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JP2000502716A - 高コレステロール血症及び関連する疾患を治療する方法 - Google Patents

高コレステロール血症及び関連する疾患を治療する方法

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Publication number
JP2000502716A
JP2000502716A JP9524762A JP52476297A JP2000502716A JP 2000502716 A JP2000502716 A JP 2000502716A JP 9524762 A JP9524762 A JP 9524762A JP 52476297 A JP52476297 A JP 52476297A JP 2000502716 A JP2000502716 A JP 2000502716A
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JP
Japan
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azabicyclo
octane
thiadiazol
exo
thiadiazole
Prior art date
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Pending
Application number
JP9524762A
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English (en)
Inventor
ソーエルベルク，ペル
タウェ ハンセン，クリスチャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、体内における所望しないコレステロールレベルに関係する病気、特に心臓血管系の病気、たとえばアテローム硬化症の治療におけるスクアレンシンテターゼ阻害剤である化合物（Ｉ）の類の使用に関する。前記式（Ｉ）において、Ｇはアザビシクロ環（ａ）または（ｂ）の１つから選択され、式中チアジアゾール環はアザビシクロ環のいかなる炭素原子に結合することも可能である。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症及び関連する疾患を治療する方法 発明の属する技術分野 本発明は、体内における所望しないコレステロールレベルに関連する病気、特 に心臓血管系の病気、たとえば、アテローム硬化症の治療におけるスクアレンシ ンテターゼ阻害剤である化合物類の使用に関する。 従来技術 高コレステロール血症は虚血性心臓血管病、たとえば動脈硬化症の主要な危険 因子の１つであることが知られている。アテローム硬化症の進展についての重要 な危険因子は、アテローム発生の脂質プロフィル、すなわち、増加した LDL−コ レステロール及び相対的に低下した HDL−コレステロールを伴う高脂血症である 。 典型的にはコレステロールは、温血動物の血液中に特定の脂質−タンパク質複 合体、たとえばキロミクロン、非常に低密度のリポタンパク質（VLDL）、低密度 リポタンパク質（LDL）及び高密度リポタンパク質（HDL）の中で運ばれる。 LDLは血管壁における LDLコレステロールの堆積を直接に生じるように機能し 、 HDLは、管壁からコレステロールを受け取り、コレステロールが代謝される肝 臓にコレステロールを運ぶ HDLを生じるように機能することが広く受け入れられ ている(Brown及び Goldstone「Ann.Rev.Became．」52，p.223(1983年)，Miller 「Ann.Rev.Med.」31，p.97(1980年))。異常に高いLDL(低密度リポタンパク質)コ レステロールレベルの低下は高コレステロール血症の治療のみな らず、アテローム硬化症の治療に効果的な療法であることが当業者に一般的に受 け入れられている。 スクアレンシンターゼ（スクアレンシンテターゼとしても知られている）酵素 は新規コレステロール生合成に最初に関係する工程に包含される酵素である。 この酵素は２分子のファルネシルジホスフェートの還元的２量化を触媒するミ クロソームの酵素である。スクアレンはコレステロールの生合成のみに利用され るのに対し、ファルネシルジホスフェートはいくつかの他の生物学的に重要な化 合物への前駆体として役立つ。スクアレンシンターゼの阻害は、このように、た とえば、ドリコール、ユビキノン、イソペンチル tRNA及びプレニル化タンパク 質への阻害されない他の必須の経路を残しながら、コレステロールの生合成を阻 害するだろう。 すでに発見されたスクアレンシンテターゼ阻害剤があるけれども、もっと効果 的なスクアレンシンテターゼ阻害剤、すなわち、より良い抗高コレステロール血 症効果を与え、良好な安全性プロフィルを示すものについてのニーズがいまだに ある。 我々は高コレステロール血症及び関連する疾患に用いるために過去に考えられ たことのない、新しい類のスクアレンシンテターゼ阻害剤を発見した。 発明の概要 本発明の方法は、高コレステロール血症及び関連する疾患にかかっている患者 に有効量の式Ｉの （式中、Ｒは−Ｚ1−Ｒ4，−Ｚ1−Ｒ6−Ｚ2−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−Ｚ2−Ｒ7−Ｚ3 −Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−CO−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−CO2−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−O2C−Ｒ5， −Ｚ1−Ｒ6−CONH−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−NHCO−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−Ｙ，−Ｚ1−Ｒ6 −Ｚ2−Ｙまたは−Ｚ1−Ｒ6−Ｚ2−Ｒ7−Ｙで、ここで、Ｚ1，Ｚ2及びＺ3は独立 して、−Ｏ−，−Ｓ−またはNHで、Ｒ4はＣ3 〜15−アルキル、Ｃ2 〜15−アルケ ニル、Ｃ2 〜15−アルキニルで、その各々が任意に１または２以上の、ハロゲン 、Ｃ1 〜6 −アルコキシ、−CF3 ，−CN ，−COOH，−OH，−SH，−NR8R9、Ｃ1 〜 6 −アルキルエステル、Ｃ3 〜10−シクロアルキル、Ｃ4 〜10−シクロアルケニル 、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイル、テトラヒド ロナフチル、ナフチル、インダニルまたはインデニルで置換されており、そこで 、各芳香族環は任意にハロゲン、−NO2 ，−CN、Ｃ1 〜4 −アルキル、Ｃ1 〜4 − アルコキシ、−OCF3，−CF3 ，−CONH2 ，−CSNH2 ，−NH2 、フェノキシまたは フェニルで置換されているか、あるいはＲ4は１または２以上のハロゲン、Ｃ1 〜 6 −アルコキシ、−CF3 ，−CN ，−COOH，−OH，−SH，−NR8R9、Ｃ1 〜6 −ア ルキルエステル、Ｃ3 〜10−シクロアルキル、Ｃ4 〜10−シクロアルケニル、フェ ニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイル、テトラヒドロナフ チル、ナフチル、インダニルまたはインデニルで置換されたＣ1 〜2 アルキルで あり、そこで各芳香族環は、任意にハロゲン、−NO2 ，−CN、Ｃ1 〜4 −アルキ ル、Ｃ1 〜4 −アルコキシ、−OCF3，−CF3 ，−CONH2 ，−CSNH2 ，− NH2 、フェノキシまたはフェニルで置換されており、Ｒ5はＣ1 〜15−アルキル、 Ｃ2 〜15−アルケニル、Ｃ2 〜15−アルキニルであって、各々が任意に１または２ 以上のハロゲン、Ｃ1 〜6 −アルコキシ、−CF3 ，−CN ，−COOH，−OH，−SH， −NR8R9、Ｃ1 〜6 −アルキルエステル、Ｃ3 〜10−シクロアルキル、Ｃ4 〜10−シ クロアルケニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイ ル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インダニルまたはインデニルで置換され 、ここで、各芳香族環は、任意にハロゲン、−NO2 ，−CN、Ｃ1 〜4 −アルキル 、Ｃ1 〜4 −アルコキシ、−OCF3，−CF3 ，−CONH2 ，−CSNH2 ，−NH2 、フェ ノキシまたはフェニルで置換されており、並びにＲ6及びＲ7は独立して、Ｃ1 〜1 0 −アルキレン、Ｃ2 〜10−アルケニレン、Ｃ2 〜10 −アルキニレンであって、各 々任意に１または２以上のハロゲン、Ｃ1 〜6 −アルコキシ、−CF3 ，−CN ， −COOH，−OH，−SH，−NR8R9、Ｃ1 〜6 アルキルエステル、Ｃ3 〜10−シクロア ルキル、Ｃ4 〜10−シクロアルケニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、 フェノキシ、ベンゾイル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インダニルまたは インデニルで置換され、ここで各芳香族環は任意にハロゲン、−NO2 ，−CN、Ｃ1 〜4 −アルキル、Ｃ1 〜4 −アルコキシ、−OCF3，−CF3 ，−CONH2 ，−CSNH2 ，−NH2、フェノキシまたはフェニルで置換されており、Ｒ8及びＲ9は独立して 、ハロゲンまたはＣ1 〜6 −アルキルであって、Ｙは１〜４のＮ，ＯもしくはＳ 原子またはそられの組み合せを含有する５または６員の複素環基で、その複素環 基は任意に炭素及び／または窒素原子のところで直鎖もしくは分枝Ｃ1 〜6 −ア ルキル、フェニルまたはベンジルで置換されているか、またはその複素環基の炭 素原子が酸素原子といっしょにカルボニル基を形成するか、またはその複素環基 は任意にフェニル基と融合し、そして、 Ｇは、下記のアザビシクロ環の１つから選択され、 式中、前記チアゾール環は前記アザビシクロ環のいずれの炭素原子にも結合する ことができ、 Ｒ1及びＲ2は前記チアゾール環の結合点を包含するいずれの位置に存在してもよ く、独立して、水素、Ｃ1 〜5 −アルキル、Ｃ2 〜5 −アルケニル、Ｃ2 〜5 −ア ルキニル、Ｃ1 〜10−アルコキシ、−OHで置換されたＣ1 〜5 −アルキル、−OH、 ハロゲン、−NH2 または−COOHであり、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜5 −アルキル、Ｃ2 〜5 −アルケニルまたはＣ2 〜5−アルキニ ルで、 ｎは、０，１または２で、 ｍは、０，１または２で、 ｐは、０，１または２で、 ｑは、１または２で、---- は一重結合または二重結合である化合物、または 医薬として許容し得るそれらの塩を投与することを含む。 前記塩の例は無機または有機酸付加塩、たとえば、ヒドロクロリド、ヒドロブ ロミド、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、 乳酸塩、酒石酸塩、シュー酸塩または同様な医薬として許容し得る無機または有 機酸付加塩を包含し、そして、「Jarnal of Pharmaceutical Science」66、第２ 頁(1977年)( 参考文献により本明細書に組み入れる）に列挙された医薬として許容し得る塩を 包含する。 特に好ましい塩は酒石酸塩及びヒドロクロリドを包含する。 好ましいＹ置換基は、チエニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチア ゾリル、フタルイミド、ピリジル及び１，３−ジオキソラニルを包含する。 用語、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキレン、アルケ ニレン及びアルキニレンは、直鎖または分枝アルキル、アルケニル、アルキニル 、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンを意味することを意 図している。 本発明は式Ｉの化合物の各々の立体異性型並びにラセミ体に及ぶものと解すべ きである。 本明細書では、用語、患者は、高コレステロール血症及び関連する疾患の治療 から利益を得ることができるいかなる哺乳動物も包含する。この用語は特にヒト 患者に関するが、そのように限定するつもりはない。 現在請求している方法に用いられるチアジアゾール化合物は PCT／DK91／0023 6 号、PCT／DK94／00092 号、 PCT／DK94／00309 号及び PCT／DK94／00475 号 （参考文献によりその全体を本明細書に組み入れる）に開示され、そして請求さ れている。チアジアゾール化合物は初老期痴呆及び老年痴呆の治療に有用である ことが知られている。この化合物は、アルツハイマー病、緑内障、痛い症状、精 神病及び胃腸疾患を治療するのに有用であると信じられる。 したがって、この化合物を高コレステロール血症及び関連する疾患を治療する のに用いることについてはこれらの参考文献には開示がない。 高コレステロール血症及び関連する疾患を治療するのに用いるた めの好ましい化合物は、 ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エン、 ３−ヘキシルオキシ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３− ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−（４−シアノベンジルルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−（５−ヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エンド−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（５−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ４−クロル−３−（３−プロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ４−クロル−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 （−）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ５−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アゾビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオルブチルオ キシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−ブチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロプルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン 、 エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン 、 エンド−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−（６，６，６−トリフルオル−１−ヘキシルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オク タン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオル−１−ブチルチオ） −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕 オクタン、 エンド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 エンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ペプタン、 エンド−３−（３−（２−フェニルチオ）エチルチオ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 エキソ−６−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ４−クロル−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ４−クロル−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．３．１〕−３−エン、 ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ３−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（１−メチルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−イソブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−クロルブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ブチ ルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２ ．２〕オクタン、 ３−（３−（４−（２−ベンゾチアゾールイル）チオ）ブチルチオ−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ３−（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−（１， ３−ジオキソラン−２−イル）エチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（４−フルオルベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−フルオルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−クロルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−トリオルオルメトキシベンジルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−チオカルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（５，５，５−トリフルオルペンチルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオルプロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−トリフルオルメトキシベンジルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−フルオルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、 （５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオルプロピルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．２．１〕−オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオルプロピルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン、 エキソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 エキソ−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチルチオ ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−トリフルオルメチルベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ、〔３．２．１〕オクタン、 ５−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（ ３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エキソ−６−（３−ぺンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（４−トリフルオルメチルベンジルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、 （＋）−エキソ−６−（３−（４−ニトロベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−２−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−８−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−２−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−８−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−トリフルオルメチルベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−トリフルオルメチルベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−フェノキシ ベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−カルボキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （＋）３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （＋）３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（２−プロパノニルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（４−フルオルフェノキシエチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 （−）−エキソ−６−（３−（４−フルオルフェノキシエチルチ オ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２． １〕オクタン、 （＋）−エンド−６−（３−（４−フルオルフェノキシエチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 （−）−エンド−６−（３−（４−フルオルフェノキシエチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 またはそれらの医薬として許容し得る塩、 を投与する方法を包含する。 方法 体内におけるスクアレンシンテターゼ阻害アッセイ ａ）ラット肝臓のミクロソームの調製 200〜300 ｇの重さの雄のラットの首を切り、肝臓を除去し、10mlの氷冷した0 .25Ｍのスクロース、２mMのEDTA及び50mMのトリス−HCl緩衝液、pH 7.4中に置い た。肝臓を重さに比例して、３×容積の緩衝液中に1000rpm に設定したガラステ フロン ポッター・エルベージェムホモジェナイザーを用いて均質化した。 次に均質化物を４℃で12,000×ｇで15分間遠心分離した。生じた上清を10mlの 超遠心びんに静かに移し、４℃で 100,000×ｇで60分間処理した。ミクロソーム のペレットを800rpmでガラスのポッター・エルベージェム中での静かな均質化に より、１ｇの肝臓組織当り、最終容積の１mlの氷冷 0.1Ｍリン酸塩緩衝液pH 7. ４に再懸濁した。 0.5mlのアリコート（約20mg／mlタンパク質）をスクアレンシ ンテターゼ阻害アッセイにさらに用いるまで、−80℃で貯蔵した。 ｂ）アッセイの手順 アッセイを始めるために、20μｌの本発明の化合物または媒体溶 液を氷上の各16×150 のねじぶたつき培養管に加えた。次に各管に 580μｌのＮ2 でフラッシュしたアッセイ緩衝液をピペットで入れた。次に 100μｌの補因子 を各管に加え続いて100μｌのミクロソーム酵素（約80μｇのタンパク質）で希 釈した。管を37℃で10分間予めインキュベートし、２秒間隔で各管に 200μｌの3 H-FPP（200,000dpm、10ftＭ最終濃度）を加える。次に管を１分当り 150振動で 、振盪しながら正確に10分間インキュベートする。10分間のインキュベート後、 KOHの15％エタノール溶液１mlを加えることにより反応を終了させ、脂質のケン 化とタンパク質の溶解化のために管を65℃の水浴中で30分間インキュベートする 。管を氷上で５分間冷却する。次に標本を５mlの石油エーテルを用いて代謝振盪 機上で低速で10分間振盪することによって抽出する。各下方の水層をドライアイ ス／アルコール浴（２−プロパノール／メタノール、１：１）中で凍結させ、各 有機層を２mlの脱イオン水を含有している16×150 のねじぶたつき培養管の他の セットに注入する。各エーテル層を各管について５秒間渦動させることにより洗 浄する。水層を再びドライアイス／アルコール浴中で凍結させ、そのエーテルを シンチレーションびんに注入する。次に各管に10mlのAquaSol(登録商標)を加え 、そのびんをシンチレーション計算器中で５分間計算した。得られた総数から、 阻害％を計算する。 本発明のいくつかの化合物を試験することによって得られた結果を次の表１に 表わす。 表１ スクアレンシンテターゼ阻害 この方法に用いた化合物は広い投与範囲にわたって有効である。たとえば、ヒ トの成人の治療では、１日当り約0.05〜約 100mg、好ましくは約 0.1〜約 100mg の投与量を用いることができる。最も好ましい投与量は１日当り約10mg〜約70mg である。高コレステロール血症及び関連する疾患にかかっている患者のために養 生法を選ぶのに、しばしば、１日当り約30〜約70mgの投与量で始め、症状が順調 な時には、投与量を１日当り約１〜約10mgまで低下させることが必要である。 正確な投与量は、投与の様式、投与される型、治療される患者及び治療される 患者の体重、並びに責任ある医者または獣医の好みと経験に依存するだろう。 投与の経路は、適当なまたは所望の活性部位に活性化合物を効果 的に運ぶ経路ならいかなるもの、たとえば、経口、非経口、たとえば、経直腸、 経皮、皮下、静脈、筋内、局所、経鼻または膏薬でもよいが、経口経路が好まし い。 典型的な組成物は式Ｉの化合物またはその医薬として許容し得る塩と共に医薬 として許容し得る担体を包含する。組成物を作るのに、医薬組成物の調製のため の慣用技術を用いることができる。たとえば、活性化合物は通常担体と混合する か、担体で希釈するか、または、アンプル、カプセル、プラスチック製小容器、 紙もしくは他の容器の形の中にあってもよい、担体中に封入する。担体が希釈剤 として作用する時、それは、活性化合物のための賦形剤、補形剤または媒体とし て作用する、固体、半固体または液状物質であることができる。活性化合物は、 たとえば、プラスチック製小容器中で、顆粒状固体容器上に吸着させることがで きる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレング リコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロ ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリド及びジ グリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロー ス並びにポリビニルピロリドンである。 医薬組成物を殺菌し、所望により、活性化合物と有害に反応しない、補助剤、 乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液及び／または着色物質等と混合 することができる。 非経口的適用のために、特に適切なものは、注射可能な溶液または懸濁液、好 ましくは、ポリヒドロキシ化ひまし油中に溶解した活性化合物を有する水溶液で ある。 タルク及び／または炭水化物担体または結合剤等を有する、錠剤、ドラジェま たはカプセルは経口適用のために特に適切である。錠剤、ドラジェまたはカプセ ルのために好ましい担体は、ラクトース 、コーンスターチ及び／またはジャガイモ澱粉である。甘くした賦形剤を用いる ことができる場合には、シロップまたはエリキシル剤を用いることができる。 一般に、単位投与量当り医薬として許容し得る担体中に化合物を約１〜約 100 mg含む単位形に調合する。 この方法に用いるのに適当な典型的錠剤は慣用の錠剤化技術により調製でき、 活性化合物 5.0mg ラクトサム（Lactosum） 67.8mg Ph.Eur. Avicel（登録商標） 31.4mg Amberlite（登録商標） 1.0mg マグネシル ステアラス(Magnesil stearas) 0.25mg Ph.Eur. を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 471/08 Ｃ０７Ｄ 471/08 487/08 487/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．スクアレンシンテターゼを阻害する必要がある患者におけるスクアレンシ ンテターゼを阻害する方法であって、前記患者に有効量の式、 （式中、Ｒは−Ｚ1−Ｒ4，−Ｚ1−Ｒ6−Ｚ2−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−Ｚ2−Ｒ7−Ｚ3 −Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−CO−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−CO2 −Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−O2C−Ｒ5 ，−Ｚ1−Ｒ6−CONH−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−NHCO−Ｒ5，−Ｚ1−Ｒ6−Ｙ，−Ｚ1− Ｒ6−Ｚ2−Ｙまたは−Ｚ1−Ｒ6−Ｚ2−Ｒ7−Ｙで、Ｚ1，Ｚ2及びＺ3は独立して 、−Ｏ−，−Ｓ−またはNHで、Ｒ4はＣ3 〜15−アルキル、Ｃ2 〜15−アルケニル 、Ｃ2 〜15−アルキニルで、その各々が任意に１または２以上の、ハロゲン、Ｃ1 〜6 アルコキシ、−CF3 ，−CN ，−COOH，−OH，−SH，−NR8R9 、Ｃ1 〜6−ア ルキルエステル、Ｃ3 〜10−シクロアルキル、Ｃ4 〜10−シクロアルケニル、フェ ニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイル、テトラヒドロナフ チル、ナフチル、インダニルまたはインデニルで置換され、そこで、各芳香族環 は任意にハロゲン、−NO2, −CN、Ｃ1 〜4 −アルキル、Ｃ1 〜4 −アルコキシ、 −OCF3，−CF3 ，−CONH2 ，−CSNH2 ，−NH2 、フェノキシまたはフェニルで置 換されているか、あるいはＲ4は１または２以上のハロゲン、Ｃ1 〜6 −アルコキ シ、−CF3 ，−CN ，−COOH，−OH，−SH，−NR8R9、Ｃ1 〜6 −アルキルエステ ル、Ｃ3 〜10−シクロアルキル、Ｃ4 〜10−シクロアル ケニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイル、テト ラヒドロナフチル、ナフチル、インダニルまたはインデニルで置換されたＣ1 〜2 アルキルであり、そこで各芳香族環は、任意にハロゲン、−NO2 ，−CN、Ｃ1 〜 4 −アルキル、Ｃ1 〜4 −アルコキシ、−OCF3，−CF3 ，−CONH2 ，−CSNH2 ， −NH2 、フェノキシまたはフェニルで置換されており、Ｒ5はＣ1 〜15−アルキル 、Ｃ2 〜15−アルケニル、Ｃ2 〜15−アルキニルであって、各々が任意に１または ２以上のハロゲン、Ｃ1 〜6 −アルコキシ、−CF3 ，−CN ，−COOH，−OH，−SH ，−NR8R9、Ｃ1 〜6 −アルキルエステル、Ｃ3 〜10−シクロアルキル、Ｃ4 〜10− シクロアルケニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシ、ベンゾ イル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インダニルまたはインデニルで置換さ れ、ここで、各芳香族環は、任意にハロゲン、−NO2 ，−CN、Ｃ1 〜4 −アルキ ル、Ｃ1 〜4 アルコキシ、−OCF3，−CF3 ，−CONH2 ，−CSNH2 ，−NH2 、フェ ノキシまたはフェニルで置換されており、並びにＲ6及びＲ7は独立して、Ｃ1 〜1 0 −アルキレン、Ｃ2 〜10−アルケニレン、Ｃ2 〜10−アルキニレンであって、各 々任意に１または２以上のハロゲン、Ｃ1 〜6 −アルコキシ、−CF3 ，−CN ，− COOH，−OH，−SH，−NR8R9、Ｃ1 〜6 −アルキルエステル、Ｃ3 〜10−シクロア ルキル、Ｃ4 〜10−シクロアルケニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、 フェノキシ、ベンゾイル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、インダニルまたは インデニルで置換され、ここで各芳香族環は任意にハロゲン、−NO2 ，−CN、Ｃ1 〜4 −アルキル、Ｃ1 〜4 −アルコキシ、−OCF3，−CF3 ，−CONH2，−CSNH2 ，−NH2 、フェノキシまたはフェニルで置換されており、Ｒ8及びＲ9は独立して 、ハロゲンまたはＣ1 〜6 −アルキルであって、Ｙは１〜４のＮ，ＯもしくはＳ 原子またはそられの組み合せを含有する５または６員の複素環 、その複素環基は任意に炭素及び／または窒素原子のところで直鎖もしくは分枝 Ｃ1 〜6 −アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されているか、またはその 複素環基の炭素原子が酸素原子といっしょにカルボニル基を形成するか、または その複素環基は任意にフェニル基と融合し、そして、 Ｇは、下記のアザビシクロ環の１つから選択され、 式中、前記チアゾール環は前記アザビシクロ環のいずれの炭素原子にも結合する ことができ、 Ｒ1 及びＲ2 は前記チアゾール環の結合点を包含するいずれの位置に存在しても よく、独立して、水素、Ｃ1 〜5 −アルキル、Ｃ2 〜5 −アルケニル、Ｃ2 〜5 − アルキニル、Ｃ1 〜10−アルコキシ、−OHで置換されたＣ1 〜5 −アルキル、−0H 、ハロゲン、−NH2 または−COOHであり、 Ｒ3 は水素、Ｃ1 〜5 −アルキル、Ｃ2 〜5 −アルケニルまたはＣ2 〜5 −アルキニルで、 ｎは、０，１または２で、 ｍは、０，１または２で、 ｐは、０，１または２で、 ｑは、１または２で、---- は一重結合または二重結合である化合物、または 医薬として許容し得るそれらの塩を投与することを含む前記方法。 ２．請求項１に記載の方法であって、前記化合物が、次の、 ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エン、 ３−ヘキシルオキシ−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３− ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 ３−（３−（４−シアノベンジルルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕−オクタン、 エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−（５−ヘキシルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エキソ−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エンド−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エンド−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エンド−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 エキソ−３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．１〕−ヘプタン、 ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（５−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−ヘキセニルオキシ）−１，２，５−チアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−イソペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 エンド−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−３−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ４−クロル−３−（３−プロピルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ４−クロル−３−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 （−）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （＋）３−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ５−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−ア ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アゾビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオルブチルオ キシ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）− １−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−イソヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−ブチニルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロプルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン 、 エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロピルチオ）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン 、 エンド−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オクタン、 エンド−６−（３−（６，６，６−トリフルオル−１−ヘキシルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕−オク タン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオル−１−ブチルチオ） −１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕 オクタン、 エンド−３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 エンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ペプタン、 エンド−３−（３−（２−フェニルチオ）エチルチオ−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 エキソ−６−（３−ヘプチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−ベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（２−シアノエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（３−シアノプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−シアノブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ４−クロル−３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ４−クロル−３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ３−（３−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．３．１〕−３−エン、 ３−（３−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ ビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ３−（３−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−エン、 ３−（３−イソペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（１−メチルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−イソブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１− アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−シアノメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１ −アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−クロルブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ブチ ルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２ ．２〕オクタン、 ３−（３−（４−（２−ベンゾチアゾールイル）チオ）ブチルチオ−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ３−（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−１，２， ５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン 、 ３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イ ル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（４−フルオルベンジルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル） −１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−フルオルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−クロルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−トリオルオルメトキシベンジルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−チオカルバミルベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２ ．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（５，５，５−トリフルオルペンチルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３，３，３−トリフルオルプロピルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−トリフルオルメトキシベンジルチオ）−１，２，５ −チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−メチルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−フルオルベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−イソヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、 （５Ｓ，６Ｒ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオルプロピルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ シクロ〔３．２．１〕−オクタン、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 （５Ｒ，６Ｒ）−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、 （５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（３，３，３−トリフルオルプロピルチオ）−１ ，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オク タン、 エキソ−３−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、 エキソ−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−エチルチオ ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５−チアジア ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクタン、 エキソ−６−（３−（４，４，４−トリフルオルブチルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−シクロプロピルメチルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−メトキシベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾ ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（４−トリフルオルメチルベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ５−（３−（４−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４− イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（ ３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク ロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（４−トリフルオルメチルベンジルチオ）−１， ２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ ン、 （＋）−エキソ−６−（３−（４−ニトロベンジルチオ）−１，２，５−チア ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−２−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−８−メチル−６−（３−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−２−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−８−メチル−６−（３−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール− ４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−２−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−８−メチル−６−（３−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（２−トリフルオルメチルベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エキソ−６−（３−（３−トリフルオルメチルベンジルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 エンド−６−（３−（２−シアノベンジルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 ３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル ）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−フェノキシベンジルオキシ）−１，２，５−チアジアゾール −４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−カルボキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（３−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 ３−（３−（４−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−４ −イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （＋）３−（３−（２−ブタノニルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （＋）３−（３−（２−ヒドロキシブチルチオ）−１，２，５−チアジアゾー ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（２−プロパノニルチオ）−１，２，５−チアジ アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（２−ヒドロキシプロピルチオ）−１，２，５− チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エキソ−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （−）−エンド−６−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−１，２，５−チ アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、 （＋）−エキソ−６−（３−（４−フルオルフェノキシエチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 （−）−エキソ−６−（３−（４−フルオルフェノキシエチルチ オ）−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２． １〕オクタン、 （＋）−エンド−６−（３−（４−フルオルフェノキシエチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 （−）−エンド−６−（３−（４−フルオルフェノキシエチルチオ）−１，２ ，５−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン 、 またはそれらの医薬として許容し得る塩から選択されるものである前記方法。 ３．高コレステロール血症の治療が必要な患者の高コレステロール血症を治療 する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記患者に投与すること を含む方法。 ４．高コレステロール血症の治療が必要な患者の高コレステロール血症を治療 する方法であって、有効量の請求項２に記載の化合物を前記患者に投与すること を含む方法。 ５．スクアレンシンテターゼを阻害するための薬の調製のための請求項１に記 載の化合物またはその医薬として許容し得る塩の使用゜ ６．高コレステロール血症の治療のための薬の調製のための請求項１に記載の 化合物またはその医薬として許容し得る塩の使用。 ７．スクアレンシンテターゼを阻害するための薬の調製のための請求項２に記 載の化合物またはその医薬として許容し得る塩の使用゜ ８．高コレステロール血症の治療のための薬の調製のための請求項２に記載の 化合物またはその医薬として許容し得る塩の使用。
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