JP2000515868A - 痴呆の治療および／または予防用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 皮膚塗布用医薬組成物であって、［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩を適当な医薬上許容される担体と一緒に含んでなる、痴呆の治療または予防のための医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 痴呆の治療および／または予防用製剤 本発明は、経皮的投与による治療およびそのための医薬組成物に関する。 皮膚が最も広く、最も利用しやすい体組織である。従って、薬剤の経皮的デリ バリーは、経口的デリバリーに代わる最も有用な選択肢であり、経口的デリバリ ーを超えるいくつかの利点を提供することができる。経皮製剤は、薬物投与のよ り便利な方法であり、それにより、潜在的に患者応諾を増大させるという利点を 提供する。さらに、薬物はより制御された形式で、長時間にわたり放出され、潜 在的な治療的利点を提供する。しかしながら、皮膚は、大抵の物質の侵入に対し て非常に不浸透性であり、ほとんどの薬物がこの経路によってデリバリーできず 、全身効果を誘発できない。 ［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２.２. ２］オクタ−３−イル）アセトニトリル一塩酸塩（化合物Ｘ）およびその製法は 、ＥＰ−Ａ−０３９２８０３、ＷＯ９５／３１４５６およびＷＯ９３／１７０１ ８に開示されている。該化合物は、中枢神経系内でムスカリン受容体での作用を 経てアセチルコリン機能を充進し、それゆえ、哺乳動物における痴呆の治療およ び／または予防に使用できる可能性がある。 ＷＯ９６／１２４８６は、アルツハイマー病に罹患したまたはアルツハイマー 病の発病の危険性のある患者において、非アミロイド生成経路に沿ってアミロイ ド前駆体タンパク質プロセッシングを増加させる薬剤の製造における化合物Ｘの 使用を開示する。 発明者らは、この度、治療上必要とされる以上の良好なレベルでヒトの皮膚を 介して化合物Ｘをデリバリーすることができることを見出した。 従って、本発明は、ヒトにおける痴呆の治療および／または予防のための薬剤 であって、皮膚への塗布に適応する薬剤の製造における化合物Ｘの使用を提供す る。 本発明はまた、化合物Ｘの皮膚への投与によって、ヒトにおける痴呆を治療お よび／または予防する方法も提供する。 化合物は、皮膚に投与するのに適当な医薬組成物として、例えば、軟膏または ゲルとして、あるいはゲルのごとき製剤を含有する経皮的貼剤として、あるいは マトリックス製剤の形態の経皮的貼剤として投与されるであろう。 化合物Ｘに関する本明細書中の全ての言及は、遊離塩基形態および医薬上許容 される塩、例えば塩酸塩も包含することが認識されよう。 本発明の治療方法のための医薬組成物は、好ましくは、経皮的デリバリー装置 を用いる連続投与によって投与してもよい。 本発明はまた、皮膚への投与のための医薬組成物であって、化合物Ｘを適当な 医薬上許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物も提供する。 化合物は、好ましくは、薬物の正確な用量の塗布を可能にする液体または半固 体製剤中に存在するであろう。用量の便利および正確さのために、皮膚の正確な 領域を製剤に曝露することができるように製剤を貼剤に含有させてもよく、該貼 剤は、皮膚の水和を促進し、デリバリーを増大し得る閉塞的なカバーを形成する 。また、別法の製剤は、例えば、用量計測器付きスプレーまたは軟膏もしくはゲ ルの正確な用量をデリバリーするチューブも可能である。 軟膏、ゲルおよびスプレーは、当該分野で知られるように、例えば、Leonard Hill Booksによって出版されたHarry's Cosmeticologyのごとき医薬および化粧 品の標準的テキストブックに記載されるように処方される。 ゲル ゲルは、小型無機粒子からなる懸濁液または液体を浸透させた大型有機 分子のいずれかからなる半固体系である。ゲルが小型の異なる粒子の網目からな る場合、該ゲルは二相系として分類される。二相ゲルにおいて、分散相の粒子サ イズが比較的大きい場合、時々、該ゲルをマグマと称す。ゲルおよびマグマはど ちらもチキソトロピー性であり、静置させると半固体を形成し、攪拌すると液体 になる。均質性を確保するには、それらを使用前に振盪すべきである。 有機高分子からなる単相ゲルは液体中に均一に分散するので、分散した高分子 と液体の間に明らかな境界は存在しない。単相ゲルは、合成高分子（例えば、カ ルボマー ）または天然ゴム（例えば、トラガカン）から作製してもよい。後者の 製品は粘漿剤ともいう。単相ゲルは一般に水性であるが、アルコールおよび油を 連続相として使用してもよい。例えば、鉱物油をポリエチレン樹脂と合わせて、 油性軟膏ベースとして使用してもよいゲルを形成させることができる。（該論考 において下線が付されている製剤は、薬局方（米国薬局方）の製品として分類さ れる。） スプレー スプレー製剤は、スプレー手段を有する容器（例えば、アトマイザ ーまたはネブライザー）から皮膚へ塗布する種々の薬物の水溶液である。 本発明は、さらに、本明細書に前記するように、皮膚に投与するための医薬組 成物の製法であって、化合物Ｘと適当な医薬上許容される担体とを混合すること からなる方法を提供する。 該組成物は、また、抗酸化剤および他の慣用的な成分、例えば、保存料、香料 、アルコール、および有利には、浸透剤、例えば、アルキルメチルスルホキシド ［ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）およびデシルメチルスルホキシドを包含す る］、ｎ−メチルピロリドン、イソプロピルミリステートまたはプロパン−２− オールを含んでもよい。 化合物は、経皮的デリバリー系の手段、例えば、Drugs and the Pharmaceutic al Sciences Volume 32，Tyle P．’Drug delivery devices-fundamental and a pplications’；およびJournal of Controlled Release，4（1987）237-251 Guy R．’Transdermal Drug Delivery:A Perspective’に記載されるような手段に よって投与してもよい。かかる装置は、正確な用量を塗布することができるとい う点で他のデリバリー手段を超える利点を有し、該デリバリーは連続的であり、 多数の塗布の必要がない。 適当な経皮製剤は当該分野でよく知られている（例えば、Percutaneous Absor ption and Transdermal Therapy，K A Walters，March 1986；Pharmaceutical D osage Forms and Drug Delivery Systems，(5th Ed.)，H C．Ansel and N G．Po povich，Chapter 9，Lea and Febiger(1990)，pages 307 to 320 and Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，ed J R Robinson，Marcel D ekker Inc.，New York(1978)，pages 579以下参照）。近年、経皮的デリバリー 装置の２つの主要な型が市販されており、これらは、マトリックスおよび膜系と して分類される（Physicochemical Principles of Pharmacy， A．T．Florence and D．Attwood，2nd Edition，Macmillan，1993，page331）。 マトリックス系において、薬物は、ゲルまたは接着性フィルムのいずれかからな る放出制御マトリックスにおいて分散される。膜系は、一般に、薬物貯蔵部、速 度−制御膜および接着層からなる。どちらの場合も、活性成分がビヒクルに溶解 または懸濁され、次いで、デリバリー装置の不可欠部分を形成する。薬物は、液 体またはゲルに溶解または懸濁させてもよい。適当なビヒクルは、水性および非 水性ビヒクルの両方、例えば、セーラインおよびセーライン／プロピレングリコ ール（１：１）を包含する。もし適当ならば、浸透エンハンサーを加えてもよい 。 適当には、経皮製剤は、薬物を加えた硬膏または貼剤、好ましくは貼剤の形態 で提供される。適当には、貼剤は、１０および５０ｃｍ²の間、好ましくは２０ および４０ｃｍ²の間である。貼剤は、使用者の皮膚に保持できるように、医薬 上許容される接着層と共に提供されるであろう。好ましくは、貼剤の寿命の間、 適所に貼剤が残存するが、なお患者または介護者がつけたりはがしたりしやすい ように、該層の接着効果は可逆的であろう。 経皮的装置の製造方法は、例えば、Hans P．Merkle”Transdermal Delivery S ystems”（Meth and Find Exp Clin Pharmacol 1989；11(3)；135-153）（およ びその参考文献）に記載のように、慣用的である。 好ましくは、デリバリープロフィールは一定速度デリバリーを提供するであろ う。別法で、区画化速度制御された装置（compartmentalised rate controlled device）を使用してもよい。適当な標的皮膚流出は、０．０１ないし１、好まし くは０．１ないし０．５μｇ／ｃｍ²／時間の範囲であろう。 適当には、本発明に従って経皮製剤を介して投与される化合物Ｘの量は、約５ ０％の生物学的利用能と仮定して、実質上、錠剤製剤の慣用的な経口投与に従っ て得られるのと同様の薬物量、すなわち、実質上、１日に２回、５ないし７５μ ｇの化合物Ｘを投与することによって得られるのと同様な量を提供するように、 選択されるであろう。 成人のヒトを治療するのに適当な典型的な製剤は、適当には、１ないし１００ ｐｐｍ、好ましくは１０ないし５０ｐｐｍの化合物Ｘを含有するであろう。 適当には、経皮的製剤は、単位投与形態で提供される。適当には、経皮製剤は 、 例えば、個々の患者の薬物要求の滴定を可能にするような投薬量の範囲で提供さ れる。適当な投与量は、異なる強度の製剤を組み合せることによって得てもよい 。適当には、単位投与形態は、１日に１回ないし１週間に１回の製剤塗布を可能 にするに足りる薬物物質を１−７日間（適当ならば「オフ・タイム」を含む）提 供するであろう。適当には、経皮製剤は、連続治療の期間で投与されるであろう 。 実施例１：化合物Ｘのイン・ビトロでの経皮的な浸透 経皮的デリバリー系への製剤のための化合物Ｘの可能性は、初め、ヒト表皮イ ン・ビトロモデルを用いて溶液からの薬物浸透を測定することによって評価した 。 イン・ビトロ経皮的浸透法は、７０％イソプロパノール水溶液中における化合 物Ｘの濃縮（１００ｍｇ／ｍＬ）溶液を利用した。イン・ビトロでの構成は、ヒ ト表皮膜を有する修飾されたFranz細胞（Dermatological Formulations：Percut aneous Absorption．B.W．Barry，Marcel Dekker，1983，245）および７０％イ ソプロパノール水溶液からなる１２ｍＬのレセプター液からなった。０．７９ｃ ｍ²の表面積の表皮を有し、２００μＬのドナー溶液を各々に塗布した１１個の 細胞を用いた。試料を２４および４５時間後のレセプターから得、化合物Ｘ含量 を分析した。これらの結果から、経時的にヒト表皮を貫通する化合物Ｘの濃度を 測定することができた。 結果 最初の２４時間にわたり、表皮に浸透した化合物Ｘの平均量は、１８００μｇ .ｃｍ^-2であり；４５時間全体にわたり、浸透した平均量は１５０００μ.ｃｍ^-2 であった。 結論 該実験は、明らかに、治療上必要とされる以上の良好なレベルにて、ヒト皮膚 を介して化合物Ｘをデリバリーすることが可能であることを示す。 実施例２ 膜を含む典型的な貼剤は、次の通りである： 化合物Ｘに対して不浸透性であるアルミニウム処理をしたプラスチックの支持 層； セーライン／プロピレングリコール（１：１）ビヒクル中の化合物Ｘ（１ないし １００ｐｐｍ）を含有する薬物貯蔵部； 化合物Ｘに対して浸透性であるエチレン−ビニル酢酸塩コポリマー膜；および 低アレルギー誘発性のシリコーン接着層； 加えて、接着面を被覆する保護的剥離片。 貼剤サイズ＝２０−４０ｃｍ² 貯蔵部容量＝０．５−１ｍｌ 実施例３ マトリックスを含む典型的な貼剤は、次の通りである： 支持ホイル； 水、グリセリン、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンから構成さ れるヒドロゲルに均質に分散した化合物Ｘ／ラクトース粉剤を含む薬剤貯蔵部； 接着層；および 放出ライナー。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ファン―シー，ディルク・マリヌス・ヨハ ネス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトにおける痴呆の治療および／または予防のための薬剤であって、皮膚へ の塗布に適用される薬剤の製造における［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイ ミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アセト ニトリルまたはその医薬上許容される塩の使用。 ２．［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２． ２．２］オクタ−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩 を皮膚に投与することによる、ヒトにおける痴呆の治療および／または予防 方法。 ３．［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２． ２．２］オクタ−３−イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩 を適当な医薬上許容される担体と一緒に含んでなる皮膚塗布用医薬組成物。 ４．請求項３記載の皮膚塗布用医薬組成物の製法であって、［Ｒ−（Ｚ）］−α −（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３ −イル）アセトニトリルまたはその医薬上許容される塩を適当な医薬上許容 される担体と混合することからなる製法。 ５．化合物が［Ｒ−（Ｚ）］−α−（メトキシイミノ）−α−（１−アザビシク ロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アセトニトリル一塩酸塩である請求項 １、２、３または４記載の使用、方法、組成物または製法。 ６．経皮的デリバリー装置を用いて化合物が投与される、いずれかの前記請求項 記載の使用、方法、組成物または製法。 ７．装置がマトリックス系である請求項６記載の使用、方法、組成物または製法 。 ８．装置が膜系である請求項６記載の使用、方法または組成物。 ９．装置が貼剤である請求項６、７または８記載の使用、方法または組成物。 １０． 装置が１０および５０ｃｍ²の間のデリバリー表面積を有する請求項６ 、７、８または９記載の使用、方法または組成物。 １１． 装置が０．０１ないし１μｇ／ｃｍ²／時間の範囲で皮膚流出を提供す る請求項９または１０記載の使用、方法または組成物。 １２． 約５０％の生物学的利用能と仮定して、実質上、１日に２回５ないし７ ５μｇの化合物を経口投与することにより得られるのと同様な化合物量を提 供する、いずれかの前記請求項記載の使用、方法または組成物。 １３． １ないし１００ｐｐｍの化合物を含有する単位投与形態で化合物が投与 される、いずれかの前記請求項記載の使用、方法または組成物。