JP2000506133A

JP2000506133A - 薬剤由来の毒性を減少させることができる酸化窒素供与体

Info

Publication number: JP2000506133A
Application number: JP9530576A
Authority: JP
Inventors: ソルダト，ピエロデル
Original assignee: ニコックスエスエイ
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-24
Publication date: 2000-05-23
Also published as: EP0904110B1; ATE220920T1; PT904110E; KR19990087113A; IT1282686B1; ES2180938T3; DE69714253T2; AU2092497A; US20040242651A1; CA2247848C; RU2192247C2; ITMI960352A1; WO1997031654A1; CA2247848A1; HUP9900993A2; EP1221326A3; BR9707739A; AU706591B2; US7087588B2; HUP9900993A3

Abstract

(57)【要約】化合物が、管の内皮細胞又は血小板とインビトロで接触した際に、酸化窒素NO供与体であることを特徴とする、-ONO₂官能性を含む有機化合物、又は-NO基を含む無機化合物もしくは薬剤により引起こされる毒性を減少させる前記化合物からなる組成物の、胃腸及び／又は腎臓器官への使用。

Description

【発明の詳細な説明】薬剤由来の毒性を減少させることができる酸化窒素供与体本発明は、医原性毒性の予防又は減少に関する。さらに詳細には、この発明は、腎臓及び／又は胃腸及び／又は呼吸レベルで薬剤により引起こされる毒性の減少に関する。薬剤由来の毒性が、ヒトの病状でますます重要な役割を負っていることは、周知である。それは、抗炎症性薬剤により生じる胃病に、毎年約十億ドルの範囲の費用が合衆国の公共行政に含まれるのを考慮することで十分である。例えば、Bl oom[B.S.Am.J.Medicine 84(付録2A)，20，1988]は、合衆国で関節炎の治療にかかる費用は毎年120億ドル以上に達し、その30％以上は抗炎症／抗関節の薬理治療に関連した副作用の治療に帰していることを報告している。同様に、抗生物質により引起こされる腎障害は、一人の患者について、入院費用を償うのに数千ドルの損失を意味している[例えば、Berndt W.O.ら、‘Princi ples of Pharmacology’,Munson P.L.編集，p.685，1995]。本発明の対象は、胃腸及び／又は腎臓及び／又は呼吸器官に対して非窒素誘導体薬剤により引起こされる毒性を減少できる化合物である。驚くべきことに、また予期しなかったことに、-ONO₂官能性を含む有機化合物、又は-NO基を含む無機化合物が使用される際に、その化合物は酸化窒素NO供与体であること、すなわち、管の内皮細胞、血小板等とインビトロで接触し、37℃の温度で５分インキュベートした後に、化合物はNOを放出し、cGMP(環状グアノシン3',5'-(水素化ホスフェート))合成を活性化できる（実施例で詳細に記載する利用した特定の試験で測定される）のを特徴とすることが見いだされた。クレームした本発明の予期されなかった驚くべき結果は、以下の事実によっても示される：本発明の窒素誘導体と非窒素誘導体薬剤との組合わせは、薬剤の毒性を減少させるだけでなく、窒素誘導体の投与に関する短所を除くのに有用である。例えば、ニトログリセリンは、ラットにエナラプリルと１日当たり１mg／kg の投与量で反復的に皮下投与した際に、ニトログリセリン単独と異なり、全く耐性を生じなかった。したがって、本発明の組合わせは、医薬組成物の慢性投与による、いわゆる低耐性を生じる。これは、長時間の窒素誘導体の摂取及び窒素誘導体化合物と同一効果の維持によっても問題を生じないので、非常に有利である。一例として挙げることのできる-ONO₂官能性を含む有機化合物は、メルクインデックス第11版(1989)に報告され、例えばメルクに示す公知の方法で製造される以下のものである。ここに参照として導入する：式C₃H₅ClN₂O₆で、構造式を有するクロニトレート(3-クロロ-1,2-プロパンジオールジニトレート)[メルク No.2390]、式C₄H₆N₄O₁₂で、構造式を有する四硝酸エリスリット(1,2,3,4-ブタンテトロールテトラニトレート)[メルクNo.3622]、式C₆H₈N₆O₁₈で、構造式を有するマンニトールヘキサニトレート［メルクNo.5630］、式C₈H₉N₃O₄で、構造式を有するニコランジル(N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-3-ピリジン-カルボキサミド)[メルクNo.6431]、式C₃H₅N₃O₉で、構造式を有するニトログリセリン(1,2,3-プロパントリオールトリニトレート)[メルクN o.6528]、式C₅H₈N₄O₁₂で、構造式を有する四硝酸ペンタエリトリット(2,2-ビス[(ニトロオキシ)-メチル]-1,3-プロパンジオールジニトレート)[メルクNo.7066]、式C₅H₉N₃O₁₀で、構造式を有するペントリニトロール(2,2-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオールモノニトレート)[メルクNo.7094]、式C₆H₁₁N₃O₉で、構造式を有するプロパチルニトレート(2-エチル-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオールジニトレート)[メルクNo.78 21]、式C₆H₁₈N₄O₁₇P₂で、構造式を有するトロールニトレートホスフェート（2,2',2''-ニトリルトリセタノールトリニトレートホスフェート)(塩1:2)[メルクNo.9682]。 -NO基を含む無機化合物のうち、例えば、式Na₂[Fe(CN)₅NO]を有するニトロプルシッドナトリウム(ペンタキス(シアノ-C)ニトロシルフェレート(2-)ジソジウム)[メルクNo.8600]のようなニトロプルシッドを挙げることができる。 -ONO₂官能性を含む他の化合物は、ともに本出願人名のWO 95/30641、WO 95/0 9831、WO 94/12463及び他の出願人のWO 94/04484の特許出願に報告されている。これらPCT/WO の特許出願は、化合物及び製造方法の参照としてともにここに導入する。本発明の酸化窒素NO供与体化合物は、以後、用語DON-NOで示す。腎臓及び／又は胃腸及び／又は呼吸毒性を生じる窒素誘導基非含有薬剤のうち、様々な治療剤群に属する以下の化合物を一例として挙げることができる：シスプラチン、5-フルオロ-ウラシルが挙げられる抗腫瘍性薬剤；サイクロスポリンが挙げられる免疫抑制薬剤；アシクロビルが挙げられる抗ウィルス性薬剤；イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラック(ketorolac) 、ナプロキセン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルニキシン(flunixin)、フルフェナム酸、ニフルミン酸(niflumic acid)が挙げられる非ステロイド系抗炎症性薬剤；アスピリンが挙げられる抗血栓薬剤；コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンが挙げられるステロイド系抗炎症性薬剤；シプロフロキサシン、ゲンタマイシンが挙げられる抗生物質；カプトプリル、エナラプリルが挙げられるアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤；例えばアテノロール、メトプロロール、チモロール、プロパノール等のβ-アドレナリン性拮抗薬。また、これらの薬剤に対する呼吸毒性は、本発明の窒素誘導体の投与により減少した。これらの全ての薬剤は、参照としてここに導入するメルクインデックス（上述）に示されている。毒性を予防するか又は減少させることが望まれる、窒素誘導基非含有薬剤として好ましい化合物は、抗腫瘍性薬剤、特にシス-プラチナム（シスプラチン）；免疫抑制薬剤、特にサイクロスポリン；ステロイド系抗炎症性薬剤、特にデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン；アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、特にエナラプリル、カプトプリルである。本発明の化合物の投与は、経口、腸管外又は経皮方法で行うことができ、一般的に胃腸及び／又は腎臓及び／又は呼吸毒性を引起こす窒素誘導基非含有薬剤と同時か、連続的か又はそれに先立って投与される。経皮方法が好ましい態様であり、本発明の化合物は、絆創膏又は膏剤の形態で投与される。特に、本発明の具体例によれば、ニトログリセリンベースの従来の絆創膏が好ましい。投与量は、ヒトの治療で心血管の指標用のDON-NOについて既に利用されている従来の量である。市販の絆創膏は、一般的に１日か２日利用されて、次いで張り替えられる。放出の遅い絆創膏は、張り替えられるまでより多くの日数のあいだ使用できた。また、時には１日に２つの絆創膏（それぞれ12時間）を利用できる。この方法は、より良い効果が必要な際に、一般的に好ましい。このような投薬は、この群の薬剤によくある顕著な副作用、例えば頭痛、著しい高血圧等を生じないので、好ましい。ヒトの治療に対する投与量の範囲は、一般的に１〜２回の使用で５〜15mg／24 時のあいだで変化する。すでに述べたように、本発明の作用を生じる-ONO₂官能性又は-NO基を含む本発明の化合物は、ここに詳細に定義するインビトロの試験に合致しなければならない。特に、この試験は、内皮細胞（方法a）又は血小板（方法b）の存在下にある際の本発明のNO供与体（例えばニトログリセリン、ニコランジル、ニトロプルシッド等）からの酸化窒素の発生に関する。 a)内皮細胞 10³細胞／プレートの密度でプレートに広げたヒトの臍帯静脈細胞をNO供与体のスカラー濃度(1〜100μg/ml)で５分間インキュベートした。次に、インキュベート培地（生理学的溶媒、例えばタイロード）を分析し、 1)化学発光による酸化窒素の測定、 2)cGMP測定（上記メルクの環状GMPNo.2715）により、NOの生成能力を測定した。化学発光による分析に関して、氷酢酸及びヨウ化カリウムを含む化学発光分析器の反応チェンバーに100μｌの等量を注入した。これらの条件で培地に存在する亜硝酸塩／硝酸塩は、オゾンとの反応後に測定されるNOに変換され、その結果光を生ずる。通常、化学発光の測定装置で生じるように、生じた発光は発生した NOレベルに直接比例しており、化学発光分析器の適切な光電子増倍管ユニットで測定できる。光電子増倍管は、投射光を電気圧に変換し、次いでそれを定量的に記録する。亜硝酸塩のスカラー濃度でつくった検量曲線に基づいて、生じたNO濃度を定量的に測定することができた。例えば、ニコランジル１00μmolのインキュベーションから、約10μmol等量のNoが生じた。 cGMP測定に関して、インキュベーション培地(100μｌに等しい)の部分は、20 秒間1000回転で遠心分離した。上清を捨て、沈殿物を氷冷したリン酸緩衝液(pH7.4)で再度採取した。生じたcGMPレベルは、特異的な免疫-酵素反応物で試験した。このような実験から、これらの実験条件では、試験された様々なNO供与体の１つとのインキュベーションは、NO供与体なしで得られる値に対してcGMPの顕著な増加を引起こすことが結論づけられた。例えば、ニトロプルシッドナトリウム100μmolとさらにインキュベーションして、 NO供与体なしで賦形剤のみとのインキュベーションで得た値の約20倍の増加が認められた。 b)血小板 Radomskiら[Br.J.Pharmacol．92，639-1987]が記載するのと同様にして製造した、洗浄したヒトの血小板を利用した。0.4mlのアリコートは、NO供与体のスカラー濃度(1〜100μg/ml)で５分間インキュベートした。次に、インキュベーション培地（例えばタイロード）を分析し、内皮細胞で行った分析について前の段落に記載した様式で、化学発光による酸化窒素及びcGMPを測定することにより、NO の生成能力を測定した。化学発光による測定については、この場合でも、亜硝酸塩のスカラー濃度でつくった検量曲線に基づいて、生じたNO濃度を定量的に測定できた。例えば、ニコランジル100μmolのインキュベーション後に、35μmol等量のNOが生じた。 cGMP測定に関しては、これらの実験条件でも、試験された様々なNO供与体の１つとのインキュベーションは、NO供与体なしで得た値に対してcGMPの顕著な増加を引起こすことが結論づけられた。例えば、ニトロプルシッドナトリウム100μm olとのインキュベーション後に、NO供与体なしで賦形剤のみとのインキュベーションで得た値の約30倍の増加が認められた。この結果、上記の試験から、本発明の全てのNO供与体は、用いた特別な試験で測定されたように、内皮細胞又は血小板との５分間のインキュベーション後にNO を生じ、かつ濃度依存性の様式でcGMP合成を活性化できることが結論づけられる。以下の実施例は例証の目的で挙げたもので、本発明を限定するものではない。実施例潜在的な毒性薬剤及びNO供与体（DON-NOで示す）に基づく組合わせに関する実験研究 A)動物実験抗腫瘍性化合物（シスプラチン）の投与後の腎機能の研究オスのSD系ラットを、賦形剤（生理食塩溶液、塩化ナトリウム0.9％、腹膜内( i.p.)）又はシスプラチン(i.p.)(5mg/kg)で毎日処理した。数匹の動物は、NO供与体であるニトロプルシッドナトリウム0.2〜１mg/kgの皮下投与(s.c.)を毎日受けた。５日後に動物を屠殺し、血漿性尿素及びクレアチニンの血漿濃度を測定した。データは、一般的に用いられる生物統計法により解析した。表１に示すように、シスプラチンで処理したラットのみが、対照値（賦形剤のみを受けた群）に対して、著しく高いレベルの血漿性尿素とクレアチニンを示すことが結論づけられた。逆に、シスプラチンとNO供与体を投与した動物では、生化学パラメータは、対照値と目立った違いを生じなかった。 2)免疫抑制化合物（サイクロスポリン）の投与後の腎機能の研究オスのSD系ラットを、賦形剤（生理食塩溶液、塩化ナトリウム0.9％、i.p.）又はサイクロスポリン（5mg/kg、i.p.）で腹膜内に毎日処理した。数匹の動物は、NO供与体であるニトロプルシッドナトリウム0.2〜１mg/kgの投与(s.c.)を毎日受けた。18日後に動物を屠殺し、クレアチニンの血漿濃度及び尿中のN-アセチル -β-D-グリコサミニダーゼ(NAG)の活性を測定した。データは、一般的に用いられる生物統計法により解析した。表２に示すように、サイクロスポリンのみで処理したラットは、対照値（賦形剤のみを受けた群）に対して、著しく高いレベルの血液クレアチニンと上記の尿のNAGを示すことが結論づけられた。逆に、サイクロスポリンとDON-NO供与体を投与した動物では、生化学パラメータは、対照値と目立った違いを生じなかった。 3)抗ウィルス性化合物（アシクロビル）の投与後の腎機能の研究オスのSD系ラットを、賦形剤（生理食塩溶液、塩化ナトリウム0.9％、i.p.／日）又はアシクロビル（150mg/kg、i.p.／日）で腹膜内に処理した。数匹の動物は、DON-NO（ニトログリセリン１〜10mg/kg s.c.／日）の投与を毎日受けた。15 日後に動物を屠殺し、クレアチニンの血漿濃度を測定した。データは、一般的に用いられる従来の生物統計法により解析した。表１に示すように、アシクロビルのみで処理したラットは、対照値（賦形剤のみを受けた群）に対して、著しく高いレベルの血液クレアチニンを示すことが結論づけられた。逆に、アシクロビルとDON-NOを投与した動物では、生化学パラメータは、対照値（賦形剤のみを受けた群）と目立った違いを生じなかった。 4)非ステロイド系抗炎症性化合物（イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク）又は抗血栓剤（アスピリン）の投与後の、関節炎症のラットにおける腎機能及び胃腸の耐性能の研究熱で不活性化したブチリックミコバクテリウム(butyric Micobacterium)(鉱油 0.1mlに懸濁した0.6ml）を仙骨内に注射して、メスのSD系ラットを関節炎にした。18日後、関節炎の病状が十分現れた際に、動物を賦形剤（生理食塩溶液、塩化ナトリウム0.9％、i.p.／日）又はNSAID[イブプロフェン(60mg/kg、i.p.／日)；インドメタシン(10mg/kg、i.p.／日)；ジクロフェナク(12mg/kg、i.p.／日)；もしくはナプロキセン(12mg/kg、i.p.／日)]又はアスピリン（250mg/kg、i.p.／日）で毎日処理した。数匹の動物は、DON-NO（ニトロプルシッドナトリウム0.2〜１mg/kg s.c.又はニトログリセリン１〜10mg/kg s.c.／日）の投与を毎日受けた。５日後に動物を屠殺し、クレアチニンの血漿濃度を測定した。データは、一般的に用いられる従来の生物統計法により解析した。表３に示すように、NSAID又はアスピリンのみで処理したラットは、対照値（賦形剤のみを受けた群）に対して、著しく高いレベルの血液クレアチニンを示すことが結論づけられた。このような動物は、胃腸器官に作用する目立った病理も示し、粘性びらんから筋肉層に関与する潰瘍、小腸の付着、切断(abscites)、腹膜炎にわたって発病した。賦形剤又はNSAIDもしくはアスピリンを加えたDON-NOの組合わせで処理した他の群では、病状は全体に治まっているか、ないかのどちらかだった。さらに、NSAID又はアスピリン及びDON-NOを投与した動物では、生化学パラメータは、対照値と目立った違いを生じなかった。 5)非ステロイド系抗炎症性化合物（ジクロフェナク）の投与後の、高血圧症のラットにおける腎機能及び胃腸の耐性能の研究自然発生的な高血圧症（収縮圧が180〜220mmHgで変化する）のオスのSD系ラットを、賦形剤（生理食塩溶液、塩化ナトリウム0.9％、i.p.）又はNSAID[ジクロフェナク(12mg/kg d.p.)]で毎日処理した。数匹の動物は、有機硝酸塩（ニトログリセリン１〜10mg/kg s.c.／日）の投与を毎日受けた。５日後に動物を屠殺し、クレアチニンの血漿濃度を測定した。データは、一般的に用いられる従来の生物統計法により解析した。表４に示すように、NSAIDのみで処理したラットは、対照値（賦形剤のみを受けた群）に対して、著しく高いレベルの血液クレアチニンを示すことが結論づけられた。また、このような動物は、発病度が、粘性びらんから筋肉層に関与する潰瘍、小腸の付着、切断、腹膜炎にわたって変化する、胃腸器官に作用する目立った病理を剖検で示した。賦形剤又はNSAIDを加えたDON-NOの組合わせで処理した他の群では、胃腸器官に作用する病状は全体に治まっているか、ないかのどちらかだった。さらに、ジクロフェナク及びDON-NOを投与した動物では、生化学パラメータは、対照値と目立った違いを生じなかった。 6)ステロイド系抗炎症性化合物（メチルプレドニゾロン）の投与後の、胃腸の毒性の研究オスのSD系ラットを、賦形剤（生理食塩溶液、塩化ナトリウム0.9％、i.p.）又はメチルプレドニゾロン(5〜10mg/kg、i．p.)で腹膜内に毎日処理した。数匹の動物は、DON-NO（ニトロプルシッドナトリウム0.2〜１mg/kg s.c.）の投与を毎日受けた。18日後に動物を屠殺した。剖検で、このようなラットは、発病度が粘性びらんから筋肉層に関与する潰瘍、小腸の付着、切断、腹膜炎にわたって変化する、胃腸器官に作用する目立った病理を示すことが結論づけられた（表５）。賦形剤のみ又はステロイドを加えた硝酸塩の組合わせで処理した他の群では、病状は全体に治まっているか、ないかのどちらかだった。 7)エナラプリル処理したモルモットでのカプサイシン誘導性気管支収縮におけるニトロキシブチルナプロキセン(NO-ナプロキセン)の作用研究モルモットでのカプサイシン誘導性気管支収縮は、患者に咳を誘発するアンギオテンシン変換酵素阻害剤の能力に関する動物モデルである[Subissiら、J.Card iovasc.Pharmacol．20/1， 139-146，1992]。 NO-ナプロキセン(2-(6-メトキシ-2-ナフチル)プロピオネートの4-ヒドロキシ -ブチル)は、国際特許WO 95/09831の実施例１式V)にしたがって合成した。実験条件は、Del Soldatoら［J.Pharmacological Methods 5，279，1981］により以前に記載されているようにした。体重300〜400gのメスのモルモットは、5 ,5-ジエチルバルビツレートナトリウム(200mg/kg)の腹膜内注射で麻酔にかけ、一定の陽圧で人工呼吸させた。化合物の投与用に、右の頸静脈にカニューレを挿入した。十二指腸内にエナラプリル(10mg/kg)、賦形剤（カルボキシメチルセルロース２重量％）及び／又はNO-ナプロキセン(10mg/kg)を動物に与えた。45分後に0.1mlのカプサイシン(1μg/kg)を静脈注射した。カプサイシンの注射の前後、一回換気量の変化は、ポリグラフ増幅器に接続した改変型のコンチェット(Konze tt)装置で測定した。結果は、各処理の投与前後に得た反応比として算出し、賦形剤（対照）の反応を％として表し、表７に示した。表７に示すように、NO-ナプロキセンは、エナラプリル処理したモルモットでカプサイシン誘導性気管支収縮を減少させることができた。単独で投与した際に、エナラプリルはカプサイシン誘導性気管支収縮反応を増大した。 B)患者の研究抗腫瘍性薬剤（シスプラチン）の投与後の患者における腎機能の研究別々に観察した数人の患者及び非対照の研究で、ニトログリセリンの絆創膏のみ又はその存在下におけるシスプラチンのような幾つかの薬剤の急性作用を評価した。抗腫瘍治療を要する患者にシスプラチン(90mg/m²)を腹膜内に単独投与することにより、最初の24時間で血液クレアチニンが最初の値に対して顕著に増加した。表６から結論づけられるように、患者が、絆創膏が皮膚と接触している際にニトログリセリンを約15mg/24時で放出するニトログリセリンの絆創膏で毎日処理に付されている際には、このような増加はかなり制限され、最初の値とはあまり相違しなかった。データは、一般的に用いられている従来の生物統計法にしたがって解析した。表１ NO供与体の存在下又は非存在下での、シスプラチン又はアシクロビルでの反復処理後のラットにおける腎機能の研究。データは、対照値（賦形剤のみで処理した群）に対する％の変化として示す。＊Ｐは、対照値に対する0.05より小さい表２ DON-NOの存在下又は非存在下での、サイクロスポリンでの反復処理後の関節炎症ラットにおける腎機能の研究。データは、対照値（賦形剤のみで処理した群）に対する％の変化として示す。＊Ｐは、対照値に対する0.005より小さい表３ DON-NOの存在下又は非存在下での、幾つかの抗炎症性化合物での反復処理後の関節炎症ラットにおける腎機能の研究。データは、対照値（賦形剤のみで処理した群）に対する％の変化として示す。＊Ｐは、対照値に対する0.05より小さい表４ DON-NOの存在下又は非存在下での、ジクロフェナクでの反復処理後の高血圧症ラットにおける腎機能の研究。データは、対照値（賦形剤のみで処理した群）に対する％の変化として示す。＊Ｐは、対照値に対する0.05より小さい表５ NON-NO存在下又は非存在下での、メチルプレドニゾロンでの反復処理後のラットにおける胃腸の耐性の研究。胃腸の病状の発病度は通常の方法にしたがって評価し、任意の値で示した。データは、対照値（賦形剤のみで処理した群）に対する％の変化として示す。＊Ｐは、対照値に対する0.05より小さい表６ DON-NO存在下又は非存在下での、シスプラチンでの処理後の腫瘍患者における腎機能の研究。データは、最初の値に対する％の変化として示す。＊Ｐは、対照値に対する0.05より小さい表７エナラプリル処理したモルモットでのカプサイシン誘導性気管支収縮におけるニトロキシブチルナプロキセン(NO-ナプロキセン)の作用

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年１２月９日（１９９７．１２．９）【補正内容】を有する四硝酸ペンタエリスリット（2,2-ビス[(ニトロオキシ)-メチル]-1,3-プロパンジオールジニトレート）、式C₅H₉N₃O₁₀で、構造式を有するペントリニトロール（2,2-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオールモノニトレート）、式C₆H₁₁N₃O₉で、構造式を有するプロパチルニトレート（2-エチル-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオールジニトレート）、式C₆H₁₈N₄O₁₇P₂で、構造式を有するトロールニトレートホスフェート(2,2',2''-ニトリルトリセタノールトリニトレートホスフェート)(塩1:2) から選択される請求項１に記載の使用。３． -NO基を含む無機化合物が、ニトロプルシッドから選択される請求項１に記載の使用。４． -NO基を含む無機化合物が、式Na₂[Fe(CN)₅NO]を有するニトロプルシッドナトリウム（ペンタキス(シアノ-C)ニトロシルフェレート(2-)ジソジウム）である請求項１に記載の使用。５．腎臓及び／又は胃腸及び／又は呼吸毒性を生じる窒素誘導基非含有薬剤が、次の治療剤群：抗腫瘍性薬剤、免疫抑制薬剤、抗ウィルス性薬剤、非ステロイド系抗炎症性薬剤、抗血栓薬剤、ステロイド系抗炎症性薬剤、抗生物質、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤に属する請求項１に記載の使用。６．薬剤が、シスプラチン、5-フルオロ-ウラシルから選択される抗腫瘍性薬剤；サイクロスポリンから選択される免疫抑制薬剤；アシクロビルから選択される抗ウィルス性薬剤；イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラック、ナプロキセン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルニキシン、フルフェナム酸、ニフルミン酸から選択される非ステロイド系抗炎症性薬剤；アスピリンから選択される抗血栓薬剤；コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンから選択されるステロイド系抗炎症性薬剤；シプロフロキサシン、ゲンタマイシンで選択される抗生物質；カプトプリル、エナラプリルで選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤；アテノロール、メトプロロール、チモロール、プロパノールから選択されるβ- アドレナリン性拮抗薬から選択される請求項１に記載の使用。７．薬剤が、シスプラチンである抗腫瘍性薬剤、サイクロスポリンである免疫抑制薬剤、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンであるステロイド系抗炎症性薬剤から選択される請求項１に記載の使用。８． NO供与化合物の投与が、経口、腸管外又は経皮方法で行われる請求項１に記載の使用。９． NO供与化合物の投与が、胃腸及び／又は腎臓及び／又は呼吸毒性を引起こす薬剤と同時に、連続的に又はそれに先立って行なわれる請求項１に記載の使用。１０．NO供与化合物の投与が、絆創膏又は膏剤の形態で経皮方法により行なわれる請求項１に記載の使用。１１．絆創膏が、ニトログリセリンベースである請求項１に記載の使用。１２．投与量が、ヒトの治療で心血管に使用する窒素誘導化合物について用いられる量である請求項１に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 39/02 ６３９Ａ 43/00 ６４３ＬＡ６１Ｋ 31/21 31/21 31/4406 31/44 ６０２ 33/26 33/26 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．化合物が酸化窒素NO供与体であること、すなわち、管の内皮細胞又は血小板とインビトロで接触し、37℃の温度で５分インキュベートした後に、NOを放出し、cGHP(環状グアノシン3',5'-(水素化ホスフェート))合成を活性化できることを特徴とする、-ONO₂官能性を含む有機化合物、又は-NO基を含む無機化合物もしくは窒素誘導基を含まない薬剤により引起こされる毒性を減少させる前記化合物からなる組成物の、胃腸及び／又は腎臓及び／又は呼吸器官への使用。２． -ONO₂官能性を含む有機化合物が、式C₃H₅ClN₂O₆で、構造式を有するクロニトレート（3-クロロ-1,2-プロパンジオールジニトレート）、式C₄H₆N₄O₁₂で、構造式を有する四硝酸エリスリット（1,2,3,4-ブタンテトロールテトラニトレート）、式C₆H₈N₆O₁₈で、構造式を有するマンニトールヘキサニトレート、式C₈H₉N₃O₄で、構造式を有するニコランジル（N-[2-(ニトロオキシ)エチル]-3-ピリジン-カルボキサミド）、式C₃H₅N₃O₉で、構造式を有するニトログリセリン（1,2,3-プロパントリオールトリニトレート）、式C₅H₈N₄O₁₂で、構造式を有する四硝酸ペンタエリスリット（2,2-ビス[(ニトロオキシ)-メチル]-1,3-プロパンジオールジニトレート）、式C₅H₉N₃O₁₀で、構造式を有するペントリニトロール（2,2-ビス[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオールモノニトレート）、式C₆H₁₁N₃O₉で、構造式を有するプロパチルニトレート（2-エチル-2-[(ニトロオキシ)メチル]-1,3-プロパンジオールジニトレート）、式C₆H₁₈N₄O₁₇P₂で、構造式を有するトロールニトレートホスフェート(2,2',2''-ニトリルトリセタノールトリニトレートホスフェート)(塩1:2) から選択される請求項１に記載の化合物の使用。３． -NO基を含む無機化合物が、ニトロプルシッドから選択される請求項１に記載の化合物の使用。４． -NO基を含む無機化合物が、式Na₂[Fe(CN)₅NO]を有するニトロプルシッドナトリウム（ペンタキス(シアノ-C)ニトロシルフェレート(2-)ジソジウム）である請求項３に記載の化合物の使用。５．腎臓及び／又は胃腸及び／又は呼吸毒性を生じる窒素誘導基非含有薬剤が、次の治療剤群：抗腫瘍性薬剤、免疫抑制薬剤、抗ウィルス性薬剤、非ステロイド系抗炎症性薬剤、抗血栓薬剤、ステロイド系抗炎症性薬剤、抗生物質、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤に属する請求項１〜４に記載の化合物の使用。６．薬剤が、シスプラチン、5-フルオロ−ウラシルから選択される抗腫瘍性薬剤；サイクロスポリンから選択される免疫抑制薬剤；アシクロビルから選択される抗ウィルス性薬剤；イブプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、ケトロラック、ナプロキセン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フルニキシン、フルフェナム酸、ニフルミン酸から選択される非ステロイド系抗炎症性薬剤；アスピリンから選択される抗血栓薬剤；コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンから選択されるステロイド系抗炎症性薬剤；シプロフロキサシン、ゲンタマイシンで選択される抗生物質；カプトプリル、エナラプリルで選択されるアンギオテンシン変換酵素阻害剤；アテノロール、メトプロロール、チモロール、プロパノールから選択されるβ- アドレナリン性拮抗薬から選択される請求項５に記載の化合物の使用。７．薬剤が、シスプラチンである抗腫瘍性薬剤、サイクロスポリンである免疫抑制薬剤、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンであるステロイド系抗炎症性薬剤から選択される請求項５及び６に記載の化合物の使用。８． NO供与化合物の投与が、経口、腸管外又は経皮方法で行われる請求項１〜７に記載の化合物の使用。９． N0供与化合物の投与が、胃腸及び／又は腎臓及び／又は呼吸毒性を引起こす薬剤と同時に、連続的に又はそれに先立って行なわれる請求項８に記載の化合物の使用。１０．NO供与化合物の投与が、絆創膏又は膏剤の形態で経皮方法により行なわれる請求項９に記載の化合物の使用。１１．絆創膏が、ニトログリセリンベースである請求項１０に記載の化合物の使用。１２．投与量が、ヒトの治療で心血管に使用する窒素誘導化合物について用いられる量である請求項１〜１１に記載の化合物の使用。