腔内投与による麻酔を維持し、仰臥状態
で固定した。気管を切開しバイパスチューブを差し込ん
で気道を確保し、マイクロシリンジに付けたポリプロピ
レン製チューブを通して鼻孔より試験製剤(約100mg;5mg
/kg)を注入した。 (ii)静脈内投与 ウィスター系雄ラット(体重約200g)をペントバルビター
ルの腹腔内投与による麻酔を維持し、仰臥状態で固定し
た。左頚部を切開し頚静脈を露出させ、ここに、試験製
剤と同一投与量(1mg)の塩酸モルヒネの水溶液0.25mLを
直接注射した。
【００１２】(iii)採血ならびにモルヒネの定量 投与前に予め実験動物の右鼠脛部を切開し大腿動脈を露
出させ、ここにカテーテルを挿入した。上記鼻腔内投与
後、および静脈内投与後直ちに、カテーテルの栓を開放
して採血した。採血時には血圧により血液を自然に流出
させ約500μLを採取した。採血と採血の間はカテーテル
を血液凝固防止用にヘパリン液で満たした。採血した各
血漿中のモルヒネ濃度は液体クロマトグラフ法により測
定した。
出させ、ここにカテーテルを挿入した。上記鼻腔内投与
後、および静脈内投与後直ちに、カテーテルの栓を開放
して採血した。採血時には血圧により血液を自然に流出
させ約500μLを採取した。採血と採血の間はカテーテル
を血液凝固防止用にヘパリン液で満たした。採血した各
血漿中のモルヒネ濃度は液体クロマトグラフ法により測
定した。
【００１３】(iv)試験結果 試験結果を表1に示す。
【表１】 表１中Cmaxは最高血中濃度(ng/mL)、Tmaxは最高血中濃
度に到達するまでの時間(hr)、AUCは血中濃度−時間曲
線下面積(ng・hr/mL)、およびBAは生物学的利用率(試験
製剤のAUC／静脈内投与のAUC×100)(％)を意味する。表
１に示す結果から明らかなように、試験製剤(１)の最高
血中濃度到達時間(Tmax)は約15分(０．２５hr)と極めて
早く、生物学的利用率(BA)も約90％と静脈内投与に匹敵
する吸収性を示している。これに対し比較製剤(A)の最
高血中濃度到達時間(Tmax)は試験製剤(１)に比較すると
遅く、生物学的利用率(BA)も約65％と低く本発明の製剤
とは明らかに差があることが判明した。
度に到達するまでの時間(hr)、AUCは血中濃度−時間曲
線下面積(ng・hr/mL)、およびBAは生物学的利用率(試験
製剤のAUC／静脈内投与のAUC×100)(％)を意味する。表
１に示す結果から明らかなように、試験製剤(１)の最高
血中濃度到達時間(Tmax)は約15分(０．２５hr)と極めて
早く、生物学的利用率(BA)も約90％と静脈内投与に匹敵
する吸収性を示している。これに対し比較製剤(A)の最
高血中濃度到達時間(Tmax)は試験製剤(１)に比較すると
遅く、生物学的利用率(BA)も約65％と低く本発明の製剤
とは明らかに差があることが判明した。
【００１４】 実験Ｂ：スマトリプタン点鼻用ゲル剤の吸収性試験 (１)試験製剤 前記実施例2のスマトリプタン含有ゲル製剤(試験製剤
(２)と称する)について健常人に鼻腔内投与した場合の
スマトリプタンの吸収性を試験した。また比較製剤とし
て0.1mL中に、硫酸スマトリプタンをスマトリプタンと
して20mg含有する水溶液製剤(比較製剤(Ｂ))を用いた。
(２)と称する)について健常人に鼻腔内投与した場合の
スマトリプタンの吸収性を試験した。また比較製剤とし
て0.1mL中に、硫酸スマトリプタンをスマトリプタンと
して20mg含有する水溶液製剤(比較製剤(Ｂ))を用いた。
【００１５】(２)試験法 (i)試験製剤の投与 健常成人男子ボランティア(20〜30歳)(6名)に、１週間
毎の間隔を空けて第1期、第2期および第3期に分けて試
験製剤(２)を各々5mg、10mg、20mgの用量で1回鼻腔内投
与し、その１週間後の第4期に比較製剤(Ｂ)20mgを1回鼻
腔内投与した。 (ii)採血および血中濃度の測定 試験製剤投与前、投与後 5, 10, 20, 30, 45分, 1, 1.
5, 2, 4, 6, 8, 12, 24時間に採血(5mL)を行ない、遠心
分離後、血漿を凍結保存した。なお、投与後1時間まで
の採血は留置針にて行ない、姿勢は座位とした。液体ク
ロマトグラフィにより血中スマトリプタン濃度を測定
し、最高血中濃度(Cmax)、最高血中濃度到達時間(Tmax)
および血中濃度−時間曲線下面積(AUC)を算出した。
毎の間隔を空けて第1期、第2期および第3期に分けて試
験製剤(２)を各々5mg、10mg、20mgの用量で1回鼻腔内投
与し、その１週間後の第4期に比較製剤(Ｂ)20mgを1回鼻
腔内投与した。 (ii)採血および血中濃度の測定 試験製剤投与前、投与後 5, 10, 20, 30, 45分, 1, 1.
5, 2, 4, 6, 8, 12, 24時間に採血(5mL)を行ない、遠心
分離後、血漿を凍結保存した。なお、投与後1時間まで
の採血は留置針にて行ない、姿勢は座位とした。液体ク
ロマトグラフィにより血中スマトリプタン濃度を測定
し、最高血中濃度(Cmax)、最高血中濃度到達時間(Tmax)
および血中濃度−時間曲線下面積(AUC)を算出した。
【００１６】(iii)試験結果 試験結果を表２に示す。
【表２】 表２に示すとおり試験製剤(２)の最高血中濃度到達時間
(Tmax)は投与量に関係なく約30分と早く、最高血中濃度
は5mgで比較製剤(Ｂ)の20mgに匹敵しており、同一投与
量では生物学的利用率(BA)は試験製剤(２)と比較製剤
(Ｂ)では明らかに差があることが判明した。
(Tmax)は投与量に関係なく約30分と早く、最高血中濃度
は5mgで比較製剤(Ｂ)の20mgに匹敵しており、同一投与
量では生物学的利用率(BA)は試験製剤(２)と比較製剤
(Ｂ)では明らかに差があることが判明した。
【００１７】
【発明の効果】カルボキシビニルポリマー含有ゲル基剤
またはゾル基剤に鎮痛成分を配合し、Ｅ型粘度を200〜1
500mPa・sに調整した点鼻用ゲルまたはゾル製剤とする
ことによりきわめて簡単に投与が可能で、しかも有効量
の活性成分がきわめて短時間内に吸収され、モルヒネな
ど効力発効が急がれる鎮痛成分の投薬に最も適した製剤
が得られる。
またはゾル基剤に鎮痛成分を配合し、Ｅ型粘度を200〜1
500mPa・sに調整した点鼻用ゲルまたはゾル製剤とする
ことによりきわめて簡単に投与が可能で、しかも有効量
の活性成分がきわめて短時間内に吸収され、モルヒネな
ど効力発効が急がれる鎮痛成分の投薬に最も適した製剤
が得られる。
Claims (6)
- 【請求項１】 カルボキシビニルポリマー含有ゲル基剤
またはゾル基剤に鎮痛成分を配合したことを特徴とする
点鼻用ゲル剤またはゾル剤 - 【請求項２】 鎮痛成分が麻薬性又は非麻薬性鎮痛成分
からなるオピオイド鎮痛薬または偏頭痛治療薬である請
求項(１)記載の点鼻用ゲル剤またはゾル剤。 - 【請求項３】 オピオイド鎮痛剤がコデイン、ジヒドロ
コデイン、モルヒネ、ペチジン、オキシコドンから選ば
れる麻薬性鎮痛成分、またはブプレノルフィン、ブトル
ファノール、エプタゾシン、トラマドール、フェンタニ
ールから選ばれる非麻薬性鎮痛成分である請求項(２)記
載の点鼻用ゲル剤またはゾル剤。 - 【請求項４】 偏頭痛治療薬がスマトリプタン、ナラト
リプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミト
リプタン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、また
はニューロキニン拮抗剤である請求項(２)記載の点鼻用
ゲル剤またはゾル剤。 - 【請求項５】 製剤中、カルボキシビニルポリマーが0.
1〜2.0重量％含有されており、pHが4〜8であり、Ｅ型粘
度が20℃で200〜6,000mPa・sである請求項(１)〜(４)項
のいずれかに記載の点鼻用ゲル剤またはゾル剤。 - 【請求項６】 pHが5〜7であり、Ｅ型粘度が20℃で200
〜1,500mPa・sである請求項(５)記載の点鼻用ゲル剤また
はゾル剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27024799A JP2001089359A (ja) | 1999-09-24 | 1999-09-24 | 鎮痛成分の点鼻用ゲルまたはゾル製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27024799A JP2001089359A (ja) | 1999-09-24 | 1999-09-24 | 鎮痛成分の点鼻用ゲルまたはゾル製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001089359A true JP2001089359A (ja) | 2001-04-03 |
Family
ID=17483605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27024799A Pending JP2001089359A (ja) | 1999-09-24 | 1999-09-24 | 鎮痛成分の点鼻用ゲルまたはゾル製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001089359A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006069946A (ja) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | 微量定量噴霧用の水性懸濁剤 |
| US7094448B2 (en) | 2001-09-03 | 2006-08-22 | Asahi Kasei Chemical Corporation | Spray pack |
| JP2009506076A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ | 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順 |
| WO2010106981A1 (ja) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤からなるスプレー用基材 |
| WO2011089709A1 (ja) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | 第一工業製薬株式会社 | 粘稠な組成物 |
| JP2013064022A (ja) * | 2006-04-21 | 2013-04-11 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム |
| US8889176B2 (en) | 2003-01-10 | 2014-11-18 | Depomed, Inc. | Method of managing or treating pain |
| US9629894B2 (en) | 2015-01-07 | 2017-04-25 | Trigemina, Inc. | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
| JP2019206493A (ja) * | 2018-05-29 | 2019-12-05 | 小林製薬株式会社 | 外用組成物 |
| CN111487336A (zh) * | 2020-04-13 | 2020-08-04 | 司法鉴定科学研究院 | 一种头发中37种芬太尼类新精神活性物质的分析方法 |
-
1999
- 1999-09-24 JP JP27024799A patent/JP2001089359A/ja active Pending
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7094448B2 (en) | 2001-09-03 | 2006-08-22 | Asahi Kasei Chemical Corporation | Spray pack |
| US9814705B2 (en) | 2003-01-10 | 2017-11-14 | Depomed, Inc. | Intranasal spray device containing pharmaceutical composition |
| US9078814B2 (en) | 2003-01-10 | 2015-07-14 | Depomed, Inc. | Intranasal spray device containing pharmaceutical composition |
| US8889176B2 (en) | 2003-01-10 | 2014-11-18 | Depomed, Inc. | Method of managing or treating pain |
| JP2006069946A (ja) * | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | 微量定量噴霧用の水性懸濁剤 |
| JP2009506076A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ | 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順 |
| US8198240B2 (en) | 2005-08-26 | 2012-06-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin |
| US8202838B2 (en) | 2005-08-26 | 2012-06-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin |
| US8252745B2 (en) | 2005-08-26 | 2012-08-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin |
| US8258096B2 (en) | 2005-08-26 | 2012-09-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain |
| JP2013060464A (ja) * | 2005-08-26 | 2013-04-04 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr Univ | 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順 |
| US8501691B2 (en) | 2005-08-26 | 2013-08-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin |
| US8771711B2 (en) | 2006-04-21 | 2014-07-08 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Sprayable gel-type skin/mucosa-adhesive preparation and administration system using the preparation |
| JP2013064022A (ja) * | 2006-04-21 | 2013-04-11 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | スプレー用ゲルタイプ皮膚・粘膜付着型製剤およびそれを用いた投与システム |
| WO2010106981A1 (ja) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤からなるスプレー用基材 |
| US9333158B2 (en) | 2009-03-16 | 2016-05-10 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Spray base material including low-molecular gelator |
| US9248090B2 (en) | 2010-01-22 | 2016-02-02 | Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. | Viscous composition |
| US9801802B2 (en) | 2010-01-22 | 2017-10-31 | Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. | Viscous composition |
| WO2011089709A1 (ja) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | 第一工業製薬株式会社 | 粘稠な組成物 |
| US9901527B2 (en) | 2010-01-22 | 2018-02-27 | Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. | Viscous composition |
| EP3437624A1 (en) | 2010-01-22 | 2019-02-06 | Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. | Viscous composition |
| EP3437629A1 (en) | 2010-01-22 | 2019-02-06 | Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. | Viscous composition |
| US9629894B2 (en) | 2015-01-07 | 2017-04-25 | Trigemina, Inc. | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
| US11389473B2 (en) | 2015-01-07 | 2022-07-19 | Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
| JP2019206493A (ja) * | 2018-05-29 | 2019-12-05 | 小林製薬株式会社 | 外用組成物 |
| JP7125862B2 (ja) | 2018-05-29 | 2022-08-25 | 小林製薬株式会社 | 外用組成物 |
| CN111487336A (zh) * | 2020-04-13 | 2020-08-04 | 司法鉴定科学研究院 | 一种头发中37种芬太尼类新精神活性物质的分析方法 |
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