JP2000501409A

JP2000501409A - ５―ナフタレン―１―イル―１，３―ジオキサン誘導体、その製造およびその治療上の用途

Info

Publication number: JP2000501409A
Application number: JP9521040A
Authority: JP
Inventors: ダルガザンリ，ジア; エヴァーノ，ヤニック; フロスト，ジョナサン; ラルデノア，パトリック; セヴラン，ミレーユ; ジョルジュ，パスカル
Original assignee: サンテラボ
Priority date: 1995-12-06
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 2000-02-08
Also published as: CZ171798A3; PL327059A1; IL124751A0; ATE205841T1; TR199800838T2; FR2742152B1; US5922739A; WO1997020836A1; ES2163663T3; PT869952E; AU705747B2; ZA9610251B; EE03441B1; DE69615396T2; CO4750648A1; NZ323421A; CN1203597A; FR2742152A1; SI0869952T1; HK1016166A1

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素原子もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルメチル基、またはフェニル環が、ハロゲン原子ならびにメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基およびシアノ基のうち１つまたはそれ以上の原子または基によって置換されていることもあるフェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表し、Ｒ₂はヒドロキシ基またはアルコキシ基もしくは一般式：ＮＲ₃Ｒ₄［式中、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルメチル基、フェニル基、フェニルメチル基もしくはピリジル基を表すか、あるいはＲ₃およびＲ₄は窒素原子といっしょになって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する］で示される基を表し、ｎは１、２または３の数字を表す］で示される化合物、およびその治療上の用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】５−ナフタレン−１−イル−１，３−ジオキサン誘導体、その製造およびその治療上の用途本発明は一般式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素原子または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルメチル基、またはフェニル環がハロゲン原子ならびにメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基およびシアノ基のうち１つまたはそれ以上の原子もしくは基によって置換されていることもあるフェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表し、Ｒ₂はヒドロキシ基または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基、または一般式：ＮＲ₃Ｒ₄ ［式中、Ｒ₃およびＲ₄は相互に独立して、それぞれ水素原子、直鎖状または分岐鎖状のこともある（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルメチル基、フェニル基、フェニルメチル基またはピリジル基を表すか、あるいはＲ₃およびＲ₄はそれらが結合している窒素原子といっしょになってピロリジン環またはピペリジン環を形成する］で示される基を表し、ｎは１、２または３の数字を表す］で示される化合物に関する。本発明の化合物はシスまたはトランス立体異性体またはそのような異性体の混合物の形態で存在し得る；本化合物はまた、遊離塩基または酸付加塩の形態でも存在し得る。好ましい化合物は、Ｒ₁がメチル基、エチル基、またはフェニル環が置換されていることもあるフェニルメチル基であり、Ｒ₂がアミノ基または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基であり、ｎが１である一般式（Ｉ）の化合物である；その中でも、式中、Ｒ₁がフェニルメチル基であり、Ｒ₂がアミノ基である化合物が特に有利である。本発明の化合物は種々の方法によって製造できる。最初の態様では、一般式（II）（式中、Ｒ₁は水素原子またはアルキル基を表す）で示されるアミン体を一般式（III）（式中、ｚは塩素原子または臭素原子を表し、ｎは上記定義と同意義である）で示されるω−ハロアルカン酸エステルと反応させることができる；これにより、Ｒ₁が水素原子またはアルキル基であり、Ｒ₂がエトキシ基である、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。次いで所望ならば、これにより得られた化合物をけん化して対応する酸へ変換できるし、あるいはこれを一般式：ＨＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ₃ およびＲ₄は上記定義と同意義である）で示されるアミン化合物と反応させてアミド体へ変換することもできる。これらの反応の条件は標準的であり、当業者によく知られているものである。２つめの態様によると、一般式（II）で示されるアミン体を一般式（IV）（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ₃、Ｒ₄およびｎは上記定義と同意義である）で示されるω−ハロアルカンアミド化合物と直接反応させることによって、Ｒ₁ が水素原子またはアルキル基である一般式（Ｉ）で示されるアミド体を得ることができる。この反応の条件は当業者によく知られているものである。３つめの態様では、一般式（II）で示されるアミン体を一般式（Ｖ）（式中、Ｒ₃およびＲ₄は上記定義と同意義である）で示されるプロペンアミド化合物と反応させることによって、Ｒ₁が水素原子またはアルキル基であり、ｎ＝２である一般式（Ｉ）で示されるアミド体を得ることができる。このマイケル反応の条件はよく知られているものである。最後に、４つめの態様では、Ｒ₁が水素原子でない一般式（Ｉ）の化合物は、極性非プロトン溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、Ｒ₁が水素原子である対応する化合物をアルキル化することによって製造することができる。Ｒ₁がアルキル基である一般式（II）の出発アミンは、特許出願ＥＰ−４６１，９５８に記載されているように、対応するアルカンアミドを還元することによって得られ、そしてＲ₁が水素原子である一般式（II）の出発アミンは、同特許出願に記載の通りに、２−（６−メトキシナフタレン−１−イル）プロパン−１，３−ジオールを４，４−ジエトキシブタンアミンと反応させることによって得られる。一般式（III）、（IV）および（Ｖ）で示される出発化合物は商業的に入手可能か、または既知の方法によって得ることができる。以下に実施例を挙げ、本発明の２、３の化合物の製造を説明する。元素微量分析ならびにＩＲおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた化合物の構造を確認した。実施例の表題中、かっこ内に示した数字は後に挙げた表１の１つめの欄の数字に対応する。化合物の名称中、ハイフン“−”は名称の一部を形成し、下線“＿”は行末で単語が中断した場合のハイフンとしてのみ使う；行末の中断がない場合にはこれを取り除くべきであり、通常のハイフンまたは空白を代用ずるべきではない。実施例１（化合物番号１）２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミド１．１．５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン− ２−プロパンアミン塩酸塩２−（６−メトキシナフタレン−１−イル）プロパン−１，３−ジオール７．５６ｇ（３２．５mmol）、４，４−ジエトキシブタンアミン６．８ｇ（４２．１ mmol）次いで塩酸酸性エーテル７０ｍlをトルエン３００ｍlの入った１l丸底フラスコへ導入し、混合物を２時間加熱還流する。この混合物を冷却し、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。これにより、ベージュ色固形物として粗製の塩酸塩１０．２ｇを得た。融点：２２４〜２２６℃ １．２．２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３ −ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミド５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−プロパンアミン１．２ｇ（４mmol）、炭酸カリウム０．８ｇ（５．８mmol）およびクロロアセトアミド０．４ｇ（４．２mmol）をアセトニトリル３０ｍlの入った１００ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を８０℃で３時間加熱する。この混合物を冷却し、水５０ｍlを加え、得られた混合物を酢酸エチル５０ｍl で２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９５／５混液で行う）によって精製する。これにより、白色固形物０．４ｇ（１．１mmol）を得、これをエタノールから再結晶した。融点：１４８〜１５０℃実施例２（化合物番号６）２−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミド２．１．Ｎ−エチル−５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３− ジオキサン−２−プロパンアミン塩酸塩テトラヒドロフラン７５ｍl中のＮ−［３−［５−（６−メトキシナフタレン −１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アセトアミド１０ｇ（２９．１mmol）の懸濁液を、加熱還流したテトラヒドロフラン５０ｍl中の水素化リチウムアルミニウム１．６６ｇ（４３．６mmol）の懸濁液の入った５００ｍl丸底フラスコへ加え、還流および撹拌を３時間継続する。この混合物を冷却し、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム溶液１０．５ｍlを加えることによって加水分解し、これを１２時間撹拌し、固形物を濾別し、これをテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固する。これにより、油状生成物１０．２７ｇを得、このうち０．５ｇをとりエタノールから塩酸塩にした。融点：１６５℃（分解）２．２．２−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）− １，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミドＮ−エチル−５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−プロパンアミン塩酸塩３ｇ（８．２mmol）、炭酸カリウム５．６ｇ（４０．５mmol）およびクロロアセトアミド０．９ｇ（９．６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍlの入った１００ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を８０℃で４時間加熱する。この混合物を冷却し、水７０ｍlを加え、得られた混合物を酢酸エチル１００ｍlで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混液で行う）によって精製する。これにより、白色固形物２．６ｇ（６．７mmol）を得、これをイソプロピルエーテルおよびジクロロメタンの混液から再結晶した。融点：１２０〜１２１℃実施例３（化合物番号１０）２−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ--ピリド−２−イルアセトアミド（Ｅ）−ブタ−２−エンジオエート（１：１）Ｎ−エチル−５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−プロパンアミン１．４ｇ（４．２４mmol）、炭酸カリウム０．６ｇ（４．３mmol）および２−クロロ−Ｎ−ピリド−２−イルアセトアミド０．７２ｇ（４．２mmol）を、アセトニトリル２５ｍlの入った１００ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を２５℃で１２時間撹拌する。水５０ｍlを加え、得られた混合物を酢酸エチル５０ｍlで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出は石油エーテルおよび酢酸エチルの７０／３０混液で行う）によって精製する。これにより、化合物１．４６ｇ（３．１５mmol）を得、この生成物をイソプロピルエーテルからフマル酸塩形態で結晶化した。融点：６０〜６７℃実施例４（化合物番号１７）３−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］プロパンアミドエタンジオエート（１：１）Ｎ−エチル−５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−プロパンアミン１．３ｇ（４mmol）およびアクリルアミド０．４３ｇ（６mmol）を、アセトニトリル２０ｍlの入った１００ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を８時間加熱還流する。さらにアクリルアミド０．３ｇ（４mmol)を加え、還流をさらに８時間継続する。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を水５０ｍlに取り、酢酸エチル５０ｍlで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９７／３混液で行う）によって精製する。これにより、化合物０．９８ｇを得、これを２−プロパノールからシュウ酸塩形態で結晶化した。融点：１２５℃（分解）実施例５（化合物番号７）２−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ−メチルアセトアミドエタンジオエート（１：１）５．１．２−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）− １，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］酢酸エチルＮ−エチル−５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−プロパンアミン１．４ｇ（４．２４mmol）、炭酸カリウム１．７５ｇ（１２．７mmol）およびブロモ酢酸エチル０．５ｍl（４．４５mmol）を、アセトニトリル２１ｍlの入った１００ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を２時間加熱還流する。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を水５０ｍlに取り、酢酸エチル５０ｍlで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９９／１混液で行う）によって精製し、これにより、無色の油状物として化合物１．１７ｇ（３mmol）を得た。常法により、これからそのシュウ酸塩を製造した。融点：１２４〜１２７℃ ５．２．２−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）− １，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ−メチルアセトアミドエタンジオエート（１：１）２−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３− ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］酢酸エチル１．１５ｇ（３mmol)を、メチルアミンの３３％エタノール溶液１１ｍlの入った２５０ｍl反応容器に導入し、密閉した混合物を５０℃で５日間加熱する。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を水５０ｍlに取り、酢酸エチル５０ｍlで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。これにより、黄色の油状物として化合物１．１６ｇ（２．８９mmol）を得、これを２−プロパノールからシュウ酸塩形態で結晶化した。融点：１４０℃（分解）実施例６（化合物番号１８）４−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］ブタノ酸エチルエタンジオエートＮ−エチル−５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−プロパンアミン塩酸塩７．３１ｇ（２０mmol）、炭酸カリウム２．７６ｇ（２０mmol）およびブロモブタン酸エチル３．９ｇ（２０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍlの入った１００ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を８０℃で７時間加熱する。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を水７０ｍl中に取り、酢酸エチル１００ｍlで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９０／１０混液で行う）によって精製する。これにより、油状化合物６．１ｇ（１３．７mmol）を得、この生成物を酢酸エチルからシュウ酸塩形態で結晶化した。融点：１３２〜１３５℃実施例７（化合物番号１５）２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］（フェニルメチル）アミノ］アセトアミド塩酸塩２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミド０．５ｇ（１．３９mmol）、炭酸カリウム０．２９ｇ（２．１mmol）および臭化ベンジル０．１８ｍl（１．５mmol）を、アセトニトリル８ｍlの入った２５ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を２時間加熱還流する。この混合物を冷却し、水１５ｍlを加え、得られた混合物を酢酸エチル１５ｍl で２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混液で行う）によって精製する。これにより、油状物として化合物０．２４ｇ（０．５３mmol）を得、これをイソプロピルエーテルから塩酸塩形態で結晶化した。融点：２１８〜２２０℃実施例８（化合物番号２１）２−［エチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］−Ｎ−（１−メチルエチル）アセトアミドエタンジオエート（１：１）１−メチルエチルアミン０．２３ｍl（２．７３mmol）、トリエチルアミン０．３８ｍl（２．７３mmol）、次いでジオキサン１０ｍl中の塩化クロロアセチル０．２２ｍl（２．７３mmol）の溶液を、不活性ガス雰囲気下、ジオキサン２０ｍlの入った２５０ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を１５時間撹拌し続ける。水３０ｍl、次いで炭酸カリウム１ｇ（７．２３mmol）、次いでＮ−エチル− ５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−プロパンアミン塩酸塩１ｇ（２．７３mmol）を加え、混合物を８０℃で７時間加熱する。この混合物を冷却し、水８０ｍlを加え、得られた混合物を酢酸エチル５０ｍl で２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９５／５混液で行う）によって精製し、無色の油状物として化合物０．８ｇ（１．８６mmol）を得た。常法によってこれからそのシュウ酸塩を製造した。融点：１３０〜１３１℃実施例９（化合物番号３７）２−［［（２−フルオロフェニル）メチル］［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミド塩酸塩（１：１）２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミド１ｇ（２．７９mmol）、炭酸カリウム０．８ｇ（５７８mmol）および１−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン０．５ｍl（４．２mmol）を、アセトニトリル２０ｍlの入った１００ｍl 丸底フラスコへ導入し、混合物を６時間加熱還流する。この混合物を冷却し、水３０ｍlを加え、得られた混合物を酢酸エチル２０ｍl で２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混液で行う）によって精製する。これにより、無色の油状物として化合物０．３４ｇ（０．７３mmol）を得、これを２−プロパノールから塩酸塩形態で結晶化した。融点：２００〜２０２℃実施例１０（化合物番号３０）２−［（シクロプロピルメチル［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミド（Ｅ） −２−ブテンジオエート（１：１）２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］アセトアミド１ｇ（２．７９mmol）、炭酸カリウム０．８ｇ（５．７８mmol）、（クロロメチル）シクロプロパン０．３８ｇ（４．２mmol）および触媒量のヨウ化ナトリウムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍlの入った２５０ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を１００℃で２０時間加熱する。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残留物をジクロロメタン中に取り、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９／１混液で行う）によって精製する。これにより、無色の油状物として化合物０．６０ｇ（１．４５mmol）を得、これを２−プロパノールからフマル酸塩形態で結晶化した。融点：１４９〜１５０℃実施例１１（化合物番号４１）２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］（フェニルメチル）アミノ］酢酸エチル１１．１．２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］酢酸エチル５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−プロパンアミン６．６４ｇ（２２mmol）、炭酸カリウム３ｇ（２２mmol）およびクロロ酢酸エチル３．５４ｍl（３３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０ｍlの入った５０ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を８０℃で２０分間加熱する。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水５０ｍl中に取り、酢酸エチル５０ｍlで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混液で行う）によって精製する。これにより、無色の油状物として化合物３．５２ｇ（９．０８mmol）を得、これをこれ以上精製せずに以下の工程で用いる。１１．２．２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］（フェニルメチル）アミノ］酢酸エチル２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］アミノ］酢酸エチル３．５２ｇ（９．０８mmol）、炭酸カリウム１．２ｇおよび（クロロメチル）ベンゼン１．０５ｍl（９．１２m mol）を、アセトニトリル４５ｍlの入った２５０ｍl丸底フラスコへ導入し、混合物を８０℃で６時間加熱する。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を水５０ｍl中に取り、酢酸エチル５０ｍlで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。油状生成物３．７ｇを得、そのうち１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９９／１混液で行う）によって精製する。これにより、無色の油状物として化合物０．５ｇ（２．０９mmol）を得、これをジイソプロピルエーテルから結晶化した。融点：５８〜６０℃実施例１２（化合物番号３９）２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（１：１）２−［［３−［５−（６−メトキシナフタレン−１−イル）−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］（フェニルメチル）アミノ］酢酸エチル１ｇ（２．１５mmol）を、メチルアミンの３３％エタノール溶液８ｍlの入った２５０ｍl反応容器へ導入し、密閉した混合物を５０℃で３日間加熱する。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を水５０ｍlに取り、酢酸エチル５０ｍlで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出はジクロロメタンおよびメタノールの９８／２混液で行う）によって精製する。これにより、無色の油状物として化合物０．５１ｇ（１．１mmol）を得、これをジイソプロピルエーテルから塩酸塩形態で結晶化した。融点：９８〜１００℃ 以下の表はいくつかの本発明の化合物の化学構造および物理的性質を示す。 “Ｒ₁”および“Ｒ₂”の欄中、Ｃ₃Ｈ₅はシクロプロピル基を表し、Ｃ₆Ｈ₁₁はシクロヘキシル基を表し、Ｃ₆Ｈ₅はフェニル基を表し、Ｃ₆Ｈ₄−ｐ−Ｙはパラ位に置換基Ｙをもつフェニル基、２−ＮＣ₅Ｈ₄は２−ピリジル基を表し、ＮＣ₄Ｈ₈ は１−ピロリジニル基を表し、ＮＣ₅Ｈ₁₀は１−ピペリジル基を表す。 “塩”の欄中、“−”は塩基形態の化合物を意味し、“ｏｘ．”はシュウ酸塩（またはエタンジオエート）を意味し、“ｆｕｍ．”はフマル酸塩（または（Ｅ）−２−ブテンジオエート）を意味し、“ＨＣｌ”は塩酸塩を意味する。；酸：塩基のモル比はかっこ内に示す。最後の欄中には、融点ｍ．ｐ．（℃）または屈折率ｎ² _D ⁰を示す；“（ｄ）” は分解を伴う融点を意味する。化合物番号２４（これはトランス型が優勢な、シス型およびトランス型立体異性体の混合物である）を除いて、すべての化合物はトランス型立体異性体（¹ＨＮＭＲ）である。本発明の化合物を、その治療物質としての価値を実証する薬理試験に付した。ラットの病巣虚血に対する神経保護活性本発明の化合物の神経保護活性を、Stroke（1989）20 84-91に記載の方法と類似の方法にしたがって、ラットの中脳動脈の血管内閉塞によって生じる恒常的な病巣虚血のモデルにおいて示した。メトヘキシタルナトリウムでの麻酔下、翼突口蓋動脈、総けい動脈および左外けい動脈を結紮し、ナイロンの糸を内けい動脈へ約１８ｍｍの長さ（内けい動脈の起始点を中脳動脈の起始点から分離する距離に相当する）にわたって導入する。静脈内閉塞後に試験化合物を投与する。中脳動脈閉塞の２４時間後、被検動物を犠牲にし、その脳を取り出す。脳梗塞の量を、２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロライドで染色した６冠状薄片における表面領域の壊死を測定することによって求める。例として挙げれば、閉塞１０分、１時間３０分、３時間および６時間後の時点で３ｍｇ／ｋｇの服用量を静脈注射により投与すると、前記の表における化合物６および１５は、それぞれ約３１％および５０％と大きくこの梗塞量を減少させる。最大上（ｓｕｐｒａｍａｘｉｍａｌ）の電気ショックによってマウスに導入した緊張性痙攣に対する活性この試験の手順はE．A．SwinyardおよびJ．H．Woodhead、Antiepileptic Drug s，Raven Press，New York，111-126(1982)に記載されている。試験化合物を静脈投与して１０分後、ＡｐｅｌｅｘＥＴＣＵＮＩＴ７８０１^TM機を用いて電流（０．４ｓ、６０ｍＡ、５０Ｈｚ）を与えた直後に緊張性痙攣（前肢および後肢を伸展する）を示すマウスの数を記録する。この結果は３または４つの服用量をそれぞれマウス８匹のグループに投与して得られる、Probit^TM プログラムを用いるJ．T．LichtfieldおよびF．Wilcoxon(J．Pharm．Exp．The r.，96，99-113(1949))の方法にしたがって計算される被検動物の５０％が保護される服用量である用語ＤＡ₅₀で表す。この試験では本発明の化合物のＤＡ₅₀値は０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの間にある。この試験の結果は、本発明の化合物が神経保護特性を持ち、それゆえ虚血起源または低酸素起源の脳血管障害（脳梗塞、頭蓋または延髄のトラウマ、心臓また呼吸の停止、一時的虚血発作、周期的窒息）、緑内障、進行性神経退化疾患（老人性痴呆、例えばアルツハイマー病、血管痴呆、パーキンソン病、ハンチントン病、オリーブ橋小脳皮質萎縮症、筋萎縮性側面硬化症、ウイルス起源の神経退化疾患など）の処置または予防、ならびに血管および心臓外科手術、および血管内治療に関連する脳虚血事故の予防に有用な薬剤の製造に用いることができることを示す。その抗痙攣特性によりこれらの化合物はまた、てんかんの処置に用いることができる。最後に他の病気、例えば神経障害、神経性苦痛（例えば神経障害または偏頭痛に関連する苦痛）、神経系の痙性および運動異常症の処置もまた考慮に入れることができる。この目的に沿ってこれらの化合物は、適当な賦形剤と組み合わせて、経口または非経口投与に適するすべての剤型の医薬組成物、例えば錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、ウエファーカプセル剤、シロップ剤またはアンプル剤のような飲んだり注射したりすることができる懸濁剤もしくは溶液剤などとすることができ、その服用量としては、１日当たり活性物質０〜１０００ｍｇの投与が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ラルデノア，パトリックフランス、エフ―92340ブール―ラ―レーヌ、リュ・ヴァレング18番 (72)発明者セヴラン，ミレーユフランス、エフ―75014パリ、リュ・レイモン―ロセラン73番 (72)発明者ジョルジュ，パスカルフランス、エフ―78730サン―アルノール ―アン―イヴリーヌ、リュ・デ・カートル ―ヴァン19番

Claims

【特許請求の範囲】１．純粋な立体異性体または立体異性体の混合物の形態にある、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素原子もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルメチル基、またはフェニル環がハロゲン原子ならびにメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基およびシアノ基のうち１つまたはそれ以上の原子または基によって置換されていることもあるフェニル（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル基を表し、Ｒ₂はヒドロキシ基または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ基もしくは一般式：ＮＲ₃Ｒ₄ ［式中、Ｒ₃およびＲ₄は相互に独立して、それぞれ水素原子、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキル基、（Ｃ₃−Ｃ₆ ）シクロアルキルメチル基、フェニル基、フェニルメチル基もしくはピリジル基を表すか、あるいはＲ₃およびＲ₄はそれらが結合する窒素原子といっしょになって、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する］で示される基を表し、ｎは１、２または３の数字を表す］で示される、遊離塩基または酸付加塩形態の化合物。２．Ｒ₁がメチル基、エチル基、またはフェニル環が置換されていることもあるフェニルメチル基を表し、Ｒ₂がアミノ基または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ基を表し、ｎが１に等しい、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁がフェニルメチル基を表し、Ｒ₂がアミノ基を表し、ｎが１に等しい、請求項１に記載の化合物。４．一般式（II）（式中、Ｒ₁は水素原子またはアルキル基を表す）で示されるアミン体を一般式（III）（式中、Ｚは塩素原子または臭素原子を表し、ｎは請求項１における定義と同意義である）で示されるω−ハロアルカン酸エステルと反応させ、Ｒ₁が水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ₂がエトキシ基を表す、一般式（Ｉ）の化合物を得、次いで所望ならば、これにより得られた化合物をけん化し、対応する酸に変換し、あるいはこれを一般式：ＨＮＲ₃Ｒ₄（式中、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１における定義と同意義である）で示されるアミン化合物と反応させ、アミド体に変換することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。５．一般式（II）（式中、Ｒ₁は水素原子またはアルキル基を表す）で示されるアミン体を一般式（IV）（式中、Ｘは塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ₃、Ｒ₄およびｎは請求項１における定義と同意義である）で示されるω−ハロアルカンアミドと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。６．一般式（II）（式中、Ｒ₁は水素原子またはアルキル基を表す）で示されるアミン体を一般式（Ｖ）（式中、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１における定義と同意義である）で示されるプロペンアミドと反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。７．Ｒ₁が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物をアルキル化する、請求項１に記載の化合物の製造方法。８．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物で構成される医薬。９．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を賦形剤と共に含有している医薬組成物。