JP2000239167A

JP2000239167A - 耐糖能不全治療剤

Info

Publication number: JP2000239167A
Application number: JP2000071978A
Authority: JP
Inventors: Jerrold Olefsky; オレフスキー・ジェロルド; Tammy Antonucci; アントヌッチ・タミー; Dean Lockwood; ロックウッド・ディーン; Rebecca Norris; ノリス・レベッカ
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2000-09-05
Also published as: NO2963A; NO2964A; JPH09502727A; HK1011925A1; NO310097B1; AU679572B2; CA2171827A1; JP2000273043A; AU1770997A; NO314747B1; JP3081245B2; WO1995007694A1; NO961041D0; AU7835194A; AU1771097A; CN1103590C; ATE376829T1; CN1134669A; CZ283339B6; HU9600653D0

Abstract

(57)【要約】【課題】耐糖能不全を経験している母集団のインスリン
非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又はそれから生ずる合併
症の発症を阻止又は遅延するための新規な耐糖能不全治
療剤を提供すること。【解決手段】５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン及びその薬理上許容しうる塩を治療
上有効量含有する、耐糖能不全治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インスリン非依存
型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を阻止又は遅延するため
に、耐糖能不全症の治療に用いることができる、多くの
化合物に関する。より詳細には、本発明は、特定の公知
のチアゾリジンジオン誘導体及び関連する抗高血糖症剤
を患者に投与し、患者の絶食時インスリンレベルを減ら
し、かつ正常耐糖能を回復させ、したがって、ＮＩＤＤ
Ｍ又はそれから生ずる合併症の発症を阻止又は遅延する
ための実施態様を含む。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病は、患者及び患者の家族、並びに
社会にとって、重大な個人的かつ経済的な問題を有す
る、世界的に最も多い慢性疾患の一つである。異なる形
態の糖尿病が、異なる病因と症状で存在している。例え
ば、真性糖尿病は炭水化物代謝の疾患であり、高血糖及
び糖尿で特徴づけられ、インスリンの不十分な生成又は
利用から生じる。

【０００３】真性糖尿病は、しばしば、一定の危険状態
の母集団で発症し、そのような母集団の一つは、耐糖能
不全（ＩＧＴ）を有する人々である。耐糖能不全は、明
白な、インスリン非依存型糖尿病と正常な耐糖能との中
間状態であり、そのような状態にある人は、食後２時間
の血糖値レベルにより評価した場合、食後の糖応答は異
常である。このＩＧＴ母集団は、ある種の真性糖尿病、
具体的にはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に
進展する。

【０００４】ＮＩＤＤＭ若しくはＩＩ型糖尿病と称され
る糖尿病は、主として利用するためのインスリン産生は
適当であるが、末梢組織におけるインスリンによる糖利
用及び糖代謝に欠陥が存在している成人に起こる真性糖
尿病の形態である。糖尿病を有する人々に対し、遺伝素
質が、インスリン及び／又はインスリン受容体及び／又
はインスリンを介する情報伝達因子をコードする遺伝子
に変異をもたらし、それによりインスリンの効果及び／
又はインスリン仲介効果がなくなり、従って糖の利用又
は代謝を障害することが示されている。耐糖能不全を有
する母集団は、年当たり５％〜１０％の割合でＮＩＤＤ
Ｍへ進展する。

【０００５】ＮＩＤＤＭの治療不全は、心臓血管疾患の
ために死に至ることがあり、更に網膜症、腎症及び末梢
神経症を含む他の糖尿性合併症を引き起こすことがあ
る。長い間、ＮＩＤＤＭの治療は、食事療法と運動の組
み合わせによる血糖低下を目的とするプログラムを含ん
でいた。あるいは、ＮＩＤＤＭの治療は、単独又はイン
スリン注射と組み合わせたスルホニルウレアのような経
口血糖低下剤を含んでいた。最近、アカルボースのよう
なアルファ−グルコシダーゼ阻害剤が食後の血糖値の上
昇を減らすのに効果があることが示された（Ｌｅｆｅｖ
ｒｅ，ｅｔａｌ．，Ｄｒｕｇｓ，１９９２；４４：２
９−３８）。ヨーロッパ及びカナダでは、肥満性糖尿病
に第一に用いられる別の治療は、ビグアナイド系のメト
ホルミンである。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】いずれの場合でも、必
要なことは、ＮＩＤＤＭの発症の阻止又は遅延のため
に、耐糖能不全を経験している母集団を治療する方法で
あり、それにより症状を改善し、生活の質を改善し、急
性及び慢性合併症を防ぎ、死亡率を減らし、ＮＩＤＤＭ
の危険状態にある人々の疾患を治療することである。Ｎ
ＩＤＤＭ発症の阻止又は遅延のために、耐糖能不全を経
験している母集団を治療する、この開示された化合物を
用いるこの方法は、ここで教示するように、これらの目
的に一致している。

【０００７】本発明の実施に有用な化合物及びこれらの
化合物を製造する方法は公知である。それらの化合物の
いくつかは、ＷＯ９１／０７１０７；ＷＯ９２／０
２５２０；ＷＯ９４／０１４３３；ＷＯ８９／０８
６５１；特開平４−６９３８３；米国特許第４，２８
７，２００；４，３４０，６０５；４，４３８，１４
１；４，４４４，７７９；４，４６１，９０２；４，５
７２，９１２；４，６８７，７７７；４，７０３，０５
２；４，７２５，６１０；４，８７３，２５５；４，８
９７，３９３；４，８９７，４０５；４，９１８，０９
１；４，９４８，９００；５，００２，９５３；５，０
６１，７１７；５，１２０，７５４；５，１３２，３１
７；５，１９４，４４３；５，２２３，５２２；５，２
３２，９２５；及び５，２６０，４４５に開示されてい
る。これらの刊行物に開示されている活性化合物は、糖
尿病、高血糖症、高コレステロール血症及び高脂血症の
治療剤として有用である。これらの刊行物の開示は、特
に刊行物中で開示された活性化合物及びこの製造方法に
関して、ここに参照として組み込まれている。これらの
化合物は、本発明に従い、ＮＩＤＤＭ及びそれから生じ
る合併症の発症の阻止又は遅延のために、耐糖能不全
（ＩＧＩ）の治療に有用である。

【０００８】ＮＩＤＤＭ及びそれから生じる合併症の発
症を阻止又は遅延するために、耐糖能不全を経験してい
る母集団の治療において、本出願で同定されている化合
物を用いることは上述の参照物には開示されていない。

【０００９】本発明は、ＮＩＤＤＭ発症の阻止又は遅延
のための、耐糖能不全の治療方法を提供する。耐糖能不
全を有する人は、正常な耐糖能を有する人よりも、ＮＩ
ＤＤＭへの進行の割合がはるかに高いことが知られてい
る（Ｓａａｄ，ｅｔａｌ．，ＮｅｗＥｎｇｌＪ
Ｍｅｄ，１９８８；３１９：１５００−６）。耐糖能不
全を正常化することができれば、ＮＩＤＤＭへの進展
は、その母集団で遅延又は阻止されると思われる。

【００１０】本発明の実施に有用な化合物は、絶食時イ
ンスリンレベルを減らし、インスリン感受性を改善し、
そして耐糖能を多数の人々での正常範囲に回復させる。
前述の（耐糖能の回復）効果を有する薬剤として、以下
の式の化合物が、ＮＩＤＤＭの発症の阻止又は遅延のた
めに、患者を予防的に治療するのに有用である。

【００１１】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は式
（Ｉ）：

【００１２】

【化１】［式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なり、それぞれ、水素
原子又はＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表し；Ｒ³は水素原子、
Ｃ₁−Ｃ₆脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシ
ル基、複素環式アシル基、芳香脂肪族アシル基、（Ｃ₁
−Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基又はアラルキルオキシ
カルボニル基を表し；Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なり、そ
れぞれ、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、若しくはＣ₁
−Ｃ₅アルコキシ基であるか、又はＲ⁴とＲ⁵は一緒にな
って、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンジオキシ基を表し；ｎは１、
２又は３であり；Ｗは−ＣＨ₂−、＞ＣＯ又はＣＨ−Ｏ
Ｒ⁶基（ここで、Ｒ⁶は、Ｒ³のために定義した原子又は
基のいずれか一つを表し、かつＲ³と同一であってもよ
く、異なってもよい）を表し；そしてＹ及びＺは同一又
は異なり、それぞれ、酸素原子又はイミノ（＝ＮＨ）基
を表す］で示される化合物及びその薬理上許容しうる塩
の用途である。

【００１３】本発明は、また式（ＩＩ）：

【００１４】

【化２】［式中、Ｒ₁₁は置換若しくは非置換の、アルキル、アル
コキシ、シクロアルキル、フェニルアルキル、フェニ
ル、芳香族アシル基、５若しくは６員の、窒素、酸素及
び硫黄からなる群より選択される１若しくは２個のヘテ
ロ原子を含む複素環基、又は下記式：

【００１５】

【化３】（式中、Ｒ₁₃及びＲ₁₄は同一又は異なり、それぞれ、低
級アルキルであるか、又はＲ₁₃とＲ₁₄は互いに結合し
て、直接若しくは窒素、酸素及び硫黄からなる群より選
択されるヘテロ原子により中断されて、５又は６員環を
形成する）で示される基であり；Ｒ₁₂は結合又は低級ア
ルキレン基を表し；そしてＬ₁及びＬ₂は同一又は異な
り、それぞれ、水素若しくは低級アルキルであるか、又
はＬ₁とＬ₂は、結合してアルキレン基を形成する］で示
される化合物又はその薬理上許容しうる塩の用途であ
る。

【００１６】本発明は、また式（ＩＩＩ）：

【００１７】

【化４】［式中、Ｒ₁₅及びＲ₁₆は独立して、水素、炭素原子１〜
６個を有する低級アルキル、炭素原子１〜６個を有する
アルコキシ、ハロゲン、エチニル、ニトリル、メチルチ
オ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロ、又はハロゲ
ン置換ベンジルオキシであり；そしてｎは０〜４であ
る］で示される化合物、及びその薬理上許容しうる塩の
用途である。

【００１８】本発明は、また式（ＩＶ）：

【００１９】

【化５】［式中、点線は結合又は非結合を表し；Ｖは−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又はＳであり；Ｄは
ＣＨ₂、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ₁₇又はＣＨ＝ＣＨ
であり；ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ₁₈、−ＣＨ＝Ｎ又は−Ｎ＝Ｃ
Ｈであり；ＹはＣＨ又はＮであり；Ｚは水素、（Ｃ₁−
Ｃ₇）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、フェニ
ル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、又は（Ｃ
₁−Ｃ₃）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₃）
アルコキシ、フルオロ、クロロ若しくはブロモである同
一若しくは異なる基によりモノ若しくはジ置換されたフ
ェニルであり；Ｚ₁は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで
あり；Ｒ₁₇及びＲ₁₈はそれぞれ独立して、水素又はメチ
ルであり；そしてｎは１、２又は３である］で示される
化合物及びその薬理上許容しうるカチオン性塩及び該化
合物が塩基性窒素を含む場合にはその薬理上許容しうる
酸付加塩の用途である。

【００２０】本発明は、また、式（Ｖ）：

【００２１】

【化６】［式中、点線は結合又は非結合を表し；Ａ及びＢはそれ
ぞれ独立して、ＣＨ又はＮであるが、ただしＡ又はＢが
Ｎであるときには、他方は、ＣＨであり；Ｘ₁はＳ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨＯＨ又はＣＯであり；ｎは０又
は１であり；Ｙ₁はＣＨＲ₂₀又はＲ₂₁であるが、ただし
ｎが１であり、かつＹ₁がＮＲ₂₁であるときには、Ｘ₁は
ＳＯ₂又はＣＯであり；Ｚ₂はＣＨＲ₂₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、Ｃ
Ｈ＝ＣＨ、

【００２２】

【化７】ＯＣＨ₂、ＳＣＨ₂、ＳＯＣＨ₂又はＳＯ₂ＣＨ₂であり；
Ｒ₁₉、Ｒ₂₀、Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、それぞれ独立して、水素
又はメチルであり；そしてＸ₂及びＸ₃はそれぞれ独立し
て、水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベ
ンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジル
オキシ、ブロモ、クロロ又はフルオロである］で示され
る化合物、その薬理上許容しうるカチオン性塩、又はＡ
若しくはＢがＮである場合には、その薬理上許容しうる
酸付加塩の用途に向けられている。

【００２３】本発明は、また式（ＶＩ）：

【００２４】

【化８】［式中、Ｒ₂₃は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子
３〜７個のシクロアルキル、フェニル、又はモノ若しく
はジ置換フェニル（ここで、該置換基類は独立して、炭
素原子１〜６個のアルキル、炭素原子１〜３個のアルコ
キシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルである）であ
る］で示される化合物、又はその薬理上許容しうる塩の
用途に関する。

【００２５】本発明は、また式（ＶＩＩ）：

【００２６】

【化９】［式中、Ａ₂はアルキル基、置換若しくは非置換アリー
ル基、又はアラルキル基（ここで、アルキレン又はアリ
ール部分は、置換又は非置換であってもよい）を表し；
Ａ₃は、場合により全体で３個までの置換基を有するベ
ンゼン環を表し；Ｒ₂₄は水素原子、アルキル基、アシル
基、アラルキル基（ここで、アルキル又はアリール部分
は、置換又は非置換であってもよい）、又は置換若しく
は非置換アリール基を表すか；あるいはＡ₂はＲ₂₄と一
緒になって、置換若しくは非置換のＣ₂−Ｃ₃ポリメチレ
ン基であり、ポリメチレン基の場合での置換基は、アル
キル又はアリールから選択されるか、隣接する置換基
は、それが結合するメチレン炭素原子と一緒になって、
置換又は非置換フェニレン基を形成し；Ｒ₂₅及びＲ₂₆は
それぞれ、水素を表すか、又はＲ₂₅とＲ₂₆は一緒になっ
て結合を表し；Ｘ₄はＯ又はＳを表し；そしてｎは２〜
６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれら
の互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩、及び
／又はその薬理上許容しうる溶媒和物の用途を提供す
る。

【００２７】本発明は、また式（ＶＩＩＩ）：

【００２８】

【化１０】［式中、Ｒ₂₇及びＲ₂₈はそれぞれ独立して、アルキル
基、置換若しくは非置換アリール基、又はアリール又は
アルキル部分が、置換又は非置換であってもよいアラル
キル基を表すか；あるいはＲ₂₇はＲ₂₈と一緒になって、
結合基を表し、この結合基は、場合により置換したメチ
レン基及びさらに場合により置換したメチレン基、又は
Ｏ若しくはＳ原子からなり、該メチレン基の場合での任
意の置換基はアルキル、アリール又はアラルキルから選
択されるか、又は隣接するメチレン基の置換基は、それ
らが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非
置換フェニレン基を形成し；Ｒ₂₉及びＲ₃₀はそれぞれ、
水素を表すか、又はＲ₂₉とＲ₃₀は一緒になって、結合を
表し；Ａ₄は全体で３個までの任意の置換基を有するベ
ンゼン環を表し；Ｘ₅はＯ又はＳを表し；そしてｎは２
〜６の範囲の整数を表す］で示される化合物、又はそれ
らの互変異性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び
／又はその薬理上許容しうる溶媒和物の用途を提供す
る。

【００２９】本発明は、また式（ＩＸ）：

【００３０】

【化１１】［式中、Ａ₅は置換又は非置換芳香族複素環基を表し；
Ａ₆は全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表
し；Ｘ₆はＯ、Ｓ又はＮＲ₃₂（ここで、Ｒ₃₂は、水素原
子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、ア
リール部分は、置換又は非置換であってよい）を表
す）、又は置換若しくは非置換アリール基を表し；Ｙ₂
はＯ又はＳを表し；Ｒ₃₁はアルキル、アラルキル又はア
リール基を表し；そしてｎは２〜６の範囲の整数を表
す］で示される化合物、又はそれらの互変異性体及び／
又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその薬理上許容
しうる溶媒和物の用途を提供する。

【００３１】適切な芳香族複素環基は、酸素、硫黄若し
くは窒素から選択される４個までのヘテロ原子をそれぞ
れの環に含む、置換又は非置換の、単環又は縮合環の芳
香族複素環基を含む。

【００３２】好ましい芳香族複素環基は、４〜７個、好
ましくは５若しくは６個の環員原子を有する、置換又は
非置換の単環芳香族複素環基を含む。

【００３３】特に、芳香族複素環基は、酸素、硫黄又は
窒素から選択される、１、２又は３個、特に１又は２個
のヘテロ原子を含む。

【００３４】５員芳香族複素環基を表す場合の適切なＡ
₅は、チアゾリル及びオキサゾリル、特にオキサゾリル
を含む。

【００３５】６員芳香族複素環基を表す場合の適切なＡ
₅は、ピリジル又はピリミジニルを含む。

【００３６】適切なＲ₃₁はアルキル基、特にＣ₁−Ｃ₆ア
ルキル、例えばメチル基を表す。

【００３７】好適には、Ａ₅は式（ａ）、（ｂ）又は
（ｃ）：

【００３８】

【化１２】（上記式中、Ｒ₃₃及びＲ₃₄はそれぞれ独立して、水素原
子、アルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基で
あるか、あるいはＲ₃₃及びＲ₃₄は、それぞれ隣接する炭
素原子に結合し、かつそれらが結合する炭素原子と一緒
になって、ベンゼン環（ここで、Ｒ₃₃及びＲ₃₄が一緒に
なって表したそれぞれの炭素原子は、置換又は非置換で
あってよい）を形成し；そして式（ａ）の部分におい
て、Ｘ₇は酸素又は硫黄を表す）で示される基である。

【００３９】好適な一つの態様において、Ｒ₃₃及びＲ₃₄
は一緒になって、式（ｄ）：

【００４０】

【化１３】（式中、Ｒ₃₅及びＲ₃₆はそれぞれ独立して、水素、ハロ
ゲン、置換若しくは非置換アルキル、又はアルコキシを
表す）で示される基である。

【００４１】本発明は、また式（Ｘ）：

【００４２】

【化１４】［式中、Ａ₇は置換又は非置換アリール基を表し；Ａ₈は
全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ
₈はＯ、Ｓ又はＮＲ₃₉（ここで、Ｒ₃₉は、水素原子、ア
ルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、アリール
部分は、置換又は非置換であってよい）を表す）、又は
置換若しくは非置換アリール基を表し；Ｙ₃はＯ又はＳ
を表し；Ｒ₃₇は水素を表し；Ｒ₃₈は水素、アルキル、ア
ラルキル若しくはアリール基を表すか、又はＲ₃₇はＲ₃₈
と一緒になって、結合を表し；そしてｎは２〜６の範囲
の整数を表す］で示される化合物、又はそれらの互変異
性体及び／又はその薬理上許容しうる塩及び／又はその
薬理上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。

【００４３】本発明は、また式（ＸＩ）：

【００４４】

【化１５】［式中、Ａ¹は置換又は非置換芳香族複素環基を表し；
Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基
（ここで、アリール部分は置換又は非置換であってよ
い）又は置換若しくは非置換アリール基を表し；Ａ²は
全体で５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；そ
してｎは２〜６の範囲の整数を表す］で示される化合
物、又はそれらの互変異性体及び／又はその薬理上許容
しうる塩及び／又はその薬理上許容しうる溶媒和物の用
途に向けられている。

【００４５】適切な芳香族複素環基は、それぞれの環
に、酸素、硫黄又は窒素から選択される４個までのヘテ
ロ原子からなる、単環又は縮合環芳香族複素環基を含
む。

【００４６】好適な芳香族複素環基は、４〜７個、好ま
しくは５又は６個の環員原子を有する、置換又は非置換
の単環芳香族複素環基を含む。

【００４７】特に、芳香族複素環基は、酸素、硫黄又は
窒素から選択される２又は３個、特に１又は２個のヘテ
ロ原子を含む。

【００４８】５員芳香族複素環基を表す場合の適切なＡ
¹は、チアゾリル及びオキサゾリル、特にオキサゾリル
を含む。

【００４９】６員芳香族複素環基を表す場合の適切なＡ
¹は、ピリジル又はピリミジニルを含む。

【００５０】好適には、Ａ¹は式（ａ）、（ｂ）又は
（ｃ）：

【００５１】

【化１６】（上記式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して、水素原
子、アルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基で
あるか、あるいはＲ⁴及びＲ⁵はそれぞれ隣接する炭素原
子に結合し、かつそれらが結合する炭素原子と一緒にな
って、ベンゼン環（ここで、一緒にＲ⁴及びＲ⁵が一緒に
なって表すそれぞれの炭素原子は、置換又は非置換であ
ってよい）を形成し；そして式（ａ）の部分において、
Ｘは、酸素又は硫黄を表す）で示される基である。

【００５２】本発明は、また式（ＸＩＩ）又は（ＸＩＩ
Ｉ）：

【００５３】

【化１７】［式中、点線は結合又は非結合を表し；Ｒは炭素原子３
〜７個を有するシクロアルキル、ナフチル、チエニル、
フリル、フェニル、又は置換フェニル（ここで、該置換
基は炭素原子１〜３個を有するアルキル、炭素原子１〜
３個を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、クロ
ロ、フルオロ又はビス（トリフルオロメチル）である）
であり；Ｒ₁は炭素原子１〜３個を有するアルキルであ
り；ＸはＯ又はＣ＝Ｏであり；ａはＯ又はＳであり；そ
してＢはＮ又はＣＨである］で示される化合物、又はそ
の薬理上許容しうる塩の用途に向けられている。

【００５４】好適な化合物類の群は、点線が非結合を表
し、Ｒ₁がメチルであり、ＸがＯであり、そしてＡがＯ
である式（XI）の化合物群である。特に、この群のなか
で、Ｒがフェニル、２−ナフチル及び３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェニルである化合物である。

【００５５】好ましい化合物類の第二の群は、点線が非
結合を表し、Ｒ₁がメチルであり、そしてＡがＯである
式（ＸＩＩ）の化合物群である。この群のなかで、特に
好適には、ＢがＣＨであり、そしてＲがフェニル、ｐ−
トリル、ｍ−トリル、シクロヘキシル及び２−ナフチル
である化合物である。また、ＢがＮであり、そしてＲが
フェニルである化合物も特に好ましい。

【００５６】本発明の別の実施態様は、上述の治療方法
において、前述の式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の有
効量を薬理上許容しうる担体と一緒に、単位用量形態で
投与するための医薬組成物の用途である。好適な実施態様の詳細な説明本発明の治療方法で用いられる化合物は、５−［４−
（クロマンアルコキシ）ベンジル］チアゾリジン誘導体
であり、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）：

【００５７】

【化１８】

【００５８】

【化１９】（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、ｎ、Ｙ及
びＺは、上記と同意義である）により表されてもよく、
かつその薬理上許容しうる塩を含む。

【００５９】本発明の化合物において、Ｒ¹又はＲ²はア
ルキル基を表し、これは炭素原子１〜５個を有する直鎖
又は分枝鎖であってよく、好ましくは第１級又は第２級
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル又はイソペンチ
ル基である。

【００６０】Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が脂肪族アシル基を表す
場合には、これは、好ましくは炭素原子１〜６個を有
し、一つ若しくは二つ以上の炭素−炭素二重結合又は三
重結合を含んでいてもよい。そのような基の例は、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタク
リロイル、及びクロトニル基を含む。

【００６１】Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が脂環式アシル基を表す
場合には、これは、好ましくはシクロペンタンカルボニ
ル、シクロヘキサンカルボニル、又はシクロヘプタンカ
ルボニル基である。

【００６２】Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が芳香族アシル基を表す
場合には、その芳香族部分は、場合により一つ又は二つ
以上の置換基（例えば、ニトロ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキル又
はヒドロキシ置換基）を有していてもよく；そのような
芳香族アシル基の例は、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾ
イル、ｍ−フルオロベンゾイル、ｏ−クロロベンゾイ
ル、ｐ−アミノベンゾイル、ｍ−（ジメチルアミノ）ベ
ンゾイル、ｏ−メトキシベンゾイル、３，４−ジクロロ
ベンゾイル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾイル及び１−ナフトイル基を含む。

【００６３】Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が複素環アシル基を表す
場合には、その複素環部分は好ましくは一つ若しくは二
つ以上、好ましくは一つの酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原
子を有し、かつ４〜７個の環員原子を有し；そのような
複素環アシル基の例は、２−フロイル、３−テノイル、
３−ピリジンカルボニル（ニコチノイル）及び４−ピリ
ジンカルボニル基を含む。

【００６４】Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が芳香脂肪族アシル基を
表す場合には、その脂肪族部分は、場合により一つ若し
くは二つ以上の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含ん
でいてもよく、そのアリール部分は、場合により一つ又
は二つ以上の置換基（例えば、ニトロ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アル
キル又はヒドロキシ置換基）を有していてもよく；その
ような芳香脂肪族アシル基の例は、フェニルアセチル、
ｐ−クロロフェニルアセチル、フェニルプロピオニル及
びシンナモイル基を含む。

【００６５】Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'が（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ）カルボニル基を表す場合には、そのアルキル部分
は、Ｒ¹及びＲ²のために定義したそれらのアルキル基の
いずれかの一つであってよいが、好ましくはメチル基又
はエチル基であり、そして、Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'で表され
るアルコキシカルボニル基は、したがって、好ましくは
メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。

【００６６】Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'がアラルキルオキシカル
ボニル基を表す場合には、そのアラルキル部分は、
Ｒ³、Ｒ⁶又はＲ^6'で表される芳香脂肪族アシル基に含ま
れるそれらのいずれかの一つであってよいが、好ましく
はベンジルオキシカルボニル基である。

【００６７】Ｒ⁴及びＲ⁵がアルキル基を表す場合には、
それらは、同一又は異なり、直鎖又は分枝鎖アルキル基
であってよい。それらは、好ましくは炭素原子１〜５個
を有し、そして例は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
及びイソペンチル基を含む。

【００６８】Ｒ⁴及びＲ⁵がアルコキシ基を表す場合に
は、それらは、同一又は異なり、直鎖又は分枝鎖の基で
あってよく、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。
例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ及びブトキシ基を含む。あるいは、Ｒ⁴とＲ⁵が、一緒
になって、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンジオキシ基、さらに好ま
しくは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を表
してもよい。

【００６９】式（Ｉ）の化合物の好ましい分類のもの
は、以下のものである：（１）Ｒ³が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又は複素環アシル基を表す化合物。（２）Ｙが酸素原子を表し；Ｒ¹及びＲ²が、同一又は異
なり、それぞれ、水素原子、又はＣ₁−Ｃ₅アルキル基を
表し；Ｒ³が、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆脂肪族アシル基、芳
香族アシル基又はピリジンカルボニル基を表し；そして
Ｒ⁴及びＲ⁵が、同一又は異なり、それぞれ、水素原子、
Ｃ₁−Ｃ₅アルキル基、又はＣ₁若しくはＣ₂アルコキシ基
を表す化合物。（３）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なり、それぞ
れ、水素原子、又はＣ₁−Ｃ₅アルキル基を表し；ｎが、
１又は２であり；そしてＷが、−ＣＨ₂−又は＞ＣＯ基
を表す、上記（２）に定義した化合物。（４）Ｒ³が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₅脂肪族アシル基、ベン
ゾイル基又はニコチニル基を表す、上記（３）に定義し
た化合物。（５）Ｒ¹及びＲ⁴が同一又は異なり、それぞれ、Ｃ₁−
Ｃ₅アルキル基を表し；Ｒ ²及びＲ⁵が、同一又は異な
り、それぞれ、水素原子又はメチル基を表し；そしてＲ
³が、水素原子又はＣ₁−Ｃ₄脂肪族アシル基を表す、上
記（４）に定義した化合物。（６）Ｗが−ＣＨ₂−又は＞ＣＯ基を表し；Ｙ及びＺの
両方が酸素原子を表し；ｎが１又は２であり；Ｒ¹及び
Ｒ⁴が同一又は異なり、それぞれ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基
を表し；Ｒ²及びＲ⁵が同一又は異なり、それぞれ、水素
原子又はメチル基を表し；そしてＲ³が、水素原子又は
Ｃ₁−Ｃ₄脂肪族アシル基を表す化合物。（７）ｎが、１である、上記（６）に定義した化合物。（８）Ｗが、−ＣＨ₂−である、上記（６）又は（７）
に定義した化合物。

【００７０】式（Ｉ）の化合物の内、好適な化合物は、
Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₄アルキル基、より好適にはメチル又はイ
ソブチル基、最も好適にはメチル基であり；Ｒ²が水素
原子又はＣ₁−Ｃ₄アルキル基、好適には水素原子又はメ
チル若しくはイソプロピル基、より好適には水素原子又
はメチル基、最も好適にはメチル基であり；Ｒ³が水素
原子、Ｃ₁−Ｃ₄脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はピ
リジンカルボニル基、好適には水素原子又はアセチル、
ブチリル、ベンゾイル又はニコチニル基、より好適には
水素原子又はアセチル、ブチリル又はベンゾイル基、最
も好適には水素原子又はアセチル基であり；Ｒ⁴が水素
原子、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基又はＣ₁若しくはＣ₂アルコキ
シ基、好適にはメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル又は
メトキシ基、より好適にはメチル又はｔ−ブチル基、最
も好適にはメチル基であり；Ｒ⁵が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄
アルキル基又はＣ₁若しくはＣ₂アルコキシ基、好適には
水素原子又はメチル若しくはメトキシ基、より好適には
水素原子又はメチル基、そして最も好適にはメチル基で
あり；ｎが１又は２、好適には１であり；Ｙが酸素原子
であり；Ｚが酸素原子又はイミノ基、最も好適には酸素
原子であり；そしてＷが−ＣＨ₂−又は＞ＣＯ基、好適
には−ＣＨ₂−基である化合物である。

【００７１】一般式（ＩＩ）を参照すると、その置換基
は、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アルコキシ、ハロ、アルキル又はヒドロキシから選
択される１〜３個のいずれかであってよく、その芳香族
アシル基は、ベンゾイル及びナフトイルであってよい。
アルキル基Ｒ₁₁は、炭素原子１〜１０個を有する、直鎖
又は分枝鎖アルキルであってよく、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及
びｎ−デシルであり；シクロアルキル基Ｒ₁₁は、炭素原
子３〜７個を有するシクロアルキル基であってよく、例
えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
及びシクロヘプチルであり；そしてフェニルアルキル基
Ｒ₁₁は、炭素原子７〜１１個を有するフェニルアルキル
基であってよく、例えばベンジル及びフェネチルであ
る。複素環の例として、Ｒ₁₁は窒素、酸素及び硫黄の内
から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、それぞ
れ、５又は６員環を挙げてよく、例えばピリジル、チエ
ニル、フリル、チアゾリルなどである。Ｒ₁₁が下記式：

【００７２】

【化２０】で示されるとき、低級アルキルＲ₁₃及びＲ₁₄それぞれ、
炭素原子１〜４個を有する低級アルキルであってよく、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル及
びｎ−ブチルである。Ｒ₁₃及びＲ₁₄が互いに結合して、
隣接するＮ原子と一緒になって、５又は６員複素環、即
ち、下記式：

【００７３】

【化２１】の形態である場合には、この複素環基はピペリジノ、モ
ルホリノ、ピロリジノ及びピペラジノで例示されるよう
に、窒素、酸素及び硫黄の内から選択されるヘテロ原子
を更に含んでもよい。低級アルキレン基Ｒ₁₂は炭素原子
１〜３個を含んでもよく、従って例えば、メチレン、エ
チレン又はトリメチレンであってよい。結合Ｒ₁₂は化学
構造式で用いられる記号「−」、「・」などに等しく、
そしてＲ₁₂がそのような結合を表す場合には、一般式
（ＩＩ）の化合物は、以下の一般式（ＩＩａ）：

【００７４】

【化２２】で表される。

【００７５】従って、Ｒ₁₂が結合である場合には、それ
の両側に隣接する原子は、直接に互いに結合する。低級
アルキルＬ₁及びＬ₂の例は、炭素原子１〜３個を有する
低級アルキル基であってよく、例えばメチル及びエチル
である。Ｌ₁とＬ₂が一緒に結合して形成されるアルキレ
ン基は、式−（ＣＨ₂）_n−［ここで、ｎは、２〜６の整
数である］の基である。シクロアルキル、フェニルアル
キル、フェニル及び上述の複素環基、並びに該複素環
基：

【００７６】

【化２３】は、それぞれの環の任意の位置に１〜３個の置換基を有
していてもよい。そのような置換基の例として、低級ア
ルキル（例えば、メチル、エチルなど）、低級アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン
（例えば、クロロ、ブロモなど）及びヒドロキシを挙げ
ることができる。メチレンジオキシのような式−Ｏ−
（ＣＨ₂）_m−Ｏ−［ここで、は、１〜３の整数であ
る］のアルキレンジオキシ基が、環原子上の二つの隣接
する炭素原子に結合して更なる環を形成している場合
も、一般式（ＩＩ）の範囲のなかに含まれる。

【００７７】式（ＩＩＩ）の好適な化合物は、Ｒ₁₅及び
Ｒ₁₆が独立して、水素、炭素原子１〜６個を有する低級
アルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ、ハロ
ゲン、エチニル、ニトリル、トリフルオロメチル、ビニ
ル又はニトロであり；ｎが１又は２である化合物、及び
その薬理上許容しうる塩である。

【００７８】式（ＩＶ）の好適なものは、点線が非結合
を表し、特にＤがＣＯ又はＣＨＯＨである化合物であ
る。更に好適なものはＶが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝
Ｎ−又はＳであり、そしてｎが２である化合物であり、
特に、ＸがＯでありかつＹがＮ、ＸがＳでありかつＹが
Ｎ、ＸがＳでありかつＹがＣＨであるか、又はＸが−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−でありかつＹがＣＨであるそれらの化合物であ
る。最も好適なものは、ＸがＯ又はＳであり、ＹがＮで
ある、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イ
ル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イル
基；最も特に２−［（２−チエニル）、（２−フリ
ル）、フェニル又は置換フェニル］−５−メチル−４−
オキサゾリル基である。

【００７９】式（Ｖ）の好適な化合物は、（ａ）特にＸ₂が水素、２−メトキシ、４−ベンジルオ
キシ又は４−フェニルである場合、点線が非結合を表
し、Ａ及びＢがそれぞれＣＨであり、Ｘ₁がＣＯであ
り、ｎが０であり、Ｒ₁₉が水素であり、Ｚ₂がＣＨ₂ＣＨ
₂又はＣＨ＝ＣＨであり、そしてＸ₃が水素である化合
物；（ｂ）特にＸ₂が水素又は４−クロロである場合、Ａ及
びＢがそれぞれ、ＣＨであり、Ｘ₁がＳ又はＳＯ₂であ
り、ｎがＯであり、Ｒ₁₉が水素であり、Ｚ₂がＣＨ₂ＣＨ
₂であり、そしてＸ₃が水素である化合物である。

【００８０】化合物の好適な群は、Ｒ₂₃が（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル、フェニル、ハ
ロフェニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルフェニルである式
（ＶＩ）の化合物群である。その群の中でも特に好適な
化合物は、Ｒ₂₃がフェニル、メチルフェニル、フルオロ
フェニル、クロロフェニル又はシクロヘキシルである化
合物である。

【００８１】式（ＶＩＩ）〜（Ｘ）に関して本明細書で
用いられる場合には、用語「アリール」は、フェニル及
びナフチル、適切にはハロゲン、アルキル、フェニル、
アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ又はアル
キルカルボニル基から選択される、５個まで、好適には
３個までの基で、場合により置換されているフェニルを
含む。

【００８２】用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモ及びヨードを意味し、好適にはクロロを意味す
る。

【００８３】用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、
１２個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭素鎖を有
する基に関する。

【００８４】適切なアルキル基は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル
基、特にＣ₁−Ｃ₆アルキル基、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
又はｔ−ブチル基である。

【００８５】いずれのアルキル基に対しても適切な置換
基は、用語「アリール」に関して上述した置換基を含
む。

【００８６】いずれの複素環基に対しても適切な置換基
は、アルキル、アルコキシ、アリール及びハロゲンから
なる群より選択される４個までの置換基又は隣接する炭
素上のいずれかの二つの置換基を含み、これらは、それ
らが結合する炭素原子と一緒になってアリール基、好適
にはベンゼン環を形成してもよく、ここで該二つの置換
基により表されるアリール基の炭素原子は、それ自体置
換又は非置換であってよい。

【００８７】本発明の化合物の具体例を、以下にリスト
として示す：（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］
−２，４−チアゾリジンジオン：（トログリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサ
チアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−
メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４−ジオキソ−５−フェニルチ
アゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリ
ジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカル
ボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−
２，４−ジオン；５−［４−（２−（フェノキシエトキシ）ベンジル］チ
アゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホ
ニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ
ール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］
ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオン；（シグ
リタゾン）；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキ
シル）メトキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４
−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ
ール−４−イル）エトキシ］ベンジル］チアジアゾリジ
ン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エ
トキシ］ベンジル］チアジアゾリジン−２，４−ジオ
ン；（ピオグリタゾン）；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラ
ン）−５−イルメチル］チアジアゾリン−２，４−ジオ
ン；（エングリタゾン）；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾー
ル］−５−イルメチル］チアジアゾリン−２，４−ジオ
ン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシ］
ベンジル］チアジアゾリン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアジ
アゾリン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ
ール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアジアゾ
リン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−
４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキ
サゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−
ジオン；及び５−［４−［２−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサ
ゾリジン−２，４−ジオン。

【００８８】ここに定義したように、「ＮＩＤＤＭの合
併症」は、高血糖症に関連する、心臓血管合併症又はい
くつかの代謝及び循環疾患、例えばインスリン抵抗性、
高インスリン血症及び／又は高プロインスリン血症、遅
延インスリン放出、異常脂血症、網膜症、末梢神経障
害、腎症及び高血圧症、を意味する。

【００８９】式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物は、更に
薬理上許容しうる塩基の塩を形成することができる。

【００９０】式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物は、更に
薬理上許容しうる酸付加塩及び／又は塩基の塩の両方を
形成することができる。これらの形態のすべては、本発
明の範囲内である。

【００９１】式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の薬理上
許容しうる酸付加塩は、非毒性無機酸、例えば塩酸、硝
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化
水素酸、亜リン酸などから誘導される塩、及び非毒性有
機酸、例えば脂肪族モノ若しくはジカルボン酸、フェニ
ル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二
酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘
導される塩を含む。そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸
塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イ
ソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩などを含む。また、アミノ酸類
の塩、例えばアルギン酸塩など及びグルコン酸塩、ガラ
クツロン酸塩、ｎ−メチルグルカミン（例えば、Ｂｅｒ
ｇｅＳ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，１９７
７；６６：１−１９参照）も考えられる。

【００９２】該塩基性化合物の酸付加塩は、通常の方法
で、遊離の塩基形態を所望の酸の十分量と接触させて塩
を製造することによって調製する。遊離の塩基形態は、
この塩を塩基と接触させことにより再生し、通常の方法
又は上述のようにこの遊離の塩基を単離してもよい。遊
離の塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態から、その
物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において、いく
らか異なるが、それ以外では、その塩は、本発明の目的
のためには、それらのそれぞれの遊離の塩基と等価であ
る。

【００９３】薬理上許容しうる塩基付加塩は、金属又は
アミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属又は有機
アミンで生成する。カチオンとして用いられる金属の例
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
などである。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジ
アミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカイン（例え
ば、ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，「Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃ
ｅ，１９７７；６６：１−１９参照）である。

【００９４】該酸性化合物の塩基付加塩は、通常の方法
で遊離の酸形態を所望の塩基の十分量と接触させて塩を
製造することによって調製する。遊離の酸形態は、この
塩を酸と接触させることにより再生し、通常の方法又は
上述のようにこの遊離の酸を単離してもよい。遊離の酸
形態は、それらのそれぞれの塩形態から、その物理的特
性、例えば極性溶媒中の溶解度において、いくらか異な
るが、それ以外では、その塩は、本発明の目的のために
はそれらのそれぞれの遊離の酸と等価である。

【００９５】本発明の化合物のいくつかは、非溶媒和物
の形態、及び水和物形態を含む溶媒和物の形態で存在す
ることができる。一般に、水和物形態を含む溶媒和物形
態は、非溶媒和物の形態と等価であり、本発明の範囲内
に包含されるように意図されている。本発明の化合物の
いくつかは、一つ又は二つ以上のキラル中心を有し、そ
れぞれは、異なる立体配置で存在することができる。し
たがって、その化合物は、立体異性を形成する。それら
は、限定された数の分子式により本明細書ですべて表さ
れているが、本発明は、個々の単離された異性体及びそ
のラセマートを含む混合物の両方の用途を含む。この化
合物の調製において出発物質として、立体特異合成の方
法が実施されるか、又は光学活性化合物が用いられる場
合、個々の異性体は、直接に合成されてもよく、一方、
異性体の混合物が調製されるならば、個々の異性体は通
常の分割方法により得ることができるか、又は混合物を
分割することなくそのまま用いてもよい。

【００９６】更に、式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物の
チアゾリジン又はオキサゾリジン部分は、互変異性の形
態で存在することができる。互変異性体のすべては、式
（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）により表され、本発明の部分であ
ることが意図されている。

【００９７】本発明の化合物から医薬組成物を調製する
ために、薬理上許容しうる担体は、固体又は液体である
ことができる。固体状態の製剤は、粉末、錠剤、丸薬、
カプセル、カシェ剤、坐薬、及び分散性顆粒を含む。固
体担体は、希釈剤、風味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊
剤又はカプセル化材料として働くことができる一つ又は
二つ以上の物質であってよい。

【００９８】粉末中で、担体は微粒子化した活性成分と
の混合物である微粒子化した固体である。

【００９９】錠剤中で、この活性成分は、適当な割合で
必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形と寸
法に圧縮される。

【０１００】粉末と錠剤は、好適には５又は１０〜約７
０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラク
トース、ペクチン、デキストリン、でん粉、ゼラチン、
トラガントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリム、低融点ワックス、ココアバターな
どである。用語「調製」は、他の担体と共に又は他の担
体なしでの活性成分が、担体により取り囲まれ、したが
ってそれと共同しているカプセルを得るための担体とし
て、カプセル化物質と活性化合物との製剤を含む。同様
に、カシェ剤及び口中錠（トローチ）が含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤及び口中錠が、経
口投与のための適切な固体投与形態として用いられるこ
とができる。

【０１０１】坐薬を調製するために、低融点ワックス、
例えば脂肪酸グリセリド類の混合物又はココアバター
が、先ず溶融され、次いで活性成分が、撹拌によりその
なかに均一に分散される。溶融された均一混合物が、次
いで好都合な大きさの型のなかに注がれ、放置して冷却
し、それにより固化させる。

【０１０２】液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、乳濁
液、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液を含
む。非経口の注射用液体製剤は、水性ポリエチレングリ
コール溶液の溶液中に配合することができる。

【０１０３】経口使用に適した水性溶液は、活性化合物
を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、風味剤、安
定剤及び増粘剤を加えて調製することができる。

【０１０４】経口使用に適した水性懸濁液は、微粒子活
性成分を、粘性物質、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム及び他の公知の懸濁化剤と一緒に水に分散すること
により調製することができる。

【０１０５】また、使用直前に経口投与の液体形態製剤
を形成するように変換されるように意図された固体形態
の製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁
液及び乳濁液を含む。

【０１０６】これらの製剤は、活性成分に加えて、着色
剤、風味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味剤、分
散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。

【０１０７】製薬学的製剤は、好適には単位用量形態で
ある。そのような形態で、製剤は、活性成分の適当量を
含む単位用量に予備分割されている。単位用量形態は、
分包された製剤であってもよく、この分包は製剤の分割
量、例えばバイアル又はアンプル中に、分包された、錠
剤、カプセル及び粉末を含むことができる。また、単位
用量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、若しくは口中
錠それ自体、又は適当なそれらのいずれかの分包形態で
あることができる。

【０１０８】単位用量製剤中の活性成分の量は、それぞ
れの適用及び活性成分の効力により、０．１ｍｇ〜１０
０ｍｇ、好適には０．５ｍｇ〜１００ｍｇで変えるか、
又は調節してもよい。この組成物は、所望ならば、他の
適合しうる治療剤を含むことができる。

【０１０９】ＮＩＤＤＭ及びそれからの合併症の発症を
阻止又は遅延するために、耐糖能不全のような危険状態
の母集団の治療用途において、本発明の製薬学的方法で
用いられる化合物は、毎日キログラム当たり約０．０１
ｍｇ〜約２０ｍｇの初期投与量で製薬学上許容しうる担
体と共に投与される。毎日キログラム当たり約０．０１
ｍｇ〜約１０ｍｇの投与量が好ましい。しかしながら、
投与量は、患者の必要性、治療されるべき病状、及び用
いられる化合物により変えることができる。それぞれの
状況による適当な用量の決定は、当業者の範囲内であ
る。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない用
量で始められる。その後、用量は、その状況での最適な
効果に達するまで、少しづつ増やされる。便宜上、毎日
の用量の合計が、分割され、所望ならば、その日に一部
づつ投与されてもよい。

【０１１０】式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物は、患者
を耐糖能を有する状態に回復させ、従ってＮＩＤＤＭの
発症の阻止又は遅延に有用な医薬である。次に、好適な
化合物、トログリタゾンを用いて、これらの化合物が開
示された活性を有することを示す試験を例示する。

【０１１１】

【発明の実施の形態】

【０１１２】

【実施例】

【０１１３】

【試験例１】盲験、無作為、一定用量、同一群及びプラ
セボ制御による外来患者試験において、試験化合物、
（＋）−５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］
−２，４−チアゾリジンジオン（トログリタゾン）の効
果が、耐糖能及びインスリン感受性について、プラセボ
と比較された。耐糖能不全（ＩＧＴ）症に対する試験
は、２週間のスクリーニング期間及び１２週間の治療期
間を含んでいた。５６名の患者は、無作為に抽出され、
プラセボ又はトログリタゾン４００ｍｇ／日で治療され
た。経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）及びインスリン
感受性を評価するための頻回測定の静脈ブドウ糖負荷試
験（ＦＳＩＧＴＴ）が、投薬試験の前、並びに無作為抽
出治療の６週後及び１２週後に実施された。

【０１１４】ここで研究された患者は、ＯＧＴＴにより
示されているようにＷＨＯの基準によるＩＧＴを有する
比較的良好な健康状態の成人であった（Ｈａｒｒｉｓ
Ｍ．Ｉ．，ＨａｄｄｅｎＷ．Ｃ．，Ｋｎｏｗｌｅｒ
Ｗ．Ｃ．，ＢｅｒｒｅｔｔＰ．Ｈ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｔｈｅＤｉａ
ｇｎｏｓｉｓｏｆＤｉａｂｅｔｅｓａｎｄＩｍ
ｐａｉｒｅｄＧｌｕｃｏｓｅＴｏｌｅｒａｎｃｅ，
ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ，１９８５；８（６）：５
６２−７）。募集された患者の大部分は、ＮＩＤＤＭ患
者の親戚、妊娠性糖尿病の病歴を有した患者、かって異
常ＯＧＴＴの病歴を有した患者、又はインスリン抵抗性
の他の指標を有する患者（冠動脈障害、肥満症、高トリ
グリセリド血症及び高血圧）であった。

【０１１５】ＯＧＴＴは、以下の手順に従い行なわれ
た。

【０１１６】試験は、１０〜１４時間の絶食後の午前中
に行なわれた。患者は、絶食期間には水を飲むことがで
きたが、コーヒーは飲むことができなかった。患者は試
験の間、椅子に座ることが要求された。試験された医薬
は、試験の朝には省略され、昼食と一緒に服用された。

【０１１７】静脈血５ｍｌを、ベースラインのために血
清分離管中に集めた。

【０１１８】１．７５ｇ／ｋｇ体重、最大７５ｇまでの
糖を、５分以下で消費されるように液体飲料として投与
した。

【０１１９】静脈血５ｍｌを糖摂取後から２時間まで、
３０分毎に血清分離管中に集めた。

【０１２０】それぞれの血液試料を、３０分間放置して
凝固させた。この試料を、凝固するまで遠心分離し、血
清を、十分に形成されたポリマー遮断層により分離し
た。それぞれの試料から、分離ピペットを用いて血清を
プラスチックバイアルへ移し、直ちに凍結した。試料の
遠心分離が何かの理由で遅れる場合には、試料を冷蔵
し、可能な限り早く遠心分離した。

【０１２１】凍結試料は、ＷＨＯ診断基準に従い、経口
耐糖能用として検査した。

【０１２２】

【表１】ＷＨＯ診断基準 ---------------------------------------------------------------------- 血清中の糖正常ＩＧＴ糖尿病ｍｇ／ｄＬ（ｍｍｏｌ／Ｌ） ---------------------------------------------------------------------- 絶食時＜140(＜7.8) ＜140 (＜7.8) ≧140(≧7.8) ２時間＜140(＜7.8) 140-199 (7.8-11.1) ≧200(≧11.1) ----------------------------------------------------------------------

【０１２３】

【表２】プロトコル１治療効果 ---------------------------------------------------------------------- ２時間糖絶食時インスリン（ｍｇ／ｄＬ）（ＵＩＵ／ｍＬ） ---------------------------------------------------------------------- 試験化合物Ａベースライン６週ベースライン６週 ---------------------------------------------------------------------- １ 167.00 81.00 14.40 2.00 ２ 143.00 146.00 9.10 25.70 ３ 143.00 106.00 4.00 6.20 ４ 167.00 85.00 12.70 11.30 ５ 166.00 113.00 13.20 13.30 ６ 158.00 101.00 20.00 11.30 ７ 148.00 81.00 8.30 2.00 ８ 166.00 172.00 21.80 9.30 ９ 187.00 158.00 22.50 12.20 １０ 147.00 98.00 12.00 7.70 ---------------------------------------------------------------------- プラセボベースライン６週ベースライン６週 ---------------------------------------------------------------------- １ 182.00 155.00 20.70 17.20 ２ 154.00 125.00 10.30 10.90 ３ 145.00 155.00 12.30 12.10 ４ 160.00 133.00 25.90 11.60 ５ 184.00 177.00 27.70 20.20 ６ 160.00 193.00 23.90 50.30 ７ 144.00 145.00 5.50 8.60 ８ 148.00 132.00 15.40 12.20 ９ 181.00 229.00 18.10 27.70 １０ 170.00 141.00 19.80 13.50 ---------------------------------------------------------------------- ＯＧＴＴの結果は、試験化合物による治療が、絶食時イ
ンスリンレベルを減少させ、そして耐糖能を正常レベル
のほぼ７０％にまで回復させることを示している。プラ
セボでの治療は、一人のプラセボ応答者を除いて、絶食
時インスリンレベル及び耐糖能プロフィールを顕著に変
化させていない。

【０１２４】

【表３】プロトコル１ＯＧＴＴの要約糖(mg/dL) ---------------------------------------------------------------------- スクリーニング６週１２週治療時間 (N=38) (N=37) (N=19) ---------------------------------------------------------------------- 化合物Ａ 0 105 88 95 0.5 173 153 157 1.0 185 151 162 1.5 170 145 152 2.0 160 123 131 ---------------------------------------------------------------------- プラセボ 0 102 100 99 0.5 169 164 163 1.0 184 191 186 1.5 176 181 176 2.0 162 155 150 ---------------------------------------------------------------------- これらの結果は、ＯＧＴＴから、２時間後の糖平均値で
顕著な変化を示さないプラセボ患者に比較して、２時間
後の糖平均値が、６週間及び１２週間の間、試験化合物
Ａで治療された患者では、正常範囲に回復することを示
している。

【０１２５】

【表４】プロトコル１治療６週間後のＷＨＯ分類によるＩＧＴから正常への変化 ---------------------------------------------------------------------- 治療スクリーニングのＩＧＴ正常への変化 ---------------------------------------------------------------------- 化合物Ａ１８１２（６７％）プラセボ１９７（３７％） ---------------------------------------------------------------------- これらの結果は、それぞれの患者の分析において、ＩＧ
Ｔと分類された患者は、プラセボでの治療（３７％）よ
り、試験化合物Ａで治療（６７％）された後には、顕著
に多く患者が正常耐糖能に変化している。

【０１２６】本発明は、その精神又は基本的特徴から逸
脱することなく他の特定の形態で実施することができ
る。この記述した実施態様は、すべての点で、単に例示
と考えられるべきであり、限定するものではない。本発
明の範囲は、したがって、前述の記載よりも、むしろ添
付の請求項により示されている。請求項と同じ意味及び
範囲でのすべての変更は、これらの範囲に包含されるべ
きである。

【０１２７】

【発明の効果】本発明の実施に有用な化合物は、絶食時
インスリンレベルを減らし、インスリン感受性を改善
し、そして耐糖能を多数の人々での正常範囲に回復させ
る。前述の（耐糖能の回復）効果を有する薬剤として、
本発明の化合物が、ＮＩＤＤＭの発症の阻止又は遅延の
ために、患者を予防的に治療するのに有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ロックウッド・ディーンアメリカ合衆国ミシガン州48103，アン・アーバー，ワグナーウッズコート, 3431番 (72)発明者ノリス・レベッカアメリカ合衆国ミシガン州49648，ケワディン，ボックス971−Ｈ，ルート１，ノースＵ．Ｓ．31，4016番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジ
ン−２，４−ジオン、及びその薬理上許容しうる塩を治
療上有効量含有する、インスリン非依存型糖尿病の発症
の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療剤。
【請求項２】製薬学上許容しうる賦形剤、希釈剤又は担
体と混合して、５−［４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾ
リジン−２，４−ジオン、及びその薬理上許容しうる塩
を治療上有効量含有する、インスリン非依存型糖尿病の
発症の阻止又は遅延のための、耐糖能不全の治療剤。