JP2000502684A

JP2000502684A - Ｎ―アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類

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Publication number: JP2000502684A
Application number: JP09523883A
Authority: JP
Inventors: ピーターシーウルリック; ディリープアールワッグル
Original assignee: アルテオンインコーポレイテッド
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1996-12-26
Publication date: 2000-03-07
Also published as: ES2174132T3; WO1997023447A1; NZ326238A; DE69620253D1; NO982976L; ATE215068T1; BR9612304A; AU1356097A; TW502012B; EP0888293A1; DE69620253T2; DK0888293T3; NO982976D0; AU720796B2; CA2241746A1; EP0888293B1; PT888293E; CN1209117A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(I)(式中、ａｌｋは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基である。)の化合物、又はその生物学又は薬学的に許容しうる酸付加塩を用いて非酵素的架橋（タンパク質老化）を阻害する組成物及び方法に関する。従って、標的タンパク質の進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害することが可能なＮ−アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミドを含む組成物が開示される。本方法は、標的タンパク質と本組成物とを接触させることを特徴とする。食品の腐敗や動物のタンパク質老化が改善されるので、本発明の工業的及び治療的用途の双方が企図される。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類発明の背景本発明は、グルコース又は他の還元糖との反応から生じるタンパク質老化に関し、更に詳細には、非酵素的にグリコシル化されたタンパク質の反応及びその結果としてよく起こる進行性グリコシル化（グリケーション）終末産物や架橋の形成の阻害に関する。グルコースとタンパク質間の反応は、以前から既知であった。食品の調理における褐色色素の発生が最も初期に認識された現象であり、1912年にメイラードによって同定され、グルコース又は他の還元糖がアミノ酸と反応して付加物を形成し、これが一連の脱水と転位を行って安定な褐色色素を形成することが見出された。更に、保存や加熱処理した食品がグルコースとポリペプチド鎖間の反応の結果として非酵素的に褐色化を受けること及びその結果としてタンパク質が架橋されかつそれに対応して生物利用可能性が減少することが研究から示された。還元糖と食品タンパク質間のその反応は、生体内で類似していることがわかった。即ち、アマドリ産物として知られている安定な１−デオキシケトシル付加物を形成するグルコースとタンパク質の遊離アミノ酸との間の非酵素的反応は、ヘモグロビンと起こることが証明され、グルコースとの反応によりヘモグロビンの β鎖のアミノ末端を転位してヘモグロビンＡ_1Cとして知られている付加物が形成される。また、水晶体クリスタリン、コラーゲン及び神経タンパク質のような他のさまざまな体内タンパク質と起こる反応もわかってきた。Bucalaら,“Advance dGlycosylation: Chemistry，Biology，and Implicatins for Diabetes andAgin g”，Advances in Pharmacology，Vol.23，pp.1-34，Academic Press(1992)を参照されたい。更に、後期段階のメイラード産物と同様のスペクトルや蛍光特性をもつ褐色色素もまた加齢した個体から水晶体タンパク質やコラーゲンのような長命のタンパク質に付随して生体内に見出された。加齢と関係した色素の直線的な増加は、２０〜９０歳の年齢のヒト硬膜コラーゲンに見出された。おもしろいことに、コラーゲンの老化はグルコースによって誘導された架橋によって試験管内でミミックされ、指摘された他のタンパク質の捕捉やコラーゲンによる付加物の形成は架橋反応によって起こることが理論づけられ、かつ腎臓の基底膜内において観察されたアルブミンや抗体の蓄積の理由になると考えられる。米国特許第 4,758,583号には、標的タンパク質とグルコース間の最初の反応から生じる初期グリコシル化産物と反応することにより進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害するように働く方法及び付随した薬剤が開示された。従って、阻害剤と初期グリコシル化産物間の反応が続いてのグリコシル化タンパク質と他のタンパク質の物質との反応を中断すると思われるので阻害が起こると仮定された。阻害剤として同定された薬剤の１つはアミノグアニジンであり、試験結果からこの点での効能が支持された。アミノグアニジン及び類似化合物で達成された成功は有望なものであるが、利用可能性、おそらくはその潜在的活性の範囲及び診断や治療用途を広くする他の阻害剤を同定及び開発することが依然として求められている。発明の要約本発明によれば、タンパク質の進行性グリコシル化（タンパク質老化）の阻害方法及び組成物が開示される。特に、本組成物は、進行性グリコシル化（グリケーション）終末産物の形成による非酵素的架橋（タンパク質老化）を阻害する薬剤を含む。本薬剤は、グルコースとタンパク質との反応からの初期グリコシル化産物と反応すること及びそれ以後の反応を予防することが可能な物質より選ばれる。リボース、ガラクトース及びフルクトースを含む生体内又は食品に存在する他の反応性糖質による架橋も本発明の方法及び組成物によって予防される。本薬剤は、下記の構造式を有するＮ−アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類；又はその生物学的又は薬学的に許容しうる酸付加塩；又はその混合物、及び担体を含む。（式中、ａｌｋは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基である。）本発明に用いられる化合物及びその組成物は、初期グリコシル化産物と反応すると思われ、タンパク質の架橋、よってタンパク質老化をまねくその後の進行性グリコシル化終末産物を形成しないように予防する。本発明は、また、初期グリコシル化産物の段階の初期グリコシル化タンパク質とある量の本発明の薬剤の１種以上、又はそれを含む組成物を接触させることによりタンパク質老化を阻害する方法に関する。本方法が工業的に適用される場合には、１種以上の薬剤をタンパク質エキスの場合にはその混合液に導入するか又は１種又は複数種のタンパク質を含む食品に塗布又は導入することにより問題のタンパク質に適用されて、全て早期老化を予防しかつ具体的な食品の腐敗を予防する。進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害する能力は、タンパク質老化が重大な損傷である全ての適用においては重要な意味を伴っている。即ち、食品技術の領域においては、食品腐敗の遅延は限界安定性のある種の食品をより腐敗しにくくして消費者がより利用できるようにすることにより経済的かつ社会的に明らかに有益である。検査、除去及び置換の費用がかかる腐敗が減少し、食品の長い利用可能性が市場での価格の安定化を促進する。同様に、タンパク質の腐敗が課題である他の工業的適用においても、かかるタンパク質を含む組成物中に本発明の薬剤を混合すると有効な寿命の延長が容易になる。動物においてアレルギーや喘息を含む毒性を引き起こすことが知られている現在用いられている二酸化イオウのような食品防腐剤や変色防止剤は、本明細書に記載される化合物と置き換えられる。本方法は、メイラード過程が体内の有意なタンパク質の各物質、特にコラーゲン、エラスチン、水晶体タンパク質及び腎臓糸球体基底膜に実際に影響するので特に治療的に適用される。これらのタンパク質は、加齢（よって“タンパク質老化”という用語を適用する）によって及び糖尿病の結果として共に有害である。従って、進行性グリコシル化終末産物の形成を遅延するか又は実質的に阻害する能力は、糖尿病の治療、当然体質の改善、おそらく動物寿命期間の改善に有望である。本薬剤は、また、クロルヘキシジンのような歯垢防止特性を有するカチオン殺菌剤による歯のよごれを防止する美容や衛生の領域に有効である。従って、本発明の主な目的は、進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害することにより、タンパク質とグルコース又は他の反応性糖質との反応の最後の結果として起こるタンパク質の広範な架橋を阻害する方法を提供することである。本発明の目的は、更に、初期グリコシル化産物として同定された初期グリコシル化タンパク質と反応することを特徴とする前記方法を提供することである。本発明の目的は、更に、前記進行性グリコシル化終末産物を形成する前記初期グリコシル化産物の転位と架橋を防止する前記方法を提供することである。本発明の目的は、更に、前記方法において前記初期グリコシル化産物との反応に関与することが可能な薬剤を提供することである。本発明の目的は、更に、前記方法及び薬剤によりタンパク質老化の不利な結果を治療する方法を提供することである。本発明の目的は、更に、前記方法及び薬剤により歯の変色を阻止する方法を提供することである。本発明の目的は、更に、全て本発明の薬剤の組合わせである医薬組成物を含む組成物を提供することである。本発明の目的は、更に、本発明の方法及び組成物に使用するための新規な化合物及びその調製方法を提供することである。他の目的及び利点は、次の説明を検討することにより当業者に明らかになるであろう。好適実施態様の詳細な説明本発明によれば、動物や植物の物質に存在する多くの標的タンパク質において進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害すると考えられる薬剤、前記薬剤を含む医薬組成物を含む組成物及び付随した方法が開発された。特に、本発明は、下記の構造式を有するＮ−アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミドを含む薬剤；又はその生物学的又は薬学的に許容しうる酸付加塩；又はその混合物の１種以上、及び担体を含む組成物に関する。（式中、ａｌｋは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基である。）上記の低級アルキル基は、好ましくは、炭素原子１〜６個を有し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びその対応する分枝鎖異性体が含まれる。それらの基は、１個以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ又は低級アルキルアミノ基で任意に置換されてもよい。本明細書に示されるアルキレン基は、炭素原子２〜８個を有し、同様に直鎖又は分枝鎖であってもよく、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン及び対応するその分枝鎖異性体によって例示される。上記式中のハロ原子は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードとすることができる。低級アルコキシ基は、炭素原子１〜６個、好ましくは１〜３個を有し、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ等によって例示される。本発明のための化合物（Ｉ）の化合物の等価物は、その生物学的及び薬学的に許容しうる酸付加塩である。かかる酸付加塩は、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸及び関連した酸のような種々の有機酸及び無機酸から誘導される。式Ｉによって包含される化合物の中である種の置換基が好ましい。例えば、ａｌｋがエチレン基であり、Ｒがメチル基である化合物が好ましい。特に、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩又は臭化水素酸塩である新規な化合物は、哺乳動物、特にヒト患者の治療に特に有効である活性プロファイルを示す。本発明の代表的な化合物としては下記の化合物が含まれる。Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩；Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩；Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩；及びＮ−（４−アセトアミドブチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩。上記化合物は、標的タンパク質について進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害することが可能である。進行性グリコシル化終末産物を形成するタンパク質の架橋は、他のタンパク質の捕捉に寄与し、皮膚の弾力性やしわ、ある種の腎疾患、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症等の症状の生体内発生をきたす。同様に、非酵素的褐色化を受ける植物の物質は劣化し、食品の場合には腐るか又は堅くなり、結果として食べられなくなる。即ち、本発明に従って用いられる化合物は、その後期メイラード作用を阻害し、上記の有害な変化に介入する。本発明の原理は、グリコシル化後段階、即ち、発色団の存在が糖尿病と老化の不利な続発症と関連がありそれをまねく蛍光発色団の形成を遮断する薬剤を使用することである。理想的な薬剤は、発色団の形成並びに動脈や腎臓で起こるようなそれに伴うタンパク質へのタンパク質の架橋及び他のタンパク質上のタンパク質の捕捉を防止する。本発明の化合物が反応すると思われる初期グリコシル化産物の化学的種類は変動してもよく、従って、本明細書に用いられる“初期グリコシル化産物”という用語はかかる変動のいずれか及び全てがその範囲内に包含するものである。例えば、進行性グリコシル化終末産物の形成に関与しかつ本発明の化合物との反応によって遮断される初期グリコシル化産物とカルボニル部分とが仮定された。実施態様においては、初期グリコシル化産物が縮合して進行性グリコシル化終末産物を形成することができるアマドリ産物又はその縮合、脱水及び／又は転位産物の反応性カルボニル部分を含むことが企図される。他の概要では、カルボニル部分（例えば、グリコールアルデヒド、グリセルアルデヒド又は３−デオキシグルコソーン）を１個以上含む反応性カルボニル化合物は、アマドリ又は他の初期グリコシル化終末産物の切断から形成し、続いてのアミン又はアマドリ産物との反応によりアルキルホルミルグリコシルピロールのような進行性グリコシル化産物を含むカルボニルを形成することができる。何人かの研究者が進行性グリコシル化産物形成のメカニズムを研究した。Eble ら(1983)“Nonenzymatic Glucosylation and Glucose-dependent Cross−linkin gof Protein”,J ．Biol．Chem.，258:9406-9412 による試験管内実験はグルコースを存在させないときのグリコシル化タンパク質と非グリコシル化タンパク質の架橋に関した。Ebleらは、メイラード反応のメカニズムの解明を探究し、よってモデル系としてＲＮＡａｓｅの初期グリコシル化制御を行い、次に、種々の条件下で試験した。態様においては、グリコシル化タンパク質の物質を単離し、グルコースを含まない環境に置き、よって架橋程度を求めるために監視した。これに関してEbleらにより、架橋がグリコシル化タンパク質だけでなく非グリコシル化タンパク質によっても起こり続けることが認められた。Ebleらによって述べられた所見の１つは、グリコシル化タンパク質とタンパク質物質間の反応がアミノ酸リシンのタンパク質鎖の位置で起こると思われることであった。これに関してEbleらによって行われた確認実験から、遊離リシンがグリコシル化タンパク質の結合のためにＲＮＡａｓｅのリシンと競合することが証明された。即ち、これらのデータからリシンが進行性グリコシル化の阻害物質として働くことが推測される。しかしながら、この結論とそれに至る基礎にある所見は、Ebleらによって調製及び試験されたモデル系の相対的に限定した関係に用いられなければならない。Ebleらは、タンパク質の進行性グリコシル化の生体外及び生体内双方での阻害に対して本発明の基礎となる発見を理解しておらず示唆もない。 Ebleらの実験は、グルコースが常に存在する進行性グリコシル化終末産物の生体内形成の反応性切断産物のメカニズム又は他のメカニズムも示していない。実際に、他の研究者らは、生体内進行性グリコシル化終末産物の形成を説明するそのメカニズムを支持している（例えば、Hayaseら，J．Biol．Chem.，263，pp.37 58-3764(1989); Sell & Monnier，J．Biol．Chem．264，pp.21597-21607(1989); Oimomiら，Agric．Biol．Chem.，53(6):1727−1728(1989); DiabetesResearch and Clinical Practice，6:311-313(1989)参照）。従つて、Ebleらのモデル系において阻害物質としてのリシンの使用は、生体内グルコースの存在下の進行性グリコシル化終末産物形成阻害、及び糖尿病と老化の合併症の改善において本発明の化合物の有用性とは何の関係もない。本発明に有効な組成物は、初期グリコシル化産物の活性カルボニル中間体と反応することが可能な薬剤を含む。適切な薬剤は、本発明の式Ｉの化合物である。本発明は、また、進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害する方法であって、標的タンパク質と本発明の組成物とを接触させることを特徴とする、前記方法に関する。該標的タンパク質が植物起原か動物起原かの食品に含まれる場合、その食品は本薬剤を含む組成物に様々な慣用的手段によって適用される。食品産業においては、何年も前に亜硫酸塩がメイラード反応を阻害することがわかり、加工食品及び保存食品に一般に用いられている。しかしながら、最近食品中の亜硫酸塩が喘息に重篤な致命的でさえある反応に関係があるとされた。結果として、亜硫酸塩処理の生の果物と野菜は禁止された。アレルギー反応のメカニズムは不明である。従って、本組成物及び本薬剤は、その方法で食品を処理している亜硫酸塩の非毒性代替物を与える。本発明の条件の説明から明らかなように、本方法及び本組成物は、動物及び植物双方の鍵タンパク質の老化を抑制すること、及び付随してその結果として経済的及び医学的に有益となる有望さを保持している。食品の場合、本組成物を投与すると食品の腐敗を遅延させるための有望さを保持し、よって自己寿命の延長及び消費者に対する利用可能性の高い食品にする。ヒトにおいてアレルギーや喘息を引き起こすことが知られる二酸化イオウのような現在用いられている防腐剤を非毒性の生体適合性の化合物と置き換えることは、更に、本発明の利点である。本発明の治療的意味は、前に示されたように進行性グリコシル化と架橋により鍵タンパク質の老化が確認された老化過程の抑制に関する。即ち、体内タンパク質、特に、コラーゲン、エラスチン、水晶体タンパク質、神経タンパク質、腎糸球体基礎膜及び他の血管外マトリックス成分のような構造体内タンパク質は、本発明の実施からの寿命や働きに全て有益である。即ち、本発明は、網膜症、白内障、糖尿病性腎疾患、糸球体硬化症、末梢血管疾患、閉塞性動脈硬化症、末梢神経障害、卒中、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、関節周囲硬直、皮膚の弾力性やしわの消失、関節の強直、糸球体腎炎等の架橋した標的タンパク質によるタンパク質の捕捉を含む病態出現率を低下させる。同様に、これらの症状は全て糖尿病に罹患した患者に見られている。即ち、本治療方法は、加齢が進行した患者か又は言及した病態の１つに罹っている患者の特に言及した症状の治療に適切である。進行性グリコシル化産物形成によるタンパク質架橋は、血管壁のコラーゲンのような構造タンパク質の溶解性を低下させ、コラーゲンに対してリポタンパク質のような血清タンパク質を捕捉することができる。また、このことにより内皮の透過性増加が生じ、その結果、内皮下のマトリックスの溢血した血漿タンパク質の共有結合での捕捉、及び酵素による生理的分解に対する血漿及びマトリックスタンパク質双方の感受性の低下が生じる。そのために、慢性高血糖症によって生じた糖尿病患者の血管の進行性閉塞がグルコース由来架橋の過度の形成から生じると仮定された。かかる微小血管の変化と微小血管の閉塞は、本発明の組成物及び方法を用いる進行性グリコシル化産物の化学的阻害によって効果的に予防される。標的器官における慢性糖尿病性損傷の発生が主に高血糖症に関連しているのでしっかりした代謝制御が末端器官の損傷を遅延するか又は予防さえすることが示される。マウス糖尿病性腎症において膵島同系同種移植とアミノグアニジンの効果を論じているNichollsら，Lab．Invest.，60，No.4，p.486(1989)を参照されたい。これらの実験は、更に、アミノグアニジンが糖尿病ラットにおいて大動脈壁タンパク質架橋を減少させることを証明し、糖尿病の合併症のその追加標的器官に対するBrownleeら，Science，232，pp.1629-1632（1986）による以前の研究を確認している。また、追加の実験からアミノグアニジンによる腎臓における免疫グロブリン捕捉の減少が示された(Brownleeら，Diabetes，35，Suppl．1，p.4 2A(1986))。糖尿病性腎疾患の証明である腎臓における形態的変化に関して糖尿病性腎症の発症にアミノグアニジン投与が介在するストレプトゾトシン糖尿病ラットモデルにおける証明が上記Brownleeら，1988によって提示された。これらの研究者により糸球体基礎膜厚増大、糖尿病性腎疾患に特有の大幅な構造上の異常がアミノグアニジンによって予防されることが報告された。総合すれば、これらのデータから本発明の教示により進行性グリコシル化終末産物(AGE)の形成の阻害が糖尿病による後期及び初期の構造上の病変、及びＡＧＥの形成による老化における変化を予防することが強く示される。堅い細胞膜を生じる赤血球の変形能の糖尿病による変化は、架橋の他の発現であり、アミノグアニジンが生体内でそれを予防することがわかった。かかる実験においては、赤血球（ＲＢＣ）変形能（ｄｆ）に関する試験化合物の影響を実験するために長期糖尿病を誘導したニュージーランドホワイト系ウサギが用いられる。試験化合物を糖尿病ウサギに経口摂食により１００mg/kgの割合で投与する。糖尿病の重大性は、更に、高血糖症による基質骨分化であり、慢性糖尿病と一般に関連がある骨形成の減少をきたす。動物モデルにおいては、糖尿病は基質による骨分化を７０％だけ減少させる。アミノグアニジンは、有望な治療剤であるが、ある状況においてはある種の患者集団ではその治療有用性を制限する他の薬理活性を示す。即ち、酵素のジアミノオキシダーゼ（ＤＡＯ）や誘導形の酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）にほとんど作用せずに活性に選択的である進行性グリコシル化終末産物の形成の阻害剤の検索が続いてきた。本発明は、ジアミノオキシダーゼ酵素又は酸化窒素形成にあまり影響せずに進行性グリコシル化終末産物の形成のユニークな選択的阻害剤である新規な化合物Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド及びその塩、特に塩酸塩を同定する。即ち、本発明は、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド又はその種々の塩を含むジアミノオキシダーゼや酸化窒素形成の阻害を伴わずに進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害する方法及び組成物を提供する。本発明の組成物が生体内のために又は治療のために用いられる場合、その中に用いられる化合物又は薬剤は生体適合性であることは留意される。医薬組成物は、本発明の薬剤又は化合物の治療的に有効な量を用いて調製され、そのために用いられる既知の材料より選ばれる薬学的に許容しうる担体が含まれる。かかる組成物は、投与方法によって様々な形で調製される。また、式Ｉの化合物の様々な薬学的に許容しうる付加塩が用いられる。静脈内、筋肉内又は腹腔内注射で投与される場合には液体形が用いられる。適切な場合には、錠剤、カプセル剤のような固体剤形、又は液剤及び懸濁液剤等の液体剤形は経口投与に調製される。皮膚又は眼の局所又は皮膚適用については、水、エタノール、プロピレングリコールのようなおそらく皮膚又は眼への浸透を援助する担体を含む適切な賦形剤中の薬剤を用いてローション又は軟膏が処方される。例えば、局所適用は、式Ｉの化合物を約１０％まで含まれる。他の体組織への投与に適切な他の形も企図される。本方法が治療的に適用される場合、治療される動物ホストは１種以上の薬剤の量を適切な医薬形で投与されてもよい。経口、局所及び皮内、皮下、静脈内又は腹腔内注射のような非経口法のような既知の方法、及び他の慣用の手段で投与を行ってもよい。薬剤の投与は、例えば、約３０mg/kgまでの用量レベルで長期間にわたって行われてもよい。前に述べたように、本発明は、また、口腔内の非酵素的褐色化から生じる歯の変色を阻害する方法であって、構造式Ｉの薬剤を含む組成物の進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害するのに有効な量をかかる治療を必要としている患者に投与することを特徴とする、前記方法に関する。口腔内に起こる非酵素的褐色化は、歯の変色を生じる。現在用いられている歯垢防止剤は、その非酵素的褐色化反応、更に歯のよごれを加速する。最近、歯垢防止特性の顕著なカチオン殺菌剤が口のなかの細菌を殺すために規則的に使用するためのオーラルリンス剤として処方された。その薬剤、カチオン消毒剤としては、アレキシジン、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、グルコネート、ヘキセチジン及び塩化ベンザルコニウムのような薬剤が含まれる。クロルヘキシジンや他の歯垢防止剤による歯のよごれがメイラード反応の亢進から生じることは明らかである。Nordbo，J．Dent．Res.，58，p.1429(1979)には、クロルヘキシジン及び塩化ベンザルコニウムが試験管内で褐色化反応を触媒することが報告された。糖誘導体とアミノ基源を含む混合物に添加されたクロルヘキシジンは、メイラード反応による着色形成を増加させる。また、クロルヘキシジンの使用が歯の薄膜増加をもたらすことも既知である。Nordboは、クロルヘキシジンが次の２つの方法：第１に、多くのアミノ基を含む薄膜の形成を増加させることによる方法及び第２に、着色した産物を生じるメイラード反応の触媒作用による方法で歯のよごれを生じることを提唱した。本方法によれば、式Ｉの化合物は、口腔内での使用に適応した組成物に処方される。特に適切な製剤は、活性薬剤を混合しているオーラルリンス剤や練り歯みがきである。本発明の実施においては、かかるオーラルリンス剤及び練り歯みがきの処方に周知である量及び組合わせに典型的に用いられる非毒性の薬学的に許容しうる担体と共に慣用の処方法が用いられる。式Ｉの薬剤は、進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害するのに有効な量で組成物に処方される。その量は、用いられる個々の薬剤及び個々の剤形で異なることは当然のことであるが、典型的には、個々の製剤の０.０１〜１.０重量％の範囲である。式Ｉに包含される化合物のいくつかは、当該技術において周知の化学合成を変更することにより調製される新規な化合物である。式Ｉの化合物は、Nakashima ら，Eur．J．Med．Chem，22 553-558（1987）に記載される方法に従って調製することができる。この文献には、p.554に式Ｉの２つの化合物、即ち、Ｎ−（３ −アセトアミドプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド（１−アミノ−３− アセトアミドプロピルグアニジンとしても知られる）；及びＮ−（４−アセトアミドブチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド（１−アミノ−３−アセトアミドブチルグアニジン）としても知られる）の塩酸塩の調製が記載されている。本発明の化合物の合成法は、下記のスキームＩに示されるとおりである。スキームＩこの反応スキームにおいては、メタノールに溶解したチオセミカルバジド又は他の適切な極性溶媒を臭化エチルと反応させ、還流温度まで約２〜１２時間加熱する。周囲温度に冷却し、そのメタノール溶液にt-ブチルメチルエーテルを加えてＳ−エチルチオセミカルバジド臭化水素酸塩の沈殿を得た。次に、そのＳ−エチルチオセミカルバジド臭化水素酸塩に式IIの適切なＮ−アシルアルキレンジアミンを加える。還流温度に約２〜１２時間加熱し冷却した後、式Ｉの所望のＮ−アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミドを単離し、所望される場合にはイソプロパノールとt-ブチルメチルエーテルの混合液のような適切な溶媒から再結晶することにより精製する。式Ｉの化合物の種々の酸付加塩は、典型的には、対応する臭化水素酸塩からその臭化水素酸塩を水酸化ナトリウムのような強塩基で中和し、次に強酸で処理して対応する塩を得ることにより調製される。また、臭化水素酸塩は、メタノールに溶解され、塩化水素ガスで処理されて対応する塩酸塩を得る。本発明の化合物の調製方法は、更に、下記のスキームIIに示される調製を含む。スキームII この反応スキームIIにおいては、塩化シアノジェンを式IIの適切なＮ−アシルアルキレンジアミンと反応させて単離されない中間体の混合物を得る。次に、上記反応スキームIIの角括弧内に示されるその単離されない中間体を極性溶媒中で無水ヒドラジンと約１〜約１５時間還流する。適切な極性溶媒としては、２−プロパノール及びエタノールのようなアルコールが含まれる。ヒドラジン添加工程の反応温度は、個々の使用溶媒の種類に依存し異なることは当然のことである。下記の実施例は、本発明を具体的に説明するものである。実施例１Ａ．Ｓ−エチルチオセミカルバジド臭化水素酸塩チオセミカルバジド（218.4g，2.4モル）をエタノール(１リットル)に溶解した。混合液に臭化エチル(306.6g，2.8モル)を加え、その混合液を徐々に加熱還流した。反応が進行するにつれて固形物が全て７時間で溶液に溶解した。その溶液を２時間以上還流し、周囲温度に冷却した。そのエタノール溶液にtert−ブチルメチルエーテル(700ml)を加え、冷蔵庫に一晩保存した。白色結晶を２収量で集めた(418 g，87%); mp 123-5℃。¹H-NMR(D₂O)3.18(2H，dd)，1.39(3H，t).¹³C -NMR(D₂O)169.6，25.7，13.8 ppm. Ｂ．Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩 750mlのエタノール中Ｓ−エチルチオセミカルバジド臭化水素酸塩(100g，0.5 モル)の溶液にＮ−アセチルエチレンジアミン(51g，0.5モル)を加えた。混合液を４個のブリーチトラップに接続した系で８時間還流した。混合液の冷却時に白色結晶が生じ、ろ別した。その溶液をブリーチトラップに接続した真空系で赤色油状物に蒸発した。その油状物を２−プロパノール／ｔＢｕＯＭｅ中で徐々に結晶化して標記化合物の白色結晶(39.5g，33%)を３収量で得た；mp 127-8℃。 ¹H-NMR(D₂O)3.36(4H，t)，2.00(3H，S)．¹³C-NMR(D₂O)175.0，158.4，40.6,38. 5，22.3ppm. 実施例２Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩(5 g，20.8ミリモル)を50mlの水に溶解した。アンバーライトIRA-400(OH)(アルドリッヒ製50g)をフリットガラスを含むカラム(2.5cm径×45cm)に充填した。樹脂を200mlの１N NaOH、次に、蒸留水でpH 7まで溶離した。臭化水素酸塩水溶液を樹脂に充填し、１滴ずつ溶離した。溶離液が中性になるまで更に水を溶離した。ニンヒドリン試験が陽性の水性画分を全て合わせ、10mlの6N HClを加えた。水を減圧下で除去して無色の油状物を得、引き続き２−プロパノールから再結晶して3.82g(94％)を得た; mp127-8℃。¹H-NMR(D₂O)3.36(4H，dt)，１.99(3H, S)．¹³C-NMR(D₂O)174.9，158.2，40.5，38.4，22.0ppm. 実施例３Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボイミダミド塩酸塩臭化水素酸塩のＮ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボイミダミド臭化水素酸塩(5g，20.8ミリモル)を100mlのメタノールに溶解した。攪拌溶液にH Clガスを氷浴中で15分間通過させた。HClガスを通過させた後、その溶液を室温で２時間攪拌し、200mlのtBuOMeを加えた。24時間後、フラスコの底に油状物が分離した。その油状物から液体を傾瀉した。その油状物を２−プロパノール／tB uOMeから再結晶して3.3g(82％)の白色結晶を得、方法Ａからの結晶と同じ物理的性質を有した。実施例４実質的に実施例１の項Ａ及びＢに記載された反応順序において、式Ｉの下記の化合物を調製するために適切な出発物質を用いて式Ｉの下記の化合物を調製する。Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩；及びＮ−（４−アセトアミドブチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩。実施例５Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩下記の工程は十分に換気されるフード内で行われなければならない。重量を前以て測った２リットルの３つロフラスコの出口を6N KOHトラップに接続し、フラスコ全体をドライアイス−アセトン浴に浸漬することにより -70℃に冷却した。重量の変化が残量でモニターされるレクチャービンから塩化シアノジェンガスをフラスコにパージする。62gの塩化シアノジェン(１モル)を集めた。次に、液化したガスに冷２−プロパノール(500ml)と機械的攪拌装置を加える。激しく攪拌しながら、２−プロパノール(500ml)中Ｎ−アセチルエチレンジアミン(102g，1 モル)の溶液を内部温度が５℃を超えないように滴下する。添加が完了した後、混合液を５℃で１時間攪拌し、無水ヒドラジン(28.2ml，0.9モル)を徐々に加える。混合液を５℃で１時間、次に、室温で１時間攪拌し、１５時間還流する。最後の１時間の還流中に溶媒を留去して反応混合液の容量を１／２にする。冷却時に、白色立方晶系結晶が徐々に生じる。次に、結晶を集め、乾燥して標記化合物を得る。実施例６ラット尾部鍵コラーゲン被覆96ウェルプレートへのグリコシル化ウシ血清アルブミン(AGE-BSA)の架橋を阻害する本発明の化合物を能力を評価するために下記の方法を用いた。 BSAを200mg/mlの濃度で200 mMグルコースと0.4Mリン酸ナトリウム緩衝液，pH7 .4中37℃で12週間インキュベートすることによりAGE-BSAを調製した。次に、グリコシル化BSAをリン酸塩緩衝液(PAS)に対して十分に透析し、緩衝液を５回交換した。ラット尾部鍵コラーゲン被覆プレートをまず300μl のスーパーブロック阻止緩衝液(Pierce ＃37515X)で１時間阻止した。プレートをNUNCマルチプローブ又はダイナテックELISAプレートウォッシャを用いてPAS-トゥイーン20溶液(0. 05％トゥイーン20)で２回洗浄することにより阻止溶液をウェルから除去した。ラット尾部鍵コラーゲン被覆プレートへのAGE-BSA(1〜10μg、AGE-BSA のバッチによる)の架橋は、pH 7.4のPAS緩衝液に溶解した試験化合物を含めて及び含めずに所望の濃度でPAS又は試験化合物に希釈した各々50 μl の AGE-BSAを37℃で４時間加えることにより行った。試験化合物を含む又は含まないPAS緩衝液中の非褐色化BSAをブランクとして別個のウェルに加えた。次に、ウェルをPAS-トゥイーン緩衝液で３回洗浄することにより非架橋AGE-BSAを除去した。次に、AGE-RNa se に対して高めたポリクローナル抗体によってラット尾部鍵コラーゲン被覆プレートへの架橋AGE-BSAを定量した。１時間のインキュベーション時間の後、PAS -トゥイーン緩衝液で４回洗浄することによりAGE抗体を取り出した。次に、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体、例えば、ヤギ抗ウサギ免疫グロブリンを加え30分間インキュベートして結合したAGE 抗体を検出した。2,2−アジノージ(３−エチルベンズチアゾリンスルホン酸)(ABTS色素原)(Zy med ＃00-2011)の基質を加えた。15分間反応させ、ダイナテックプレートリーダーで410 nmの吸光度を読み取った。各試験化合物の阻害％を計算した。阻害%= {[光学濃度（化合物なし）- 光学濃度(化合物あり)]/光学濃度（化合物なし)]} 100％ 10mMの種々の試験化合物によるIC₅₀相対阻害は、次のとおりである。試験化合物 IC ₅₀ Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド臭化水素酸塩 2.6 mM Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド塩酸塩 3.6 mM Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド臭化水素酸塩 12.2 mM アミノグアニジン塩酸塩 12.0 mM 上記実験から、式Ｉの化合物が進行性グリコシル化形成の強力な阻害剤であり、このタイプの薬剤治療がタンパク質の進行性グリコシル化と関連がある病態及びタンパク質と他の高分子間の架橋形成を減少させるのに有益であることが示される。薬剤治療は、糖尿病と、網膜損傷、及び腱、靭帯及び他の関節に対する血管外損傷のような続発症をまねく老化で起こるタンパク質の捕捉と架橋の増加を予防するために用いられる。実施例７リボースの存在下にＮ−アセチルグリシルリシンメチルエステルの架橋を阻害する本発明の化合物の能力を評価するために下記の方法を用いた。材料: Ｎ−アセチルグリシルリシンメチルエステル（下記の式中DP）リボース（下記の式中R）試験化合物（下記の式中C）試薬: 0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液pH 7.4 0.5Mリン酸ナトリウム緩衝液pH 7.4中Ｎ−アセチルグリシルリシンメチルエステルリボース: 800 mM 必要ならば、試験化合物を上記緩衝液に溶解し、pH 7.4に調整する。手順: 反応混合液を次のとおり調製し、 80 mg/mlＮ−アセチルグリシルリシンメチルエステル／緩衝液 0.1 0.1 - リボース 0.1 0.1 0.1 試験化合物 - 0.1 0.1 緩衝液 0.2 0.1 0.2 37℃で16〜24時間インキュベートする。インキュベーション時間の終わりに、励起波長350nmと発光波長400nmを用いて蛍光を読み取る。下記式に従って、試験化合物の存在下の蛍光の減少から架橋阻害を計算する。阻害(%)= 100×[DPRC蛍光‐RC 蛍光]/DPR 蛍光種々の試験化合物によるIC₅₀相対阻害は次のとおりである。試験化合物 IC₅₀mM Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド臭化水素酸塩 11.46 Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド塩酸塩 10.64 Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド塩酸塩＞10.0 アミノグアニジン塩酸塩 10.0 上記実験から、式Ｉの化合物が進行性グリコシル化終末産物の形成の阻害活性を有し、このタイプの薬剤治療がタンパク質の進行性グリコシル化と関連がある病態及びタンパク質と他の高分子間の架橋形成を減少させることが示される。薬剤治療は、糖尿病と、網膜損傷、及び腱、靭帯及び他の関節に対する血管外損傷のような続発症をまねく老化で起こるタンパク質の捕捉と架橋の増加を予防するために用いられる。実施例８酵素のジアミノオキシダーゼに対する試験化合物の影響を求めるために下記の分析手順を用いる。本分析は、アミン基質を対応するアルデヒド産物へ変換した後に試薬と反応させることに基づく比色速度論酵素分析である。本手順に用いられる酵素と基質の濃度は、反応が室温でインキュベーション時間、飽和条件で直線的であることを行わせる。材料 : リン酸ナトリウム緩衝液，0.1 M，pH = 7.4 プトレシン(Sigma)，0.03 M(4.8mg/ml) ジアミンオキシダーゼ(Sigma)，3 U/ml(50mg/ml) o-アミノベンズアルデヒド(Sigma)，(0.5mg/ml) 96ウェルプレート，プレートリーダ−w／吸光度フィルター，450 nm手順 : 反応を室温で行う。４℃で１ヵ月間保存されるリン酸ナトリウム緩衝液を除いて反応試薬と試験化合物の希釈は全て緩衝液で新しく調製しなければならない。調製すると、溶液は室温で維持される。プトレシンとジアミンオキシダーゼは、緩衝液に溶けやすい。o-アミノベンズアルデヒド(o-bzld)は、光感受性であり、 37℃でわずかに加熱を必要とする。これは、アルミホイルで覆った試験管で行われる。更に、この試薬は容器の開封後酸化のために活性を失い始めるので速やかに作業することが必要である。容器を室温に温めた後、必要量を量る。１．緩衝液の適量を各ウェルにピペットで取る。２．適当なウェルに50μl の試験化合物を加える。試験ウェルと全体ウェルに50 μl のジアミノオキシダーゼ(DAO)酵素溶液を加える。化合物と15分間の前インキュベーション工程の酵素とを相互作用させる。３．分光光度計を空気に対してブランクにする。反復ピペターを用いて50μl の o-アミノベンズアルデヒド溶液を全ウェルに加える。その後、50μl のプトレシン基質溶液を試験ウェルと全体ウェルに加える。基質はブランクウェルに加えない。450 nmの初期吸光度を自動プレートリーダーで読み取る。次に、反応を37分間起こし、最終吸光度を読み取る。容量: ブランク（μl）全体（μl) 試験（μl）緩衝液 200 150 100 DAO 50 50 50 o-bzld 50 50 50 プトレシン 0 50 50 化合物 0 0 50 Ｄ．計算: 各試験ウェルとブランクウェルの初期吸光度は、そのウェルのブランクとして働く。これにより、化合物から生じる妨害吸光度から生じる光学濃度の補正が可能である。ブランクウェルの初期吸光度は、非常にかわった吸光度パターンが試験化合物の希釈時に見られる場合、化合物の力価測定が許容できるかを求めるために指数として用いられる。初期吸光度測定値を最終吸光度値から引く。結果は、試験化合物の存在しないときの全酵素の％として表される。試験最終値 - 試験初期値／全体最終値 - 全体初期値）×100 全体％に対する濃度の半対数プロットによりIC₅₀値を計算することができる。 INPLOTのようなソフトウェアプログラムの使用が薦められる。本発明の代表的化合物とアミノグアニジンを本分析で試験した場合、次の結果が得られた。試験化合物 IC₅₀mM Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド塩酸塩 6,858 Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド塩酸塩 3,140 アミノグアニジン塩酸塩 21 実施例８酵素の誘導酸化窒素シンターゼに対する試験化合物の影響、及び得られた酸化窒素の形成を求めるために、下記の分析手順を用いる。マクロファージ細胞(RAW 264.7)による酸化窒素(NO)産生は、リポ多糖で誘導され、試験化合物による阻害を評価するために種々の化合物を加える。細胞を洗浄し、計数し、1.0×10⁶ 細胞/ml まで希釈する。次に、100μl/ウェルを96ウェル組織培養プレートの各ウェルに分割して最終濃度1.0×10⁵ 細胞/ml を得る。試験すべき十分な上清を回収するために本分析を３回の実験ウェルで構成する。細胞を37℃のオーブンで２時間インキュベートし、それに試験化合物を加える。インキュベーションを37℃で更に３時間続けた後、リポ多糖を加える。次に、インキュベーションを37℃で一晩続け、次に、300μl 試料に4 NHCl中400 μl の1％スルファニルアミドと100μl の6N HClを加える。この混合液を室温で 10分間インキュベートし、次に、メタノール中300μl の1％Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミン二塩酸塩を加える。各添加後の540 nmの光学濃度を読み取る。本分析において本発明の代表的化合物とアミノグアニジンを試験した場合、下記の結果が得られた。試験化合物 NO 遊離の阻害% Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジ− カルボキシイミダミド臭化水素酸塩 20 Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド塩酸塩 15 Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジン− カルボキシイミダミド塩酸塩 33 アミノグアニジン塩酸塩 44 実施例１０錠剤 mg ／錠剤式Ｉの化合物 50 デンプン 50 マンニトール 75 ステアリン酸マグネシウム 2 ステアリン酸 5 化合物、デンプンの一部とラクトースを合わせ、デンプンペーストと湿顆粒にする。湿顆粒をトレーにおき、45℃で一晩乾燥する。乾燥した顆粒を粒径約20メッシュに粉砕機で粉砕する。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びデンプンの残量を加え、全ミックスを混和した後に適切な錠剤圧搾機で圧縮する。11 /32″パンチを用いて重量232 mgの錠剤を硬度4 kgに圧縮する。この錠剤は、USP XVI に記載される方法に従って１／２時間以内に崩壊する。実施例１１ローション mg/g 式Ｉの化合物 1.0 エチルアルコール 400.0 ポリエチレングリコール400 300.0 ヒドロキシプロピルセルロース 5.0 プロピレングリコール全量 1.0g 実施例１２表面上のタンパク質の変色、例えば、歯の表面で起こる変色を予防する非酵素的褐色化の阻害剤の能力を実験するために、下記の表面褐色化実験を行う。薄膜で覆われる歯の表面の代用として、露光せず現像した写真用紙を用いて紙の裏打ちで固定したタンパク質（ゼラチン、即ち、コラーゲン）表面を供給する。５mm の円をパンチであけ、３mMアジ化ナトリウムを含む0.5M リン酸塩緩衝液，pH7.4 中 100mMグルコース−６−リン酸の溶液に50℃で１週間浸漬する。グルコース −６−リン酸は、グルコースより速い速度で非酵素的に褐色化するのに関与することが可能な糖である。グルコース−６−リン酸のほかに、クロルヘキシジン及び／又は式Ｉの化合物が含まれる。インキュベーション後、ゼラチン／紙のディスクを水ですすぎ、褐色を観察し、写真に取る。グルコース−６−リン酸のみのディスクをインキュベートすると、緩衝液のみに浸漬したディスクに対してわずかに褐色が示される。クロルヘキシジンを含むされる。式Ｉの化合物をクロルヘキシジンに加えると、クロルヘキシジンの存在しないときの式Ｉの化合物のようにゼラチンの褐色化を完全に阻害する。ゼラチン表面上でグルコース−６−リン酸のみの作用によって生じたわずかな褐色及び式Ｉの化合物によるその予防から、歯の表面の非酵素的褐色化を予防するのに本発明の有用性が示される。クロルヘキシジンの存在下の褐色化の増進及び式Ｉの化合物による予防から、クロルヘキシジンによって起こる歯垢防止剤増進非酵素的褐色化を予防するのに本発明の有用性が示される。実施例１３オーラルリンス % 式Ｉの化合物 1.4 クロルヘキシジングルコネート 0.12 エタノール 11.6 サッカリンナトリウム 0.15 FD&C Blue No.1 0.001 はっか油 0.5 グリセリン 10.0 トゥイーン60 0.3 水全量 100 実施例１４練り歯みがき % 式Ｉの化合物 5.5 ソルビトール，水中70% 25 サッカリンナトリウム 0.15 ラウリル硫酸ナトリウム 1.75 カルボポール934，6%分散液 15 はっか油 1.0 水酸化ナトリウム，50% 水溶液 0.76 二塩基性リン酸カルシウム２水和物 45 水全量 100 本発明は、その真意又は本質的な特徴から逸脱することなく他の形で具体化され、他の方法でも行われる。従って、本開示は、全ての点で例示であり限定するものとしてみなされるべきでなく、本発明の範囲は下記の請求の範囲によって示され、等価の意味及び範囲内に入る変化は全てその中に包含されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／７７１，９５９ (32)優先日平成８年12月23日(1996．12．23) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式を有する化合物、又はその生物学的又は薬学的に許容しうる酸付加塩の有効量を担体と共に含む標的タンパク質の進行性グリコシル化を阻害する組成物。（式中、ａｌｋは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基である。）２．Ｒがメチル基である、請求項１記載の組成物。３．Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の組成物。４．Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の組成物。５．Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項１記載の組成物。６．下記式を有する化合物、又はその生物学的又は薬学的に許容しうる酸付加塩の薬学的に有効な量を担体と共に含む、動物体内の標的タンパク質の進行性グリコシル化を阻害するための動物投与用医薬組成物。（式中、ａｌｋは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基である。）７．Ｒがメチル基である、請求項６記載の組成物。８．Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項６記載の組成物。９．Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項６記載の組成物。 10．Ｎ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項６記載の組成物。 11．標的タンパク質の進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害する方法であって、下記式を有する化合物、又はその生物学的又は薬学的に許容しうる酸付加塩を担体と共に含む組成物の有効量を投与することを特徴とする、前記方法。（式中、ａｌｋは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基である。） 12．Ｒがメチル基である、請求項11記載の方法。 13．式Ｉの化合物がＮ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項11記載の方法。 14．式Ｉの化合物がＮ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項11記載の方法。 15．式Ｉの化合物がＮ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項11記載の方法。 16．動物体内の標的タンパク質の進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害して動物を治療する方法であって、下記式を有する化合物、又はその生物学的又は薬学的に許容しうる酸付加塩を担体と共に含む組成物の有効量を投与することを特徴とする、前記方法。（式中、ａｌｋは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基である。） 17．Ｒがメチル基である、請求項16記載の方法。 18．式Ｉの化合物がＮ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項16記載の方法。 19．式Ｉの化合物がＮ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項16記載の方法。 20．式Ｉの化合物がＮ−（３−アセトアミドプロピル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である、請求項16記載の方法。 21．口腔内の非酵素的褐色化から生じる歯の変色を阻止する方法であって、下記式を有する化合物、又はその生物学的又は薬学的に許容しうる酸付加塩を担体と共に含む組成物の進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害するのに有効な量を投与することを特徴とする、前記方法。（式中、ａｌｋは炭素原子２〜８個を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、Ｒは炭素原子１〜６個を有する低級アルキル基である。） 22．酵素のジアミノオキシダーゼや誘導酸化窒素シンターゼに対する影響を伴わずに動物体内の標的タンパク質の進行性グリコシル化終末産物の形成を阻害して動物を治療する方法であって、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド、又はその生物学的又は薬学的に許容しうる塩を担体と共に含む医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、前記方法。 23．該組成物がＮ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩を含む、請求項22記載の方法。 24．該組成物がＮ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩を含む、請求項22記載の方法。 25．Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド臭化水素酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である化合物。 26．Ｎ−（２−アセトアミドエチル）ヒドラジンカルボキシイミダミド塩酸塩、又は他のその薬学的に許容しうる塩である化合物。