[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2000513020A - COX-2 selective carprofen for the treatment of pain and inflammation in dogs - Google Patents

COX-2 selective carprofen for the treatment of pain and inflammation in dogs

Info

Publication number
JP2000513020A
JP2000513020A JP10547869A JP54786998A JP2000513020A JP 2000513020 A JP2000513020 A JP 2000513020A JP 10547869 A JP10547869 A JP 10547869A JP 54786998 A JP54786998 A JP 54786998A JP 2000513020 A JP2000513020 A JP 2000513020A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cox
inhibitor
carprofen
inflammation
activity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10547869A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ランディ，クリスティン，マリイ
リケッツ，アンソニー，ポール
Original Assignee
ファイザー インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー インク． filed Critical ファイザー インク．
Publication of JP2000513020A publication Critical patent/JP2000513020A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(57)【要約】 誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性と関連したイヌにおける炎症の進行および疾患を治療または予防すると同時に、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害することにより｛ここで、選択比率、即ちＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害は、全血で測定したエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連した望ましくない副作用を軽減または排除するに当たって、阻害物質は、事実上、サリチル酸誘導体、ｐ−アミノフェノール誘導体、インドールおよびインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸、エノール酸、ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物であり、この阻害物質は、特に、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）−鏡像異性体から成る。   (57) [Summary] By treating or preventing the progression and disease of inflammation in dogs associated with the activity of inducible cyclooxygenase-2 (COX-2), while selectively inhibiting COX-2 activity relative to COX-1 activity. The selectivity, ie, the inhibition of COX-2: COX-1 activity, is at least 3: 1 based on the level of ex vivo inhibition measured in whole blood. It is associated with the simultaneous inhibition of the activity of constituent cyclooxygenase-1 (COX-1). In reducing or eliminating the undesirable side effects described above, the inhibitor consists essentially of salicylic acid derivatives, p-aminophenol derivatives, indole and indene acetic acids, heteroaryl acetic acids, aryl propionic acids, anthranilic acids, enolic acids, and alkanones. A compound selected from the group of anti-inflammatory compounds Substances, in particular, the 6-chloro -α- methyl -9H- carbazole-2-acetic acid (+) (S) -, comprised of enantiomers.

Description

【発明の詳細な説明】 イヌにおける疼痛および炎症治療用ＣＯＸ−２選択性カルプロフェン 発明の分野 本発明は、不利な胃腸への副作用が、広く起こり、イヌにおいて潜在的に深刻 な問題であることから、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）である抗炎症 薬、特に、このような副作用の発生率が減少したこのような薬物を用いたイヌに おける疼痛および炎症の治療に関する。 発明の背景 この分野における当業者等、例えば、獣医に周知のように、イヌ種、即ち、イ ヌ、特に老犬は、変性関節疾患のような慢性炎症の進行を非常に受けやすい。ペ ットとして、または番犬および盲導犬のような実用目的で飼われている非常に大 多数のイヌのため、イヌにおけるこのような炎症性疾患の経過の進行を防ぐ、も しくは完全に阻止するか、または疼痛および水腫のような炎症症候群を少なくと も改善する医薬を見つける努力が為されてきている。ヒトにおける、更に最近で はイヌにおける抗炎症および鎮痛用途のため広く調査されてきたこのような医薬 の一つの系は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）である。この型の抗炎 症薬は、広く調査され、ヒトに用いるためのこの型の新規な改善された薬物は、 何十年にもわたり発見および開発されてきた。 しかしながら、イヌにおけるＮＳＡＩＤｓの使用は、より制限されており、例 対して食品医薬品局獣医学委員会（ＦＤＡ／ＣＶＭ）により承認されているのみ である。結果的に、イヌにおけるＮＳＡＩＤｓの使用をめぐる安全および効能問 題について獣医学における経験および知識が少ない。獣医学において、例えば、 ＮＳＡＩＤｓの最も普通の適応症は、種々の発育異常、例えば、股関節異形成症 および骨端症、ならびに関節への外傷性損傷にしばしば起因するイヌにおける変 性関節疾患（ＤＪＤ）の治療である。慢性疼痛および炎症の治療に加え、手術後 の急性疼痛の治療ならびに変形性関節症に関係した臨床的兆候の治療にＮＳＡＩ Ｄｓはイヌにやはり有用である。 この目的のためのいずれの承認されたＮＳＡＩＤｓとも組み合わせないイヌの ＮＳＡＩＤｓ治療に対するこの要求は、ヒトに対して承認されたＮＳＡＩＤｓの 実質的に標示からそれたイヌへの使用、時々悲惨な結果に帰してきた。獣医学文 献は、インドメタシン、ナプロキセン、アスピリン、イブプロフェン、およびフ ェニルブタゾンのようなヒトへの使用に対して承認されたＮＳＡＩＤｓの使用と 関連したイヌの消化管出血、穿孔および腹膜炎の報告であふれている。このよう な消化管の不利な反応は、ヒト患者も同様に苦しめるが、イヌは、適切な用量に ついての情報の欠如のため、及びこのような消化管の不利な反応に対するイヌの 生得的に高い感受性のため、しばしば不適切に高い用量を受取る。よって、イヌ の疼痛および炎症の治療における安全でその上効果的なＮＳＡＩＤｓに対する急 を要する必要性がある。 イヌの治療における安全で効果的なＮＳＡＩＤ薬の探究は、深刻な不利な消化 管の反応の可能性に対処する必要があるが、他の不利な反応としては、腎および 肝臓毒性が挙げられる。しかしながら、これらの最も深刻なものは、食道、胃、 十二指腸または小腸および大腸の穿孔および出血を含む、単一または複数の潰瘍 のような消化管の影響である。これらの不利な反応は、通常衰弱であるが、しば しば深刻になることもあり、時としては生命を脅かすことさえある。事実、イヌ へのＮＳＡＩＤｓの使用に対する治療指標は、このような治療に禁忌を示すほど 非常に低いことがある。 ゛治療指標゛という表現は、時々、薬物のＥＤ50に対するＬＤ50の比率として一 般的に定義され、その所望の効果を得るのに薬物が如何に選択的であるかという 陳述であることを意図している。しかしながら、本明細書で用いる゛治療指標゛と いう表現は、動物における最小有効量に対する動物における最大耐量の比率であ る、動物の保健分野で用いられている定義とより一致する。本発明において、゛ 動物゛とは、当然、イヌを指す。特定のイヌ患者における最大耐量は、典型的に は、多数の異なる測定法および技法により決定されるであろう。例えば、消化管 出血は、大便試料中の潜血を検出するのに通常用いる測定法により測定すること ができるし、一方、内視鏡検査を用いて潰瘍または穿孔の出現を検出することが できる。研究の一部として動物を安楽死させる場合、検死は、同様に価値ある情 報を提供することができる。 ＮＳＡＩＤ候補、特にイヌの治療用は、低い治療指標を有するであろうと現在 まで当業界で予想されてきた。治療指標は、イヌに用いるのに候補を受け入れが たくするほど低くはないという希望が、常にあった。そこで、本発明の重要な態 様は、本明細書で述べる抗炎症組成物が、イヌにおける疼痛および炎症を治療す るために用いる場合、きわめて高い治療指標を有しており、更にはこの抗炎症組 成物が、事実上他の全てのＮＳＡＩＤｓを除外してしまうほどのこの予想外の性 質をユニークにも所有するという驚異的発見である。 ＮＳＡＩＤｓが抗炎症治療結果を成し遂げる、ならびに同時に深刻な消化管の 不利な反応を起こす作用のメカニズムに関し、近年著しい量の知識が蓄積してき た。この一群の知識のほとんどは、ヒトにおけるＮＳＡＩＤの作用のメカニズム に関して集められてきたが、更に下記で詳細に述べるように明らかにいくらかの 種特異性があるけれども、イヌにおける同じ作用のメカニズムにほとんど当ては まる。ＮＳＡＩＤｓの治療の効能に関して、ＮＳＡＩＤｓが炎症を軽減する作用 のメカニズムは、プロスタグランジン、トロンボキサンおよびロイコトリエンの 内因性産生をもたらすアラキドン酸カスケードを破壊する能力であることが長く 知られてきた。これらの脂質化合物は、Ｃ20の多不飽和脂肪酸でありその最も豊 富なものがアラキドン酸であるエイコサン酸から共通して誘導されることから、 集合的に゛エイコサノイド゛と呼ばれる。シス−△5、シス−△8、シス−14エイコ サテトラエン酸であるアラキドン酸は、炎症のメディエーターである多数のプロ スタグランジンおよびロイコトリエンの主要な前駆体である。 アラキドン酸カスケードの第一段階において、アラキドン酸は、ホルモンもし くはプロテアーゼまたは膜の混乱による組織特異的刺激の結果として放出され、 特異的ホスホリパーゼＡ2の作用が関与する。その結果生じた遊離のアラキドナ ートは、カスケードの第二段階で、その第一の活性が、シクロオキシゲナーゼと してであり、第二の活性が、２電子還元に関与する、プロスタグランジンＨシン ターゼ（以後、ＰＧＨシンターゼ）とも呼ばれる二官能性酵素プロスタグランジ ンエンドペルオキシドシンターゼにより作用される。ほとんどのＮＳＡＩＤｓは 、ＰＧＨシンターゼのシクロオキシゲナーゼ活性の阻害物質として作用し、それ によって、特異的細胞レセプターに結合することにより機能を果たす局所的に作 用するホルモンである種々のプロスタグランジンの産生を遮断する。プロスタグ ランジンは、非常に効力があるが、また素早く異化される。これらのプロスタグ ランジンのあるものは、炎症進行のメディエーターであるが、しかしながら、こ れらのプロスタグランジンのあるものは、消化管保護機能も有する。これらの有 利なプロスタグランジンの産生を遮断することは、ＮＳＡＩＤを用いた治療で経 験する不利な消化管反応の一因である主な要素の一つである。よって、シクロオ キシゲナーゼ阻害物質として作用するが、更なる又は別の作用様式により、実質 的に消化管の不利な反応およびその結果として生じる副作用が減少した医薬に対 する調査が進行中である。 更に最近では、ヒトおよび研究されてきた他の全ての哺乳類種において、シク ロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）が、種々の系において異なる活性を有する２つのア イソザイム、即ち構成酵素（ＣＯＸ−１）および誘導酵素（ＣＯＸ−２）から成 ることが発見された。ＣＯＸ−２の同定は、早い時期に、もっぱら又は主として 炎症部位におけるプロスタグランジンの産生が原因であるかもしれないと推測さ せた。今では事実がそうであることが示されたことから、ＣＯＸ−２アイソザイ ムの選択的阻害は、消化管毒性の副作用なしに炎症を軽減する。ＣＯＸ−１およ びＣＯＸ−２は、６０％の相同、類似したＫｍ値、および同じアラキドン酸結合 部位を有するが、ＣＯＸ−２は、ＣＯＸ−１よりも広い範囲の基質を受け入れる 。 別の代謝経路は、リポキシゲナーゼの作用を介して上述のアラキドナートから ロイコトリエンの産生に導く。これらのロイコトリエンのあるものは、やはり炎 症のメディエーターであり、よって、シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼ の両方の二重の阻害物質である医薬の探究に多大な努力を傾けてきた。 イヌの炎症性疾患を治療するのに用いられてきた特定のＮＳＡＩＤ、そして現 在までに食品医薬品局獣医学委員会（以後ＦＤＡ／ＣＶＭ）により、合衆国でそ のための使用が承認されている２つの内の只１つが、上述のカルプロフェンであ る。ラセミ６−クロロ−α−メチルカルバゾール−２−酢酸であるカルプロフェ ンは、ＮＳＡＩＤｓのアリールプロピオン酸系に属する。この系の他の構成員は 、例えば、ベノキサプロフェン、シクロプロフェン、フェノプロフェン、フルル ビプロフェン、フラプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ピルプロ フェン、およびスプロフェンである。これらの化合物は、構造的に近い関係であ るが、それでも尚、異なる抗炎症および他の生物学的性質を有するかもしれない 。カルプロフェンは、例えば、シクロオキシゲナーゼの比較的弱い阻害物質であ ることが示されてきたが、ヒトおよび種々の動物モデルにおいて、疼痛および腫 脹ならびに炎症の他の症候群を顕著に軽減することも示されてきた。カルプロフ ェンのこれらの評価は、技術文献に述べられており、そのいくつかは、更に下記 で言及し、考察する。カルプロフェンは、ラットのリポキシゲナーゼに関して不 活性であることも示されており、おそらく、ロイコトリエンの産生を遮断しない 。カルプロフェンの作用様式は、未だ未知であると考えられるが、ホスホリパー ゼＡ2に対し、ある活性を有することが示されてきた。 従来技術の説明 下記で考察する参考文献の開示により示されるように当業界の現在の知識状況 は、カルプロフェンが、良好な抗炎症活性を有することができると同時に減少し た不利な消化管および他の反応を示す、イヌにおける作用のメカニズムを説明し ようとする場合、大きく混乱してきた。従来技術は、カルプロフェンを、シクロ オキシゲナーゼ阻害活性が弱いもしくは無いと特徴付けており、従って、いくつ かの全く異なる作用のメカニズムにより作用しているに違いないと結論付けてき た。 更に上記で既に述べたように、最近、構成ＣＯＸ−１および誘導ＣＯＸ−２ア イソザイムの存在が、それぞれ、消化管粘膜保護および炎症仲介における異なる 役割を含めて報告されている。これは、当然のことながら、イヌならびに他の動 物およびヒトに用いた場合、誘導ＣＯＸ−２アイソザイムのみを阻害する、即ち 選択的ＣＯＸ−２阻害物質であるかもしれないものを探究する化合物の調査をも たらした。これらの調査は、特にケトプロフェン、ケトロラク、およびフルルビ プロフェンを含む種々のＮＳＡＩＤｓの鏡像異性体の阻害活性の評価を特に 含めた。これらの特定のＮＳＡＩＤｓは、一方の鏡像異性体対他方の異性体の見 地からの阻害効力の相違ならびに、ＣＯＸ−２酵素に対する阻害効力と比較した ＣＯＸ−１酵素に対する別々に処理された各鏡像異性体の場合の阻害効力につい て調べられた。これらの調査結果は、３種全てのＮＳＡＩＤｓの鏡像異性体が、 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の両方に対して等しく効能があることを示した 。このように、これらのＮＳＡＩＤｓのいずれのＲ−またはＳ−鏡像異性体のど ちらもＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２に対する選択性を示さなかった。実際、鏡像 異性体間に効力の違いがあり、各ケースにおいてＳ−鏡像異性体が、より効力が あるが、ＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２阻害に関しては、各鏡像異性体は、等しい阻害 効力を示した、即ち、どちらの鏡像異性体も２つのアイソザイムを区別すること ができなかた。 よって、従来技術におけるこれらの調査の結果として、当業界の現在の状況は 、カルプロフェンも、またはカルボン酸部分を有する他のいずれの古典的ＮＳＡ ＩＤｓも、イヌまたは他の種における選択的ＣＯＸ−２阻害物質であることが見 い出されていないということである。これらの結論は、基本的機能的分子立体配 置の水準で、種々の阻害物質と複合化した、ＣＯＸ−１アイソザイムならびにＣ ＯＸ−２アイソザイムの順位構造のコンホメーションの従来技術における開示に より強化されてきた。これらの報告された研究の結果として、今では、この技術 は、カルプロフェンのようなカルボン酸基を含む阻害物質が、本来、選択的ＣＯ Ｘ−２阻害物質では有り得ないことを教示している。これまで、スルホニル部分 を含む化合物および、ナフタレニル−２−ブタノン化合物であるナブメトンのみ が、ＣＯＸ−２アイソザイムの選択的阻害物質であることが報告されてきた。 また最近当業界では、構成ＣＯＸ−１および誘導ＣＯＸ−２アイソザイムの存 在の上述の発見により、種々の種を用いて、これらの種の１種以上に特異的な立 体選択的阻害の存在を確認するために、研究が行われてきた。種々の種における ＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２阻害に対する特定のＮＳＡＩＤｓのＲ−およびＳ−鏡像 異性体の個々の活性についてのこれらの調査は、調査した全てのキラルＮＳＡＩ ＤｓのＲ−およびＳ−鏡像異性体間に一致した効力の違いがあることを報告して きた。しかしながら、これらの研究は、ＣＯＸ−１対ＣＯＸ−２に関して、 調査したいずれかのキラルＮＳＡＩＤｓのＲ−またはＳ−鏡像異性体のいずれか による種特異的選択性が存在しないことも報告してきた。例えば、Ｓ−鏡像異性 体は、所定の種においてＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイソザイムの両方を阻害 するのに、例えばＲ−鏡像異性体の３倍の効力があるが、これらの同じアイソザ イムのいずれかに関して、Ｓ−鏡像異性体は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイ ソザイムの両方を阻害するのに等しい効力を示す、即ち、Ｓ−鏡像異性体は、そ の種におけるＣＯＸ−２の選択的阻害を示さないことが示されてきた。 特にイヌが、調査された種であった当業界の上述の状況から見て、本発明によ り、カルプロフェンが、イヌにおけるＣＯＸ−２アイソザイムの驚くべき効力あ る阻害物質であることが見いだされ、更にイヌにおける選択的ＣＯＸ−２阻害物 質であることは、全く予想外であった。更に、ＣＯＸ−２に対するカルプロフェ ンの選択性は、カルボン酸部分含有ＮＳＡＩＤｓおよび、主張されることにはＣ ＯＸ−２選択のスルホニル部分含有ＮＳＡＩＤｓを含む他の事実上すべてのＮＳ ＡＩＤｓより２倍も大きい。他の全てのＮＳＡＩＤｓの中から、イヌにおけるＣ ＯＸ−２アイソザイムの抜群の選択的阻害物質としてのカルプロフェンの選択は 、当業界の現在の教示に反対の行動を取るのみならず、達成された驚くべき結果 から見て全く予想外の発見でもある。現在商業的に入手可能であるものさえ含め て本明細書で評価された他の代表的ＮＳＡＩＤｓの全てが、合衆国でヒトへの投 与を承認されているという事実は、これらの結論の理論的正当性に更に信用を付 け加える。カルプロフェンは、ヒトでの使用又は治験での評価が承認されたもの を含め本明細書で評価された他の全てのＮＳＡＩＤｓより抜きんでている。 特にイヌが、調査された種であった当業界の上述の状況から見て、本発明によ り、カルプロフェンのＳ−鏡像異性体が、イヌにおけるＣＯＸ−２アイソザイム 対ＣＯＸ−１アイソザイムの高度に選択的阻害物質であることが見いだされ、カ ルボン酸部分含有ＮＳＡＩＤｓおよび、主張されることにはＣＯＸ−２選択のス ルホニル部分含有ＮＳＡＩＤｓを含む他のすべてのＮＳＡＩＤｓ又はそれらのＳ −鏡像異性体よりもはるかにそうであることは、更に全く予想外であった。他の 全てのＮＳＡＩＤｓの中から、同時にイヌにおいて不利な消化管または他の反応 をほとんど又は全く示さない、イヌにおけるＣＯＸ−２アイソザイムの抜群且 つ選択的阻害物質としてのカルプロフェンのＳ−鏡像異性体の選択は、当業界の 現在の教示に反対の行動を取るのみならず、達成された驚くべき結果から見て全 く予想外の発見でもある。現在商業的に入手可能であるものさえ含めて本明細書 で評価された他の代表的ＮＳＡＩＤｓの全てが、合衆国でヒトへの投与を承認さ れているという事実は、これらの結論の理論的正当性に更に信用を付け加える。 特にイヌが、調査された種であった当業界の上述の状況から見て、本発明によ り、カルプロフェンのＳ−鏡像異性体が、ＣＯＸ−２アイソザイムの高度に選択 的阻害物質であるという理由により、カルボン酸部分を有するもの又はそれらの Ｓ−鏡像異性体を含む他のすべてのＮＳＡＩＤｓと比較して驚異的に改善した水 準の抗炎症、鎮痛および解熱活性、ならびにカルボン酸部分を有するもの又はそ れらのＳ−鏡像異性体を含む他のすべてのＮＳＡＩＤｓと比較して驚異的に減少 した水準の不利な消化管および他の反応を有することを見い出したことは、更に 全く予想外であった。 既に述べたように、カルプロフェンは、ＮＳＡＩＤｓのアリールプロピオン酸 系に属し、置換したカルバゾール酢酸であるこのような化合物のサブクラスの構 成員でもある。これらの化合物および、抗炎症、鎮痛および抗リウマチ薬として のその用途については、合衆国３，８９６，１４５に述べられている。イヌにお けるカルプロフェンの抗炎症活性は、マッケラー(McKellar)等により調査され、゛ イヌにおけるカルプロフェンの薬物動態学、許容度および血清トロンボキサン 阻害゛，Journal of Small Anomal Practice，31,443-448,1990に報告された。イ ヌにおけるカルプロフェンの個々の（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体 ならびにラセミカルプロフェンの生物学的活性が、マッケラー等により更に調査 され、゛イヌにおけるカルプロフェンの立体特異的薬力学および薬物動態学゛，J ．Vet．Pharmacol．Therap．17,447-454,1994に報告された。この調査の結果に 関して報告すると、著者等は、次のように結論付けている： ゛ＣＰＦ［カルプロフェン］の作用様式は、未知のままである。…ラセミ混合 物として又は（＋）（Ｓ）もしくは（−）（Ｒ）鏡像異性体のいずれかとして投 与されたＣＰＦは、血液または、炎症性滲出液中のＰＧＥ2および１２−ＨＥＴ ＥからのＴｘＢ2の生成を顕著に阻害せず、従来のＮＳＡＩＤとして作 用しないことを示唆する。 …大部分のＮＳＡＩＤｓの主要な作用様式は、アラキドン酸からの炎症性プロ スタグランジンの生成における酵素シクロオキシゲナーゼの阻害であることが知 られている。 現在炎症に関与することが知られている大多数のメディエーターは、抗炎症薬 にとって多くの可能な標的を提供し、おそらく、未だ同定されていない一つまた は多数のメディエーターに対し主要な作用活性を有するであろう。゛ このように、カルプロフェンは、シクロオキシゲナーゼ阻害に゛もともと起因 しない゛作用様式を有し、事実、゛シクロオキシゲナーゼ、リポキシゲナーゼおよ びホスホリパーゼに対するカルプロフェンの弱い活性は、その主要な作用様式が 、エイコサノイド阻害以外のメカニズムによっているかもしれないことを示唆す る゛ことが、当業界のこれらの研究者等により結論付けられた。このような知見 および結論は、更に下記の実験例で示すように、カルプロフェンを服用したイヌ が、ＰＧＥ2合成のほぼ完全な阻害を示すという本発明の驚くべき発見から離れ るよう当業界の他の研究者等に教えた。 イヌにおけるカルプロフェンの別の研究は、゛イヌの変性関節疾患の２０９の 臨床ケースにおけるカルプロフェン（リマディル(Rimadyl)−ＶTM）の治療効力 ゛,V.C.O.T．1992;5:140-4にホルツシンガー（Holtsinger）等により報告された 。著者等は、インビトロ研究から、カルプロフェンが、少なくともいくぶんかは 好中球移動を阻害することによりその抗炎症作用を発揮するかもしれない、そし て、これは、カルプロフェンが、どのようにして抗炎症薬としてインドメタシン と等しい効力であり得るか、しかもなお潰瘍誘発の可能性が１６倍少ないことを 説明するかもしれないと学説を立てた。しかしながら、著者等は、かれらの結論 に関して多くの制限条件を表明したが、それにより、本発明が基づく発見の方向 へ焦点を合わせるのに失敗した。 イヌにおける変形性関節症を治療するためのカルプロフェンの使用法の研究は 、゛イヌの変形性関節症の治療における非ステロイド系抗炎症薬カルプロフェン の効力の無作為、制御された試験゛，J Am Vet Med Assoc，206(6):807-811，199 5にバセウア(Vasseur)等により報告された。これらの研究者等も、カルプロフェ ンの活性を説明することができなかった。彼らは、一方では、プロスタグランジ ンは、消化管の粘膜を保護するものであること、゛他のＮＳＡＩＤのようにカル プロフェンが、プロスタグランジンシンターゼを阻害し、プロスタグランジン生 合成を遮断する゛と結論付けた。しかしながら、この結論は、゛カルプロフェンは 、イヌの消化管の粘膜に対し有害な影響が最小または全く無い゛と決定した彼ら の研究結果と一致しなかった。 イヌにおける急性術後痛を治療するためのカルプロフェンの使用法の研究は、゛ イヌにおけるカルプロフェンおよびペチジンの術後の鎮痛および鎮静作用゛，Ve terinary Record，134:187-191，1994にラッセルズ(Lascelles)等により報告さ れた。これらの研究者等は、一方では、゛カルプロフェン…治療的用量では、組 織損傷により生成した炎症性メディエーターの合成に関与している酵素であるプ ロスタグランジンシンターゼ（即ちシクロオキシゲナーゼ）の弱い阻害物質であ ると考えられる゛と述べているが、同時に他方では、゛それでもなお、研究は、 それが、急性および慢性疼痛の両方にとって良好な鎮痛薬であることを示した゛ ことを認めており、カルプロフェンの作用様式に関して同様に混乱した。 ヒトにおけるカルプロフェンの立体異性体およびラセミ化合物とインドメタシ ンの生物学的活性を比較したずっと初期の研究は、ゴート(Gaut)等により為され 、゛抗炎症活性、血小板凝集の阻害、およびプロスタグランジンシンセターゼの 阻害間の立体異性関係゛，PROSTAGLANDINS，10巻，１号，1975年７月に報告され た。カルプロフェンラセミ化合物は、インドメタシンと異なり、血小板凝集に何 ら影響せず、従って、抗炎症活性を有する用量で、出血時間の延長を全く引き起 こさないと、この研究は結論付けた。この研究から得たデータは、カルプロフェ ンラセミ化合物および［Ｓ］異性体が、インドメタシンと比較して抗関節炎活性 に対しより大きい特異性を有し、潰瘍誘発が少ないことも示唆した。 プロスタグランジンおよび関連化合物に関する第９回国際会議で１９９４年に 公開されたプロスタグランジン研究における若干の進歩は、ＣＯＸ−２選択性に 焦点が絞られた。バチスチニ(Battistini)等により提供された゛ＣＯＸ−１およ びＣＯＸ−２：より選択的ＮＳＡＩＤｓの開発に向けて゛と題され、DN&P，7(8) ，1994年10月に出版された会議報告は、バチスチニ等により概説され引用された 技術文献に報告されたように、異なる刺激を用い、ヒト、マウスまたはラットタ イプを含む種々の細胞タイプから得られた比較データを含んでいた。カルプロフ ェンを含む多数の抗炎症化合物のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対するＩＣ50値 を示すデータが提供され、ＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１の比率を用いてＣＯＸ−２選 択性を決定した。比較を容易にするために本明細書で用いたものと一致するよう にバチスチニ等により報告された比率を逆にした処、最もＣＯＸ−２選択的化合 物は、１４２８．５７から５０，０００．００の比率を有した。ＣＯＸ−１およ びＣＯＸ−２の両方のアイソザイムに対するカルプロフェンのＩＣ50（μＭ）値 は、カルプロフェンが全くＣＯＸ−２選択性が無いことを明確に示す、きっかり 同じ（１０．９６）であるので１．００の比率になることを示した。バチスチニ 等により引用された値は、もともと、゛シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロ オキシゲナーゼ−２の阻害物質としての非ステロイド系抗炎症薬の相対的効力゛ ，Br．Ｊ．Pharmacol.，Proceeding，Supp．No．183P,1994年１月5-7日にアカラ セレノント(Akarasereenont)等により、およびミッチェル(Mitchell)等，゛構成 および誘導シクロオキシゲナーゼの阻害物質としての非ステロイド系抗炎症薬の 選択性゛，Proc Nat Acad Sci USA，90:11693-7，1993に同じグループにより報告 されていた。ＣＯＸ−１（ウシ大動脈の内皮細胞から誘導した）およびＣＯＸ− ２（リポ多糖類刺激Ｊ７７４．２マクロファージから誘導した）のカルプロフェ ンによる阻害のＩＣ50（μｇ／ｍＬ）値（ｎ＝９）は、それぞれ、３±０．４１ および３±１．７２であり、１．００の比率になった。これは、ＣＯＸ−２に対 し１０００倍から４０００倍の選択性があることを示すいくつかの化合物のデー タと完全に対照をなしている。報告は、述べられた選択的ＣＯＸ−２阻害物質の いずれもが、カルプロフェンを含む存在する大部分のＮＳＡＩＤＳのように、カ ルボン酸ではないことを観察した。事実、全てのＣＯＸ−２選択的阻害物質は、 分子中にスルホニル基を有し、メロキシカムの場合、その１，２−ベンゾチアジ ン−１，１−ジオキシド環構造に組み入れられている。もし、この関係が成り立 つならば、ＣＯＸのＡｒｇ１５０番目の残基が、ＣＯＸ−２の選択的阻害物質に とって必須の結合部位ではないだろうと、報告は、推測する。Ａｒｇは、アラキ ドン酸の末端カルボキシル基に結合することからＣＯＸ活性にと って必須であり、従って、存在する大部分のＮＳＡＩＤｓのカルボン酸官能基の 結合部位であることが最も考えられる。よって、ＣＯＸ−２に選択的である阻害 物質は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイソザイムの両方の蛋白構造に共通した 特徴ではなくＣＯＸ−２アイソザイム蛋白構造に独特の特徴に結合することが予 想される。 古典的ＮＳＡＩＤｓおよびＣＯＸ−２選択的阻害物質と、より普通にはシクロ オキシゲナーゼ酵素として知られているＰＧＨシンターゼ酵素の蛋白構造の分子 の相互作用のなお更詳しい解釈は、゛抗炎症薬によるシクロオキシゲナーゼ−２ の選択的阻害の構造的原理゛，NATURE 384，644-648，1196年12月にクルムベイル (Kurumbail)等により報告された。この解釈は、未配位のマウスのＣＯＸ−２な らびにフルルビプロフェン、インドメタシン、および３．０から２．５Å分解能 で測定した、フェニルスルホンアミド基を有するがカルボン酸基を持たない選択 的ＣＯＸ−２阻害物質であるＳＣ−５５８との複合体の報告された構造に基づい ている。 ヒトおよびマウスのＣＯＸ−２酵素は、８７％の同一性およびシクロオキシゲ ナーゼ活性部位における厳格な配列保存のため非常に類似していることが予想さ れると、問題の報告は述べている。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方の緩慢な 結合の拮抗阻害物質であるフルルビプロフェンは、長い疎水チャンネル内で結合 し、シクロオキシゲナーゼ活性部位から基質を排除する。ＳＣ−５５８は、中央 のピラゾール環および、アリール環の一つに結合したスルホンアミド基を有する ジアリール複素環式阻害物質である。ＣＯＸ−２において、膜からシクロオキシ ゲナーゼ活性部位へと導くチャンネルは、ＳＣ−５５８結合部位で分岐し、一つ の枝は、ＳＣ−５５８のブロモフェニル環を受け入れる空洞を形成するが、一方 、他方の枝は、ＣＯＸ−２のフェニルスルホンアミド部分全体は収容するがＣＯ Ｘ−１構造では事実上利用できないポケットを形成する。このポケットは、５２ ３の位置で、より大きい側鎖を有するイソロイシンがバリンに置換されているこ とから、ＣＯＸ−２において、より利用しやすい。ＣＯＸ−２の新しいポケット へのフェニルスルホンアミド基のアクセスは、新しい親水性ポケットの向こう側 に広がった分子門を形成する、４３４の位置での別のイソロイシンのバリンへ の変換により容易になる。最後に、ＣＯＸ−１の５１３の位置のヒスチジンが、 ＣＯＸ−２ではアルギニンに置き換えられており、２つの酵素の重ねあわせは、 ＣＯＸ−２酵素のアルギニンについても言えることであるが、ＣＯＸ−１酵素の ヒスチジンのイミダゾール環が、ＳＣ−５５８のスルホンアミド基との直接の相 互作用にとって十分広くないことを示唆する。問題の報告は、上述の３つの場合 のそれぞれにおいて、ＣＯＸ−２の阻害プロフィールは、たった一つのアミノ酸 の突然変異により劇的に変わると述べている。 ＳＣ−５５８が属するジアリール複素環式系の阻害物質におけるＣＯＸ−２選 択性の主要な決定基は、おそらくフェニルスルホンアミド部分であると考えられ ると、問題の報告は、続けて結論付けている。しかしながら、カルボキシラート 基がないことは、やはり、重要である。グアニジニウム基を有する１２０の位置 のアルギニンは、疎水性シクロオキシゲナーゼチャンネルの数少ない荷電残基の 一つであり、荷電−荷電相互作用によりフルルビプロフェンのような古典的ＮＳ ＡＩＤｓのカルボキシラートを安定にする。ＳＣ−５５８にこのようなカルボキ シラート基がないことは、おそらく、そのＣＯＸ−２選択性の重要な要素でもあ る。この結論は、一致して弱い選択性に導くジアリール複素環式構造のピラゾー ル環上の酸性基を組み入れることによりＣＯＸ−２に対するその効力を改善する 試みの結果により支持される。 問題の報告は、構造に基づく薬物設計の標的として成功して研究されている膜 蛋白質の最初の例を具体的に示しており、シクロオキシゲナーゼアイソザイムに 対するＮＳＡＩＤｓの構造／活性関係およびその結果生じる抗炎症活性対不利な 消化管の反応に関する当業界の現在の状況に近い。本発明が、驚くべきことには 、イヌの炎症の治療にとって最適の効力／安全性プロフィールを提供する、全く 予想外の開発であると認められることは当業界のこの状況の背景内にある。 ＣＯＸ−２アイソザイムのエナンチオ選択阻害の可能性は、゛キラル非ステロ イド系抗炎症薬による誘導シクロオキシゲナーゼの立体選択阻害゛,Ｊ Clin Phar macol 1996;36:505-512にカラバザ(Carabaza)等により調査および報告された。 ケトプロフェン、フルルビプロフェンおよびケトロラクによるＣＯＸ−２の立体 選択阻害は、３つの異なるインビトロ系で研究され、結果は、３つの平行 したインビトロモデルにおけるＣＯＸ−１の阻害と比較された。両方のアイソザ イムが、等しい効力基準で３種全てのＮＳＡＩＤｓのＳ−鏡像異性体により阻害 されたが、３種全てのＮＳＡＩＤｓのＲ−鏡像異性体は、両方のアイソザイムを 顕著に同様に少ない効力で阻害した。別の言い方をすると、３種全てのＲ−鏡像 異性体は、両方のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害するのに等しい効力を示す が、それら全ての効力水準は、全てのケースにおいて相当するＳ−鏡像異性体よ りもずっと低い。この報告された研究で表される゛エナンチオ選択性の有効度゛は 、Ｒ−対Ｓ−のみを指し、本発明によるカルプロフェンのＳ−鏡像異性体により ユニークにも示されるＣＯＸ−２選択性を指す訳ではない。 発明の概要 本発明により、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリス(Canis familiaris)の種の一構成員における、疼痛および炎症の進行ならびに誘導シク ロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性と関連した疾患を治療または予防す ると同時に、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害することに より｛ここで、ＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ −２阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエク スビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝構成シクロオキシゲナーゼ −１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連した望ましくない副作用を軽減また は排除する方法であって、カニス・ファミリアーリスの種のこの構成員に上述の 制限による疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の、事実上、サリチ ル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびインデン酢酸；ヘ テロアリール酢酸；アリールプロピオン酸；アントラニル酸；エノール酸；なら びにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から独立に選ばれる化合物を含む抗炎 症選択ＣＯＸ−２阻害化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。 上述の抗炎症化合物群から選ばれる一つ以上の化合物を投与することにより、 疼痛および炎症疾患および進行を治療または予防する上述の方法を実施すること も本発明の範囲に入る。抗炎症活性薬の好ましいいずれか一つのこのような組み 合わせは、おそらく、関与する個々の薬物の薬物動態学的性質の好ましい均衡を とることに基づく。例えば、作用の発現の素早さは、拡大した治療上の半減期 と均衡を取ることができるし、または特定の組織における大細胞レザバーの形成 に対する傾向は、より高速の血漿蛋白結合と均衡を取ることができる。このよう な組み合わせの全てが、本発明の範囲内にあると考えられる。 本発明は、上述の制限を満足させる抗炎症選択ＣＯＸ−２阻害物質を提供する 。このような選択的阻害化合物の中で、カニス・ファミリアーリスの種の一構成 員における疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防するのに有用なカ ルプロフェン化合物の好ましい亜属は、下記一般式の化合物： ［ここで、Ｒ2は、 であり ｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ− アミノ、一−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ、二−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノで あり；ＸおよびＹは、独立に、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；そしてｎ は、１または２である｝； Ｒ6は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、またはニト ロであり； Ｒ9は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ2） アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意にー−置換さ れてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより 任意に一−置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはフェニルである｝；ま たは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1｛ここで、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである｝で ある］； ＸとＹが、異なる場合、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体；な らびに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学 的に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物である。一般 式（Ｉ）の阻害物質が、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体として存在 する場合、本発明により、（＋）（Ｓ）鏡像異性体のみが提供されるか、または 両方の鏡像異性体が共に提供される場合、そのラセミもしくは非ラセミ混合物が 提供される。 本発明は、更に、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの 種の一構成員における、疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する 上述の方法の好ましい態様で、疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量 の抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物｛この構成員におけるＣＯＸ−２インビト ロＩＣ50効力は、この構成員におけるＣＯＸ−１に対するそのインビトロＩＣ50 効力と比較して、少なくとも３０倍強い、好ましくは少なくとも４０倍強い、更 に好ましくは少なくとも５０倍強い、尚更に好ましくは少なくとも６０倍強い、 よりいっそう好ましくは少なくとも８０倍強い、そして最も好ましくは少なくと も１００倍強い｝のこの構成員への投与を提供し、ここで、この阻害物質は、事 実上、サリチル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびイン デン酢酸；ヘテロアリール酢酸；アリールプロピオン酸；アントラニル酸；エノ ール酸；ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物であ る。 本発明は、なお更に、そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリス 種の一構成員における、疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する 上述の方法の別の好ましい態様で、対応する構成ＣＯＸ−１を実質的に阻害せず に実質的に誘導ＣＯＸ−２のみを選択的に阻害する、疼痛および炎症を治療する のに治療上効果的な量の抗炎症の選択的ＣＯＸ−２阻害化合物のこの構成員への 投与を提供する。 治療上効果的な量の明確にされた一般式のの抗炎症化合物、特に６−クロロ− α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸のこの（＋）（Ｓ）−鏡像異性体を 、カニス・ファミリアーリスのこの構成員に全身的に投与する上述の方法が 更に提供され、ここで、この全身的投与は：（１）動脈内、皮内もしくは経皮、 皮下、筋肉内、髄腔内、くも膜下、または静脈である全身的投与によるこの阻害 物質を供給するのに適した液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の適切な体 組織または腔内への注射または輸液｛ここで、この阻害物質は：（ａ）溶質とし て溶液に含まれる；（ｂ）不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液に より逆転する逆エマルジョンの不連続相中に含まれ、このエマルジョンは、適切 な乳化剤を含む；または（ｃ）コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物と して懸濁液中に含まれ、この懸濁液は、適切な懸濁化剤を含む｝；（２）全身的 投与によるこの阻害物質を供給するためのデポーとして供する適切な液体形態で この阻害物質を含む医薬組成物の適切な体組織または腔内への注射または輸液｛ ここで、この組成物は、この阻害物質のレザバー、そして以後、全身的配分によ るこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する｝；（ ３）この阻害物質を供給するのに適した固形物形態でこの阻害物質を含む医薬組 成物の適切な体組織または腔内への点滴、吸入または吹入｛ここで、この阻害物 質は：（ａ）適切な体組織または腔に取り付けられている固形移植組成物中に含 まれ、この組成物は、この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放 出を提供する；（ｂ）肺の中に吸入される微粒子組成物中に含まれるか；または （ｃ）適切な体組織もしくは腔内に吹き込まれる微粒子組成物中に含まれ、ここ で、この組成物は、この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出 を任意に提供してもよい｝；または（４）この阻害物質の経口供給に適した固形 または液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の摂取｛ここで、この阻害物質 は：（ａ）固形剤形中に含まれるか；または（ｂ）液体剤形中に含まれる｝を含 む。坐剤は、室温では固形物であるが体温で溶け徐々に有効成分を放出し、有効 成分が吸収され運ばれて全身的投与を達成する体の周辺組織内にしみこむ、基剤 を含んでいることから、特別な型の移植片とみなすことができる。全身的供給を 成し遂げる経皮および経粘膜を可能にする剤形も、特に経皮パッチ技術を含めて 考えられる。 遅延放出経口錠剤、カプセル剤、カプレット剤(caplet)、トローチ剤(lozenge )、トローチ剤(troche)および多粒子剤、イヌの胃から離れた供給を容易にする ため に胃での放出および吸収を防ぐ腸溶コーティング錠剤およびカプセル剤、少なく とも１０時間にわたって制御された方法で有効成分の全身的供給を提供する持続 放出経口錠剤、カプセル剤および微粒子剤、速溶性錠剤、カプセル化液剤、経口 ペースト剤、治療されるイヌの食物に含まれているか又は含ませられる顆粒形態 、並びにこの有効成分が風味の良い咀嚼物と共に食い尽くされるか、又はその代 わりに、治療されるイヌによる咀嚼中に食い尽くされない咀嚼物本体からの滲出 により供給することのできるチュアブル形態から成る群から選ばれる固形経口剤 形の摂取または投与を含む、疼痛および炎症を治療または予防する上述の方法が 更に提供される。また、上述の剤形での使用のために含まれるものは、次に錠剤 、カプセル剤または他の最終的処方物に組み入れることのできる、有効成分のマ イクロカプセル化処方物である。より更には、治療されるイヌの飲料水に任意に 加えても良い、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、逆エマルジョン剤、エリキシル 剤、エキス剤、チンキ剤、および濃縮物から成る群から選ばれる液体経口剤形の 摂取を含む前記方法が提供される。当業者等に周知の方法により処方される場合 、これらの液体剤形のいずれも、治療されるイヌに直接投与することができるか 、または治療されるイヌの飲料水に加えることができるかのいずれかである。他 方、濃縮液体形態は、まず所定量の水に加えるように処方されており、それから 一定の量をイヌへの直接的投与またはイヌの飲料水への添加のため取ることがで きる。 この治療上効果的な量の明確にされた一般式(Ｉ)の抗炎症化合物を、カニス・ ファミリアーリスのこの構成員の炎症部位に局所的に投与する上述の方法が更に また提供される。この局所的投与が：（１）炎症のこの局所部位へのこの阻害物 質の遅延放出、制御放出、および／または持続放出を提供する成分を含む、動脈 内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢胞内、皮内もしくは経皮、線維束内、靭帯内、 脊髄内、筋肉内、神経内、骨内、骨盤内、心膜内、髄腔内、胸骨内、滑膜内、足 根内、または髄膜内である局所的投与によるこの阻害物質を供給するのに適した 液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の炎症の局所部位への注射または輸液 ｛ここで、この阻害物質は：（ａ）溶質として溶液に；（ｂ）そのエマルジョン が適切な乳化剤を含んでいる、不連続相のエマルジョン、または注射もしくは 輸液により逆転する逆エマルジョンの不連続相中に；または（ｃ）その懸濁液が 、適切な懸濁化剤を含んでいる、コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物 として懸濁液中に含まれる｝；（２）炎症のこの局所部位へこの阻害物質を供給 するためのデポーとして供する適切な液体形態でこの阻害物質を含む医薬組成物 の注射または輸液｛ここで、この組成物は、この阻害物質のレザバー、そして以 後、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制 御−放出を提供する｝；または（３）炎症のこの局所部位へこの阻害物質を供給 するのに適した固形物形態でこの阻害物質を含む医薬組成物の点滴、吸入または 吹入｛ここで、この阻害物質は：（ａ）その組成物が、炎症のこの局所部位への この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を任意に提供しても よい、炎症のこの局所部位に取り付けられている固形移植組成物中に；（ｂ）肺 を含む炎症の局所部位中に吸入される微粒子組成物中に；または（ｃ）その組成 物が、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または 制御−放出を任意に提供してもよい、炎症の局所部位に吹き込まれる微粒子組成 物中に含まれる｝を含む局所的投与のこの方法が更にまた提供される。他の局所 的投与のための他の特定の剤形も、やはり本発明の範囲内にある。例えば、好ま しくは、こすることによるような皮膚への組成物の機械的働きかけにより吸収を 増強する、皮膚に塗布する組成物は、このような治療を必要とする炎症関節のよ うな局所的区域に阻害物質の有効成分を供給するよう用いることができる。この ような組成物は、ゲル剤、ローション剤、香膏剤、軟膏剤、および局所的塗布用 に設計された他の処方物の形態であっても良い。 治療上効果的な量の抗炎症阻害物質が、カニス・ファミリアーリスの種のこの 構成員に、１日当たりのこの構成員の体重ｋｇ当たりのｍｇとして表して、約０ ．０１ｍｇ／ｋｇから約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋ ｇから約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、更に好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１ ０．０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約８．０ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与される、上述の方法が更にまた提供される。６ −クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の投与は、代表的には、 約４．０ｍｇ／ｋｇ／日の率での用量により提供される。 疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量のシクロオキシゲナーゼ−２ （ＣＯＸ−２）の抗炎症選択的阻害物質｛ここで、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ− ２の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ−２阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２阻害 になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１で ある｝と共に薬学的に許容することのできる担体を含む、このような治療を必要 とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における、疼痛および炎症の進 行および疾患を治療または予防するための医薬組成物が本発明により更に提供さ れる。 疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防するこの医薬組成物の好ま しい態様において、この治療上効果的な抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質は、シ クロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）のインビトロＩＣ50効力と比較して、少 なくとも３０倍強い、好ましくは少なくとも４０倍強い、更に好ましくは少なく とも５０倍強い、尚更に好ましくは少なくとも６０倍強い、よりいっそう好まし くは少なくとも８０倍強い、そして最も好ましくは少なくとも１００倍強いイン ビトロＩＣ50効力を有し、ここで、この阻害物質は、事実上、サリチル酸誘導体 ；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびインデン酢酸；ヘテロアリー ル酢酸；アリールプロピオン酸；アントラニル酸；エノール酸；ならびにアルカ ノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物である。 この阻害物質が、アリールプロピオン酸から成る群から選ばれる化合物であり ；そして、より更には、この阻害物質が、上記で定義した一般式（Ｉ）の化合物 である、上述の医薬組成物が更に提供される。一般式（Ｉ）の阻害化合物のシク ロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のインビトロＩＣ50効力が、そのシクロオ キシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）のインビトロＩＣ50効力よりも少なくとも１０ ０倍強く；そしてＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり；その結果生じ た両方の鏡像異性体が存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも７ ５％の量で存在する、上述の医薬組成物が更に提供される。特に、一般式（Ｉ） のＲ2においてｎ＝１であり、ＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり、 Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、またはアミノであり；Ｒ6は、ク ロロ、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ9は、Ｈ、メチル、アセチル、ベン ゾイル、またはアセチルオキシであり；そして、その結果生じた両方の鏡像異性 体が共に存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好まし くは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましく は少なくとも９９％の量で存在する、上述の医薬組成物が提供される。 この阻害物質が、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を 含み；そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する場合、（＋）（ Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ま しくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在す る、上述の医薬組成物が更にまた提供される。特に、この阻害物質が、完全に６ −クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）鏡像異性 体から成る、上記および下記の医薬組成物が提供される。 １日当たりのこの構成員の体重ｋｇ当たりのｍｇとして表して、約０．０１ｍ ｇ／ｋｇから約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約 １２．０ｍｇ／ｋｇ／日、更に好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０．０ｍ ｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約８．０ｍｇ／ｋ ｇ／日の範囲のこの阻害物質の量で、治療される構成員に提供するのに、薬剤投 与計画および用いる投与パラメーターの状況において、存在する治療上効果的な 量の抗炎症阻害物質が十分である上述の医薬組成物も提供される。６−クロロ− α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の投与は、代表的には、約４．０ｍ ｇ／ｋｇ／日の率での用量により提供される。 本発明の医薬組成物の尚更に好ましい態様において、対応する構成ＣＯＸ−１ を実質的に阻害することなく、誘導ＣＯＸ−２のみを実質的に選択的に阻害する 抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質が提供される。特に、その好ましい態様は、Ｒ2 においてｎ＝１であり、ＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり、Ａが 、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、またはアミノであり；Ｒ6が、クロロ 、またはトリフルオロメチルであり；Ｒ9が、Ｈ、メチル、アセチル、ベンゾイ ル、またはメトキシカルボニルであり；そして、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少 なくとも９９％の量で存在する、一般式（Ｉ）の化合物を含む、疼痛および炎症 を治療するのに治療上効果的な量のＣＯＸ−２の抗炎症選択的阻害物質と共に薬 学 的に許容することのできる担体を含む。特に、この阻害物質は、完全に６−クロ ロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）−鏡像異性体か ら成る。好ましくは、この医薬組成物において、この治療上効果的な量のこの阻 害物質は、薬剤投与計画および用いる投与パラメーターの状況において、１日当 たりのこの構成員の体重ｋｇ当たりのｍｇとして表わして、約０．５ｍｇ／ｋｇ から約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のこの阻害物質の量で、治療される構成員に 提供するのに十分である。 疼痛および炎症を治療するのに必要とする治療上効果的な量の抗炎症選択的Ｃ ＯＸ−２阻害物質を都合の良い治療方式で提供することのできる剤形の上述の医 薬組成物が、また更に提供される。しかしながら、多数の上記および下記で述べ る医薬組成物は、長時間作用する、即ち、只の数時間又は只の１日より長い阻害 物質活性を提供し、そして、その代わりに数日から１週間に至るまで又はそれ以 上の間このような活性を提供することを意図している。特に移植片およびデポー は、このような長時間作用する医薬組成物の例であり、これらのいくつかは、１ ヶ月に至るまで又はそれ以上の間阻害物質活性を提供することを意図している。 １日当たりのカニス・ファミリアーリスの種のこの構成員の体重ｋｇ当たりのｍ ｇとして表して、疼痛および炎症を治療または予防するのに必要な阻害物質の必 要とされる治療上効果的な量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０．０ｍｇ／ｋ ｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、更に好 ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好まし くは約０．５ｍｇ／ｋｇから約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。６−クロロ −α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の投与は、代表的には、約４．０ ｍｇ／ｋｇ／日の率での用量により提供される。 特に、疼痛および炎症を治療するのにこの治療上効果的な量の抗炎症阻害物質 が、カニス・ファミリアーリスのこの構成員への全身的投与に好適な剤形で提供 される上述の医薬組成物が更に提供され、ここで、この医薬組成物は：（１）動 脈内、皮内もしくは経皮、皮下、筋肉内、髄腔内、くも膜下、または静脈である 注射または輸液｛ここで、この阻害物質は：（ａ）溶質として溶液に含まれる； （ｂ）不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液により逆転する逆エマ ルジョンの不連続相中に含まれ、このエマルジョンは、適切な乳化剤を含む；ま たは（ｃ）コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物として懸濁液中に含ま れ、この懸濁液は、適切な懸濁化剤を含む｝；（２）デポーとして適切な体組織 または腔内への注射または輸液｛ここで、この組成物は、この阻害物質のレザバ ー、そして以後、全身的配分によるこの阻害物質の遅延−、持続−、および／ま たは制御−放出を提供する｝；（３）適切な固形物形態のこの医薬組成物の適切 な体組織または腔内への点滴、吸入または吹入｛ここで、この阻害物質は：（ａ ）この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する固形移 植組成物中に含まれる；（ｂ）肺の中に吸入される微粒子組成物中に含まれるか ；または（ｃ）適切な体組織もしくは腔内に吹き込まれる微粒子組成物中に含ま れ、ここで、この組成物は、この阻害物質の遅延−、持続−、および／または制 御−放出を任意に提供してもよい｝；または（４）この阻害物質の経口供給に適 した固形または液体形態のこの医薬組成物の摂取｛ここで、この阻害物質は：（ ａ）固形剤形中に含まれるか；または（ｂ）液体剤形中に含まれる｝によるこの 阻害物質を供給するのに適した液体形態でこの阻害物質を含む。 遅延−、持続−、および／または制御−放出のこの抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻 害物質を提供する上述の医薬組成物の特に好ましい態様において、ＣＯＸ−２ア イソザイム活性の≧８０％阻害をもたらし少なくとも４時間；好ましくは少なく とも８時間；更に好ましくは少なくとも１２時間；より更に好ましくは少なくと も１６時間；よりいっそう好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましく は少なくとも２４時間；少なくとも１０μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に 帰するこのような全ての剤形が含まれる。好ましくは、ＣＯＸ−２アイソザイム 活性の≧８０％阻害をもたらし少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間 、更に好ましくは少なくとも１２時間、よりいっそう好ましくは少なくとも２０ 時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間、少なくとも１５μｇ／ｍｌの この阻害物質の血漿濃度に帰する上述の剤形が含まれる。更に好ましくは、ＣＯ Ｘ−２アイソザイム活性の≧９０％阻害をもたらし少なくとも４時間、好ましく は少なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、よりいっそう好まし くは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間、少なく とも２０μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する上述の剤形が含まれる。 上述の医薬組成物の特定の剤形としては、室温では固形物であるが体温で溶け 徐々に有効成分を放出し、有効成分が吸収され運ばれて全身的投与を達成する体 の周辺組織内にしみこむ、基剤を含む、特別な型の移植片としての坐剤；遅延放 出経口錠剤、カプセル剤、カプレット剤、トローチ剤(lozenge)、トローチ剤(tr oche)および多粒子剤、イヌの胃から離れた供給を容易にするために胃での放出 および吸収を防ぐ腸溶コーティング錠剤およびカプセル剤、２４時間に至るまで 制御された方法で有効成分の全身的供給を提供する持続放出経口錠剤、カプセル 剤および微粒子剤、速溶性錠剤、カプセル化液剤、経口ペースト剤、治療される イヌの食物に含まれているか又は含ませられる顆粒形態、並びにこの阻害物質の 有効成分が風味の良い咀嚼物と共に食い尽くされるか、又はその代わりに、治療 されるイヌによる咀嚼中に食い尽くされない咀嚼物本体からの滲出により供給す ることのできるチュアブル形態から成る群から選ばれる固形経口剤形；治療され るイヌの飲料水に任意に加えても良い、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、逆エマ ルジョン剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、および濃縮物から成る群から 選ばれる液体経口剤形が挙げられる。当業者等に周知の方法により処方される場 合、これらの液体剤形のいずれも、治療されるイヌに直接投与することができる か、または治療されるイヌの飲料水に加えることができるかのいずれかである。 他方、濃縮液体形態は、まず所定量の水に加えるように処方されており、それか ら一定の量をイヌへの直接的投与またはイヌの飲料水への添加のため取ることが できる。 疼痛および炎症を治療するのにこの治療上効果的な量のこの抗炎症阻害物質を 、カニス・ファミリアーリスのこの構成員の炎症部位への局所的投与に好適な剤 形で提供する、上述の医薬組成物が更に提供され、ここで、この医薬組成物は、 ：（１）炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延放出、制御放出、および／ または持続放出を提供する成分を含む、動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢胞 内、皮内もしくは経皮、線維束内、靭帯内、脊髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、 眼内、即ち、眼部投与、骨内、骨盤内、心膜内、髄腔内、胸骨内、滑膜内、足根 内、または髄膜内である炎症の局所部位への注射または輸液｛ここで、この 阻害物質は：（ａ）溶質として溶液に；（ｂ）そのエマルジョンが適切な乳化剤 を含んでいる、不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液により逆転す る逆エマルジョンの不連続相中に；または（ｃ）その懸濁液が、適切な懸濁化剤 を含んでいる、コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物として懸濁液中に 含まれる｝；（２）炎症のこの局所部位へこの阻害物質を供給するためのデポー としての注射または輸液｛ここで、この組成物は、この阻害物質のレザバー、そ して以後、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／ま たは制御−放出を提供し、そして、ここで、この組成物は、全身性後続活性がほ とんどなく主として局所活性を有することを保証する成分も含んでいる｝により 、この阻害物質を供給するのに好適な液体形態でこの阻害物質を含んでいるか； または、ここで、この医薬組成物は、（３）炎症のこの局所部位への点滴、吸入 または吹入｛ここで、この阻害物質は：（ａ）その組成物が、炎症のこの局所部 位へのこの阻害物質の遅延−、持続−、および／または制御−放出を任意に提供 してもよい、炎症のこの局所部位に取り付けられている固形移植組成物中に；（ ｂ）肺を含む炎症の局所部位中に吸入される微粒子組成物中に；または（ｃ）そ の組成物が、全身的後続活性がほとんどなく主として局所活性を有することを保 証する成分も含んでおり、炎症のこの局所部位へのこの阻害物質の遅延−、持続 −、および／または制御−放出を任意に提供してもよい、炎症の局所部位に吹き 込まれる微粒子組成物中に含まれる｝により、この阻害物質を供給するのに好適 な固形形態でこの阻害物質を含んでいる。 本発明の上述の医薬組成物を作り上げる、疼痛および炎症を治療するための有 効成分と合わせた１種以上の他の治療上活性な薬物の混合薬が、本発明により提 供される。関節が、重篤な炎症になり、同時に、微生物、例えば、細菌、真菌、 原虫類、ウィルス等により感染した場合、本発明の有効成分は、好ましくは、１ 種以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫類剤、抗ウィルス剤または類似の治療薬と 組み合わせて投与される。更に、本発明の有効成分は、他のＮＳＡＩＤｓと組み 合わせるだけでなく、同様に、Ｈ1−レセプターアンタゴニスト；キニン−Ｂ1− およびＢ2−レセプターアンタゴニスト；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ2−、およ びＰＧＥ−レセプターアンタゴニストのようなプロスタグランジン阻害物 質；トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ２−）阻害物質；５−および１２−リポキシゲ ナーゼ阻害物質；ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−、およびＬＴ Ｂ4−阻害物質；ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；種々の親水基と結合した アウロチオ基の形態の金；免役抑制剤、例えば、シクロスボリン、アザチオプリ ン、およびメトトレキサート；抗炎症グルココルチコイド類；ペニシラミン；ヒ ドロキシクロロキン；抗痛風薬、例えば、コルヒチン；キサンチンオキシダーゼ 阻害物質、例えば、アロプリノール、ならびに尿酸排泄薬、例えば、プロベネシ ド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンを含む、このような阻害物質 およびその例の系から必須的に成る群から選ばれる１種以上の構成要素を含む、 炎症の他のメディエーターの阻害物質とも組み合わせて投与することができる。 更に、本発明の抗炎症薬を、利尿薬、ヒドララジンのような血管拡張薬、プロプ ラノロールのようなβ−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、僧帽弁閉鎖不 全症の老犬を治療するのに用いられるエナラプリルのようなアンジオテンシン− ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、ならびにエナラプリル単独および 中性エンドペプチダーゼ阻害物質、ロサルタンのようなアンジオテンシンＩＩレ セプターアンタゴニスト、レニン阻害物質、ニフェジピンのようなカルシウムチ ャンネル遮断薬、メチルドパのような交感神経遮断薬、クロニジンのようなα2 −アドレナリンアゴニスト、プラゾシンのようなα−アドレナリンレセプターア ンタゴニスト、およびロバスタチンまたはアトルバスタチンのようなＨＭＧ−Ｃ ｏＡ−レダクターゼ阻害物質（抗−高コレステロール血症薬）と組み合わせて； 抗腫瘍薬、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイ ドを含む抗有糸分裂薬；成長ホルモン分泌促進薬；強力な鎮痛薬；局所および全 身麻酔薬；ならびにＨ2−レセプターアンタゴニストおよび他の胃保護薬から選 ばれる、記憶喪失および障害を防止する認識治療薬；抗高血圧剤ならびに高血圧 、アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む心筋虚血を含むアテローム 動脈硬化症の結果を相殺するよう意図された他の心血管作動薬を含む、治療薬お よび治療される症状から必須的に成る群から選ばれる１つ以上の構成要素を含む 、老犬に見られる疾患状態、症候群および症状の治療を意図した治療薬と組み合 わせて投与することが提供される。より更には、上記の組み合わせの治療 薬を用いて、同時に変性関節疾患が発症している細菌感染を含むイヌにおける急 性症状を治療する；およびイヌにおける慢性症状を治療することが提供され、こ こで、この目的のために用いられる治療方式は、規則的スケジュールを基本に、 変形性関節症を含む慢性症状を治療するために用いる他の医薬と組み合わせた本 発明の抗炎症薬の投与；この異なる薬物が、比較的均質の投与量を達成する異な る放出時間を有するこの薬物の制御された放出形態を作り出すことにより異なる 半減期を有することを含む、混合薬を形成する全ての薬物を含有する都合の良い 剤形になるように意図された混合薬を形成することになる、本発明の抗炎症薬と １種以上の他の治療薬との処方物；混合薬に用いるこれらの薬物が、この飼料組 成物中に混合して共に存在する投薬した飼料剤形を含んでいる。異なる剤形およ び投与経路による共投与；たとえ、この混合薬を作り上げている個々の薬物を、 このイヌに同時に投与するわけではなくても、関与するこれらの薬物の所望の血 漿水準が、治療されるイヌにおいて維持される、異なるが規則的且つ連続的服用 スケジュールによる混合薬の使用を含む、薬物の混合薬が、混合に用いるこれら の薬物の同時投与により達成される共投与が、本発明により更に提供される。 ＣＯＸ−２の選択的阻害物質｛ここで、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択 比率は、本明細書の他のところで述べたように、≧８０％ＣＯＸ−２阻害、好ま しくは≧９０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準 に基づいて少なくとも３：１である｝を含む有効成分の適切な剤形をその容器に 封入した、そして、この容器に添付、この容器の中に封入、又はこの容器の必須 の部分として表示しても良い、印刷した使用説明および情報提供物をこの容器と 関連させた、外側のパッケージ及びその中に取り外しができるように収められて いる内側の容器の形態であってもよい適切な容器を含む、そのような治療を必要 とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における、疼痛および炎症の進 行および疾患の治療的処置または予防のための商業用途に適したパッケージも、 本発明により提供されるということも考えられ、この使用説明および情報提供物 は、その読者に伝える言葉の中で、治療しようとするイヌに投与した場合、この 有効成分が、このイヌにおける疼痛および炎症が存在する又は予見される部位で 誘導されるＣＯＸ−２を効果的に阻害し｛ここで、ＣＯＸ−１に対するＣＯ Ｘ−２の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエク スビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝、それにより、さもなくば 、それに起因するであろうこの疼痛および炎症を治療または予防することを述べ る。商業的用途に好適なこのパッケージの好ましい態様において、この使用説明 および情報提供物は、その読者に伝える言葉の中で、治療しようとするイヌに投 与した場合、この有効成分が、このイヌにおける誘導されるＣＯＸ−２の完全な 阻害を効果的に提供し、それにより、そこの疼痛および炎症を治療または予防す るが、この成分をこのイヌにこのように投与する場合、このイヌにおける構成Ｃ ＯＸ−１の阻害を実質的に引き起こさず、それにより、このＣＯＸ−１の実質的 阻害に起因する好ましくない胃腸および他の不利な影響が、ほとんどのイヌで効 果的に回避されることも述べる。 不利な食物の影響を示さない、チュアブルもしくは摂取可能な経口錠剤、一包 錠とも呼ばれる単位用量パケット、単位用量パケットから作られる懸濁液、経口 懸濁液用散剤、またはそれ自体経口懸濁液の形態であってもよい、一般式（Ｉ） の化合物の経口剤形をこの容器に封入した；この経口剤形が、食物と共に又は食 物無しに取ることができるかどうかに関しての表現または暗示された制限を含ま ない、述べられた通りの、印刷した使用説明および情報提供物をこの容器と関連 させた；述べた通りの適切な容器を含む、直前に上述した型のパッケージが本発 明により更に提供されることも考えられる。 発明の詳細な説明 本発明の目的は、イヌのための効果的ではあるが安全な抗炎症治療の必要性に 関して数十年間獣医学分野が直面してきた深刻な問題の解決策を見つけることで ある。この問題の深刻さ及び扱いにくさは、イヌにおける使用を調査した事実上 全ての抗炎症薬、特にＮＳＡＩＤｓが、全体的に見て、その使用を大きく削減し てきた、イヌにおける許容することのできない、そして時には危険な、不利な反 応を有するという事実から生じている。これらの不利な反応の明らかに最も広く 広がった且つ脅かすものは、潰瘍、出血ならびに最後には穿孔および腹膜炎に導 く胃腸粘膜の障害および刺激である。これらの望ましくない不利な反応は、ＮＳ ＡＩＤ阻害物質による種々のプロスタグランジンの阻害により仲介され、順次、 全体として及び保護機能の両方において深刻に減少する保護的胃腸粘膜への制限 された血液供給に帰する。 ＮＳＡＩＳｓによる胃の損傷は、少なくとも２つの異なるメカニズムによりも たらされる。経口的に投与されるＮＳＡＩＤｓによる局所的刺激は、組織損傷を 含む胃の粘膜への逆拡散を可能にする。他方、非経口投与も、やはり、胃の粘膜 で細胞保護機能に役立つ胃のプロスタグランジンの生合成の阻害と関係した損傷 および出血を引き起こすことがある。これらのプロスタグランジン、特にＰＧＩ2 およびＰＧＥ2は、胃による酸の分泌を阻害し、粘膜の血流を増加させ、腸の細 胞保護粘液の分泌を促進する。ＮＳＡＩＤｓの他の望ましくない副作用としては 、血小板機能における障害、妊娠または自然分娩の延長、腎機能の変化、および 過敏反応が挙げられる。 ＮＳＡＩＤｓの上述の全ての望ましくない副作用は、おそらく、内生プロスタ グランジンの合成の妨害に依存する。よって、このような望ましくない副作用の 全身的発生に帰すことのないＮＳＡＩＤｓの発見に著しい興味が存する。イヌは 、変性関節疾患のような炎症の進行および疾患に特に弱いだけでなく、続いて起 こる不利な胃腸の反応による合併症に特にかかりやすい。 本明細書で用いる゛イヌ゛とは、多数の異なる品種が存在するカニス・ファミリ アーリスの種のいずれの構成員も指す。生物学的活性の実験的測定は、特定の品 種を用いて行ったかもしれないが、本発明の阻害化合物は、これらの多数の品種 のいずれの疼痛および炎症の治療にも有用であることが分かると考えられる。 その最も広い態様において、本発明の要点は、カルプロフェン即ち６−クロロ −α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸が最良の例である抗炎症薬の小さ な属が、高度のイヌシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択性を有し、こ の選択性が、カルプロフェン属の化合物も属する大きな系のカルボキシル−およ びカルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリールおよび／またはヘテロアリール抗炎 症薬の中でもユニークであるという驚くべき発見である。イヌにおけるこのユニ ーク且つ予想外の選択性は、多数の炎症の進行および疾患のいずれか一つに病ん でいるイヌの安全且つ効果的治療にとって遠くまで届く含みを有する。 アラキドン酸で始まる、体内で種々のプロスタグランジン化合物を産生する内 生反応のカスケードは、シクロオキシゲナーゼと呼ばれる必須の酵素により進展 することが、今や、特にイヌにおける炎症の進行および疾患を治療する業界にお いて、かなり十分受け入れられている。この酵素は、分離され、独立に作用する ２つのアイソザイム形態、即ち構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）ア イソザイムおよびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムで存在 することが、確立されてきた。イヌにおけるＣＯＸ−１アイソザイムは、胃、腸 、腎臓および血液の血小板で重要な機能を果たす、そのいくつかは特に胃腸粘膜 に関して事実上保護的であるプロスタグランジン産生に関与する。イヌにおける ＣＯＸ−２アイソザイムは、ＣＯＸ−２遺伝子が発現される、好中球、マクロフ ァージ、内皮細胞および線維芽細胞内で急性および慢性炎症を仲介するＰＧＥ2 のようなプロスタグランジン産生に関与する。ＣＯＸ−２は、内毒素、リボ多糖 類（ＬＰＳ）、種々のサイトカイン、例えばＩＬ−１およびＴＮＦ、成長因子、 例えばＥＧＦおよびＰＤＧＦ、ならびに多数の他の物質により誘導され得る。例 えば、ＣＯＸ−２アイソザイムは、ラットモデルにおけるカラゲナン誘導胸膜炎 後、強膜滲出液中の単核細胞のイムノブロッティングにより検出することができ る。 最終的に、当業界における目的は、イヌのＣＯＸ−２アイソザイムの活性を効 果的に１００％ベースで阻害することができ、同時にＣＯＸ−１アイソザイムの 活性を効果的に０％ベースで阻害する化合物を発見することであった。実際問題 として、これは、ＣＯＸ−２アイソザイムを選択的に阻害する化合物、即ち比較 的低水準のＣＯＸ−１アイソザイム阻害を通じて最小の望ましくない副作用をも たらしもする容量での比較的高水準のＣＯＸ−２アイソザイム阻害を通じて最適 の抗炎症治療を提供する化合物の探究に等しかった。本明細書で述べた本発明の 発見まで、ＣＯＸ−２選択性を現わすことを示してきた唯一の化合物は、大部分 の古典的ＮＳＡＩＤｓに特有であるカルボキシル基よりもむしろスルホニルまた はスルホンアミド基を有するものである。これらの観察は、ＣＯＸ−１アイソザ イムのＡｒｇ１５０番目の残基が、ＣＯＸ−２の選択的阻害物質にとって必須の 結合部位ではないが、一方、Ａｒｇ１５０番目の残基は、アラキドン酸の末端カ ルボキシル基に結合することからＣＯＸ−１活性にとって、そして同様に上述の 古典的ＮＳＡＩＤｓのカルボン酸官能基にとって必須であるという推測 に導いた。ＣＯＸ−２に選択的である阻害物質は、イヌのＣＯＸ−１およびＣＯ Ｘ−２アイソザイムに共通した特徴よりもむしろイヌのＣＯＸ−２アイソザイム のいくつかのユニークな特徴に結合することが予想される。 よって、本発明は、対応する構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の 阻害に関して誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を選択的に阻害し｛ ここで、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択比率は、≧９０％ＣＯＸ−２阻害 になる用量又はその範囲の複数の用量で測定した全血のインビボおよびエクスビ ボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１である｝、それにより、そのような治療 を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員における疼痛および炎症 の進行ならびにそれに関連した疾患を治療または予防する方法であって、上述の 制限により疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の抗炎症化合物をこ の構成員に投与することを含む、前記方法を提供する。 本発明は、更に、この抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質が、下記一般式の化合 物を含む、カニス・ファミリアーリスの種の一構成員における疼痛および炎症の 進行および疾患を治療または予防する方法を提供する： ［ここで、Ｒ2は、 であり ｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ− アミノ、一−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ、二−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノで あり；ＸおよびＹは、独立に、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；そしてｎ は、１または２である｝； Ｒ6は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、またはニト ロであり； Ｒ9は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ2） アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換さ れてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより 任意に一−置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはフェニルである｝；ま たは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1｛ここで、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである｝で ある］； ＸとＹが、異なる場合、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体；な らびに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学 的に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物である。一般 式（Ｉ）の阻害物質が、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体として存在 する場合、本発明により、（＋）（Ｓ）鏡像異性体のみが提供されるか、または 両方の鏡像異性体が共に存在する場合、そのラセミもしくは非ラセミ混合物が提 供される。 α−メチル−酢酸機能性により特徴付けられる好ましいカルプロフェン属の 化合物が、いずれのカルボキシルを有する古典的ＮＳＡＩＤｓよりも何倍も高い ＣＯＸ−２選択性、同様に高度にＣＯＸ−２選択的化合物であると当業界で認め られているいくつかのスルホニルおよびスルホンアミド保有ＮＳＡＩＤｓよりも 何倍も高いＣＯＸ−２選択性を有することは、全く驚くべきことである。本発明 のこの態様は、このイヌにおけるインビトロＩＣ50効力が、このイヌにおけるイ ヌシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）インビトロＩＣ50効力よりも少なく とも５０倍高いイヌシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害物質を炎症 の治療に効果的な量でイヌに投与することを含む、イヌにおける炎症の進行およ び疾患を治療または予防する方法を具体化しており、ここで、この阻害物質は、 事実上、サリチル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびイ ンデン酢酸;ヘテロアリール酢酸;アリールプロピオン酸;アントラニル酸；エノ ール酸;ならびにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物であ り、特に、カルボキシル−およびカルボキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアリールおよ び／またはヘテロアリール抗炎症薬から成る群から選ばれる化合物である。 特に、この阻害物質は、非ステロイド系抗炎症薬のアリールプロピオン酸系から 成る群から選ばれる化合物である。 本発明の方法および組成物に好ましく用いられるカルプロフェンおよびカルプ ロフェン属の誘導体は、通常の技術を有する有機化学者に周知の合成法により調 製することができる。例えば、Ｒ6が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリ フルオロメチル、またはニトロであり；Ｒ9が、Ｈまたはメチルである一般式（ Ｉ）の化合物は、フェニル部分が所望のＲ6置換を有し、ヒドラジンのα−窒素 が所望のＲ9置換を有する（１）フェニルヒドラジンと、所望のＲ2置換を有する （２）シクロヘキサノンとを反応させることにより調製することができる。その 結果できた１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールを芳香族化して一般式（ Ｉ）の所望のカルバゾールを得る。芳香族化は、（１）室温から反応混合物の還 流までの範囲、好ましくは後者の温度で、（２）キシレン、ベンゼン、トルエン 、キノリン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような溶媒の存在下、（３） 芳香族化剤、例えば、ｐ−クロルアニル、ｏ−クロルアニル、２，３−ジクロロ −５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、硫黄、炭素担持パラジウム、また は酸化鉛を用いて行うことができる。 酸である、即ちＡがヒドロキシである一般式（Ｉ）の化合物及びこのような酸 と塩基の塩は、（１）五塩化燐（ＰＣｌ5）で処理することにより相当する酸塩 化物を形成し、続いて（２）プロトン移動工程の塩基として供され、それにより 、形成されるＨ+Ｃｌ-を除去するための当量のピリジンまたはトリエチルアミン の存在下で行われる、所望のアミドを形成するための適切なアミンリアクタント との反応により、Ａがアミノ、ヒドロキシアミノ、一−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルア ミノ、および二−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノである一般式（Ｉ）のアミドに変 換することができる。工程（１）で形成される同じ酸塩化物は、適切なアルカノ ールと反応してＡが（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである一般式（Ｉ）のエステルを得 ることができる。この反応は、やはり好ましくは、いずれの酸感受性アルカノー ルリアクタントも妨害しないように、形成されるＨ+Ｃｌ-を中和することのでき るピリジンのような塩基の存在下で行う。 本発明の方法および組成物に用いる好ましいカルプロフェン属の化合物の調 製に対する上述の合成アプローチは、参照によりその全体を本明細書に含めるも のとする合衆国特許第３，８９６，１４５号に詳細に述べられている。 ゛Ｒ置換基の定義における゛Ｘ゛および゛Ｙ゛が異なる場合、キラル（不整）炭素 原子が、存在する。２つの鏡像異性体の５０：５０混合物が存在する場合、（Ｒ ）−および（Ｓ）−鏡像異性体のラセミ混合物が生じる。本発明により、キラル 炭素を有する一般式（Ｉ）の好ましいカルプロフェン属の化合物の（Ｓ）−鏡像 異性体は、カルボン酸部分を有する古典的ＮＳＡＩＤｓの事実上いずれによって も所有されない、そして特にそれらのＳ−鏡像異性体により所有されないユニー クな生物学的活性の、驚くべき度合いの予想外のイヌＣＯＸ−２選択性を有する 鏡像異性体であることが発見された。従って、キラル炭素を有する一般式（Ｉ） の好ましいカルプロフェン属の化合物の（Ｓ）−鏡像異性体は、カルボン酸部分 を有する事実上全ての他のＮＳＡＩＤｓと比較して、そして特にそれらのＳ−鏡 像異性体と比較して、イヌにおける驚くほど減少した水準の不利な胃腸および他 の反応を有するであろう。このように、カルプロフェンのＳ−鏡像異性体が、イ ヌＣＯＸ−２アイソザイムの非常に高度な選択的阻害物質であるという理由によ り、カルボン酸部分により特徴付けられる事実上すべての他のＮＳＡＩＤｓと比 較して、イヌにおける驚異的に改善した水準の抗炎症、鎮痛および解熱活性を有 することは、やはり全く予想外である。 本発明の特に好ましい態様の一つは、本発明の方法および組成物における有効 成分または治療薬としてカルプロフェン、即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ− カルバゾール−２−酢酸の（Ｓ）−鏡像異性体のみを用いることである。しかし ながら、他の態様も、同様に本発明のこの好ましい属の範囲内にあると考えられ る。例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体の非ラセミ混合物を用いること ができ、その場合、（Ｓ）−鏡像異性体は、少なくとも８５％、好ましくは少な くとも９０％，更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なく とも９９％の量で存在する。（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体は、分子量、密 度等において同一であることから、上述のパーセンテージの基準を述べることが 必要である。言葉を換えるなら、重量、容量、化学当量等によるパーセンテージ であってもよい。（Ｒ）−鏡像異性体の上記量を含める理由は、ラセミ混合物か ら（Ｒ）−鏡像異性体の最後の痕跡までも完全に除く必要が無いという実用性の ように単純であっても良い。有益な全体の生物学的特性に関係する、そうする理 由があってもよい。 カルプロフェン化合物の好ましい属にとっての本明細書の他のところで述べた 用量の範囲は、キラル化合物が関与する場合、鏡像異性体の５０：５０ラセミ混 合物に関して述べられているということが、やはり当業者等により理解されてい る。これは、主に便宜上為されている。治療薬として用いられる有効成分が、５ ０：５０混合物と異なる鏡像異性体の混合物を含む場合、または治療薬が、実質 的に１００％の（＋）（Ｓ）もしくは（−）（Ｒ）鏡像異性体のみを含む場合、 当業者は、５０：５０混合物の鏡像異性体に基づいて述べられた用量のため提示 された量に用いられている鏡像異性体の量の比率を反映する要素を、述べられた 用量に単純に掛けることにより、非常に簡単な方法で必要とされる用量の実際の 量を算定することができる。よって、述べられた用量が、５０：５０ラセミ混合 物では４ｍｇ／ｋｇ／日である場合、相当する用量は、実質的に１００％の（＋ ）（Ｓ）鏡像異性体の場合、述べられた量の半分、即ち、２ｍｇ／ｋｇ／日を用 いる。 カルプロフェン化合物の好ましい属の構成員を含む本発明の医薬組成物は、５ ０％の（Ｓ）−鏡像異性体を含むラセミ混合物、同様に５０％未満の（Ｒ）−鏡 像異性体と共に約９９％以下の（Ｓ）−鏡像異性体の非ラセミ混合物の使用が考 えられることから、キラル炭素を有する一般式（Ｉ）の化合物のカルプロフェン 属のラセミ化合物の光学的に活性な異性体への分割を行う必要がある。これは、 当業界で公知の手法および技術を用いて容易に成し遂げることができる。例えば 、いくつかのラセミ混合物は、その後分離することができる共晶として沈殿する ことができる。しかしながら、通常、光学的に活性な分割剤を用い、ラセミ混合 物からジアステレオマーを形成する化学的分割法を用いることが好ましい。例え ば、カルボキシル基と反応することのできる光学的に活性な塩基、例えば、Ｄ− α−メチルベンジルアミン。このように形成したジアステレオマーを、次いで、 選択的結晶化により分離し、相当する光学異性体に変換する。 本発明の範囲内に含まれるものは、本発明に用いる化合物の好ましいカルプロ フェン属の全ての抗炎症の治療に活性な薬学的に許容することのできる塩形態、 プロドラッグおよび代謝物である。これには、特に、一般式（Ｉ）の化合物を薬 学的に許容することのできる有機および無機酸で処理することにより形成される 、゛Ａ゛が゛ヒドロキシ゛以外のいずれかとして定義される場合、その酸付加塩、 例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硫 酸塩、硝酸塩、燐酸塩等のような他の鉱酸及びそれらの相当する塩；ならびにエ タンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩のよう なアルキル−および一−アリールスルホン酸塩；ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マ レイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビ ン酸塩等のような他の有機酸及びそれらの相当する塩が含まれる。 本発明に用いる化合物の好ましいカルプロフェン属において゛Ａ゛が゛ヒドロキ シ゛と定義される場合、その塩は、薬学的に許容することのできる塩基での処理 により形成することができる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化 ナトリウム、および水酸化リチウムを含む水酸化アルカリ金属；水酸化バリウム および水酸化カルシウムのような水酸化アルカリ土類金属；アルカリ金属アルコ キシド、例えば、カリウムエタノラートおよびナトリウムプロパノラート；なら びにピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンのような種 々の有機塩基である。やはり含まれるものは、一般式（Ｉ）の化合物のアルミニ ウム塩である。 一般式（Ｉ）の化合物の種々の上述の塩形態の使用に加えて、上述の化合物の 全ての鎮痛および抗炎症の治療上活性な且つ薬学的に許容することのできるプロ ドラッグおよび代謝物の有効成分としての使用が、本発明の範囲内に含まれる。 特に、これには、Ｒ9が、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、特にメチル；フェニルまたは フェニル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、特にベンジル、｛ここで、フェニルは、フル オロまたはクロロにより任意に一−置換されてもよい｝特に４−フルオロ−フェ ニル;−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはフェニル である｝、特にアセチルおよびベンゾイル、｛ここで、フェニルは、フルオロま たはクロロにより任意に一−置換されてもよい｝；または-Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1 ｛ここで、Ｒ1は、 （Ｃ1−Ｃ2）アルキルである｝特にアセチルオキシ、とし て定義される誘導体が含まれる。これらの特定の誘導体の望ましいプロドラッグ を構成しているこれらのＮ−部分は、一般式（Ｉ）の化合物の代謝中に容易に切 断される。 本発明は、特に一般式（Ｉ）のカルプロフェン化合物の好ましい属に関してす ぐ上記のパラグラフに述べられている。しかしながら、本発明は、提供する抗炎 症選択的ＣＯＸ−２阻害物質に関してより広い範囲を考えている。既に示したよ うに、このような選択的ＣＯＸ−２阻害物質は、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２ の選択比率が、≧８０％ＣＯＸ−２阻害になる用量又はその範囲の複数の用量で 測定した全血のインビボおよびエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１ であるものを含む。更に下記で述べる薬物動態学的（ＰＫ）データにより、本発 明の抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質に対するイヌの薬理学的または毒性応答と 、例えばこのイヌの血液または血漿中のこの阻害物質の利用可能な濃度との間に 関係が存在することが示されている。本発明の本解説の趣旨では、イヌにおける この薬理学的応答は、本明細書においてＣＯＸ−２アイソザイムの阻害に起因す る抗炎症応答とみなされ、同時にイヌにおけるこの毒性応答は、本明細書におい てＣＯＸ−１アイソザイムの阻害に起因する望ましくない副作用、例えば、胃腸 の応答とみなされる。従って、このイヌの体循環の阻害薬物の濃度は、その作用 部位での阻害薬物の濃度に関係する。 周知のことではあるが、最も重要な薬物動態学のパラメーターは、体循環に吸 収されるこの薬物の割合である生物学的利用能;この薬物を保有するために利用 することのできる体内の空間量に関係する分布の容量;および特定の薬物を排除 する体の能力に関係したクリアランスである。本発明によれば、少なくとも３： １でなければならないＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の選択比率は、イヌの全血 中のこれらの各アイソザイムのパーセンテージ（％）阻害のエクスビボ測定を基 準として測定する。このエクスビボ測定を行う手法は、予め決められた合計用量 水準、例えば２ｍｇ／ｌｂ（ポンド）で選択的阻害物質試験化合物を予め選ばれ たイヌに初めに投与することから成ると簡単にまとめることができる。用量は、 予め決められた用量計画、例えば、１日１回（ｓ．ｉ．ｄ．）、１日２回（ｂ． ｉ．ｄ．）等により投与し、その後、全血試料を、各試験動物から集める。ＣＯ Ｘ−１およびＣＯＸ−２活性の測定は、それぞれ、トロンボキサンＢ2にはカル シウムイオノホア（ＣＯＸ−１活性）またはプロスタグランジンＥ2にはリポ多 糖類（ＬＰＳ）（ＣＯＸ−２活性）のいずれかを用いたこの血液の刺激に基づく 。これらの手法は、更に下記の例示的説明で更に詳細に説明する。 ＣＯＸ−２選択性は、本発明における有用な抗炎症阻害物質の必須の特徴であ り、ＣＯＸ−１活性の阻害に比較して少なくとも３：１の比率であることが要求 される。所定の化合物は、その全用量範囲のある点で要求される選択比率を有す るが、しかし、それにもかかわらず全体としてはＣＯＸ−２活性の適切な阻害を 提供することができないかもしれないことから、所定の化合物が単純に３：１の 選択比率を有するだけでは不十分である。よって、抗炎症阻害物質は、≧８０％ ＣＯＸ−２活性阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２活性阻害も提供しなければ ならないという本発明の範囲内にあることが更に要求される。これは、疼痛およ び炎症の治療および予防に関して満足すべき薬理学的活性を提供するための適切 な阻害の最小の水準であると考えられる。 所定の化合物が、所定の用量で単純に３：１の選択比率を有し、そして他の用 量で≧８０％ＣＯＸ−２活性阻害、好ましくは≧９０％ＣＯＸ−２活性阻害を提 供するだけでは更に不十分である。しかし、むしろ、両方の基準は、露出の或る 水準で及び同時に投与後満たされねばならない。よって、３：１選択比率が、や はり≧８０％ＣＯＸ−２活性阻害も提供するその用量濃度または複数の用量濃度 の範囲で存在することが、やはり要求される。 上述の制限を可能性のある選択的ＣＯＸ−２阻害物質に応用する方法を示すた めに、以下の例が考えられる。この候補は、活性水準が投与の２、４、および１ ２時間後に測定される、ｓ．ｉ．ｄ．で投与される２ｍｇ／ｌｂの合計用量で全 血試料におけるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性阻害を測定する上述の手法によ り評価される。ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２および未治療の試料のデータポイントを 、％阻害対時間のグラフ上にプロットした場合、ＣＯＸ−１曲線は、２時間にお ける％阻害１０−１５％から１２時間における阻害観察されずまでかなり急に落 ちることが分かる。他方、ＣＯＸ−２曲線は、２時間における％阻害約９５％か ら１２時間における％阻害約９０％まで、この同じ時間帯にほんの僅かし か落ちていないのが分かる。 よって、ｓ．ｉ．ｄ．で投与される２ｍｇ／ｌｂの合計用量で、可能性のある 阻害物質は、（１）少なくとも３：１の選択比率、および（２）それが、本発明 の範囲内に入る抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質であるために要求される≧８０ ％ＣＯＸ−２阻害制限を満たしたことを特記すべきである。これらの両方のグラ フから得たデータを、同じ用量（２ｍｇ／ｌｂ）および１２時間の同じ時間帯に わたって比較したことから、三番目の制限も満たされる、即ち、初めの２つの制 限が、同じ用量または複数の用量の範囲で満たされるということである。 同様の測定を行い、その結果得られる多数の異なる用量のこの候補化合物のデ ータのグラフをプロットすることができる。しかしながら、合わせた結果は、時 間よりむしろ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の％阻害対用量または血漿濃度をプ ロットするグラフにより示される。ＣＯＸ−２データを表す曲線は、初めに現れ 、急に上昇する、即ち、同定可能な％阻害をもたらす最も少ない用量濃度で始ま り、用量がより高濃度に近づくにつれて阻害水準≧８０％に達し、以後漸近にな る。ＣＯＸ−１データを表す曲線は、後で現れ、ＣＯＸ−２データの曲線よりも 急激でなく上昇し、顕著に低い％阻害水準で同様に漸近になる。ｙ−軸に平行で 或る用量濃度で両方の曲線を遮る線が、３：１比率および≧８０％阻害制限の両 方を満たすデータポイントに帰するならば、候補化合物は、本発明の範囲内に入 る。 その中に含まれる抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害物質に関する本発明の範囲は、 上記で用いたものと本質的には同等であるが異なる言葉で概説または表現するこ とができる。例えば、本発明は、特に、そのような治療を必要とするカニス・フ ァミリアーリスの種の一構成員における疼痛および炎症の進行および疾患を治療 または予防する方法であって、この構成員におけるインビトロＩＣ50効力が、こ の構成員におけるシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）インビトロＩＣ50効 力よりも少なくとも３０倍強い、好ましくは少なくとも４０倍強い、更に好まし くは少なくとも５０倍強い、尚更に好ましくは少なくとも６０倍強い、よりいっ そう好ましくは少なくとも８０倍強い、そして最も好ましくは少なくとも１００ 倍強いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の抗炎症阻害物質を疼痛および 炎症を治療するのに治療上効果的な量でこの構成員に投与することを含む 前記方法を提供すると考えることができ、ここで、この阻害物質は、事実上、サ リチル酸誘導体；ｐ−アミノフェノール誘導体；インドールおよびインデン酢酸 ;ヘテロアリール酢酸;アリールプロピオン酸;アントラニル酸;エノール酸；なら びにアルカノンから成る抗炎症化合物の群から選ばれる化合物である。 本発明の上述の方法によれば、特に、一般式（Ｉ）の阻害化合物のこのシクロ オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のインビトロＩＣ50効力が、このシクロオキ シゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）のインビトロＩＣ50効力よりも少なくとも１００ 倍強く；ＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり；そして、その結果生じ た両方の鏡像異性体が共に存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくと も７５％の量で存在する、疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防す る上述の方法が更に提供される。特に、一般式（Ｉ）のＲ2において、ｎ＝１で あり、ＸおよびＹの一方がＨで、他方がメチルであり、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ1 −Ｃ2）アルコキシ、またはアミノであり；Ｒ6は、ハロ、特にクロロ、または トリフルオロメチルであり；そしてＲ9は、Ｈ、メチル、アセチル、ベンゾイル 、またはメトキシカルボニルであり；そして、その結果生じた両方の鏡像異性体 が共に存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好ましく は少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは 少なくとも９９％の量で存在する、上述の方法が提供される。 この阻害物質が、６−クロロ−α−メチル-９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を 含み;そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する場合、（＋）（ Ｓ）鏡像異性体が、少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ま しくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在す る、上述の方法が更にまた提供される。特に、この阻害物質が、完全に６−クロ ロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）−鏡像異性体か ら成る、上述の方法が提供される。 本発明は、対応する構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）を実質的に 阻害することなく、実質的に誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のみ を選択的に阻害し、それにより、そのような治療を必要とするカニス・ファミリ アーリスの種の一構成員における疼痛および炎症の進行ならびにそれに関連し た疾患を治療または予防する方法であって、疼痛および炎症を治療するのに治療 上効果的な量の、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）−鏡像異性体、ならびに上述 の化合物の全ての抗炎症の治療上活性且つ薬学的に許容することのできる塩形態 、プロドラッグおよび代謝物を含む上記の一般式（Ｉ）の抗炎症化合物｛ここで 、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ａ、Ｒ6およびＲ9は、定義した通りである｝をこの構成員 に投与することを含む、前記方法を提供すると述べることもできる。一般式（Ｉ ）の阻害物質が、（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体として存在する場 合、本発明により、（＋）（Ｓ）鏡像異性体のみが提供されるか、または両方の 鏡像異性体が共に存在する場合、そのラセミもしくは非ラセミ混合物が提供され る。 本質的に他の上記説明と平行する様式において、本発明は、この阻害物質が、 ６−クロロ−α−メチル-９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を含み；そして、その 結果生じた両方の鏡像異性体が存在する場合、（＋）（Ｓ）鏡像異性体が、少な くとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％ 、そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在する、実質的に誘導シクロ オキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）のみを選択的に阻害する上述の方法を含むと 更に述べることができる。特に、この阻害物質が、完全に６−クロロ−α−メチ ル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（＋）（Ｓ）−鏡像異性体から成る、上述 の方法が提供される。 一般式（Ｉ）の化合物又はその鏡像異性体もしくは塩を、本発明の方法および 組成物の有効成分として用いる場合、標準医薬剤形中に包含することができる。 例えば、それらは、全身もしくは局所、経口もしくは非経口適用で投与する場合 、有用であり、この目的には、通常の医薬品添加物、希釈剤およびアジュバント 、例えば、水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク 、植物油、ゴム、ポリアルキレングリコール等のような有機および無機の不活性 な担体材料と合わせる。これらの製剤は、固形形態、例えば、錠剤、トローチ剤 、坐剤、カプセル剤として、特にイヌに好適な風味の良い食物アイテムと組み合 わせて又は混合して用いることができる、または液体形態、例えば、液剤、懸濁 剤、標準および逆エマルジョン剤ならびにエリキシル剤として投与することがで き る。加えることのできる医薬品添加物およびアジュバントとしては、保存料、酸 化防止剤、抗微生物剤および他の安定化剤；湿潤化剤、乳化剤、および懸濁化剤 ならびに固化防止化合物；着香および着色添加物；圧縮性を改善する、または有 効成分の遅延−、持続−、もしくは制御−放出を創出するための組成物；ならび に製剤の浸透圧を変えるため、またはバッファーとして作用するための種々の塩 が挙げられる。成功して用いられてきた特定の剤形としては、静脈注射にはカル プロフェンの５％混合ミセル液剤、３％の風味の良いペースト剤、および２５ｍ ｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇ用量の経口錠剤が挙げられる。 阻害物質が、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を含み 、そして、その結果生じた両方の鏡像異性体が共に存在する本発明の方法および 組成物において、非ラセミ混合物を用いることが好ましい態様である。特に、こ のような好ましい非ラセミ混合物において、（＋）（Ｓ）鏡像異性体を、少なく とも８５％、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましくは少なくとも９５％、 そして最も好ましくは少なくとも９９％の量で存在させることが望ましい。従っ て、このような非ラセミ混合物において、（＋）（Ｓ）鏡像異性体は、シクロオ キシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を阻害するのに（−）（Ｒ）鏡像異性体よりも 著しく効力が強いというだけでなく、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１） と比較する限りではシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害に関して非常 に選択的でもあることから、主たる成分である。シクロオキシゲナーゼまたは他 の酵素阻害特性のバランスが望ましいと考えられる場合、対応してより少ない量 の（−）（Ｒ）鏡像異性体、即ち、それぞれ、１５％未満、１０％未満および５ ％未満を、任意に含めてもよい。存在する（−）（Ｒ）鏡像異性体の量が、５％ 未満および１％未満である場合、含める理由は、通常、鏡像異性体を分割するの に用いる方法の実用性を反映する。この方法が、時間がかかるか又は資力を要求 する場合、実用的観点から、この少ない割合の（−）（Ｒ）鏡像異性体が、最後 の非ラセミ混合物最終製品に入るのを単純に許すことが、しばしば望ましい。 本発明の一般式（Ｉ）の抗炎症阻害物質は、注射または輸液により、適切な液 体形態の医薬組成物として、治療しようとするイヌに全身的に投与することがで きる。適切に処方された医薬組成物が一旦注射または輸液を施されたならば、治 療しようとするイヌの体全体および全ての器官系統に浸透するのを可能にするイ ヌの体の多数の部位および器官系統がある。注射は、一回量の医薬組成物を、関 与する組織の中に、通常注射器により押し込めることである。注射の最も普通の 型は、筋肉内、静脈および皮下である。対照的に、輸液は、関与する組織の中へ の医薬組成物の漸進的導入である。輸液の最も普通の型は、静脈である。注射ま たは輸液の他の型は、動脈内、皮内もしくは経皮（皮下を含む）、または髄腔内 、特にくも膜下を含む。これらの液体医薬組成物において、抗炎症阻害物質は、 溶質として溶液に含まれていても良い。これは、このような組成物の最も普通の 最も好ましい型であるが、かなり良好な水溶解度を有する塩形態の阻害物質を必 要とする。水（または生理的食塩水）は、このような組成物にとって明らかに最 も好ましい溶媒である。時には過飽和の溶液を用いることができるが、しかし、 これらは、原則的に毎日の使用には実用的ではないものにするという安定性問題 を提供する。 しばしば起こりうるように、必要条件程度の水溶解度を有する一般式（Ｉ）の 化合物の形態を得ることが不可能ならば、混ざり合わない連続または外部相であ る２つ目の液体を通じた不連続または内部相である１つ目の液体の小球体の分散 液であるエマルジョンを調製することは、熟練した技術者の技術の内である。２ つの液体は、薬学的に許容することのできる乳化剤の使用により乳化状態で保た れる。このように、抗炎症阻害物質が水に不溶性の油であるならば、それが、不 連続相であるエマルジョンとして投与することができる。また、阻害物質が水に 不溶性ではあるが、水と混ざらない溶媒に溶解することができる場合、エマルジ ョンを用いることができる。阻害物質は、水中油型エマルジョンと呼ばれるもの の連続または内部相として最も普通に用いられるが、普通、油中水型エマルジョ ンと呼ばれる逆エマルジョンの不連続または内部相として用いることもできる。 ここで、抗炎症阻害物質は、水に可溶性であり、簡単な水溶液として投与するこ とができる。しかしながら、逆エマルジョンは、注射もしくは輸液により血液の ような水性媒体に逆転し、水溶液を用いて得ることのできるものより迅速で効率 のよい阻害物質のその水性媒体中への分散を提供するという有利性を提供する。 逆エマルジョンは、当業界で周知の適切な薬学的に許容することのできる 乳化剤を用いることにより調製する。抗炎症阻害物質が制限された水溶解度を有 する場合、適切な薬学的に許容することのできる懸濁化剤を用いて調製した懸濁 液におけるコロイドまたは微粒子形態で懸濁した固形物として投与することもで きる。阻害物質を含有する懸濁固形物は、遅延−、持続−、および／または制御 −放出組成物として処方することもできる。 全身的投与は、液体の注射または輸液により最も頻繁に行われるが、抗炎症阻 害物質を固形物として供給するのが、有利または必要でさえある多くの状況があ る。固形物の全身的投与は、阻害物質を含有する適切な固形形態の医薬組成物の 点滴、吸入または吹入により行う。阻害物質の点滴は、固形移植組成物の適切な 体組織または腔内への取り付けを伴う。移植片は、固形阻害物質の粒子が分散す る、または、おそらく、液体阻害物質の小球体または単離したセルがエントラッ プされる生体適合および生体腐食材料の基質を含むことができる。好ましくは、 基質は、体により分解され、完全に吸収される。また、基質の組成物は、好まし くは、数ヶ月もの長さの拡大された時間にわたり、阻害物質の制御−、持続−、 および／または遅延放出を提供するように選ばれる。 本明細書で述べたかなりの数の剤形は、この剤形からの有効成分の制御−、持 続−、および／または遅延放出を提供するように処方することができる。抗炎症 選択的ＣＯＸ−２阻害物質有効成分の遅延−、持続−、および／または制御放出 を提供する本発明の医薬組成物の特に好ましい態様において、ＣＯＸ−２アイソ ザイム活性の≧８０％阻害をもたらし、少なくとも４時間、好ましくは少なくと も８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、尚更好ましくは少なくとも１６ 時間、よりいっそう好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少な くとも２４時間、少なくとも１０μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する 全てのこのような経口的に投与される剤形が含まれる。好ましくは、ＣＯＸ−２ アイソザイム活性の≧８０％阻害をもたらし、少なくとも４時間、好ましくは少 なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、よりいっそう好ましくは 少なくとも２０時間、そして最も好ましくは少なくとも２４時間、少なくとも１ ５μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する上述の剤形が含まれる。更に好 ましくは、ＣＯＸ−２アイソザイム活性の≧９０％阻害をもたらし、少なくとも ４時間、好ましくは少なくとも８時間、更に好ましくは少なくとも１２時間、よ りいっそう好ましくは少なくとも２０時間、そして最も好ましくは２４時間、少 なくとも２０μｇ／ｍｌのこの阻害物質の血漿濃度に帰する上述の剤形が含まれ る。 よって、本発明によるカルプロフェンの有用な制御放出剤形は、２ｍｇ／ｌｂ で１回の経口投与後、その日のほとんどを２μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン 血漿水準を維持するものである。本発明によるカルプロフェンの好ましい制御放 出剤形は、これらの即座放出剤形および制御放出剤形を、同じ用量、例えば、２ 、１．８、１．６、または１．４ｍｇ／ｌｂで投与する場合、カルプロフェンの 即座放出剤形が、匹敵する血漿水準を保つ時間よりも長い時間１０μｇ／ｍｌよ り高い血漿カルプロフェン濃度を維持するものである。例えば、本発明の好まし い２ｍｇ／ｌｂ経口制御放出剤形は、１０．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌ より高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。 １．８、１．６、および１．４ｍｇ／ｌｂの用量を含有する即座放出カルプロ フェン剤形は、それぞれ、９．５時間、８．５時間、および７．５時間、１０μ ｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。好ましい１．８ｍｇ／ｌ ｂ経口制御放出カルプロフェン剤形は、９．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌ より高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。同様に、１．６ｍｇ／ｌｂおよび １．４ｍｇ／ｌｂ用量の閾値時間は、それぞれ、８．５時間および７．５時間で ある。２ｍｇ／ｌｂより高い、または１．４ｍｇ／ｌｂより低い用量における好 ましい経口制御放出カルプロフェン剤形のパフォーマンス特性は、直線的薬物動 態を推測して同様に算定することができる。更に好ましい経口制御放出カルプロ フェン剤形は、即座放出カルプロフェン剤形を、より高いいずれかの用量で服用 する場合に観察されるものより長いか又は等しい時間、１０μｇ／ｍｌより高い 血漿カルプロフェン濃度を維持するものである。これらの制御放出剤形は、この ように、より高い用量の即座放出剤形により達成されるものより長い時間、イヌ の血液における少なくとも８０％ＣＯＸ−２阻害を維持する。 更に好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、この経口制御放出カルプロ フェン剤形を、２ｍｇ／ｌｂより少ない用量で投与する場合、即座放出２ｍｇ／ ｌｂカルプロフェン剤形で観察される時間（１０．５時間）より長いか又は等し い時間、約１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン水準を維持することがで きるものである。２ｍｇ／ｌｂ経口即座放出剤形のパフォーマンスは、２ｍｇ／ ｌｂ／日が、本明細書で述べるように本発明により現在推奨され受け入れられて いる有効な経口用量であることから、この比較の目的の基礎的標準とする。 ゛移植（片）゛とは、常に、抗炎症阻害物質を含む固形医薬組成物を表し、一方 、゛デポー゛とは、通常、いずれかの適切な体組織または腔に取り付けられてレザ バーまたはプールを形成し、徐々に周辺組織および器官へと移動し、最後に全身 的に分布するようになる、抗炎症阻害物質を含む液体医薬組成物を意味する。し かしながら、これらの区別は、当業界で常に厳密に支持されている訳ではなく、 結果的に、液体移植片および固形デポー、並びにそれぞれの混合固形および液体 形態さえも本発明の範囲内に含まれると考えられる。坐剤は、室温では固形であ るが体温で溶け徐々に有効成分を放出し、有効成分が吸収され運ばれて全身的投 与を達成する体の周辺組織内にしみこむ、基剤を含むことから、移植の型とみな すことができる。 全身的投与は、散剤、即ち、阻害物質を含有する微粒子組成物の吸入または吹 入により達成することもできる。例えば、粉末形態の阻害物質を、エアゾール化 微粒子処方物用の従来の装置を用いて肺の中に吸入することができる。また、微 粒子処方物としての阻害物質を、吹入により投与することができる、即ち、単純 に散粉により、またはエアゾール化微粒子処方物用の従来の装置を用いることに より、適切な体組織または腔内に吹き入れるか又は別な方法で分散させることが できる。これらの微粒子組成物は、良く分かっている原則および公知の物質によ り、遅延−、持続−、および／または制御放出の抗炎症阻害物質を提供するよう に処方することもできる。 液体または固体形態のいずれかで本発明の阻害物質を用いることのできる全身 的投与の他の方法としては、経皮、鼻腔内、および眼経路が挙げられる。特に、 周知の薬物送達技術により調製される経皮パッチ剤は、調製して、治療しようと するイヌの皮膚に適用し、その後、活性薬物は、その処方された溶解度特性のた めにイヌの皮膚の表皮を横切りイヌの全身循環の一部として吸収される皮膚層 の中に移動し、最終的には、所望の拡大した時間にわたって有効成分の全身的分 布を提供することができる。やはり含まれるものは、治療しようとするイヌの皮 膚の表皮層の下、即ち、皮膚の表皮と真皮の間に取り付けられる移植片である。 このような移植片は、周知の原則及びこの送達技術で普通に用いられる物質によ り処方され、そして制御−、持続−および／または遅延−放出の有効成分をイヌ の全身的循環に提供するような方法で調製することができる。このような表皮下 （subepidermal）（表皮下（subcuticular））の移植片は、経皮パッチ剤と同じ 取り付けの容易さおよび送達効率を提供するが、イヌの皮膚の一番外側の層の上 に露出される結果としての変質、損傷または偶発的取り外しにさらされるという 制限が無い。 イヌへの経口投与に好適な特別な型の医薬組成物を考案することもできる。経 口投与、即ち、口による摂取または口を通じた投与に好適な医薬組成物は、固形 または液体であってもよい。全身的投与にとって好ましい経口剤形は、固形物、 例えば、速溶性の風味の良い水剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、トローチ 剤(lozenge)、トローチ剤(troche)等のような風味の良い経口組成物、および液 体、例えば、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、チンキ剤等である 。イヌへの経口投与に好適な特別な型の医薬組成物を用いることができ、それと しては、治療しようとするイヌの舌の裏に供給する経ロペースト剤、イヌの食物 への包含を介して供給される顆粒形態、および有効成分が風味の良い咀嚼物と共 に食い尽くされるチュアブル形態、又は、治療されるイヌによる咀嚼中に食い尽 くされない咀嚼物の体からの滲出により有効成分を供給することのできるチュア ブル形態のようなアイテムが挙げられるが、これらに制限される訳ではない。当 業界で公知であるように、このような風味の良い組成物の処方は、行われる剤形 の咀嚼の程度に関するイヌの行動およびその結果の服用水準を考慮に入れる。 本明細書で述べた他の投与経路および対応する剤形を用いる場合、経口投与を 意図した剤形は、やはり、制御−、持続−、および／または遅延放出の有効成分 を提供するよう適切に処方する。代表的には、これらとしては、遅延−放出経口 錠剤、カプセル剤およびマルチ微粒子剤、ならびにイヌの胃での有効成分の放出 および吸収を防ぎ、イヌの胃から離れた、即ち腸における腸供給を容易にする腸 溶コーティング錠剤およびカプセル剤が挙げられる。他の代表的経口剤形として は、延長された時間、例えば２４時間にわたって制御された方法で有効成分の全 身的供給を提供する持続−放出経口錠剤、カプセル剤およびマルチ微粒子剤が挙 げられる。有効成分の素早い送達が要求される、または望ましい場合、制御−放 出経口剤形を、好ましくは、やはり、大いに可溶性の塩形態の有効成分を含んで いる速溶性錠剤の形態で調製することができる。 本発明の範囲内にあると考えられる剤形の本明細書の説明は、主に便宜上、こ のような形態を、局所および全身投与用のもの、ならびに固形および液体形態に 分けてきた。しかしながら、これらの区別は、かなり随意なものであり、投与経 路および剤形に関して本発明の範囲を制限する方法として捉えるべきではない。 例えば、本明細書の説明は、いくつかの投与経路が、表向きは局所であるが、全 身作用またはその結果も有することができることを既に明白にした。ここで液体 および固形剤形間に引かれた線は、実際にはあいまいであってもよい。例えば、 本発明の用途に好適な経口剤形としては、カプセル化液剤、混合固形および液体 処方物が含まれる。やはり本発明の範囲内にあるマイクロエマルジョン処方物も 、混合固形および液体剤形として特徴付けることができる。 抗炎症阻害物質は、治療しようとするイヌの炎症部位に局所的に投与すること ができる。局所対全身投与は、疼痛および炎症に苦しむイヌに抗炎症阻害物質含 有医薬組成物を供給する、より焦点を絞った対より全身的方法を伴う。しかしな がら、デポーおよび移植片ならびに、遅延−、持続−、および制御−放出処方物 の使用は、これらの区別を不明瞭にする傾向がある。よって、抗炎症阻害物質を 含む上述の液体および固形医薬組成物は、ほとんどの部分に、同様に局所投与の ために用いることができるが、適用部位における阻害物質の局所組織への吸収を 促進する傾向があるけれども、全身的後続に帰す、より中心から離れた遠隔の組 織への阻害物質の浸透および移動を阻止する傾向もある、この組成物の成分の選 択に関して強調されている。 局所投与は、抗炎症阻害物質を、注射、輸液、移植、貯蔵、挿入、点滴または 吹入することのできる適切な組織および体腔に焦点を絞る。このような投与とし ては、動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内、嚢胞内、皮内もしくは経皮、線維束内 、 靭帯内、脊髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼内、即ち、眼部投与、骨内、骨盤 内、心膜内、髄腔内、胸骨内、滑膜内、足根内、または静脈内であるものを挙げ ることができるが、これらに限定されるわけではない。 阻害物質を含む液体形態の医薬組成物は、炎症部位の中への又は非常に接近す る液体の注射を可能にするという有利性を提供する。これは、特に、炎症を受け た関節および変性関節疾患が関与する場合である。阻害物質の関節内への直接の 注射により、このように炎症部位への阻害物質の接近及びこのように阻害物質の 治療活性を実質的に強化するのみならず、同時に、さもなければ生じるかもしれ ない好ましくない不利な反応の発生を最小にする、短時間に高濃度阻害物質を達 成することが可能である。結果は、対応して低い全身的後続濃度での阻害物質の 高い局所濃度である。 注射剤は、医薬組成物が、遅延−放出、制御−放出、または持続−放出形態で ある阻害物質を含有する医薬組成物から作ることもできる。認知された組成物の これらの処方物は、腐食される基質または一連の被覆剤を用いて、予め決められ た速度または所望であれば変化しうる速度での阻害物質の連続放出を提供する、 固形、半固形、ゲルまたは液体／固体混合物であってもよい。゛拡大された放出゛ および゛長時間の作用゛ならびにその他の言葉を用いて、これらの処方物を説明す る。これらの全ては、生体腐食ポリマー、例えば種々のセルロースポリマー、お よび天然材料、例えばコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムの種々の 組み合わせを用いて、基質内に含まれる阻害物質のゆっくりした及び／又は均質 な分散を得る。これらの医薬組成物は、適切な液体または懸濁可能であれば部位 に注射してもよいし、または事実上、より固形であれば他の手段により供給して も良い。 疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の阻害化合物 は、１日当たりのこのイヌの体重キログラム当たりのミリグラム：ｍｇ／ｋｇ／ 日と表される量で、治療しようとするイヌに投与する。本明細書で用いる゛１日 当たり゛という表現は、治療しようとするイヌに特定の剤形を原則的に毎日投与 することを必然的に要求すると解釈すべきではない。゛１日当たり゛とい表現は、 単に、投与する抗炎症阻害物質の用量を測定するための全体の単位の一部として 用いられている時間の最も小さい便利ではあるが随意なセグメントの表示である 。阻害物質の用量、即ち、疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量は、 通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約 ０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１２．０ｍｇ／ｋｇ／日、更に好ましくは約０．５ ｍｇ／ｋｇ／日から約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、そして最も好ましくは約０．５ ｍｇ／ｋｇ／日から約８．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、５０ｌｂの イヌは２３ｋｇの重さがあり（１ｋｇ＝２．２ポンド（ｌｂ））、従って、最も 好ましくは１日当たり約１０ｍｇから約１８０ｍｇの治療薬で治療されるであろ う。分割量は、重要ではなく、用量は、好ましくは、容易に入手可能である単位 用量に相当する数を中心にする。剤形が、例えば、注射用液剤である場合、好ま しい用量を、より正確に達成することができる。他方、剤形が、例えば、経口錠 剤である場合、好ましい用量に更に接近させることが必要である。そこで、それ らは、経口錠剤の典型的錠剤量であることから、１０ｍｇ量は、２５ｍｇ錠剤を 二等分することにより接近させることができ、１８０ｍｇ量は、７５ｍｇ錠剤ま たは３個の２５ｍｇ錠剤と共に１００ｍｇ錠剤を用いることにより接近させるこ とができる。当業者等に明白であるように、最も頻繁に用いられる剤形が、経口 錠剤であり、多数のイヌが、原則的に毎日治療される場合、全ての入手可能な錠 剤量のこの錠剤、例えば２５ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇ錠剤を入れた容 器の使用を通じて更なる便宜が得られる。この方法で、事実上いずれの好ましい 用量も、この錠剤及び／又はその半分の組み合わせを用いて接近させることがで きる。 獣医のような熟練した技術者が、好ましい投与経路ならびに対応する剤形およ び量を決定することが必要であるだけでなく、この技術者は、投与計画、即ち、 投与の頻度も決定する必要がある。一般的には、一番の選択は、１日１回（ｓ． ｉ．ｄ．）服用および１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）服用の間であり、前者は、より 素早い深い治療を提供し、一方、後者は、それほど深くはないが、より持続した 治療を提供するということが、最もありそうである。しかしながら、この一般化 は、関与する疼痛または炎症の特定の型、関与する特定の治療薬およびその薬物 動態学、ならびに関与する特定の患者（イヌ）のような重要な可変因子を考慮に 入れていない。市場で承認された製品では、この情報の多くは、このような承認 を得られるように実施された臨床研究の結果により既に提供されている。他の場 合、このような情報は、熟練した技術者の知識および技術を考慮して本明細書に 含める教示および指針により簡単なやり方で得ることができる。得られる結果は 、同じ測定法で承認された製品の相当する評価から得たデータと関係づけること もできる。 やはり本明細書のいずれかで述べられている上述の範囲の適用量は、キラル炭 素を有する一般式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物、またはキラル炭素原子が存在 しない場合一般式（Ｉ）の単一の化合物としてである。当業者、即ち、開業獣医 または動物の健康問題において高度で経験豊かな人により評価されるように、ラ セミ混合物以外の一般式（Ｉ）の化合物が含まれる場合、抗炎症の治療に効果的 な量は、変化する。例えば、混合物の８５％が（Ｓ）−鏡像異性体であるならば 、それは、通常、必要量を減少させる傾向がある。これらの考えは、推測される 等しい効力、および（Ｓ）−鏡像異性体は、（Ｒ）−鏡像異性体より著しく活性 であるという事実に基づいている。しかしながら、適切な用量の決定において、 ２つの鏡像異性体の活性間の差異の程度も、他の差異、特に２つの鏡像異性体間 の薬物動態学における差異も考慮に入れる必要がある。例えば、（＋）（Ｓ）お よび（−）（Ｒ）鏡像異性体間のクリアランス速度に著しい差異があることが分 かった。これは、順に、投与する活性化合物の量に関して計算できる影響を持つ 。通常、このような決定は、技術者によりケースバイケースで為されるが、これ らは、十分、支持する訃算のために必要なデータを得ることのできる方法を開拓 している当業界の通常の技術内にはいる。 代表的剤形および量としては、（１）右撓側皮静脈に注射する４．０ｍｇ／ｋ ｇ体重／日の用量割合のカルプロフェンの静脈投与；（２）食餌の１時間前に与 える、舌の裏に注射する経ロペーストとしての４．０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量 割合のカルプロフェンの経口投与;および（３）食餌の１時間前に与える、治療 するイヌの舌の裏に置く、２５ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇ錠剤製剤とし ての４．０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量割合のカルプロフェンの経口投与が挙げら れる。 また、本発明の有効成分は、この分野の熟練した技術者に容易に明白であり、 且つ通常本発明の治療薬を投与する状況により決定される他の治療上の有効成分 と組み合わせることができる。例えば、関節が、重篤な炎症になり、同時に、微 生物、例えば、細菌、真菌、原虫類、ウィルス等により感染した場合、本発明の 有効成分は、好ましくは、１種以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫類剤、抗ウィ ルス剤または類似の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の有効成分は、炎 症に対する何倍もの阻害作用を得るために、本明細書で更に詳細に説明した型の 他のＮＳＡＩＤｓと組み合わせるだけでなく、炎症の他のメディエーターの阻害 物質とも同様に組み合わせて投与することができる。このような阻害物質の更な る系及びその例としては、Ｈ1−レセプターアンタゴニスト；キニン−Ｂ1−およ びＢ2−レセプターアンタゴニスト；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ2−、およびＰ ＧＥ−レセプターアンタゴニストのようなプロスタグランジン阻害物質；トロン ボキサンＡ2（ＴＸＡ２−）阻害物質；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害 物質；ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−、およびＬＴＢ4−阻害物 質；ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト；種々の親水基と結合したアウロチオ基 の形態の金；免役抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメ トトレキサート；抗炎症グルココルチコイド類；ペニシラミン；ヒドロキシクロ ロキン；抗痛風薬、例えば、コルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害物質、例 えば、アロプリノール、ならびに尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィ ンピラゾン、およびベンズブロマロンが挙げられる。 炎症は、老犬の間で最も流行っていることから、本発明の抗炎症薬は、やはり 老犬に多く見られる疾患状態、症候群および症状の治療を意図した治療薬と組み 合わせて投与することもできると、当業者等により判断される。このような治療 薬及びそれらを用いて治療する症状としては、例えば、記憶喪失および障害を防 止する認識治療薬が挙げられる。このような治療薬の別の大きな系としては、抗 高血圧剤ならびに高血圧、アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞を含む心 筋虚血を相殺するよう意図された他の心血管作動薬、例えば、利尿薬、ヒドララ ジンのような血管拡張薬、プロプラノロールのようなβ−アドレナリンレセプタ ーアンタゴニスト、僧帽弁閉鎖不全症の老犬を治療するのに用いられるエナラプ リルのようなアンジオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、 ならびにエナラプリル単独および中性エンドペプチダーゼ阻害物質、ロサルタン のようなアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、レニン阻害物質、ニ フェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬、メチルドパのような交感神経 遮断薬、クロニジンのようなα2−アドレナリンアゴニスト、プラゾシンのよう なα−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、およびロバスタチンのようなＨ ＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質（抗−高コレステロール血症薬）と組み合 わせてが挙げられる。 このような治療薬の更に別の系としては、種々の癌を治療するための抗腫瘍薬 、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを含む 抗有糸分裂薬；腎不全を治療するための治療薬；イヌにおける過体重問題を治療 するための抗−肥満薬；たいていイヌを苦しめる内部寄生虫および外部寄生虫の 両方を治療するための抗寄生虫薬；ならびにイヌにおける種々の型のそう痒症を 治療するための抗そう痒薬が挙げられる。 本発明の抗炎症薬と組み合わせて用いることのできる他の型の薬物としては、 成長ホルモン分泌促進薬；強力な鎮痛薬；局所および全身麻酔薬；ならびにＨ2 −レセプターアンタゴニストおよび他の胃保護薬が挙げられる。上記の組み合わ せの治療薬は、イヌにおける種々の急性症状、例えば、同時に変性関節疾患が発 症している細菌感染を治療するために最も頻繁に用いられることが、当業者等に よって認められている。しかしながら、イヌの慢性症状の治療において、このよ うな熟練した人々の一部に、より大きくないとしても等しい関心があるであろう 。 この目的のために用いられるであろう治療方式によれば、本発明の抗炎症薬を 、規則的スケジュールを基本に、変形性関節症のような慢性症状を治療するため に用いる他の医薬と組み合わせて投与することが考えられる。また、併用投与は 、多数の異なる形態を想定することができ、そして尚も本発明の範囲内にあると 考えられる。例えば、本発明の抗炎症薬は、混合薬を形成する全ての薬物を含有 する経口錠剤のような都合の良い剤形になるように意図された混合薬を形成する ことになる１種以上の他の治療薬と簡単に処方することができる。処方物を調製 するのに熟練した人により、比較的均質の用量が達成されるように、異なる放出 時間を有するこの薬物の制御放出形態を作り出すことにより、異なる薬物の異な る半減期を調節することができる。また、混合薬に用いる薬物が飼料組成物中に 混合して共に単純に存在する剤形として用いられる投薬した飼料は、処方業界で 周知の原理により調製することができる。また、本発明は、薬物の併用が、併用 に用いられる薬物の同時投与により達成される共投与も考えている。このような 共投与は、異なる剤形および投与経路によることさえあっても良い。本発明は、 たとえ、混合薬を構成している個々の薬物を、このイヌに同時に投与するわけで はなくても、関与する薬物の所望の血漿水準が、治療されるイヌにおいて維持さ れる、異なるが規則的且つ連続的服用スケジュールによるこのような混合薬の使 用を更に考えている。このような全ての混合薬は、十分、考案し、投与する技術 の技術内にある。 本発明の方法および組成物は、イヌの疼痛および／または炎症を治療または予 防するのに有用である。分化した神経末端の刺激に起因する多かれ少なかれ不快 、苦痛、または苦しみの局在性感覚である疼痛は、炎症とは別々に異なって存在 する又は異なるとみなすことができる。例えば、慢性疼痛ならびに手術誘導およ び／または関連疼痛、例えば手術時および手術後疼痛は、初めは、炎症とほとん ど関係が無い。オピオイド鎮痛薬は、手術後疼痛の治療に効果的であるが、炎症 に影響しない。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓは、いくつかの型の手術後疼痛の治 療においてはこのようなオピオイド鎮痛薬よりも優れており、炎症が、通常の無 痛の機械的または化学的刺激に対し疼痛レセプターの感作を引き起こした状況で 特に効果的である。ＮＳＡＩＤｓは、炎症のメディエーターであるプロスタグラ ンジンの生合成および放出を阻害するが、ＮＳＡＩＤｓの鎮痛作用は、プロスタ グランジン合成の阻害以外のメカニズムにより生じるかもしれないことを示唆す るデータがある。 よって、それらが、組織損傷ならびにＣＯＸ−２により仲介される疾患進行お よび症状において最もしばしば共に存在することから、疼痛および炎症の治療お よび予防に有用であるという観点から本発明を説明してきた。しかしながら、そ れらの治療および予防における本発明の有用性に関して疼痛および炎症をどうし ようもなく結び付けるつもりはなく、従って、それらは、本発明の方法、組成 物および他の面の、それぞれ別個の、または共に組み合わせてのいずれかの対象 であると本明細書のみなされることになる。 炎症の進行自体が、感染因子、虚血、抗原−抗体相互作用、および熱または他 の物理的損傷を含む、多数の陥れる原因を有することがある。これらの各原因に 対する応答は、特徴的に異なるが、全て強い共通性を有する。臨床的症状として は、紅斑、浮腫、圧痛および疼痛が含まれる。これらの異なる相を認めることは できるが、これらは、それぞれ、異なるメカニズムにより仲介される。第一の急 性一過性相は、局部的血管拡張および増大した毛細管透過性を含み；第二の遅延 亜急性相は、白血球および食細胞の浸潤を含み；そして第三の慢性増殖性相は、 組織変性および線維形成を含む。抗炎症薬の治療系としてのＮＳＡＩＤｓは、炎 症および発熱の発生機序に陥れるプロスタグランジンの酵素的産生および放出を 阻害することにより作用していると考えられる。しかしながら、ＮＳＡＩＤｓは 、やはり炎症に寄与するロイコトリエンのようなエイコサノイドの形成を阻害し ないし、または炎症の多数の他のメディエーターの形成を妨害もしない。 カルボン酸部分を有するＮＳＡＩＤｓの中で、一般式（Ｉ）のカルプロフェン 属の化合物、そして特にカルプロフェン自体、そして更にとりわけカルプロフェ ンの（Ｓ）−鏡像異性体のみが、ＣＯＸ−２アイソザイムに対し驚くべき予想外 の高度の選択性を有することが、本発明により発見された。この特定のアイソザ イムは、炎症の重要なメディエーターであるが、ＮＳＡＩＤｓと相互作用がない か又はＮＳＡＩＤｓの作用に対し十分理解された関係がないかのいずれかである 炎症の他の多くの重要なメディエーターが存在する。このようなメディエーター としては、いくつかの系の白血球；細胞付着分子；Ｃ５ａ、ＰＡＦおよびロイコ トリエンＢ4のような可溶性メディエーター；ＩＬ−１およびＴＮＦのようなサ イトカイン；ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＧＦ−β1のような成長因子；ヒスタミン、 ブラジキニンおよび５−ＨＴが挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物は、本明細書 においてＣＯＸ−２のユニークな阻害物質であることを示しているが、それによ り、一般式（Ｉ）の化合物が、その抗炎症活性を発揮するかもしれない作用の特 定のメカニズムに結び付けるつもりはない。 事実、カルプロフェンおよび一般式（Ｉ）の他の化合物の抗炎症作用様式は、 よく分かっていないこと、および素早い作用様式は、多形核球としても知られる 好中球が関与しているかもしれないことが更に上記で指摘されてきた。ＰＡＦは 、その全てが炎症を促進する、このような細胞が凝集し、ロイコトリエンおよび リソソーム酵素を放出し、スーパーオキシドを生成するよう刺激する。 ＮＳＡＩＤｓの中でもカルプロフェンおよび一般式（Ｉ）の化合物のユニーク さは、既に総合的に述べてきた。一般式（Ｉ）の化合物は、明らかにＮＳＡＩＤ ｓであるが、ＮＳＡＩＤｓの認められたいずれの化学分類にも容易に位置づけさ れない： カルプロフェンおよび一般式（Ｉ）の化合物は、プロピオン酸ではあるが、カ ルプロフェンのカルバゾール基が、アリールではなくヘテロアリールであること から、アリールプロピオン酸のサブクラスに属さない。カルプロフェンは、酢酸 ではなくプロピオン酸であることから、ヘテロアリール酢酸のサブクラスに属さ ない。カルプロフェンは、分類の基礎を捻じ曲げることなく他のサブクラスのい ずれにも位置づけることができない。ヒトＣＯＸ−２選択的活性を有すると認め られている、ヒトの治療用に承認されている唯一のＮＳＡＩＤは、全く酸ではな く２−ブタノンである上記一覧表のナブメトンである。活性種は、酸代謝物であ るが、この代謝物は、イヌにおいてカルプロフェンのＣＯＸ−２選択性のほんの 一部分しかない。 この広範なクラス内の多数の古典的ＮＳＡＩＤｓの例は、各化合物の一般名お よびＩＵＰＡＣ名並びにその構造を示す下記表に並べた化合物である。列挙した 全ての化合物は、ＵＳＰディクショナリーオブＵＳＡＮアンドインターナショナ ルドラツグネームズ(USP Dictionary of USAN and International Drug Names) ，１９９５，Ｃ．Ａ．フリーガー(C.A.F leeger)編，ユナイティドステイトファ ーマコピアルコンベンションインク(United States Pharmacopeial Convention ，Inc.)，ロックビル，ＭＤに載っている。ＵＳＡＮ（合衆国採用名）プログラ ムは、薬物にシンプルで有用な所有されていない名称をつけ、名称選択は、薬物 が、臨床調査段階に入る時点で開始される。カルプロフェンの名称および構造を 、比較を容易にするために表の初めに示す。 1登録商標；合衆国外でイヌにおける使用が承認されている 好ましい態様の説明 α−メチル−酢酸官能性により特徴付けられるカルプロフェン属の化合物は、 上記表に示したカルボキシル−含有またはスルホニル−もしくはスルホンアミド −含有ＮＳＡＩＤｓのいずれよりもイヌにおけるＣＯＸ−２選択性が何倍も高い 。この予想外の性質を示すために、本発明の化合物であるカルプロフェンのＣＯ Ｘ−２選択性と上記表から選んだ特定の化合物のＣＯＸ−２選択性との比較を行 った。結果を、下記で述べる作業例により具体的に説明する。 上述したように、ＣＯＸ−２に対する選択性は、ＣＯＸ−２阻害に対するＣＯ Ｘ−１阻害の比率またはＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の比率として慣 例的に測定する。本説明において、イヌにおけるＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ −１阻害の比率は、事実上簡潔性のために用いている。両方の阻害値は、試験化 合物が活性であればあるほどＩＣ50値が小さいことを意味するＩＣ50値である。 これは、実質的に、ＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２であり、試験化合物がイヌのＣＯＸ −２に対して非常に選択的である場合、比率がずっと小さい数に対しより大 きい数になるように比率を逆転させる。従って、最もイヌＣＯＸ−２に選択的試 験化合物は、最も高い比率の数を持つものである。 実施例１ カルプロフェンおよび他のＮＳＡＩＤｓによるイヌのシクロオキシゲナーゼ−１ および−２阻害の比較評価 イヌのＣＯＸ−１活性の評価のためのプロトコール 測定を行おうとする前日に、試験薬化合物を、０．１ｍのｌＤＭＳＯ／９．９ ｍｌのハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を用いて可溶化および希釈し、４℃ で一晩貯蔵した。測定を行う当日、クエン酸塩添加血をドナーのイヌから採取し 、室温で２５分間１９０ｘｇで遠心分離し、その結果できた富血小板血漿を、次 いで、更なる手順のため新しい試験管に移した。血漿を、室温で１０分間１５０ ０ｘｇで遠心分離することにより洗浄した。血小板を、０．２％ウシ血清アルブ ミン（ＢＳＡ）および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ含有ハンクスのバッファー（Ｃａ含 まず）を含む血小板バッファーで洗浄した。血小板試料を、次いで、１．５ｘ１ ０7／ｍｌに調整した後、塩化カルシウムと共に５０μｌのカルシウムイオノホ ア（Ａ２３１８７）を、プレート内の５０μｌの試験薬化合物希釈物に加えて１ ．７μＭのＡ２３１８７および１．２６ｍＭのＣａの最終濃度にした。次いで、 １００μｌのイヌの洗浄血小板を加え、試料を３７℃で１５分間インキュベート した後、２０μｌの７７ｍＭのＥＤＴＡを加えることにより反応を停止した。次 いで、プレートを、４℃で１０分間２０００ｘｇで遠心分離した後、５０μｌの 上澄を、酵素免役測定法（ＥＩＡ）によりトロンボキサンＢ2（ＴＳＢ2）につい て測定した。試験薬化合物のＣＯＸ−１のパーセント阻害およびＩＣ50値を算定 することが可能であるＴＸＢ2のｐｇ／ｍｌを、各プレートについて含まれる標 準線から算定した。 イヌＣＯＸ−２活性の評価のためのプロトコール ＤＨ８２と命名されたアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手した イヌの組織球腫（マクロファージ様）細胞系を、種々の試験薬化合物のＣＯＸ− ２阻害活性を評価するためのプロトコールを開始するのに用いた。これらの細胞 が入ったフラスコに１０μｇ／ｍｌのＬＰＳを加えた後、フラスコ培養物を一 晩インキュベートした。ＣＯＸ−１プロトコールのために上述したのと同じ試験 薬化合物希釈物を、ＣＯＸ−２測定に用い、測定を行う前日に調製した。細胞を 、培養フラスコから掻き落とすことにより回収し、次いで、１％ウシ胎児血清と あわせた最小イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、１５００ｒｐｍで２分間遠心分 離し、３．２ｘ１０5細胞／ｍｌの濃度に調整した。５０μｌの試験薬希釈物に 、１０μＭの最終濃度になるようにＭＥＭ中のアラキドン酸５０μｌを加え、同 様に１．６ｘ１０5細胞／ｍｌの最終濃度になるように１００μｌの細胞懸濁液 を加えた。試験試料懸濁液を１時間インキュベートし、次いで、４℃で１０分間 １０００ｒｐｍで遠心分離した後、各試験薬試料を５０μｌづつＥＩＡプレート に供給した。プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）についてＥＩＡを行い、ＰＧＥ2 のｐｇ／ｍｌ濃度を、各プレートについて含まれる標準線から算定した。この データから、試験薬化合物のＣＯＸ−２のパーセント阻害およびＩＣ50値を算定 することが可能であった。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害の反復調査を、数ケ 月の経過にわたって行った。結果を平均し、只一つのＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比 を算定した。各試験試料について実施した試験数の表示と共に、得られたデータ を、以下の表の値として示す。 実施例２ カルプロフェンによるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性阻害のイヌ全血エクスビ ボ測定 この研究の目的は、イヌの全血に関してエクスビボ手法を用いてＣＯＸ−１お よびＣＯＸ−２活性に対するカルプロフェンの阻害効力を評価することであった 。カプセル剤形で口（ＰＯ）により投与される１０ｍｇ／ｋｇのラセミ６−クロ ロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸（カルプロフェン）を３匹のイヌに服 用させ、３匹のイヌは、同じ基準により２ｍｇ／ｋｇのカルプロフェンを服用さ せ、そして３匹のイヌは、未治療であった。服用前調査でゼロ時間の血液試料を 全てのイヌから集め、続いて服用の１、３、および６時間後の血液試料を集めた 。２μｌの（Ａ）ＣＯＸ−１活性測定のためトロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）の産 生を促す５０μＭの最終濃度になるカルシウムイオノホアＡ２３１８７；または （Ｂ）ＣＯＸ−２活性測定のためプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の産生を促 す１０μｇ／ｍｌの最終濃度になるリボ多糖類（ＬＰＳ）のいずれかが入ってい る試験管を準備した。対象として用いた試験管は、賦形剤が入っており、いずれ の物質の添加による刺激も受けなかった。５００μｌの試料血液を、上述の各試 験管に加えた後、カルシウムイオノホアが入っている試験管の場合は１時間、そ してＬＰＳが入っている試験管の場合は一晩３７℃でインキュベートした。イン キュベーション後、凍結した血漿試料が融けた後に時々起こる血漿の凝集を防止 するために０．３％の最終濃度になるように１０μｌのＥＤＴＡを加えた。イン キュベートした試料を４℃で遠心分離し、その結果できた〜２００μｌの血漿試 料を集め、ポリプロピレン９６−ウェルのプレート中で−２０℃で貯蔵した。こ の研究の終点を決めるために、抗体に対するトレーサーの競合結合の原理および 比色分析法による終点決定を利用し、ケイマン(Cayman)から入手可能である酵素 免役測定（ＥＩＡ）キットを用いてＴＸＢ2およびＰＧＥ2の産生を測定した。血 漿試料を、診断または調査道具キットに供給するであろう標準量の範囲、即ち、 ＴＸＢ2には１／５００そしてＰＧＥ2には１／７５０に近づけるように希釈した 。 更に下記の表３に示したデータは、それらのゼロ時間値に基づくＣＯＸ−１お よびＣＯＸ−２活性のパーセント阻害を示す。データは、試料当たりの産生した ＴＸＢ2およびＰＧＥ2のｐｇ／ｍｌで治療群平均として表している。血漿希釈は 、このデータ値に要素として入れなかった。 表３のデータは、２ｍｇ／ｋｇ用量で、全ての時点で有意のＣＯＸ−２阻害が あったことを示している。服用後３および６時間では、１０ｍｇ／ｋｇ用量で得 られたデータと比較してＣＯＸ−２阻害に僅かな下降があったことが観察される 。また、表３のデータは、２ｍｇ／ｋｇ用量では、関与するいずれの時点でもＣ ＯＸ−１活性の有意の阻害がなかったことを示している。この結果は、この研究 でイヌにより観察されたカルプロフェンの卓越した寛容性と一致した。１０ｍｇ ／ｋｇ用量でのデータは、いずれの時点でもＣＯＸ−２活性の完全な阻害ならび に１時間で開始し３および６時間の時点にわたって定常状態になるＣＯＸ−１活 性の非常に強い阻害があったことを示す。よって、表３のデータは、２ｍｇ／ｋ ｇ用量濃度のカルプロフェンが、良好なＣＯＸ−２選択性を有することを明白に 示している。用量が２から１０ｍｇ／ｋｇへと増加するにつれＣＯＸ−１活性の 増大する阻害は、明白になる。 ＣＯＸ阻害は、測定されたパーセント阻害が、未治療の対象で測定されたもの より大きい場合に観察される。上記表のパーセント阻害は、以下の等式により簡 単な方法で算定される： 実施例３ カルプロフェンによるＣＯＸ−２活性阻害のイヌ全血エクスビボ測定 この調査は、下記で述べる細部の変更を除いては上記実施例２で説明した手順 に従った。 錠剤剤形で口（ＰＯ）により投与される２ｍｇ／ｋｇのラセミ６−クロロ−α −メチル−カルバゾール−２−酢酸（カルプロフェン）を０時間で３匹のイヌに 服用させ、３匹のイヌは、０時間で同じ基準により４ｍｇ／ｋｇのカルプロフェ ンを服用させ、そして３匹のイヌは、未治療であった。服用前調査でゼロ時間の 血液試料を全てのイヌから集め、続いて服用の２および４時間後の血液試料を集 めた。１０μｇ／ｍｌの最終濃度になる２μｌのリポ多糖類（ＬＰＳ）が入って いる試験管を準備した。未処理の試験管を対象として用いた。５００μｌの試料 血液を、上述の各試験管に加えた後、一晩３７℃でインキュベートした。インキ ュベーション後、０．３％の最終濃度になるように１０μｌのＥＤＴＡを加えた 。インキュベートした試料を４℃で遠心分離し、その結果できた〜２００μｌの 血漿試料を集め、ポリプロピレン９６−ウェルのプレート中で−２０℃で貯蔵し た。比色分析法による終点決定を用い、ケイマンから入手可能である酵素免役測 定（ＥＩＡ）キットを用いてＰＧＥ2の産生を測定した。血漿試料を、ＰＧＥ2で は１／７５０に希釈した。 血漿試料を、５ミクロン１００ｘ４．６ｍｍクロムテク(Chromtech)キラルＡ ＧＰカラムおよび１０：９０ｖ／ｖ２−プロパノール：０．１Ｍ燐酸バッファー ｐＨ６．０から成る移動相を用いるＨＰＬＣならびに蛍光検出（２８５ｎｍ励起 、３４５ｎｍ発光）を用いて全血漿カルプロフェン濃度についても測定した。内 部標準としての（Ｓ）−ナプロキセンの添加後、血漿試料（０．２ｍｌ）を０． ０５Ｍのクエン酸ｐＨ５．１で緩衝化し、次いで、４：１ｖ／ｖのジエチルエー テ ル：ジクロロメタンで抽出した。エーテル層を分離し、次いで、０．００５Ｍの Ｎａ2ＣＯ3で逆抽出した後、有機相を吸出しにより捨てた。水相を０．０５Ｍの クエン酸ｐＨ５．１で緩衝化し、次いで、再度ジエチルエーテル：ジクロロメタ ンで抽出した。エーテルを、次いで、清浄なチューブに移し、窒素気流下で蒸発 させ、残分を、分析用ＨＰＬＣ移動相中に再構成した。 更に下記の表４に示したデータは、ＰＧＥ2の産生（ｐｇ／ｍｌ／ウェル）、 各イヌのゼロ時間値に基づくＣＯＸ−２活性のパーセント阻害、ならびに個々の イヌの血漿露出を示す。 表４のデータは、服用の２および４時間後、投与量間に僅かな差異があったこ とが観察され、４ｍｇ／ｋｇ用量は、僅かに大きいＣＯＸ−２阻害を示したこと を示す。エクスビボＣＯＸ−２阻害は、カルプロフェンの血漿濃度とよく相関し ている。 上記表のパーセント阻害は、以下の等式により簡単な方法で算定される： 実施例４ カラギーナンが誘導した炎症モデルにおけるカルプロフェンによるＣＯＸ−２活 性阻害のイヌ全血インビボ測定 この調査の目的は、誘導した炎症中に皮下的に移植されたチャンバーにおけるイ ンビボＣＯＸ−２活性を監視することである。ＣＯＸ−２酵素は、カラギーナン 処理後５時間の早さでウェスタン分析により検出することができる（Ｔ．カーチ ナー(T.Kirchner)等，J．Phamacol．Exp．Ther．（1997）282，1094-1101）。更 に、ＣＯＸ−１活性は、実施例２で述べたようにエクスビボ法により同時に測定 することができる。６匹のビーグル犬は、外径約４．２ｃｍのポリエチレンの゛ 風にゆれるような゛ゴルフボールを肩甲骨のすぐ後ろの皮膚下に手術により移植 された。彼らは、実験群に割り当てられる前に１ヶ月間手術から回復するのを許 された。 実験は、２回重複して行った。実験当日、３匹のイヌは、炎症の開始３０分前 に経口により２ｍｇ／ｋｇのカルプロフェンを与えられ、他の３匹のイヌは、対 照として用いられた。ボール周辺の毛を剃り、その区画に、風にゆれるようなボ ールの穴を見つけようと探りを入れた。この区画に、次いで、印を付け、２％ヨ ードチンキで滅菌した。穴に針を挿し込み、以後滲出液゛ＥＦ゛と称する１．５ｃ ｃの液を除去した。１．５ｃｃのＥＦ除去後、水中の０．３３％カラギーナン溶 液１．５ｃｃを、ボールに加えて炎症事象を誘導した。ＥＦ試料を、カラギーナ ン注射の０、５、および２４時間後採取した。実施例２で述べたように、エクス インビボＣＯＸ−１全血測定が実施できるように、血液試料も採取した。 ＥＦ試料は、インビボ試料に見られるＰＧＥ2の量が少ないために測定前に精 製する必要があった。これは、４ｍｌのＰＧＥ2アフィニティカラム(Cayman Che mical)の使用により成し遂げた。カラムを、まず１０ｍｌの０．１Ｍ燐酸バッフ ァー、次いで１０ｍｌの水で洗浄した。次いで、ＥＦを０．１Ｍの燐酸バッファ ーで１：５に希釈し、カラムに加えた。カラムを、１０ｍｌの燐酸バッファー、 次いで１０ｍｌの水で洗浄した。最後に、ＰＧＥ２を、２．５ｍｌの９５％エタ ノールでカラムから取り出した。試料を、窒素気流下で蒸発させ、次いで、実施 例２および３で述べたように、ケイマンＥＩＡ ＰＧＥ2（ＣＯＸ−２）キ ットによるＰＧＥ2の分析のため希釈した。 表５は、カラギーナンが、バックグラウンド水準に対し風にそよぐようなボー ルにおけるＰＧＥ2合成をほとんど４倍の増加で誘導したことを具体的に示して いる。この増加は、５時間で見られ、少なくとも２４時間まで残っている。２ｍ ｇ／ｋｇでカルプロフェンを服用した動物は、それぞれｐ−値が．０１３および ．０１５である５時間および２４時間で統計的に有意であるＰＧＥ2合成のほと んど完全な阻害を示している。エクスビボＣＯＸ−１データは、試験したいずれ の時点でもＴＸＢ2の阻害を示さなかった。これは、カルプロフェンが、インビ ボＣＯＸ−２阻害を示すと同時に、エクスビボＣＯＸ−１活性に対し影響を示さ ないことを示している。 実施例５ 即座放出カルプロフェン剤形よりも長い時間イヌにおいてＣｏｘ−２を８０％阻 害するカルプロフェン制御放出剤形経口薬供給投入速度および量の算出 本発明の使用にとって有用な、好ましい、更に好ましい、そして最も好ましい 経口カルプロフェン制御放出剤形を決定するためのデータを得る調査を行った。 上述の実施例３でイヌから集めた血漿試料を、５ミクロン１００ｘ４．６ｍｍ クロムテクキラルＡＧＰカラムおよび１０：９０ｖ／ｖ２−プロパノール：０． １Ｍ燐酸バッファーｐＨ６．０から成る移動相を用いるＨＰＬＣならびに蛍光検 出（２８５ｎｍ励起、３４５ｎｍ発光）を用いて全血漿カルプロフェン濃度につ いても測定した。内部標準としての（Ｓ）−ナプロキセンの添加後、血漿試料（ ０．２ｍｌ）を０．０５Ｍのクエン酸ｐＨ５．１で緩衝化し、次いで、４：１ｖ ／ｖのジエチルエーテル：ジクロロメタンで抽出した。エーテル層を分離し、次 いで、 ０．００５ＭのＮａ2ＣＯ3で逆抽出した後、有機相を吸出しにより捨てた。水相 を０．０５Ｍのクエン酸ｐＨ５．１で緩衝化し、次いで、再度ジエチルエーテル ：ジクロロメタンで抽出した。エーテルを、次いで、清浄なチューブに移し、窒 素気流下で蒸発させ、残分を、分析用ＨＰＬＣ移動相中に再構成した。 カルプロフェン血漿水準を、ＣＯＸ−２阻害（実施例３から）に対してプロッ トした。このプロットの閲覧は、８０％ＣＯＸ−２阻害が、約１０μｇ／ｍｌの 血漿カルプロフェン濃度で起こり、５０％ＣＯＸ−２阻害が、約２μｇ／ｍｌの 血漿カルプロフェン濃度で起こり、そして９０％ＣＯＸ−２阻害が、約２０μｇ ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度で起こったことを示した。 即座放出カルプロフェン処方物を２ｍｇ／ｌｂの用量でイヌに経口投与した後 の血漿カルプロフェン濃度は、約１０．５時間１０μｇ／ｍlより上であった。 本発明によれば、２ｍｇ／ｌｂ／日は、カルプロフェンの好ましい用量の範囲内 に入る。 本発明によるカルプロフェンの有用な制御放出剤形は、２ｍｇ／ｌｂで１回の 経口投与後、その日の大部分は２μｇ／ｍｌよりも高いカルプロフェン血漿水準 を維持するものである。 本発明によるカルプロフェンの好ましい経口制御放出剤形は、これらの即座放 出剤形および制御放出剤形が、同じ用量、例えば、２、１．８、１．６または１ ．４ｍｇ／ｌｂで投与される場合、カルプロフェンの即座放出剤形が、同等の血 漿水準を維持する時間よりも長い時間１０μｇ／ｍｌよりも高い血漿カルプロフ ェン濃度を維持するものである。例えば、この発明の好ましい２ｍｇ／ｌｂ経口 制御放出剤形は、１０．５時間よりも長い間１０μｇ／ｍｌよりも高い血漿カル プロフェン濃度を維持する。 １．８、１．６および１．４ｍｇ／ｌｂの用量を含む即座放出カルプロフェン 剤形は、それぞれ、９．５時間、８．５時間および７．５時間１０μｇ／ｍｌよ り高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。 好ましい１．８ｍｇ／ｌｂ経口制御放出カルプロフェン剤形は、９．５時間 よりも長い間１０μｇ／ｍｌよりも高い血漿カルプロフェン濃度を維持する。同 様に、１．６ｍｇ／ｌｂおよび１．４ｍｇ／ｌｂ用量の閾値時間は、それぞれ、 ８．５時間および７．５時間である。２ｍｇ／ｌｂより高い、または１．４ｍｇ ／ｌｂより低い用量における好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形のパフォ ーマンス特性は、直線的薬物動態を推測して同様に算定することができる。 更に好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、即座放出カルプロフェン剤 形を、より高いいずれかの用量で服用する場合に観察されるものより長いか又は 等しい時間、１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン濃度を維持するもので ある。これらの制御放出剤形は、このように、より高い用量の即座放出剤形によ り達成されるものより長い時間、イヌの血液における少なくとも８０％ＣＯＸ− ２阻害を維持する。 最も好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、この経口制御放出カルプロ フェン剤形を、２ｍｇ／ｌｂより少ない用量で投与する場合、即座放出２ｍｇ／ ｌｂカルプロフェン剤形で観察される時間（１０．５時間）より長いか又は等し い時間、約１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン水準を維持することがで きるものである。２ｍｇ／ｌｂ／日が、本明細書で述べるように本発明により現 在推奨され受け入れられている有効な経口用量であることから、２ｍｇ／ｌｂ経 口即座放出剤形のパフォーマンスを、この比較の目的の基礎的標準とする。 下記で述べるように、１０μｇ／ｍｌより高いイヌのカルプロフェン血漿濃度 に帰する制御放出経口剤形カルプロフェンの放出速度を算定した。算定を容易に するため、これらの算定速度は、゛ゼロ次゛速度であり；従って、算定した速度は 、一定（即ち、ゼロ次）の速度でカルプロフェンを放出する制御放出装置のため のものである。実際の剤形は、それらの薬物放出時間のほんの一部の時間のみ゛ ゼロ次゛で放出し、以後、゛一次゛で放出するか、または゛混合次゛で放出すること は、当業者等により認識される。カルプロフェン供給速度（または放出速度）の 定義を下記の解析において熟練した技術者に更に、より明確にするために、有用 な放出速度を、関与する薬物放出メカニズムに関わらず、８０％のカルプロフェ ンが剤形から出ていった時間により定義した。 １０μｇ／ｍｌより高い模擬実験した血漿カルプロフェン濃度に帰するゼロ次 放出速度を、ゾウ(Zhou)およびノタリ(Notari)の方法により測定した。ゾウＭ． およびＮ．レ(N．Re)延長された放出処方物用薬物を選択するための経口投与 薬物動態学データを用いるための方法論および模擬実験したデータを用いた確認 方法゛，Biopharm Drug Disp，1995．16，319-331参照。即座放出処方物中の２ｍ ｇ／ｌｂのカルプロフェンのイヌへの経口投与の結果でてきた平均データを、等 式 Ｃ＝Ｃi（ｅ-S2t−ｅ-S1t） ｛ここで、Ｃｉ、Ｓ2、およびＳ1は、パラメーターであり、ｔは時間である｝に 当てはめた。ゼロ次放出の間、血漿カルプロフェン濃度を、以下の等式： Ｃ＝（ｋ0Ｃi／Ｄref）［（ｅ-S1t−１）／Ｓ1−（ｅ-S2t−１）／Ｓ2］ ｛ここで、ｋ0は、ゼロ次放出速度であり、Ｄrefは、参照用量である｝によりシ ミュレーションした。。放出が終了した後、以下の等式を当てはめることができ る： Ｃ＝（ｋ0Ｃi／Ｄref）［［（１−ｅ-S1T）／Ｓ1］ｅ-S2t−［（１−ｅS2T）／ Ｓ2］ｅ-S2t］ ｛ここで、Ｔ＝ＤCR／ｋ0であり、ＤCRは、制御放出用量である｝。 好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形 下記に示した表６は、１．６から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプ ロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形(２ｍｇ／ｌｂ用 量)が、１０．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿 水準にする能力を有することを示す。 下記に示した表７は、１．６から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプ ロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．８ｍｇ／ｌ ｂ用量）が、９．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血 漿水準にする能力を有することを示す。 下記に示した表８は、１．６から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプ ロフェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．６ｍｇ／ｌ ｂ用量）が、８．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血 漿水準にする能力を有することを示す。よって、これらは、１．６ｍｇ／ｌｂで 好ましい剤形である。 表９は、１．６から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロフェンの８ ０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．４ｍｇ／ｌｂ用量）が、 ７．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準にする 能力を有することを示す。よって、これらは、１．４ｍｇ／ｌｂで好ましい剤形 である。 更に好ましい経ロカルプロフェン制御放出剤形 この発明の制御放出カルプロフェン剤形は、好ましい有効な使用量の２ｍｇ／ ｌｂよりも低い用量で投与した場合でさえ、１０．５時間より長い時間１０μｇ ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準を維持することができることから、特に 有用である。表７は、４．８から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロ フェンの８０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．８ｍｇ／ｌｂ 用量）が、１０．５時間より長い時間１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血 漿水準にする能力を有することを示す。これらは、１．８ｍｇ／ｌｂの用量水準 で更に好ましい剤形である。 表８は、４．８から１９．２時間にわたる時間、含有するカルプロフェンの８ ０％を放出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．６ｍｇ／ｌｂ用量）が、 ９．５時間より長い時間、即ち、１．８ｍｇ／ｌｂ即座放出剤形が達成すること のできる時間より長い時間、１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水準に する能力を有することを示す。これらは、従って、１．６ｍｇ／ｌｂの用量水準 で更に好ましい剤形である。 表９は、４．８から１９．２時間の間、含有するカルプロフェンの８０％を放 出する経口制御放出カルプロフェン剤形（１．４ｍｇ／ｌｂ用量）が、８．５時 間より長いか又は等しい時間、即ち、１．６ｍｇ／ｌｂ即座放出剤形が達成する ことのできる時間より長い時間、１０μｇ／ｍｌより高いカルプロフェン血漿水 準にする能力を有することを示す。これらは、従って、１．４ｍｇ／ｌｂの用量 水準で更に好ましい剤形である。 最も好ましい経口カルプロフェン制御放出剤形 最も好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、この経口制御放出カルプロ フェン剤形を２ｍｇ／ｌｂよりも低い用量で投与した場合、即座放出２ｍｇ／ｌ ｂカルプロフェン剤形で観察される時間（１０．５時間）より長いか又は等しい 時間、約１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプロフェン水準を維持することができ るものである。２ｍｇ／ｌｂ／日が、本発明により現在推奨されている有効な経 口用量であることから、２ｍｇ／ｌｂ経口即座放出剤形のパフォーマンスを、比 較の目的の基礎的標準とする。表６−９のデータを用いて本発明の最も好ましい 経口制御放出剤形の特徴を明確にする。 １．６ｍｇ／ｌｂ用量で、最も好ましい経口制御放出カルプロフェン剤形は、 ６．４から１９．２時間の範囲にわたって、含有するカルプロフェンの８０％を 放出するものである。１．４ｍｇ／ｌｂ用量で、最も好ましい経口制御放出カル プロフェン剤形は、約１２．８時間（１０−１４時間）にわたって、含有するカ ルプロフェンの８０％を放出するものである。 表６ 種々の速度（算定）でカルプロフェンを放出する制御放出剤形を服用後、カルプ ロフェン血漿濃度が１０μｇ／ｍｌより高い時間数；用量＝２ｍｇ／ｌｂ。 表７ 種々の速度（算定）でカルプロフェンを放出する制御放出剤形を服用後、カルプ ロフェン血漿濃度が１０μｇ／ｍｌより高い時間数；用量＝１．８ｍｇ／ｌｂ。 表８ 種々の速度（算定）でカルプロフェンを放出する制御放出剤形を服用後、カルプ ロフェン血漿濃度が１０μｇ／ｍｌより高い時間数；用量＝１．６ｍｇ／ｌｂ。 表９ 種々の速度（算定）でカルプロフェンを放出する制御放出剤形を服用後、カルプ ロフェン血漿濃度が１０μｇ／ｍｌより高い時間数；用量＝１．４ｍｇ／ｌｂ。 実施例６ イヌ用カルプロフェン移植物。 カルプロフェン移植物は、拡大された時間、例えば、３日、７日、３０日等に わたるカルプロフェンの供給に有用である。この下記の詳細な実施例は、カルプ ロフェンを含む移植物からの有用且つ好ましいカルプロフェン放出速度について 述べており、それに関係した用量も明確にしている。 １０μｇ／ｍｌの定常状態の血漿カルプロフェン濃度を提供するであろうカル プロフェンのイヌの体内への投入速度は、ギバルディＭ．(Gibaldi M.)およびＤ ．ペリー(D．Perrier)薬物動態学゛,第二版Drugs and the Pharmaceutical Scien ces，J．スワーブリック(J．Swarbrick)編，15巻，1982,ニューヨーク：マルセ ルデッカー，インク．の以下の等式： ｛ここで、ＣSSは、定常状態の血漿カルプロフェン濃度であり、Ｒ0は、投入速 度であり、Ｃｌは、全身クリアランスである｝を用いて算定した。全身クリアラ ンスを、等式： ｛ここで、Ｆは、生物学的利用能（移植物では１であると推定される）であり、 Ｄは、経口用量であり、ＡＵＣは、無限に外挿される、血漿カルプロフェン濃度 下の平均区画対時間曲線である｝を用い、２ｍｇ／ｌｂのカルプロフェンのイヌ への経口投与後に観察されたファーマコキネティックスから算定した。 体重１ポンド当たりＣｌ＝５ｍｌ／時間のクリアランスが、得られた。このク リアランス、および標的のＣssである１０μｇ／ｍｌを用い、５０μｇ／ｌｂ／ 時間のカルプロフェン放出速度Ｒ0を算定し、２４時間／日を掛けることにより 毎日の投入速度１．２ｍｇ／ｌｂ／日を得た。３．６ｍｇ／ｌｂまたは８．４ｍ ｇ／ｌｂまたは３６ｍｇ／ｌｂの合計用量を、それぞれ、３、７、または３０日 治療に必要とするであろう。まとめると、１時間当たり体重１ポンド当たり５０ μｇの速度でカルプロフェンを放出する、体重１ポンド当たり８．４ｍｇのカル プロフェンを含有する移植物は、１０μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度を７ 日間維持する。これは、８０％ＣＯＸ−２阻害を７日間維持する。 ２μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度（５０％ＣＯＸ−２阻害）を維持する のに必要とする移植物の用量およびカルプロフェン放出速度を得るために、１０ μｇ／ｍｌを標的とする用量および放出速度を、０．２を掛けることにより直線 的に調整する。従って、２μｇ／ｍｌの標的血漿カルプロフェン濃度には、１０ μｇ／ｌｂ／時間、即ち、０．２４ｍｇ／ｌｂ／日のカルプロフェン放出速度を 、必要とする。３、７、または３０日間の治療には、それぞれ、０．７２ｍｇ／ ｌｂまたは１．６８ｍｇ／ｌｂまたは７．２ｍｇ／ｌｂの合計用量を必要とする であろう。 ２０μｇ／ｍｌの血漿カルプロフェン濃度（９０％ＣＯＸ−２阻害）を維持す るのに必要とする移植物の用量およびカルプロフェン放出速度を得るために、１ ０μｇ／ｍｌを標的とする用量および放出速度を、２を掛けることにより直線的 に調整する。従って、２０μｇ／ｍｌの標的血漿カルプロフェン濃度には、１０ ０μｇ／ｌｂ／時間、即ち、２．４ｍｇ／ｌｂ／日のカルプロフェン放出速度を 、必要とする。３、７、または３０日間の治療には、それぞれ、７．２ｍｇ／ｌ ｂ または１６．８ｍｇ／ｌｂまたは７２ｍｇ／ｌｂの合計用量を必要とするであろ う。 本発明の有用なカルプロフェン移植物は、０．２４ｍｇ／ｌｂ／日以上の速度 でイヌの体内にカルプロフェンを放出する。 本発明の好ましいカルプロフェン移植物は、０．２４から１．２ｍｇ／ｌｂ／ 日の速度でイヌの体内にカルプロフェンを放出する。 本発明の更に好ましいカルプロフェン移植物は、１．２から２．４ｍｇ／ｌｂ ／日の速度でイヌの体内にカルプロフェンを放出する。 有用なカルプロフェン移植物は、イヌに合理的に投与することのできる移植物 のサイズによって制限される２ｇｍまでの合計カルプロフェン用量を有する。当 然のことながら、１つ以上の移植物を、同時に投与することができる。 実施例７ （Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸の分割 ２０ｍｌのアセトン中の４．３ｇの（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン溶液を 、９．７ｇの部分的に分割した６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢 酸（前の分割のラセミ化合物を濾過により回収した）溶液に加えた。室温で２４ 時間放置後、混合物を濾過し、濾過ケーキを、冷アセトンで洗浄し、乾燥後７． ３ｇを得た。アセトンからの２回の更なる再結晶化後、１．９ｇの（Ｓ）−６− クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸（Ｒ）−α−メチルベンジルアミ ン塩［α］n 22−１３．６°を得た。アセトンからの更なる再結晶化は、旋光を 変化させなかった。塩を５０ｍｌの温アセトンに溶解し、濾過後、溶液を５００ ｍｌの希塩酸に注ぎ入れた。濾過および乾燥後、１．４ｇを得、クロロホルムか らの再結晶化により、０．９ｇの（Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾー ル−２−酢酸、融点１９８°−２０１°）［α］n 22＋５３．２、（ｃ１．３３ 、ＣＨ3ＯＨ）を得た。 実施例８ ＣＯＸ−２選択性の種特異性：ラタス・ノルベギカス(Rattus norvegicus)（白 ネズミ）およびホモ・サピエンス（ヒト）の種の構成員における活性と比較した カニス・ファミリアーリス（イヌ）の種の構成員における活性 イヌにおけるカルプロフェンにより顕わされる非常に高度のＣＯＸ−２選択性 は、既に実施例１で十分示してきた。同様に驚きべきことは、ＣＯＸ−２酵素の この選択的阻害が、他の種により共有されず、カニス・ファミリアーリス種に特 異的である活性であると考えられることである。この発見は、ラタス・ノルベギ カス（白ネズミ）種の構成員およびホモ・サピエンス（ヒト）の種の構成員にお けるラセミカルプロフェンの阻害活性の評価に基づいた。 インビボシクロオキシゲナーゼ選択性を、Agents & Actions，32，(1991),313 -320で述べられたグリフィスズ(Griffiths)等の方法によりラットで評価した。 ＣＯＸ−２阻害活性を、ラットの滑液で測定するプロスタグランジンＰＧＥ2産 生に対するラセミカルプロフェンの影響により評価した。滑液は、滑膜により分 泌され、関節腔内に含まれる。関節の炎症中、ＣＯＸ−２が、関節組織に誘導さ れ、プロスタグランジン生成物が、滑液に蓄積する。ＣＯＸ−１阻害活性を、か なりの量の構成ＣＯＸ−１アイソザイムを含んでいるラットの胃の粘膜内張りで 測定したプロスタグランジンＰＧＥ2産生に対するラセミカルプロフェンの影響 により評価した。この胃のアイソザイムの阻害は、不利な胃腸の副作用に帰する 。ＣＯＸ−１ ＥＤ50は、６．４ｍｇ／ｋｇであり、一方、ＣＯＸ−２ＥＤ50は 、０．６３ｍｇ／ｋｇであった。これらの結果は、ラットにおいて、ラセミカル プロフェンによりＣＯＸ−２アイソザイムに対しほんの１０倍の選択性しかなか ったことを示している。 ヒトでは、ＣＯＸ−２阻害活性を、J．Biol．Chem.，268，23448-23454，1993 で述べられたハビブ(Habib)等の方法により、ＩＬ−１およびホルボールミリス タートアセタート（ＰＭＡ）により刺激されたヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ ）におけるＣＯＸ−２の水準に対するラセミカルプロフェンの影響により評価し た。インターロイキン−１（ＩＬ−１）およびＰＭＡの刺激下のこれらの内皮細 胞は、かなりの量の誘導ＣＯＸ−２アイソザイムを含むことが最も考えられる。 ＣＯＸ−１阻害活性を、Inflamm．Res.，44，253-257，1995で述べられたグロス マン(Grossman)等の方法により、ヒト洗浄血小板（ＨＷＰ）ＴＸＢ2生化学的測 定法により測定するＣＯＸ−１の水準に対するラセミカルプロフェンの影響によ り評価した。これらの血小板は、かなりの量の構成ＣＯＸ−１アイソザイム を含むことが最も考えられる。ＨＵＶＥＣ（ＣＯＸ−２）ＩＣ50（μＭ）は、１ ．２０であり、一方、ＨＷＰ ＴＸＢ2（ＣＯＸ−１）ＩＣ50（μＭ）は、０．７ ７であった。これらの結果は、ヒトにおいて、ラセミカルプロフェンによるＣＯ Ｘ−２アイソザイムに対する選択性がないことを示している。 実施例９ （Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸の錠剤処方物 錠剤処方物 実施例１０ （Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸のカプセル剤処方物 カプセル剤処方物 実施例１１ （Ｓ）−６−クロロ−α−メチル−カルバゾール−２−酢酸の非経口処方物 非経口処方物 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION     COX-2 selective carprofen for the treatment of pain and inflammation in dogs Field of the invention   The present invention shows that adverse gastrointestinal side effects are widespread and potentially severe in dogs. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) Drugs, especially dogs using such drugs with a reduced incidence of such side effects For the treatment of pain and inflammation in                               Background of the Invention   As is well known to those skilled in the art, for example, veterinarians, dog breeds, i. Nu, especially old dogs, are very susceptible to the development of chronic inflammation such as degenerative joint disease. Pe Very large, which is kept as a litter or for practical purposes such as guard dogs and guide dogs Prevent the progression of such inflammatory diseases in dogs due to the large number of dogs, Or completely prevent or reduce inflammatory syndromes such as pain and edema Efforts have been made to find medicines that also improve. More recently in humans Is such a drug that has been widely investigated for anti-inflammatory and analgesic uses in dogs One class of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). This type of anti-flame Disease drugs have been widely investigated and new improved drugs of this type for use in humans It has been discovered and developed for decades.   However, the use of NSAIDs in dogs is more restricted and Only approved by the Food and Drug Administration Veterinary Commission (FDA / CVM) It is. Consequently, safety and efficacy questions surrounding the use of NSAIDs in dogs Little experience and knowledge in veterinary medicine on the subject. In veterinary medicine, for example, The most common indications for NSAIDs are various developmental abnormalities, such as hip dysplasia And epiphyses in dogs, often resulting from traumatic injury to joints Treatment of osteoarthritis (DJD). Treatment of chronic pain and inflammation plus postoperative NSAI for the treatment of acute pain in children and clinical signs related to osteoarthritis Ds is also useful for dogs.   Dogs that do not combine with any of the approved NSAIDs for this purpose This requirement for NSAIDs treatment is Use on dogs that has practically deviated from signage has sometimes resulted in disastrous results. Veterinary medicine Offerings include indomethacin, naproxen, aspirin, ibuprofen, and Use of NSAIDs approved for human use, such as enylbutazone Reports of related canine gastrointestinal bleeding, perforation and peritonitis have been flooded. like this Adverse gastrointestinal tract reactions afflict human patients as well, but dogs Due to the lack of information about these and the adverse reactions of the gastrointestinal tract Due to the inherently high sensitivity, they often receive inappropriately high doses. Therefore, dogs Urgent need for safe and more effective NSAIDs in the treatment of human pain and inflammation Need to be done.   The search for safe and effective NSAID drugs in the treatment of dogs is a serious adverse digestion It is necessary to address the potential for vascular reactions, but other adverse reactions include kidney and Hepatic toxicity. However, the most serious of these are the esophagus, stomach, Single or multiple ulcers, including duodenal or small and large bowel perforations and bleeding Like gastrointestinal tract effects. These adverse reactions are usually debilitating, but often It can be serious, and sometimes even life-threatening. In fact, dogs Therapeutic indicators for the use of NSAIDs for cancer have been contraindicated in such treatments Can be very low.   The expression ゛ therapeutic index ゛ sometimes refers to the drug ED50LD against50The ratio of one Generally defined, how selective a drug is to achieve its desired effect. It is intended to be a statement. However, as used herein, {therapeutic index} The expression refers to the ratio of the maximum tolerated dose in an animal to the minimum effective dose in an animal. More consistent with the definitions used in the animal health sector. In the present invention, Animal ゛ naturally refers to dogs. The maximum tolerated dose in a particular dog patient is typically Will be determined by a number of different measurements and techniques. For example, the digestive tract Bleeding should be measured using the standard method used to detect occult blood in stool samples Can, on the other hand, use endoscopy to detect the appearance of ulcers or perforations it can. When animals are euthanized as part of a study, necropsy is equally valuable. Information can be provided.   NSAID candidates, especially for the treatment of dogs, are likely to have lower therapeutic indices Until this has been anticipated in the industry. Therapeutic index accepts candidates for use in dogs There was always hope that it was not low enough to beat. Therefore, an important aspect of the present invention The anti-inflammatory compositions described herein treat pain and inflammation in dogs. Have very high therapeutic indices when used for This unexpected gender, so that the adultery can rule out virtually all other NSAIDs It is a phenomenal discovery of unique ownership of quality.   NSAIDs achieve anti-inflammatory therapeutic results as well as severe gastrointestinal tract In recent years, a considerable amount of knowledge has accumulated on the mechanism of action that causes adverse reactions. Was. Most of this knowledge is based on the mechanism of action of NSAIDs in humans. Have been gathered, but some obviously, as described in more detail below. Despite species specificity, little is applied to the same mechanism of action in dogs Round. NSAIDs reduce inflammation in terms of therapeutic efficacy of NSAIDs Mechanism of prostaglandins, thromboxanes and leukotrienes Long-lasting ability to disrupt the arachidonic acid cascade leading to endogenous production It has been known. These lipid compounds are C20Is the most abundant polyunsaturated fatty acid Since the wealth is commonly derived from arachidonic acid, eicosanoic acid, Collectively they are called "eicosanoids". Sys- △Five, Cis- △8, Cis-14Eiko Arachidonic acid, a satetraenoic acid, is a promising mediator of inflammation. It is a major precursor of staglandins and leukotrienes.   In the first step of the arachidonic acid cascade, arachidonic acid Or is released as a result of tissue-specific irritation due to perturbation of proteases or membranes, Specific phospholipase ATwoAction is involved. The resulting free arachidona In the second stage of the cascade, the first activity is with cyclooxygenase. Prostaglandin H synth where the second activity involves two-electron reduction Prostaglandin, a bifunctional enzyme also known as a Ptase (hereinafter PGH synthase) Acted on by endoperoxide synthase. Most NSAIDs Acts as an inhibitor of cyclooxygenase activity of PGH synthase, Locally act to function by binding to specific cellular receptors. Blocks the production of various prostaglandins, hormones used. Prostag Langin is very potent, but also quickly catabolized. These prostags Some of the langins are mediators of the progression of inflammation, however, Some of these prostaglandins also have a gastrointestinal protection function. These Blocking the production of beneficial prostaglandins can be achieved by treatment with NSAIDs. It is one of the main factors contributing to the adverse gastrointestinal reactions that are tested. Therefore, cyclo Acts as a xygenase inhibitor, but with additional or alternative modes of action, For drugs with reduced gastrointestinal adverse reactions and consequent side effects Investigations are ongoing.   More recently, humans and all other mammalian species that have been studied Roxygenase (COX) is a protein that has two different activities in different systems. Isozymes, which are composed of the constituent enzyme (COX-1) and the inducing enzyme (COX-2) Was discovered. The identification of COX-2 was established early, exclusively or predominantly. Suspected to be due to prostaglandin production at sites of inflammation I let you. Now that the fact has been shown to be the case, the COX-2 isozyme Selective inhibition of the drug reduces inflammation without gastrointestinal toxicity side effects. COX-1 and And COX-2 have 60% homology, similar Km values, and the same arachidonic acid binding Has a site, but COX-2 accepts a wider range of substrates than COX-1 .   Another metabolic pathway is from the arachidonate described above via the action of lipoxygenase. Leads to the production of leukotrienes. Some of these leukotrienes are still flames Mediator of the disease, and therefore cyclooxygenase and lipoxygenase Much effort has been devoted to the search for drugs that are both dual inhibitors.   Certain NSAIDs that have been used to treat inflammatory diseases in dogs, and Until now, the Food and Drug Administration's Veterinary Commission (hereinafter FDA / CVM) has Only one of the two approved for use for You. Carprofe, racemic 6-chloro-α-methylcarbazole-2-acetic acid Belong to the arylpropionic acid system of NSAIDs. Other members of the system For example, benoxaprofen, cycloprofen, fenoprofen, furul Biprofen, Fraprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Pirpro Fen, and suprofen. These compounds are structurally closely related. But may still have different anti-inflammatory and other biological properties . Carprofen, for example, is a relatively weak inhibitor of cyclooxygenase. Pain and tumors in humans and various animal models. It has also been shown to significantly reduce swelling and other syndromes of inflammation. Karprof These assessments of the catalysts are described in the technical literature, some of which are further described below. And will be discussed. Carprofen is not relevant for rat lipoxygenase. It has also been shown to be active and probably does not block leukotriene production . Although the mode of action of carprofen is still unknown, Ze ATwoHave been shown to have certain activities.                             Description of the prior art   The current state of knowledge in the art as indicated by the disclosure of the references discussed below Reduced at the same time that carprofen can have good anti-inflammatory activity Describe the mechanism of action in dogs, which have adverse gastrointestinal tract and other reactions. Attempting to do so has been very confusing. The prior art uses carprofen, cyclo It has been characterized as having weak or no oxygenase inhibitory activity, Have concluded that it must be acting by a completely different mechanism of action. Was.   Furthermore, as already mentioned above, recently, the configuration COX-1 and the derivative COX-2 Isozyme presence differs in gastrointestinal mucosal protection and inflammation mediation, respectively Reported including role. This is, of course, the case for dogs and other animals. Inhibits only the induced COX-2 isozyme when used in Investigate compounds to explore potential COX-2 inhibitors I did it. These studies are particularly relevant for ketoprofen, ketorolac, and flurubi. In particular, to evaluate the inhibitory activity of enantiomers of various NSAIDs, including profen included. These particular NSAIDs are distinguished by the appearance of one enantiomer versus the other. The difference in inhibitory potency from the ground and the inhibitory potency against COX-2 enzyme The inhibitory potency of each separately treated enantiomer for the COX-1 enzyme is described. Was examined. These findings indicate that the enantiomers of all three NSAIDs Demonstrated to be equally effective for both COX-1 and COX-2 enzymes . Thus, the identity of the R- or S-enantiomer of any of these NSAIDs Neither did it show selectivity for COX-1 or COX-2. In fact, a mirror image There is a difference in potency between the isomers, the S-enantiomer being more potent in each case. However, for COX-1 versus COX-2 inhibition, each enantiomer has equal inhibition Efficient, ie both enantiomers distinguish two isozymes I can't do it.   Therefore, as a result of these studies in the prior art, the current situation in the industry is , Carprofen, or any other classical NSA with a carboxylic acid moiety IDs are also found to be selective COX-2 inhibitors in dogs or other species. That they have not been taken out. These conclusions are based on the basic functional molecular configuration. COX-1 isozymes and Cs complexed with various inhibitors at different levels Prior art disclosure of conformation of OX-2 isozyme rank structure Has been strengthened. As a result of these reported studies, now this technology Is that inhibitors containing carboxylic acid groups, such as carprofen, are originally selective CO2 X-2 inhibitorsImpossibleTeaching that. Until now, the sulfonyl moiety And only nabumetone, a naphthalenyl-2-butanone compound Has been reported to be a selective inhibitor of the COX-2 isozyme.   Also recently, the industry has identified the existence of constituent COX-1 and derived COX-2 isozymes. Based on the above-described findings, various species have been used to establish specific structures for one or more of these species. Studies have been performed to confirm the presence of body selective inhibition. In various species R- and S-mirror images of specific NSAIDs for COX-1 versus COX-2 inhibition These investigations for the individual activities of the isomers were performed for all the chiral NSAIs investigated. Reporting that there is a consistent potency difference between the R- and S-enantiomers of Ds Came. However, these studies indicate that COX-1 versus COX-2 Either the R- or S-enantiomer of any of the chiral NSAIDs investigated Have also reported the absence of species-specific selectivity. For example, S-enantiomer The body inhibits both COX-1 and COX-2 isozymes in a given species To be three times as potent as the R-enantiomer, For any of the ims, the S-enantiomer is the COX-1 and COX-2 It shows equal potency to inhibit both sozymes, ie the S-enantiomer Have shown no selective inhibition of COX-2 in C. species.   In particular, in view of the situation described above in the art where dogs were the species studied, Carprofen has shown the surprising potency of the COX-2 isozyme in dogs. And a selective COX-2 inhibitor in dogs Quality was completely unexpected. Furthermore, calprofe for COX-2 The selectivity of the carboxylic acid moiety is determined by the NSAIDs containing carboxylic acid moieties and allegedly C Virtually all other NS, including NSAIDs containing sulfonyl moieties of choice for OX-2 Twice as large as AIDs. Among all other NSAIDs, C in dogs The choice of carprofen as an outstanding selective inhibitor of the OX-2 isozyme , Not only act against the current teachings of the industry, but also the surprising results achieved It is a completely unexpected discovery from the viewpoint of the eyes. Including those that are currently commercially available All of the other representative NSAIDs evaluated here in the U.S.A. The fact that they have been approved gives further confidence in the theoretical validity of these conclusions. Add. Carprofen approved for use in humans or in clinical trials And above all other NSAIDs evaluated herein, including   In particular, in view of the situation described above in the art where dogs were the species studied, And the S-enantiomer of carprofen is a COX-2 isozyme in dogs. It was found to be a highly selective inhibitor of the COX-1 isozyme, NSAIDs containing rubonic acid moieties and claimed to be COX-2 selective All other NSAIDs, including NSAIDs containing a rufonyl moiety, or their S It was even more completely unexpected that it was much more so than the enantiomer. other Among all NSAIDs, adverse gastrointestinal tract or other reactions in dogs at the same time Excellent COX-2 isozyme in dogs, showing little or no The selection of the S-enantiomer of carprofen as a selective inhibitor is described in the art. Not only do we oppose the current teachings, but we also see It is also an unexpected discovery. This specification, even those that are currently commercially available All other representative NSAIDs evaluated in the US have been approved for human administration in the United States The fact that these are true further adds to the theoretical validity of these conclusions.   In particular, in view of the situation described above in the art where dogs were the species studied, And the S-enantiomer of carprofen is a highly selective COX-2 isozyme Having carboxylic acid moieties or their Surprisingly improved water compared to all other NSAIDs including S-enantiomers Those with or with moderate anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity, and a carboxylic acid moiety Surprisingly reduced compared to all other NSAIDs including their S-enantiomer Have been found to have the following levels of adverse gastrointestinal tract and other reactions: It was completely unexpected.   As already mentioned, carprofen is an arylpropionic acid of the NSAIDs The structure of a subclass of such compounds that belong to the class and are substituted carbazole acetic acids Also a member. These compounds and as anti-inflammatory, analgesic and anti-rheumatic drugs For its use is described in US Pat. No. 3,896,145. For dogs The anti-inflammatory activity of carprofen in mice was investigated by McKellar et al. Pharmacokinetics, tolerance and serum thromboxane of carprofen in dogs Inhibition II, reported in the Journal of Small Anomal Practice, 31, 443-448, 1990. I Individual (-) (R) and (+) (S) enantiomers of carprofen in nu And the biological activity of racemic carprofen further investigated by McKellar et al. , {Stereospecific pharmacodynamics and pharmacokinetics of carprofen in dogs}, J . Vet. Pharmacol. Therap. 17,447-454,1994. The results of this survey The authors conclude that:   The mode of action of CPF [carprofen] remains unknown. … Racemic mixture Or as (+) (S) or (−) (R) enantiomers The given CPF was PGE in blood or inflammatory exudate.TwoAnd 12-HET TxB from ETwoIt does not significantly inhibit the generation of Suggest not to use.   … The major mode of action of most NSAIDs is the inflammatory pro- Known to be an inhibitor of the enzyme cyclooxygenase in the production of staglandins Have been.   The majority of mediators currently known to be involved in inflammation are anti-inflammatory drugs Provide many possible targets for Will have major activity against a number of mediators.゛   Thus, carprofen was originally caused by cyclooxygenase inhibition. Have a mode of action and, in fact, cyclooxygenase, lipoxygenase and The weak activity of carprofen on phospholipase and phospholipase is attributed to its main mode of action. Suggests that it may be due to a mechanism other than eicosanoid inhibition Have been concluded by these researchers in the industry. Such knowledge And conclusions, as shown in the experimental examples below, that dogs taking carprofen But PGETwoDepart from the surprising discovery of the present invention that it shows almost complete inhibition of synthesis I taught other researchers in the industry to do so.   Another study of carprofen in dogs identified 209 cases of canine degenerative joint disease. Carprofen in clinical case (Rimadyl-VTM) Therapeutic efficacy V, V.C.O.T. 1992; 5: 140-4, reported by Holtsinger, et al. . The authors have shown from in vitro studies that carprofen has at least It may exert its anti-inflammatory effect by inhibiting neutrophil migration, and This is how carprofen is treated with indomethacin as an anti-inflammatory drug That it could be as effective as and still 16 times less likely to induce ulcers He argued that he might explain. However, the authors conclude that their conclusions Expressed a number of limitations with respect to Failed to focus on   Research into the use of carprofen to treat osteoarthritis in dogs , A non-steroidal anti-inflammatory drug carprofen in the treatment of osteoarthritis in dogs , Controlled trial of the efficacy of ゛, J Am Vet Med Assoc, 206 (6): 807-811,199 Reported in 5 by Vasseur et al. These researchers are also Could not explain its activity. They, on the other hand, are prostagland Must protect the mucous membrane of the digestive tract, and, like other NSAIDs, Profen inhibits prostaglandin synthase and produces prostaglandin It was concluded that it blocks synthesis. However, the conclusion is that ゛ carprofen Determined that they had minimal or no harmful effects on the mucosa of the canine gastrointestinal tract Did not agree with the study results.   Studies of the use of carprofen to treat acute postoperative pain in dogs have Postoperative analgesic and sedative effects of carprofen and pethidine in dogs, Ve terinary Record, 134: 187-191, 1994, reported by Lascelles et al. Was. On the one hand, these researchers, on the other hand, ゛ carprofen ... A protein, an enzyme involved in the synthesis of inflammatory mediators produced by tissue injury A weak inhibitor of rostaglandin synthase (ie, cyclooxygenase) And at the same time, on the other hand, It has been shown to be a good analgesic for both acute and chronic pain. He was similarly confused about the mode of action of carprofen.   Stereoisomers and racemates of carprofen and indomethacin in humans A much earlier study comparing the biological activities of drugs was performed by Gaut et al. ゛, anti-inflammatory activity, inhibition of platelet aggregation, and prostaglandin synthetase Stereoisomeric Relationship between Inhibitions, PROSTAGLANDINS, Volume 10, Issue 1, July 1975 Was. Racemic carprofen, unlike indomethacin, has no effect on platelet aggregation. Do not cause any prolonged bleeding time at doses with anti-inflammatory activity. Otherwise, the study concluded. The data from this study was Racemic and [S] isomers have anti-arthritic activity compared to indomethacin With greater specificity, suggesting less ulcer induction.   Ninth International Conference on Prostaglandins and Related Compounds in 1994 Some progress in published prostaglandin research has led to COX-2 selectivity. Focused. The COX-1 and COX-1 provided by Battistini and others And COX-2: Towards the Development of More Selective NSAIDs, DN & P, 7 (8) , A conference report published in October 1994, was outlined and cited by Bacistini and others. As reported in the technical literature, different stimuli were used to Comparative data obtained from various cell types, including Ip, were included. Karprof Of a number of anti-inflammatory compounds including COX-1 and COX-250value Is provided, and COX-2 selection is performed using the ratio of COX-2 / COX-1. The choice was determined. To match those used herein for ease of comparison The most COX-2 selective compound was obtained by reversing the ratio reported by The product had a ratio of 1428.57 to 50,000.000. COX-1 and Of carprofen against both isozymes of COX and COX-250(ΜM) value Clearly shows that carprofen has no COX-2 selectivity, exactly Since the values are the same (10.96), the ratio is 1.00. Batystini Values originally quoted by cyclooxygenase-1 or cyclocyclogenase-1 Relative potency of non-steroidal anti-inflammatory drugs as oxygenase-2 inhibitors−２ , Br. J. Pharmacol., Proceeding, Supp. No. 183P, Akara on January 5-7, 1994 ゛ composition by Akarasereenont, etc., and Mitchell, etc. Of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of Selectivity II, Proc Nat Acad Sci USA, 90: 11693-7, 1993, reported by the same group It had been. COX-1 (derived from bovine aortic endothelial cells) and COX- Calprofe 2 (derived from lipopolysaccharide-stimulated J774.2 macrophages) IC of inhibition by50(Μg / mL) values (n = 9) were 3 ± 0.41 And 3 ± 1.72, giving a ratio of 1.00. This is for COX-2 Data for some compounds showing 1000- to 4000-fold selectivity In complete contrast to the data. Reports have described the selective COX-2 inhibitors mentioned. Both, like most NSAIDS present, including carprofen, It was observed that it was not rubonic acid. In fact, all COX-2 selective inhibitors are In the case of meloxicam having a sulfonyl group in the molecule, its 1,2-benzothiazide -1,1-dioxide ring structure. If this relationship holds If the Arg150 residue of COX is a selective inhibitor of COX-2, The report speculates that it may not be an essential binding site. Arg is Araki COX activity by binding to the terminal carboxyl group of donic acid And therefore the carboxylic acid function of most NSAIDs present Most likely, it is a binding site. Thus, inhibition that is selective for COX-2 The material was common to both COX-1 and COX-2 isozyme protein structures. It is anticipated that it will bind to features unique to the COX-2 isozyme protein structure rather than features. Imagine.   Classical NSAIDs and COX-2 selective inhibitors and more usually Molecule of protein structure of PGH synthase enzyme known as oxygenase enzyme A more detailed interpretation of the interaction of is that cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory drugs Principles of Selective Inhibition of Sulfur I, Nature 384, 644-648, Kulmbale, December 1196 (Kurumbail) and others. This interpretation implies COX-2 in uncoordinated mice. Fluvibiprofen, indomethacin, and 3.0 to 2.5３ resolution With phenylsulfonamide group but no carboxylic acid group, measured by Based on the reported structure of the complex with SC-558, a selective COX-2 inhibitor ing.   The human and mouse COX-2 enzymes have 87% identity and cyclooxygenation. Expected to be very similar due to stringent sequence conservation in the enzyme active site Said the problem report. Both COX-1 and COX-2 slow Flurbiprofen, a competitive inhibitor of binding, binds in long hydrophobic channels To exclude the substrate from the cyclooxygenase active site. SC-558 is the center Having a sulfazole group and a sulfonamide group bonded to one of the aryl rings Diaryl heterocyclic inhibitors. In COX-2, cyclooxy The channel leading to the genease active site branches at the SC-558 binding site and Form a cavity that accepts the bromophenyl ring of SC-558, while , The other branch contains the entire phenylsulfonamide portion of COX-2, but The X-1 structure forms a pocket that is virtually unavailable. This pocket holds 52 At position 3, the isoleucine with a larger side chain is replaced by valine. Thus, COX-2 is easier to use. New pocket for COX-2 Access to the phenylsulfonamide group across the new hydrophilic pocket Another isoleucine to valine at position 434, forming a divergent molecular phylum Can be easily converted. Finally, histidine at position 513 of COX-1 is COX-2 has been replaced by arginine, and the superposition of the two enzymes As can be said for the COX-2 enzyme arginine, the COX-1 enzyme The imidazole ring of histidine forms a direct phase with the sulfonamide group of SC-558. Suggests that it is not wide enough for interaction. The problem is reported in the above three cases In each case, the inhibition profile of COX-2 shows only one amino acid Mutations will dramatically change.   COX-2 selection in inhibitors of the diaryl heterocyclic system to which SC-558 belongs The major determinant of selectivity is probably the phenylsulfonamide moiety The report of the problem then concludes. However, carboxylate The absence of groups is still important. 120 positions with guanidinium groups Arginine is one of the few charged residues in the hydrophobic cyclooxygenase channel. One is classical NS like flurbiprofen due to charge-charge interaction Stabilizes the carboxylate of AIDs. SC-558 The lack of a silato group is probably also an important factor in its COX-2 selectivity. You. This conclusion concludes that the pyrazolic diaryl heterocyclic structure leads to consistently weak selectivity. Improves its efficacy against COX-2 by incorporating acidic groups on the ring Supported by the results of the trial.   The problem report is that membranes have been successfully studied as targets for structure-based drug design Illustrates the first example of a protein, with a cyclooxygenase isozyme Structure / Activity Relationship of NSAIDs Against and Resulting Anti-Inflammatory Activity Versus Disadvantage Close to the current state of the art for gastrointestinal reactions. The present invention is surprisingly Offers Optimal Efficacy / Safety Profile for the Treatment of Canine Inflammation Recognition of unexpected development is within the context of this situation in the industry.   The potential for enantioselective inhibition of the COX-2 isozyme is due to chiral non-stero. Stereoselective Inhibition of Induced Cyclooxygenase by Id Anti-inflammatory Drugs 薬, J Clin Phar macol 1996; 36: 505-512, investigated and reported by Carabaza et al. Stereochemistry of COX-2 by ketoprofen, flurbiprofen and ketorolac Selection inhibition was studied in three different in vitro systems and the results were Compared to the inhibition of COX-1 in a tested in vitro model. Both isosa Im inhibited by S-enantiomers of all three NSAIDs on an equal potency basis However, the R-enantiomers of all three NSAIDs showed both isozymes Inhibition was also markedly less potent. In other words, all three R-mirror images The isomers show equal potency to inhibit both COX-1 and COX-2 However, all of these potency levels are higher than the corresponding S-enantiomer in all cases. Much lower. The enantioselectivity effectiveness shown in this reported study is , R-vs-S- only, by the S-enantiomer of carprofen according to the invention It does not refer to COX-2 selectivity, which is also shown uniquely.                               Summary of the Invention   According to the present invention, Canis familiaris requiring such treatment (Canis  pain and inflammation in one member of the species (familiais) Treating or preventing a disease associated with the activity of rhoxygenase-2 (COX-2) At the same time, selectively inhibiting COX-2 activity relative to COX-1 activity. Here, the selection ratio of COX-2: COX-1 activity inhibition is ≧ 80% COX Of whole blood measured at a dose that results in inhibition of COX-2, preferably ≧ 90% COX-2. ｝ Constituent cyclooxygenase that is at least 3: 1 based on the level of inhibition in vivo -1 (COX-1) reduces unwanted side effects associated with simultaneous inhibition Is a method of elimination, and this member of the species A therapeutically effective amount of virtually no salicy to treat pain and inflammation due to restriction Carboxylic acid derivatives; p-aminophenol derivatives; indole and indene acetic acid; Teloarylacetic acid; arylpropionic acid; anthranilic acid; enolic acid; And anti-inflammatory compounds which are independently selected from the group of anti-inflammatory compounds consisting of alkanones Such a method is provided which comprises administering a disease selective COX-2 inhibiting compound.   By administering one or more compounds selected from the above-mentioned anti-inflammatory compound group, Performing the above methods of treating or preventing pain and inflammatory diseases and progression Also fall within the scope of the present invention. Any one such set of preferred anti-inflammatory actives Tailoring will probably lead to a favorable balance of the pharmacokinetic properties of the individual drugs involved. Based on what you take. For example, the speed of onset of action is due to the extended therapeutic half-life Can be balanced with or form large cell reservoirs in certain tissues Can be balanced with faster plasma protein binding. like this All such combinations are considered to be within the scope of the present invention.   The present invention provides anti-inflammatory selective COX-2 inhibitors that satisfy the above limitations. . Among such selective inhibitory compounds, one constituent of the species of Canis familiaris Useful for treating or preventing the progression of pain and inflammation and disease in members A preferred sub-genus of the luprofen compound is a compound of the general formula: [Where RTwoIs Is Ａwhere A is hydroxy, (C1-CFour) Alkoxy, amino, hydroxy- Amino, 1- (C1-CTwo) Alkylamino, 2- (C1-CTwo) With alkylamino X and Y are independently H or (C1-CTwo) Is alkyl; and n Is 1 or 2;   R6Is a halogen, (C1-CThree) Alkyl, trifluoromethyl, or nitro B.   R9Is H; (C1-CTwo) Alkyl; phenyl or phenyl- (C1-CTwo) Alkyl, wherein phenyl is optionally --substituted by fluoro or chloro —C (＝ O) —R wherein R is fluoro or chloro Optionally mono-substituted (C1-CTwo) Is alkyl or phenyl; Or -C (= O) -OR1Ｒ where R1Is (C1-CTwo) Is an alkyl is there];   If X and Y are different, their (-) (R) and (+) (S) enantiomers; All pharmaceuticals that are therapeutically active in treating or preventing pain and inflammation in rabies And the salt forms, prodrugs and metabolites thereof, which are commercially acceptable. General Inhibitors of formula (I) exist as (-) (R) and (+) (S) enantiomers The invention provides only the (+) (S) enantiomer, or If both enantiomers are provided together, the racemic or non-racemic mixture Provided.     The present invention further relates to Canis familiaris in need of such treatment. Treat or prevent pain and inflammation progression and disease in a member of the species In a preferred embodiment of the above method, a therapeutically effective amount for treating pain and inflammation. Anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound. Lo IC50Efficacy is based on its in vitro IC against COX-1 in this member50 At least 30 times stronger, preferably at least 40 times stronger, Preferably at least 50 times stronger, even more preferably at least 60 times stronger, Even more preferably at least 80 times stronger, and most preferably at least Also provide for administration of this member of 100 times stronger｝, where the inhibitor In fact, salicylic acid derivatives; p-aminophenol derivatives; indole and indole Heteroaryl acetic acid; Aryl propionic acid; Anthranilic acid; Eno And a compound selected from the group of anti-inflammatory compounds consisting of alkanoic acid and alkanone. You.   The present invention still further relates to Canis familiaris in need of such treatment. Treat or prevent pain and inflammation progression and disease in a member of the species In another preferred embodiment of the above method, the corresponding constituent COX-1 is not substantially inhibited Treats pain and inflammation, selectively inhibiting substantially only induced COX-2 A therapeutically effective amount of an anti-inflammatory selective COX-2 inhibitor compound to this member Provide dosing.   A therapeutically effective amount of a defined general formula anti-inflammatory compound, especially 6-chloro- This (+) (S) -enantiomer of α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid is The method described above for systemically administering to this member of Canis familiaris Further provided is where the systemic administration comprises: (1) intraarterial, intradermal or transdermal, Inhibition of this by systemic administration, subcutaneously, intramuscularly, intrathecally, intrathecally, or intravenously Suitable body of a pharmaceutical composition comprising the inhibitor in a liquid form suitable for delivering the substance Injection or infusion into tissues or cavities, where the inhibitor is: (a) a solute (B) for discontinuous phase emulsions, or for injection or infusion Included in the discontinuous phase of a more reversing inverse emulsion, this emulsion Or (c) a solid suspended in colloidal or particulate form. (2) systemically containing a suitable suspending agent; In a suitable liquid form to serve as a depot for delivering this inhibitor upon administration Injection or infusion of a pharmaceutical composition containing this inhibitor into appropriate body tissue or cavity. Here, the composition is made available through a reservoir of the inhibitor and, thereafter, systemic distribution. Providing delayed-, sustained- and / or controlled-release of the inhibitor｝; 3) A pharmaceutical composition comprising the inhibitor in a solid form suitable for supplying the inhibitor Infusion, inhalation or insufflation of the product into appropriate body tissues or cavities-where the inhibitor The qualities include: (a) contained in a solid transplant composition that is attached to appropriate body tissue or cavity. Rarely, the composition may provide a delayed-, sustained- and / or controlled-release of the inhibitor. (B) contained in a particulate composition which is inhaled into the lungs; or (C) contained in a particulate composition that is blown into the appropriate body tissue or cavity, wherein The composition may provide a delayed-, sustained-, and / or controlled-release of the inhibitor. Or (4) a solid suitable for oral delivery of this inhibitor. Or ingestion of a pharmaceutical composition comprising the inhibitor in liquid form, wherein the inhibitor Include: (a) contained in a solid dosage form; or (b) containing｝ contained in a liquid dosage form No. Suppositories are solid at room temperature but dissolve at body temperature and gradually release the active ingredient, A base that penetrates into surrounding tissues of the body where the components are absorbed and carried to achieve systemic administration , It can be regarded as a special type of graft. Systemic supply Dosage forms that enable transdermal and transmucosal to be achieved are also included, especially including transdermal patch technology Conceivable.   Delayed release oral tablets, capsules, caplets, lozenges ), Troche and multiparticulate, facilitating off-gastric feeding of dogs For Enteric-coated tablets and capsules to prevent release and absorption in the stomach Sustained to provide a systemic supply of the active ingredient in a controlled manner over 10 hours Release oral tablets, capsules and microparticles, fast dissolving tablets, encapsulated solutions, oral Paste, granular form contained or included in the food of the dog to be treated Or the active ingredient is consumed or replaced with a tasty chew. Instead, exudation from the chew itself that is not consumed during chewing by the treated dog Solid oral preparation selected from the group consisting of chewable forms that can be supplied by A method as described above for treating or preventing pain and inflammation, including ingesting or administering a form, Further provided. Also included for use in the above dosage forms are tablets. Of active ingredients, which can be incorporated into capsules or other final formulations. It is a microencapsulated formulation. Still further, optionally in the drinking water of the dog being treated Liquid, suspension, emulsion, inverse emulsion, elixir Liquid oral dosage form selected from the group consisting of preparations, extracts, tinctures, and concentrates The method is provided, comprising ingesting. When prescribed by a method known to those skilled in the art Can any of these liquid dosage forms be administered directly to the dog to be treated Or can be added to the drinking water of the dog to be treated. other Concentrated liquid forms, on the other hand, are formulated to be added to a predetermined amount of water first, and then An aliquot can be taken for direct administration to dogs or for addition to dog drinking water. Wear.   The therapeutically effective amount of the defined anti-inflammatory compound of general formula (I) The above-described method of topically administering to the site of inflammation of this member of a family member further comprises Also provided. The topical administration includes: (1) this inhibitor of inflammation at this local site Arteries comprising components that provide delayed, controlled, and / or sustained release of quality Intra-articular, intra-articular, intra-cartilage, intra-rib, intra-cyst, intra- or percutaneously, intra-fibrous bundle, Intraspinal, intramuscular, intraneural, intraosseous, intrapelvic, intrapericardial, intrathecal, intrasternal, synovial, foot Suitable for delivering this inhibitor by topical administration, which is intra-root or intra-meningeal Injection or infusion of a pharmaceutical composition containing this inhibitor in liquid form into the local site of inflammation Where the inhibitor is: (a) in solution as a solute; (b) the emulsion Contains a suitable emulsifier, a discontinuous phase emulsion, or an injection or In the discontinuous phase of the inverse emulsion, which is reversed by infusion; or (c) the suspension is Solid suspended in colloidal or particulate form, containing a suitable suspending agent (2) supply this inhibitor to this local site of inflammation COMPOSITION CONTAINING THE INHIBITOR IN A SUGGESTED LIQUID FORM TO BE USED AS A DEPO Injection or infusion of the inhibitor, wherein the composition comprises a reservoir of the inhibitor, and Later, the slowing, sustaining, and / or controlling of this inhibitor to this local site of inflammation Providing control-release; or (3) delivering this inhibitor to this local site of inflammation A pharmaceutical composition comprising the inhibitor in a solid form suitable for Inhalation—where the inhibitor is: (a) the composition is administered to this local site of inflammation Optionally providing delayed-, sustained-, and / or controlled-release of the inhibitor Good in a solid transplant composition attached to this local site of inflammation; (b) lung In a particulate composition inhaled into a local site of inflammation comprising; or (c) the composition thereof. The substance is a delay-, persistence-, and / or delay of this inhibitor to this local site of inflammation. Particulate composition infused into local sites of inflammation, which may optionally provide controlled-release This method of topical administration comprising｝ contained in an article is further provided. Other local Other specific dosage forms for targeted administration are also within the scope of the present invention. For example, preferred Alternatively, absorption can be achieved by mechanical action of the composition on the skin, such as by rubbing. An augmenting, skin-applying composition is more effective for inflammatory joints that require such treatment. Such local areas can be used to supply the active ingredient of the inhibitor. this Such compositions include gels, lotions, salves, ointments, and topical applications It may be in the form of other formulations designed for   A therapeutically effective amount of an anti-inflammatory inhibitor is found in this species of Canis familiaris. A member has about 0, expressed as mg / kg of this member's body weight per day. . 01 mg / kg to about 20.0 mg / kg / day, preferably about 0.1 mg / k g to about 12.0 mg / kg / day, more preferably about 0.5 mg / kg to about 1 mg / kg. 0.0 mg / kg / day, and most preferably from about 0.5 mg / kg to about 8.0. Also provided is a method as described above, wherein the method is administered in an amount in the range of mg / kg / day. 6 The administration of -chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid typically comprises Provided at doses at a rate of about 4.0 mg / kg / day.   A therapeutically effective amount of cyclooxygenase-2 for treating pain and inflammation An anti-inflammatory selective inhibitor of (COX-2) {where COX- The selection ratio of 2 is ≧ 80% COX-2 inhibition, preferably ≧ 90% COX-2 inhibition At least 3: 1 based on the level of ex vivo inhibition of whole blood measured at Need such treatment, including a pharmaceutically acceptable carrier along with some Pain and inflammation in a member of the Canis familiaris species Pharmaceutical compositions for treating or preventing diseases and disorders are further provided by the present invention. It is.   Preferred pharmaceutical compositions for treating or preventing pain and inflammation progression and disease In a preferred embodiment, the therapeutically effective anti-inflammatory selective COX-2 inhibitor comprises In vitro IC of Clooxygenase-1 (COX-1)50Compared to potency At least 30 times stronger, preferably at least 40 times stronger, more preferably less Both 50 times stronger, even more preferably at least 60 times stronger, even more preferred Or at least 80 times stronger, and most preferably at least 100 times stronger Vitro IC50Has an effect, wherein the inhibitor is effectively a salicylic acid derivative P-aminophenol derivatives; indole and indene acetic acid; heteroaryl Acetic acid; arylpropionic acid; anthranilic acid; enolic acid; A compound selected from the group of anti-inflammatory compounds consisting of nonone.   The inhibitor is a compound selected from the group consisting of arylpropionic acids And even more preferably, the inhibitor is a compound of general formula (I) as defined above There is further provided a pharmaceutical composition as described above, wherein The compound of the inhibitory compound of the general formula (I) In vitro IC of rhoxygenase-2 (COX-2)50Potency, its cyclo- In vitro IC of Xigenase-1 (COX-1)50At least 10 more than efficacy 0 times stronger; and one of X and Y is H and the other is methyl; When both enantiomers are present, the (+) (S) enantiomer has at least 7 Further provided is a pharmaceutical composition as described above, which is present in an amount of 5%. In particular, the general formula (I) RTwoWherein n = 1, one of X and Y is H, the other is methyl, A is hydroxy, (C1-CTwoR) alkoxy or amino;6Is Rolo or trifluoromethyl; R9Is H, methyl, acetyl, ben Zoyl, or acetyloxy; and both resulting enantiomers When the isomers are present together, the (+) (S) enantiomer is at least 85% preferred At least 90%, more preferably at least 95%, and most preferably Is provided in an amount of at least 99%.   This inhibitor reacts with 6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid. And when both resulting enantiomers are present together, (+) ( S) the enantiomer is at least 85%, preferably at least 90%, more preferably Or at least 95%, and most preferably at least 99%. Also provided is a pharmaceutical composition as described above. In particular, this inhibitor is completely 6 (+) (S) enantiomer of -chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid A pharmaceutical composition as described above and below, comprising a body, is provided.   Approximately 0.01 m, expressed as mg per kg body weight of this member per day g / kg to about 20.0 mg / kg / day, preferably from about 0.1 mg / kg to about 12.0 mg / kg / day, more preferably from about 0.5 mg / kg to about 10.0 m g / kg / day, and most preferably from about 0.5 mg / kg to about 8.0 mg / k. A dose of this inhibitor in the range of g / day may be administered to a drug to provide to the treated member. Depending on the regimen and the dosing parameters used, any therapeutically effective Also provided is a pharmaceutical composition as described above, wherein the amount of anti-inflammatory inhibitor is sufficient. 6-chloro- Administration of α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid typically takes about 4.0 m. Provided at doses at a rate of g / kg / day.   In an even more preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention, the corresponding composition COX-1 Substantially selectively inhibits only induced COX-2 without substantially inhibiting An anti-inflammatory selective COX-2 inhibitor is provided. In particular, a preferred embodiment thereof is RTwo And n is 1, and one of X and Y is H, the other is methyl, and A is , Hydroxy, (C1-CTwoR) alkoxy or amino;6But chloro Or trifluoromethyl; R9Is H, methyl, acetyl, benzoy Or methoxycarbonyl; and (+) (S) enantiomer is less Pain and inflammation, including compounds of general formula (I), present in an amount of at least 99% With a therapeutically effective amount of an anti-inflammatory selective inhibitor of COX-2 to treat Study And a chemically acceptable carrier. In particular, this inhibitor is completely 6- (+) (S) -enantiomer of α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid Consisting of Preferably, the therapeutically effective amount of the inhibitor is in the pharmaceutical composition. Harmful substances may occur daily in the context of Approximately 0.5 mg / kg expressed as mg per kg body weight With the amount of this inhibitor ranging from about 8.0 mg / kg / day to the treated member, Enough to provide.   Therapeutically effective amount of anti-inflammatory selective C required to treat pain and inflammation The above-described medicaments in a dosage form capable of providing the OX-2 inhibitor in a convenient therapeutic regime. A drug composition is still further provided. However, many of the above and below mentioned Pharmaceutical compositions have long-acting, i.e., inhibition for more than a few hours or more than a day. Provide substance activity and, instead, from a few days up to a week or less It is intended to provide such activity during the above. Especially implants and depots Are examples of such long-acting pharmaceutical compositions, some of which include It is intended to provide inhibitor activity for up to a month or more. M / kg of body weight of this member of the seeds of Canis familiaris per day expressed as g, the need for inhibitors necessary to treat or prevent pain and inflammation. The therapeutically effective amount required will be from about 0.01 mg / kg to about 20.0 mg / k g / day, preferably from about 0.1 mg / kg to about 12.0 mg / kg / day, more preferably Preferably from about 0.5 mg / kg to about 10.0 mg / kg / day, and most preferably In the range of about 0.5 mg / kg to about 8.0 mg / kg / day. 6-chloro The administration of-[alpha] -methyl-9H-carbazole-2-acetic acid is typically about 4.0. Provided at doses at a rate of mg / kg / day.   In particular, this therapeutically effective amount of an anti-inflammatory inhibitor to treat pain and inflammation Offers in a form suitable for systemic administration of Canis familiaris to this member There is further provided a pharmaceutical composition as described above, wherein the pharmaceutical composition comprises: Intravenous, intradermal or transdermal, subcutaneous, intramuscular, intrathecal, subarachnoid, or venous Injection or infusion, where the inhibitor is: (a) included in the solution as a solute; (B) discontinuous phase emulsions or reverse emma which is reversed by injection or infusion Contained in a discontinuous phase of the emulsion, the emulsion containing a suitable emulsifier; Or (c) contained in a suspension as a solid suspended in colloid or particulate form This suspension contains a suitable suspending agent. (2) Suitable body tissue as a depot Or injection or infusion into the cavity, where the composition is a reservoir of the inhibitor. -And thereafter, the delay of this inhibitor due to systemic distribution-, persistence-and / or Or provides controlled-release; (3) suitable for the pharmaceutical composition in a suitable solid form Drip, inhalation or insufflation into various body tissues or cavities, where the inhibitor is: (a ) A solid transfer providing a delayed-, sustained-, and / or controlled-release of the inhibitor. (B) Is it contained in a particulate composition inhaled into the lungs? Or (c) contained in a particulate composition that is blown into the appropriate body tissue or cavity Wherein the composition comprises a delay-, duration- and / or control of the inhibitor. Controlled release may optionally be provided; or (4) suitable for oral delivery of the inhibitor. Ingestion of the pharmaceutical composition in solid or liquid form, wherein the inhibitor is: a) contained in a solid dosage form; or (b) contained in a liquid dosage form The inhibitor is contained in a liquid form suitable for supplying the inhibitor.   This anti-inflammatory selective COX-2 inhibition of delayed-, sustained- and / or controlled-release In a particularly preferred embodiment of the above pharmaceutical composition for providing a harmful substance, COX-2A At least 4 hours resulting in ≧ 80% inhibition of isozyme activity; preferably less At least 8 hours; more preferably at least 12 hours; even more preferably at least Even 16 hours; even more preferably at least 20 hours; and most preferably At least 24 hours; at least 10 μg / ml of plasma concentration of this inhibitor All such dosage forms attributable are included. Preferably, COX-2 isozyme At least 4 hours, preferably at least 8 hours, resulting in ≧ 80% inhibition of activity More preferably at least 12 hours, even more preferably at least 20 hours Time, and most preferably for at least 24 hours, at least 15 μg / ml Included are the above described dosage forms attributable to plasma concentrations of the inhibitor. More preferably, CO At least 4 hours, resulting in ≧ 90% inhibition of X-2 isozyme activity, preferably Is at least 8 hours, more preferably at least 12 hours, even more preferred At least 20 hours, and most preferably at least 24 hours, Both the above dosage forms attributable to a plasma concentration of this inhibitor of 20 μg / ml are included.   Certain dosage forms of the pharmaceutical compositions described above are solid at room temperature but dissolve at body temperature. A body that gradually releases the active ingredient and achieves systemic administration by absorbing and transporting the active ingredient Suppositories as a special type of implant, including a base, that soaks into the surrounding tissue of the rat; delayed release Oral tablets, capsules, caplets, lozenges, lozenges (tr oche) and multiparticulate, release in the stomach to facilitate off-gastric feeding of dogs And enteric coated tablets and capsules to prevent absorption, up to 24 hours Sustained release oral tablets, capsules providing a systemic delivery of the active ingredient in a controlled manner And microparticles, fast-dissolving tablets, encapsulated solutions, oral pastes, treated The granular form contained in or included in dog food and the inhibitor The active ingredient is eaten away with the tasty chew, or alternatively, the therapeutic Supplied by exudation from the body of the chew that is not exhausted during chewing by the dog Solid oral dosage form selected from the group consisting of chewable forms that can be treated; Liquid, suspension, emulsion, reverse emer From the group consisting of luzions, elixirs, extracts, tinctures, and concentrates The liquid oral dosage form of choice is mentioned. Place prescribed by a method known to those skilled in the art If any of these liquid dosage forms can be administered directly to the dog to be treated Or can be added to the drinking water of the dog to be treated. Concentrated liquid forms, on the other hand, are formulated to be added first to a predetermined amount of water, May be taken for direct administration to dogs or for addition to dog drinking water. it can.   Use this therapeutically effective amount of this anti-inflammatory inhibitor to treat pain and inflammation Agent suitable for topical administration of this member of Canis familiaris to the site of inflammation Further provided is a pharmaceutical composition as described above, provided in form, wherein the pharmaceutical composition comprises: : (1) delayed release, controlled release, and / or release of this inhibitor to this local site of inflammation Or intraarterial, intraarticular, intrachondral, intracostal, cyst containing components that provide sustained release Intra, intradermal or transdermal, intrafibrous bundle, intraligament, intraspinal, intramuscular, intranasal, intraneural, Intraocular, i.e., ocular administration, intraosseous, intrapelvic, intrapericardial, intrathecal, intrasternal, intrasynovial, tarsal Injection or infusion into the local site of inflammation within or within the meninges. The inhibitors are: (a) in solution as a solute; (b) the emulsion is a suitable emulsifier Reversible by injection or infusion, in a discontinuous phase emulsion containing In the discontinuous phase of the inverse emulsion; or (c) the suspension is a suitable suspending agent. In suspension as a solid suspended in colloidal or particulate form containing Included; (2) a depot for delivering this inhibitor to this local site of inflammation. Injections or infusions as a composition, where the composition is a reservoir of the inhibitor, Thereafter, the delay of this inhibitor to this local site of inflammation-, persistence-and / or Or controlled-release, wherein the composition has less systemic subsequent activity. It also contains ingredients that guarantee that it has local activity almost exclusively. Contains the inhibitor in a liquid form suitable for supplying the inhibitor; Or, here, the pharmaceutical composition comprises: (3) infusion or inhalation of the inflammation into the local site; Or insufflation where the inhibitor is: (a) the composition is at the local site of inflammation Optionally providing delayed-, sustained-, and / or controlled-release of this inhibitor to the May be in a solid implant composition attached to this local site of inflammation; ( b) in a particulate composition inhaled into a localized site of inflammation, including the lung; or (c) Ensure that all compositions have predominantly local activity with little systemic subsequent activity It also contains ingredients that demonstrate the delay of this inhibitor to this local site of inflammation- -And / or blowing to a localized site of inflammation, which may optionally provide controlled-release Suitable for supplying this inhibitor due to｝ contained in the incorporated fine particle composition It contains this inhibitor in a solid form.   Use for treating pain and inflammation, making up the above-described pharmaceutical composition of the present invention. Combinations of one or more other therapeutically active drugs in combination with the active ingredient are provided by the present invention. Provided. The joints become severely inflamed, and at the same time, microorganisms such as bacteria, fungi, When infected by a protozoa, a virus, or the like, the active ingredient of the present invention preferably contains 1 With more than one antibiotic, antifungal, antiprotozoal, antiviral or similar therapeutic agent Administered in combination. Further, the active ingredient of the present invention is combined with other NSAIDs. Not only to match,1-Receptor antagonist; kinin-B1− And BTwo-Receptor antagonists; PGD-, PGF-, PGITwo−, And And prostaglandin inhibitors such as PGE-receptor antagonists Quality: Thromboxane ATwo(TXA2-) inhibitors; 5- and 12-lipoxyge Ase inhibitor; leukotriene LTCFour-, LTDFour/ LTEFour−, And LT BFour-Inhibitors; PAF-receptor antagonists; bound to various hydrophilic groups Gold in the form of an aurothio group; immunosuppressants such as cyclosboline, azathiopuri And methotrexate; anti-inflammatory glucocorticoids; penicillamine; Droxychloroquine; anti-gout agents such as colchicine; xanthine oxidase Inhibitors, such as allopurinol, as well as uric acid excretion agents, such as probeneci Such inhibitors, including sulphinpyrazone and benzbromarone And one or more components selected from the group consisting essentially of the example systems; It can be administered in combination with inhibitors of other mediators of inflammation. Further, the anti-inflammatory drug of the present invention is used as a diuretic, a vasodilator such as hydralazine, prop Beta-adrenergic receptor antagonists such as lanolol, mitral regurgitation Angiotensin like enalapril used to treat old dogs with all symptoms- II converting enzyme inhibitors (ACE-inhibitors), and enalapril alone and Angiotensin II receptors such as the neutral endopeptidase inhibitor losartan Scepter antagonists, renin inhibitors, calcium salts such as nifedipine Channel blockers, sympathomimetics such as methyldopa, α such as clonidineTwo Α-adrenergic receptor such as an adrenergic agonist, prazosin Antagonists and HMG-C such as lovastatin or atorvastatin in combination with an oA-reductase inhibitor (an anti-hypercholesterolemia drug); Antineoplastics, especially vinca alkaloids such as vinblastine and vincristine Antimitotics, including growth hormone secretagogues; potent analgesics; topical and whole Personal anesthetic; and HTwo-Select from receptor antagonists and other gastroprotective drugs Cognitive therapeutics to prevent bleeding, memory loss and disability; antihypertensives and hypertension Including angina, myocardial ischemia including congestive heart failure, and myocardial infarction Therapeutic and other drugs, including other cardiovascular drugs intended to offset the consequences of atherosclerosis And one or more components selected from the group consisting essentially of the condition to be treated Combined with therapeutics intended to treat disease states, syndromes and symptoms found in older dogs It is provided that they are administered together. Still further, a combination of the above Drugs have been used to rapidly increase the risk of dogs with bacterial infections concurrently developing degenerative joint disease. Treating sexual symptoms; and treating chronic symptoms in dogs. Here, the treatment regimen used for this purpose is based on a regular schedule, Book in combination with other medicines used to treat chronic conditions including osteoarthritis Administration of the anti-inflammatory drug of the invention; the different drugs may be used in different doses to achieve relatively uniform doses. Different by creating a controlled release form of this drug with different release times Convenient to contain all drugs that form a combination, including having a half-life The anti-inflammatory agent of the present invention will form a combination drug intended to be in a dosage form. Formulations with one or more other therapeutic agents; these drugs used in the combination may be Includes dosed feed dosage forms that are mixed together in the composition. Different dosage forms and And co-administration by administration route, even if the individual drugs making up this combination are The desired blood of these drugs involved, if not simultaneously administered to this dog Serum levels are maintained in treated dogs, but different but regular and continuous dosing If the drug mixture is used for mixing, including the use of Co-administration achieved by co-administration of a plurality of drugs is further provided by the present invention.   Selective inhibitor of COX-2 {where COX-2 is selected for COX-1 The ratio is ≧ 80% COX-2 inhibition, preferably as described elsewhere herein. Or ex vivo inhibition levels of whole blood measured at doses that result in ≧ 90% COX-2 inhibition A suitable dosage form of the active ingredient containing at least 3: 1 based on the Enclosed and attached to, enclosed in, or required for this container Printed instructions for use and informational materials that may be displayed as part of Associated outer package and removably contained therein Need such treatment, including a suitable container which may be in the form of an inner container Pain and inflammation in a member of the Canis familiaris species Packages suitable for commercial use for the therapeutic treatment or prevention of diseases and disorders, It is contemplated that this invention may be provided by the present invention, Tells the reader that when given to a dog to be treated, The active ingredient is located at the site where pain and inflammation is present or expected in this dog. Effectively inhibits induced COX-2, where CO2 against COX-1 The selectivity ratio of X-2 was determined by the whole blood extract measured at a dose that resulted in ≧ 80% COX-2 inhibition. It is at least 3: 1 based on the level of s vivo inhibition, thereby otherwise States that it will treat or prevent this pain and inflammation that would result from it You. In the preferred embodiment of this package suitable for commercial use, the instructions for use And the informational material, in words to the reader, should be sent to the dog to be treated. When given, the active ingredient is the complete form of the induced COX-2 in the dog. Effectively provide inhibition, thereby treating or preventing pain and inflammation there However, when this component is administered to the dog in this manner, the composition C in the dog Does not cause substantial inhibition of OX-1, thereby substantially reducing the COX-1 Unfavorable gastrointestinal and other adverse effects due to inhibition are effective in most dogs. It also states that it is effectively avoided.   One chewable or ingestible oral tablet, showing no adverse food effects Unit dose packet, also called tablet, suspension made from unit dose packet, oral Formula (I), which may be in the form of a suspension powder or an oral suspension itself. The oral dosage form of the compound of Formula I was enclosed in this container; Includes express or implied restrictions as to whether it can be taken without objects No, as described, printed instructions for use and informational material associated with this container A package of the type just described above containing a suitable container as described It is also conceivable that it will be further provided by the description.                             Detailed description of the invention   It is an object of the present invention to address the need for an effective but safe anti-inflammatory treatment for dogs. Finding solutions to the serious problems faced by the veterinary field for decades is there. The seriousness and unwieldyness of this problem has been virtually attributed to its use in dogs. All anti-inflammatory drugs, especially NSAIDs, have greatly reduced their use overall. Unacceptable and sometimes dangerous, adverse reactions in dogs Arising from the fact that Obviously the most widespread of these adverse reactions Spreading and threatening can lead to ulcers, bleeding and ultimately perforation and peritonitis. It is a disorder and irritation of the gastrointestinal mucosa. These undesired adverse reactions are due to NS Mediated by the inhibition of various prostaglandins by AID inhibitors, Restriction on protective gastrointestinal mucosa severely reduced in both overall and protective function Attributed blood supply.   Gastric damage by NSAISs is due to at least two different mechanisms. It is done. Local irritation by orally administered NSAIDs can cause tissue damage Allows reverse diffusion into the gastric mucosa, including. On the other hand, parenteral administration is also Associated with inhibition of gastric prostaglandin biosynthesis aids cytoprotective function in rats May cause bleeding. These prostaglandins, especially PGITwo And PGETwoInhibits acid secretion by the stomach, increases mucosal blood flow, Promotes secretion of vesicular protective mucus. Other undesirable side effects of NSAIDs include , Impaired platelet function, prolonged pregnancy or spontaneous delivery, altered renal function, and Hypersensitivity reactions.   All of the above undesirable side effects of NSAIDs are probably due to endogenous prosta Depends on interfering with the synthesis of glandin. Therefore, these undesirable side effects There is considerable interest in finding NSAIDs that are not attributable to systemic development. Dogs Not only particularly vulnerable to inflammatory processes and diseases such as degenerative joint disease, but also Complications due to these adverse gastrointestinal reactions are particularly susceptible.   As used herein, "dog" refers to the Canis family in which many different varieties exist. Refers to any member of the Alice species. Experimental measurement of biological activity can be Although it may have been performed using seeds, the inhibitory compounds of the present invention have May be useful in treating any pain and inflammation.   In its broadest aspect, the gist of the present invention is carprofen or 6-chloro -Α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid is the best example of a small anti-inflammatory drug. Have a high degree of canine cyclooxygenase-2 (COX-2) selectivity. The selectivity of carboxyl- and carboxy- And carboxy (C1-CFour) Alkylaryl and / or heteroaryl anti-inflammatory It is a surprising finding that it is unique among the medicines. This Uni in dogs And unexpected selectivity can affect any one of a number of inflammatory processes and diseases. Have far-reaching implications for safe and effective treatment of a healthy dog.   Producing various prostaglandin compounds in the body, starting with arachidonic acid The cascade of bioreactions is driven by an essential enzyme called cyclooxygenase Is now an industry that treats inflammatory progression and disease, especially in dogs. And is quite well accepted. This enzyme is isolated and acts independently Two isozyme forms, the constitutive cyclooxygenase-1 (COX-1) Present in isozymes and cyclooxygenase-2 (COX-2) isozymes Has been established. The COX-1 isozyme in dogs is Plays an important role in platelets of the kidney and blood, some of which are especially gastrointestinal mucosa Involved in prostaglandin production which is virtually protective with respect to In dogs COX-2 isozymes are neutrophils, macrophages in which the COX-2 gene is expressed. Mediates acute and chronic inflammation in phage, endothelial cells and fibroblastsTwo Involved in prostaglandin production. COX-2 is an endotoxin, a ribopolysaccharide (LPS), various cytokines such as IL-1 and TNF, growth factors, For example, it can be induced by EGF and PDGF, and a number of other substances. An example For example, COX-2 isozyme is a candidate for carrageenan-induced pleurisy in a rat model. Later, it can be detected by immunoblotting of mononuclear cells in scleral exudate. You.   Finally, the purpose in the art is to effect the activity of the canine COX-2 isozyme. As a result, it can be inhibited on a 100% basis, while at the same time the COX-1 isozyme The goal was to find compounds that effectively inhibited the activity on a 0% basis. Real problem As a compound that selectively inhibits the COX-2 isozyme, Minimal unwanted side effects through very low levels of COX-1 isozyme inhibition Optimized through relatively high levels of COX-2 isozyme inhibition at a working volume In search of compounds that provide anti-inflammatory treatments. Of the invention described herein. Until the discovery, the only compounds that have been shown to exhibit COX-2 selectivity are mostly Rather than the carboxyl group that is characteristic of classical NSAIDs Has a sulfonamide group. These observations indicate that the COX-1 Residue Arg150 of the IM is essential for a selective inhibitor of COX-2 Although not a binding site, the 150th residue at Arg is the terminal residue of arachidonic acid. COX-1 activity from binding to the ruboxyl group, and also as described above. Speculation that is essential for the carboxylic acid function of classical NSAIDs Led to. Inhibitors that are selective for COX-2 include canine COX-1 and COX-1 Canine COX-2 isozymes, rather than features common to X-2 isozymes Is expected to combine with some unique features of   Therefore, the present invention relates to the corresponding constituent cyclooxygenase-1 (COX-1). Selectively inhibits induced cyclooxygenase-2 (COX-2) with respect to inhibition. Here, the selection ratio of COX-2 to COX-1 is ≧ 90% COX-2 inhibition In vivo and ex vivo of whole blood measured at or at multiple doses At least 3: 1 based on the inhibition level, thereby providing such treatment And Inflammation in a Member of the Species of Canis Familiaris That Require Nutrition A method for treating or preventing the progression of diseases and diseases related thereto, comprising the method described above. A therapeutically effective amount of an anti-inflammatory compound to treat pain and inflammation by restriction. The method comprises administering to a member of the above.   The present invention further relates to a compound represented by the following general formula: Of pain and inflammation in a member of the species of Canis familiaris, including Provide methods of treating or preventing progression and disease: [Where RTwoIs Is Ａwhere A is hydroxy, (C1-CFour) Alkoxy, amino, hydroxy- Amino, 1- (C1-CTwo) Alkylamino, 2- (C1-CTwo) With alkylamino X and Y are independently H or (C1-CTwo) Is alkyl; and n Is 1 or 2;   R6Is a halogen, (C1-CThree) Alkyl, trifluoromethyl, or nitro B.   R9Is H; (C1-CTwo) Alkyl; phenyl or phenyl- (C1-CTwo) Alkyl wherein phenyl is optionally monosubstituted by fluoro or chloro —C (＝ O) —R wherein R is fluoro or chloro Optionally mono-substituted (C1-CTwo) Is alkyl or phenyl; Or -C (= O) -OR1Ｒ where R1Is (C1-CTwo) Is an alkyl is there];   If X and Y are different, their (-) (R) and (+) (S) enantiomers; All pharmaceuticals that are therapeutically active in treating or preventing pain and inflammation in rabies And the salt forms, prodrugs and metabolites thereof, which are commercially acceptable. General Inhibitors of formula (I) exist as (-) (R) and (+) (S) enantiomers The invention provides only the (+) (S) enantiomer, or When both enantiomers are present together, their racemic or non-racemic mixtures are provided. Provided.     Preferred carprofen genus characterized by α-methyl-acetic acid functionality Compound is many times higher than classical NSAIDs with any carboxyl COX-2 selectivity, also recognized in the art as a highly COX-2 selective compound Than some sulfonyl and sulfonamide-bearing NSAIDs Having many times higher COX-2 selectivity is quite surprising. The present invention This aspect of the in vitro IC in this dog50The potency of this dog Nucyclooxygenase-1 (COX-1) in vitro IC50Less than potency Inflammation of dog cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor, both 50 times higher Progression of inflammation in dogs, including administration to dogs in an amount effective to treat Embodies a method of treating or preventing diseases and disorders, wherein the inhibitor comprises: In effect, salicylic acid derivatives; p-aminophenol derivatives; Benzoic acid; heteroarylacetic acid; arylpropionic acid; anthranilic acid; A compound selected from the group of anti-inflammatory compounds consisting of And especially carboxyl- and carboxy (C1-CFour) Alkylaryl and And / or heteroaryl anti-inflammatory drugs. In particular, this inhibitor is derived from the non-steroidal anti-inflammatory drug arylpropionic acid A compound selected from the group consisting of:   Carprofen and calp preferably used in the method and composition of the present invention Derivatives of the genus Lophen are prepared by synthetic methods well known to organic chemists of ordinary skill. Can be manufactured. For example, R6Is a halogen, (C1-CThree) Alkyl, tri R is fluoromethyl or nitro;9Is H or methyl. The compounds of I) are those wherein the phenyl moiety is the desired R6Having the substitution, the α-nitrogen of hydrazine Is the desired R9Substituted (1) phenylhydrazine and the desired RTwoHaving a substitution (2) It can be prepared by reacting with cyclohexanone. That The resulting 1,2,3,4-tetrahydrocarbazole is aromatized to form a compound represented by the general formula ( The desired carbazole of I) is obtained. Aromatization is performed by (1) returning the reaction mixture from room temperature. (2) xylene, benzene, toluene (3) in the presence of a solvent such as quinoline, dimethylsulfoxide (DMSO) Aromatizing agents such as p-chloranil, o-chloranil, 2,3-dichloro -5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ), sulfur, palladium on carbon, Can be performed using lead oxide.   Compounds of general formula (I) which are acids, ie A is hydroxy, and such acids And a salt of a base are (1) phosphorus pentachloride (PClFive)), The corresponding acid salt And then serve as a base in the (2) proton transfer step, thereby H formed+Cl-Equivalent of pyridine or triethylamine to remove A suitable amine reactant for forming the desired amide, performed in the presence of Reacts A with amino, hydroxyamino, 1- (C1-CTwo) Alkyria Mino, and 2- (C1-CTwo) The amide of the general formula (I) which is an alkylamino Can be exchanged. The same acid chloride formed in step (1) is converted to a suitable alkano Reacts with A and (C1-CFourA) obtaining an ester of the general formula (I) which is an alkoxy Can be The reaction is also preferably carried out with any acid-sensitive alkano The H+Cl-Can neutralize The reaction is performed in the presence of a base such as pyridine.   Preparation of Preferred Carprofen Compounds for Use in the Methods and Compositions of the Invention The above synthetic approach to preparation is also incorporated herein by reference in its entirety. No. 3,896,145, which is incorporated herein by reference.   When {X} and {Y} in the definition of the {R substituents are different, the chiral (asymmetric) carbon There are atoms. If a 50:50 mixture of the two enantiomers is present, (R A racemic mixture of the)-and (S) -enantiomers results. According to the present invention, chiral (S) -mirror image of preferred carprofen compounds of general formula (I) having carbon The isomers may be formed by virtually any of the classic NSAIDs having a carboxylic acid moiety. Also not owned, and especially not owned by their S-enantiomers Has a surprising degree of unexpected canine COX-2 selectivity with minimal biological activity It was found to be an enantiomer. Thus, the general formula (I) having a chiral carbon Preferred (S) -enantiomers of the carprofen compounds of the carboxylic acid moiety Compared to virtually all other NSAIDs, and especially their S-mirrors Surprisingly reduced levels of disadvantaged gastrointestinal and other in dogs compared to enantiomers Will have the following reaction: Thus, the S-enantiomer of carprofen is Because it is a very high selective inhibitor of nuCOX-2 isozyme. Compared to virtually all other NSAIDs characterized by a carboxylic acid moiety In comparison with a surprisingly improved level of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity in dogs. What you do is still quite unexpected.   One particularly preferred embodiment of the present invention is directed to the method and composition of the present invention. Carprofen, ie, 6-chloro-α-methyl-9H-, as an ingredient or therapeutic agent The use of only the (S) -enantiomer of carbazole-2-acetic acid. However However, other embodiments are also contemplated as falling within this preferred genus of the invention. You. For example, using a non-racemic mixture of (R)-and (S) -enantiomers Wherein the (S) -enantiomer is at least 85%, preferably less At least 90%, more preferably at least 95%, and most preferably at least Both are present in an amount of 99%. The (R)-and (S) -enantiomers have molecular weight, dense Since the degree is the same, it is necessary to state the above percentage criteria. is necessary. In other words, percentages by weight, volume, chemical equivalent, etc. It may be. The reason for including the above amount of (R) -enantiomer is because of the racemic mixture The practicality that it is not necessary to completely remove even the last trace of the (R) -enantiomer It may be as simple as: The reason for doing so is related to the beneficial overall biological properties. There may be reasons.   Mentioned elsewhere herein for the preferred genus of carprofen compounds The dose range is that of a 50:50 racemic mixture of enantiomers if a chiral compound is involved. It is also understood by those skilled in the art that You. This is done primarily for convenience. The active ingredient used as a therapeutic agent is 5 0:50 mixture or a mixture of different enantiomers or the therapeutic agent is substantially When specifically containing only 100% of the (+) (S) or (−) (R) enantiomer, One skilled in the art will present the stated doses based on the enantiomer of the 50:50 mixture. Factors reflecting the ratio of the amount of enantiomer used to the amount given were stated By simply multiplying the dose, the actual dose of the required dose in a very simple way The quantity can be calculated. Thus, the stated dose is a 50:50 racemic mixture If the product is 4 mg / kg / day, the corresponding dose is substantially 100% (+ ) For the (S) enantiomer, use half of the stated amount, ie 2 mg / kg / day I have.   Pharmaceutical compositions of the invention comprising members of a preferred genus of carprofen compounds include 5 Racemic mixture containing 0% (S) -enantiomer, likewise less than 50% (R) -mirror Consider using less than about 99% of a non-racemic mixture of (S) -enantiomer with the enantiomer. Thus, carprofen, a compound of general formula (I) having a chiral carbon Resolution of the racemic compounds of the genus into optically active isomers must be performed. this is, It can be easily accomplished using techniques and techniques known in the art. For example Some racemic mixtures precipitate as eutectics, which can then be separated be able to. However, typically, an optically active resolving agent is used, It is preferred to use a chemical resolution method that forms diastereomers from the product. example For example, an optically active base capable of reacting with a carboxyl group, for example, D- α-methylbenzylamine. The diastereomer thus formed is then Separated by selective crystallization and converted to the corresponding optical isomer.   Included within the scope of the invention are the preferred calprod compounds of the compounds used in the invention. A pharmaceutically acceptable salt form active in the treatment of all anti-inflammatory members of the genus Prodrugs and metabolites. These include, in particular, compounds of the general formula (I) Formed by treatment with chemically acceptable organic and inorganic acids , {A} is defined as any other than {hydroxy}, acid addition salts thereof, For example, hydrohalides such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; Other mineral acids such as acid salts, nitrates, phosphates and the like and their corresponding salts; Like tansulphonate, toluenesulphonate and benzenesulphonate Alkyl and monoaryl sulfonates; acetate, tartrate, Oleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbi Other organic acids, such as phosphates and the like, and their corresponding salts are included.   In the preferred carprofen genus of the compounds used in the present invention, {A} is If defined as a salt, the salt may be treated with a pharmaceutically acceptable base. Can be formed. Examples of such bases are potassium hydroxide, hydroxide Alkali metal hydroxides including sodium and lithium hydroxide; barium hydroxide Alkaline earth metals such as and calcium hydroxide; alkali metal alcohols Oxides, such as potassium ethanolate and sodium propanolate; And species such as piperidine, diethanolamine, and N-methylglutamine Various organic bases. Also included are aluminum compounds of the general formula (I) Um salt.   In addition to the use of the various salt forms described above of the compounds of general formula (I), All analgesic and anti-inflammatory therapeutically active and pharmaceutically acceptable professionals The use of drugs and metabolites as active ingredients is included within the scope of the present invention. In particular, this includes R9Is (C1-CTwo) Alkyl, especially methyl; phenyl or Phenyl- (C1-CTwo) Alkyl, especially benzyl, where phenyl is full It may be optionally mono-substituted by oro or chloro. Nil; -C (= O) -R where R is (C1-CTwo) Alkyl or phenyl 特 に, especially acetyl and benzoyl, where phenyl is fluoro Or optionally chloro-substituted; or —C (＝ O) —O—R1 Ｒ where R1Is (C1-CTwo) Alkyl, especially acetyloxy, Derivatives are defined. Desirable prodrugs of these specific derivatives These N- moieties making up the compound are readily cleaved during metabolism of the compound of general formula (I). Refused.   The invention relates in particular to a preferred genus of carprofen compounds of general formula (I). In the paragraph above. However, the present invention provides an anti-inflammatory A wider range of disease selective COX-2 inhibitors is contemplated. I already showed you Thus, such a selective COX-2 inhibitor may comprise COX-2 against COX-1. At a dose that results in> 80% COX-2 inhibition, or multiple doses in that range. At least 3: 1 based on measured levels of whole blood in vivo and ex vivo inhibition Including those that are Further, based on the pharmacokinetic (PK) data described below, Pharmacological or toxic response of dogs to Ming anti-inflammatory selective COX-2 inhibitors Between the available concentration of the inhibitor in the blood or plasma of the dog, for example It indicates that a relationship exists. For the purpose of this description of the invention, This pharmacological response is herein attributed to inhibition of the COX-2 isozyme. This toxic response in dogs at the same time Undesirable side effects due to inhibition of the COX-1 isozyme, eg, gastrointestinal Response. Therefore, the concentration of the canine systemic inhibitory drug is It relates to the concentration of inhibitory drug at the site.   As is well known, the most important pharmacokinetic parameters are absorption into the systemic circulation. Bioavailability, which is the percentage of this drug that is collected; used to hold this drug Volume of distribution related to the amount of space in the body that can do; and exclude certain drugs Clearance related to the ability of the body to do. According to the invention, at least 3: The selectivity ratio of COX-2 to COX-1 which must be 1 depends on the whole blood of the dog. Based on ex vivo measurements of percentage (%) inhibition of each of these isozymes in Measure as standard. This ex vivo measurement method is based on a pre-determined total dose Select a selective inhibitor test compound at a level, eg, 2 mg / lb (pound). It can be easily summarized that it consists of administering first to a dog. The dose is A predetermined dose schedule, for example, once a day (sid), twice a day (b. i. d. ), And then whole blood samples are collected from each test animal. CO The X-1 and COX-2 activities were measured using thromboxane B, respectively.TwoTo Cal Cium ionophore (COX-1 activity) or prostaglandin ETwoThere are many lipo Based on stimulation of this blood with any of the sugars (LPS) (COX-2 activity) . These approaches are described in further detail below in the illustrative description.   COX-2 selectivity is an essential feature of useful anti-inflammatory inhibitors in the present invention. Required to be at least 3: 1 compared to inhibition of COX-1 activity. Is done. A given compound will have the required selectivity at some point in its entire dosage range. However, nonetheless, overall, there is no adequate inhibition of COX-2 activity. Given that it may not be possible to provide, a given compound may simply be 3: 1 Having a selection ratio is not enough. Therefore, the anti-inflammatory inhibitor is ≧ 80% Also provide COX-2 activity inhibition, preferably ≧ 90% COX-2 activity inhibition It is further required to be within the scope of the present invention. This is pain and To provide satisfactory pharmacological activity for the treatment and prevention of inflammation and inflammation Is considered to be the minimum level of significant inhibition.   A given compound may simply have a 3: 1 selection ratio at a given dose, and ≥80% COX-2 activity inhibition, preferably ≧ 90% COX-2 activity inhibition It is not enough to just provide. But rather, both criteria are It must be met at the same time and after administration. Therefore, the 3: 1 selection ratio is Also provides beam ≧ 80% COX-2 activity inhibitionThatDose concentration or multiple dose concentrations Is also required to be in the range.   We have shown how to apply the above limitations to potential selective COX-2 inhibitors. For example, the following example can be considered. The candidates have activity levels of 2, 4, and 1 of administration. Measured after 2 hours, s. i. d. At a total dose of 2 mg / lb administered at The method described above for measuring COX-1 and COX-2 activity inhibition in a blood sample Is evaluated. Data points for COX-1, COX-2 and untreated samples , When plotted on a graph of% inhibition vs. time, the COX-1 curve % Inhibition from 10-15% falls very sharply until no inhibition is observed at 12 hours You can see that it falls. On the other hand, the COX-2 curve shows a% inhibition of about 95% at 2 hours. % Inhibition at about 12 hours to about 90% during this same time period You can see that it has not fallen.   Therefore, s. i. d. With a total dose of 2 mg / lb administered at The inhibitors may be (1) at least a 3: 1 selection ratio, and (2) it may ≧ 80 required to be an anti-inflammatory selective COX-2 inhibitor falling within the range of It should be noted that the% COX-2 inhibition limit was met. Both of these gras Data from the same dose (2 mg / lb) and the same time period of 12 hours From a comparison across, the third restriction is also satisfied, ie the first two restrictions. Limits are met in the same dose range or multiple dose ranges.   Similar measurements are made and the resulting large number of different doses of this candidate compound Data graphs can be plotted. However, the combined result Rather than the percentage inhibition of COX-1 and COX-2 versus dose or plasma concentration. Indicated by the lot graph. The curve representing the COX-2 data appears first Starting at the lowest dose concentration that rises sharply, ie, produces an identifiable% inhibition. As the dose approaches higher concentrations, inhibition levels ≥80% are reached, and thereafter asymptotic. You. The curve representing the COX-1 data appears later and is more pronounced than the curve for the COX-2 data. It rises, not sharply, and becomes asymptotic at significantly lower% inhibition levels. parallel to the y-axis The line intercepting both curves at a given dose concentration shows both the 3: 1 ratio and the ≧ 80% inhibition limit. Candidate compounds fall within the scope of the present invention. You.   The scope of the present invention with respect to the anti-inflammatory selective COX-2 inhibitors contained therein is: Should be outlined or described in other words, but essentially equivalent to those used above Can be. For example, the present invention is particularly directed to Canis F と す る in need of such treatment. Treats the development of pain and inflammation and disease in a member of the species of Amalialis Or a method of preventing, comprising the in vitro IC in this member50The effect is -Oxygenase-1 (COX-1) in vitro IC in members of the family50Effect At least 30 times stronger than force, preferably at least 40 times stronger, even more preferred At least 50 times stronger, even more preferably at least 60 times stronger, more So preferably at least 80 times stronger, and most preferably at least 100 Anti-inflammatory inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2) Including administering to this member in a therapeutically effective amount to treat inflammation It can be considered to provide said method, wherein the inhibitor is effectively a Lylic acid derivatives; p-aminophenol derivatives; indole and indene acetic acid ; Heteroarylacetic acid; arylpropionic acid; anthranilic acid; enolic acid; And a compound selected from the group of anti-inflammatory compounds consisting of alkanone.   According to the above-described method of the invention, in particular, this cyclocompound of an inhibitory compound of general formula (I) In vitro IC of oxygenase-2 (COX-2)50The potency is this cyclooxy In vitro IC of cigenase-1 (COX-1)50At least 100 more than potency One of X and Y is H and the other is methyl; and the resulting When both enantiomers are present together, the (+) (S) enantiomer is at least Treat or prevent progression of pain and inflammation and disease, also present in an amount of 75% Further provided is a method as described above. In particular, R of the general formula (I)TwoIn n = 1 Wherein one of X and Y is H and the other is methyl, and A is hydroxy, (C1 -CTwoR) alkoxy or amino;6Is halo, especially chloro, or Trifluoromethyl; and R9Is H, methyl, acetyl, benzoyl Or methoxycarbonyl; and both resulting enantiomers Is present, the (+) (S) enantiomer is at least 85%, preferably Is at least 90%, more preferably at least 95%, and most preferably A method as described above is provided which is present in an amount of at least 99%.   This inhibitor reacts with 6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid. And if both resulting enantiomers are present together, then (+) ( S) the enantiomer is at least 85%, preferably at least 90%, more preferably Or at least 95%, and most preferably at least 99%. Further provided is a method as described above. In particular, this inhibitor is completely 6- (+) (S) -enantiomer of α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid A method as described above, comprising:   The present invention provides the corresponding constituent cyclooxygenase-1 (COX-1) substantially Substantially only induced cyclooxygenase-2 (COX-2) without inhibition Family that selectively inhibits, thereby requiring such treatment Progression of pain and inflammation in a member of the species of Alice and related A method of treating or preventing a disease, comprising treating pain and inflammation. Effective amounts of the (-) (R) and (+) (S) -enantiomers, and Anti-inflammatory therapeutically active and pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I Anti-inflammatory compounds of general formula (I) above, including prodrugs and metabolites , RTwo, X, Y, n, A, R6And R9Is defined as｝ It can also be stated that the method is provided, comprising administering to the subject. The general formula (I Is present as (-) (R) and (+) (S) enantiomers In this case, the present invention provides only the (+) (S) enantiomer or both If both enantiomers are present, their racemic or non-racemic mixtures are provided You.   In a manner essentially parallel to the other foregoing, the present invention provides that the inhibitor 6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid; and If both resulting enantiomers are present, the (+) (S) enantiomer is less At least 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 95% And most preferably present in an amount of at least 99%, substantially derived cycloalkyl. Including the above method of selectively inhibiting only oxygenase-2 (COX-2) Further statements can be made. In particular, this inhibitor is completely 6-chloro-α-methyl Consisting of the (+) (S) -enantiomer of ru-9H-carbazole-2-acetic acid, as described above. Is provided.   The compound of general formula (I) or an enantiomer or salt thereof can be prepared by the method of the present invention When used as an active ingredient in a composition, it can be included in standard pharmaceutical dosage forms. For example, when they are administered by systemic or local, oral or parenteral application Useful for this purpose, the usual excipients, diluents and adjuvants For example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc Organic and inorganic inerts, such as, vegetable oils, gums, polyalkylene glycols etc. Combine with a suitable carrier material. These preparations may be in solid form, for example, tablets, troches In combination with savory food items, especially suitable for dogs, as suppositories and capsules Can be used together or mixed, or in liquid form, eg, solution, suspension , Standard and inverse emulsions and elixirs Come You. Excipients and adjuvants that can be added include preservatives, acids Antioxidants, antimicrobial agents and other stabilizers; humectants, emulsifiers, and suspending agents And anti-caking compounds; flavoring and coloring additives; improving compressibility, or having A composition for creating a delayed-, sustained-, or controlled-release of the active ingredient; Various salts to alter the osmotic pressure of the formulation or to act as a buffer Is mentioned. One particular dosage form that has been used successfully is intravenous 5% mixed micelle solution of profen, 3% savory paste, and 25m g, 75 mg, and 100 mg dose oral tablets.   Inhibitors include 6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid And the process of the invention wherein both resulting enantiomers are present together and It is a preferred embodiment to use a non-racemic mixture in the composition. In particular, In preferred non-racemic mixtures such as, the (+) (S) enantiomer is reduced Both 85%, preferably at least 90%, more preferably at least 95%, Most preferably, it is present in an amount of at least 99%. Follow Thus, in such non-racemic mixtures, the (+) (S) enantiomer is Inhibits xigenase-2 (COX-2) more than the (-) (R) enantiomer Not only is it extremely potent, but also cyclooxygenase-1 (COX-1) As far as cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition is concerned It is the main component because it is also selective. Cyclooxygenase or other If a balance of the enzyme inhibitory properties of The (-) (R) enantiomers, i.e., less than 15%, less than 10% and 5%, respectively. % May optionally be included. 5% of the (-) (R) enantiomer present If less than and less than 1%, the reason for inclusion is usually due to the resolution of the enantiomer. Reflects the practicality of the method used for This method is time consuming or requires resources In practice, from a practical point of view, this small proportion of (-) (R) It is often desirable to simply allow entry into the non-racemic mixture of the final product.   The anti-inflammatory inhibitor of the general formula (I) of the present invention can be prepared by injection or infusion into a suitable solution. It can be administered systemically to the dog to be treated as a pharmaceutical composition in body form. Wear. Once a suitably formulated pharmaceutical composition has been injected or infused, it is cured. That can penetrate the whole body and all organ systems of the dog to be treated There are numerous parts and organ systems of the nu's body. Injection involves administering a single dose of the pharmaceutical composition It is usually pushed with a syringe into the tissue to be given. The most common of injections Types are intramuscular, intravenous and subcutaneous. In contrast, infusions can enter the tissues involved. Is a gradual introduction of a pharmaceutical composition of The most common type of infusion is a vein. Injection Or other types of infusions include intraarterial, intradermal or transdermal (including subcutaneous), or intrathecal , Especially subarachnoid. In these liquid pharmaceutical compositions, the anti-inflammatory inhibitor comprises: It may be contained in the solution as a solute. This is the most common of such compositions The most preferred type, but requires a salt form of the inhibitor with fairly good aqueous solubility. I need it. Water (or saline) is clearly the best for such compositions. Are also preferred solvents. Sometimes supersaturated solutions can be used, but These are stability issues that make them impractical for everyday use in principle I will provide a.   As is often the case, the compounds of general formula (I) having the required aqueous solubility If it is not possible to obtain the compound form, a continuous or external phase that is immiscible Dispersion of globules of a first liquid, which is a discontinuous or internal phase, through a second liquid Preparing a liquid emulsion is within the skill of a skilled technician. 2 Liquids were kept in an emulsified state by using a pharmaceutically acceptable emulsifier It is. Thus, if the anti-inflammatory inhibitor is a water-insoluble oil, It can be administered as an emulsion that is a continuous phase. In addition, inhibitors If it is soluble in a solvent that is insoluble but immiscible with water, Can be used. Inhibitors are called oil-in-water emulsions Most commonly used as a continuous or internal phase of It can also be used as a discontinuous or internal phase of an inverse emulsion called an emulsion. Here, the anti-inflammatory inhibitor is soluble in water and can be administered as a simple aqueous solution. Can be. However, inverse emulsions do not allow blood to be injected or infused. Reversing in such an aqueous medium, faster and more efficient than can be obtained with aqueous solutions It offers the advantage of providing a good inhibitor dispersion in an aqueous medium. Inverse emulsions are suitable pharmaceutically acceptable well-known in the art. It is prepared by using an emulsifier. Anti-inflammatory inhibitor has limited water solubility Suspension, prepared using a suitable pharmaceutically acceptable suspending agent. It can also be administered as a solid suspended in colloidal or particulate form in a liquid. Wear. Suspended solids containing the inhibitor may be delayed-, sustained, and / or controlled. -It can also be formulated as a release composition.   Systemic administration is most often done by injection or infusion of a liquid, but it is anti-inflammatory. There are many situations where it is advantageous or even necessary to supply harmful substances as a solid. You. Systemic administration of the solid is accomplished by administering a suitable solid form of the pharmaceutical composition containing the inhibitor. Drip, inhalation or insufflation. Inhibitor infusion can be performed with the appropriate solid implant composition. With attachment to body tissue or cavity. Implants have solid inhibitor particles dispersed therein. Or, perhaps, the microspheres or isolated cells of the liquid inhibitor Biocompatible and bioerodible material substrates. Preferably, The substrate is broken down by the body and is completely absorbed. Also, the composition of the substrate is preferably In other words, over an extended period of months, the control, sustaining, And / or selected to provide delayed release.   A significant number of the dosage forms described herein provide for the control of, and sustainability of, the active ingredient from this dosage form. It can be formulated to provide a subsequent and / or delayed release. Anti-inflammatory Delayed-, sustained-, and / or controlled release of selective COX-2 inhibitor active ingredients In a particularly preferred embodiment of the pharmaceutical composition of the present invention for providing COX-2 Resulting in ≧ 80% inhibition of zym activity and at least 4 hours, preferably at least Also 8 hours, more preferably at least 12 hours, even more preferably at least 16 hours Hours, even more preferably at least 20 hours, and most preferably less At least 24 h, resulting in a plasma concentration of this inhibitor of at least 10 μg / ml All such orally administered dosage forms are included. Preferably, COX-2 Results in ≧ 80% inhibition of isozyme activity, preferably at least 4 hours, preferably At least 8 hours, more preferably at least 12 hours, even more preferably At least 20 hours, and most preferably at least 24 hours, at least 1 Included are the above dosage forms attributable to a plasma concentration of this inhibitor of 5 μg / ml. Even better Preferably, it results in ≧ 90% inhibition of COX-2 isozyme activity, at least 4 hours, preferably at least 8 hours, more preferably at least 12 hours, More preferably at least 20 hours, and most preferably 24 hours, Includes the above dosage form attributable to a plasma concentration of at least 20 μg / ml of this inhibitor You.   Thus, a useful controlled release dosage form of carprofen according to the present invention is 2 mg / lb After a single oral dose with carprofen higher than 2 μg / ml It maintains plasma levels. Preferred controlled release of carprofen according to the invention The dosage form may contain the immediate release form and the controlled release dosage form in the same dose, e.g. 1. 8, 1. 6 or 1. When administered at 4 mg / lb, carprofen Immediate release dosage forms should be 10 μg / ml longer than the time to maintain comparable plasma levels. To maintain higher plasma carprofen concentrations. For example, the preferred Or 2 mg / lb oral controlled release dosage form. 10 μg / ml for more than 5 hours Maintain higher plasma carprofen concentrations.   1. 8, 1. 6, and 1. Immediate release calpro containing a dose of 4 mg / lb The fen dosage forms are respectively 9. 5 hours, 8. 5 hours, and 7. 5 hours, 10μ Maintain plasma carprofen concentrations above g / ml. Preferred 1. 8mg / l b oral controlled release carprofen dosage form 10 μg / ml for more than 5 hours Maintain higher plasma carprofen concentrations. Similarly, 1. 6 mg / lb and 1. The 4 mg / lb dose threshold time was 8. 5 hours and 7. In 5 hours is there. Higher than 2 mg / lb, or Good at doses lower than 4 mg / lb The performance characteristics of a good oral controlled release carprofen dosage form show a linear pharmacokinetics. The state can be inferred and calculated in the same manner. More preferred oral controlled release calpro Fen dosage form takes immediate release carprofen dosage form at any higher dose Longer than or equal to that observed when Maintains plasma carprofen concentration. These controlled release dosage forms As can be seen in dogs for a longer period of time than is achieved with higher doses of the immediate release dosage form. Maintain at least 80% COX-2 inhibition in the blood of   A more preferred oral controlled release carprofen dosage form is the oral controlled release carprofen When the fen dosage form is administered at a dose less than 2 mg / lb, an immediate release of 2 mg / lb The time observed with the lb carprofen dosage form (10. 5 hours) longer or equal Can maintain plasma carprofen levels higher than about 10 μg / ml for an extended period of time. It can be. The performance of the 2 mg / lb oral immediate release dosage form was 2 mg / lb lb / day is currently recommended and accepted by the present invention as described herein. Because it is an effective oral dose, it serves as the basis for this comparison.   The term “transplant (piece)” always refers to a solid pharmaceutical composition containing an anti-inflammatory inhibitor, Depots are usually attached to any appropriate body tissue or cavity. Form a bar or pool, gradually move to surrounding tissues and organs, and finally Liquid pharmaceutical composition comprising an anti-inflammatory inhibitor, which is to be distributed specifically. I However, these distinctions are not always strictly supported in the industry, Consequently, liquid implants and solid depots, and their respective mixed solids and liquids Even forms are contemplated to be within the scope of the present invention. Suppositories are solid at room temperature. However, it melts at body temperature and gradually releases the active ingredient. It is considered a type of transplant because it contains a base material that soaks into the surrounding tissues of the body to achieve I can do it.   Systemic administration is accomplished by inhalation or insufflation of a powder, i.e., a particulate composition containing the inhibitor. It can also be achieved by entering. For example, powdered inhibitors can be aerosolized It can be inhaled into the lung using conventional devices for particulate formulations. Also fine The inhibitor as a particle formulation can be administered by insufflation, i.e., simple Using conventional equipment for dusting or aerosolized particulate formulations It can be blown or otherwise dispersed into appropriate body tissue or cavity it can. These particulate compositions are based on well-known principles and known materials. To provide a delayed-, sustained-, and / or controlled release anti-inflammatory inhibitor Can also be prescribed.   Systemic in which the inhibitors of the invention can be used in either liquid or solid form Other methods of topical administration include transdermal, intranasal, and ocular routes. In particular, Transdermal patches prepared by well-known drug delivery techniques may be prepared and treated Applied to the dog's skin, and then the active drug has a A layer of skin that is absorbed across the epidermis of dog skin as part of the dog's general circulation And ultimately a systemic distribution of the active ingredient over the desired extended time. Cloth can be provided. Also included is the skin of the dog to be treated An implant that is attached below the epidermis of the skin, ie, between the epidermis of the skin and the dermis. Such implants are based on well-known principles and materials commonly used in this delivery technique. And controlled-, sustained- and / or delayed-release active ingredients in dogs. Can be prepared in such a way as to provide for systemic circulation of the Such subcutaneous epidermis (Subepidermal) (subcuticular) implants are the same as transdermal patches Provides ease of attachment and delivery efficiency, but over the outermost layer of dog skin Exposed to alteration, damage or accidental removal as a result of being exposed to No restrictions.   Special types of pharmaceutical compositions suitable for oral administration to dogs can also be devised. Sutra Pharmaceutical compositions suitable for buccal administration, i.e., ingestion by mouth or administration through the mouth, are solid Or it may be a liquid. Preferred oral dosage forms for systemic administration are solid, For example, fast-dissolving, flavorful solutions, tablets, capsules, caplets, troches Flavorful oral compositions such as lozenges, troches and the like, and liquids. Body, for example, solutions, suspensions, emulsions, elixirs, tinctures, etc. . A special type of pharmaceutical composition suitable for oral administration to dogs can be used, The trans-paste, which is supplied to the back of the tongue of the dog to be treated, Granules supplied via incorporation into an active ingredient, and when the active ingredient is In chewable form, or during chewing by the treated dog A chew that can supply the active ingredient by exuding from the body of the chewed material that is not broken Items, such as, but not limited to, bull-shaped items. This As is known in the art, the formulation of such savory compositions depends on the dosage form in which the Take into account the dog's behavior with regard to the degree of mastication of the dog and the resulting dose level.   When using other administration routes and the corresponding dosage forms described herein, oral administration is The intended dosage forms also comprise controlled-, sustained-, and / or delayed-release active ingredients. Is properly prescribed. Typically, these include delayed-release oral Tablets, capsules and multiparticulates, and release of active ingredient in dog stomach And intestines that prevent absorption and facilitate intestinal supply away from the dog's stomach, ie in the intestine Solvent coated tablets and capsules. As other typical oral dosage forms Is the total amount of active ingredient in a controlled manner over an extended period of time, eg, 24 hours. Sustained-release oral tablets, capsules and multiparticulates that provide a physical supply I can do it. Controlled-release where rapid delivery of the active ingredient is required or desired. The oral dosage form preferably also comprises the highly soluble salt form of the active ingredient. It can be prepared in the form of a fast dissolving tablet.   The description herein of dosage forms that are considered to be within the scope of this invention is provided primarily for convenience. Such as for topical and systemic administration, as well as solid and liquid forms Divided. However, these distinctions are fairly voluntary; It should not be taken as limiting the scope of the invention in terms of routes and dosage forms. For example, the description herein suggests that some routes of administration may be It has already been made clear that physical effects or the consequences can also be had. Here liquid And the lines drawn between the solid dosage forms may in fact be ambiguous. For example, Suitable oral dosage forms for use in the present invention include encapsulated solutions, mixed solids and liquids. Formulations are included. Microemulsion formulations also within the scope of the present invention , Mixed solid and liquid dosage forms.   The anti-inflammatory inhibitor should be given locally to the inflammatory site in the dog to be treated Can be. Local versus systemic administration includes anti-inflammatory inhibitors in dogs suffering from pain and inflammation. It involves a more focused versus more systemic method of delivering a pharmaceutical composition. But Depots and implants and delayed-, sustained-, and controlled-release formulations Use tends to obscure these distinctions. Therefore, anti-inflammatory inhibitors The liquid and solid pharmaceutical compositions described above include, for the most part, Can be used to reduce the absorption of inhibitors at the site of application into local tissues. More off-center distant pairs that tend to promote but are attributable to systemic follow-up Selection of the components of this composition that also tends to block the penetration and migration of the inhibitor into the tissue Selection is emphasized.   Topical administration includes injection, infusion, transplantation, storage, insertion, infusion or Focus on appropriate tissue and body cavities that can be insufflated. With such administration Intra-arterial, intra-articular, intra-cartilage, intra-rib, intra-cystic, intra- or percutaneous, intra-fibrous , Intraligament, spinal cord, intramuscular, intranasal, intraneuronal, intraocular, ie, ocular administration, intraosseous, pelvis Internal, intrapericardial, intrathecal, intrasternal, synovial, intratarsal, or intravenous But not limited thereto.   Pharmaceutical compositions in liquid form containing the inhibitor may be in or very close to the site of inflammation Provides the advantage of allowing injection of liquids. It especially suffers from inflammation Joint and degenerative joint diseases are involved. Inhibitors directly into the joint Injection may thus allow access of the inhibitor to the site of inflammation and thus release of the inhibitor. May not only substantially enhance the therapeutic activity, but at the same time, otherwise occur Achieve high concentrations of inhibitors in a short time, minimizing the occurrence of unwanted and unwanted adverse reactions Is possible. The result is a correspondingly lower systemic concentration of the inhibitor. High local concentration.   Injectables are prepared by administering the pharmaceutical composition in a delayed-release, controlled-release, or sustained-release form. It can also be made from pharmaceutical compositions containing certain inhibitors. Of the recognized composition These formulations are pre-determined using a substrate or series of coatings to be corroded. Providing a continuous release of the inhibitor at a controlled or variable rate if desired. It may be a solid, semi-solid, gel or liquid / solid mixture.゛ Expanded release ゛ And describe these formulations in terms of long-acting and other words. You. All of these are bioerodible polymers, such as various cellulosic polymers, and others. And various natural materials such as corn starch and magnesium stearate. The combination is used to slow and / or homogenize the inhibitor contained in the substrate. Variance. These pharmaceutical compositions may be in any suitable liquid or suspendable Or may be supplied by other means if it is more solid in nature. Is also good.   A therapeutically effective amount of an inhibitory compound of general formula (I) for treating pain and inflammation Is milligrams per kilogram of body weight of this dog per day: mg / kg / It is administered to the dog to be treated in an amount designated as days. $ 1 day used in this specification The expression ゛ means that a specific dosage form is administered to the dog to be treated daily in principle. Should not be construed as necessarily requiring that The expression ゛ per day 、 Simply as part of the overall unit for measuring the dose of anti-inflammatory inhibitor administered Convenient, but optional, display of segments with the least amount of time used . The dose of the inhibitor, i.e., the amount that is therapeutically effective to treat pain and inflammation, Usually about 0. 01 mg / kg / day to about 20. 0 mg / kg / day, preferably about 0. 1 mg / kg / day to about 12. 0 mg / kg / day, more preferably about 0. 5 mg / kg / day to about 10. 0 mg / kg / day, and most preferably about 0. 5 mg / kg / day to about 8. The range is 0 mg / kg / day. For example, 50lb The dog weighs 23 kg (1 kg = 2. 2 pounds (lb)) and therefore most Preferably it will be treated with about 10 mg to about 180 mg of therapeutic agent per day. U. The aliquot is not critical and the dosage is preferably a unit that is readily available Center on the number corresponding to the dose. If the dosage form is, for example, an injection solution, it is preferred. New doses can be more accurately achieved. On the other hand, when the dosage form is, for example, an oral tablet In the case of an agent, it is necessary to bring the dose closer to the preferred dose. So it Et al., Since the typical tablet weight of an oral tablet, the 10 mg It can be approached by bisecting, and the 180 mg dose is equivalent to a 75 mg tablet. Or by using a 100 mg tablet with three 25 mg tablets. Can be. As will be apparent to those skilled in the art, the most frequently used dosage form is oral Tablets and all available tablets if a large number of dogs are treated in principle daily Volumes of this tablet, eg, 25 mg, 75 mg, and 100 mg tablets Further convenience is obtained through the use of vessels. In this way, virtually any preferred The dose can also be approximated using this tablet and / or half of the combination. Wear.   Skilled technicians such as veterinarians will recommend the preferred route of administration as well as the corresponding dosage form and Not only is it necessary to determine the dosage and The frequency of administration also needs to be determined. In general, the best choice is once a day (s. i. d. ) Dose and twice daily (b. i. d. ) Between the doses, the former being more Provides quick and deep treatment, while the latter is less deep but more persistent Providing treatment is most likely. However, this generalization Is the specific type of pain or inflammation involved, the specific therapeutic agent involved and its drugs Kinetics and important variables such as the specific patient (dog) involved Not put. For products that are approved in the market, much of this information Has already been provided by the results of clinical studies conducted to obtain Other places In this case, such information shall be provided herein in view of the knowledge and skills of the skilled technician. It can be obtained in a simple manner with the teachings and guidelines included. The result is , Correlate with data from corresponding evaluations of products approved for the same measurement method You can also.   The dosages in the above ranges, also mentioned elsewhere herein, may be applied to chiral charcoal A racemic mixture of compounds of the general formula (I) having a hydrogen atom, or the presence of a chiral carbon atom If not, as a single compound of general formula (I). One skilled in the art; Or as assessed by advanced and experienced people on animal health issues. When a compound of the general formula (I) other than the semi-mixture is included, it is effective for the treatment of anti-inflammatory The amount changes. For example, if 85% of the mixture is the (S) -enantiomer , It usually tends to reduce requirements. These ideas are speculated Equal potency, and the (S) -enantiomer is significantly more active than the (R) -enantiomer Is based on the fact that However, in determining the appropriate dose, The extent of the difference between the activities of the two enantiomers also varies with other differences, especially between the two enantiomers. The differences in the pharmacokinetics of the drug must also be taken into account. For example, (+) (S) It can be seen that there is a marked difference in clearance rates between the (-) and (R) enantiomers. won. This in turn has a calculable effect on the amount of active compound administered . Usually, such decisions are made on a case-by-case basis by technicians, Pioneer ways to get the data they need to support their obituaries You are within the ordinary skill of the industry.   Representative dosage forms and amounts include: (1) Inject into the right flexural vein. 0mg / k intravenous administration of carprofen at a dose rate of g body weight / day; (2) given 1 hour before diet 3. As a transpaste injected into the back of the tongue 0 mg / kg body weight / day dose Oral administration of percentage carprofen; and (3) treatment given 1 hour before diet 25 mg, 75 mg, and 100 mg tablet formulations on the back of the dog's tongue 4. Oral administration of carprofen at a dose rate of 0 mg / kg body weight / day It is.   Also, the active ingredients of the present invention are readily apparent to skilled artisans in this field, And other therapeutically active ingredients usually determined by the circumstances in which the therapeutic agent of the present invention is administered. Can be combined with For example, joints become severely inflamed while When infected by an organism, for example, bacteria, fungi, protozoa, viruses, etc. The active ingredient preferably comprises one or more antibiotics, antifungal agents, antiprotozoal agents, antiviral agents. It is administered in combination with a lupus agent or similar therapeutic agent. The active ingredient of the present invention is a flame In order to obtain a multi-fold inhibitory effect on the disease, Inhibition of other mediators of inflammation as well as combination with other NSAIDs The substances can be administered in combination in the same manner. Further inhibition of such inhibitors Systems and examples are H1-Receptor antagonist; kinin-B1-And And BTwo-Receptor antagonists; PGD-, PGF-, PGITwo−, And P Prostaglandin inhibitors such as GE-receptor antagonists; Boxan ATwo(TXA2-) inhibitors; 5- and 12-lipoxygenase inhibition Substance; Leukotriene LTCFour-, LTDFour/ LTEFour-And LTBFour-Inhibitors Quality; PAF-receptor antagonist; aurothio group bound to various hydrophilic groups Forms of gold; immunosuppressants such as cyclosporine, azathioprine, and Totrexate; anti-inflammatory glucocorticoids; penicillamine; Roquin; an anti-gout drug, such as colchicine; a xanthine oxidase inhibitor, eg For example, allopurinol, and uric acid excretion agents such as probenecid, Nmpirazone, and benzbromarone.   Since inflammation is most prevalent among older dogs, the anti-inflammatory drugs of the present invention Combined with therapeutics intended to treat the disease states, syndromes and symptoms common in older dogs It is determined by those skilled in the art that they can be administered together. Such treatment Drugs and the conditions treated with them include, for example, preventing memory loss and disability. Cognitive therapeutics that stop. Another large class of such therapeutics includes anti- Hypertensive drugs and heart including hypertension, angina, congestive heart failure, and myocardial infarction Other cardiovascular drugs intended to counteract muscle ischemia, such as diuretics, hydrala Vasodilators such as gin, β-adrenergic receptors such as propranolol -Antagonist, enalap used to treat old dogs with mitral regurgitation Angiotensin-II converting enzyme inhibitors (ACE-inhibitors), such as Ril And enalapril alone and neutral endopeptidase inhibitor, losartan Angiotensin II receptor antagonists, such as renin inhibitors, Calcium channel blockers like phedipine, sympathetic nerves like methyldopa Blockers, α like clonidineTwo-Like an adrenergic agonist, prazosin Alpha-adrenergic receptor antagonists and H such as lovastatin Combination with MG-CoA-reductase inhibitor (anti-hypercholesterolemia drug) And so on.   Yet another system of such therapeutic agents includes antitumor agents for treating various cancers. Including vinca alkaloids, especially vinblastine and vincristine Antimitotics; therapeutics to treat renal failure; treating overweight problem in dogs Anti-obesity drugs to prevent endoparasites and ectoparasites that usually afflict dogs Antiparasitic drugs to treat both; and various types of pruritus in dogs Anti-pruritic drugs to treat.   Other types of drugs that can be used in combination with the anti-inflammatory drugs of the present invention include: Growth hormone secretagogues; potent analgesics; local and general anesthetics; and HTwo -Receptor antagonists and other gastroprotective agents. Combination of the above Therapeutic agents are used to treat a variety of acute symptoms in dogs, such as concurrent degenerative joint disease. It is known to those skilled in the art that it is most frequently used to treat Therefore it is recognized. However, in treating chronic conditions in dogs, Some of the skilled people will have equal, if not greater, interest .   According to the therapeutic regimen that will be used for this purpose, the anti-inflammatory drugs of the invention To treat chronic conditions like osteoarthritis on a regular schedule May be administered in combination with other drugs used for In addition, combination administration Many different forms can be envisioned, and still fall within the scope of the present invention. Conceivable. For example, the anti-inflammatory drug of the present invention contains all drugs forming a drug combination. Forms a combination drug intended to be a convenient dosage form, such as an oral tablet It can be easily prescribed with one or more other therapeutic agents of interest. Prepare the formulation Different releases so that a relatively homogeneous dose is achieved by a person skilled in the art By creating a controlled release form of this drug with time, Half-life can be adjusted. In addition, the drug used for the combination drug is contained in the feed composition. Medicined feed, used as a mixture that simply mixes and exists together, is It can be prepared according to well-known principles. In addition, the present invention relates to the Co-administration achieved by co-administration of the drugs used for is also contemplated. like this Co-administration may even be by different dosage forms and routes of administration. The present invention Even if the individual drugs that make up the combination are administered to this dog at the same time, If not, the desired plasma level of the drug involved is maintained in the treated dog. Use of such a mixture on a different but regular and continuous dosing schedule I'm thinking more about use. All such drug combinations are well designed and administered. Technology.   The methods and compositions of the present invention treat or predict pain and / or inflammation in dogs. Useful to prevent. More or less discomfort due to stimulation of differentiated nerve endings Pain, which is a localized sensation of pain, or suffering, exists separately and distinctly from inflammation Or be considered different. For example, chronic pain and surgery And / or associated pain, such as intra- and post-operative pain, initially appears to be mostly inflammation and It doesn't matter. Opioid analgesics are effective in treating postoperative pain, Does not affect However, NSAIDs do not cure some types of postoperative pain. In treatment, it is superior to such opioid analgesics, and inflammation is usually absent. In situations that have caused sensitization of pain receptors to mechanical or chemical stimuli of pain Especially effective. NSAIDs are prostaglandins, mediators of inflammation Although it inhibits the biosynthesis and release of ginseng, the analgesic effects of NSAIDs Suggests that it may result from mechanisms other than inhibition of glandin synthesis Data.   Thus, they may be associated with tissue damage as well as disease progression and mediated by COX-2. And treatment of pain and inflammation, since they are most often present in The invention has been described in terms of its usefulness for prevention and prevention. However, that Pain and inflammation in relation to the utility of the invention in their treatment and prevention They are not intended to be bound together, so they are Objects, either separately or in combination with each other, on objects and other aspects Is to be considered herein.   The progression of inflammation itself is dependent on infectious agents, ischemia, antigen-antibody interactions, and fever or other May have a number of causes, including physical damage. For each of these causes The responses to them are characteristically different, but all have strong commonality. As clinical symptoms Include erythema, edema, tenderness and pain. Recognizing these different phases Although possible, they are each mediated by different mechanisms. First steep The transient phase involves local vasodilation and increased capillary permeability; a second delay The subacute phase involves the infiltration of leukocytes and phagocytes; and the third chronic proliferative phase Includes tissue degeneration and fibrosis. NSAIDs as therapeutic systems for anti-inflammatory drugs Enzymatic production and release of prostaglandins that fall into the pathogenesis of fever and fever It is thought that it works by inhibiting. However, NSAIDs Inhibits the formation of eicosanoids such as leukotrienes, which also contribute to inflammation Nor does it interfere with the formation of many other mediators of inflammation.   Among the NSAIDs having a carboxylic acid moiety, carprofen of the general formula (I) Genus compounds, and especially carprofen itself, and more particularly carprofen Only the (S) -enantiomer of the enzyme is surprisingly unexpected for the COX-2 isozyme. Has been found by the present invention to have a high degree of selectivity. This particular isoza IM is an important mediator of inflammation but does not interact with NSAIDs Or has no well understood relationship to the action of NSAIDs There are many other important mediators of inflammation. Such a mediator Include leukocytes of some systems; cell adhesion molecules; C5a, PAF and leuco. Trien BFourSoluble mediators, such as IL-1; Itokine; GM-CSF and TGF-β1Growth factors such as histamine, Bradykinin and 5-HT. The compound of the general formula (I) is described herein. Has been shown to be a unique inhibitor of COX-2, In particular, the compounds of the general formula (I) may exhibit their anti-inflammatory activity. I do not intend to tie it to a certain mechanism.   In fact, the anti-inflammatory mode of action of carprofen and other compounds of general formula (I) is What is poorly understood and its mode of action is also known as polymorphonuclear cells It has been further pointed out above that neutrophils may be involved. PAF , All of which promote inflammation, such cells aggregate, leukotrienes and Releases lysosomal enzymes and stimulates them to produce superoxide.   Unique among carprofen and compounds of general formula (I) among NSAIDs Well, I have already described it comprehensively. Compounds of general formula (I) are clearly NSAIDs s, but easily located in any of the recognized chemical classes of NSAIDs Not:  Carprofen and compounds of general formula (I) are propionic acids, The carbazole group of luprofen is heteroaryl instead of aryl Does not belong to the subclass of arylpropionic acids. Carprofen is acetic acid Belongs to the subclass of heteroarylacetic acids because it is propionic acid but not Absent. Carprofen can be used in other subclasses without twisting the basis of classification. It cannot be positioned as a shift. Recognized as having human COX-2 selective activity The only NSAIDs approved for human treatment that have been Nabumetone in the above list, which is 2-butanone. The active species is an acid metabolite However, this metabolite has only a COX-2 selectivity for carprofen in dogs. There is only one part.   Examples of many classical NSAIDs within this broad class include the generic name of each compound and And the compounds listed in the following table showing the IUPAC names and their structures. Enumerated All compounds are USP Dictionary of USAN and International Rudrug Names (USP Dictionary of USAN and International Drug Names) , 1995, C.I. A. Freeger (C.A.F leeger), United Statefa -Makopial Convention Ink (United States Pharmacopeial Convention) Inc.), Rockville, MD. USAN (United States name) program Name the drug a simple and useful unowned name, and the name choice Is started when entering the clinical investigation phase. Carprofen name and structure At the beginning of the table for ease of comparison. 1Registered trademark; approved for use in dogs outside the United States Description of the preferred embodiment   Carprofen compounds characterized by α-methyl-acetic acid functionality are: Carboxyl-containing or sulfonyl- or sulfonamides as indicated in the table above -Many times higher COX-2 selectivity in dogs than any of the contained NSAIDs . To demonstrate this unexpected property, the compound of the present invention, carprofen, has a CO 2 A comparison was made between the X-2 selectivity and the COX-2 selectivity of the specific compound selected from the above table. Was. The results will be specifically described by working examples described below.   As mentioned above, the selectivity for COX-2 depends on the CO2 inhibition for COX-2. As the ratio of X-1 inhibition or the ratio of COX-2 inhibition to COX-1 inhibition, Measure as an example. In the present description, COX against COX-2 inhibition in dogs The -1 inhibition ratio is used for brevity in nature. Both inhibition values are tested The more active the compound, the more IC50IC means small value50Value. It is essentially COX-1: COX-2, wherein the test compound is dog COX. When very selective for -2, the ratio is larger for much smaller numbers. Invert the ratio so that it is a critical number. Therefore, the most selective test for dog COX-2 The test compound is the one with the highest ratio number.                                 Example 1 Canine cyclooxygenase-1 with carprofen and other NSAIDs Evaluation of and -2 inhibition Protocol for Evaluation of Canine COX-1 Activity   The day before the measurement is to be carried out, the test drug compound is added to 0.1 mM of DMSO / 9.9. solubilize and dilute using Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) at 4 ° C. And stored overnight. On the day of the measurement, citrated blood was collected from donor dogs. , Centrifuged at 190 xg for 25 minutes at room temperature and the resulting platelet-rich plasma was Then, it was transferred to a new tube for further procedures. Plasma is added at room temperature for 10 minutes for 150 minutes. Washed by centrifugation at 0xg. Platelets are isolated from 0.2% bovine serum albumin Mink (BSA) and Hanks buffer containing 20 mM HEPES (containing Ca) First, the plate was washed with a platelet buffer containing The platelet sample was then 1.5x1 07/ Ml, and 50 μl of calcium ionophore together with calcium chloride. A (A23187) was added to 50 μl of test drug compound dilution in the plate to add 1 . Final concentrations were 7 μM A23187 and 1.26 mM Ca. Then Add 100 μl of washed dog platelets and incubate sample at 37 ° C. for 15 minutes After that, the reaction was stopped by adding 20 μl of 77 mM EDTA. Next The plate was then centrifuged at 2000 × g for 10 minutes at 4 ° C. before 50 μl of The supernatant was subjected to thromboxane B by enzyme immunity assay (EIA).Two(TSBTwoAbout) Measured. Percent inhibition of COX-1 and IC for test drug compounds50Calculate value TXB that can doTwoOf pg / ml for each plate Calculated from the standard line. Protocol for Evaluation of Canine COX-2 Activity   Obtained from the American Type Culture Collection named DH82 Canine histiocytoma (macrophage-like) cell line was transformed with various test drug compounds, COX- 2 Used to start a protocol to evaluate inhibitory activity. These cells After adding 10 μg / ml LPS to the flask containing Incubated overnight. Same test as described above for COX-1 protocol Drug compound dilutions were used for COX-2 measurements and were prepared the day before the measurements were made. Cells , Recovered by scraping from the culture flask, and then with 1% fetal bovine serum. Wash with the combined minimum Eagle's medium (MEM) and centrifuge for 2 minutes at 1500 rpm Release 3.2 × 10FiveAdjusted to a concentration of cells / ml. 50 μl of test drug dilution Add 50 μl of arachidonic acid in MEM to a final concentration of 10 μM, add 1.6x10Five100 μl cell suspension to a final concentration of cells / ml Was added. Incubate the test sample suspension for 1 hour, then at 4 ° C. for 10 minutes After centrifugation at 1000 rpm, 50 μl of each test drug sample was placed on an EIA plate. Supplied. Prostaglandin ETwo(PGETwoEIA for PGETwo The pg / ml concentration of was calculated from the standard line included for each plate. this The data show the percent inhibition of COX-2 and IC for the test drug compound.50Calculate value It was possible to do. Repeated studies of COX-1 and COX-2 inhibition were Made over the course of the month. The results are averaged and only one COX-1: COX-2 ratio Was calculated. Data obtained along with an indication of the number of tests performed for each test sample Are shown as values in the table below. Example 2 Inhibition of COX-1 and COX-2 activity by carprofen in dog whole blood ex vivo Bo measurement   The purpose of this study was to use COX-1 and COX-1 using ex vivo techniques on canine whole blood. Was to evaluate the inhibitory potency of carprofen on COX-2 and COX-2 activity . 10 mg / kg racemic 6-cloth administered by mouth (PO) in capsule dosage form B-α-methyl-carbazole-2-acetic acid (carprofen) was administered to three dogs Three dogs received 2 mg / kg carprofen according to the same criteria. And three dogs were untreated. Zero-hour blood sample in pre-dose survey Collected from all dogs, followed by blood samples at 1, 3, and 6 hours post-dose . 2 μl of (A) thromboxane B for measuring COX-1 activityTwo(TXBTwoBirth) Calcium ionophore A23187 to a final concentration of 50 μM to promote viability; or (B) Prostaglandin E for measuring COX-2 activityTwo(PGETwoPromotes the production of Containing any of the ribopolysaccharides (LPS) to a final concentration of 10 μg / ml. A test tube was prepared. The test tubes used as targets contain excipients, Was not stimulated by the addition of the substance. 500 μl of the sample blood was added to each of the above After adding to the test tube, if the test tube contains calcium ionophore for 1 hour, The test tube containing LPS was then incubated at 37 ° C. overnight. Inn Prevents occasional plasma agglutination after frozen plasma samples are thawed after incubation 10 μl of EDTA was added to a final concentration of 0.3%. Inn The cubated sample was centrifuged at 4 ° C. and the resulting ~ 200 μl plasma test The materials were collected and stored at -20 ° C in polypropylene 96-well plates. This The principle of tracer competition for antibody and the principle of Enzymes available from Cayman using colorimetric endpoint determination TXB using Immunity Measurement (EIA) kitTwoAnd PGETwoWas measured. blood The range of standard amounts that would provide a serum sample to a diagnostic or research tool kit, i.e., TXBTwoHas 1/500 and PGETwoWas diluted to approach 1/750 .   Further, the data shown in Table 3 below shows COX-1 and COX-1 based on their zero time values. And percent inhibition of COX-2 activity. Data produced per sample TXBTwoAnd PGETwoIn pg / ml of the treatment group. Plasma dilution , Was not included as an element in this data value.   The data in Table 3 show that at the 2 mg / kg dose, significant COX-2 inhibition was observed at all time points. It shows that there was. At 3 and 6 hours after dosing, a 10 mg / kg dose is obtained It is observed that there was a slight decrease in COX-2 inhibition compared to the data obtained . Also, the data in Table 3 show that at the 2 mg / kg dose, C This shows that there was no significant inhibition of OX-1 activity. The results of this study Was consistent with the excellent tolerance of carprofen observed by dogs. 10mg / Kg dose data show complete inhibition of COX-2 activity and COX-1 activity starting at 1 hour and reaching steady state over 3 and 6 hours Indicates that there was very strong inhibition of sex. Therefore, the data in Table 3 is 2 mg / k Clearly that g dose concentration of carprofen has good COX-2 selectivity Is shown. As the dose was increased from 2 to 10 mg / kg, COX-1 activity Increasing inhibition becomes apparent.   COX inhibition is the percent inhibition measured as measured in untreated subjects Observed if greater. The percent inhibition in the above table is simplified by the following equation: Calculated in a simple way: Example 3 Ex vivo determination of COX-2 activity inhibition by carprofen in dog whole blood   This study was performed using the procedure described in Example 2 above, except for the details described below. Followed.   2 mg / kg racemic 6-chloro-α administered by mouth (PO) in tablet dosage form -Methyl-carbazole-2-acetic acid (carprofen) in 3 dogs at 0 hours 3 dogs were given 4 mg / kg calprofe at time 0 according to the same criteria. And three dogs were untreated. Zero hours of pre-dose investigation Blood samples were collected from all dogs, followed by blood samples 2 and 4 hours after dosing. I did. Containing 2 μl of lipopolysaccharide (LPS) to a final concentration of 10 μg / ml Test tubes were prepared. Untreated test tubes were used as targets. 500 μl sample Blood was added to each tube described above and then incubated overnight at 37 ° C. ink After incubation, 10 μl of EDTA was added to a final concentration of 0.3%. . The incubated sample was centrifuged at 4 ° C. and the resulting ~ 200 μl Plasma samples were collected and stored at −20 ° C. in polypropylene 96-well plates. Was. Enzyme immunization measurements available from Cayman using colorimetric endpoint determination PGE using an EIA kitTwoWas measured. The plasma sample wasTwoso Was diluted 1/750.   Plasma samples were prepared on a 5 micron, 100 × 4.6 mm Chromtech Chiral A GP column and 10:90 v / v 2-propanol: 0.1 M phosphate buffer HPLC using a mobile phase consisting of pH 6.0 and fluorescence detection (285 nm excitation , 345 nm emission) were also measured for total plasma carprofen concentration. Inside After addition of (S) -naproxen as a part standard, a plasma sample (0.2 ml) was added to 0.1 ml. Buffered with 05 M citric acid pH 5.1, then 4: 1 v / v diethyl ether Te : Extracted with dichloromethane. The ether layer was separated and then 0.005M NaTwoCOThreeAfter back extraction with, the organic phase was discarded by aspiration. Aqueous phase to 0.05M Buffered with citric acid pH 5.1, then again with diethyl ether: dichlorometa Extracted. The ether is then transferred to a clean tube and evaporated under a stream of nitrogen And the residue was reconstituted in an analytical HPLC mobile phase.   Further, the data shown in Table 4 below wasTwoProduction (pg / ml / well), Percent inhibition of COX-2 activity based on the zero time value of each dog, as well as individual 1 shows dog plasma exposure.   The data in Table 4 shows that there was a slight difference between the doses 2 and 4 hours after dosing. Was observed, and the 4 mg / kg dose showed slightly greater COX-2 inhibition Is shown. Ex vivo COX-2 inhibition correlates well with carprofen plasma levels ing.     The percent inhibition in the above table is calculated in a simple manner by the following equation: Example 4 COX-2 activity by carprofen in a carrageenan-induced inflammation model Whole Blood In Vivo Measurement of Sex Inhibition The purpose of this study was to create a subcutaneously implanted chamber during induced inflammation. Monitoring of ex vivo COX-2 activity. COX-2 enzyme is carrageenan It can be detected by Western analysis as early as 5 hours after treatment (T. Curch T. Kirchner et al. Phamacol. Exp. Ther. (1997) 282, 1094-1101). Change Meanwhile, the COX-1 activity was simultaneously measured by the ex vivo method as described in Example 2. can do. Six beagle dogs were made of polyethylene with an outer diameter of about 4.2 cm. A golf ball that sways in the wind is surgically implanted under the skin just behind the scapula Was done. They were allowed to recover from surgery for one month before being assigned to the experimental group. Was done.   The experiment was performed twice in duplicate. On the day of the experiment, three dogs were 30 minutes before the start of inflammation Was given 2 mg / kg of carprofen orally and the other three dogs Used as illumination. Shave the hair around the ball and place a Hunted to find a hole in the tool. This area is then marked and marked with 2% yo. Sterilized with tincture. Insert the needle into the hole and call it exudate {EF} 1.5c The liquid of c was removed. After removing 1.5cc of EF, dissolve 0.33% carrageenan in water 1.5 cc of fluid was added to the ball to induce an inflammatory event. EF samples were collected from carragena Samples were collected at 0, 5, and 24 hours after injection. As described in the second embodiment, Blood samples were also collected so that in vivo COX-1 whole blood measurements could be performed.   The EF sample is the PGE found in in vivo samples.TwoDue to the small amount of Had to be manufactured. This is 4ml of PGETwoAffinity column (Cayman Che mical). The column was first washed with 10 ml of 0.1 M phosphate buffer. And then washed with 10 ml of water. Then, EF was added to a 0.1 M phosphate buffer. And diluted 1: 5 and added to the column. The column was filled with 10 ml of phosphate buffer, Then washed with 10 ml of water. Finally, 2.5 ml of 95% ethanol was added to PGE2. Removed from the column with knol. The sample is evaporated under a stream of nitrogen and then run As described in Examples 2 and 3, Cayman EIA PGETwo(COX-2) PGETwoDiluted for analysis.   Table 5 shows the carrageenan winds against the background level. PGE in LeTwoTo show that synthesis was induced by almost a 4-fold increase I have. This increase is seen at 5 hours and remains up to at least 24 hours. 2m Animals taking carprofen at g / kg each had a p-value of. 013 and . PGE statistically significant at 5 and 24 hours, which is 015TwoSynthetic fire It shows almost complete inhibition. Ex vivo COX-1 data was based on any of the tested TXB even at the time ofTwoShowed no inhibition. This is because carprofen Inhibits COX-2 and shows an effect on ex vivo COX-1 activity It is not shown. Example 5 80% inhibition of Cox-2 in dogs for a longer time than immediate release carprofen dosage form Calculating the rate and quantity of damaging carprofen controlled release dosage form oral drug supply   Preferred, more preferred, and most preferred useful for use in the present invention A study was conducted to obtain data to determine oral carprofen controlled release dosage form.   The plasma sample collected from the dog in Example 3 above was 5 micron 100 × 4.6 mm Chrome Techchiral AGP column and 10:90 v / v 2-propanol: 0. HPLC and fluorescence detection using a mobile phase consisting of 1 M phosphate buffer pH 6.0 (285 nm excitation, 345 nm emission) to determine total plasma carprofen concentration. It was measured even if it was. After addition of (S) -naproxen as internal standard, plasma samples ( 0.2 ml) is buffered with 0.05 M citric acid pH 5.1, then 4: 1 v / V diethyl ether: dichloromethane. Separate the ether layer, then Come on 0.005M NaTwoCOThreeAfter back extraction with, the organic phase was discarded by aspiration. Water phase Are buffered with 0.05 M citric acid pH 5.1, then again with diethyl ether : Extracted with dichloromethane. The ether was then transferred to a clean tube and Evaporated under a stream of air and the residue was reconstituted in an analytical HPLC mobile phase.   Carprofen plasma levels were plotted against COX-2 inhibition (from Example 3). I did it. Viewing this plot shows that 80% COX-2 inhibition is about 10 μg / ml. Occurs at plasma carprofen concentrations, 50% COX-2 inhibition is about 2 μg / ml Occurs at plasma carprofen concentration and 90% COX-2 inhibition is about 20 μg / Ml of plasma carprofen concentration.   After oral administration of an immediate release carprofen formulation to dogs at a dose of 2 mg / lb Was above 10 μg / ml for about 10.5 hours. According to the invention, 2 mg / lb / day is within the preferred dose range of carprofen. to go into.   A useful controlled release dosage form of carprofen according to the invention is a single dose of 2 mg / lb. After oral administration, carprofen plasma levels are mostly higher than 2 μg / ml for the day Is to maintain.   Preferred oral controlled-release dosage forms of carprofen according to the present invention The dosage form and the controlled release dosage form are the same dose, eg, 2, 1.8, 1.6 or 1 . When administered at 4 mg / lb, an immediate release dosage form of carprofen provides equivalent blood Plasma calprof higher than 10 μg / ml for longer than the time to maintain plasma levels This is to maintain the oxygen concentration. For example, the preferred 2 mg / lb oral of this invention Controlled release dosage forms have plasma calories greater than 10 μg / ml for more than 10.5 hours. Maintain the profen concentration.   Immediate release carprofen containing doses of 1.8, 1.6 and 1.4 mg / lb Dosage forms were 10 μg / ml for 9.5 hours, 8.5 hours and 7.5 hours, respectively. Maintain higher plasma carprofen concentrations.     The preferred 1.8 mg / lb oral controlled release carprofen dosage form is 9.5 hours Maintain plasma carprofen concentrations higher than 10 μg / ml for longer. same Similarly, the threshold times for the 1.6 mg / lb and 1.4 mg / lb doses, respectively, 8.5 hours and 7.5 hours. Higher than 2 mg / lb or 1.4 mg Of preferred oral controlled release carprofen dosage forms at doses lower than Performance characteristics can be similarly calculated by estimating linear pharmacokinetics.   A more preferred oral controlled release carprofen dosage form is an immediate release carprofen agent The form is longer than that observed when taking any higher dose or For maintaining plasma carprofen concentrations higher than 10 μg / ml for equal periods of time is there. These controlled release dosage forms are thus compatible with higher dose immediate release dosage forms. At least 80% COX- in dog blood for a longer time than is achieved 2 Maintain inhibition.   The most preferred oral controlled release carprofen dosage form is this oral controlled release carprofen When the fen dosage form is administered at a dose less than 2 mg / lb, an immediate release of 2 mg / lb longer than or equal to the time observed with the lb carprofen dosage form (10.5 hours) Can maintain plasma carprofen levels higher than about 10 μg / ml for an extended period of time. It can be. 2 mg / lb / day is present according to the invention as described herein. Due to the currently recommended and accepted effective oral dose, 2 mg / lb The performance of the oral immediate release dosage form is the basis for this comparison.   Canine carprofen plasma concentration higher than 10 μg / ml, as described below The release rate of the controlled release oral dosage form carprofen attributable to was calculated. Easy calculations Therefore, these calculated speeds are {zero order} speeds; therefore, the calculated speeds are For controlled release devices that release carprofen at a constant (ie, zero order) rate belongs to. The actual dosage form is only a fraction of their drug release time. Release at zero order and then release at first order or release at mixed order Is recognized by those skilled in the art. Carprofen feed rate (or release rate) Useful to make the definition even more clear to the skilled technician in the analysis below 80% of calprofe regardless of the drug release mechanism involved. Was defined by the time the drug left the dosage form.   Zero order attributed to simulated plasma carprofen concentrations higher than 10 μg / ml Release rates were measured by the method of Zhou and Notari. Elephant M. And N.I. Oral administration to select drugs for N. Re extended release formulations Methodology for using pharmacokinetic data and validation using simulated data See Method I, Biopharm Drug Disp, 1995. 16, 319-331. 2m in immediate release formulation The average data obtained from the oral administration of g / lb carprofen to dogs was formula                       C = Ci(E-S2t-E-S1t) ｛Here, Ci, STwo, And S1Is a parameter and t is time I applied. During the zero order release, the plasma carprofen concentration is determined by the following equation:   C = (k0Ci/ Dref) [(E-S1t-1) / S1− (E-S2t-1) / STwo] ｛Here, k0Is the zero order release rate and DrefIs the reference dose Was simulated. . After the release is completed, the following equation can be applied: RU: C = (k0Ci/ Dref) [[(1-e-S1T) / S1] E-S2t-[(1-eS2T) / STwo] E-S2t] ｛Where T = DCR/ K0And DCRIs the controlled release dose.                 Preferred oral controlled release carprofen dosage form   Table 6, shown below, shows the amount of cultivated carp over a period ranging from 1.6 to 19.2 hours. Oral controlled release carprofen dosage form releasing 80% of lofen (for 2 mg / lb) Amount) is higher than 10 μg / ml for more than 10.5 hours Demonstrate ability to level.   Table 7, shown below, shows the amount of cultivated carp over a period ranging from 1.6 to 19.2 hours. Oral controlled release carprofen dosage form releasing 1.8% of lofen (1.8 mg / l b) carprofen blood higher than 10 μg / ml for more than 9.5 hours Indicates that it has the ability to bring it to the plasma level.   Table 8, shown below, shows the amount of calp contained between 1.6 and 19.2 hours. Oral controlled release carprofen dosage form releasing 1.6% of lofen (1.6 mg / l b) higher than 10 μg / ml for more than 8.5 hours Indicates that it has the ability to bring it to the plasma level. Thus, at 1.6 mg / lb Preferred dosage form.   Table 9 shows that 8 of the carprofen contained from time to time ranging from 1.6 to 19.2 hours. Oral controlled release carprofen dosage form (1.4 mg / lb dose) releasing 0% Bring carprofen plasma levels higher than 10 μg / ml for longer than 7.5 hours Demonstrate ability. Thus, these are preferred dosage forms at 1.4 mg / lb. It is.               More preferred translocarprofen controlled release dosage form   The controlled release carprofen dosage form of this invention has a preferred effective dosage of 2 mg / mg. 10 μg for more than 10.5 hours, even when administered at doses lower than lb / Ml, especially since carprofen plasma levels can be maintained above Useful. Table 7 shows the calpro containing time from 4.8 to 19.2 hours. Oral controlled release carprofen dosage form releasing 1.8% of fen (1.8 mg / lb) Dose) is higher than 10 μg / ml for more than 10.5 hours Indicates that it has the ability to bring it to the plasma level. These are the 1.8 mg / lb dose levels. Is a more preferred dosage form.   Table 8 shows that 8 of the carprofen contained in the time spans from 4.8 to 19.2 hours. An oral controlled release carprofen dosage form (1.6 mg / lb dose) releasing 0% Achieving an immediate release dosage form for a time longer than 9.5 hours, ie 1.8 mg / lb For more than 10 μg / ml carprofen plasma levels To have the ability to These therefore correspond to a dose level of 1.6 mg / lb. Is a more preferred dosage form.   Table 9 shows that 80% of the contained carprofen was released between 4.8 and 19.2 hours. The oral controlled release carprofen dosage form (1.4 mg / lb dose) that is delivered is 8.5 hours Longer or equal time, ie, 1.6 mg / lb immediate release dosage form is achieved Carprofen plasma water higher than 10 μg / ml for longer than can be Shows the ability to conform. These therefore have a dose of 1.4 mg / lb. Levels are more preferred dosage forms.               Most preferred oral carprofen controlled release dosage form   The most preferred oral controlled release carprofen dosage form is this oral controlled release carprofen Immediate release 2 mg / l when fen dosage form is administered at a dose lower than 2 mg / lb b Longer than or equal to the time observed with the carprofen dosage form (10.5 hours) Time, can maintain plasma carprofen levels above about 10 μg / ml Things. 2 mg / lb / day is the effective dose currently recommended by the present invention. Because of the oral dose, the performance of the 2 mg / lb oral immediate release dosage form It is a basic standard for comparison purposes. Most Preferred of the Invention Using the Data of Tables 6-9 Clarify the characteristics of the oral controlled release dosage form.   At a 1.6 mg / lb dose, the most preferred oral controlled release carprofen dosage form is Over a range of 6.4 to 19.2 hours, 80% of the carprofen contained Release. Most preferred oral controlled release cal at 1.4 mg / lb dose The profen dosage form contains about 12.8 hours (10-14 hours) containing It releases 80% of luprofen.                                   Table 6 After taking a controlled release dosage form that releases carprofen at various rates (calculations), Number of hours at which lofen plasma concentration is greater than 10 μg / ml; dose = 2 mg / lb. Table 7 After taking a controlled release dosage form that releases carprofen at various rates (calculations), Number of hours at which lofen plasma concentration is greater than 10 μg / ml; dose = 1.8 mg / lb. Table 8 After taking a controlled release dosage form that releases carprofen at various rates (calculations), Number of hours at which lofen plasma concentration is greater than 10 μg / ml; dose = 1.6 mg / lb. Table 9 After taking a controlled release dosage form that releases carprofen at various rates (calculations), Number of hours at which lofen plasma concentration is greater than 10 μg / ml; dose = 1.4 mg / lb. Example 6 Carprofen implant for dogs.   Carprofen implants can be used for extended periods of time, eg, 3, 7, 30, etc. Useful for supplying carprofen across. This detailed example below shows how Useful and preferred rates of carprofen release from lofen-containing implants And clarifies the dose associated therewith.   Cal that will provide a steady state plasma carprofen concentration of 10 μg / ml The rate of introduction of profen into dogs was determined by Gibaldi M. (Gibaldi M.) and D . D. Perrier Pharmacokinetics II, Second Edition Drugs and the Pharmaceutical Scien ces, J .; J. Swarbrick, Volume 15, 1982, New York: Marce Rudecker, Inc. The following equation for: ｛Where CSSIs the steady state plasma carprofen concentration and R0Is the injection speed And Cl was calculated using 算 定, the total body clearance. Whole body cleara And the equation: ｛Where F is the bioavailability (presumed to be 1 in implants) D is the oral dose and AUC is the infinitely extrapolated plasma carprofen concentration Using the lower mean plot versus time curve｝, 2 mg / lb carprofen dog Calculated from the pharmacokinetics observed after oral administration to   A clearance of 5 ml / hr Cl / lb body weight was obtained. This Clearance and 50 μg / lb / using the target Css of 10 μg / ml Time carprofen release rate R0Is calculated and multiplied by 24 hours / day A daily dosing rate of 1.2 mg / lb / day was obtained. 3.6mg / lb or 8.4m g / lb or 36 mg / lb for a total dose of 3, 7, or 30 days, respectively. Will need for treatment. In summary, 50 pounds per hour per hour 8.4 mg of cal per pound of body weight, releasing carprofen at a rate of μg Implants containing profen had a plasma carprofen concentration of 10 μg / ml of 7 Maintain for days. This maintains 80% COX-2 inhibition for 7 days.   Maintain a plasma carprofen concentration of 2 μg / ml (50% COX-2 inhibition) To obtain the required implant dose and carprofen release rate for The dose targeting μg / ml and the release rate are linearly multiplied by 0.2 To adjust. Thus, for a target plasma carprofen concentration of 2 μg / ml, 10 μg / lb / h, ie 0.24 mg / lb / day carprofen release rate ,I need. For treatments of 3, 7, or 30 days, respectively, 0.72 mg / Requires a total dose of lb or 1.68 mg / lb or 7.2 mg / lb Will.   Maintain a plasma carprofen concentration of 20 μg / ml (90% COX-2 inhibition) To obtain the implant dose and carprofen release rate needed to The dose targeted at 0 μg / ml and the release rate are linearly multiplied by 2 Adjust to Thus, for a target plasma carprofen concentration of 20 μg / ml, 0 μg / lb / h, ie 2.4 mg / lb / day, the carprofen release rate ,I need. 7.2 mg / l for 3, 7, or 30 days of treatment, respectively b Or would require a total dose of 16.8 mg / lb or 72 mg / lb U.   Useful carprofen implants of the invention have rates of 0.24 mg / lb / day or more. Releases carprofen into the dog's body.   Preferred carprofen implants of the present invention are from 0.24 to 1.2 mg / lb / It releases carprofen into dogs at the rate of the day.   A further preferred carprofen implant of the present invention is from 1.2 to 2.4 mg / lb. Releases carprofen into the dog at a rate of / day.   Useful carprofen implants are implants that can be reasonably administered to dogs. Have a total carprofen dose of up to 2 gm limited by the size of This Of course, one or more implants can be administered simultaneously.                                 Example 7 Resolution of (S) -6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid   4.3 g of (R) -α-methylbenzylamine solution in 20 ml of acetone 9.7 g of partially resolved 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-vinegar The acid (the racemate of the previous resolution was recovered by filtration) was added to the solution. 24 at room temperature After standing for a time, the mixture is filtered, the filter cake is washed with cold acetone and after drying 7. 3 g were obtained. After two further recrystallizations from acetone, 1.9 g of (S) -6- Chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid (R) -α-methylbenzylamido Salt [α]n twenty two-13.6 ° was obtained. Further recrystallisation from acetone provides optical rotation Did not change. The salt is dissolved in 50 ml of warm acetone and, after filtration, the solution is It was poured into ml of dilute hydrochloric acid. After filtration and drying, 1.4 g were obtained. Recrystallization yielded 0.9 g of (S) -6-chloro-α-methyl-carbazolate. 2-α-acetic acid, melting point 198 ° -201 °) [α]n twenty two+53.2, (c 1.33 , CHThreeOH).                                 Example 8 Species specificity of COX-2 selectivity: Rattus norvegicus (white) And activity in species members of the mouse and Homo sapiens (human) species Activity in members of the species Canis familiaris (dogs)   Very high COX-2 selectivity exhibited by carprofen in dogs Has already been shown sufficiently in Example 1. Equally surprising is that the COX-2 enzyme This selective inhibition is not shared by other species and is specific to the Canis familiaris species. What is considered to be an unusual activity. This discovery was made by Latas Norvegi To members of the species Kas (white mouse) and Homo sapiens (human) Based on the evaluation of racemic carprofen inhibitory activity.   In vivo cyclooxygenase selectivity was determined using Agents & Actions, 32, (1991), 313. Rats were evaluated by the method of Griffiths described in -320. Prostaglandin PGE for measuring COX-2 inhibitory activity in rat synovial fluidTwoBirth It was evaluated by the effect of racemic carprofen on the raw. Synovial fluid is separated by the synovium. It is excreted and is contained in the joint cavity. During joint inflammation, COX-2 is induced in joint tissue. And the prostaglandin product accumulates in the synovial fluid. COX-1 inhibitory activity In a rat gastric mucosal lining containing a substantial amount of the constituent COX-1 isozyme Prostaglandin PGE measuredTwoOf racemic carprofen on production Was evaluated. Inhibition of this gastric isozyme results in adverse gastrointestinal side effects . COX-1 ED50Is 6.4 mg / kg while COX-2ED50Is , 0.63 mg / kg. These results indicate that in rats Profen has only 10-fold selectivity for COX-2 isozyme It indicates that   In humans, COX-2 inhibitory activity has been demonstrated by J. et al. Biol. Chem., 268, 23448-23454, 1993 IL-1 and phorbol myris by the method of Habib et al. Human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) stimulated by tart acetate (PMA) ) Was evaluated by the effect of racemic carprofen on the level of COX-2 in Was. These endothelial cells under stimulation of interleukin-1 (IL-1) and PMA It is most likely that the vesicle contains a significant amount of the induced COX-2 isozyme. COX-1 inhibitory activity was measured using Inflamm. Res., 44, 253-257, 1995 Washed platelet (HWP) TXB by Grossman et al.TwoBiochemical measurements Influence of racemic carprofen on COX-1 level measured by standard method Was evaluated. These platelets contain significant amounts of the constituent COX-1 isozymes. Most likely. HUVEC (COX-2) IC50(ΜM) is 1 . 20 while HWP TXBTwo(COX-1) IC50(ΜM) is 0.7 It was 7. These results indicate that in humans, CO This indicates that there is no selectivity for the X-2 isozyme.                                 Example 9 (S) -6-Chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid tablet formulation                               Tablet formulation Example 10 (S) -6-Chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid capsule formulation                           Capsule formulation Example 11 Parenteral formulation of (S) -6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid                             Parenteral formulation

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page    (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, L S, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ , BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL , AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, E E, ES, FI, GB, GE, GH, HU, ID, IL , IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, M K, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO , RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, Y U, ZW

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリス(Canis familia ris)の種の一構成員における、疼痛および炎症の進行ならびに誘導シクロオキシ ゲナーセ−２（ＣＯＸ−２）の活性と関連した疾患を治療または予防すると同時 に、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害することにより｛こ こで、ＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ−２阻害 になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なくとも３：１で ある｝構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連し た望ましくない副作用を軽減または排除する方法であって、カニス・ファミリア ーリスの種の当該構成員に上述の制限による疼痛および炎症を治療するのに治療 上効果的な量の下記一般式の化合物： ［ここで、Ｒ2は、 であり ｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシア ミノ、一−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ、二−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノであ り；ＸおよびＹは、独立に、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；そしてｎは 、１または２である｝； Ｒ6は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、またはニト ロであり； Ｒ9は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ2） アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換さ れてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより 任意に一−置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはフェニルである｝；ま たは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1｛ここで、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである｝で ある］； ＸとＹが、異なる場合、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体；なら びに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学的 に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物を含む抗炎症選 択ＣＯＸ−２阻害化合物を投与することを含む、前記方法。 ２． 当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、カルプロフェン、即ち６− クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸である、請求項１に記載の 疼痛および炎症の進行および疾患を治療または予防する方法。 ３． 当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、完全に、カルプロフェン、 即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（Ｓ）−鏡像異 性体から成る、請求項１に記載の疼痛および炎症の進行および疾患を治療または 予防する方法。 ４． 請求項１、２、または３におけるような炎症の進行および疾患を治療ま たは予防する方法であって、当該阻害化合物を、以下の条件下で１種以上の他の 治療上活性な薬物と組み合わせて用いることを更に含む、前記方法： Ａ． 関節が、重篤な炎症になり、同時に、細菌、真菌、原虫類、および／ま たはウィルスにより感染した場合、当該阻害化合物を、１種以上の抗生物質、抗 真菌剤、抗原虫類剤、および／または抗ウィルス剤治療薬と組み合わせて投与す る； Ｂ． 疼痛および炎症の数倍の治療を所望である場合、当該阻害物質を、以下 から必須的に成る群から独立に選ばれる１種以上の構成要素を含む、炎症の他の メディエーターの阻害物質と組み合わせて投与する： １．ＮＳＡＩＤｓ； ２．Ｈ1−レセプターアンタゴニスト； ３．キニン−Ｂ1−およびＢ2−レセプターアンタゴニスト； ４．ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ2−、およびＰＧＥ−レセプターアンタゴ ニストから成る群から選ばれるプロスタグランジン阻害物質； ５．トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ２−）阻害物質； ６．５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害物質； ７．ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−、およびＬＴＢ4−阻害 物質； ８．ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト； ９．１つ以上の親水基と結合したアウロチオ基の形態の金； １０．シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートから成る 群から選ばれる免役抑制剤； １１．抗炎症グルココルチコイド類； １２．ペニシラミン； １３．ヒドロキシクロロキン； １４．コルヒチン；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害物質 ；ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンから選 ばれる尿酸排泄薬を含む、抗痛風薬； Ｃ． 老犬に見られる疾患状態、症候群および症状の老犬を治療しようとする 場合、当該阻害化合物を、以下から必須的に成る群から独立に選ばれる１つ以上 の構成要素と組み合わせて投与する： １．記憶喪失および障害を防止する認識治療薬； ２．以下から成る群から選ばれる、抗高血圧剤ならびにアテローム動脈硬化 症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞の結果を相 殺するよう意図された他の心血管作動薬： ａ．利尿薬； ｂ．血管拡張薬； ｃ．β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト； ｄ．アンジオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、単 独または任意に中性エンドペプチダーゼ阻害物質と共に； ｅ．アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト； ｆ．レニン阻害物質； ｇ．カルシウムチャンネル遮断薬； ｈ．交感神経遮断薬； ｉ．α2−アドレナリンアゴニスト； ｊ．α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト；および ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質（抗−高コレステロール血症 薬）； ３．以下から選ばれる抗腫瘍薬： ａ．以下から選ばれる抗有糸分裂薬： ｉ．以下から選ばれるビンカアルカロイド： ［１］ビンブラスチン、および ［２］ビンクリスチン； ４．成長ホルモン分泌促進薬； ５．強力な鎮痛薬； ６．局所および全身麻酔薬；ならびに ７．Ｈ2−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害物質および他の 胃保護薬。 ５． そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成員 における、疼痛および炎症の進行ならびに誘導シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯ Ｘ−２）の活性と関連した疾患を治療または予防すると同時に、構成シクロオキ シゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の活性の同時阻害と関連した望ましくない副作用 を軽減または排除するための医薬組成物であって、 Ａ．下記一般式の化合物： ［ここで、Ｒ2は、であり｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ヒドロ キシアミノ、一−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ、二−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミ ノであり；ＸおよびＹは、独立に、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；そし てｎは、１または２である｝； Ｒ6は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、またはニト ロであり； Ｒ9は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ2） アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換さ れてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより 任意に一−置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはフェニルである｝；ま たは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1｛ここで、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである｝で ある］； ＸとＹが、異なる場合、その（−）（Ｒ）および（＋）（Ｓ）鏡像異性体；なら びに疼痛および炎症を治療または予防するのに治療上活性である、全ての薬学的 に許容することのできるその塩形態、プロドラッグおよび代謝物を含む抗炎症選 択ＣＯＸ−２阻害化合物を含む、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択 的に阻害する｛ここで、ＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害の選択比率は、≧８０ ％ＣＯＸ−２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少 なくとも３：１である｝疼痛および炎症を治療するのに治療上効果的な量の抗炎 症選択ＣＯＸ−２阻害化合物；ならびに Ｂ．薬学的に許容することのできるそのための担体を含む、前記医薬組成物 。 ６． 当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、カルプロフェン、即ち６− クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸である、請求項５に記載の 医薬組成物。 ７． 当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、完全に、カルプロフェン、 即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（Ｓ）−鏡像異 性体から成る、請求項５に記載の医薬組成物。 ８． 当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、 Ａ．動脈内、皮内もしくは経皮、皮下、筋肉内、髄腔内、くも膜下、または 静脈である適切な液体形態の注射または輸液｛ここで、当該阻害化合物は： １．溶質として溶液に含まれる； ２．不連続相のエマルジョン、または注射もしくは輸液により逆転する逆 エマルジョンの不連続相中に含まれ、当該エマルジョンは、適切な乳化剤を含む ；または ３．コロイドもしくは微粒子形態で懸濁した固形物として懸濁液中に含ま れ、当該懸濁液は、適切な懸濁化剤を含む｝； Ｂ．デポーとして適切な体組織または腔内への注射または輸液｛ここで、当 該組成物は、当該阻害物質の貯蔵、そして以後、全身的配分による当該阻害化合 物の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供する｝； Ｃ．適切な固形物形態で適切な体組織または腔内への点滴、吸入または吹入 ｛ここで、当該阻害化合物は： １．当該阻害化合物の遅延−、持続−、および／または制御−放出を提供 する固形移植組成物中に含まれる； ２．肺の中に吸入される微粒子組成物中に含まれるか；または ３.当該適切な体組織もしくは腔内に吹き込まれる微粒子組成物中に含ま れ、ここで、当該組成物は、当該阻害化合物の遅延−、持続−、および／または 制御−放出を任意に提供してもよい｝；または Ｄ．当該阻害化合物の経口供給に適した固形または液体形態で摂取｛ここで 、当該阻害化合物は： １．固形剤形中に含まれるか；または ２．液体剤形中に含まれる｝ による全身的投与に好適な剤形で提供されることを更に含む、請求項５、６また は７に記載の医薬組成物。 ９． 請求項８に記載の医薬組成物であって、当該剤形が、実質的に、坐剤； 遅延放出錠剤、カプセル剤、カプレット剤(caplet)、トローチ剤(lozenge)、ト ローチ剤(troche)、および多粒子剤から成る群から選ばれる固形経口剤形；当該 構成員の胃から離れた供給を容易にするために、治療しようとする当該構成員の 胃での放出および吸収を防ぐ腸溶コーティング錠剤およびカプセル剤；少なくと も１０時間にわたって制御された方法で当該阻害物質の全身的供給を提供する持 続放出経口錠剤、カプセル剤および微粒子剤；チュアブルまたは摂取可能な経口 錠剤：単位用量パケット一包錠、当該単位用量パケット一包錠から作られる懸濁 液、経口懸濁液用散剤、またはそれ自体経口懸濁液；速溶性錠剤；カプセル化液 剤；経口ペースト剤；当該構成員の食物に含まれているか又は含ませられる顆粒 形態；ならびに当該阻害物質が、当該風味の良い咀嚼物と共に食い尽くされるか 、もしくは治療される当該構成員による咀嚼中に食い尽くされない当該咀嚼物か らの滲出により供給される風味の良いチュアブル形態物；液剤、懸濁剤、エマル ジョン剤、逆エマルジョン剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、および濃縮 物から成る群から選ばれる液体経口剤形；ならびに当該固形剤形中に含ませる有 効成分のマイクロカプセル化処方物を含む上述の固形剤形から成る群から独立に 選ばれる１つ以上の構成要素を含む、前記医薬組成物。 １０． 経口制御放出カルプロフェン剤形が、約２ｍｇ／ｌｂ以下の用量で投 与される場合、１０．５時間より長い時間約１０μｇ／ｍｌより高い血漿カルプ ロフェン水準を維持することができる、請求項９に記載の医薬組成物。 １１． 実質的に以下から成る群から独立に選ばれる１種以上の他の治療上活 性な薬物と組み合わせた当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物を更に含む、請 求項５、６または７に記載の医薬組成物： Ａ． １種以上の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫類剤、または抗ウィルス剤治療 薬を含む抗感染薬； Ｂ． 以下から必須的に成る群から独立に選ばれる１種以上の構成要素を含む 、炎症の他のメディエーターの阻害物質： １．ＮＳＡＩＤｓ； ２．Ｈ1−レセプターアンタゴニスト； ３．キニン−Ｂ1−およびＢ2−レセプターアンタゴニスト； ４．ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ2−、およびＰＧＥ−レセプターアンタゴ ニストから成る群から選ばれるプロスタグランジン阻害物質； ５．トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ２−）阻害物質； ６．５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害物質； ７．ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−、およびＬＴＢ4−阻害 物質； ８．ＰＡＦ−レセプターアンタゴニスト； ９．１つ以上の親水基と結合したアウロチオ基の形態の金； １０．シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキサートから成る 群から選ばれる免役抑制剤； １１．抗炎症グルココルチコイド類； １２．ペニシラミン； １３．ヒドロキシクロロキン； １４．コルヒチン；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害物質 ；ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンから選 ばれる尿酸排泄薬を含む、抗痛風薬； Ｃ． 以下から必須的に成る群から独立に選ばれる１つ以上の構成要素を含む 、老犬の治療のための治療薬： １．記憶喪失および障害を防止する認識治療薬； ２．以下から成る群から選ばれる、抗高血圧剤ならびにアテローム動脈硬化 症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞の結果を相 殺するよう意図された他の心血管作動薬： ａ．利尿薬； ｂ．血管拡張薬； ｃ．β−アドレナリンレセプターアンタゴニスト； ｄ．アンジオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、単 独または任意に中性エンドペプチダーゼ阻害物質と共に； ｅ．アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト； ｆ．レニン阻害物質； ｇ．カルシウムチャンネル遮断薬； ｈ．交感神経遮断薬； ｉ．α2−アドレナリンアゴニスト； ｊ．α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト；および ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質（抗−高コレステロール血症 薬）； ３．以下から選ばれる抗腫瘍薬： ａ．以下から選ばれる抗有糸分裂薬： ｉ．以下から選ばれるビンカアルカロイド： ［１］ビンブラスチン、および ［２］ビンクリスチン； ４．成長ホルモン分泌促進薬； ５．強力な鎮痛薬； ６．局所および全身麻酔薬；ならびに ７．Ｈ2−レセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害物質および他の 胃保護薬。 １２． そのような治療を必要とするカニス・ファミリアーリスの種の一構成 員における、疼痛および炎症の進行および疾患の治療的処置または予防のための 商業用途に適したパッケージであって、 Ａ． 任意に、外側のパッケージ及びその中に取り外しができるように収め られている内側の容器の形態であってもよい適切な容器 Ｂ． 当該容器に封入された、一般式： ［ここで、Ｒ2は、であり ｛ここで、Ａは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシア ミノ、一−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ、二−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノであ り；ＸおよびＹの一方はＨであり、他方は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり；そして ｎは、１または２である｝； Ｒ6は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメチル、またはニト ロであり； Ｒ9は、Ｈ；（Ｃ1−Ｃ2）アルキル；フェニルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ2） アルキル｛ここで、フェニルは、フルオロまたはクロロにより任意に一−置換さ れてもよい｝；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ｛ここで、Ｒは、フルオロまたはクロロにより 任意に一−置換されてもよい（Ｃ1−Ｃ2）アルキルまたはフェニルである｝；ま たは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ1（ここで、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである｝で ある］の抗炎症選択ＣＯＸ−２阻害化合物｛ここで、（＋）（Ｓ）鏡像異性体は 、少なくとも７５％の量で存在する｝；ならびに疼痛および炎症を治療または予 防するのに治療上活性である、全ての薬学的に許容することのできるその塩形態 、プロドラッグおよび代謝物の適切な剤形；ならびに Ｃ． 当該容器に添付、当該容器の中に封入、または当該容器の必須の部分 として表示される、当該容器と関連させた印刷した使用説明および情報提供物［ 当該使用説明および情報提供物は、当業界の通常の技術を有するその読者に伝え る言葉の中で、治療しようとするカニス・ファミリアーリスの種の当該構成員に 投与した場合、当該パッケージに入っている当該一般式（Ｉ）の化合物を含む治 療薬が、当該イヌにおける疼痛および炎症が存在する又は予見される部位で誘導 されるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を効果的に阻害し、それにより 、さもなくば、それに起因するであろう当該疼痛および炎症を治療または予防す ると同時に、ＣＯＸ−１活性に対してＣＯＸ−２活性を選択的に阻害することに より｛ここで、ＣＯＸ−２：ＣＯＸ−１活性阻害の選択比率は、≧８０％ＣＯＸ −２阻害になる用量で測定した全血のエクスビボ阻害水準に基づいて少なく とも３：１である｝構成シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）の活性の同時 阻害と関連した望ましくない副作用を軽減または排除することを述べている］を 含む、前記パッケージ。 １３． 一般式（Ｉ）の当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、カルプロ フェン、即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸を含む、 請求項１２に記載のパッケージ。 １４． 当該抗炎症選択的ＣＯＸ−２阻害化合物が、完全に、カルプロフェン 、即ち６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸の（Ｓ）−鏡像 異性体から成る、請求項１２に記載のパッケージ。[Claims] 1. Treating a disease associated with the development of pain and inflammation and the activity of induced cyclooxygenase-2 (COX-2) in a member of the species Canis familia ris in need of such treatment Or by simultaneously inhibiting and selectively inhibiting COX-2 activity relative to COX-1 activity. Here, the selection ratio of COX-2: COX-1 activity inhibition is ≧ 80% COX-2 inhibition. A method for reducing or eliminating undesirable side effects associated with concomitant inhibition of activity of constituent cyclooxygenase-1 (COX-1), which is at least 3: 1 based on whole blood ex vivo inhibition levels measured at different doses. A therapeutically effective amount of a compound of the general formula below for treating pain and inflammation in a member of the species of the species Canis familiarius with the aforementioned limitations: : [Where R 2 is Wherein A is hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, hydroxyamino, 1- (C 1 -C 2 ) alkylamino, 2- (C 1 -C 2 ) alkylamino X and Y are independently H or (C 1 -C 2 ) alkyl; and n is 1 or 2; R 6 is halogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, trifluoro R 9 is H; (C 1 -C 2 ) alkyl; phenyl or phenyl- (C 1 -C 2 ) alkyl where phenyl is optionally monosubstituted by fluoro or chloro in C (= O) -R {wherein, R represents optionally one by fluoro or chloro - - optionally substituted (C 1 -C 2) alkyl or phenyl}; which may be} is or - C (= O) -O-R 1 { wherein, R 1 , (C 1 -C 2) alkyl in which}]; X and Y are, if different, the (-) (R) and (+) (S) enantiomer; and treating or preventing pain and inflammation Administering said anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound, including all pharmaceutically acceptable salt forms, prodrugs and metabolites thereof, which are therapeutically active. 2. The treatment or prevention of pain and inflammation progression and disease according to claim 1, wherein the anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound is carprofen, that is, 6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid. how to. 3. 2. The anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound according to claim 1, wherein the compound consists entirely of carprofen, the (S) -enantiomer of 6-chloro- [alpha] -methyl-9H-carbazole-2-acetic acid. A method of treating or preventing pain and inflammation progression and disease. 4. 4. A method for treating or preventing progression of inflammation and disease as in claim 1, 2 or 3, wherein the inhibitory compound is combined with one or more other therapeutically active drugs under the following conditions: The method further comprising: A. If the joint becomes severely inflamed and simultaneously infected by bacteria, fungi, protozoa, and / or viruses, the inhibitor compound may be treated with one or more antibiotics, antifungals, antiprotozoal agents, and And / or administered in combination with an antiviral therapeutic; B. If it is desired to treat several times the pain and inflammation, combine the inhibitor with an inhibitor of another mediator of inflammation, comprising one or more components independently selected from the group consisting essentially of: Administer: 1. NSAIDs; 2. H 1 -receptor antagonists; 3. kinin-B 1 -and B 2 -receptor antagonists; PGD-, PGF-, PGI 2 -, and PGE- prostaglandin inhibitors selected from the group consisting of receptor antagonists; 5. Thromboxane A 2 (TXA2-) inhibitors; 6.5-and 12-lipoxygenase inhibitors; 7. Leukotriene LTC 4 -, LTD 4 / LTE 4 -, and LTB 4 - inhibitor; 8. 9. PAF-receptor antagonists; 9. Gold in the form of aurothio groups bound to one or more hydrophilic groups; 10. an immunosuppressant selected from the group consisting of cyclosporine, azathioprine, and methotrexate; 11. anti-inflammatory glucocorticoids; 12. penicillamine; 13. hydroxychloroquine; B. colchicine; a xanthine oxidase inhibitor, including allopurinol; and an anti-gout drug, including a uric acid excretory drug selected from probenecid, sulfinpyrazone, and benzbromarone; When treating an old dog with the disease states, syndromes and conditions found in the old dog, the inhibitory compound is administered in combination with one or more components independently selected from the group consisting essentially of: 1. 1. Cognitive therapeutics that prevent memory loss and disability; Antihypertensives and other cardiovascular agents intended to offset the consequences of atherosclerosis, hypertension, myocardial ischemia, angina, congestive heart failure, and myocardial infarction, selected from the group consisting of: a. Diuretics; b. A vasodilator; c. β-adrenergic receptor antagonist; d. Angiotensin-II converting enzyme inhibitor (ACE-inhibitor), alone or optionally with a neutral endopeptidase inhibitor; e. Angiotensin II receptor antagonist; f. A renin inhibitor; g. Calcium channel blockers; h. A sympathomimetic; i. α 2 - adrenergic agonist; j. an α-adrenergic receptor antagonist; and k. 2. HMG-CoA-reductase inhibitors (anti-hypercholesterolemia drugs); An antitumor drug selected from: a. An antimitotic selected from: i. 3. Vinca alkaloids selected from: [1] vinblastine, and [2] vincristine; 4. growth hormone secretagogue; 5. powerful analgesics; 6. local and general anesthetics; and H 2 - receptor antagonists, proton pump inhibitors and other gastroprotective agents. 5. Treating or preventing a disease associated with the development of pain and inflammation and the activity of inducible cyclooxygenase-2 (CO X-2) in a member of the species of Canis familiaris in need of such treatment; A pharmaceutical composition for reducing or eliminating undesirable side effects associated with co-inhibition of cyclooxygenase-1 (COX-1) activity, comprising: A compound of the following general formula: [Where R 2 is Wherein A is hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, hydroxyamino, 1- (C 1 -C 2 ) alkylamino, 2- (C 1 -C 2 ) alkylamino X and Y are independently H or (C 1 -C 2 ) alkyl; and n is 1 or 2; R 6 is halogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, trifluoro R 9 is H; (C 1 -C 2 ) alkyl; phenyl or phenyl- (C 1 -C 2 ) alkyl where phenyl is optionally monosubstituted by fluoro or chloro in C (= O) -R {wherein, R represents optionally one by fluoro or chloro - - optionally substituted (C 1 -C 2) alkyl or phenyl}; which may be} is or - C (= O) -O-R 1 { wherein, R 1 , (C 1 -C 2) alkyl in which}]; X and Y are, if different, the (-) (R) and (+) (S) enantiomer; and treating or preventing pain and inflammation COX-1 activity against COX-1 activity, including anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compounds, including all pharmaceutically acceptable salt forms, prodrugs and metabolites thereof, that are therapeutically active to 2 selectively inhibits activity {where the selectivity ratio of COX-2: COX-1 activity inhibition is at least 3 based on whole blood ex vivo inhibition levels measured at doses that result in ≧ 80% COX-2 inhibition. B .: a therapeutically effective amount of an anti-inflammatory selective COX-2 inhibitor compound to treat pain and inflammation; Such a pharmaceutical composition, comprising a pharmaceutically acceptable carrier therefor. 6. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound is carprofen, ie, 6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid. 7. 6. The anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound according to claim 5, wherein the compound consists entirely of carprofen, the (S) -enantiomer of 6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid. Pharmaceutical composition. 8. The anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound comprises: Injection or infusion in a suitable liquid form which is intraarterial, intradermal or transdermal, subcutaneous, intramuscular, intrathecal, subarachnoid or intravenous, wherein the inhibitory compound is: 1. Included in solution as solute; 2. Included in the discontinuous phase emulsion, or the discontinuous phase of a reverse emulsion that is reversed by injection or infusion, wherein the emulsion comprises a suitable emulsifier; B. contained in suspension as a solid suspended in colloidal or particulate form, the suspension containing a suitable suspending agent; Injection or infusion into a body tissue or cavity suitable as a depot, wherein the composition comprises storage of the inhibitor, and then delaying, sustaining, and / or controlling the inhibitory compound by systemic distribution -Providing release; C. Infusion, inhalation or insufflation into the appropriate body tissue or cavity in the appropriate solid form, where the inhibitory compound is: 1. Included in solid implant compositions that provide delayed-, sustained-, and / or controlled-release of the inhibitory compound; Contained in a particulate composition inhaled into the lung; or 3. contained in a particulate composition that is blown into the appropriate body tissue or cavity, wherein the composition comprises A. Delayed-, sustained-, and / or controlled-release may optionally be provided; Ingestion of the inhibitory compound in a solid or liquid form suitable for oral delivery, wherein the inhibitory compound is: 1. included in a solid dosage form; or The pharmaceutical composition according to claim 5, 6 or 7 further comprising being provided in a dosage form suitable for systemic administration by a drug contained in a liquid dosage form. 9. 9. The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the dosage form is substantially a suppository; a delayed release tablet, capsule, caplet, lozenge, troche, And a solid oral dosage form selected from the group consisting of multiparticulates; an enteric coating that prevents release and absorption in the stomach of the member to be treated to facilitate delivery of the member away from the stomach Tablets and capsules; sustained release oral tablets, capsules and microparticles that provide a systemic delivery of the inhibitor in a controlled manner for at least 10 hours; chewable or ingestible oral tablets: single unit packet packets; A suspension made from the unit dose packet packet, a powder for oral suspension, or an oral suspension itself; a rapidly dissolving tablet; an encapsulated solution; an oral paste; In the form of granules contained in or contained in the chew; and the exudate from the chew, wherein the inhibitor is consumed by the chew by the tasty chew or is not consumed during chewing by the member to be treated Chewable form provided by the company; liquid oral dosage forms selected from the group consisting of solutions, suspensions, emulsions, inverse emulsions, elixirs, extracts, tinctures, and concentrates; Such a pharmaceutical composition, comprising one or more components independently selected from the group consisting of the solid dosage forms described above, comprising a microencapsulated formulation of the active ingredient included in the dosage form. 10. 10. The method of claim 9, wherein the oral controlled release carprofen dosage form is capable of maintaining plasma carprofen levels above about 10 μg / ml for more than 10.5 hours when administered at a dose of about 2 mg / lb or less. Pharmaceutical composition. 11. 8. The anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound of claim 5, 6, or 7 further comprising one or more other therapeutically active drugs independently selected from the group consisting of: Pharmaceutical composition: A. An anti-infective, including one or more antibiotic, antifungal, antiprotozoal, or antiviral therapeutics; Inhibitors of other mediators of inflammation, comprising one or more components independently selected from the group consisting essentially of: 1. NSAIDs; 2. H 1 -receptor antagonists; 3. kinin-B 1 -and B 2 -receptor antagonists; PGD-, PGF-, PGI 2 -, and PGE- prostaglandin inhibitors selected from the group consisting of receptor antagonists; 5. Thromboxane A 2 (TXA2-) inhibitors; 6.5-and 12-lipoxygenase inhibitors; 7. Leukotriene LTC 4 -, LTD 4 / LTE 4 -, and LTB 4 - inhibitor; 8. 9. PAF-receptor antagonists; 9. Gold in the form of aurothio groups bound to one or more hydrophilic groups; 10. an immunosuppressant selected from the group consisting of cyclosporine, azathioprine, and methotrexate; 11. anti-inflammatory glucocorticoids; 12. penicillamine; 13. hydroxychloroquine; B. colchicine; a xanthine oxidase inhibitor, including allopurinol; and an anti-gout drug, including a uric acid excretory drug selected from probenecid, sulfinpyrazone, and benzbromarone; A therapeutic agent for the treatment of old dogs, comprising one or more components independently selected from the group consisting essentially of: 1. Cognitive therapeutics that prevent memory loss and disability; Antihypertensives and other cardiovascular agents intended to offset the consequences of atherosclerosis, hypertension, myocardial ischemia, angina, congestive heart failure, and myocardial infarction, selected from the group consisting of: a. Diuretics; b. A vasodilator; c. β-adrenergic receptor antagonist; d. Angiotensin-II converting enzyme inhibitor (ACE-inhibitor), alone or optionally with a neutral endopeptidase inhibitor; e. Angiotensin II receptor antagonist; f. A renin inhibitor; g. Calcium channel blockers; h. A sympathomimetic; i. α 2 - adrenergic agonist; j. an α-adrenergic receptor antagonist; and k. 2. HMG-CoA-reductase inhibitors (anti-hypercholesterolemia drugs); An antitumor drug selected from: a. An antimitotic selected from: i. 3. Vinca alkaloids selected from: [1] vinblastine, and [2] vincristine; 4. growth hormone secretagogue; 5. powerful analgesics; 6. local and general anesthetics; and H 2 - receptor antagonists, proton pump inhibitors and other gastroprotective agents. 12. A package suitable for commercial use for the therapeutic treatment or prevention of pain and inflammation progression and disease in a member of the species Canis familiaris in need of such treatment, comprising: A. A suitable container, optionally in the form of an outer package and an inner container removably contained therein. The general formula enclosed in the container: [Where R 2 is Wherein A is hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy, amino, hydroxyamino, 1- (C 1 -C 2 ) alkylamino, 2- (C 1 -C 2 ) alkylamino One of X and Y is H and the other is (C 1 -C 2 ) alkyl; and n is 1 or 2; R 6 is halogen, (C 1 -C 3 ) alkyl; R 9 is H; (C 1 -C 2 ) alkyl; phenyl or phenyl- (C 1 -C 2 ) alkyl {wherein phenyl is optionally substituted by fluoro or chloro -C (= O) -R where R is (C 1 -C 2 ) alkyl or phenyl optionally mono-substituted by fluoro or chloro; Or -C (= O) -OR 1 (where, R 1 is (C 1 -C 2 ) alkyl], an anti-inflammatory selective COX-2 inhibitor compound wherein the (+) (S) enantiomer is present in an amount of at least 75% And suitable dosage forms of all pharmaceutically acceptable salt forms, prodrugs and metabolites thereof, which are therapeutically active for treating or preventing pain and inflammation; The printed instructions and information provided in connection with the container, attached to, enclosed within, or displayed as an integral part of the container [The instructions and information In words to the skilled reader, when administered to the member of the species of Canis familiaris to be treated, the therapeutic agent containing the compound of general formula (I) in the package will Effectively inhibits cyclooxygenase-2 (COX-2) induced at the site where pain and inflammation is present or foreseen in the dog, whereby the pain and inflammation otherwise would be attributed to it By selectively inhibiting COX-2 activity relative to COX-1 activity at the same time as treating or preventing the disease. Here, the selection ratio of COX-2: COX-1 activity inhibition is ≧ 80% COX −2. At least 3: 1 based on the ex vivo inhibition level of whole blood measured at the inhibitory dose {reducing or eliminating undesirable side effects associated with concomitant inhibition of activity of constituent cyclooxygenase-1 (COX-1); Said package. 13. 13. The package of claim 12, wherein the anti-inflammatory selective COX-2 inhibitor compound of general formula (I) comprises carprofen, i.e., 6-chloro- [alpha] -methyl-9H-carbazole-2-acetic acid. 14． 13. The anti-inflammatory selective COX-2 inhibitory compound according to claim 12, wherein the compound completely consists of carprofen, the (S) -enantiomer of 6-chloro-α-methyl-9H-carbazole-2-acetic acid. package.
JP10547869A 1997-05-05 1998-05-01 COX-2 selective carprofen for the treatment of pain and inflammation in dogs Pending JP2000513020A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4563597P 1997-05-05 1997-05-05
US60/045,635 1997-05-05
PCT/IB1998/000662 WO1998050033A1 (en) 1997-05-05 1998-05-01 Cox-2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000513020A true JP2000513020A (en) 2000-10-03

Family

ID=21939053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10547869A Pending JP2000513020A (en) 1997-05-05 1998-05-01 COX-2 selective carprofen for the treatment of pain and inflammation in dogs

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0988034A1 (en)
JP (1) JP2000513020A (en)
KR (2) KR20040004406A (en)
CN (1) CN1255059A (en)
AP (1) AP9801234A0 (en)
AR (2) AR011726A1 (en)
AU (1) AU6932198A (en)
BG (1) BG103852A (en)
BR (1) BR9808720A (en)
CA (1) CA2288759A1 (en)
DZ (1) DZ2479A1 (en)
EA (1) EA003696B1 (en)
GT (1) GT199800063A (en)
HR (1) HRP980244A2 (en)
HU (1) HUP0001286A3 (en)
ID (1) ID21311A (en)
IL (1) IL132570A0 (en)
IS (1) IS5220A (en)
MA (1) MA26491A1 (en)
NO (1) NO995389L (en)
NZ (1) NZ500183A (en)
OA (1) OA11213A (en)
PA (1) PA8450601A1 (en)
PE (1) PE72599A1 (en)
PL (1) PL337003A1 (en)
SK (1) SK148199A3 (en)
TN (1) TNSN98059A1 (en)
TW (1) TW590773B (en)
UY (1) UY24989A1 (en)
WO (1) WO1998050033A1 (en)
YU (1) YU55899A (en)
ZA (1) ZA983722B (en)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245797B1 (en) 1997-10-22 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease
AU2003204888B2 (en) * 1998-05-22 2005-07-28 Pfizer Products Inc. Treating or Preventing the Early Stages of Degeneration of Articular Cartilage or Subchondral Bone in Mammals Using Carprofen and Derivatives
US6506785B2 (en) * 1998-05-22 2003-01-14 Pfizer, Inc. Treating or preventing the early stages of degeneration of articular cartilage or subchondral bone in mammals using carprofen and derivatives
AU764872B2 (en) * 1998-10-23 2003-09-04 Merck Frosst Canada & Co. Combination product comprising an E-type prostaglandin ligand and a cox-2 selective inhibitor and methods of use
NZ513965A (en) * 1999-03-10 2004-04-30 G Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
WO2001034204A1 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
US20020016342A1 (en) * 2000-05-15 2002-02-07 Edward Scolnick Combination therapy using COX-2 selective inhibitor and thromboxane inhibitor and compositions therefor
AU6837701A (en) 2000-06-13 2001-12-24 American Home Prod Analgesic and anti-inflammatory compositions containing cox-2 inhibitors
DE10032132A1 (en) * 2000-07-01 2002-01-17 Lohmann Therapie Syst Lts Dermal therapeutic system containing non-steroidal anti-inflammatory drugs with selective COX-2 inhibition
EP1307538B1 (en) 2000-08-07 2009-01-07 Vanderbilt University Detection of cox-2 activity and anandamide metabolites
US20040209959A1 (en) * 2001-07-16 2004-10-21 Edward Hogestatt Congeners of acetaminophen and related compounds as substrates for fatty acid conjugation and their use in treatment of pain, fever and inflammation
PL1745791T3 (en) 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
BRPI0412581A (en) * 2003-07-31 2006-09-19 Pharmacia & Upjohn Co Llc dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
BRPI0610316A2 (en) * 2005-05-20 2010-06-15 Pfizer Ltd Synergistic combinations of non-steroidal anti-inflammatory drugs with alpha-delta ligands
WO2008122965A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Sigmoid Pharma Limited Pharmaceutical cyclosporin compositions
CA2685118C (en) 2007-04-26 2016-11-01 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
SI2432455T1 (en) 2009-05-18 2015-04-30 Sigmoid Pharma Limited Composition comprising oil drops
EP2464341B1 (en) 2009-08-12 2022-07-06 Sublimity Therapeutics Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
EP3113774B1 (en) 2014-03-06 2022-01-26 Elanco Animal Health Incorporated Compositions of grapiprant and methods for using the same
WO2016071515A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Sigmoid Pharma Limited Compositions comprising cyclosporin
US12109218B2 (en) 2014-12-09 2024-10-08 Aratana Therapeutics, Inc. Compositions of grapiprant and methods for using the same
EP3242557A4 (en) * 2015-01-09 2018-09-05 Jaguar Health, Inc. Methods of treating diarrhea in companion animals
US20230174485A1 (en) * 2020-03-25 2023-06-08 Sri International Lipoxygenase inhibitors
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
KR102404883B1 (en) 2020-11-30 2022-06-07 (주)이노보테라퓨틱스 Pharmaceutical composition for preventing or treating keloid or hypertrophic scar comprising Benzbromarone

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896145A (en) * 1972-07-24 1975-07-22 Hoffmann La Roche Carbazoles
CA1319886C (en) * 1987-02-03 1993-07-06 Alberto Ferro Mixed micelle solutions

Also Published As

Publication number Publication date
PE72599A1 (en) 1999-08-12
CN1255059A (en) 2000-05-31
BR9808720A (en) 2000-07-11
EA003696B1 (en) 2003-08-28
DZ2479A1 (en) 2003-02-01
NZ500183A (en) 2002-04-26
HUP0001286A3 (en) 2000-12-28
BG103852A (en) 2000-06-30
IS5220A (en) 1999-10-19
OA11213A (en) 2003-07-14
AR011726A1 (en) 2000-08-30
EP0988034A1 (en) 2000-03-29
TW590773B (en) 2004-06-11
HRP980244A2 (en) 1999-02-28
KR20010012300A (en) 2001-02-15
AR039628A2 (en) 2005-03-02
UY24989A1 (en) 2001-10-25
GT199800063A (en) 1999-10-26
TNSN98059A1 (en) 2005-03-15
WO1998050033A1 (en) 1998-11-12
SK148199A3 (en) 2001-09-11
PL337003A1 (en) 2000-07-31
KR20040004406A (en) 2004-01-13
ZA983722B (en) 1999-11-04
AP9801234A0 (en) 1999-11-04
MA26491A1 (en) 2004-12-20
ID21311A (en) 1999-05-20
YU55899A (en) 2003-08-29
NO995389L (en) 2000-01-04
IL132570A0 (en) 2001-03-19
AU6932198A (en) 1998-11-27
PA8450601A1 (en) 2000-05-24
NO995389D0 (en) 1999-11-04
CA2288759A1 (en) 1998-11-12
EA199900895A1 (en) 2000-06-26
HUP0001286A2 (en) 2000-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000513020A (en) COX-2 selective carprofen for the treatment of pain and inflammation in dogs
Shi et al. Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors
CA2395461C (en) Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
US6399647B2 (en) Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
EA013399B1 (en) Treating benign prostate hyperplasia with a selective androgen receptor modulator (sarm)
JP2002528498A (en) Migraine treatment method and pharmaceutical composition
JPH09505809A (en) Inhibition of smooth muscle migration and proliferation by hydroxycarbazole compounds
KR20210151816A (en) Cannabinoid acid ester compositions and uses thereof
US20100144749A1 (en) Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors
EA012600B1 (en) Use of angiotensin ii receptor antagonists and telmisartan in order to increase insulin sensitivity
Revermann et al. A pirinixic acid derivative (LP105) inhibits murine 5‐lipoxygenase activity and attenuates vascular remodelling in a murine model of aortic aneurysm
Mazaleuskaya et al. Druggable prostanoid pathway
US20030212123A1 (en) COX-2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs
KR101074374B1 (en) Anti-inflammatory analgesic for external use
CN102271507A (en) Secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitor and niacin drug compositions and methods for treating cardiovascular disease and dyslipidemia
AU773615B2 (en) COX-2 selective carprofen for treating pain and inflammation in dogs
US20150065486A1 (en) Methods for treating polycystic kidney disease
US9962378B2 (en) ROS1 inhibitor and its use
NZ516914A (en) Compositions containing COX-2 selective carprofen and derivatives thereof for treating pain and inflammation in dogs
CZ9903896A3 (en) Medicament, pharmaceutical preparation containing thereof and kit for treating or prevention of pain and inflammatory processes
Kendall et al. Pharmacology of Analgesics
WO1988009675A1 (en) Inhibition of arachidonic acid metabolism
JP2000355551A (en) Pharmaceutical composition
JP2002539241A (en) Therapeutic compounds
TW200908964A (en) Use of HDAC inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers