JP2000191616A - 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents
新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬Info
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】カルパイン阻害活性とフリーラジカル捕捉活性
を有し、種々の細胞障害の予防・治療に有用なジペプチ
ジルアルデヒド誘導体を提供する。 【解決手段】一般式（１） ［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有する有機化合
物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または低
級アルキル基を表わす。］で示されるジペプチジルアル
デヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し得る塩でＡ
は、フェノール誘導体、ベンゾフラン誘導体またはベン
ゾピラン誘導体から選択される化合物である。
を有し、種々の細胞障害の予防・治療に有用なジペプチ
ジルアルデヒド誘導体を提供する。 【解決手段】一般式（１） ［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有する有機化合
物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または低
級アルキル基を表わす。］で示されるジペプチジルアル
デヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し得る塩でＡ
は、フェノール誘導体、ベンゾフラン誘導体またはベン
ゾピラン誘導体から選択される化合物である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はフリーラジカル捕捉
活性とカルパイン阻害活性を有する新規化合物に関す
る。更に本発明は、フリーラジカル捕捉活性とカルパイ
ン阻害活性を有する化合物を有効成分とする医薬に関す
る。
活性とカルパイン阻害活性を有する新規化合物に関す
る。更に本発明は、フリーラジカル捕捉活性とカルパイ
ン阻害活性を有する化合物を有効成分とする医薬に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】蛋白質を分解するプロテアーゼの中で
も、酵素の活性中心にシステイン残基を有するものをシ
ステインプロテアーゼという。代表的なものとして細胞
質に存在するカルパイン等が挙げられる。カルパイン
は、生体内に広く存在し、カルシウムイオンによって活
性化され、中性付近に至適ｐＨを持つ。この酵素の生理
的な役割には不明なことも多いが、現在まで明らかにさ
れているのは、細胞骨格蛋白質の分解、プロテインキナ
ーゼＣ等の不活性細胞前駆体の活性化、レセプター蛋白
質の分解等である。さらにこの酵素の活性異常が多くの
疾患に関与している事が明らかとなってきた。例えば、
脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾
患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎、
骨粗鬆症等の難治性疾患への関与が示唆されている。
〔Trends in Pharmacological Sciences, 15巻，412頁
（1994年）〕。
も、酵素の活性中心にシステイン残基を有するものをシ
ステインプロテアーゼという。代表的なものとして細胞
質に存在するカルパイン等が挙げられる。カルパイン
は、生体内に広く存在し、カルシウムイオンによって活
性化され、中性付近に至適ｐＨを持つ。この酵素の生理
的な役割には不明なことも多いが、現在まで明らかにさ
れているのは、細胞骨格蛋白質の分解、プロテインキナ
ーゼＣ等の不活性細胞前駆体の活性化、レセプター蛋白
質の分解等である。さらにこの酵素の活性異常が多くの
疾患に関与している事が明らかとなってきた。例えば、
脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾
患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎、
骨粗鬆症等の難治性疾患への関与が示唆されている。
〔Trends in Pharmacological Sciences, 15巻，412頁
（1994年）〕。
【０００３】これまで、カルパイン阻害作用を有するも
のとして、ペプチドアルデヒド誘導体（特開平６−２８
７１６７）、ペプチドジアゾメタン誘導体〔Biochem.
J., 253巻, 751〜758頁（1988年）、J. Med. Chem., 35
巻, 216〜220頁（1992年)〕、ペプチドジスルフィド誘
導体〔Chem. Lett., 191〜194頁 (1990年）〕等のペプ
チド類の他、イソクマリン誘導体（ＷＯ ９２／１１８
５０）、ＫＰ−１２４１（特開平６−４１０６７）等の
非ペプチド性化合物も報告されている。
のとして、ペプチドアルデヒド誘導体（特開平６−２８
７１６７）、ペプチドジアゾメタン誘導体〔Biochem.
J., 253巻, 751〜758頁（1988年）、J. Med. Chem., 35
巻, 216〜220頁（1992年)〕、ペプチドジスルフィド誘
導体〔Chem. Lett., 191〜194頁 (1990年）〕等のペプ
チド類の他、イソクマリン誘導体（ＷＯ ９２／１１８
５０）、ＫＰ−１２４１（特開平６−４１０６７）等の
非ペプチド性化合物も報告されている。
【０００４】また近年、虚血による脳細胞および神経細
胞の障害時におけるカルパインの関与が明らかになり、
上記阻害剤の有効性が明らかにされた〔Raymond T., Ba
rtus, Stroke, 25巻, 2265〜2270頁（1994年）〕。
胞の障害時におけるカルパインの関与が明らかになり、
上記阻害剤の有効性が明らかにされた〔Raymond T., Ba
rtus, Stroke, 25巻, 2265〜2270頁（1994年）〕。
【０００５】脳細胞および神経細胞障害の原因としては
上記の虚血の他に外傷、炎症、光障害、退行変性症状等
があるが、これらにより誘導されたストレスによる細胞
内プロテアーゼの活性化や酸化性障害が、脳や神経の細
胞死を引き起こし細胞機能を喪失させる引き金となる。
このことにより細胞は破壊されて組織障害、器官障害、
器官機能の喪失を招くことになる。それら機能の喪失は
急性障害によっても慢性障害によっても引き起こされる
〔Prog. Neuro-Psycopharmacol. and Biol.，16巻，23
〜30頁(1993年)，Pysch.,17巻，21〜70頁（1993
年）〕。
上記の虚血の他に外傷、炎症、光障害、退行変性症状等
があるが、これらにより誘導されたストレスによる細胞
内プロテアーゼの活性化や酸化性障害が、脳や神経の細
胞死を引き起こし細胞機能を喪失させる引き金となる。
このことにより細胞は破壊されて組織障害、器官障害、
器官機能の喪失を招くことになる。それら機能の喪失は
急性障害によっても慢性障害によっても引き起こされる
〔Prog. Neuro-Psycopharmacol. and Biol.，16巻，23
〜30頁(1993年)，Pysch.,17巻，21〜70頁（1993
年）〕。
【０００６】フリーラジカル捕捉活性を有する有機化合
物が、細胞ストレスに伴う酸化性障害に対して保護作用
を有することが多くの論文で論じられている〔Arch． P
harmacol.，325巻，129〜146頁（1992年）、Free Rad.
Biol. Med.，11巻，215〜232頁（1991年）、Eur. J. Ph
armacol.，210巻，85〜90頁（1992年）〕。また、とく
に虚血性神経障害に対する保護物質として、例えばアラ
キドン酸カスケードに関する酵素阻害剤、イオンチャン
ネルブロッカー、ＰＡＦ拮抗剤、ニューロトロフィン、
成長因子、カルパイン阻害剤および抗酸化剤等の多くの
クラスの化合物が知られている〔J. Clin. Neurosci.，
４巻（3号），290〜310頁（1997年）〕。上記したよう
にこれまで多くの虚血性神経障害に対する保護物質が見
いだされてきたが、それらを同時に二重三重に患者に投
与することは、薬剤の代謝及び分配において大きな不安
定要素になりうる。そのため、それらの長所を一つの分
子内に兼ね備えた化合物を指向し、研究を行った。これ
までのカルパイン阻害剤の研究においてはその抗酸化能
についての知見は得られておらず、カルパイン阻害活性
を保存したまま有力な抗酸化作用を有する、優れた薬剤
の創出が望まれた。
物が、細胞ストレスに伴う酸化性障害に対して保護作用
を有することが多くの論文で論じられている〔Arch． P
harmacol.，325巻，129〜146頁（1992年）、Free Rad.
Biol. Med.，11巻，215〜232頁（1991年）、Eur. J. Ph
armacol.，210巻，85〜90頁（1992年）〕。また、とく
に虚血性神経障害に対する保護物質として、例えばアラ
キドン酸カスケードに関する酵素阻害剤、イオンチャン
ネルブロッカー、ＰＡＦ拮抗剤、ニューロトロフィン、
成長因子、カルパイン阻害剤および抗酸化剤等の多くの
クラスの化合物が知られている〔J. Clin. Neurosci.，
４巻（3号），290〜310頁（1997年）〕。上記したよう
にこれまで多くの虚血性神経障害に対する保護物質が見
いだされてきたが、それらを同時に二重三重に患者に投
与することは、薬剤の代謝及び分配において大きな不安
定要素になりうる。そのため、それらの長所を一つの分
子内に兼ね備えた化合物を指向し、研究を行った。これ
までのカルパイン阻害剤の研究においてはその抗酸化能
についての知見は得られておらず、カルパイン阻害活性
を保存したまま有力な抗酸化作用を有する、優れた薬剤
の創出が望まれた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】カルパイン阻害活性と
フリーラジカル捕捉活性を有し、種々の細胞障害の予防
・治療に有用な新規化合物を開発することである。
フリーラジカル捕捉活性を有し、種々の細胞障害の予防
・治療に有用な新規化合物を開発することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため鋭意研究を行った。その結果、下記一般
式：
解決するため鋭意研究を行った。その結果、下記一般
式：
【０００９】
【化３】
【００１０】［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるジペ
プチジルアルデヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し
得る塩がカルパイン阻害活性とフリーラジカル捕捉活性
を併せ持つことを見出し本発明を完成した。
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるジペ
プチジルアルデヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し
得る塩がカルパイン阻害活性とフリーラジカル捕捉活性
を併せ持つことを見出し本発明を完成した。
【００１１】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は、一般式：
【００１２】
【化４】
【００１３】［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるジペ
プチジルアルデヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し
得る塩、有機化合物残基が、フェノール系化合物であ
る、上記（１）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許
容し得る塩、（３）フェノール系化合物が、フェノール
誘導体、ベンゾフラン誘導体またはベンゾピラン誘導体
から選択される化合物である上記（２）に記載の誘導体
またはその薬剤学的に許容し得る塩、（４） フェノー
ル誘導体が２,６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノー
ル、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオー
ル、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジオー
ル、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ビニルベン
ゼン−１，４−ジオールから選択される化合物である上
記（３）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許容し得
る塩、（５） ベンゾフラン誘導体が２，４，６，７−
テトラメチルオキサインダン−５−オール、３，４，
５，６−テトラメチルオキサインダン−５−オール、６
−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４，
５，６−トリオールから選択される化合物である上記
（３）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許容し得る
塩、（６）ベンゾピラン誘導体が２，５，７，８−テト
ラメチルクロマンである上記（３）に記載の誘導体また
はその薬剤学的に許容し得る塩、（７）一般式（１）
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるジペ
プチジルアルデヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し
得る塩、有機化合物残基が、フェノール系化合物であ
る、上記（１）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許
容し得る塩、（３）フェノール系化合物が、フェノール
誘導体、ベンゾフラン誘導体またはベンゾピラン誘導体
から選択される化合物である上記（２）に記載の誘導体
またはその薬剤学的に許容し得る塩、（４） フェノー
ル誘導体が２,６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノー
ル、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオー
ル、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジオー
ル、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−ビニルベン
ゼン−１，４−ジオールから選択される化合物である上
記（３）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許容し得
る塩、（５） ベンゾフラン誘導体が２，４，６，７−
テトラメチルオキサインダン−５−オール、３，４，
５，６−テトラメチルオキサインダン−５−オール、６
−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４，
５，６−トリオールから選択される化合物である上記
（３）に記載の誘導体またはその薬剤学的に許容し得る
塩、（６）ベンゾピラン誘導体が２，５，７，８−テト
ラメチルクロマンである上記（３）に記載の誘導体また
はその薬剤学的に許容し得る塩、（７）一般式（１）
【００１４】
【化５】
【００１５】［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるアル
デヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し得る塩を有効
成分として含有する医薬、および（８）細胞障害の予防
・治療剤である上記（７）に記載の医薬に関するもので
ある。
する有機化合物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素または低級アルキル基を表わす。］で示されるアル
デヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し得る塩を有効
成分として含有する医薬、および（８）細胞障害の予防
・治療剤である上記（７）に記載の医薬に関するもので
ある。
【００１６】上記一般式（Ｉ）中、Ａで表されるフリー
ラジカル捕捉活性を有する有機化合物残基としては、フ
リーラジカル捕捉活性を有するものであればいずれの化
合物でもよいが、特にフリーラジカル捕捉活性を有する
フェノール系化合物が好ましい。フェノール系化合物と
しては、フェノール誘導体、ベンゾフラン誘導体および
ベンゾピラン誘導体が好適である。フェノール誘導体と
しては、例えば２,６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェ
ノール、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジ
オール、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジ
オール、２，３−ジメトキシ−５−メチル−6−ビニル
ベンゼン−１，４−ジオール等が例示され、ベンゾフラ
ン誘導体としては、例えば２，４，６，７−テトラメチ
ルオキサインダン−５−オール、３，４，５，６−テト
ラメチルオキサインダン−５−オール、６−メチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４，５，６−トリ
オール等が例示され、ベンゾピラン誘導体としては、例
えば２，５，７，８−テトラメチルクロマン等が例示さ
れる。
ラジカル捕捉活性を有する有機化合物残基としては、フ
リーラジカル捕捉活性を有するものであればいずれの化
合物でもよいが、特にフリーラジカル捕捉活性を有する
フェノール系化合物が好ましい。フェノール系化合物と
しては、フェノール誘導体、ベンゾフラン誘導体および
ベンゾピラン誘導体が好適である。フェノール誘導体と
しては、例えば２,６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェ
ノール、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジ
オール、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ジ
オール、２，３−ジメトキシ−５−メチル−6−ビニル
ベンゼン−１，４−ジオール等が例示され、ベンゾフラ
ン誘導体としては、例えば２，４，６，７−テトラメチ
ルオキサインダン−５−オール、３，４，５，６−テト
ラメチルオキサインダン−５−オール、６−メチル−
１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４，５，６−トリ
オール等が例示され、ベンゾピラン誘導体としては、例
えば２，５，７，８−テトラメチルクロマン等が例示さ
れる。
【００１７】上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２で表
される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、
４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２
−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチ
ルブチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、イソプ
ロピル、イソブチルである。Ｒ１およびＲ２で表され
る、低級アルキル基は置換基を有していてもよく、置換
基としては、アリール基、シクロアルキル基および芳香
族複素残基等が挙げられる。アリール基としては、例え
ばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げら
れ、好ましくはフェニルである。シクロアルキル基とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、好ましくはシク
ロヘキシルである。芳香族複素環残基としては、酸素、
窒素およびイオウ原子で置換された短環式複素環残基お
よび縮合型複素環残基が挙げられる。短環式複素環残基
としては、例えばピロリル、フラニル、チオフェニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジン等が挙げられ、縮合型複素環残基として
は、例えばインドリル、キノリル、ベンゾチオフェニ
ル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、フ
タラジニル、キノキサリニル等が挙げられ、とりわけイ
ンドリルが好ましい。Ｒ１およびＲ２で表される、置換
されていてもよい低級アルキル基の好適な具体例として
は、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、シクロヘキ
シルメチル、インドール−３−イルメチルである。
される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、
４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２
−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチ
ルブチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、イソプ
ロピル、イソブチルである。Ｒ１およびＲ２で表され
る、低級アルキル基は置換基を有していてもよく、置換
基としては、アリール基、シクロアルキル基および芳香
族複素残基等が挙げられる。アリール基としては、例え
ばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げら
れ、好ましくはフェニルである。シクロアルキル基とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、好ましくはシク
ロヘキシルである。芳香族複素環残基としては、酸素、
窒素およびイオウ原子で置換された短環式複素環残基お
よび縮合型複素環残基が挙げられる。短環式複素環残基
としては、例えばピロリル、フラニル、チオフェニル、
オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジン等が挙げられ、縮合型複素環残基として
は、例えばインドリル、キノリル、ベンゾチオフェニ
ル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、フ
タラジニル、キノキサリニル等が挙げられ、とりわけイ
ンドリルが好ましい。Ｒ１およびＲ２で表される、置換
されていてもよい低級アルキル基の好適な具体例として
は、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、シクロヘキ
シルメチル、インドール−３−イルメチルである。
【００１８】本発明における一般式（Ｉ）で表される化
合物の塩としては、生理学的に許容される塩が好まし
く、例えば無機塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩）、無機酸との塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等）及び有機酸との塩（例えば酢酸塩、クエン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等）が挙げられるが、これらに限定
されない。更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表され
る化合物及びその塩の各種の溶媒和や結晶多形の物質を
も包含する。
合物の塩としては、生理学的に許容される塩が好まし
く、例えば無機塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩）、無機酸との塩（例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等）及び有機酸との塩（例えば酢酸塩、クエン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等）が挙げられるが、これらに限定
されない。更に、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表され
る化合物及びその塩の各種の溶媒和や結晶多形の物質を
も包含する。
【００１９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知のペプチド合成法とアルデヒド基のアセタール
化および脱アセタール化を組み合わせた方法等によって
製造することができ、例えば、一般式（II）
は、公知のペプチド合成法とアルデヒド基のアセタール
化および脱アセタール化を組み合わせた方法等によって
製造することができ、例えば、一般式（II）
【００２０】
【化６】 ［式（II）中、Ｂは通常アミノ基の保護基として用いら
れる置換基を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であ
る。］で表されるアルデヒド誘導体を酸性条件下、アル
コールと反応させ一般式（III）
れる置換基を表し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義であ
る。］で表されるアルデヒド誘導体を酸性条件下、アル
コールと反応させ一般式（III）
【００２１】
【化７】
【００２２】［式（III）中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は前
記と同義であり、Ｒ３、Ｒ４は低級アルキル基またはベ
ンジル基を示し、又は連結して環を形成していてもよ
い。］で表されるアセタール誘導体とする。上記一般式
（II）中、Ｂで表されるアミノ基の保護基として用いら
れる置換基としては、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル
メトキシカルボニル等が挙げられる。酸性条件下として
は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、トリメチ
ルシリルクロライド等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸
あるいは陰イオン交換樹脂の存在下等が挙げられるが、
好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下である。上
記反応で用いられるアルコールとしては、メタノール、
エタノール、ベンジルアルコール、エタン−１，２−ジ
オール、プロパン−１，３−ジオール、２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオール等が挙げられるが、好ま
しくは、エタン−１，２−ジオールである。反応溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン等のような反応に悪影響を
およぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げ
られるが、好ましくはベンゼンである。反応温度は、通
常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、室温
から還流温度の範囲である。
記と同義であり、Ｒ３、Ｒ４は低級アルキル基またはベ
ンジル基を示し、又は連結して環を形成していてもよ
い。］で表されるアセタール誘導体とする。上記一般式
（II）中、Ｂで表されるアミノ基の保護基として用いら
れる置換基としては、例えばベンジルオキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル
メトキシカルボニル等が挙げられる。酸性条件下として
は、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、トリメチ
ルシリルクロライド等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸
あるいは陰イオン交換樹脂の存在下等が挙げられるが、
好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下である。上
記反応で用いられるアルコールとしては、メタノール、
エタノール、ベンジルアルコール、エタン−１，２−ジ
オール、プロパン−１，３−ジオール、２，２−ジメチ
ルプロパン−１，３−ジオール等が挙げられるが、好ま
しくは、エタン−１，２−ジオールである。反応溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン等のような反応に悪影響を
およぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げ
られるが、好ましくはベンゼンである。反応温度は、通
常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは、室温
から還流温度の範囲である。
【００２３】次に、一般式（III）で表される化合物の
アミノ保護基を脱保護することにより、一般式（IV）
アミノ保護基を脱保護することにより、一般式（IV）
【００２４】
【化８】
【００２５】［式（IV）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４は前記と同義である。］で表されるアミン誘導体を合
成する。脱保護条件としては、酸加水分解、接触還元等
が挙げられるが、好ましくは、接触還元である。
４は前記と同義である。］で表されるアミン誘導体を合
成する。脱保護条件としては、酸加水分解、接触還元等
が挙げられるが、好ましくは、接触還元である。
【００２６】次に、一般式（IV）で表される化合物また
はそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と、
一般式（Ｖ）
はそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と、
一般式（Ｖ）
【００２７】
【化９】
【００２８】［式（Ｖ）中、Ａは前記と同義である。］
で表されるカルボン酸またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはその塩を縮合させるさせることに
より、一般式（VI）
で表されるカルボン酸またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはその塩を縮合させるさせることに
より、一般式（VI）
【００２９】
【化１０】
【００３０】［式（VI）中、ＡおよびＲ1、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である。］で表されるＮ−置換
ジペプチジルアセタール誘導体を合成する。
Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である。］で表されるＮ−置換
ジペプチジルアセタール誘導体を合成する。
【００３１】上記反応において、一般式（IV）で表され
る化合物のアミノ基における好適な反応性誘導体として
は、一般式（IV）で表される化合物とアルデヒド、ケト
ン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成す
るシッフ塩基型イミノまたはエナミン型互変異性体、ま
たは、一般式（IV）で表される化合物とビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）ア
セトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のような
シリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体、
または、一般式（IV）で表される化合物と三塩化リンま
たはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げ
られる。一般式（IV）で表される化合物およびその反応
性誘導体の好適な塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば
ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマール酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。これら反応性誘導体の塩は、使用する一
般式（IV）で表される化合物の種類によって任意に選択
することができる。
る化合物のアミノ基における好適な反応性誘導体として
は、一般式（IV）で表される化合物とアルデヒド、ケト
ン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成す
るシッフ塩基型イミノまたはエナミン型互変異性体、ま
たは、一般式（IV）で表される化合物とビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）ア
セトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のような
シリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体、
または、一般式（IV）で表される化合物と三塩化リンま
たはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げ
られる。一般式（IV）で表される化合物およびその反応
性誘導体の好適な塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例えば
ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマール酸塩、
シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。これら反応性誘導体の塩は、使用する一
般式（IV）で表される化合物の種類によって任意に選択
することができる。
【００３２】上記反応において、一般式（Ｖ）で表され
る化合物のカルボキシル基における好適な反応性誘導体
としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、
活性化エステル等が挙げられる。酸ハロゲン化物として
は酸塩化物等が挙げられ、酸無水物としては、例えば置
換されたリン酸（ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、
ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン
酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、スルホン酸（メタンスルホン酸等）、脂肪族カルボ
ン酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等）
または芳香族カルボン酸（安息香酸等）のような酸との
混合酸無水物または対称酸無水物等が挙げられる。活性
化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ルまたはテトラゾール等が挙げられる。活性化エステル
の好適な例としては、例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、またはＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−
ヒドロキシ−２−(１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル等が挙げられる。一般式（Ｖ）で
表される化合物およびその反応性誘導体の好適な塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。これら反応
性誘導体は、使用する一般式（Ｖ）で表される化合物の
種類によって任意に選択することができる。
る化合物のカルボキシル基における好適な反応性誘導体
としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、
活性化エステル等が挙げられる。酸ハロゲン化物として
は酸塩化物等が挙げられ、酸無水物としては、例えば置
換されたリン酸（ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、
ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン
酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、スルホン酸（メタンスルホン酸等）、脂肪族カルボ
ン酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等）
または芳香族カルボン酸（安息香酸等）のような酸との
混合酸無水物または対称酸無水物等が挙げられる。活性
化アミドの好適な例としては、例えばイミダゾール、４
−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ルまたはテトラゾール等が挙げられる。活性化エステル
の好適な例としては、例えばシアノメチルエステル、メ
トキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、メチルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジル
チオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、またはＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−
ヒドロキシ−２−(１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シ化合物とのエステル等が挙げられる。一般式（Ｖ）で
表される化合物およびその反応性誘導体の好適な塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩、例
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の
有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。これら反応
性誘導体は、使用する一般式（Ｖ）で表される化合物の
種類によって任意に選択することができる。
【００３３】本反応において、一般式（Ｖ）で表される
化合物を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には
Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン、亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポ
リリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジフェニルホ
スホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、例え
ば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハ
ロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィン、２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリ
ウムヒドロキシド分子内塩、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応
によって調製したいわゆるビルスマイヤ−試薬等のよう
な常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
化合物を遊離の形またはその塩の形で使用する場合には
Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン、亜リン酸トリメチル、ポリリン酸エチル、ポ
リリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジフェニルホ
スホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサリル、例え
ば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハ
ロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィン、２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリ
ウムヒドロキシド分子内塩、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルフォニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応
によって調製したいわゆるビルスマイヤ−試薬等のよう
な常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。
【００３４】上記反応において、化合物（IV）と（Ｖ）
で表される化合物の反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコ−ル類、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことがで
きる。これら常用の溶媒はそれぞれの混合物として使用
してもよい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行
ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下、室温または加温下に反応が行われる。最後に、一
般式（VI）で表される化合物のアセタール部位を加水分
解することにより、目的とする一般式（Ｉ）
で表される化合物の反応は通常、水、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコ−ル類、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ばその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことがで
きる。これら常用の溶媒はそれぞれの混合物として使用
してもよい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行
ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷
却下、室温または加温下に反応が行われる。最後に、一
般式（VI）で表される化合物のアセタール部位を加水分
解することにより、目的とする一般式（Ｉ）
【００３５】
【化１１】
【００３６】［式（Ｉ）中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は前記
と同義である。］で表されるペプチジルアルデヒド誘導
体を合成する。アセタール部位の加水分解の条件として
は、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、蓚酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸あるいは、
塩化第二鉄、亜鉛、トリメチルシリルイオダイド、ビス
アセトニトリルジクロロパラジウム等のルイス酸存在下
に酸加水分解する方法等が挙げられる。好ましくは、ビ
スアセトニトリルジクロロパラジウム存在下での加水分
解である。
と同義である。］で表されるペプチジルアルデヒド誘導
体を合成する。アセタール部位の加水分解の条件として
は、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、蓚酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸あるいは、
塩化第二鉄、亜鉛、トリメチルシリルイオダイド、ビス
アセトニトリルジクロロパラジウム等のルイス酸存在下
に酸加水分解する方法等が挙げられる。好ましくは、ビ
スアセトニトリルジクロロパラジウム存在下での加水分
解である。
【００３７】本発明の化合物は、フリーラジカル捕捉活
性およびカルパイン阻害活性を併せ持つため、当該化合
物を含有する医薬はフリーラジカルおよびカルパインに
起因して誘発される細胞障害の予防および治療剤として
有利に利用できる。フリーラジカルおよびカルパインに
起因して誘発される細胞障害に起因する各種疾病、例え
ば白内障、網膜障害、遺伝変性的疾患、黄斑部変性、眼
球虚血、血管新生疾患、緑内障、虚血再灌流損傷、光学
的損傷、および、目の手術による損傷、虚血性神経細胞
障害等の予防および治療剤として有用である。
性およびカルパイン阻害活性を併せ持つため、当該化合
物を含有する医薬はフリーラジカルおよびカルパインに
起因して誘発される細胞障害の予防および治療剤として
有利に利用できる。フリーラジカルおよびカルパインに
起因して誘発される細胞障害に起因する各種疾病、例え
ば白内障、網膜障害、遺伝変性的疾患、黄斑部変性、眼
球虚血、血管新生疾患、緑内障、虚血再灌流損傷、光学
的損傷、および、目の手術による損傷、虚血性神経細胞
障害等の予防および治療剤として有用である。
【００３８】本発明の医薬は、経口的にあるいは非経口
的に適宜に使用される。製剤の形態としては、例えば錠
剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤等の固形製剤また
は注射剤や点眼剤等の液剤のいずれにも、公知の方法に
より適宜調製することができる。これら製剤には通常用
いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、吸収促進
剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化
剤、等張化剤、安定化剤およびｐＨ調整剤等の各種添加
剤を適宜使用してもよい。
的に適宜に使用される。製剤の形態としては、例えば錠
剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤等の固形製剤また
は注射剤や点眼剤等の液剤のいずれにも、公知の方法に
より適宜調製することができる。これら製剤には通常用
いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、吸収促進
剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化
剤、等張化剤、安定化剤およびｐＨ調整剤等の各種添加
剤を適宜使用してもよい。
【００３９】本発明の医薬を細胞障害の予防・治療薬と
して使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種
類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、適応症
状およびその剤型等によっても異なるが、例えば内服剤
の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜１００ｍｇ
程度投与するのがよい。また、注射剤の場合は、成人１
日１回約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ程度投与するのがよい。
さらに、点眼剤の場合は本化合物を約０．０１ｗ／ｖ％
〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％〜
０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤を、症状に応じて、１回
量１〜数滴、１日１〜４回程度投与するのがよい。
して使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種
類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、適応症
状およびその剤型等によっても異なるが、例えば内服剤
の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜１００ｍｇ
程度投与するのがよい。また、注射剤の場合は、成人１
日１回約０．１ｍｇ〜３０ｍｇ程度投与するのがよい。
さらに、点眼剤の場合は本化合物を約０．０１ｗ／ｖ％
〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０５ｗ／ｖ％〜
０．５ｗ／ｖ％含有する点眼剤を、症状に応じて、１回
量１〜数滴、１日１〜４回程度投与するのがよい。
【００４０】本発明の医薬には、本発明の目的に反しな
い限り、その他の細胞障害の予防・治療薬成分、または
他の薬効成分を適宜含有させてもよい。
い限り、その他の細胞障害の予防・治療薬成分、または
他の薬効成分を適宜含有させてもよい。
【００４１】
【実施例】次に実施例、試験例および製剤例を挙げて本
発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお実施例の化合物の物性値において、
プロトン核磁気共鳴スペクトル (NMR)は、Varian Gemin
i 2000 (300MHz)を、融点は、Shibata MEL-270 を用い
てそれぞれ測定したものである。
発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお実施例の化合物の物性値において、
プロトン核磁気共鳴スペクトル (NMR)は、Varian Gemin
i 2000 (300MHz)を、融点は、Shibata MEL-270 を用い
てそれぞれ測定したものである。
【００４２】実施例１ ２−((６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル)カルボ
ニルアミノ)−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロ
ピル)−２−オキソエチル)ブタンアミド（化合物１） ステップ１ Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-バリニル-Ｌ-ロイシ
ナール（２．００ｇ,５.７４ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液
１０ｍＬにエチレングリコール（１.０７ｇ, １７.２２
ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（０.４３ｇ, １.７２ｍｍｏｌ)を加え約２時間加熱還
流した。生成する水はディーンスターク管を用いてトラ
ップした。反応液の溶媒を留去したのち１００ｍＬの酢
酸エチルに溶解し、１００ｍＬの飽和重曹水で２回、１
００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去してＮ
−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチル)
−３−メチル−２−（(フェニルメトキシ)カルボニルア
ミノ)ブタンアミド（１.８７ｇ,８３％）を白色固体と
して得た。1 H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) : 0.76-0.84 (12H, m), 1.1
6-1.38 (2H, m), 1.55(1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.
70-4.01 (6H, m), 4.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.00 (2
H, dd, J = 21.5, 12.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 H
z), 7.28-7.34(5H, s), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz).
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル)カルボ
ニルアミノ)−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロ
ピル)−２−オキソエチル)ブタンアミド（化合物１） ステップ１ Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-バリニル-Ｌ-ロイシ
ナール（２．００ｇ,５.７４ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液
１０ｍＬにエチレングリコール（１.０７ｇ, １７.２２
ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
（０.４３ｇ, １.７２ｍｍｏｌ)を加え約２時間加熱還
流した。生成する水はディーンスターク管を用いてトラ
ップした。反応液の溶媒を留去したのち１００ｍＬの酢
酸エチルに溶解し、１００ｍＬの飽和重曹水で２回、１
００ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄した。得られた有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去してＮ
−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチル)
−３−メチル−２−（(フェニルメトキシ)カルボニルア
ミノ)ブタンアミド（１.８７ｇ,８３％）を白色固体と
して得た。1 H-NMR (DMSO-d6,300 MHz) : 0.76-0.84 (12H, m), 1.1
6-1.38 (2H, m), 1.55(1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 3.
70-4.01 (6H, m), 4.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.00 (2
H, dd, J = 21.5, 12.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.2 H
z), 7.28-7.34(5H, s), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz).
【００４３】ステップ２ Ｎ− (１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチ
ル)−３−メチル−２−((フェニルメトキシ)カルボニル
アミノ)ブタンアミド（１.８５ｇ,４.７１ｍｍｏｌ）の
５０ｍＬ エタノール溶液に、窒素雰囲気下、５％パラ
ジウム炭素 (０．５０ｇ)を加え、室温常圧下にて一昼
夜接触還元をおこなった。反応液をろ過後、ろ液を乾固
して２−アミノ−Ｎ−(１−(２,５-ジオキソラニル)−
３−メチルブチル)−３−メチルブタンアミド（１.２０
ｇ,９８％）を白色固体として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.72-0.86 (12H, m), 1.
16-1.64 (5H, m), 1.84-1.90(1H, m), 2.93 (1H, d, J
= 4.7 Hz), 3.72-3.89 (4H, m), 3.94-4.03 (1H, m),
4.70 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.6 H
z).
ル)−３−メチル−２−((フェニルメトキシ)カルボニル
アミノ)ブタンアミド（１.８５ｇ,４.７１ｍｍｏｌ）の
５０ｍＬ エタノール溶液に、窒素雰囲気下、５％パラ
ジウム炭素 (０．５０ｇ)を加え、室温常圧下にて一昼
夜接触還元をおこなった。反応液をろ過後、ろ液を乾固
して２−アミノ−Ｎ−(１−(２,５-ジオキソラニル)−
３−メチルブチル)−３−メチルブタンアミド（１.２０
ｇ,９８％）を白色固体として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.72-0.86 (12H, m), 1.
16-1.64 (5H, m), 1.84-1.90(1H, m), 2.93 (1H, d, J
= 4.7 Hz), 3.72-3.89 (4H, m), 3.94-4.03 (1H, m),
4.70 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.6 H
z).
【００４４】ステップ３ (Ｓ)−(＋)−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸 (５.０ｇ, １９.９８
ｍｍｏｌ)とヒドロキシスクシンイミド（２.９９ｇ,２
５.９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）に溶解し氷冷した。１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４.９８ｇ,
２５.９７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶
解し、トリエチルアミン（２.６３ｇ, ２５.９７ｍｍｏ
ｌ）とともに反応液に加え室温にて終夜攪拌した。反応
後、反応液はクロロホルム１００ｍＬ に溶解し１規定
塩酸２００ｍＬで３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍＬで１回および飽和食塩水１００ｍＬで１回洗
浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を乾固した。４０ｍＬのヘキサン：酢酸エチ
ル = ３：１を用いて再結晶をおこない、さらに１８０
ｍＬの上記溶媒で洗浄を繰り返し、２,５−ジオキソピ
ロリジニル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボキシレートを白色結晶
（３．５４ｇ，５１％）として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 1.69 (3H, s), 1.89-2.0
3 (7H, m), 2.39-2.47(1H, m), 2.64-2.66 (2H, m), 2.
75 (4H, s), 7.53 (0.5H, s).
メチルクロマン−２−カルボン酸 (５.０ｇ, １９.９８
ｍｍｏｌ)とヒドロキシスクシンイミド（２.９９ｇ,２
５.９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）に溶解し氷冷した。１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４.９８ｇ,
２５.９７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶
解し、トリエチルアミン（２.６３ｇ, ２５.９７ｍｍｏ
ｌ）とともに反応液に加え室温にて終夜攪拌した。反応
後、反応液はクロロホルム１００ｍＬ に溶解し１規定
塩酸２００ｍＬで３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍＬで１回および飽和食塩水１００ｍＬで１回洗
浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を乾固した。４０ｍＬのヘキサン：酢酸エチ
ル = ３：１を用いて再結晶をおこない、さらに１８０
ｍＬの上記溶媒で洗浄を繰り返し、２,５−ジオキソピ
ロリジニル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボキシレートを白色結晶
（３．５４ｇ，５１％）として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 1.69 (3H, s), 1.89-2.0
3 (7H, m), 2.39-2.47(1H, m), 2.64-2.66 (2H, m), 2.
75 (4H, s), 7.53 (0.5H, s).
【００４５】ステップ４ ２−アミノ−Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−
メチルブチル)−３−メチルブタンアミド (０.７５ｇ,
２．１７ｍｍｏｌ)を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解し
２，５−ジオキソピロリジニル−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシレ
ート（０.５６ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルア
ミン（０．６６ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）とともに反応液
に加え室温にて終夜攪拌した。反応液は減圧下、溶媒を
留去したのち酢酸エチル１００ｍＬ に溶解し、１規定
塩酸１００ｍＬで２回, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍＬで１回および飽和食塩水１００ｍＬで１回洗
浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を減圧除去し褐色オイルとしてＮ−(１−
(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチル)−２−
((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メチルブタン
アミド（１．１１ｇ，定量的）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.30 (3H, d, J = 6.9 H
z), 0.49 (3H, d, J =6.7 Hz), 0.78-0.86 (8H, m), 1.
22-1.36 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.48-1.51(1H, m),
1.68-1.72 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.1
0 (3H, s), 2.21-2.60 (2H, m), 3.71-3.83 (4H, m),
3.96-4.02 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J =9.1, 5.2 Hz),
4.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 H
z), 7.52(1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.3 Hz).
メチルブチル)−３−メチルブタンアミド (０.７５ｇ,
２．１７ｍｍｏｌ)を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解し
２，５−ジオキソピロリジニル−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシレ
ート（０.５６ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルア
ミン（０．６６ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）とともに反応液
に加え室温にて終夜攪拌した。反応液は減圧下、溶媒を
留去したのち酢酸エチル１００ｍＬ に溶解し、１規定
塩酸１００ｍＬで２回, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ｍＬで１回および飽和食塩水１００ｍＬで１回洗
浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を減圧除去し褐色オイルとしてＮ−(１−
(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチル)−２−
((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メチルブタン
アミド（１．１１ｇ，定量的）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.30 (3H, d, J = 6.9 H
z), 0.49 (3H, d, J =6.7 Hz), 0.78-0.86 (8H, m), 1.
22-1.36 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.48-1.51(1H, m),
1.68-1.72 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.1
0 (3H, s), 2.21-2.60 (2H, m), 3.71-3.83 (4H, m),
3.96-4.02 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J =9.1, 5.2 Hz),
4.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.2 H
z), 7.52(1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.3 Hz).
【００４６】ステップ５ Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチ
ル)−２−((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メ
チルブタンアミド（１．１１ｇ, ２．２６ｍｍｏｌ）を
アセトン１１０ｍＬに溶解し、さらにビス（アセトニト
リル）ジクロロパラジウム(II)（０．０３ｇ,０．１１
ｍｍｏｌ）を加え室温にて終夜攪拌した。反応液は減圧
下、溶媒を留去したのち酢酸エチル２００ｍＬに溶解
し、１規定塩酸１００ｍＬで２回、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液１００ｍＬで１回、および飽和食塩水 １０
０ｍＬで１回洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、溶媒を減圧除去し、生成混合物を
粘稠性オイルとして１．１８ｇ得た。これをヘキサン：
酢酸エチル = １：１を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、２−((６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル)カルボ
ニルアミノ)−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロ
ピル)−２−オキソエチル)ブタンアミド（０．２ｇ，２
０％；化合物１）を白色結晶で得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.33 (3H, d, J = 6.7 H
z), 0.53 (3H, d, J =6.7 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.3
Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.32-1.36(1H, m),
1.40 (3H, s), 1.49-1.88 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.0
4 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25-2.56 (3H, m), 4.07-
4.14 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.9,4.9 Hz), 6.87
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.44 (1H, d, J
= 6.9 Hz), 9.36 (1H, s). 融点：１６５〜１６６C.
ル)−２−((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メ
チルブタンアミド（１．１１ｇ, ２．２６ｍｍｏｌ）を
アセトン１１０ｍＬに溶解し、さらにビス（アセトニト
リル）ジクロロパラジウム(II)（０．０３ｇ,０．１１
ｍｍｏｌ）を加え室温にて終夜攪拌した。反応液は減圧
下、溶媒を留去したのち酢酸エチル２００ｍＬに溶解
し、１規定塩酸１００ｍＬで２回、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液１００ｍＬで１回、および飽和食塩水 １０
０ｍＬで１回洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、溶媒を減圧除去し、生成混合物を
粘稠性オイルとして１．１８ｇ得た。これをヘキサン：
酢酸エチル = １：１を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、２−((６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル)カルボ
ニルアミノ)−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロ
ピル)−２−オキソエチル)ブタンアミド（０．２ｇ，２
０％；化合物１）を白色結晶で得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.33 (3H, d, J = 6.7 H
z), 0.53 (3H, d, J =6.7 Hz), 0.83 (3H, d, J = 6.3
Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.32-1.36(1H, m),
1.40 (3H, s), 1.49-1.88 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.0
4 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25-2.56 (3H, m), 4.07-
4.14 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 9.9,4.9 Hz), 6.87
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, s), 8.44 (1H, d, J
= 6.9 Hz), 9.36 (1H, s). 融点：１６５〜１６６C.
【００４７】実施例２ ２−((３,５−ビス(ｔｅｒｔ−
ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ)
−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロピル)−２−
オキソエチル)ブタンアミド（化合物２） ステップ１ (Ｓ)−(＋)−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の代わりに、３,５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（５.０ｇ,１
９．９７ｍｍｏｌ）をもちいて実施例１のステップ３と
同様の操作をおこない、２,５−ジオキソピロリジニル
３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシベン
ゾエート（２．４３ｇ，３５％）を白色結晶で得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 1.39 (18H, s), 2.84 (4
H, s), 7.82 (2H, s),8.27 (1H, s).
ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ)
−３−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロピル)−２−
オキソエチル)ブタンアミド（化合物２） ステップ１ (Ｓ)−(＋)−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸の代わりに、３,５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（５.０ｇ,１
９．９７ｍｍｏｌ）をもちいて実施例１のステップ３と
同様の操作をおこない、２,５−ジオキソピロリジニル
３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシベン
ゾエート（２．４３ｇ，３５％）を白色結晶で得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 1.39 (18H, s), 2.84 (4
H, s), 7.82 (2H, s),8.27 (1H, s).
【００４８】ステップ２ ２，５−ジオキソピロリジニル−６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシレ
ートの代わりに、２,５−ジオキソピロリジニル−３,５
−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシベンゾエー
ト（０．８５ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をもちいて実施例
１のステップ４と同様の操作をおこない、２−((３,５
−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)
カルボニルアミノ)−Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニ
ル)−３−メチルブチル)−３−メチルブタンアミド
（０．５０ｇ，４２％）を白色固体として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.76-0.90 (12H, m), 1.
13-1.32 (2H, m), 1.38(18H, s), 1.54-1.59 (1H, m),
2.04-2.11 (1H, m), 3.84-3.71 (4H, m), 3.97-4.04 (1
H, m), 4.22 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.70 (1H, d, J =
3.4 Hz), 5.93 (0.5H, s), 7.36 (0.5H, s), 7.51 (2H,
s), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.
7 Hz).
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシレ
ートの代わりに、２,５−ジオキソピロリジニル−３,５
−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシベンゾエー
ト（０．８５ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）をもちいて実施例
１のステップ４と同様の操作をおこない、２−((３,５
−ビス(ｔｅｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)
カルボニルアミノ)−Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニ
ル)−３−メチルブチル)−３−メチルブタンアミド
（０．５０ｇ，４２％）を白色固体として得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.76-0.90 (12H, m), 1.
13-1.32 (2H, m), 1.38(18H, s), 1.54-1.59 (1H, m),
2.04-2.11 (1H, m), 3.84-3.71 (4H, m), 3.97-4.04 (1
H, m), 4.22 (1H, t, J = 8.6 Hz), 4.70 (1H, d, J =
3.4 Hz), 5.93 (0.5H, s), 7.36 (0.5H, s), 7.51 (2H,
s), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.
7 Hz).
【００４９】ステップ３ Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチルブチ
ル)−２−((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メ
チルブタンアミドの代わりに、２−((３,５−ビス(ｔｅ
ｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルア
ミノ)−Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチ
ルブチル)−３−メチルブタンアミド（０．５０ｇ，
１．０２ｍｍｏｌ）をもちいて実施例１のステップ５と
同様の操作をおこない、生成混合物をオイルとして０．
５０ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーでクロロホルム：メタノール＝９：１を用いて精製し
白色粉末として、２−((３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブチ
ル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ)−３
−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロピル)−２−オキ
ソエチル)ブタンアミド（０．０７ｇ，１５％；化合物
２）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.81-0.94 (12H, m), 1.
20-1.63 (21H, m), 2.11 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.27
(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, s), 8.09 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.39 (1H,
s). 融点: 213〜215 C.
ル)−２−((６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−イル)カルボニルアミノ)−３−メ
チルブタンアミドの代わりに、２−((３,５−ビス(ｔｅ
ｒｔ−ブチル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルア
ミノ)−Ｎ−(１−(２,５−ジオキソラニル)−３−メチ
ルブチル)−３−メチルブタンアミド（０．５０ｇ，
１．０２ｍｍｏｌ）をもちいて実施例１のステップ５と
同様の操作をおこない、生成混合物をオイルとして０．
５０ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーでクロロホルム：メタノール＝９：１を用いて精製し
白色粉末として、２−((３,５−ビス(ｔｅｒｔ−ブチ
ル)−４−ヒドロキシフェニル)カルボニルアミノ)−３
−メチル−Ｎ−(１−(２−メチルプロピル)−２−オキ
ソエチル)ブタンアミド（０．０７ｇ，１５％；化合物
２）を得た。1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : 0.81-0.94 (12H, m), 1.
20-1.63 (21H, m), 2.11 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.27
(1H, t, J = 8.4 Hz), 7.54 (2H, s), 8.09 (1H, d, J
= 7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.39 (1H,
s). 融点: 213〜215 C.
【００５０】試験例１ カルパイン阻害活性の測定 （試験方法）μ-カルパイン（ナカライテスク社）の活
性は文献〔Anal. Biochem.，208巻，387〜392頁（1993
年）） に記載された方法に準じて測定した。即ち、カ
ゼイン(０．５ｍｇ／ｍＬ)，５０ｍＭトリス（ハイドロ
キシメチル）アミノメタン塩酸（ｐＨ７．４）、ジチオ
スレイトール(１０ｍＭ)、μ-カルパイン(０．０３ 酵
素単位）を含む反応液２００μＬに種々の濃度の被験薬
を含むジメチルスルホキシド溶液２．５μＬと２０ｍＭ
塩化カルシウム水溶液５０μＬを添加し反応を開始し
た。３０コC、６０分間反応させた後、反応液１００μＬ
を別の容器に移し、精製水５０μＬと５０％クマシーブ
リリアントブルー溶液１００μＬを加えて室温で１５分
間放置した後、５９５ｎｍで吸光度を測定した。被験薬
を含まないジメチルスルホキシド溶液２．５μＬを添加
し、同様に処理した後測定したものをコントロール値、
２０ｍＭ塩化カルシウムの代わりに１ｍＭエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウムを添加したものをブランク値と
し、以下の式により阻害率を計算し、５０％阻害に必要
な量(ＩＣ５０)を求めた。なお、被験薬は化合物１およ
び２を、対照薬はロイペプチンを用いた。 阻害率＝｛１−（測定値−ブランク値）／（コントロー
ル値−ブランク値）×１００｝
性は文献〔Anal. Biochem.，208巻，387〜392頁（1993
年）） に記載された方法に準じて測定した。即ち、カ
ゼイン(０．５ｍｇ／ｍＬ)，５０ｍＭトリス（ハイドロ
キシメチル）アミノメタン塩酸（ｐＨ７．４）、ジチオ
スレイトール(１０ｍＭ)、μ-カルパイン(０．０３ 酵
素単位）を含む反応液２００μＬに種々の濃度の被験薬
を含むジメチルスルホキシド溶液２．５μＬと２０ｍＭ
塩化カルシウム水溶液５０μＬを添加し反応を開始し
た。３０コC、６０分間反応させた後、反応液１００μＬ
を別の容器に移し、精製水５０μＬと５０％クマシーブ
リリアントブルー溶液１００μＬを加えて室温で１５分
間放置した後、５９５ｎｍで吸光度を測定した。被験薬
を含まないジメチルスルホキシド溶液２．５μＬを添加
し、同様に処理した後測定したものをコントロール値、
２０ｍＭ塩化カルシウムの代わりに１ｍＭエチレンジア
ミン四酢酸二ナトリウムを添加したものをブランク値と
し、以下の式により阻害率を計算し、５０％阻害に必要
な量(ＩＣ５０)を求めた。なお、被験薬は化合物１およ
び２を、対照薬はロイペプチンを用いた。 阻害率＝｛１−（測定値−ブランク値）／（コントロー
ル値−ブランク値）×１００｝
【００５１】（試験結果）カルパイン阻害活性（ＩＣ
５０)を表１に示す。本試験結果は、本発明のペプチジ
ル誘導体がカルパイン阻害活性を持つ事を示す。
５０)を表１に示す。本試験結果は、本発明のペプチジ
ル誘導体がカルパイン阻害活性を持つ事を示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】試験例２ フリーラジカル捕獲活性 （試験方法）Ｂｌｏｉｓ らの方法〔Blios. M.S., Nat
ure (London), 181巻，1199頁（1967年））に従い、
１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（０．１
ｍＭ；以下ＤＰＰＨと略記）のエタノール溶液０．９ｍ
Ｌに被験薬溶解溶液を０．１ｍＬ添加し、２０分後に５
１７ｎｍの吸光度を測定した。消去活性は実施例化合物
の不存在下の吸光度に対する減少率より求めた。なお、
被験薬は化合物１および２を、対照薬はα−トコフェロ
ールを使用した。
ure (London), 181巻，1199頁（1967年））に従い、
１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（０．１
ｍＭ；以下ＤＰＰＨと略記）のエタノール溶液０．９ｍ
Ｌに被験薬溶解溶液を０．１ｍＬ添加し、２０分後に５
１７ｎｍの吸光度を測定した。消去活性は実施例化合物
の不存在下の吸光度に対する減少率より求めた。なお、
被験薬は化合物１および２を、対照薬はα−トコフェロ
ールを使用した。
【００５４】（試験結果）化学的に安定なフリーラジカ
ルＤＰＰＨの消去活性の結果を表２に示した。本試験結
果は、本発明のペプチジル誘導体がαートコフェロール
とほぼ同等のフリーラジカル捕獲能を有する事を示すも
のである。
ルＤＰＰＨの消去活性の結果を表２に示した。本試験結
果は、本発明のペプチジル誘導体がαートコフェロール
とほぼ同等のフリーラジカル捕獲能を有する事を示すも
のである。
【００５５】
【表２】
【００５６】製剤例１ 錠剤 化合物１ ５０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 結晶セルロース １０ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
形した。この錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性
剤皮（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロー
ス等）でコーティングしてもよい。
形した。この錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性
剤皮（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロー
ス等）でコーティングしてもよい。
【００５７】製剤例２ カプセル剤 化合物２ ７５ｍｇ マンニット ７５ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ 以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、
常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。この充
填する顆粒は必要に応じて通常用いられる腸溶性剤皮
（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース
等）でコーティングしてもよい。
常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。この充
填する顆粒は必要に応じて通常用いられる腸溶性剤皮
（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース
等）でコーティングしてもよい。
【００５８】製剤例３ 懸濁注射剤 化合物２ ７５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 １００ｍＬ 以上の成分を常法により無菌的に混和して懸濁注射剤と
した。
した。
【００５９】 製剤例４ 水性懸濁点眼剤 化合物１ ０．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ ０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．２） 精製水 全１００ｍＬ 精製水約８０ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かし
た、この溶液に塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウ
ム・2水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶か
し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨを７．２に調
製した。この液に化合物１を添加し、ホモジナイザーに
より均一に懸濁させた。精製水を加え、全量１００ｍＬ
とし、水性懸濁点眼剤を調整した。
スを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かし
た、この溶液に塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウ
ム・2水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶か
し、０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えｐＨを７．２に調
製した。この液に化合物１を添加し、ホモジナイザーに
より均一に懸濁させた。精製水を加え、全量１００ｍＬ
とし、水性懸濁点眼剤を調整した。
【００６０】
【発明の効果】本発明の化合物は、フリーラジカル捕捉
活性およびカルパイン阻害活性を併せ持つため、当該化
合物を含有する医薬はフリーラジカルおよびカルパイン
に起因して誘発される細胞障害の予防および治療剤とし
て有利に利用できる。従って、フリーラジカルおよびカ
ルパインに起因して誘発される細胞障害に起因する各種
疾病、例えば白内障、網膜障害、遺伝変性的疾患、黄斑
部変性、眼球虚血、血管新生疾患、緑内障、虚血再灌流
損傷、光学的損傷、および、目の手術による損傷、虚血
性神経細胞障害等の予防および治療剤として有用であ
る。
活性およびカルパイン阻害活性を併せ持つため、当該化
合物を含有する医薬はフリーラジカルおよびカルパイン
に起因して誘発される細胞障害の予防および治療剤とし
て有利に利用できる。従って、フリーラジカルおよびカ
ルパインに起因して誘発される細胞障害に起因する各種
疾病、例えば白内障、網膜障害、遺伝変性的疾患、黄斑
部変性、眼球虚血、血管新生疾患、緑内障、虚血再灌流
損傷、光学的損傷、および、目の手術による損傷、虚血
性神経細胞障害等の予防および治療剤として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/35 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０３ Ｃ０７Ｄ 307/84 Ｃ０７Ｄ 307/84 307/87 307/87 311/66 311/66 Ｆターム(参考） 4C037 QA10 QA15 4C062 FF73 4C086 AA01 AA02 AA03 BA05 BA06 BA08 ZB21 ZC20 ZC41 4C206 AA01 AA02 AA03 GA07 GA25 ZC20 ZC41 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BQ10 BV72
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有する有機化合
物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または低
級アルキル基を表わす。］で示されるジペプチジルアル
デヒド誘導体またはその薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】有機化合物残基が、フェノール系化合物で
ある、請求項１に記載の誘導体またはその薬剤学的に許
容し得る塩。 - 【請求項３】フェノール系化合物が、フェノール誘導
体、ベンゾフラン誘導体またはベンゾピラン誘導体から
選択される化合物である請求項２に記載の誘導体または
その薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項４】 フェノール誘導体が２,６−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブチル）フェノール、２，３，５−トリメチルベン
ゼン−１，４−ジオール、２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−１，４−ジオール、２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−６−ビニルベンゼン−１，４−ジオールから選択
される化合物である請求項３に記載の誘導体またはその
薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項５】 ベンゾフラン誘導体が２，４，６，７−
テトラメチルオキサインダン−５−オール、３，４，
５，６−テトラメチルオキサインダン−５−オール、６
−メチル−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−４，
５，６−トリオールから選択される化合物である請求項
３に記載の誘導体またはその薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項６】ベンゾピラン誘導体が２，５，７，８−テ
トラメチルクロマンである請求項３に記載の誘導体また
はその薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項７】一般式（１） 【化２】 ［式中、Ａはフリーラジカル捕捉活性を有する有機化合
物残基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または低
級アルキル基を表わす。］で示されるアルデヒド誘導体
またはその薬剤学的に許容し得る塩を有効成分として含
有する医薬。 - 【請求項８】細胞障害の予防・治療剤である請求項７に
記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10367522A JP2000191616A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10367522A JP2000191616A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191616A true JP2000191616A (ja) | 2000-07-11 |
Family
ID=18489525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10367522A Withdrawn JP2000191616A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | 新規ジペプチジルアルデヒド誘導体およびそれを含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000191616A (ja) |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2816509A1 (fr) * | 2000-11-15 | 2002-05-17 | Sod Conseils Rech Applic | Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene |
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| US7061981B2 (en) | 2000-10-11 | 2006-06-13 | Sony Corporation | Motion vector conversion method and conversion apparatus |
| EP2116235A1 (en) | 2005-01-10 | 2009-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
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| US7838254B2 (en) | 2008-04-07 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
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| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
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-
1998
- 1998-12-24 JP JP10367522A patent/JP2000191616A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
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| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060307 |