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JP2001072699A - マクロライド系化合物 - Google Patents

マクロライド系化合物

Info

Publication number
JP2001072699A
JP2001072699A JP2000197833A JP2000197833A JP2001072699A JP 2001072699 A JP2001072699 A JP 2001072699A JP 2000197833 A JP2000197833 A JP 2000197833A JP 2000197833 A JP2000197833 A JP 2000197833A JP 2001072699 A JP2001072699 A JP 2001072699A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mmol
amino
pyridyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000197833A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshibumi Asaga
俊文 朝賀
Masato Kashimura
政人 樫村
Akira Mannaka
晃 真中
Tetsuya Tanigawa
哲也 谷川
Tomohiro Sugimoto
智洋 杉本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2000197833A priority Critical patent/JP2001072699A/ja
Publication of JP2001072699A publication Critical patent/JP2001072699A/ja
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 エリスロマイシン感受性菌のみならず、エリ
スロマイシン耐性菌に対しても強い抗菌力を有する新た
な抗生物質の提供。 【解決手段】 式 （式中、Ｒ1は、Ｈ、アルキル基等を示し、Ｒ2は、Ｈ、
アルキル基、フッ素原子で置換されたアルキル基、アル
ケニル基、複素環アルキル基等、Ｒ3はピリジル基、ピ
リミジル基、チアゾリル基、Ｒ4は，Ｈ，メチル基、Ｒ5
はピリジルメチル基、ピリミジル基、置換されたピリミ
ジル基。Ｒ6，Ｒ7はそれぞれＨ，メチル基、Ｒ8はメト
キシエトキシメチル基、Ｒ9，Ｒ10はそれぞれ水酸基を
示すか、又は12,13位の炭素原子と一緒になってカーボ
ネート基又はカーバメート基。Ｒ11〜Ｒ13はそれぞれ
Ｈ，メチル基）で表されるマクロライド系化合物又はそ
の医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質新規マク
ロライド系化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】エリスロマイシンは、グラム陽性菌、マ
イコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として幅広
く使用されているマクロライド系抗生物質である。しか
し、エリスロマイシンは、酸に対し不安定であるため胃
酸で分解され易く、体内動態が一定しないという欠点が
あった。この酸に対する不安定性を改善する目的で多く
の誘導体が検討されてきた。例えば、６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡ誘導体（米国特許第431803号）は、酸
に対する安定性が高まり、経口投与時の生体内抗菌活性
がエリスロマイシンに比べ優れていることが報告されて
いる。さらに、酸安定性に加え、抗菌スペクトルの拡大
を狙ったエリスロマイシン３位アシル誘導体に関する報
告例がある（米国特許4328334号、WO9823628号）。１５
員環マクロライド化合物に関しては、米国特許5631354
号に、またエリスロマイシン３環性サイクリック誘導体
に関しては、米国特許5403923号に報告がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のエリスロマイシン感受性菌のみならず、エリスロマイ
シン耐性菌（例えば、耐性肺炎球菌及び連鎖球菌）に対
しても抗菌力を有する新たな抗生物質を提供することに
ある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、エリスロ
マイシン誘導体の抗菌力について種々検討した結果、マ
クロライド系化合物のうちある種の３位エステル誘導
体、即ち、エステルカルボニル基に隣接する位置への置
換オキシム基の導入を特徴とする誘導体が、エリスロマ
イシン耐性菌に対して強い抗菌活性を有することを見出
し、本発明を完成した。本発明は、式
【０００５】
【化１０】
【０００６】（式中、Ｒ1は、水素原子、炭素原子数１
〜３のアルキル基又はキノリルプロペニル基を示し、Ｒ
2は、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１〜４個をア
ルキル鎖中に含む炭素原子数２〜８のアルキル基、酸素
原子及び窒素原子から選ばれる１〜３個を環中に含む炭
素原子数５〜１０の複素環に置換された炭素原子数１〜
４のアルキル基、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、フッ素原子１〜３個で置換された炭素原子数１〜
３のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭
素原子数２〜６のアルキニル基、ベンジル基又は２，６
−ジメチルフェニルアミノカルボニルメチル基を示し、
Ｒ3は、ピリジル基、ピリミジル基又はチアゾリル基を
示し、Ｘは、式（１）
【０００７】
【化１１】
【０００８】（式中、Ｒ4は、水素原子又はメチル基を
示し、Ｒ5は、ピリジルメチル基、ベンゼンスルホニル
基、メタンスルホニル基で置換されたベンゼンスルホニ
ル基、キノリルメチル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ピリミジル基又はイミダゾリル基で置換されたピリ
ミジル基を示し、ｎは２から５の整数を示す。）で表さ
れる基、式（２）
【０００９】
【化１２】
【００１０】（式中、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ水素原子又
はメチル基を示す。）で表される基、式（３）
【００１１】
【化１３】
【００１２】（式中、Ｒ8は、メトキシエトキシメチル
基を示す。）で表される基、式（４）
【００１３】
【化１４】
【００１４】（式中、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ水酸基を
示すか、又は12,13位の炭素原子と一緒になってカーボ
ネート基あるいはカーバメート基を示す。）で表される
基、式（５）
【００１５】
【化１５】
【００１６】（式中、Ｒ9及びＲ10は前記と同じであ
る。）で表される基、式（６）
【００１７】
【化１６】
【００１８】（式中、Ｒ9及びＲ10は前記と同じであ
る。）で表される基、式（７）
【００１９】
【化１７】
【００２０】で表される基又は式（８）
【００２１】
【化１８】
【００２２】（式中、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水
素原子又はメチル基を示す。）で表される基を示す。）
で表されるマクロライド系化合物又はその医薬上許容さ
れる塩である。
【００２３】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、例えば以下の
ように合成することができる。
【００２４】
【化１９】
【００２５】すなわち、エリスロマイシンＡから既知の
方法、例えば米国特許出願 US5631354号、国際特許出願
WO9823628号等に記載の方法を用いて誘導した上記式
（９）（式中、Ｘ、Ｒ1及びＲ3は前記と同じ。）の化合
物に、亜硝酸あるいはその塩を作用させることにより、
発明化合物を得ることができる。さらにこの本発明化合
物の2'−水酸基を、例えばトリメチルシリル基等のシリ
ルエーテルで保護した後、塩基存在下、Ｒ14-X1（式
中、X1はハロゲン原子を示し、Ｒ14は、前記Ｒ2の定義
から水素原子を除く基と同意義である。）を用いてオキ
シムの先端部をアルキル化し、2'位の脱保護を行なっ
て、さらに発明化合物を得ることができる。
【００２６】本発明において、炭素原子数１〜３のアル
キル基とは、メチル基、エチル基又はプロピル基を示
す。炭素原子数１〜８のアルキル基とは、直鎖又は分鎖
状の炭素原子数１〜８のアルキル基であり、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基又はオクチル基を示す。フッ素原子１〜
３個で置換された炭素原子数１〜３のアルキル基とは、
例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基又は
１，１，１−トリフルオロエチル基を示す。炭素原子数
２〜６のアルケニル基とは、例えば、アリル基又はプレ
ニル基を示す。炭素原子数２〜６のアルキニル基とは、
例えば、プロバギル基を示す。酸素原子及び窒素原子か
ら選ばれる１〜４個をアルキル鎖中に含む炭素原子数２
〜８のアルキル基とは、例えば、グリシル基、カルバモ
イルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキ
シプロピル基、２−メトキシエチル基、カルボキシメチ
ル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカ
ルボニル）エチル基、２−（メトキシ）エトキシメチル
基、２−（２−（２−（ヒドロキシ）エトキシ）エトキ
シ）エチル基を示す。酸素原子及び窒素原子から選ばれ
る１〜３個を環中に含む炭素原子数５〜１０の複素環に
置換された炭素原子数１〜４のアルキル基とは、例え
ば、３，５−ジメチルピラゾール−４−イルメチル基、
ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、２−（ピペリジ
ン−１−イル）エチル基、２−（モルホリン−１−イ
ル）エチル基、２−（４−メチル−ピペリジン−１−イ
ル）エチル基を示す。
【００２７】医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化
学療法および予防において使用される塩を意味する。そ
れらは、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステ
アリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン
酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステ
イン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素
酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン
酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビ
ニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
【００２８】本発明の化合物は経口又は非経口的に投与
することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、
粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などで
あり、それらは慣用の製剤技術によって製造することが
できる。その投与量は、成人を治療する場合で１日量10
0〜1000mgであり、これを１日２−３回に分けて投与す
ることができる。この投与量は、患者の年齢、体重及び
症状によって適宜増減することができる。
【００２９】
【発明の効果】本発明の化合物は、エリスロマイシン感
受性菌のみならず、エリスロマイシン耐性菌に対しても
抗菌力を有する。従って本発明の化合物はヒト及び動物
（農園動物を含む）における細菌感染症の治療のための
抗菌剤として有用である。
【００３０】
【実施例】次に、実施例にて本発明を更に詳細に説明す
る。
【００３１】実施例１ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル
−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノラ
イドＡ 11,12−サイクリックカーバメート の合成 国際特許出願 WO9823628 号の実施例４記載の11−［２
−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］
エチル]アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジ
ル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメー
ト30g(34mmol)をメタノール480mlに溶解し、亜硝酸ナト
リウム117g(1.7mol)の水溶液(90ml)を加えた。この懸濁
液に、氷冷下激しく攪拌しながら12%塩酸425ml(1.7mol)
を１時間かけて滴下し、室温まで昇温の後さらに1.5時
間攪拌した。８%水酸化ナトリウム水溶液50mlを加えた
後水400mlにあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを用い乾燥、減圧
濃縮し得られた油状物質をジエチルエーテルで結晶化し
濾取して、標記化合物24.0gを得た。
【００３２】FABMS：m/z＝911[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.75(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.20(3H,s,NCH3), 2.25(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.0
7(3H,s,6-OCH3), 5.28(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００３３】実施例２ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−フルオロメトキシイミノ］ア
セチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメート の合成 (1)実施例１で得た化合物24.0gをＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（以下DMFと略す）240mlに溶解し、１,１,１,
３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（以下HMDSと略す）
32ml(0.15mol)、塩化アンモニウム1.35g(25mmol)を順次
加え、室温で60時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出し、２%水酸
化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムを用い乾燥した。減圧濃縮し、２'−Ｏ−トリメ
チルシリル−11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリ
ジルメチル）アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−
３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメー
ト26.6ｇを得た。
【００３４】IonSprayMS：m/z＝981.7[M-H]-。
【００３５】(2)上記(1)で得られた化合物1.5g(1.53mmo
l)をテトラヒドロフラン（以下THFと略す）15mlとジメ
チルスルホキシド（以下DMSOと略す）15mlの混合溶媒に
溶解し、氷冷下水酸化カリウム0.17g(96%,2.95mmol)を
加えた。ブロモフルオロメタン0.8ml(2.95mmol)のTHF溶
液(4ml)を５分かけて滴下し、氷冷下1.5時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロ
ホルムで抽出、有機層を４%水酸化ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：アセトン-ヘキサン-トリエチルアミン＝40:60:１）
により精製して、２'−Ｏ−トリメチルシリル−11−
［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミ
ノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−
（２−ピリジル）−２−フルオロメトキシイミノ］アセ
チル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロ
ノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメート0.33gを
得た。
【００３６】IonSprayMS：m/z＝1015.6[M+H]+。
【００３７】(3)上記(2)で得られた化合物0.33gをエタ
ノール４mlに溶解し、ギ酸0.01ml(0.27mmol)を加え室温
で３時間攪拌した。反応混合物を４%水酸化ナトリウム
水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水
で洗浄後硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮の
後、得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%アンモ
ニア水溶液＝90:10:１）により精製し、標記化合物0.24
gを得た。
【００３８】FABMS：m/z＝943[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.0
6(3H,s,6-OCH3), 5.21(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.68, 5.87
(each 1H,each t,J=2.2Hz, NOCH2)。
【００３９】実施例３ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−ベンジルオキシイミノ］アセ
チル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロ
ノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と、ブロ
モフルオロメタンのかわりにベンジルブロミドを用い、
実施例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記化合物
0.28gを得た。
【００４０】FABMS：m/z=1001[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.23(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.0
5(3H,s,6-OCH3), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.32(2H,s,
NOCH2)。
【００４１】実施例４ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−アリルオキシイミノ］アセチ
ル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)とアリル
ブロミドを用い、実施例２の(2),(3)と同様の操作を行
って、標記化合物0.50gを得た。
【００４２】FABMS：m/z=951[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)： 0.73(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.19(3H,s,NCH 3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.
06(3H,s,6-OCH3), 4.78(2H,d,J=7.5Hz,NOCH2),5.18(1H,
d,J=11Hz,3-CH), 5.24(1H,d,J=12Hz,CH=CH2), 5.29(1H,
d,J=18Hz,CH=CH 2), 5.9-6.1(1H,m, CH=CH2)。
【００４３】実施例５ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−エトキシカルボニルメチルオ
キシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカ
ーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)とブロモ
酢酸エチルを原料に用い、実施例２の(2),(3)と同様の
操作を行って、標記化合物0.34gを得た。
【００４４】FABMS：m/z=997[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 1.28(3H,t,J=7.5Hz,CO2CH2CH3), 2.19(3H,s,NCH
3), 2.31(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.04(3H,s,6-OCH 3), 4.22
(2H,q,J=7.5Hz, CO2CH2CH3), 4.80(2H,s,NOCH2), 5.17
(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００４５】実施例６ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−グリシジルオキシイミノ］ア
セチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)とエピク
ロロヒドリンを原料に用い、実施例２の(2),(3)と同様
の操作を行って、標記化合物0.34gを得た。
【００４６】IonSprayMS：m/z＝965.6[M-H]-。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.0
5(3H,s,6-OCH3), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００４７】実施例７ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）
オキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリック
カーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と３−ブ
ロモ−1−プロパノールを原料に用い、実施例２の(2),
(3)と同様の操作を行って、標記化合物0.23gを得た。
【００４８】FABMS：m/z=969[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.0
5(3H,s,6-OCH3), 3.7-3.8(2H,m,CH2OH), 4.4-4.5(2H,m,
NOCH2), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００４９】実施例８ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−ｎ−ヘキシルオキシイミノ］
アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合
成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と１−ブ
ロモ−ｎ−ヘキサンを原料に用い、実施例２の(2),(3)
と同様の操作を行って、標記化合物0.36gを得た。
【００５０】FABMS：m/z=995[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 0.86(3H,t,J=7.5Hz,(CH2)5CH3), 2.20(3H,s,NCH
3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.06(3H,s,6-OCH3), 4.28
(2H,t,J=7.5Hz,NOCH2), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００５１】実施例９ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−カルバモイルメチルオキシイ
ミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメ
ートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と２−ブ
ロモアセトアミドを原料に用い、実施例２の(2),(3)と
同様の操作を行って、標記化合物0.31gを得た。
【００５２】FABMS：m/z=968[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.26(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.
06(3H,s,6-OCH3), 4.7-4.9(2H,m,NOCH2), 5.20(1H, d,
J=11Hz,3-CH), 5.62, 7.88(each 1H,each bs,NH2)。
【００５３】実施例１０ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−プロパルギルオキシイミノ］
アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメートの合
成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g（1.0mmol）と３−
ブロモ−１−トリメチルシリル−１−プロピンを原料に
用い、実施例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記
化合物0.22gを得た。
【００５４】FABMS：m/z=949[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.
52(1H,t,J=2.5Hz,OCH2CCH), 3.05(3H,s,6-OCH3), 4.
86(2H,d,J=2.5Hz,NOCH2C), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００５５】実施例１１ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−［２−（２−ヒドロキシエト
キシ）エトキシ］エチルオキシイミノ］アセチル−５−
Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ
11,12−サイクリックカーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と２−
［２−（２−クロロエトキシ）エトキシ］エタノールを
原料に用い、添加剤として１８−クラウン−６(20mg)を
用いて実施例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記
化合物0.18gを得た。
【００５６】FABMS：m/z=1043[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.
05(3H,s,6-OCH3), 4.43(2H,t,J=5.3Hz,NOCH2),5. 18(1
H,d,J=11Hz,3-CH), 実施例１２ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（３,５−ジメチルピラゾー
ル−４−イルメチル）オキシイミノ］アセチル−５−Ｏ
−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ
11,12−サイクリックカーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と４−ク
ロロメチル−３,５−ジメチルピラゾールを原料に用
い、実施例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記化
合物0.34gを得た。
【００５７】FABMS：m/z=1020[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.21(3H,s,pyrazolyl-CH3),
2.27(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.41(3H,s,pyrazolyl-CH 3),
3.05(3H,s,6-OCH3), 5.03(2H,dd,NOCH2), 5.16(1H,d,J
=11Hz,3-CH) 実施例１３ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（２,６−ジメチルフェニル
アミノカルボニルメチル）オキシイミノ］アセチル−５
−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライド
Ａ 11,12−サイクリックカーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)と、クロ
ロ酢酸 ２,６−ジメチルアニリドを原料に用い、実施
例２の(2),(3)と同様の操作を行って、標記化合物0.25g
を得た。
【００５８】IonSprayMS：m/z=1072.7[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.74(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.10(6H,s,C6H3-(CH3)2), 2.19(3H,s,NCH3), 2.
25(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.05(3H,s,6-OCH3), 4.98(2H,s,
NOCH2), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-CH), 9.23(1H, bs,CON
H)。
【００５９】実施例１４ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−カルボキシメチルオキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメー
トの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1.0g(1.0mmol)をTHF(２
ml)とDMSO(２ml)の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム
0.13g(2.2mmol)を氷冷下加え、ブロモ酢酸0.16g(1.1mmo
l)のTHF溶液(５ml)を氷冷下滴下した後、さらに1時間攪
拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあ
けクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫
酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮の後、得られた
油状物質にエーテルを加え、析出した結晶を濾過により
取り除き、母液を減圧濃縮する事により２'−Ｏ−トリ
メチルシリル−11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピ
リジルメチル）アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ
−３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−カルボキシメ
チルオキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーバメートを得た。
【００６０】この化合物をエタノール５mlに溶解し、ギ
酸0.09mlを加え室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を徐々に加え中性にした後クロロホルム
で抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム
を用い乾燥した。減圧濃縮後得られた油状物質にアセト
ニトリルを加え、析出した結晶を濾取して、標記化合物
0.25gを得た。
【００６１】IonSprayMS：m/z=969.7[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm)：0.65(3H,t,J=7.5Hz,
14-CH3), 2.10(3H,s,NCH3), 2.59(6H,s,3'-N(CH3)2),
2.92(3H,s,6-OCH3), 4.53(2H,s,NOCH2), 5.03(1H,d,J=1
1Hz,3-CH)。
【００６２】実施例１５ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（２−メトキシエトキシメチ
ル）オキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーバメートの合成 水素化ナトリウム67mg(60%,油性,1.68mmol)をTHF５mlに
懸濁し、氷冷下、実施例２の(1)で得られた化合物1.5g
(1.53mmol)のTHF溶液15mlを加えた。(２−メトキシ)エ
トキシメチルクロリド0.19ml(1.68mmol)のTHF溶液10ml
を氷冷下滴下し、室温まで昇温後30分攪拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロホルム
で抽出し、有機層を４%水酸化ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧
濃縮の後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：アセトン-ヘキサン-トリエチルアミン＝40:60:１）
により精製して、２−メトキシエトキシメチルイミノ体
0.81gを得た。この化合物を原料に用い、実施例２の(3)
と同様の操作を行って、標記化合物0.65gを得た。
【００６３】FABMS：m/z=999[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.27(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.
05(3H,s,6-OCH3), 3.35(3H,s,NOCH2O(CH2)2OCH3), 3.5
-3.8(4H,m, NOCH2O(CH2)2OCH3), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-C
H), 5.37(2H,s,NOC H2)。
【００６４】実施例１６ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（３−ピリジル）メチルオキ
シイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−
メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカー
バメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物1g(1.02mmol)をTHF６ml
とDMSO３mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下、３−ピコリル
クロリド・塩酸塩0.18g(1.12mmol)のDMSO溶液３mlを５
分かけて滴下した。室温で1.5時間攪拌の後、炭酸カリ
ウム0.15g(1.12mmol)を加え、さらに4.5時間攪拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロ
ホルムで抽出し、有機層を４%水酸化ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムを用い乾燥し
た。減圧濃縮の後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液：アセトン-ヘキサン-トリエチルアミン＝50:5
0:1)により精製して、（３−ピリジル）メチルオキシイ
ミノ体0.71gを得た。この化合物を原料に用い、実施例
２の(3)と同様の操作を行って、標記化合物0.34gを得
た。
【００６５】FABMS：m/z=1002[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.25(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.0
5(3H,s,6-OCH3), 5.16(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.33(2H,s,
NOCH2)。
【００６６】実施例１７ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−（２−ピペリジニルエチル）
オキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリック
カーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物１g(1.02mmol)をアセト
ン10mlに溶解し、１−（２−クロロエチル)ピペリジン
・塩酸塩0.21g(1.12mmol)、炭酸カリウム0.35g(2.54g)
を順次加え室温で84時間攪拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出し、有
機層を４%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮の後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホル
ム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝90:10:１）によ
り精製して、標記化合物のオキシム部位幾何異性体0.31
g(Rf=0.44：展開液：クロロホルム-メタノール-25%アン
モニア水溶液＝90:10:１)および0.15g(Rf=0.60：展開
液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝9
0:10:１)をそれぞれ得た。 高極性異性体（Rf=0.44） FABMS：m/z=1022[M+H]+ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.3Hz,14
-CH3), 2.19(3H,s,NCH3), 2.29(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.
65(2H,t,J=6.1Hz,NOCH2CH2), 3.06(3H,s,6-OCH3), 4.4
2(2H,t,J=6.1Hz,NOCH2CH2), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH), 低極性異性体（Rf=0.60） FABMS：m/z=1022[M+H]+。1 H-NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.75(3H,t,J=7.3Hz,14
-CH3), 2.21(3H,s,NCH3), 2.24(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.
71(2H,t,J=6.1Hz,NOCH2CH2), 3.10(3H,s,6-OCH3), 4.4
1(2H,t,J=6.1Hz,NOCH2CH2), 5.10(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００６７】実施例１８ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２
−（２−ピリジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−
５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライ
ドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成 実施例２の(1)で得られた化合物３g(3.05mmol)をTHF20m
lに溶解し、氷冷下水酸化カリウムを加えた。ジメチル
硫酸0.32ml(3.36mmol)のTHF溶液(5ml)を10分かけて滴下
し、室温で45分攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機層を４%
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後得られた粗生成物を
エタノール25mlに溶解し、ギ酸0.23mlを加え室温で7.5
時間攪拌した。反応混合物を４％水酸化ナトリウム水溶
液にあけクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗
浄の後硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：クロロホ
ルム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝190:10:１)に
より精製して、標記化合物のオキシム部位幾何異性体0.
69g (Rf=0.37：展開液：クロロホルム-メタノール-25%
アンモニア水溶液＝90:10:１)および 0.37g (Rf=0.46：
展開液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア水溶
液＝90:10:１)をそれぞれ得た。 高極性異性体(Rf=0.37) FABMS：m/z=925[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.72(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.20(3H,s,NCH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2),
3.05(3H,s,6-OCH3), 4.08(3H,s,NOCH3), 5.18(1H,d, J
=10.5Hz,3-CH), 低極性異性体（Rf=0.46） FABMS：m/z=925[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.74(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.20(3H,s,NCH3), 2.25(6H,s, 3'-N(CH3)2),
3.09(3H,s,6-OCH3), 4.08(3H,s,NOCH3), 5.11(1H,d, J
=11Hz,3-CH)。
【００６８】実施例１９ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,1
2−サイクリックカーバメートの合成 (1)国際特許出願 WO9823628 号記載の10,11−アンヒド
ロ−２'−Ｏ−アセチル−12−Ｏ−イミダゾリルカルボ
ニル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 8.27
g(10mmol)をアセトニトリル100mlに溶解し、25%アンモ
ニア水溶液10mlを加え窒素気流下室温で18時間攪拌し
た。更にDBU1.5ml(15mmol)を加え、室温で20時間攪拌し
た後反応混合物を減圧濃縮した。得られた油状物質を飽
和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、
有機層を４%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後得られ
た粗生成物をメタノール100mlに溶解し、加熱還流下６
時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮の後、得られた油
状物質を酢酸エチル-イソプロピルエーテル（以下IPEと
略す）で再結晶し、11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ
−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーバメート4.66gを得た。
【００６９】IonSprayMS： m/z=734.3[M+H]+。
【００７０】(2)上記の(1)で得られた化合物4.0g(5.45m
mol)を原料に用い、実施例１と同様の操作を行って、標
記化合物2.85gを得た。
【００７１】IonSprayMS：m/z=763.6[M+H]+。
【００７２】1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.86(3H,
t,J=7.5Hz,14-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.03(3
H,s,6-OCH3), 5.35(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００７３】実施例２０ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ11,12−
サイクリックカーバメートの合成 (1)実施例１９で得られた化合物2.5g(1.2mmol)を原料に
用い、実施例２の(1)と同様の操作を行って、２'−Ｏ−
トリメチルシリル体2.27gを得た。
【００７４】IonSprayMS：m/z=835.6[M+H]+。
【００７５】(2)上記の(1)で得られた化合物1gを原料に
用い、実施例２の(2)、(3)と同様の操作を行って、標記
化合物0.31gを得た。
【００７６】IonSprayMS：m/z=777.6[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.00(3H,s,6-OCH3),
4.08(3H,s,NOCH3), 5.25(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００７７】実施例２１ 11−アミノ−９−Ｎ,11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−
デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９
−イミン 11,12−サイクリックカーバメートの合成 (1)10−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−12−Ｏ−イ
ミダゾリルカルボニル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセ
チル５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ 11.5g(14.6mmol)をアセトニトリル 100mlに溶
解し、エチレンジアミン 9.8ml(0.15mol)を加えて２日
間撹拌した。反応後反応液を酢酸エチルにて希釈し、蒸
留水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去した。次にこの
得られた残渣をメタノール 100mlに溶解し、室温にて一
晩撹拌した。反応後反応液を減圧下留去して結晶を析出
させ、これをエーテルで洗浄することで11−（２−アミ
ノエチル）アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリ
ジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ 11,12-サイクリックカーバメー
ト 3.98gを得た。
【００７８】FABMS：m/z＝777[M+H]+。
【００７９】(2)上記の(1)で得られた化合物0.4g(0.5mm
ol)をトルエン５mlに溶解し、酢酸0.09ml(1.5mmol)を加
え100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム
に溶解後、２%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後得ら
れた油状物質をIPEで結晶化、これを濾取して11−アミ
ノ−９−Ｎ,11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デオ
キソ−11−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチ
ル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノ
ライドＡ ９−イミン 11,12−サイクリックカーバメ
ート0.23gを得た。
【００８０】IonSprayMS：m/z=759.6[M+H]+。
【００８１】(3)上記の(2)で得られた化合物1.5g (2.0m
mol)を原料に用い、実施例１と同様の操作を行って、標
記化合物1.45gを得た。
【００８２】IonSprayMS：m/z=788.6 [M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.13(3H,s,6-OCH3),
5.33(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００８３】実施例２２ 11−アミノ−９−Ｎ,11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−
イミン 11,12−サイクリックカーバメートの合成 (1)実施例２１で得られた化合物1.5gを原料に用い、実
施例２の(1)と同様の操作を行って２'−Ｏ−トリメチル
シリル体1.45gを得た。
【００８４】IonSprayMS：m/z=860.5[M+H]+。
【００８５】(2)上記の(1)で得られた化合物1gを原料に
用い、実施例２の(2)、(3)と同様の操作を行って、標記
化合物0.33gを得た。
【００８６】IonSprayMS：m/z=802.6[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.83(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.11(3H,s,6-OCH3),
4.08(3H,s,NOCH3), 5.25(1H,d,J=11Hz,3-CH), 実施例２３ 11−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,1
2−サイクリックカーバメート の合成 (1)実施例２１の(1)で得た化合物7.5g(9.7mmol)をクロ
ロホルム40mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム1.78g(21.2
mmol)の水溶液(40ml)を加えた。氷冷下激しく攪拌しな
がらクロロギ酸ベンジル3.3ml(23.3mmol)のクロロホル
ム溶液（10ml）を10分かけて滴下し、さらに室温で３時
間攪拌した。反応混合物を４％水酸化ナトリウム水溶液
にあけ有機層を分離、水層をクロロホルムで抽出した。
有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮の後得られた粗生成物をメタノール
200mlに溶解し、加熱還流下３時間攪拌した。減圧濃縮
の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
クロロホルム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝90:1
0:1）により精製して、11−［（２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチル］アミノ−11−デオキシ−３−
Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル
−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイク
リックカーバメート5.9gを得た。
【００８７】IonSprayMS：m/z=911.6[M+H]+。
【００８８】(2)上記の(1)で得られた化合物5.5g(6.0mm
ol)を原料に用い、実施例１と同様の操作を行って標記
化合物4.4gを得た。
【００８９】IonSprayMS：m/z=940.7[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.73(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.27(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.12(3H,s,6-OCH3),
5.93(1H,t,J=6Hz,OCONH)。
【００９０】実施例２４ 11−［（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12
−サイクリックカーバメートの合成 (1)実施例２３で得られた化合物3.5g(3.45mmol)を原料
に用い、実施例２の(1)と同様の操作を行って２'−Ｏ−
トリメチルシリル体4.5gを得た。
【００９１】IonSprayMS：m/z=1012.7[M+H]+ (2)上記の(1)で得られた化合物3.5g(3.5mmol)を原料に
用い、実施例２の(2)及び(3)と同様の操作を行って、標
記化合物1.3gを得た。
【００９２】IonSprayMS：m/z=954.7[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)： 0.70(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.09(3H,s,6-OCH3),
4.09(3H,s,NOCH3), 5.90(1H,t,J=6Hz,OCONH)。 実施例２５ 11−（２−アミノエチル）アミノ−11−デオキシ−３−
Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミノ］ア
セチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合
成 実施例２４で得られた化合物1.2g(1.3mmol)をメタノー
ル15ml に溶解し、ギ酸アンモニウム0.48g(7.6mmol)、
10%パラジウム-活性炭0.2gを順次加え室温で1.5時間攪
拌した。さらにギ酸アンモニウム0.48g(7.6mmol)、10%
パラジウム-活性炭0.2gを順次加え室温で1.5時間攪拌し
た。反応混合物をセライト濾過し、母液を水にあけクロ
ロホルムで抽出した。有機層を４%水酸化ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これを減圧濃縮して標記化合物0.95gを得た。
【００９３】IonSprayMS：m/z=820.6[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.83(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.09(3H,s,6-OCH3),
4.09(3H,s,NOCH3), 5.19(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００９４】実施例２６ 11−［２−［Ｎ−（３−キノリルメチル）アミノ］エチ
ル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12
−サイクリックカーバメート の合成 実施例２５で得られた化合物0.45g(0.55mmol)を塩化メ
チレン10mlに溶解し、キノリン−３−アルデヒド91mg
(0.58mmol)を加え室温で１時間攪拌した。氷冷下、ナト
リウム（トリアセトキシ）ボロヒドリド0.23g(1.1mmol)
を徐々に加え室温で15時間攪拌した。反応混合物を４%
水酸化ナトリウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有
機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア
水溶液＝190:10:１）により精製して、標記化合物0.20g
を得た。
【００９５】IonSprayMS：m/z=961.7[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.60(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 3.06(3H,s,6-OCH3),
4.07(3H,s,NOCH3), 5.18(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【００９６】実施例２７ 11−［２−［Ｎ−［２−（メタンスルホニル）ベンゼン
スルホニル］アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−
３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチル
エリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメー
トの合成 実施例２５で得られた化合物0.4g(0.49mmol)を塩化メチ
レン2.5mlとピリジン2.5mlの混合溶媒に溶解し、２−
(メタンスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリド0.15g
(0.59mmol)を加え室温で25分攪拌した。反応混合物を４
%水酸化ナトリウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、
有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア
水溶液＝190:10:１）により精製して、標記化合物0.23g
を得た。
【００９７】IonSprayMS：m/z=1038.5[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.28(6H,s, 3'-N(CH3)2), 2.94(3H,s,6-OCH3),
3.39(3H,s,CH3SO2), 4.09(3H,s,NOCH3), 5.11(1H,d,J=1
1Hz,3-CH), 6.40(1H,t,J=6Hz,NHSO2)。
【００９８】実施例２８ ３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライ
ドＡの合成 (1)米国特許 5,631,354 号に記載の２'−Ｏ−アセチル
−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９ａ−アザ−
９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライドＡ3.0g（4.
6mmol）を塩化メチレン100mlに溶解し、２−ピリジル酢
酸・塩酸塩2.4g（13.9mmol）、３−（ジメチルアミノ）
プロピル−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩2.7g(13.
9mmol)、４−ジメチルアミノピリジン0.6g（4.6mmol）
を順次加え室温で40時間攪拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機
層を飽和塩化アンモニウム水溶液、４%水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。減圧濃縮の後得られた油状物質をメタノール15
0mlに溶解し、加熱還流下２時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%アンモニア水
溶液＝90:10:1）により精製して、３−Ｏ−（２−ピリ
ジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ
−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノラ
イドＡ 2.0gを得た。
【００９９】IonSprayMS：m/z=710.5[M+H]+ (2)上記の(1)で得られた化合物0.43g（0.6mmol）を原料
に用い、実施例１と同様の操作を行なって、標記化合物
0.35gを得た。
【０１００】IonSprayMS：m/z=739.6[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：2.26(6H,s, 3'-N(CH3)
2), 2.38(3H,s,9a-NCH3), 5.64(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１０１】実施例２９ ３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライ
ドＡの合成 (1)実施例２８で得られた化合物2.0g（2.5mmol）を原料
に用い、実施例２の(1)と同様の操作を行なって、２'−
Ｏ−トリメチルシリル− ３−Ｏ−［２−（２−ピリジ
ル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサ
ミニル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９
ａ−ホモエリスロノライドＡ2.0gを得た。 IonSprayMS：m/z=811.6[M+H]+ (2)水素化ナトリウム49mg(60%,油性,1.23mmol)をTHF10m
lに懸濁し、氷冷下上記の(1)で得られた化合物1.0g(1.2
mmol)を加えた。得られた溶液に、氷冷下ジメチル硫酸
0.12ml(1.23mmol)のTHF溶液(５ml)を８分かけて滴下
し、さらに室温で20分攪拌した。反応混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機層
を２%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮の後得られた泡
状粉末を用い、実施例２の(3)と同様の操作を行なって
標記化合物0.28gを得た。
【０１０２】IonSprayMS：m/z=753.6[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：2.30(6H,s, 3'-N(CH3)
2), 2.36(3H,s,9a-CH3), 4.06(3H,s,NOCH3), 5.53(1H,
d,J=11Hz,3-CH)。
【０１０３】実施例３０ ９−デオキソ−９−（２−メトキシエトキシメチル）オ
キシイミノ−３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒ
ドロキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニルエリ
スロノライドＡの合成 (1)９−デオキソ−９−（２−メトキシエトキシメチ
ル）オキシイミノ−３−Ｏ−クラジノシル−５−Ｏ−デ
ソサミニルエリスロノライドＡ 2.3g(2.7mmol)と３%塩
酸20mlを混合し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に
４%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH10にした後クロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮の後得られた泡状粉末を
アセトン20mlに溶解した。無水酢酸0.38ml(4.1mmol)を
加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し
２%水酸化ナトリウム水溶液を加えた後クロロホルムで
抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
上で乾燥した。減圧濃縮の後２'−Ｏ−アセチル−９−
デオキソ−９−（２−メトキシエトキシメチル）オキシ
イミノ−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ 2.
0gを得た。 FABMS：m/z=721[M+H]+。
【０１０４】(2)上記の(1)で得た化合物1.8g(2.5mmol)
を原料に用い実施例２８の(1),(2)と同様の操作を行な
って、標記化合物1.4gを得た。
【０１０５】IonSprayMS：m/z=827.6[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.29(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.46(3H,s,O(CH2)2OCH
3), 5.40(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１０６】実施例３１ ９−デオキソ−９−（２−メトキシエトキシメチル）オ
キシイミノ−３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メ
トキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニルエリス
ロノライドＡの合成 実施例３０で得られた化合物1.1g(1.3mmol)を原料に用
い、実施例２９と同様の操作を行なって、標記化合物0.
15gを得た。
【０１０７】IonSprayMS：m/z=841.6[M+H]+。1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.81(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.30(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.47(3H,s,O(CH2)2OCH
3), 4.08(3H,s,NOCH3), 5.28(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１０８】実施例３２ 11−［［４−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−
６−イル］アミノブチル］アミノ−11−デオキシ−３−
Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミノ］
アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメート の合
成 (1)10,11−アンヒドロ−２'−Ｏ,４"−Ｏ−ジアセチル
−12−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−５−Ｏ−デソサミ
ニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ50g(55.1mmo
l)をアセトニトリル160mlに溶解し、１,４−ジアミノブ
タン48.6g (551mmol)を加え室温で19時間攪拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、得られた粗生成物にメタノール
200mlを加え、加熱還流下2.5時間攪拌した。反応混合物
を放冷し一晩放置した後得られた粗生成物をクロロホル
ム１lに溶解した。この有機層を飽和塩化アンモニウム
水溶液（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。減圧濃縮して得られた油状物質に３%
塩酸250ml水層を加え、70℃で1.5時間攪拌した。反応混
合物を放冷し、クロロホルムで３回抽出した。得られた
水層を16%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、これ
をクロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮の後得られた油
状物質を酢酸エチル−IPEの混合溶媒で再結晶し、11−
（４−アミノブチル）アミノ−11−デオキシ−５−Ｏ−
デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 1
1,12−サイクリックカーバメート25.6gを得た。 ESMS：m/z=686.4[M+H]+。
【０１０９】(2)上記の(1)で得た化合物5.8g(8.4mmol)
をDMSO30mlに溶解し、４−クロロ−６−（イミダゾール
−１−イル）ピリミジン2.3g(12.6mmol)、トリエチルア
ミン3.5ml(25.2mmol)を順次加え140℃で3時間攪拌し
た。反応混合物を室温まで冷却の後塩化アンモニウム水
溶液を加え酢酸エチルで抽出、有機層を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上
で乾燥した。減圧濃縮の後得られた粗生成物をアセトン
50mlに溶解し、無水酢酸1.6ml(16.8mmol)を加え室温で1
8時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮の後、得られた
油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：アセトン−ｎ−ヘキサン−トリエチルアミン＝10:1
0:0.2）により精製して、11−［［４−（イミダゾール
−１−イル）ピリミジン−６−イル］アミノブチル］ア
ミノ−11−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−
メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカー
バメート3.6gを得た。 IonSprayMS：m/z=872.6[M+H]+。
【０１１０】(3)上記の(2)で得られた化合物を原料とし
て用い、実施例２８の(1)と同様の操作を行なって、11
−［［４−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−６
−イル］アミノブチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ
−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−
６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリ
ックカーバメート2.2gを得た。 FABMS：m/z=949[M+H]+。
【０１１１】(4)上記の(3)で得られた化合物1.0g(1.05m
mol)を原料として用い、実施例１と同様の操作を行なっ
て、標記化合物0.72gを得た。
【０１１２】IonSprayMS：m/z=978.7[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.80(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.06(3H,s,6-OCH3),
5.28(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.98(1H,t,J=7.5Hz,NHAr)。
【０１１３】実施例３３ 11−［［４−（イミダゾール−１−イル）ピリミジン−
６−イル］アミノブチル］アミノ−11−デオキシ−３−
Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミノ］ア
セチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリス
ロノライドＡ11,12−サイクリックカーバメート の合成 実施例３２で得られた化合物を原料に用い、実施例２９
と同様の操作を行なって標記化合物0.28gを得た。
【０１１４】IonSprayMS：m/z=992.7[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)：0.78(3H,t,J=7.5Hz,14
-CH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.04(3H,s,6-OCH3),
4.09(3H,s,NOCH3), 5.20(1H,d,J=11Hz,3-CH),5.82(1H,b
r,NHAr)。
【０１１５】実施例３４ ３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライ
ドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの合成 (1)米国特許5,631,354号に記載の２'−Ｏ−アセチル−
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９
ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライドＡ 3.0g（4.
6mmol）を塩化メチレン100mlに溶解し、２−ピリジル酢
酸・塩酸塩2.4g（13.9mmol）、３−（ジメチルアミノ）
プロピル−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩2.7g(13.
9mmol)、４−ジメチルアミノピリジン0.6g（4.6mmol）
を順次加え室温で40時間攪拌した。反応混合物を飽和塩
化アンモニウム水溶液にあけクロロホルムで抽出、有機
層を飽和塩化アンモニウム水溶液、４％水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。減圧濃縮の後得られた泡状物質0.9g（1.2mmo
l）をトルエン20mlに溶解し、炭酸カリウム0.33g(2.4mm
ol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール0.78g(4.8mmol)を
順次加え室温で2時間攪拌した。反応混合物を水にあけ
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後
硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧濃縮の後得られた
油状物質をメタノール100mlに溶解し、加熱還流下3時間
攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール-IPEで
再結晶して３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ
−デソサミニル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メ
チル−９ａ−ホモエリスロノライドＡ 11,12-サイクリ
ックカーボネート0.64gを得た。 IonSprayMS:m/z=736.4[M+H]+。
【０１１６】(2)上記の(1)で得られた化合物0.45gを原
料に用い、実施例１と同様の操作を行なって、標記化合
物0.49gを得た。 IonSprayMS:m/z=763.7[M-H]- 1 H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm)： 2.28(3H,s,9a-NCH3),
2.31(6H,s,3'-N(CH3)2), 5.08(1H,dd,J=2,10Hz,3-C
H)。
【０１１７】実施例３５ ３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−
９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロノライ
ドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの合成 実施例３４で得られた化合物0.45gを原料に用い、実施
例２９と同様の操作を行なって標記化合物0.19gを得
た。
【０１１８】IonSprayMS :m/z=779.4[M+H]+ 1 H-NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)： 2.24(3H,s,9a-NCH3),
2.30(6H,s, 3'-N(CH3)2), 4.06(3H,s,NOCH3), 5.05(1
H,dd,J=2.5,10Hz,3-CH)。
【０１１９】実施例３６ ３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡの合成 米国特許出願 US5631354号記載の３−Ｏ−（２−ピリジ
ル）アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 1.3g(1.8mmol)を原料に用い、実施例
１と同様の操作を行なって、標記化合物1.33gを得た。
【０１２０】IonSprayMS：m/z=738.3[M+H]+。1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.29(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.10(3H,s,6-OCH3),
5.34(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１２１】実施例３７ ３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡの合成 実施例３６で得られた化合物1.25g(1.7mmol)をDMF15ml
に溶解し、HMDS2.1ml(10.2mmol)、塩化アンモニウム91m
g(1.7mmol)を順次加え室温で６０時間攪拌した。反応混
合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルで
抽出し、2%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムを用い乾燥した。
【０１２２】減圧濃縮の後得られた粗生成物をTHF2mlに
溶解し、氷冷下水素化ナトリウム68mg(60%，油性，1.7m
mol)を加えた。ジメチル硫酸0.16ml(1.7mmol)のTHF溶液
(5ml)を10分かけて滴下し、室温で10分攪拌した。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけクロロホル
ムで抽出し、2%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムを用い乾燥した。
【０１２３】溶媒を減圧留去した後得られる油状物質を
エタノール2mlに溶解し、ギ酸0.13ml(3.4mmol)を加え室
温で２時間攪拌した。反応混合物を２％水酸化ナトリウ
ム水溶液にあけクロロホルムで抽出し、飽和水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25
%アンモニア水溶液＝140:10:1）により、主生成物を単
離した。これをTHF(5ml)に溶解し、フッ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウム・３水和物0.3g(0.95mmol)を加え室
温で25分攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム
水溶液にあけクロロホルムで抽出し、2%水酸化ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムを用
い乾燥した。減圧濃縮の後、標記化合物0.42gを得た。
【０１２４】IonSprayMS：m/z=752.3[M+H]+ 1 H−NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.82(3H,t,J=7.5Hz,
14-CH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.06(3H,s,6-OCH3),
4.07(3H,s,NOCH3), 5.23(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１２５】実施例３８ ３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−メトキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの
合成 実施例３７で得られた化合物0.2g(0.27mmol)をアセトン
(2ml)に溶解し、無水酢酸0.03ml(0.32mmol)を加え室温
で60時間攪拌した。反応混合物を２％水酸化ナトリウム
水溶液にあけクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後硫酸マグネシウムを用い乾燥した。減圧濃縮の後得ら
れる粗生成物を塩化メチレン5mlに溶解しピリジン0.22m
l(2.7mmol)を加え、氷冷下トリホスゲン0.18g(0.6mmol)
の塩化メチレン溶液(2ml)を5分かけて滴下し、室温で11
0分攪拌した。さらにピリジン0.6ml（0.74mmol）を加え
90分攪拌後反応混合物を２％水酸化ナトリウム水溶液に
あけ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後硫酸
マグネシウムを用い乾燥した。
【０１２６】溶媒留去して得られる油状物質をメタノー
ル20mlに溶解し室温で16時間攪拌後、反応混合物を減圧
濃縮した。さらにこれをメタノール50mlに溶解し室温で
4時間攪拌後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホル
ム-メタノール-25%アンモニア水溶液＝190:10:1）によ
り精製し、標記化合物0.10gを得た。
【０１２７】IonSprayMS：m/z=778.3[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.86(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.27(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.02(3H,s,6-OCH3),
4.07(3H,s,NOCH3), 5.24(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１２８】実施例３９ ３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）−２−ヒドロキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネートの
合成 米国特許出願 US5,631,354号記載の３−Ｏ−（２−ピリ
ジル）アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエ
リスロノライドＡ 11,12−サイクリックカーボネート
0.9g(1.22mmol)を原料に用い、実施例１と同様の操作を
行なって、標記化合物0.8gを得た。
【０１２９】IonSprayMS：m/z=764.3[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.88(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.30(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.05(3H,s,6-OCH3),
5.33(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１３０】実施例４０ 10,11−アンヒドロ−３−Ｏ−［２−（２−ピリジル）
−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デソサミニ
ル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡの合成実施例３
９で得られた化合物0.76g(1mmol)を原料に用い、実施例
３７と同様の操作を行なって、標記化合物0.17gを得
た。
【０１３１】IonSprayMS：m/z=734.3[M+H]+。1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.90(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.26(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.13(3H,s,6-OCH3),
4.05(3H,s,NOCH3), 6.61(1H,bs,11-CH)。
【０１３２】実施例４１ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（４−ピリ
ジル）−２−ヒドロキシイミノ］アセチル−５−デソサ
ミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ11,12−サ
イクリックカーバメートの合成 米国特許出願 US5,591,837号記載の２'−Ｏ−アセチル
−11−アミノ−11−デオキシ−５−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリック
カーバメート10.92g(16.6mmol)と、４−ピリジル酢酸・
塩酸塩8.66g(50.0mmol)を用い、実施例２８と同様の操
作を行なって、11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−
（４−ピリジル）アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリックカ
ーバメート11.51gを得た。
【０１３３】この化合物1.0g(1.36mmol)を用い、実施例
１と同様の操作を行なって、標記化合物0.98gを得た。
【０１３４】IonSprayMS：m/z=763.4[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.85(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.98(3H,s,6-OCH3),
5.28(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１３５】実施例４２ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（４−ピリ
ジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−デソサミ
ニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サ
イクリックカーバメートの合成 実施例４１で得た化合物0.40g(0.52mmol)を原料に用
い、実施例２と同様の操作を行なって、標記化合物0.40
g（幾何異性体約２：１の混合物）を得た。
【０１３６】IonSprayMS：m/z=777.4[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.25(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.98(3H,s,6-OCH3),
4.10, 4.11(each 3H,each s,NOCH3), 5.25(1H, d,J=11
Hz,3-CH)。
【０１３７】実施例４３ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（４−ピリ
ジル）−２−（２−ピペリジニルエチル）オキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの
合成 実施例４１で得た化合物1.0g(1.31mmol)を原料に用い、
実施例２(1)及び実施例１７と同様の操作を行なって、
標記化合物0.36gを得た。
【０１３８】IonSprayMS：m/z=874.4[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.23(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.98(3H,s,6-OCH3),
4.40(2H,t,NOCH2), 5.23(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１３９】実施例４４ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（４−ピリ
ジル）−２−（３−ピリジル）メトキシイミノ］アセチ
ル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライ
ドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの合成 実施例４１で得た化合物1.0g(1.31mmol)を原料に用い、
実施例２(1)及び実施例１６と同様の操作を行なって、
標記化合物0.76g（幾何異性体約４：１の混合物）を得
た。
【０１４０】FAB-MS（3-NBA）：m/z=854[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.85(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.20(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.98(3H,s,6-OCH3),
5.30(2H,s,NOCH2), 5.21(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１４１】実施例４５ 11−アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピリ
ジル）−２−（２−ピペリジニルエチル）オキシイミ
ノ］アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ 11,12−サイクリックカーバメートの
合成 実施例２０(1)で得られた化合物0.60g(0.72mmol)を原料
に用い、実施例１７と同様の操作を行なって、標記化合
物0.16gを得た。
【０１４２】IonSprayMS：m/z=874.4[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.28(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.99(3H,s,6-OCH3),
4.40(2H,t,NOCH2), 5.23(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１４３】実施例４６ 11−アミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−
アミン 11−Ｎ，12−Ｏ−サイクリックカーバメートの
合成 実施例２２で得た化合物379mg(0.47mmol)をメタノール8
mlに溶解し、氷冷下にてシアノホウ素化ナトリウム45mg
(0.72mmol)と酢酸0.04ml(0.70mmol)を加えて室温にて一
晩攪拌した。その後同量の上記両試薬を加えてさらに一
晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、２％
水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧下溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液：クロロホルム-メタノール-25%ア
ンモニア水溶液＝15:1:0.1）により精製して標記化合物
0.24gを得た。
【０１４４】IonSprayMS：m/z=804.4[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.82(3H,t,J=7.3Hz,1
4-CH3), 2.29(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.30(3H,s,6-OCH3),
4.09(3H,s,NOCH3), 5.24(1H,d,J=11Hz,3-CH)。
【０１４５】実施例４７ 11−アミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ，９−Ｎ−ジメチルエリスロノライ
ドＡ ９−アミン 11−Ｎ，12−Ｏ−サイクリックカー
バメートの合成 実施例２２で得た化合物0.47g(0.59mmol)をメタノール1
0mlに溶解し、氷冷下にてシアノホウ素化ナトリウム0.1
1g(1.75mmol)と酢酸0.2ml(3.50mmol)を加えて室温にて
一晩攪拌した。次に37%ホルムアルデヒド水溶液0.14g
(1.72mmol)とシアノホウ素化ナトリウム0.11g(1.75mmo
l)を加えてさらに一晩攪拌した。反応後反応液を酢酸エ
チルにて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水
にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム-メ
タノール-25%アンモニア水溶液＝20:1:0.1）により精製
して標記化合物337mgを得た。
【０１４６】SIMS（３−NBA）：m/z=818.5[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.81(3H,t,J=7.3Hz,1
4-CH3), 2.29(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.73(3H,s,NCH3), 3.
34(3H,s,6-OCH3), 4.08(3H,s,NOCH3), 5.31(1H,d,J=10.
7Hz,3-CH)。
【０１４７】実施例４８ 11−アミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−
９−デオキソ−11−デオキシ−３−Ｏ−［２−（２−ピ
リジル）−２−メトキシイミノ］アセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−９−Ｎ−メチルエリスロノライドＡ ９−
アミン 11,12−サイクリックカーバメートの合成 (1) 10,11−アンヒドロ−12−Ｏ−イミダゾリルカルボ
ニル−２'−Ｏ，４"−Ｏ−ビス（トリエチルシリル）エ
リスロマイシンＡ 58.3g(56.1mmol)をアセトニトリル30
0mlとベンゼン400mlに溶解し、室温にてエチレンジアミ
ン45g(0.75mol)を加えて一晩攪拌した。反応混合物を酢
酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽
和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去して得られた残渣57.8
7gをイソプロピルエーテルから再結晶して11−(２−ア
ミノエチル)アミノ−11−デオキシ−２'−Ｏ,４"−Ｏ−
ジ−Ｏ−トリエチルシリルエリスロマイシンＡ 11,12
−サイクリックカーバメート22.13gを白色結晶として得
た。
【０１４８】(2)上記(1)で得た化合物 21.0g(20.4mmol)
をテトラヒドロフラン220mlに溶解し、氷冷下にてテト
ラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド16g(0.061mol)を加
え室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて
希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去し
て、11−(２−アミノエチル)アミノ−11−デオキシ−エ
リスロマイシンＡ 11,12−サイクリックカーバメート1
9.1gを得た。
【０１４９】(3) 上記(2)で得た化合物 17.9gをトルエ
ン200mlに溶解し、酢酸3.5ml(0.061mmol)を加えて60℃
にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈
し、２％水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減
圧下溶媒を留去して残渣16.1g得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム-メ
タノール-25%アンモニア水溶液＝20:1:0.1）により精製
してアミノケタール体7.17 gを得た。
【０１５０】(4) 上記(3)で得た化合物 4.03g(5.14mmo
l)を用い、実施例４７と同様な操作を行なって、11−ア
ミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デ
オキソ−11−デオキシ−９−Ｎ−メチルエリスロマイシ
ン Ａ ９−アミン 11,12−サイクリックカーバメート
4.29g得た。
【０１５１】(5) 上記(4)で得た化合物 2.75g(3.44mmo
l)を３％塩酸水溶液60mlと室温にて７時間攪拌した。反
応混合物にクロロホルムを加え水層を分離した後、有機
層を水で抽出した。水層を合わせ、８％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムにて抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下
溶媒を留去して残渣2.06gを得た。次にこれをアセトン4
0mlに溶解し無水酢酸1.0ml(10.6mmol)を加え室温にて一
晩攪拌した。反応混合物を減圧下留去した後、酢酸エチ
ルにて希釈して２％水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩
水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し減圧下溶媒を留去して２'−O−アセチル−11−ア
ミノ−９−Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デ
オキソ−11−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−９−Ｎ
−メチルエリスロノライドＡ ９−アミン 11,12−サ
イクリックカーバメート2.00gを得た。
【０１５２】(6) 上記(5)で得た化合物 2.00gを用い、
実施例２８と同様な操作を行なって、11−アミノ−９−
Ｎ，11−Ｎ−サイクリックエチレン−９−デオキソ−11
−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−
Ｏ−デソサミニル−９−Ｎ−メチルエリスロノライドＡ
９−アミン 11,12−サイクリックカーバメート1.38g
を得た。
【０１５３】(7) 上記(6)で得た化合物 1.00g(1.31mmo
l)を原料に用い、実施例１及び２と同様な操作を行なっ
て標記化合物93mgを得た。
【０１５４】IonSprayMS：m/z=804.3[M+H]+ 1H-NMR(300M
Hz, CDCl3),δ(ppm)：0.84(3H,t,J=7.3Hz,14-CH3), 2.3
0(6H,s,3'-N(CH3)2), 2.49(3H,s,NCH3), 4.05(3H,s,NOC
H3), 5.46(1H,d,J=10.4Hz,3-CH)。
【０１５５】実施例４９ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−（ア
リルオキシイミノ）アセチル−５−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリック
カーバメートの合成 国際特許出願 WO9823628 号記載の11−［２−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル］ア
ミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−（アリルオキシイミノ）
アセチル−５−デソサミニル−２'−Ｏ−アセチル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,12−サイクリッ
クカーバメート 0.5g(0.6mmol)、アリルオキシイミノ
酢酸0.24g(1.8mmol)、３−（ジメチルアミノ）プロピル
−１−エチルカルボジイミド・塩酸塩0.36g(1.8mmol)、
４−ジメチルアミノピリジン0.08g(0.6mmol)原料に用
い、実施例２８と同様の操作を行なって、標記化合物0.
18gを得た。
【０１５６】IonSprayMS：m/z=874.6[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.74(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.20(3H,N-CH3), 2.25(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.
04(3H,s,6-OCH3), 4.78(2H,dd,J=1.5,4.5Hz,NOCH2),
5.15(1H,d,J=11Hz,3-CH), 7.60(1H,s,N=CH)。
【０１５７】実施例５０ 11−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）
アミノ］エチル］アミノ−11−デオキシ−３−Ｏ−
［（３−ピリジル）メトキシイミノ］アセチル−５−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 11,1
2−サイクリックカーバメートの合成 （３−ピリジル）メトキシイミノ酢酸0.23g(1.28mmol)
を原料に用い、実施例４９と同様の操作を行なって、標
記化合物0.30gを得た。
【０１５８】IonSprayMS：m/z=925.7[M+H]+ 1 H-NMR(300MHz, CDCl3),δ(ppm)：0.74(3H,t,J=7.5Hz,1
4-CH3), 2.20(3H,N-CH3), 2.21(6H,s,3'-N(CH3)2), 3.
04(3H,s,6-OCH3), 5.15(1H,d,J=11Hz,3-CH), 5.31 (2H,
s,Py-CH2), 7.62(1H,s,N=CH)。
【０１５９】試験例１（インビトロ抗菌活性） 感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明の
化合物の各種試験菌に対するインビトロ抗菌力を日本化
学療法学会ＭＩＣ測定法に準じて測定した。検体とし
て、化合物１：実施例１８の化合物、比較薬剤１：クラ
リスロマイシン及び比較薬剤２：アジスロマイシンを用
いた。その結果をＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度
ｍｃｇ／ｍｌ）で表し、表１に示した。
【０１６０】
【表１】
【０１６１】本試験により、本発明の化合物は、比較薬
剤に比べ強い抗菌活性を示した。従って、本発明の化合
物は、抗菌剤として有用であることが示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 真中 晃 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 谷川 哲也 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 杉本 智洋 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子、炭素原子数１〜３のアルキ
    ル基又はキノリルプロペニル基を示し、Ｒ2は、酸素原
    子及び窒素原子から選ばれる１〜４個をアルキル鎖中に
    含む炭素原子数２〜８のアルキル基、酸素原子及び窒素
    原子から選ばれる１〜３個を環中に含む炭素原子数５〜
    １０の複素環に置換された炭素原子数１〜４のアルキル
    基、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、フッ素
    原子１〜３個で置換された炭素原子数１〜３のアルキル
    基、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数２〜
    ６のアルキニル基、ベンジル基又は２，６−ジメチルフ
    ェニルアミノカルボニルメチル基を示し、Ｒ3は、ピリ
    ジル基、ピリミジル基又はチアゾリル基を示し、Ｘは、
    式（１） 【化２】 （式中、Ｒ4は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ5は、
    ピリジルメチル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスル
    ホニル基で置換されたベンゼンスルホニル基、キノリル
    メチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ピリミジル基
    又はイミダゾリル基で置換されたピリミジル基を示し、
    ｎは２から５の整数を示す。）で表される基、式（２） 【化３】 （式中、Ｒ6及びＲ7はそれぞれ水素原子又はメチル基を
    示す。）で表される基、式（３） 【化４】 （式中、Ｒ8は、メトキシエトキシメチル基を示す。）
    で表される基、式（４） 【化５】 （式中、Ｒ9及びＲ10はそれぞれ水酸基を示すか、又は1
    2,13位の炭素原子と一緒になってカーボネート基あるい
    はカーバメート基を示す。）で表される基、式（５） 【化６】 （式中、Ｒ9及びＲ10は前記と同じである。）で表され
    る基、式（６） 【化７】 （式中、Ｒ9及びＲ10は前記と同じである。）で表され
    る基、式（７） 【化８】 で表される基又は式（８） 【化９】 （式中、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13はそれぞれ水素原子又はメ
    チル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるマ
    クロライド系化合物又はその医薬上許容される塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2002014339A1 (fr) * 2000-08-14 2002-02-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Procede servant a preparer un derive d'erythromycine

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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