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JP2000504677A - ５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体 - Google Patents

５ｈｔ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体

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JP2000504677A
JP2000504677A JP9528118A JP52811897A JP2000504677A JP 2000504677 A JP2000504677 A JP 2000504677A JP 9528118 A JP9528118 A JP 9528118A JP 52811897 A JP52811897 A JP 52811897A JP 2000504677 A JP2000504677 A JP 2000504677A
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methyl
propyl
naphthalenesulfonamide
methylpiperidin
mmol
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Application number
JP9528118A
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English (en)
Inventor
フォーブス，イアン・トムソン
Original Assignee
スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Priority claimed from GBGB9613263.4A external-priority patent/GB9613263D0/en
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Abstract

(57)【要約】 本発明は５ＨＴ7アンタゴニスト活性を有する化合物、その製法、該化合物を含有する組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ７レセプター・アンタゴニスト用のスルホンアミド誘導体 本発明は、薬理活性を有する化合物に、その製法に、その化合物を含有する組 成物に、およびＣＮＳおよび他の障害の治療における使用に関する。 ＥＰＡ００２１５８０、ＥＰＡ００７６０７２、ＦＲ２６９４００３、ＷＯ９ ００９１７０、ＥＰ２６０９０１、米国特許第４７２１８０９号、米国特許第４ ７２０５８０号、米国特許第４６９８４４５号、米国特許第４６６５２２７号お よび米国特許第４７９４１９６号は、抗不整脈活性を有すると開示されているス ルホンアミド誘導体を記載している。この度、意外にも、上記した明細書中に開 示されている特定の化合物ならびに構造的に新規な化合物が５ＨＴ7レセプター ・アンタゴニスト活性を有することが見出された。５ＨＴ7レセプター・アンタ ゴニストは、不安、鬱病、睡眠障害、片頭痛、パーキンソン病、精神分裂病、疼 痛、食欲性障害などのある種のＣＮＳ障害および炎症、刺激結腸、腎障害、低血 圧、心血管性ショック、敗血症性ショックおよび胃腸疾患などの他の適応症の治 療または予防に有用であると考えられる。 したがって、本発明は、第一の態様において、５ＨＴ7レセプターの拮抗作用 が有益である障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）: ［式中： Ａｒは置換されていてもよい単環式または二環式芳香族または複素芳香族環で あり； Ｒ1はＣ1-6アルキルであり； Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル もしくはアリールであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になっ て、窒素、硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していても よい５−ないし８−員の複素環式環を形成し； ｎは２ないし４を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供するものである。 独立したまたは他の基の一部としてのいずれのＣ1-6アルキル基も直鎖であっ ても分岐していてもよい。 適当には、Ａｒは、置換されていてもよい単環式または二環式芳香族または複 素環式環である。好ましい芳香族環はフェニルおよびナフチルを包含する。好ま しい複素芳香族環はチオフェン、キノリンおよびイソキノリンを包含する。 アリールおよび複素環基についての任意の置換基は、ＮＲ7Ｒ8で置換されてい てもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6ア ルキル、置換されていてもよいアリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケ ニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ2Ｆ5、ＮＲ7Ｒ8、ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7ＣＯＲ8、Ｓ(Ｏ)pＮＲ7Ｒ8、ＣＨＯ 、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＯＲ9、ＣＨ2ＯＲ9、ＣＯ2Ｒ9またはＯＲ9を包含し、こ こでｐは１または２であり、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、Ｃ1-6アル キル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ1- 6 アルキルである。 Ａｒは、ナフチル基、置換されていてもよいフェニル基またはジブロモチエニ ル基であることが好ましい。 適当には、Ｒ1はＣ1-6アルキルである。Ｒ1基として、例えば、メチルおよび エチル基が挙げられる。好ましくは、Ｒ1はメチルである。 適当には、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素またはＣ1-6アルキルである。好ま しくは、Ｒ2およびＲ3は水素またはメチルである。より好ましくは、Ｒ2および Ｒ3の一方が水素であり、他方がスルホンアミドの窒素に隣接する側鎖の炭素原 子に結合したメチルである。 適当には、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルであるか、また はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素または酸素から選択され るさらなるヘテロ原子を含有してもよい、置換されていてもよい５−ないし８− 員の複素環式環を形成する。好ましくは、Ｒ4およびＲ5は、置換されていてもよ い５−ないし８−員の複素環式環、特に置換されていてもよい６−員環を形成す る。かかる環の、炭素および窒素原子上にありうる、任意の置換基は、前記した 適当な基より選択することができ、Ｃ1-6アルキルを包含する。Ｒ4およびＲ5は メチル基により置換されたピペリジンを形成するのが最も好ましい。 適当には、ｎは２ないし４である。好ましくは、ｎは３である。 式（Ｉ）の化合物のうちある種の化合物は新規であり、式（Ｉ）の新規化合物 およびその塩はすべて本発明のさらなる態様を形成する。好ましい新規な化合物 は、式（ｉ）: ［式中、Ａｒ、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）の記載と同じである］ で示される化合物である。最も好ましい新規な化合物は、式（ii）: ［式中、Ａｒはナフチル基、置換フェニル基またはジブロモチエニル基であり、 Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、シクロＣ3-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、 ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ1-6アルキルオキシを意味する］ で示される化合物である。 本発明の特に好ましい化合物は： Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(３−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピ ル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(３Ｓ−メチルピペリジン−１−イル) プロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(３Ｒ−メチルピペリジン−１−イル) プロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(２Ｒ−メチルピペリジニル)プロピル]]−１−ナ フタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(２Ｓ−メチルピペリジニル)プロピル]]−１−ナ フタレンスルホンアミド、 （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−１−ナフタレン スルホンアミド、 （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−ベンゼンスルホ ンアミド、 （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−２−ナフタレン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(２Ｓ−メチル−１−ピペリジル)プロピ ル]−４,５−ジブロモ−２−チオフェンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(２Ｒ−メチル−１−ピペリジル)プロピ ル]−４,５−ジブロモ−２−チオフェンスルホンアミド、 （±）Ｎ−エチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−１−ナフタレン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−２,３−ジブロモチオフェン−５−スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル) プ ロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル) プロピル]−２,３−ジブロモチオフェン−５−スルホンアミド、 （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[１−エチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル )プロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ピペリジン−１−イル−ブチル)−１−ナフタレンスル ホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−３,４−ジブロモベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−３−メチルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピロリジニル)プロピル]]−３−クロロベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル)プロピル]]−３−クロロベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(Ｎ−メチルピペラジニル)プロピル]]−３−クロ ロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピロリジニル)プロピル]]−４−ブロモベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル)プロピル]]−４−ブロモベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(Ｎ−メチルピペラジニル)プロピル]]−４−ブロ モベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル)プロピル]]−１−ナフタレンスル ホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(Ｎ−メチルピペラジニル)プロピル]]−１−ナフ タレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロ ピル]３−ブロモ−４−クロロフェニルスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]４−クロロ−３−ビニルフェニルスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]３−ヒドロキシメチルフェニルスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]３−エチルフェニルスルホンアミド、 およびその医薬上許容される塩を包含する。 本発明の他の好ましい化合物として、本明細書に開示されている実施例２９− ８３の化合物が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、通常の医薬上許容される酸、 例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸 、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸との酸 付加塩を形成することができる。 式（Ｉ）の化合物はまた、塩酸塩などの溶媒和物を形成してもよく、本発明は またこれらの形態にも及ぶ。本明細書にて言及する場合、「式（Ｉ）の化合物」 なる語はまたこれらの形態も包含すると理解される。 式（Ｉ）のある種の化合物はジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立 体異性体の形態にて存在することができ、本発明はこれらの立体異性体の各形態 に、ラセミ体を含むその混合物に及ぶものである。異なる立体異性体の形態を、 常法により一の形態を他の形態から分離してもよく、あるいは所定の異性体を立 体特異的または非対象合成操作により得てもよい。本発明はまた、互変異性体の 形態およびその混合物にも及ぶものである。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であっ て、 （ａ）式（II）: ＡｒＳＯ2Ｌ （II） ［式中、Ａｒは式（Ｉ）の記載と同じであり、Ｌは脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（III）: ［式中、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の記載と同じ、Ｒ4'およびＲ5'は、各々、Ｒ4 およびＲ5であるか、またはその保護された誘導基であり、Ｒ6はＲ1または水素 を意味する］ で示される化合物とカップリングさせるか；または （ｂ）式（IV）: ［式中、ｎ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は前記と同じ、Ｘは脱離基を意味する］ で示される化合物を、式（Ｖ）: ＨＮＲ4'Ｒ5' （Ｖ） ［式中、Ｒ4'およびＲ5'は前記と同じ］ で示される化合物とカップリングさせるか、または （ｃ）式（VI）: ［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4'およびＲ5'は前記と同じである］ で示される化合物を、還元剤と反応させ、 所望により、その後、適当ならば： ・いずれかの保護基を除去し； ・Ｒ6が水素である場合、Ｒ1基に変換し； ・医薬上許容される塩を形成させる ことからなる方法を提供するものである。 適当な脱離基Ｌは、ハロゲン、特にクロロを包含する。式（II）と（III）の 化 合物の反応は、所望によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタ ンなどの不活性溶媒中で行うことが好ましい。 反応式（ｂ）についての、適当な脱離基Ｌは、ハロゲン、特にクロロを包含す る。反応式（ｃ）についての、適当な還元剤は、水素化アルミニウムリチウムを 包含する。当業者であれば、Ｒ4およびＲ5基を保護することが必要であるかもし れないことが容易に解るであろう。適当な保護基およびそれを結合および除去す る方法は、GreeneT.W.’Protective groups in organic synthsis’New York)Wi ley（１９８１）に記載されているように、有機化学の分野にて一般的である。 Ｒ6が水素である場合、標準的アルキル化操作を用いて、例えば、水素化ナト リウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキルと反応させることにより、Ｒ1 基に変換することができる。 式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(VI)の化合物は商業上入手可能であるか、 あるいは公知方法または公知方法に類似する方法にて調製することができる。 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体と反応させることで一般に調 製することができる。 式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は５ＨＴ7レセプター・アン タゴニスト活性を有し、不安、鬱病、睡眠障害、片頭痛、パーキンソン病、精神 分裂病、疼痛、食欲性障害などのある種のＣＮＳ障害、および炎症、刺激結腸、 腎障害、低血圧、心血管ショック、、敗血症性ショックおよび胃腸疾患などの他 の適応症の治療および予防に有用であると考えられる。好ましくは、本発明の化 合物をＣＮＳ疾患の治療に用いる。 かくして、本発明はまた、特に前記した障害の治療または予防における、医薬 品として用いるための、式（ｉ）の化合物、好ましくは式（ii）の化合物または その医薬上許容される塩を提供するものである。 本発明はまた、ヒトを含む動物における、前記した障害の治療または予防方法 であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患 者に投与することからなる方法を提供する。 本発明はまた、式（ｉ）の化合物、好ましくは式（ii）の化合物またはその医 薬上許容される塩および医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物を提供す る。 適当には、外界温度および大気圧で混合することにより製造できる本発明の医 薬組成物は、一般に、経口、非経口または経直腸投与に適しており、それ自体、 錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元可能な散剤、注射 または注入可能な溶液もしくは懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。一般 に、経口投与可能な組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤またはカプセルは単位投与形のものであつてもよく、結合剤 、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を 含有してもよい。錠剤は、通常の製薬慣習にて周知の方法に従って被覆すること ができる。 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態のものであるか、または使用前に水または他の適当 なビヒクルで復元する乾燥品の形態のものであってもよい。かかる液体製剤は、 沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)、保存剤、所 望により、通常のフレーバー剤または着色剤などの一般的添加剤を有していても よい。 非経口投与の場合、流体単位投与形は、本発明の化合物またはその医薬上許容 される塩と、滅菌ビヒクルを用いて製造される。用いるビヒクルおよび濃度に応 じて、化合物をビヒクルに懸濁させるか溶解させることができる。注射用の溶液 を調製するには、化合物を溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前 に滅菌濾過して密封する。局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などのアジュバント をビヒクルに溶かすのが有利である。安定性を強化するために、組成物をバイア ルに充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。非経口用懸濁 液は、溶解させるのではなく、化合物を懸濁させ、滅菌処理を濾過により行うこ とができないことを除いて、実質的に同じ方法にて調製する。化合物は、滅菌ビ ヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことにより滅菌処理することができ る。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均一な分散 を容易にする。 組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％ないし９９重量％、好ましくは１ ０ないし６０重量％の活性成分を含有していてもよい。 前記した障害の治療に用いられる化合物の用量は、一般に、障害の重度、患者 の体重および他の因子により変化するであろう。しかし、一般に、適当な単位用 量は、０．００５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.００５ないし２０.０ｍ ｇ、例えば、０.２ないし５ｍｇであり；一日の全投与量が約０.５ないし１００ ｍｇの範囲にあるように、かかる単位用量を一日に１回以上、例えば、一日に２ 回または３回、投与してもよい。かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよ い。 本発明により投与した場合、本発明の化合物で許容できない毒物学的作用は考 えられない。 次に記載例および実施例を用いて本発明の化合物の製造を説明する。 記載例１ Ｎ−[１−メチル−３−(３−メチルピペリジン−１−イル)プロピル]−１−ナフ タレンスルホンアミド（Ｄ１） １−メチル−３−(３−メチルピペリジン−１−イル)プロピルアミン〔J.A.C. S．１９４６ １９１１ ６８］（１ｇ；５.８ミリモル）およびトリエチルアミ ン（０.６ｇ；５.８ミリモル）の冷却混合物に、塩化１−ナフタレンスルホニル （１．３ｇ；５.８ミリモル）の無水ジクロロメタン中溶液を攪拌しながら滴下 した。２４時間後、溶液をさらなるジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（ ｘ３）で洗浄し、ついで乾燥して蒸発させ、黄色油状物を得た。該油状物を放置 して結晶化させ、その結晶をｎ−ペンタンを用いて濾去し、標記化合物を得た ( １.０ｇ；４８％)。融点７０−７１℃。 記載例２ ２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピルエステル・メタンスルホン酸塩 （Ｄ２） Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ−アラニノール(Alaninol)(１０ｇ；４８ミリモル)のジクロロ メタン（１００ｍｌ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（１３.５ｍｌ；９６ ミリモル）および無水メタンスルホン酸(12.5g；72ミリモル）を加え；攪拌を０ ℃で３０分間続けた。その溶液をさらなるジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈 し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、 濾過し、濃縮して白色個体を得た (１２.２ｇ；８９％)。 Ｃ12Ｈ17ＮＯ5Ｓ＋Ｈとして、計算値２８８；測定値ＭＨ+＝２８８ 記載例３ ３Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノブチロニトリル（Ｄ３） 前記のメシレートＤ２(１２.２ｇ；４３ミリモル）のジメチルホルムアミド( ２００ｍｌ)中溶液に、室温でシアン化ナトリウム（３.１g；６３ミリモル）を 加えた。攪拌を室温で４８時間、ついで６０℃で２時間続けた。反応混合物を飽 和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）とエーテル（２ｘ５００ｍｌ）の間に 分配した。有機溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して黄色油状物 のニトリルを得た (８.４ｇ、７１％)。 Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2＋Ｈとして、計算値２１９；測定値ＭＨ+＝２１９ 記載例４ ３Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル酸（Ｄ４） 前記のニトリルＤ３（６ｇ；２７ミリモル）中濃塩酸（６０ｍｌ）中溶液を、 １８時間加熱還流した。ついで、該溶液を濃縮し、トルエンと共沸混合し、粗製 アミノ酸を得、それを５Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）に溶かした。その溶液を０℃ に冷却し、クロロギ酸ベンジル（５.９ｍｌ；４０ミリモル）で滴下処理し、室 温で１時間攪拌した。その水溶液をエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで塩酸 で酸性化した。生成物をエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、それを乾燥（硫 酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮して透明な油状物の標記化合物を得た (１.９ ｇ、２段階にわたって２７％)。 Ｃ12Ｈ15ＮＯ4＋Ｎａとして、計算値２６０；測定値Ｍ＋Ｎａ＝２６０ 記載例５ ３Ｒ−ベンジルオキシカルボニルアミノブチル酸，３Ｓ−メチルピペリジン−１ −イルアミド（Ｄ５） 前記の酸Ｄ４（４４５ｍｇ；１.８８ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍｌ ）中溶液に、アルゴン下、室温で塩化オキサリル（１００μｌ；２.０７ミリモ ル）およびＤＭＦ（１滴）を加えた。攪拌を室温で２時間続けた。溶液を濃縮し 、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。３（Ｓ）−メ チルピペリジン（１８６ｍｇ；１.８８ミリモル）のトリエチルアミン（２６０ μｌ；１.８８ミリモル）およびジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、反応 物をさらに２時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和 水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥（硫酸ナ トリウム）し、濾過して濃縮し、残渣を７０％酢酸エチル／ペトロールで溶出す るシリカ上で精製し、標記化合物を得た (５４０ｍｇ；９０％)。 Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ3＋Ｈとして、計算値３１９；測定値ＭＨ+＝３１９ 記載例６ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(３Ｓ−メチル−ピペリジン−１−イル) プロピル]アミン（Ｄ６） 前記のアミドＤ５（５４０ｍｇ；１.７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶 液に、水素化アルミニウムリチウム（２００ｍｇ；５.３ミリモル）を少しずつ 添加した。反応物をアルゴン下で３時間加熱還流し、冷却し、ついで水(０.２ｍ ｌ)、１０％水性水酸化ナトリウム（０.２ｍｌ）を、最後に水（０.６ｍｌ）を 注意して添加することでクエンチした。混合物を濾過し、ついで１Ｎ ＨＣｌ（ ２０ｍｌ）とエーテル（２ｘ２０ｍｌ）の間に分配した。水層を５Ｎ ＮａＯＨ で塩基性化し、エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥（硫酸ナ トリウム）し、濃縮して標記化合物を得た (２４０ｍｇ；７６％)。 Ｃ11Ｈ24Ｎ2＋Ｈとして、計算値１８５；測定値ＭＨ+＝１８５ 記載例７ Ｎ−[３−(２Ｒ−メチル−１−ピペリジニル)プロピル[カルバミン酸エチル(Ｄ ７) (Ｒ)−３−[２−メチル−１−ピペリジニル)プロピルアミン（３５０ｍｇ；２ .２４ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を冷却（氷浴）し、トリ エチルアミン（０.３４ｍｌ；２.４６ミリモル）およびクロロギ酸エチル（０. ２３ｍｌ；２.４６ミリモル）で処理し、２４時間攪拌した。後処理して、油状 物の標記化合物を得た (３６５ｍｇ；７１％)。 ＭＨ+＝２２９ (６２％)。 記載例８ Ｎ−メチル−３−(２Ｒ−メチル−１−ピペリジニル)プロピルアミン(Ｄ８) テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＤ７の化合物（３６５ｍｇ；１.６ミリ モル）を水素化アルミニウムリチウム（１８２ｍｇ；３当量）と反応させ、２４ 時間加熱還流した。常法にて後処理し、油状物として標記化合物を得た (２００ ｍｇ；７３％)。 ＭＨ+＝１７１ (１００％)。 記載例９ Ｎ−[３−(２Ｓ−メチル−１−ピペリジニル)プロピル]カルバミン酸エチル(Ｄ ９) (Ｓ)−３−[２−メチル−１−ピペリジニル)プロピルアミン（５００ｍｇ；３ .２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を冷却（氷浴）し、トリエ チルアミン（０.２９ｍｌ；３.５ミリモル）およびクロロギ酸エチル（０.３３ ｍｌ；３.５ミリモル）で処理し、２４時間攪拌した。後処理して、油状物の標 記化合物を得た (５２４ｍｇ；７２％)。 ＭＨ+=２２９ (１００％)。 記載例１０ Ｎ−メチル−３−(２Ｓ−メチル−１−ピペリジニル)プロピルアミン（Ｄ１０） テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中のＤ９の化合物（５０４ｍｇ；２.３ミリモ ル）を水素化アルミニウムリチウム（２６２ｍｇ；６.９ミリモル）と反応させ 、一夜加熱還流した。通常の後処理に付し、油状物の標記化合物を得た (４００ ｍｇ；１００％)。 ＭＨ+＝１７１ (１００％)。 記載例１１ １−(１−ピペリジニル)−ブタン−３−オン（Ｄ１１） メチルビニルケトン（１０g；０.１４モル）およびピペリジン（１４.１ｍｌ ；０.１４モル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中攪拌冷却（氷浴）溶液を、 塩化鉄（III）と反応させ、週末にわたって攪拌した。混合物を濾過し、濾液を 濃縮して残渣をシリカ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでフラ ッシュする）上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た (１９.８ｇ； ９１％)。 ＭＨ+＝１５６ (１００％)。 記載例１２ １−(１−ピペリジニル)−３−ブタノンオキシム（Ｄ１２） Ｄ１１（１９.８ｇ；０.１２７モル）の水（２００ｍｌ）中懸濁液をヒドロキ シルアミン塩酸塩（９.７ｇ；０.１４モル）および炭酸ナトリウム（１４.８ｇ ；０.１４モル）と反応させ、４時間加熱還流し、冷却した。溶液をエーテルに 抽出し、有機物を乾燥し、濃縮して橙色固体としての標記化合物を得た (１３. ６ｇ；６３％)。 ＭＨ+＝１７１ (１００％)。 記載例１３ (±)１−(１−ピペリジニル)−３−アミノブタン（Ｄ１３） 氷浴で冷却した水素化アルミニウムリチウム（６７０ｍｇ；１７.６ミリモル ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中懸濁液を濃硫酸（０.４５ｍｌ）で滴下 処理し、１時間攪拌した。Ｄ１２（１ｇ；５.８８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ ）中溶液を滴下し、懸濁液を一夜加熱還流した。通常の後処理を行い、標記化合 物を得た (０.９６ｇ；１００％)。 記載例１４ （±）エチルＮ−［３−(１−ピペリジニル)−１−メチルプロピル]カルバメー ト(Ｄ１４) 標記化合物をＤ７と同様の方法にてＤ１３より調製した (１.１ｇ；７８％)。 ＭＨ+＝２２９ (１００％)。 記載例１５ （±）１−メチル−３−(１−ピペリジニル)−Ｎ−メチルアミノプロピン 標記化合物をＤ８と同様の方法にてＤ１４より調製した (０.７１ｇ；８７％) 。 ＭＨ+＝１７１ (１００％)。 記載例１６ (±)−メチル３−Ｎ−メチルアミノペンタノエート（Ｄ１６） メチルアミンの２Ｍメタノール性溶液（４４ｍｌ；８８ミリモル）を、メチル ２−ペンテノエート（５ｇ；４４ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）中攪拌溶 液に、１５分間にわたって滴下した。１時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、無 色油状物として標記化合物を得た (３.７５ｇ；５８％)。 Ｃ7Ｈ15ＮＯ2＋Ｈとして、計算値１４６；測定値ＭＨ+＝１４６。 記載例１７ (±)−３−Ｎ−メチルアミノペンタノール（Ｄ１７） エーテル（２０ｍｌ）中のメチル３−Ｎ−メチルアミノペンタノエートＤ１６ （３.６７ｇ；２５.３ミリモル）を、水素化アルミニウムリチウム（２.００ｇ ；５２.７ミリモル）のエーテル（４０ｍｌ）中攪拌溶液に１５分間にわたって 滴下した。７２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水(２.ｍｌ)、１０％Ｎａ ＯＨ（３.５ｍｌ）および最後に水（４.７ｍｌ）を加えた。混合物をエーテル（ ５０ｍｌ）で希釈し、１時間攪拌し、ついでキーゼルガーを介して濾過した。濾 液を乾燥し、蒸発乾固して無色油状物の標記化合物を得た (２.９６ｇ；１００ ％)。 Ｃ6Ｈ15ＮＯ＋Ｈとして、計算値１１８；測定値ＭＨ+＝１１８。 記載例１８ （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[１−エチル−３−クロロプロピル)−１−ナフタレンス ルホンアミド（Ｄ１８） 塩化１−ナフタレンスルホニル (１.７４ｇ；７.７ミリモル)、３−Ｎ−メチ ルアミノペンタノールＤ１７（０.３６ｇ；３.１ミリモル）およびジイソプロピ ルエチルアミン（１.６ｍｌ；９.０ミリモル）のトルエン（３０ｍｌ）中混合物 を還流温度で７２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をキーゼルガーを介 して濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精 製し、無色油状物としての標記化合物を得た (０.６９ｇ；６９％)。 Ｃ16Ｈ20ＳＮＯ2Ｃｌ＋Ｈとして、計算値３２６；測定値ＭＨ+＝３２６。 記載例１９ １−(３−アミノプロピノル)ピペリジン（Ｄ１９） 水素化アルミニウムリチウム（１３.７５ｇ；０.３６モル）の乾燥ＴＨＦ（５ ００ｍｌ）中懸濁液を、０℃、アルゴン下で、濃硫酸（９.２ｍｌ）で滴下処理 した。０℃で１時間経過した後、該懸濁液を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）の１−ピペ リジンプロピオニトリル（１０ｇ；７２ミリモル）で処理し、一夜にわたって室 温にした。反応混合物をジエチルエーテル（４００ｍｌ）で処理し、０℃に冷却 し、１０％ＮａＯＨ（水性）（２１ｍｌ）の水（５５ｍｌ）中溶液を滴下処理し た。室温にし、キーゼルガーを介して濾過し、そのパッドをジエチルエーテル（ ２ｘ２ ００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて淡黄色液体とした (８.１ｇ ；７９％)。 Ｃ8Ｈ18Ｎ2＋Ｈとして、計算値１４３；測定値ＭＨ+＝１４３。 記載例２０ １−(３−エトキシカルボニルアミノ)ピペリジン（Ｄ２０） １−(３−アミノプロピル)ピペリジンＤ１９（８.１ｇ；５７ミリモル）のジ クロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を、０℃で、トリエチルアミン（１１ｍｌ； ７９ミリモル）およびクロロギ酸エチル（７.６ｍｌ；７９ミリモル）で滴下処 理した。一夜放置して室温にし、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発さ せて橙色油状物とした (１１.２ｇ；９２％)。 Ｃ11Ｈ22Ｎ2Ｏ＋Ｈとして、計算値２１５；測定値ＭＨ+＝２１５。 記載例２１ １−(３−メチルアミノプロピル)ピペリジン（Ｄ２１） １−(３−エトキシカルボニルアミノ)ピペリジンＤ２０（１１.２ｇ；５２ミ リモル）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中溶液を、０℃、アルゴン下で、水素化ア ルミニウムリチウム（５.９７ｇ；１６ミリモル）で少しずつ処理し、還流温度 で一夜加熱した。０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ（水性）（９.１ｍｌ）の水（ ２３ｍｌ）中溶液で滴下処理し、つづいてジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添 加した。クエンチした反応混合物をキーゼルガーを介して濾過し、ジエチルエー テルで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させてアンバー 色液体にした (８.０ｇ；９８％)。 Ｃ9Ｈ20Ｎ2＋Ｈとして、計算値１５７；測定値ＭＨ+＝１５７。 実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(３−メチルピペリジン−１−イル)プロピ ル]−１−ナフタレンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ１） 水素化ナトリウム（８０ｍｇ；３.２ミリモル）を、スルホンアミドＤ１（０. ９１ｇ；２.５ミリモル）のジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）中攪拌溶液にゆ っくりと添加した。１時間後、少量のジメチルホルムアミド中のヨードメタン（ ０.３６ｇ；３.２ミリモル）を滴下し、室温で一夜攪拌させた。ついで、該溶液 を濃縮し、ジクロロメタン（７０ｍｌ）を加え、ついで水 (ｘ２)、水酸化ナト リウム水溶液、最後に水で洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発乾固した。エタノ ール性ＨＣｌで処理することにより塩酸塩を形成させた (６８％)。融点１７８ ℃。 Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３７５、測定値ＭＨ+＝３７５。 実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(３Ｓ−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド（Ｅ２） アミンＤ６（２３０ｍｇ；１.２５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２０μｌ；１.２６ミリモル）および 塩化１−ナフチルスルホニル（２８５ｍｇ；１.２６ミリモル）を加えた。反応 物を攪拌しながら３時間にわたって室温に加温した。溶液をジクロロメタン（１ ５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有 機溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶出 するシリカ上で精製して標記化合物を得た (３００ｍｇ；６４％)。 Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３７５、測定値ＭＨ+＝３７５。 実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(３Ｒ−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド（Ｅ３） 標記化合物を、３（Ｒ）メチルピペリジン、およびＤ５、Ｄ６およびＥ２に類 似する操作を用いて調製した。 Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３７５、測定値ＭＨ+＝３７５。 実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(２Ｒ−メチルピペリジニル)プロピル]]−１−ナフ タレンスルホンアミド（Ｅ４） Ｄ８（２００ｍｇ；１.１７ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１６ｍｌ ；１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中氷冷溶液を、塩化ナフタレン−１− スルホニル（２６５ｍｇ；１当量）のジクロロメタン中溶液で処理した。その溶 液を一夜攪拌した。後処理およびクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジク ロロメタン）に付して標記化合物を得た (１５６ｍｇ；３７％)。 ＭＨ+＝３６１ (１００％)。 実施例５ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(２Ｓ−メチルピペリジニル)プロピル]]−１−ナフ タレンスルホンアミド（Ｅ５） Ｄ１０（４００ｍｇ；２.３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.３２ｍｌ ；２.３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中氷冷溶液を、塩化ナフタレ ン−１−スルホニル（５３３ｍｇ；２.３ミリモル）の溶液で処理し、一夜攪拌 した。該溶液を十分に洗浄（１０％ＮａＯＨ）し、乾燥して濃縮した。クロマト グラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン (ＤＣＭ)）に付して標記化合 物を得た (４５０ｍｇ；５４％)。 ＭＨ+＝３６１ (１００％)。 実施例６ （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−１−ナフタレンス ルホンアミド（Ｅ６） 標記化合物を、Ｅ４と同様の方法にて、Ｄ１５ (３５０ｍｇ；２ミリモル)、 トリエチルアミン（０.２８ｍｌ；２ミリモル）および塩化１−ナフタレンスル ホニルを用いて調製した (０.４６g；６４％)。 ＭＨ+＝３６１ (１００％)。 実施例７ （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−ベンゼンスルホン アミド（Ｅ７） 標記化合物を、Ｅ４と同様の方法を用いて、Ｄ１５ (１１５ｍｇ；０.６７ミ リモル)、トリエチルアミン（９０μｌ；０.６７ミリモル）および塩化ベンゼン スルホニル（８６μｌ；０.６７ミリモル）より調製した (５０ｍｇ；２４％)。 ＭＨ+＝３１１ (１００％)。 実施例８ （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]］−２−ナフタレン スルホンアミド（Ｅ８） 標記化合物を、Ｅ４と同様の方法を用いて、Ｄ１５ (１１５ｍｇ；０.６７ミ リモル)、トリエチルアミン（９０μｌ；０.６７ミリモル）および塩化２−ナフ タレンスルホニル（１５３ｍｇ；０.６７ミリモル）より調製した (１３２ｍｇ ；５５％)。 ＭＨ+＝３６１ (１００％)。 実施例９ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(２Ｓ−メチル−１−ピペリジル)プロピル] −４,５−ジブロモ−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ９） １−(３−メチルアミノブチル)−２(Ｓ)−メチルピペリジン（１８４ｍｇ；１ .０ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン（１７４μｌ；１.０ミリモル）含 有の乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、塩化４,５−ジブロモ−２−チオ フェンスルホニル（３４１ｍｇ；１.０ミリモル）を加え、室温で一夜振盪した 。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで溶出する Waters sep-pak シリカゲル カラムに加え、無色透明なガム状物の標記化合物を得た (３００ｍｇ；６１％) 。 Ｃ15Ｈ24Ｂｒ2Ｎ2Ｓ2Ｏ2＋Ｈとして、計算値４８９、測定値ＭＨ+＝４８９。 実施例１０ Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(２Ｒ−メチル−１−ピペリジル)プロピル] −４,５−ジブロモ−２−チオフェンスルホンアミド（Ｅ１０） 実施例９の操作を利用した。使用した試薬は：１−(３−メチルアミノブチル) −２(Ｒ)−メチルピペリジン、塩化４,５−ジブロモ−２−チオフェンスルホニ ルおよびジイソプロピルエチルアミンであった。 Ｃ15Ｈ24Ｂｒ2Ｎ2Ｓ2Ｏ2＋Ｈとして、計算値４８９、測定値ＭＨ+＝４８９。 実施例１１ （±）Ｎ−エチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]−１−ナフタレンス ルホンアミド（Ｅ１１） 塩化１−ナフタレンスルホニル（０.１５ｇ；０.７ミリモル）および（±）Ｎ −エチル−４−(ピペリジニル)−２−ブチルアミン(０.１２ｇ；０.７ミリモル ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で混合し、外界温度で１８時間攪拌した。つ いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、 １−３％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上で精製した。この 操作により、標記化合物Ｅ１１を得た (０.１３ｇ；５２％)。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.０５ (３H,d,＝８Hz)、１.１５−２.１９ (１H,m) 、３.２５−３.４１ (２H,m)、３.８１−３.９５ (１H,m)、７.５０−７.７１ ( ３H,m)、７.９１(１H,d,J=10Hz)、８.０５(１H,d,J=10Hz)、８.２９(１H,d,J=10Hz)、 ８.６９ (１H,d,J=10Hz)。 Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ2＋Ｈとして、計算値３７５、測定値ＭＨ+＝３７５。 実施例１２ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]−１−ナフタレンスルホンアミド 標記化合物を、４−メチルピペリジンを用い、Ｄ５、Ｄ６およびＥ２に記載の 方法にて調製した。 Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３７５、測定値ＭＨ+＝３７５。 実施例１３ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]−２,３−ジブロモチオフェン−５−スルホンアミド（Ｅ１３） 標記化合物を、４−メチルピペリジンおよび塩化２,３−ジブロモチオフェン −５−スルホニルを用い、Ｄ５、Ｄ６およびＥ２に記載の方法にて調製した。 Ｃ15Ｈ24Ｂｒ2Ｎ2Ｏ2Ｓ2＋Ｈとして、計算値４８７／４８９／４９１、測定値Ｍ Ｈ+＝４８７／４８９／４９１。 実施例１４ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（Ｅ１４） 標記化合物を、４−メチルピペリジンおよび塩化３,４−ジクロロフェニルス ルホニルを用い、Ｄ５、Ｄ６およびＥ２に記載の方法にて調製した。 Ｃ17Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３９３／３９５、測定値ＭＨ+＝３９ ３／３９５。 実施例１５ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル)プ ロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド（Ｅ１５） 標記化合物を、１−フェニルピペラジンおよび塩化１−ナフチルスルホニルを 用い、Ｄ５、Ｄ６およびＥ２に記載の方法にて調製した。 Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値４３８、測定値ＭＨ+＝４３８。 実施例１６ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル)プ ロ ピル]−２,３−ジブロモチオフェン−５−スルホンアミド（Ｅ１６） 標記化合物を、１−フェニルピペラジンおよび塩化２,３−ジブロモチオフェ ン−５−スルホニルを用い、Ｄ５、Ｄ６およびＥ２に記載の方法にて調製した。 Ｃ19Ｈ25Ｂｒ2ＯＮ3Ｏ2Ｓ2＋Ｈとして、計算値５５０／５５２／５５４、測定値 ＭＨ+＝５５０／５５２／５５４。 実施例１７ （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[１−エチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル) プロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド（Ｅ１７） Ｄ１８ (０.６７ｇ；２ミリモル)、４−メチルピペリジン (０.２ｇ；２ミリ モル)、炭酸カリウム（３００ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２５ｍｇ）のア セトニトリル（３０ｍｌ）中混合物を還流温度で４８時間攪拌した。室温に冷却 した後、該混合物をキーゼルガーを介して濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュ カラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色泡沫物の標記化合物を得た (０ .７２ｇ；９２％)。 Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３８９、測定値ＭＨ+＝３８９。 実施例１８ Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ピペリジン−１−イル−ブチル)−１−ナフタレンスルホ ンアミド（Ｅ１８） Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ピペリジン−１−イル−ブチル)アミン（３００ｍｇ； １.７６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（３２５μｌ；１.８６ミ リモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、０℃で塩化１−ナフチルスルホ ニルを加えた。攪拌を室温で１５時間続けた。該溶液をジクロロメタン（２０ｍ ｌ）で希釈し、１０％水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液 を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶出するシ リカ上で精製して標記化合物を得た (５００ｍｇ；７８％)。 Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３６１、測定値ＭＨ+＝３６１。 実施例１９ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]−３,４−ジブロモベンゼンスルホンアミド（Ｅ１９） 実施例９の操作を利用した。使用した試薬は：１−[３−メチルアミノ−３(Ｒ )−メチルプロピル]−４−メチルピペリジン、塩化３,４−ジブロモベンゼンス ルホニルおよびジイソプロピルエチルアミンであった。 Ｃ17Ｈ26Ｂｒ2Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値４８３、測定値ＭＨ+＝４８３。 実施例２０ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]−３−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｅ２０） １−[３−メチルアミノ−３(Ｒ)−メチルプロピル]−４−メチルピペリジン、 塩化３−メチルベンゼンスルホニルおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて 、Ｅ９の操作を利用した。 Ｃ18Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３３９、測定値ＭＨ+＝３３９。 実施例２１−２８を、適当な塩化アリールスルホニルと、適当な第二級アミンの １：１の混合物をジクロロメタン中で振盪することにより調製した。１０時間経 過した後、得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。 実施例２１ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピロリジニル)プロピル]]−３−クロロベンゼンス ルホンアミド塩酸塩（Ｅ２１） Ｃ14Ｈ21Ｎ2Ｏ2ＳＣl＋Ｈとして、計算値３１７および３１９、測定値Ｍ＋Ｈ３ １７および３１９。 実施例２２ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル)プロピル]]−３−クロロベンゼンス ルホンアミド塩酸塩（Ｅ２２） Ｃ14Ｈ21Ｎ2Ｏ3ＳＣl＋Ｈとして、計算値３３３および３３５、測定値Ｍ＋Ｈ３ ３３および３３５。 実施例２３ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[1−(Ｎ−メチルピペラジニル)プロピル]]−３−クロロ ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ２３） Ｃ15Ｈ24Ｎ3Ｏ2ＳＣl＋Ｈとして、計算値３４６および３４８、測定値Ｍ＋Ｈ３ ４６および３４８。 実施例２４ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピロリジニル)プロピル]]−４−ブロモベンゼンス ルホンアミド塩酸塩（Ｅ２４） Ｃ14Ｈ21Ｎ2Ｏ2ＳＢｒ＋Ｈとして、計算値３６１および３６３、測定値Ｍ＋Ｈ３ ６１および３６３。 実施例２５ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル)プロピル]]−４−ブロモベンゼンス ルホンアミド塩酸塩（Ｅ２５） Ｃ14Ｈ21Ｎ2Ｏ3ＳＢｒ＋Ｈとして、計算値３７７および３７９、測定値Ｍ＋Ｈ３ ７７および３７９。 実施例２６ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(Ｎ−メチルピペラジニル)プロピル]]−４−ブロモ ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ２６） Ｃ15Ｈ24Ｎ3Ｏ2ＳＢｒ＋Ｈとして、計算値３９０および３９２、測定値Ｍ＋Ｈ３ ９０および３９２。 実施例２７ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル)プロピル]]−１−ナフタレンスルホ ンアミド塩酸塩（Ｅ２７） Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈとして、計算値３４９、測定値Ｍ＋Ｈ３４９。 実施例２８ Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(Ｎ−メチルピペラジニル)プロピル]]−１−ナフタ レンスルホンアミド塩酸塩（Ｅ２８） Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３６２、測定値Ｍ＋Ｈ３６２。 実施例２９−８３を次の一般的操作に従って調製した。 １−(３−メチルアミノプロピル)ピペリジンＤ２１（１.０ミリモル）をジイ ソプロピルエチルアミン（１.０ミリモル）を含有する乾燥ジクロロメタン（３ ｍｌ）に溶かし、塩化スルホニル（１.０ミリモル）と反応させた。室温で一夜 振盪し、水で洗浄し、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーに付して 精製した。 実施例番号 Ａｒ ＭＨ+ ２９ １−ナフチル ３４７ ３０ ５−ジメチルアミノ−１−ナフチル ３９０ ３１ フェニルメチル ３１１ ３２ ４−ブロモフェニル ３７６ ３３ ４−アセトアミドフェニル ３５４ ３４ ２,１,３−ベンズオキサジアゾール−４−イル ３３９ ３５ ２,１,３−べンゾチアジアゾール−４−イル ３５５ ３６ ２−チエニル ３０３ ３７ ４−フェニルスルホニルチエニル ４４３ ３８ ４−(フェニル)フェニル ３７３ ３９ ２,３−ジブロモ−５−チエニル ４６１ ４０ ３−ブロモフェニル ３７６ ４１ ３,５−ジクロロフェニル ３６６ ４２ ２,３,５,６−テトラメチルフェニル ３５３ ４３ ５−ブロモ−２,３−ジクロロ−４−チエニル ４５０ ４４ ２−(トリフルオロメチル)フェニル ３６５ ４５ ２,３−ジクロロフェニル ３６５ ４６ ３−クロロ−２−メチルフェニル ３４５ ４７ ２,３,４−トリクロロフェニル ３９９ ４８ ３,４−ジクロロフェニル ３６５ ４９ ８−キノリル ３４８ ５０ フェニル ２９７ ５１ ２−(２−ピリジル)−５−チエニル ３８０ ５２ ３,４−ジブロモフェニル ４５５ ５３ ３−(トリフルオロメチル)フェニル ３６５ ５４ ２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾリル ３７５ ５５ ５−ブロモ−１−ナフチル ４２６ ５６ ２−ブロモフェニル ３７６ ５７ ３−ブロモ−２−クロロ−５−チエニル ４１６ ５８ ４−ブロモ−２−クロロ−５−チエニル ４１６ ５９ ２−ブロモ−５−チエニル ３８２ ６０ ２−クロロ−５−チエニル ３３７ ６１ ２−ナフチル ３４７ ６２ ２,５−ジブロモ−３,６−ジフルオロフェニル ４９１ ６３ ２,５−ジクロロ−４−チエニル ３７１ ６４ ５−クロロ−３−メチル−２−ベンゾチエニル ４０１ ６５ ３−(フェニル)フェニル ３７３ ６６ ４−メチルフェニル ３１１ ６７ ３−クロロフェニル ３３１ ６８ ４−ヨードフェニル ４２３ ６９ ４−ｔ−ブチルフェニル ３５３ ７０ ４−メトキシフェニル ３２７ ７１ ３−メチルフェニル ３１１ ７２ ４−ｎ−プロピルフェニル ３３９ ７３ ４−クロロ−２,５−ジメチルフェニル ３５９ ７４ ４−シアノフェニル ３２２ ７５ ３−クロロ−４−メチルフェニル ３４５ ７６ ３−ビニルフェニル ３２２ ７７ ３−エチルフェニル ３２４ ７８ ４−ビニルフェニル ３２２ ７９ ４−エチルフェニル ３２４ ８０ ４−フルオロフェニル ３１４ ８１ ３−(1−メトキシビニル)フェニル ３６６ ８２ ３−アセチルフェニル ３３９ ８３ ４−クロロフェニル ３３１、３３３ 実施例８４ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]３−ブロモ−４−クロロフェニルスルホンアミド 標記化合物を、４−メチルピペリジンおよび塩化３−ブロモ−４−クロロフェ ニルスルホニルを用い、Ｄ５、Ｄ６およびＥ２に記載の方法にて調製した。 Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ2ＳＣlＢr＋Ｈとして、計算値４３７／４３９／４４Ｌ測定値ＭＨ+ ＝４３７／４３９／４４１。 実施例８５ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]４−クロロ−３−ビニルフェニルスルホンアミド Ｅ８４ (５０ｍｇ；０.１１ミリモル)、ビニルトリブチル錫（３３μｌ；０. １１ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１ ０ｍｇ）のトリエチルアミン(１５μｌ；０.１１ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍ ｌ）中溶液をアルゴン雰囲気下で１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を冷 却し、濃縮し、残渣を５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上 で精製し、標記化合物を得た。 Ｃ19Ｈ29ＣlＮ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３８５／３８７、測定値ＭＨ+＝３８５ ／３８７。 実施例８６ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]３−ヒドロキシメチルフェニルスルホンアミド Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(4−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]３−カルボキシフェニルスルホンアミド（９５０ｍｇ；２.６ミリモル）お よび水素化アルミニウムリチウム（３５０ｍｇ；９.２ミリモル）のＴＨＦ（４ ０ｍｌ）中混合物を室温で３時間攪拌し、０℃に冷却し、水(０.３５ｍｌ)、１ ０％水性水酸化ナトリウム (０.３５ｍｌ)、最後に水（１.０５ｍｌ）で処理し た。クエンチした反応混合物をキーゼルガーを介して濾過し、ジエチルエーテル で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて標記化合物を得た (４ ４０ｍｇ；４８％)。 Ｃ18Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈとして、計算値３５５；測定値ＭＨ+＝３５５。 実施例８７ Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピ ル]３−エチルフェニルスルホンアミド Ｅ８５のエタノール中溶液を酸化白金上で３時間水素添加した。ついで、反応 混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を得た。 Ｃ19Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈとして、計算値３５３；測定値ＭＨ+＝３５３。 薬理データ インビトロにて２９３細胞に発現させたヒト５−ＨＴ7レセプタークローンに結 合する[3Ｈ]−５−カルボキシアミドトリプタミン 試験薬剤の５−ＨＴ7レセプター結合部位に対する親和力は、[3Ｈ]−５−カル ボキシアミドトリプタミンを２９３細胞にて発現させた５−ＨＴ7レセプターク ローンから外すその能力を評価することで測定できる (Toら、１９９５およびSl eight ら、１９９５)。 細胞懸濁液（４００μｌ）を、TrisHCl緩衝液（ｐＨ７.４）中、３７℃で４５ 分間、[3Ｈ]−５−カルボキシアミドトリプタミン(０.５ｎＭ）と一緒にインキ ュベートした。５−ヒドロキシトリプタミン（１０-6Ｍ）の存在下、非特異的結 合を測定した。１０種類の濃度の試験薬剤（１０-11から１０-5Ｍの最終濃度） を５０μｌの容量で添加した。アッセイした容量は合計で５００μｌであった。 Tomtec細胞ハーベスターを用いる急速濾過によりインキュベーションを停止し、 Packard Topcountでシンチレーション・カウンティングに付することにより放射 性活性を測定した。ＩＣ50値およびｐＫｉ値を、INFLEXION、EXCELに基づく非線 状反復曲線適合プログラムにより算定した(BowenおよびJerman、１９９４)。 Bowen，Ｗ．およびJerman，Ｊ．(１９９４)、Br.J.Pharmacol.，112，440P。S leight，A.J.、Carolo，Ｃ.、Petit，Ｎ.、Zweingelstein，Ｃ．およびBourson, Ａ．(１９９５)、Mol.Pharmacol.、47、99 To，Z.P.、NBonhaus，D.W.、Eglen，R.M．およびJakeman，L.B．(１９９５)、 Br.J.Pharmacol.、15、107 試験結果：実施例１−８３の化合物は、＜５.２−７.８の範囲にあるｐKi値を 有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 215/36 Ｃ０７Ｄ 215/36 277/36 277/36 285/14 285/14 295/12 295/12 Ｚ Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．５ＨＴ7レセプターの拮抗作用が有益である障害を治療するための医薬の 製造における、式（Ｉ）: ［式中： Ａｒは置換されていてもよい単環式または二環式芳香族または複素芳香族環で あり； Ｒ1はＣ1-6アルキルであり； Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルも しくはアリールであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって 、窒素、硫黄または酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよ い５−ないし８−員の複素環式環を形成し； ｎは２ないし４を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。 ２．Ａｒがナフチル基、置換フェニル基またはジブロモチエニル基である請求 項１記載の使用。 ３．Ｒ1がメチルである請求項１または２記載の使用。 ４．Ｒ2およびＲ3の一方が水素であり、他方がメチルである請求項１ないし３ のいずれか１つに記載の使用。 ５．Ｒ4およびＲ5が置換されていてもよい５−ないし８−員の複素環式環を形 成する請求項１ないし４のいずれか１つに記載の使用。 ６．式（ｉ）:［式中、Ａｒ、Ｒ4およびＲ5は式（Ｉ）の記載と同じである］ で示される化合物。 ７．式（ii）: ［式中、Ａｒはナフチル基、置換フェニル基またはジブロモチエニル基であり、 Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、シクロＣ3-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、 ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5またはＣ1-6アルキルオキシを意味する］ で示される化合物。 ８． Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(３−メチルピペリジン−１−イル)プロ ピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(３Ｓ−メチルピペリジン−１−イル) プロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(３Ｒ−メチルピペリジン−１−イル) プロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(２Ｒ−メチルピペリジニル)プロピル]]−１−ナ フタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(２Ｓ−メチルピペリジニル)プロピル]]−１−ナ フタレンスルホンアミド、 （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−１−ナフタレン スルホンアミド、 （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−ベンゼンスルホ ン アミド、 （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−２−ナフタレン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(２Ｓ−メチル−１−ピペリジル)プロピ ル]−４,５−ジブロモ−２−チオフェンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１−メチル−３−(２Ｒ−メチル−１−ピペリジル)プロピ ル]−４,５−ジブロモ−２−チオフェンスルホンアミド、 （±）Ｎ−エチル−Ｎ−[３−[１−(ピペリジニル)ブチル]]−１−ナフタレン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−２,３−ジブロモチオフェン−５−スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル) プロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−フェニルピペラジン−１−イル) プロピル]−２,３−ジブロモチオフェン−５−スルホンアミド、 （±）Ｎ−メチル−Ｎ−[１−エチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル )プロピル]−１−ナフタレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ピペリジン−１−イル−ブチル)−１−ナフタレンスル ホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−３,４−ジブロモベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]−３−メチルベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピロリジニル)プロピル]]−３−クロロベンゼン ス ルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル）プロピル]]−３−クロロベンゼ ンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(Ｎ−メチルピペラジニル)プロピル]]−３−クロ ロベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(ピロリジニル)プロピル]]−４−ブロモベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル)プロピル]]−４−ブロモベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(Ｎ−メチルピペラジニル）プロピル]]−４−ブ ロモベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(モルホリニル)プロピル]]−１−ナフタレンスル ホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[３−[１−(Ｎ−メチルピペラジニル)プロピル]]−１−ナフ タレンスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]３−ブロモ−４−クロロフェニルスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]４−クロロ−３−ビニルフェニルスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]３−ヒドロキシメチルフェニルスルホンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−[１Ｒ−メチル−３−(４−メチルピペリジン−１−イル)プ ロピル]３−エチルフェニルスルホンアミド、 またはその医薬上許容される塩 である式（Ｉ）の化合物。 ９．治療にて使用する請求項６ないし８のいずれか１つに記載の化合物。 １０．請求項６ないし８のいずれか１つに記載の化合物、および医薬上許容さ れる担体または賦形剤を有してなる医薬組成物。
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