JP2000511873A - 睡眠時呼吸障害を治療および診断する方法、並びにこの方法を実施する手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 患者に、その患者の睡眠期間と事実上一致する期間のような適当な期間の全体にわたって、治療上有効な用量のアセチルコリンエステラーゼ（ＣＥＩ）を投与することを特徴とする、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害を治療する方法。この方法に使用するためのＣＥＩは、ピリドスチグミンまたは薬学的許容塩である。ＣＥＩの有用な投与経路は、特に口腔内での吸収のために、口によるものである。また、ＣＥＩの使用による睡眠時呼吸障害の治療用の医薬の製造、深い睡眠促進剤と組み合わせたＣＥＩの投与、およびＣＥＩと深い睡眠促進剤を含有する薬剤組成物も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 睡眠時呼吸障害を治療および診断する方法、並びに この方法を実施する手段 発明の技術分野 本発明は、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害を治療な らびに診断する方法、および上記方法を実施するための手段に関する。 発明の背景 呼吸のための基本的必要条件は、上気道の開放である。このことはもちろん、 睡眠中の呼吸についても当てはまる。このような開放−従って呼吸−は、上気道 の虚脱または閉塞のため、睡眠中に一部または完全にさえぎられる可能性がある ことが最近記述されたが、本発明に関しては閉塞は、異物によるかまたは粘液の ような身体によって排泄される物質による閉塞を除外することは、注目されるべ きである。その最も単純な形においては、一部上気道虚脱または閉塞は、強くて 激しいいびきによって示される。さらに著しい虚脱または閉塞の結果、減呼吸、 すなわち吸息中に気流が血中酸素減少の付随徴候をともなうかまたはともなわな いで減少する状態、が起こる。上気道の完全虚脱の状態は、閉塞型睡眠時無呼吸 （ＯＳＡ）と呼ばれる。この状態は、吸息を試みても気流が中断されることの繰 り返しと関連していて、この結果血中酸素減少、血行力学的変化および睡眠から の覚醒が起こる。睡眠分断、血中酸素減少および／またはまだ確認されていない その他のＯＳＡ−関連現象が、過剰傾眠（hypersomnolence）、認識障害、作業 および運転動作の低下、うつ病および記憶の喪失を含む典型的な昼間症状に導く と思われる。さらに、心臓欠陥合併症、特に高血圧、心不全、心筋梗塞、および 発作（stroke）がＯＳＡと関連づけられてきた。このような症状および合併 症は重篤な場合に限られず、また部分的ＯＳＡの場合にも観察される。 成人男性人口におけるＯＳＡの罹患率は、１０−２０％のオーダーである。著 しい昼間症状と組み合わされたＯＳＡの罹患率は、１−３％の％オーダーである 。不連続な睡眠に関連する呼吸障害により誘発される重要でない昼間症状の罹患 率は、知られていない。しかしながら、習慣的ないびきは、成人人口の１５−２ ５％と報告される一般現象である。 ＯＳＡの病態生理学は、実質的には知られていない。多くの因子、例えば肥満 、上気道における肥大した組織（特に子供で）、および短い顎、が確認されたけ れども、これらの因子を欠く多数のＯＳＡ−傾向のある人がいる。 しかしながら、観察し得る異常な解剖学的因子がないことは、舌および上気道 拡張筋肉系の動的機能不全を排除しない。このような欠陥機能は、中枢神経系に おいて、末梢筋肉への信号伝達のレベルでまたは神経筋接合部で生じるであろう 。筋電計によって記録された舌の筋肉からの信号（願下のＥＭＧ）は閉塞性無呼 吸に関連して減じられるかまたは消失さえするであろうことは周知であり、そし て文献に報告されてきた。この欠陥制御は睡眠中にだけ特に著しいと思われ、上 気道の中枢神経、末梢神経および／または神経筋制御はこの状態において特に影 響を受ける傾向があることを示唆している。 ＯＳＡにおける主要な治療形態は、上気道の手術、口内下顎前進装置および鼻 の持続性陽圧呼吸法（nCPAP）を用いる長期治療である。これらの治療法はわず らわしくしかも高価である。種々の形の薬理学的治療（例えば三環式抗うつ薬、 テオフィリン、プロゲステロンの投与による）が使用されたが、広い臨床使用を 得ることはなかった。 発明の目的 当技術分野の状態についての上の記述から明らかなように、いびき、睡眠時無 呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害を治療するための改良法が必要とされて いる。特に、このような病気の薬理学的の治療が、現在使用されている侵略的（ invasive）または非侵略的方法（その多くは不十分な軽減を提供するだけであり 、そしてそのうちのいくつかは患者にとってわずらわしい）を超える明確な利点 を提供するであろう。 したがって、本発明の一つの目的は、当技術分野で公知の方法の欠点のいくつ かまたはすべてを減少させそして／または除去する、いびき、睡眠時無呼吸およ びその他の形の睡眠時呼吸障害（sleep disordered breathing）の治療法を提供 することである。本発明のもう一つの目的は、本発明に従う上記の方法を実施す るための手段を提供することである。本発明のさらに別の目的は、患者における ＯＳＡの存在を発見するための診断具としてそれを適用することである。 発明の要約 本発明に従えば、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害（ これらはすべて、本明細書中で使用するＯＳＡという言葉に包含される）を治療 する方法が提供される。この方法は、薬理学的に有効量の、アセチルコリンエス テラーゼに対して阻害作用を有する薬剤、すなわちいわゆるアセチルコリンエス テラーゼ阻害剤、を投与することより成る。簡単にするために、アセチルコリン エステラーゼ阻害剤は、本出願においてはコリンエステラーゼ阻害剤（ＣＥＩ） と呼ぶ。 多年にわたりＣＥＩは、多くの病気および異常な状態の治療のために医療に使 用されてきたが、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害の治 療のためには使用されなかった。 ＣＥＩの公知の用途は、コリンエステラーゼ阻害剤に特異的な、実質的臨床経 験を集めることに帰着した。ＣＥＩが医薬として使用されるかまたは時折使用さ れてきた公知の医学的徴候には、腸および膀胱アトニーおよび重症筋無力症があ る。さらに、種々の構造のＣＥＩは、臨床的に使用される筋弛緩剤、特にクラー レ、に対する解毒薬として広く使用される。ＣＥＩに対する公知の治療用途に関 する最近の調査については：グッドマン・アンド・ギルマンズ・ザ・ファーマコ ロジカル・ベイシス・オブ・セラピューエティクス（Goodman and Gilmans' The Pharmacological Basis of Therapeutics）、第８版、ペルガモン・プレス（Pe rgamon Press）、ニューヨーク等、１９９０、中のピー・ティラー（P．Taylor ）、“アンチコリンエステラーゼ・エイジエンツ（Anticholinesterase Agents ）”を参照されたい。 ＯＳＡ関連症状の治療におけるＣＥＩの積極的な効果は、神経筋接合部のレベ ルでの、または多分神経系における、コリン作動性伝達の強化によるものであり 、睡眠中に上気道筋肉に筋肉緊張力を増大させ、それによっていびき、睡眠時無 呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害（ＯＳＡ）を減ずるであろう。この仮説 は、本発明が治療しようと努めている症状において観察された上記ＣＥＩの効果 に対する科学的に魅惑的な説明を提供するけれども、それは、本発明の概念およ び実施に何らかの方法で結び付けられると考えてはならないことを強調しなけれ ばならない。中枢神経のアセチルコリン作動性メカニズムは、不眠および睡眠の 調節、特に急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠、に深く関係している。特に興味深い、 コリン作動性神経細胞を含む解剖学的構造は、背側橋被蓋（dorsal pontine teg mentum）、視床、大脳皮質および海馬を包含する［“眠りの薬理学（The Pharma cology of Sleep）”，エイ・ケールス（A．Kales）編、シュプリンゲル フェ アラーク（Springer Verlag）、ベルリン１９９５、１４３−２１０頁のトノニ （Tononi）およびポンペラノ（Pompelano）“コリン作動系の薬理学（Pharmacol ogy of the cholinergic system）”参照］。ヒトにおいては、ＣＥＩの全身性 投与は、ＲＥＭ睡眠の増加と、睡眠開始から最初のＲＥＭ睡眠までの潜伏時間の 短縮を生じさせることができるＣＥＩであるフィゾスチグミンの注入はまた、鎮 静状態を低減させ、そして大きな外科的介入にさらされた患者に、術後段階にお いて覚醒を誘発することも示された。中枢性呼吸に関係するメカニズムへのＣ ＥＩの作用は、これほど十分には物質が明らかにされていない。以前に発表され たデータは、自然なＲＥＭ睡眠中に見られるものと同様のコリン作動性の活性化 が、動物実験モデルにおける上気道（舌下）活動の主たる阻害に関連することを 示唆している。このような作用は、睡眠中の上気道虚脱の傾向を増大させ、そし てアセチルコリン作動性緊張を増大させるであろう。従って、観察された上記の ＣＥＩの作用に対する魅力的な仮説は、上気道筋肉の中枢神経制御が睡眠時呼吸 障害のような病状、すなわち睡眠（特にＲＥＭ睡眠および徐波（slow wave）睡 眠の自然な進行の停止と実際に関連している病状、のようなある病状においては 大いに変化する、ということである。このような解釈に対するさらに別の間接的 な支持となるものは、観察された作用がＲＥＭ睡眠期だけに限られなくて、ノン −ＲＥＭ睡眠中にも見られることであろう。 ＣＥＩ（またはいくつかのＣＥＩの組み合わせ）の有効量は、１０分から１０ 時間までの睡眠時間のような睡眠期間の全体にわたって、ＯＳＡ−関連症状が発 現するのを排除するかまたは事実上減少させるような量である。 コリンエステラーゼの作用を阻害する多くの薬剤が、当技術分野においては公 知である。これらの化学構造はかなり変動し得る。本発明で特に有用なＣＥＩと しては、シンスチグミン（synstigmine）、ネオスチグミン、フィゾスチグミン 、ピリドスチグミン、アンベノン（ambenon）（アンベノニウム）、ジスチグミ ン（destigmine）、デメカリウム、ネオスチグミン、エドロホニウム、タクリン （９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジン）、メトリホネート（ metrifonate）、エコチオペート（ecothiopate）、エプタスチグミン（eptastig mine）、テトラヒドロベンズアゼピンおよびそのアルキルカルバメート誘導体、 アミリジン（amiridine）、リノピジン（linopidine）、ＥＮＡ−７１３［アル ツハイマー病の治療のための臨床研究中のザンドツ・エー・ジー（Sandoz AG） の特許販売化合物］，ベルナクリン（velnacrine）（アルツハイマー病の治療の ための臨床研究中の化合物）、Ｃ１−ＩＮＨ（ＣＥＩ活性を有する調節グルコ プロテイン）、チアベンダゾール、ミテゾール（mitezol）、３，４−ジアミノ ピリジン、エセリジン、およびガランタミド（galantamide）が包含され、また 上記化合物のうち有機または無機酸と塩を形成することができる化合物の薬学的 許容塩が包含される。上述の化合物は文献中に完全に記載されており、例えば： 治療用薬剤（Therapeutic Drugs）、シー・ドレリー（C．Dollery）編、チャー チル・リビングストン（Churchill Livingstone）、エディンバラ等、１９９１ 、およびその中に列挙されている参考文献を参照されたい。本明細書によって参 考文献として引用されているこの出版物には、本発明に有用な薬剤組成物が多数 のＣＥＩについて記載されている。 本発明で有用なその他のＣＥＩとしては、アリスガシン（arisugacin）；５， ７−ジヒドロ−３−（２−（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）エチ ル）−６Ｈ−ピロロ（３，２−ｆ）−１，２−ペンズイソキサゾール−６−オン ；プソイドアントキサンチン；アミノスチグミン（aminostigmine）；アトラミ ン(atramine)；Ｂ１５６：キノチリン（chinotilin）；クロチルサリン；クィ・ キシング・アン（Cui xing an）；クィ・キシング・ニング（Cui xing ning）； シクログアニドフェニルスルホン；シクロホスチン（cyclophostin）；ジエチル メソキサレート；ジエチル Ｓ−ｎ−プロピルホスホロチオレート；ジイソプロ ピルアミンジクロルアセテート；沃化ジイソプロピルホスホリルチオコリン；フ ッ化ジメチルカルバミル；ジメチルカルバミルコリン；ジメチルチオノカルバミ ルコリン；Ｅ２０２０；ＥＧＹＴ２３４７；ＥＮＡ−７１３；メチルホスホン酸 エチル ４−ニトロフェニル；ファシクリン（fasciculin）；フォルジン（ford ine）；ＧＡ ９５；ＧＤ ７；ＧＴ １６１；ＧＴ−１６５；ヘキサフルオレ ニウム；ヘキサメチレンビス−（ジメチル−（３−フタルミドプロピル）アンモ ニウム ブロミド）；ヘキシル ２，５−ジクロロフェニルホスホロアミデート ；ＨＳＲ ８０３；ヒュペルジン（huperzine）Ａ；ヒュペルジンＢ；ヒュペル ジニン（huperzinine）；インドリニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバメート；イ ソプロピル Ｓ−２−トリメチルアンモニウムエチルメチルホスホノチオエート ；ＫＷ ５０９２；ＬＧ ６３；メタシン（methacyne）；フッ化メタンスルホ ニル；メチルホスホンフルオリデート；メチルホスホノチオレート；メチルスル ホメチレート；ミオトール（myotol）；Ｎ−（ε−アミノカプロイル）−ｐ−ア ミノフェニルトリメチルアンモニウム；Ｎ−デメチルヒュペルジニン（N‐demet hylhuperzinine）；Ｎ−メチルヒュペルジン（N‐methylhuperzine）Ｂ：Ｎ−メ チルピペリジン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミン酸２，３−ジヒドロ−１，３， ３−トリメチルインドール−５−イルエステル；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルホス ホロジアミジックアンヒドリド；ニブフィン（nibufin）；ノルメペリジン（nor meperidine）；ノルネオスチグミン（norneostigmine）；ノルピリドスチグミン （norpyridostigmine）；０−（３−（トリメチルアンモニウム）フェニル）− １，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド；０−エチル Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ−Ｓ−（２−ジエチルアミノエチル）チオホスフェート；０−エチル ０−４−ニトロフェニルホスホルアミデート；０−メチル−Ｓ−ｎ−ヘキシルメ チルチオホスホネート；オンチダル（onchidal）；ＰＤ １４２６７６；フレグ マリウリン（phlegmariurine）Ｃ；フィゾスチグミンヘプチル；フィゾスチグミ ンメチオダイト；ピナコリル Ｓ−（２−ジメチルアミノエチル）メチル−ホス ホノチオエート；ピナコリル Ｓ−（２−トリメチルアミノエチル）メチル−ホ スホノチオエート；ＰＫ−１５４；ピリドスチグミン；キノリチン（quinolytin ）；ＲＡ ７；Ｒｏ ２０６８３；Ｒｏ ４６５９３４；ＲＸ ６７６６８；Ｒ Ｘ ７２６０１；Ｓ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）アルファ−ケト−４− メチルベンゾ−チオヒドロキシメート；Ｓ−（２−（ジエチルアミノ）エチル） ４−メチルベンゾチオヒドロキシメート；Ｓ−メチル−メチルパラチオン；サン ギリトリン（sanguiritrine）；ＳＭ １０８８；ステファグラブリン（stephag labrine）；テリトレム（territrem）Ｂ；ピロリン酸テトラエチル；テトラヒド ロ−ピリドスチグミン；ＴＨＢＯ１３；トリプロピルアンモニウム；Ｖ Ｘ；ジフロシロン（zifrosilone）；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル ）−３−（Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル）プロパン−１−オン；１−（３， ４−（メチレンジオキシ）ベンジオール）−３−（２−（１−ベンジル−４−ピ ペリジニル）エチル）−チオ尿素；１−ベンジル−４−（２−（Ｎ−［４’−（ ベンジルスルホニル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−アミノ エチル）ピペリジン ；１−ブロモピナコロン；１−メチル−Ｓ−（３−メチルチオホスホリル）−イ ミダゾリウム；１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド；１，５−ビ ス（４−トリ−メチルアンモニウムフェニル）ペンタン−３−オン；２−（メチ ルスルホニル）エタノール；２−（トリメチルシリル）エタノール；２−（トリ メチルシリル）エチルアセテート；２−（トリメチルシリル）メチルアセテート ；２−ジメチルアミノエチル−（ジメチルアミド）フルオロホスフェート；２− ヘプチル−２−ニトロフェニル−メチルホスホネート；２−ヒドロキシメチル− Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム；２−ヒドロキシ−タクリン；２−イソプロピ ル−Ｓ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）メチルチオホスホネート；２−Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノメチル−５−メチルフラン；２’−ヘプチルカルバモイル オキシ−２−メチル−６，７−ベンゾモルファン；２１７ＡＯ；３α，１７β− ジメトブロミド；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）トリフルオロアセトフェノン ；３−（２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾー ル−２（３Ｈ）−オン；３−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラ ン−７−イル）−５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）− オン；３−カルバミル−Ｎ−アリルキヌクリジニウム；３−デオキシバシシン； ３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム；３−ヒドロキシメチル−Ｎ ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム；３−ＭＰＡＭ−ＥＳ；３，３−ジメチル−２− ブチルメチル−ホスホノフルオリデート；３’−クロロ−４−スチルバゾール（ stilbazole）；３３ＳＮ；４−アジドブレチリウムトシレート；４−ヒドロキシ −Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム；４−ヒドロキシ−タクリン；４−ニトロフ ェニル メチル（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィネート；４−フェ ニルアゾフェニルトリメチルアンモニウム；５−（１，３，３−トリメチルイン ドリニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）カルバメート；５−（７−ニトロベン ズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール−４−イル）−アミノエチルメチル−ホス ホノフルオリデート；５１Ｃ；７−［（メチルエトキシホスフィニル）−オキシ ］−１−メチルキノリニウム；ＮＸＸ−０６６；ＮＬＡ−８１４；ＨＰ−２９０ ；およびこれらの薬学的塩およびエステル；がある。 非イオン性化合物を除いて、本発明の化合物のコリンエステラーゼ阻害作用は 通常、その薬剤の窒素塩基部分にあるので、当技術分野の専門家は、窒素塩基の 構造が事実上変わらず残っているかぎり、所望の薬理作用は保持されるであろう ことを認めるであろう。そのため、種々の薬理学的に受容できる酸を上記の活性 塩基と組み合わせて、制御された放出性のＣＥＩ製剤の製造において特に重要で あると思われる水溶液中に少ししか可溶性でない塩のような、医薬製剤の観点か ら望ましい性質をもつＣＥＩ薬を得ることは可能である。 このような阻害剤のＣＥＩ混合物は、選択された投与経路に適するように有利 に製剤化される。 本ＣＥＩまたはこのような阻害剤の混合物は、種々の経路によって投与するこ とができる。最も好ましい経路は、経口投与によるものである。これに関連して 、本発明の化合物は、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤または類似物、特に口の粘膜 を通じて本化合物の好ましい吸収を行うためにデザインされた、固体の医薬製剤 、に混合される。最も好ましいのは、舌下吸収のような口腔内での吸収であり、 そして結果として、このような吸収に適合させた医薬製剤が特に重要である。Ｃ ＥＩの臨床的薬物動態学に関する知識［例えば：二次参考文献；エス−エム・ア キロニウス（S-M Aquilonius）外、ファーマコカイネティクス・アンド・オーラ ル・バイオアヴェイラビリティ・オブ・ピリドスチグミン・イン・マン（Pharma cokinetics and Oral Bioavailability of Pyridostigmine in Man），Eur．J． Clin．Pharmacol．18（1980）423-428，を含むプログレス・イン・ブレイン・リ サーチ（Progress in Brain Research），84（1990），139-143中のピー・ハー トヴァイグ（P．Hartvig）外、クリニカル・ファーマコカイネティクス・オブ・ アセチルコリンエステラーゼ・インヒビターズ（Clinical pharmacokinetics of acetycholinesterase inhibitors）参照］は、患者への投与のためのＣＥＩ製 剤をデザインするのに有用である。 この目的のためには、当技術分野で公知の製剤技術を使用することができ；こ れに関しては、ファーマシューティカル・ドセージ・フォームズ：タブレッツ（ Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets）．第１−３巻，エイチ・エイ・リーバ ーマン（H．A．Lieberman）外，編，マーセル・デッカー（Marcel Dekker），ニ ューヨークおよびバーゼル，1989−1990が参照され、この文献はこれによって参 考文献としてこの出願に加えられている。特に、第７章［ジェイ・ダブリュー・ コニン（J．W．Conine）およびエム・ジェイ・ピカル（M．J．Pikal）によるス ペシャル・タブレッツ（Special Tablets）］，第８章［アール・ダブリュー・ メンデス（R．W．Mendes），エイ・オー・アナエボナム（A．O．Anaebonam）， およびジェイ・ビー・ダルワラ（J．B．Daruwara）によるチュワブル・タブレッ ツ（Chewable Tablets）］，および第９章［ディー・ピータース（D．Peters） によるメディケィテッド・ロゼンジズ（Medecated Lozenges）］を詳しく参照す る。ほとんどのＣＥＩは、適当な有機または無機酸と塩を形成することができる 第４級アミンまたは第３級アミンの塩である。固体または半−固体医薬製剤中の 活性成分としてのそれらの加入に関しては、ＣＥＩ（塩としての）は、例えば合 成の抗ムスカリン剤［クリニジナム塩（clinidinum salts）、ヒオスシンメトブ ロミド、塩酸オルフェナドリン］のようなその他の種類の薬理学的に活性な第４ 級または第３級アミン型の薬剤と同様の物理的性質を有することを期待すること ができ；その結果、このような公知の抗ムスカリン剤のための製剤技術 に関する情報は、本発明を実施する際に有用である［参考のために、マルチンダ ール（Martindale），ザ・クリニカル・ファーマコペイア（The Clinical Pharm acopeia），第２９版，ザ・ファーマシューティカル・プレス（The Pharmaceuti cal Press），ロンドン，1989を参照されたい］。 本発明に従う化合物を経口経路によってＣＥＩ−吸収が胃腸管に向けられるよ うに投与することも可能である。この変形に適する製剤もまた、前述の出版物中 に見られる。 本発明のコリンエステラーゼ阻害剤によって舌下および舌咽神経のような顎下 三角を供給する神経に影響を与えることは、特に魅力的であると思われるので、 舌下投与のように、これらの神経にきわめて接近して本発明に従う化合物をゆっ くり継続して投与することが好ましい。これによってＣＥＩは、舌下領域の粘膜 によって吸収され、上記の神経に移動して、そのコリンエステラーゼ阻害作用を 示す。睡眠中には特に困難であると思われる頻繁な投与の必要性を避けるために 、コリンエステラーゼ阻害剤の放出を持続させるための頬または舌下用医薬製剤 をデザインすることが望ましい。この問題に対する適当な解決策は、少なくとも 一定期間、コリンエステラーゼ阻害剤を含有する製剤を舌下領域内またはその近 くに固定させることであろう。このことは、下顎の１本または数本の歯に錠剤、 ロゼンジ、または類似物用の保持手段を固定することによるか、または下顎内に 例えばチタンの保持手段を埋め込むことによって、行うことができた。このよう な保持手段は、また、本発明のコリンエステラーゼ阻害剤の液体または固体医薬 組成物を封入している小さなプラスチックまたはその他の容器を保持するために 使用することもできて、この容器からこの阻害剤は、アルザ社（Alza Corp.）に よって開発された、医薬の持続放出のための技術におけるように、例えば浸透圧 、によって駆動されて微小な開口部またはミクロ細孔のシステムを通って、漏れ るであろう。また、本発明の化合物を、生分解性であるかまたはそうでない重合 体マトリックスに組み入れることも可能であり、この重合体マトリックスから本 発明の化合物は口腔内にゆっくり漏れるであろう。薬理学的に活性な化合物の組 み入れおよび持続放出のためのポリラクチド／ポリグリコリド型の生分解性ポリ エステルマトリックスを製造するための適当な技術は、例えば、エル・エイ・サ ンダース（L．A．Sanders）外、J．Pharmaceutical Sci．75（1986）356−360， および米国特許第3,773,919号［ボスウェル（Boswell）］に記載されている。適 当な物理的性質をもつ非分解性重合体もまた、マトリックスとして使用すること ができる。 本発明に従う化合物の徐放のために有用なスポンジ、不織インレイ、織物の薄 葉紙片、フェルトまたはその他の吸収性物質のような、この目的のために特にデ ザインされた吸収物質のその他の装置は、それらの排除を抑制するように舌の下 に置くことができるか、または、頬または前部の位置で下顎の歯のフレーム（de ntal frame）に固定することができる。これらの吸収装置の大きさおよび形は、 排除の危険を減少させ、そして不快感を最小にするように適応させるべきである 。このような適応はまた、薬剤を含有している装置の偶発的嚥下または吸引を避 けるためにも必要である。この投与経路は、睡眠中に上気道および咽頭の開放に 影響を与える周囲の組織による高度に限局化された薬剤の吸収を確実にする。そ の上、徐放用にデザインされたこの種の装置は、薬剤の基本的な薬物動態学的特 性によって限定される期間を越える期間にわたって、その薬の潜在的作用を延長 し、それによって全睡眠期間をカバーするように延長することができ、治療の効 能および期間を最大にするであろう。 適用できる場合には、コリンエステラーゼ阻害剤はそのラセミ化合物の形で、 または実質的に純粋なエナンチオマーとして、使用することができる。本発明に 従うＣＥＩの非経口投与もまた実行できる。 睡眠時呼吸障害の治療のために投与されるべきＣＥＩの量は、使用する阻害剤 の特定の化学的性質、投与経路、それが組み入れられている製剤の放出プロフィ ー−ル、病気の重さ、個々の薬物動態学的および薬力学的性質ならびにその患者 の状態のような因子に依存して変動するであろう。例えば、ピリドスチグミンの 経口投与のための用量範囲は、２４時間あたり０．１ないし６，０００ｍｇの間 であろう。ピリドスチグミンの０．５ないし２，５００ｍｇという量が経口投与 に使用される通常の範囲として考えられる。特定の化合物に対する適当な用量範 囲は、常用の実験における滴定によって決定することができる。 上に述べた本発明の化合物の投与法に加えて、非経口、鼻腔内、および直腸投 与も、吸入による投与または特に顎下三角領域の皮膚への経皮投与と同様に、有 用である。 胃腸吸収のために経口投与によって与えられるかあるいは非経口または直腸経 路によって投与されるとき、本医薬製剤は全身作用を与えるように意図される。 全身的投与は、例えば、局所吸収量が低い場合、または咽頭および上気道の広範 囲の筋肉群を包有する統合効果が好ましいときに、利点を与える。さらにその上 、全身経路による適用は、特に上気道筋系への中枢神経伝達（drive）を増強す るために、その医薬の中枢神経効果を達成するのに好ましいであろう。 本発明に従うＣＥＩはまた、口または鼻を経る吸入のように、吸入によって有 効に投与することもできる。鼻の粘膜は、鼻腔外または鼻腔内装置の使用によっ て容易に近づくことができ、この後者は、口内または舌下投与について上述した ものと同様に適当に形造られ、デザインされる。経皮経路による投与は、簡単さ に関して、そして患者の楽さの観点から特に有利である。この場合には、薬剤は 、粘稠な軟膏またはこれに類似するものの形で皮膚に適用される。皮膚を通した 制御された薬の放出のための経皮システム（液体または半−液体の医薬組成物を 備えたパッチ）、例えばニコチンおよび循環系の病気の治療のために使用される 薬の投与のためのもの、は当技術分野で周知である。すでに述べたように、経皮 用パッチの適用部位は有利には、願下、頬の上、首またはのどの上のような上気 道または舌の筋系のすぐ近くの部位であることができる。 本発明に従うコリンエステラーゼ阻害化合物を包含する組成物および／または 装置の投与のタイミング（時間調節）は、その特定の化合物、その粘膜または皮 膚を通した吸収の速度、各々の持続される放出が行われる組成物および／または 使用されるならば装置、の放出プロフィール、およびこれらに類似するもの、に 依存するであろう。典型的には、ＣＥＩの投与は多くの倍、最大の効果を達成す るために睡眠時間に先立って、例えば睡眠の始まる１０分から３時間前に、適切 に始まらなければならない。 本発明に従うＣＥＩはまた、ＯＳＡの治療に有用なその他の薬理学的に活性な 化合物と、全く同一の医薬製剤中で組み合わせることもできる。 本発明に従うコリンエステラーゼ阻害剤はまた、いびき、睡眠時無呼吸または その他の形の睡眠時呼吸障害に関連する睡眠障害を診断して、これらを他の型の 睡眠障害から分けるために使用することもできる。本発明に従う診断法は、一連 の睡眠エピソードの前またはその間に増加する量のＣＥＩを患者に投与すること より成り；投与は単一または複数用量で行うことができる。睡眠時呼吸障害の発 生の重篤性および／または数の減少または減少した日中の眠気／増加した機敏性 、の観察は、閉塞性睡眠時無呼吸の存在を指示するものである。 本発明はここで、各患者における偽薬対フィゾスチグミン作用を示す一つの図 （図１）によって具体的に示される実施態様を参照することによりさらに詳細に 説明されるであろうが、この実施態様は好ましいものではあるが限定的なもので はない。 サリチル酸フィゾスチグミンを用いた、二重盲検法による偽薬を対象とした、交 叉（cross over）試験 サリチル酸フィゾスチグミンを用いた二重盲検法による偽薬を対象とした交叉 試験を、中度ないし重度の閉塞性睡眠時無呼吸（無呼吸−減呼吸指数、ＡＨＩ１ ４−９４，エピソード数ｎ／時間）のある１０人の患者で試みた。サリチル酸フ ィゾスチグミンの継続的静脈内注入（７時間の間１２μｇ／分／ｋｇ）の結 果、１６．５（ほば３０％）のＡＨＩの平均的減少が起こった。３人の患者は、 非応答者（ＡＨＩの偽薬−サリチル酸フィゾスチグミン差±５％以内）であった が、一方残りの７人の患者は、そのＡＨＩを３０％ないし６３％減少させた。７ 時間の記録中の上記の１０人の患者における全睡眠時間の変化は、−１７８分と ＋３４分との間の範囲にあった。全睡眠時間（ＴＳＴ）の減少とＡＨＩの低下と の間に有意の（ｐ−０．０４６）負の相関があって、臨床的に適切な睡眠時間の 減少（６０分を越える）は、ＡＨＩの減少をもって応答しない患者にだけ起こっ たことを示唆していた。試験を行ったどの夜の間にも副作用は報告されなかった 。 これらの発見は、睡眠時無呼吸におけるＣＥＩ薬剤の有力な無呼吸作用を証明 する。さらにこの試験は、期待される第３級アミン型のＣＥＩの負の（覚醒誘発 性）作用が、睡眠中の上気道開放の改善という結果をもたらす作用とは区別され るであろうことを示唆している。 動物モデルまたは健康なヒト（このときＯＳＡは人工的手段によって誘発され る）におけるＯＳＡの研究は、アセチルコリン関連の機能不全が遺伝学的に決定 される患者に対しての適切さを欠くであろう。 ＣＥＩ／ＲＥＭ睡眠抑制剤組み合わせ治療 ＣＥＩが本発明に関連して望まれる作用以外の作用、特に全身性の作用、を有 することは公知である。これらの作用は主として過度のコリン作動性刺激による ものであて、増大した唾液分泌過多、悪心および嘔吐、腹の痙縮、筋肉痙攣、徐 脈、増加した気管支分泌、および下痢が包含される。その抑制に有効であること が当技術分野で公知の薬剤、例えば下痢の場合におけるロペルアミド塩酸塩およ びリダミン塩酸塩（lidamine hydrochloride）のような制瀉剤、または悪心およ び嘔吐の場合におけるドンペリドン（domperidone）のような制吐（anti−vomit ing）剤、の投与によってこの種の特殊な副作用を防げることが、本発明の範囲 内にある。 熟睡の促進のための薬剤、特にＲＥＭ睡眠抑制剤、を包含する望ましくないＣ ＥＩの作用を妨げることができる薬と組み合わせてその薬剤が与えられるとき、 改良された本発明に従うＣＥＩの投与の効果を期待することができる。このよう なＲＥＭ睡眠抑制剤は当技術分野では公知であり、これには三環式抗うつ剤、選 択的セロトニン再吸収（reuptake）阻害剤、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン （cyclopyrrolones）、および抗ヒスタミン剤が包含されるが、これらに限定さ れない。このような薬剤の例は、アミトリプチリン塩酸塩よたはアミトリプチリ ンエンボネート（amitriptyline embonate）、フルオキセチン（fluoxetine）、 イミプラミン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、パロキセ チン塩酸塩（paroxetine hydrochloride）、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチ リン塩酸塩、トラニルシプロミン硫酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、ビロキ サジン塩酸塩（viloxazine hydrochloride）、アルプラキソラム（alpraxolam） 、クロルメチアゾールエディシレート（chlormethiazole edisylate）、クロル プロマジン塩酸塩、ジアゼパム、ドロペリンドール（droperindol）、フルフェ ナジンデカン酸塩、フルゼパム塩酸塩、グルテチミド、ハロペリンドールデカン 酸塩（haloperindol decanoate）、ロラゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム 、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペリシアジン、ピモジド、プロクロルペラ ジンメシレート、キナルバルビトンナトリウム、スルピリド、チオリダジン塩酸 塩、トリアゾラム（triazolam）、トリフルオペラジン塩酸塩、ゾピクロン（zop iclone）、ザレプロン（zaleplon）、ソルピデム（solpidem）、ジフェンヒドラ ミン、ドキシラミンコハク酸塩、およびプロメタジン塩酸塩である。 熟睡促進剤、特にＲＥＭ睡眠抑制剤、と組み合わせたＣＥＩの投与のためには 、これらの両者を含有する薬剤組成物を使用することができるか、またはこれら を別々の薬剤組成物で同時に、または連続して、投与することができる。各薬剤 によって引き起こされる作用の始まりを適切に時間調節する、というような薬物 動態学的理由で、連続投与が好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/473 31/473 31/536 31/536 31/55 31/55 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 25/20 25/20

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療上有効な用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＣＥＩ）を、患者 の睡眠期間と事実上一致する期間のような、適当な期間にわたって上記患者に 投与することを特徴とする、いびき、睡眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時 呼吸障害を治療する方法。 ２．ＣＥＩが、シンスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、アンベ ノン（アンベノニウム）、ジスチグミン、デメカリウム、ネオスチグミン、エ ドロホニウム、タクリン（９−アミニ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリ ジン）、メトリホネート、エコチオペート、エプタスチグミン、テトラヒドロ ベンズアゼピンおよびそのアルキルカルバメート誘導体、アミリジン、リノピ ジン、ＥＮＡ−７１３、ベルナクリン、Ｃ１−ＩＮＨ、チアベンダゾール、ミ テゾール、３，４−ジアミノピリジン、エセリジン、およびガランタミド、並 びにこららの化合物のうち有機または無機酸と塩を形成することができる化合 物の薬学的に受容できる塩から選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．ＣＥＩ阻害剤を経口的に投与する、請求の範囲第１−３項のいずれか１項に 記載の方法。 ４．口の粘膜を通した好ましい吸収のために、ＣＥＩを経口的に投与する、請求 の範囲第１−４項のいずれか１項に記載の方法。 ５．ＣＥＩを、制御された放出のための組成物の形または制御された放出のため の装置の形で投与し、この組成物または装置は好ましくは口腔内での一時的保 持に適合する、、請求の範囲第１−３項のいずれか１項に記載の方法。 ６．ＣＥＩを、好ましくは保護用パッチと組み合わせて、経皮または経粘膜吸収 のための軟膏またはこれに類似するものの形で投与する、請求の範囲第１−３ 項のいずれか１項に記載の方法。 ７．経皮投与を下顎下領域、甲状腺領域、首の腹側外側の領域または側面の顔の 領域に行なう、請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．ＣＥＩを、睡眠期間全体にわたって０．１ないし２，５００ｍｇ投与する、 請求の範囲第１−３項のいずれか１項に記載の方法。 ９．いびき、睡眠時無呼吸またはその他の形の睡眠時呼吸障害の治療用医薬の製 造のためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＣＥＩ）の使用。 １０．いびき、睡眠時無呼吸またはその他の形の睡眠時呼吸障害の診断のための 診断装置、キットまたは組成物の製造のためのアセチルコリンエステラーゼ阻 害剤（ＣＥＩ）の使用。 １１．患者の睡眠期間と事実上一致する期間のような適当な期間の全体にわたっ て治療上有効な用量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＣＥＩ）、および 治療上有効な用量の、抗うつ剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ペンゾジア ゼピン、シクロピロロン、および抗ヒスタミン剤から選択される熟睡促進剤、 特にＲＥＭ睡眠抑制剤、を上記患者に投与することを特徴とする、いびき、睡 眠時無呼吸およびその他の形の睡眠時呼吸障害を治療する方法。 １２．いびき、睡眠時無呼吸またはその他の形の睡眠時呼吸障害の治療用の医薬 の製造のための、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＣＥＩ）および熟睡促 進剤、特にＲＥＭ睡眠抑制剤、の組み合わせ物の使用。 １３．アセチルコリンエステラーゼ（ＣＥＩ）および熟睡促進剤、特にＲＥＭ 睡眠抑制剤、を含む薬剤組成物。