【発明の詳細な説明】
パーキンソン病の治療における使用のための
ロピニロールおよびＬ−ＤＯＰＡの組み合わせ
本発明は、早期段階のパーキンソン病患者の治療法、特に、ロピニロールおよ
びＬ−ＤＯＰＡの組み合わせの使用に関する。
Ｌ−ＤＯＰＡは、パーキンソン病の治療に２５年以上前にはじめに導入され、
それ以来、症状の治療のための「ゴールド・スタンダード」となっている。にも
かからず、Ｌ−ＤＯＰＡは、主としてその長期間の運動性合併症の点で欠点を有
する。数年の治療後、患者は投薬期間の終了時にＬ−ＤＯＰＡの効果時間短縮（
wearing off）効果を経験する；これらの単純な変動はついでより複雑なオン−
オフ現象に発達する可能性があり、患者は「オン」（すなわち、パーキンソン症
候が比較的ない）および「オフ」または「フローズン」の間を、しばしば迅速に
一貫せずに往復する。加えて、長期間のＬ−ＤＯＰＡ治療は、ジスキネジーの出
現を伴ない、これは疾患そのものと同じ程度に無力となり、しばしばＬ−ＤＯＰ
Ａ用量を制限する。
これらのＬ−ＤＯＰＡの不都合な作用を減じるための試みにおいて、ブロモク
リプチン、ペルゴリドおよびリスリドなどのドーパミンアゴニストが、伝統的に
補助治療として用いられている。これらの薬物は、Ｌ−ＤＯＰＡよりも長い半減
期を有し、そのためそのドーパミン様作用を長期化し、用量の効果時間短縮を取
り除くことができる。補助治療として用いる場合、ドーパミンアゴニストは、Ｌ
−ＤＯＰＡの抗−パーキンソン病効果を改善することが示されている。加えて、
ドーパミンアゴニストは、疾患の早期段階を治療するために単独治療として使用
されている。しかしながら、一般にＬ−ＤＯＰＡの添加（いわゆる、Ｌ−ＤＯＰ
Ａ救援）が必要となる場合、治療計画におけるポイントとなる。それでもなお、
合併症を伴なうＬ−ＤＯＰＡの開始は、はじめからＬ−ＤＯＰＡで治療される患
者と比較して遅延される。このドーパミンアゴニストの初期世代は、エルゴリン
誘導体であり、非−特異的ドーパミンアゴニストである。
ロピニロール（４−(２−ジ−ｎ−プロピルアミノエチル)−２(３Ｈ)−インド
ール）は、式（Ｉ）:
の化合物である。この化合物は、アンギナおよび高血圧症の治療における使用に
適した末梢性のシナプス前Ｄ2−アゴニストとして、ＥＰ０１１３９６４−Ａ１
（スミスクライン・ビーチャム・コーポレーション）においてはじめに記載され
た。その後、これは脳におけるシナプス後Ｄ2−アゴニストとして、中枢作用を
有することも示された(ＥＰ０２９９６０２−Ａ２、スミスクライン＆フレンチ
・ラボラトリーズ)。さらに、耐性が末梢作用に発現した。これらの中枢作用に
より、化合物（塩酸塩として）はパーキンソン病の治療のために開発されること
となった。異なる化合物クラスおよびレセプタープロフィールにより、現在利用
可能なドーパミンアゴニストと比較して、異なる治療および安全性プロフィール
が導かれ得る。
以前に抗パーキンソン病治療を受けたことのないパーキンソン病患者における
ロピニロールの効力および安全性について、６ヶ月の、複数中心性、二重盲検、
プラセボ照合研究を行い、ロピニロール−処置患者はプラセボ−処置患者よりも
運動性機能の改善において統計的に有意な差のあることがわかった。２番目の研
究において、５年間の２重盲検、Ｌ−ＤＯＰＡ照合研究の６ヶ月計画の中間解析
を行い、ロピニロールは早期パーキンソン病において有用であり、６ヶ月間患者
を首尾よく維持し、その期間Ｌ−ＤＯＰＡの導入を遅延することがわかった。
しかしながら、特に疾患の早期段階において、より効果的な、さらなるパーキ
ンソン病の治療計画を確立する必要が未だ残っている。
したがって、本発明はパーキンソン病の治療方法であって、パーキンソン病を
罹患する患者にロピニロールおよびＬ−ＤＯＰＡの組み合わせの有効量を共に投
与することを含む方法を提供する。
この治療方法は以下の治療を包含しないことが高く評価される。
ロピニロール単独治療の初期相後、ロピニロールに加えてＬ−ＤＯＰＡを用い
る、「救援」治療；
比較的高レベルのＬ−ＤＯＰＡに加えロピニロールを用い、Ｌ−ＤＯＰＡの高
レベル／長期間使用に伴なう副作用を軽減するように必要とされるＬ−ＤＯＰＡ
の量を減らす、「ドーパミン軽減」治療；および
Ｌ−ＤＯＰＡ単独で最適に制御されないパーキンソン病患者にロピニロールを
投与する、「補助」治療。
本発明はさらに：
ａ）Ｌ−ＤＯＰＡが単独治療として用いられる場合、疾患の対応する段階で用い
られる量と比較して低用量にてＬ−ＤＯＰＡを用いる、Ｌ−ＤＯＰＡとの組み合
わせにてパーキンソン病の治療において用いるためのロピニロール；
ｂ）Ｌ−ＤＯＰＡが単独治療として用いられる場合、疾患の対応する段階で用い
られる量と比較して低用量にてＬ−ＤＯＰＡを用いる、Ｌ−ＤＯＰＡとの組み合
わせにてパーキンソン病の治療において用いるための医薬の製造におけるロピニ
ロールの使用；
ｃ）Ｌ−ＤＯＰＡが単独治療として用いられる場合、疾患の対応する段階で用い
られる量と比較して低用量にてＬ−ＤＯＰＡを用いる、ロピニロールとの組み合
わせにてパーキンソン病の治療において用いるためのＬ−ＤＯＰＡ；
ｄ）Ｌ−ＤＯＰＡが単独治療として用いられる場合、疾患の対応する段階で用い
られる量と比較して低用量にてＬ−ＤＯＰＡを用いる、ロピニロールとの組み合
わせにてパーキンソン病の治療において用いるための医薬の製造におけるＬ−Ｄ
ＯＰＡの使用；
ｅ）Ｌ−ＤＯＰＡが単独治療として用いられる場合、疾患の対応する段階で用い
られる量と比較して低用量にてＬ−ＤＯＰＡを用いる、パーキンソン病の治療に
おいて用いるためのロピニロールとＬ−ＤＯＰＡの治療的組み合わせ
を提供する。
適当には、本発明の治療は、患者におけるパーキンソン病の発病の早期段階に
て用いる。別々に投与される時にＬ−ＤＯＰＡまたはロピニロールのいずれかの
用量決定が望まれる場合、比較的低用量にて、ロピニロールまたはＬ−ＤＯＰＡ
のいずれかを単独で用いて、本発明の治療を開始することが望ましい。適当には
、患者をロピニロールの適当な投薬量についてはじめに決定し、ついで低投薬量
のＬ−ＤＯＰＡを加える。ついで、最適治療計画が確立されるまで、各投薬量を
個々の患者の応答により決定する。
適当には、Ｌ−ＤＯＰＡを単独治療として用いる場合、疾患の対応する段階で
用いられる用量と比較して、Ｌ−ＤＯＰＡを低用量にて用いる。適当な低投薬量
は、２５〜２００ｍｇ／日、好ましくは２５〜１５０、より好ましくは５０〜１
００ｍｇ／日の範囲内である。
適当な治療計画において、患者は低投薬量、例えば０．２５ｍｇを１日３回に
てロピニロールを開始し、ついで、例えば３〜６週間にわたり、０．２５ｍｇの
増加にて１．５ｍｇを１日に３回にまで投薬量を増やし、嘔吐および悪心などの
末梢副作用に対する耐性を発現させる。ついで、Ｌ−ＤＯＰＡを５０ｍｇを１日
３回の用量にて追加し、適当な期間、例えば２週間後、安定化させ、不測の薬物
相後作用について調べ、ロピニロールの用量を再度、例えば２ｍｇを１日３回に
まで増加させる。Ｌ−ＤＯＰＡの投薬量を増加できる場合に、さらなる有益な治
療効果が見られなくなるまで、ロピニロールの投薬量を、例えば２ｍｇを１日に
３回にまで、さらに増加させてもよい。しかしながら、個々の患者の応答は種々
であり、ある患者では投薬量の増加のより速い速度に耐え得ることは明らかであ
る。ロピニロールおよびＬ−ＤＯＰＡの最適１日投薬量を各患者に対して注意深
く決定しなければならない。適当な計画は、医師の判断による。
対照的に、通常の単独治療において、Ｌ−ＤＯＰＡは、例えば２５０ｍｇ／日
の開始投薬量にて用いられ、ついでこれは２〜８ｇ／日の通常の投薬量範囲にま
で用量が増加される。
Ｌ−ＤＯＰＡを単独でまたはカルビドパ(例えば、Sinemet,DuPont)またはベン
セラジド(例えば、Madopar，Roche)などの末梢性デカルボキシラーゼ阻害剤と
組み合わせして用いてもよい。治療の開始時により速い応答が観察され得る。
適当には、Ｌ−ＤＯＰＡおよびロピニロールの別々の投薬量を、ほぼ同じ時間
に、好ましくは１日に３回、患者に投与する。
Ｌ−ＤＯＰＡを例えば錠剤などの、それが通常提供されるいずれの医薬処方に
て用いることができる。各投薬は、単一の錠剤または同じかまたは異なる強度の
異なる錠剤と組み合わせて行われる。
ロピニロールを例えば錠剤などの、それが通常提供されるいずれの医薬処方に
て用いることができる。各投薬は、単一の錠剤または同じかまたは異なる強度の
異なる錠剤と組み合わせて行われる。好ましくは、ロピニロールは塩酸塩として
提供される。
さらなる態様において、本発明はＬ−ＤＯＰＡを含む第１の医薬処方およびロ
ピニロールを含む第２の医薬処方を含むキットを提供する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Combination of Ropinirole and L-DOPA for Use in the Treatment of Parkinson's Disease The present invention relates to a method of treating patients with Parkinson's disease at an early stage, in particular, the use of a combination of ropinirole and L-DOPA. L-DOPA was first introduced to treat Parkinson's disease more than 25 years ago and has since become the "gold standard" for the treatment of symptoms. Nevertheless, L-DOPA has drawbacks mainly in terms of its long-term motor complications. After several years of treatment, the patient experiences the effect of wearing off the effect of L-DOPA at the end of the dosing period; these simple variations can then evolve into more complex on-off phenomena Often, patients frequently and inconsistently cycle between "on" (ie, relatively free of Parkinson's symptoms) and "off" or "frozen". In addition, long-term L-DOPA treatment is accompanied by the appearance of dyskinesia, which is as ineffective as the disease itself and often limits L-DOPA dose. In an attempt to reduce these adverse effects of L-DOPA, dopamine agonists such as bromocriptine, pergolide and lisuride have traditionally been used as adjuvant treatments. These drugs have a longer half-life than L-DOPA, thus prolonging their dopamine-like effects and eliminating the shortened dose duration. When used as an adjuvant treatment, dopamine agonists have been shown to improve the anti-Parkinson's effect of L-DOPA. In addition, dopamine agonists have been used as monotherapy to treat early stages of the disease. However, when the addition of L-DOPA (so-called L-DOPA rescue) is generally required, this is a point in the treatment plan. Nevertheless, the onset of L-DOPA with complications is delayed compared to patients initially treated with L-DOPA. The first generation of this dopamine agonist is an ergoline derivative, a non-specific dopamine agonist. Ropinirole (4- (2-di-n-propylaminoethyl) -2 (3H) -indole) has the formula (I): Is a compound of This compound, peripheral presynaptic D 2 suitable for use in the treatment of angina and hypertension - as agonists, described at the beginning in EP0113964-A1 (SmithKline Beecham Corporation). Thereafter, this postsynaptic D 2 in the brain - as agonists were also been shown to have a central action (EP0299602-A2, SmithKline & French Laboratories). In addition, resistance developed to peripheral effects. These central effects have led to the development of compounds (as hydrochlorides) for the treatment of Parkinson's disease. Different compound classes and receptor profiles may lead to different therapeutic and safety profiles as compared to currently available dopamine agonists. A 6-month, multicenter, double-blind, placebo-matched study was performed on the efficacy and safety of ropinirole in patients with Parkinson's disease who had not previously received anti-Parkinson's disease treatment, with ropinirole-treated patients receiving placebo- It was found that there was a statistically significant difference in improving motor function than in treated patients. In the second study, an interim analysis of a 5-year, double-blind, 6-month L-DOPA matching study was performed, and ropinirole was useful in early Parkinson's disease and successfully maintained patients for 6 months. It has been found that the introduction of the period L-DOPA is delayed. However, there remains a need to establish more effective treatment plans for Parkinson's disease, especially in the early stages of the disease. Accordingly, the present invention provides a method of treating Parkinson's disease, comprising co-administering an effective amount of a combination of ropinirole and L-DOPA to a patient suffering from Parkinson's disease. It is appreciated that this treatment method does not include the following treatments. After the initial phase of ropinirole monotherapy, "rescue" treatment using L-DOPA in addition to ropinirole; with relatively high levels of L-DOPA in addition to ropinirole, high levels / long term use of L-DOPA A "dopamine-reducing" treatment that reduces the amount of L-DOPA required to reduce side effects; and a "adjuvant" treatment that administers ropinirole to patients with Parkinson's disease that is not optimally controlled with L-DOPA alone. The present invention further provides: a) when L-DOPA is used as a monotherapy, Parkinson in combination with L-DOPA, using L-DOPA at a lower dose compared to the amount used in the corresponding stage of the disease Ropinirole for use in the treatment of a disease; b) when L-DOPA is used as a monotherapy, using L-DOPA at a lower dose compared to the amount used in the corresponding stage of the disease; Use of ropinirole in the manufacture of a medicament for use in the treatment of Parkinson's disease in combination; c) When L-DOPA is used as a monotherapy, L at a lower dose compared to the amount used in the corresponding stage of the disease. L-DOPA for use in the treatment of Parkinson's disease in combination with ropinirole using DOPA; d) L -Manufacture of a medicament for use in the treatment of Parkinson's disease in combination with ropinirole, using L-DOPA in a lower dose compared to the amount used in the corresponding stage of the disease, if DOPA is used as monotherapy E) use in the treatment of Parkinson's disease, when L-DOPA is used as monotherapy, using L-DOPA at a lower dose compared to the amount used in the corresponding stage of the disease To provide a therapeutic combination of ropinirole and L-DOPA. Suitably, the treatment of the present invention is used at an early stage of the onset of Parkinson's disease in a patient. If it is desired to determine the dose of either L-DOPA or ropinirole when administered separately, initiate the treatment of the invention using either ropinirole or L-DOPA alone at a relatively low dose. It is desirable. Suitably, the patient is first determined for an appropriate dose of ropinirole, and then a low dose of L-DOPA is added. Each dosage is then determined by the response of the individual patient until the optimal treatment regime has been established. Suitably, when L-DOPA is used as the sole treatment, a lower dose of L-DOPA is used as compared to the dose used in the corresponding stage of the disease. Suitable low dosages are in the range of 25-200 mg / day, preferably 25-150, more preferably 50-100 mg / day. In an appropriate treatment regimen, patients would begin ropinirole at a low dose, eg, 0.25 mg three times daily, and then, for example, over 3-6 weeks, a 1.5 mg daily increase in 0.25 mg increments. The dosage is increased up to three times to develop resistance to peripheral side effects such as vomiting and nausea. L-DOPA is then added at a dose of 50 mg three times a day, allowed to stabilize for an appropriate period of time, eg, 2 weeks, and examined for unexpected drug post-effects, and the dose of ropinirole is increased again, eg, to 2 mg. Increase to 3 times a day. If the dosage of L-DOPA can be increased, the dosage of ropinirole may be further increased, e.g., 2 mg three times a day, until no further beneficial therapeutic effect is seen. However, the response of individual patients is variable, and it is clear that some patients can tolerate the faster rate of dose increase. The optimal daily dosage of ropinirole and L-DOPA must be carefully determined for each patient. Appropriate planning is at the discretion of the physician. In contrast, in conventional monotherapy, L-DOPA is used, for example, at a starting dose of 250 mg / day, which is then escalated to a normal dosage range of 2-8 g / day. L-DOPA may be used alone or in combination with a peripheral decarboxylase inhibitor such as carbidopa (eg, Sinemet, DuPont) or benserazide (eg, Madopar, Roche). A faster response can be observed at the start of treatment. Suitably, separate dosages of L-DOPA and ropinirole are administered to the patient at about the same time, preferably three times a day. L-DOPA can be used in any of the pharmaceutical formulations for which it is normally provided, such as, for example, a tablet. Each dose is administered in a single tablet or in combination with different tablets of the same or different strength. Ropinirole can be used in any pharmaceutical formulation for which it is normally provided, such as, for example, a tablet. Each dose is administered in a single tablet or in combination with different tablets of the same or different strength. Preferably, ropinirole is provided as a hydrochloride salt. In a further aspect, the present invention provides a kit comprising a first pharmaceutical formulation comprising L-DOPA and a second pharmaceutical formulation comprising ropinirole.