JP2000095761A

JP2000095761A - 置換されたベンズアミド

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Publication number: JP2000095761A
Application number: JP11269084A
Authority: JP
Inventors: Tieno Dr Germann; テイーノ・ゲルマン; Stefanie Dr Frosch; シユテフアニー・フロッシユ; Oswald Dr Zimmer; オスヴアルト・ツイムマー
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1998-09-24
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2000-04-04
Also published as: UY25712A1; NO994626D0; ATE309987T1; AU4886199A; PL194897B1; NO312671B1; DE19843793A1; CN1250048A; NO994626L; CZ295496B6; CZ338699A3; US6080742A; CO5160263A1; ZA996133B; AR021814A1; EP0989121A1; RU2221783C2; CN1126741C; BR9906070A; DE19843793C2

Abstract

(57)【要約】【課題】置換されたベンズアミド【解決手段】本発明は置換されたベンズアミド及びこ
れを医薬中に、特に免疫調節剤として使用する方法に関
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式Ｉ

【０００２】

【化２】なる置換されたベンズアミド及びこれを医薬中に使用す
る方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】自動免疫疾患は、生体に特有な構造に対
する免疫システムの反応性に基づいて生じる。その際通
常存在する、生体に特有な組織に対する耐性は失われ
る。種々の自動免疫疾患の病原に、抗体と共に特にＴ−
リンパ球及び単球／マクロファージが決定的な役割をは
たす。活性化された単球／マクロファージは、種々の炎
症促進伝達因子(Mediator)の多くを分泌する。この伝達
因子は自動免疫疾患による組織の破壊に直接的又は間接
的原因となっている。単球／マクロファージの活性化
は、Ｔ−リンパ球との相互作用に於て又は細菌による産
生物、たとえばリポポリサッカライド（ＬＰＳ）によっ
て行われる。更に種々の細菌による産生物によって誘発
される、単球／マクロファージ及び顆粒球の活性化は、
一般の炎症反応に特有なものである。

【０００４】炎症又は自動免疫疾患の発生と進行に対す
る炎症助長性サイトカイン（Zytokine)（たとえばイン
タロイキンＩＬ−１２）と炎症阻害性サイトカイン（た
とえばインターロイキンＩＬ−１０）の間のバランスの
重要性は、多くの動物実験及び第一臨床実験によって明
らかに実証されている。疾患、たとえばリューマチ類似
症、関節炎、多発性硬化症、ブドウ糖糖尿病並びに炎症
性皮膚- 及び粘膜疾患に関する種々の動物実験で、ＩＬ
−１２の病態生理学的重要性が分る（Immunol.Today 16
/8: 383-387, 1995; J. Immunol. 155: 4661-4668, 199
5; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; J. Exp. Med.
187/4: 537-546, 1998)。ＩＬ−１２の投与によって夫
々の疾患が解消されるか又は内因性ＩＬ−１２の中和(N
eutralisierung) の後に動物の治療に至るまで軽減され
た疾病経過を示す。

【０００５】炎症性腸疾患の場合、発病した動物にも、
炎症した腸部分がクローン(Crohn)病である患者にも、
明らかに増大したＴ−細胞−反応性が見い出される。こ
れは病巣でのＩＬ−１２及びＩＦＮ−γの著しい発現に
よって特徴づけられる。一方、免疫抑制するサイトカイ
ンＩＬ−１０は病巣で明らかに減少する(Immunity 3:17
1-174, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; Eu
r. J. Immunol. 26:1156-1163; Eur. J. Immunol. 28:
379-389, 1998)。炎症性腸疾患の発生に対して免病抑制
するサイトカインＩＬ−１０の重要性は、ＩＬ−１０ノ
ックアウト(Knockout) マウスが自然結腸炎を発病する
ことで証明される(Immunity 3: 171-174, 1995) 。腸の
粘膜でのＩＦＮ−γ産生Ｔ−細胞の活性化は、ＩＬ−１
２の局所形成に著しく依存する。アレルゲン誘発される
結腸炎の動物実験で持続性の重い結腸炎はＩＬ−１２に
対する抗体で治療されことが分ってきた。抗体を用いる
ＩＬ−１２の中和によって、２−３日以内に医師の診断
は臨床上及び組織病理学上正常とされる。anti- ＩＬ−
１２−処置されたマウスの粘膜から得られたＴ−細胞の
場合、ＩＦＮ−γ形成はもはや検出されない（J. Exp.
Med. 182: 1281-1290)。

【０００６】ヒトに組換えＩＬ−１０を最初に投与する
ことは、炎症阻害性質を保証する。健康な被検者にＩＬ
−１０の投与後、炎症促進サイトカインＴＮＦ−γ及び
ＩＬ−１の形成は、生体外でＬＰＳで活性化された単球
によって約６５〜９５％減少する(J. Immunol. 154: 54
92-5499, 1995)。ステロイド難治性クローン病の患者に
ＩＬ−１０を投与すると臨床症状の改善を生じる(Gastr
oenterology, 113:383-389)。最近、乾癬の３人の患者
にＩＬ−１０を経皮投与についても述べられている。こ
れは疾患症状の改善を生じる。更に、ＩＬ−１２及びＴ
ＮＦの形成並びに単球上で表面分子の発現が減少される
（J. Clin. Invest. 101: 783-794)。ヒトにＩＬ−１２
に対する抗体を投与することが、目下待たれている。

【０００７】要約すると、ＩＬ−１０の欠乏又はＩＬ−
１２の過剰は多くの炎症性疾患の病態生理学の原因とな
ることが認められる。したがってＩＬ−１０／ＩＬ−１
２バランスの正常化のための試みは、種々の治療を可能
性にする。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、新規免疫調節剤の開発にあり、この剤は通常の免
疫抑制を生ぜず、その際ＩＬ−１０／ＩＬ−１２バラン
スの標準化を生じさせる。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者は、開発すべき
物質に求められる要求は特定の置換されたベンズアミド
によって満たされることを見い出した。

【００１０】したがって本発明の対象は、式Ｉ

【００１１】

【化３】〔式中、Ｒ¹は式ＣＯＯＲ⁴(式中、Ｒ⁴はＣ−原子１−
６個を有する直鎖状又は分枝状アルキル基である。）の
基又は式ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶(式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一か又
は異なっていて、Ｃ−原子１−６個を有する（直鎖状又
は分枝状）アルキル基又はＮ−原子と一緒になってピロ
リジン- 、ピペリジン- 、ヘキサメチレンイミン- 又は
モルホリン環を示す。）の基を示し、Ｒ²は塩素、フッ
素、ＣＦ₃、Ｃ−原子１−３個を有するアルキル基又は
水素を示し、Ｒ³はヒドロキシ基、Ｃ−原子１−６個を
有するアルキル- 又はアルコキシ基（これは直鎖状又は
分枝状であり、場合によりＯＨ- 、アルコキシ- 、エス
テル- 又はＣ−原子１−６個を有する、直鎖状又は環状
アミド基で置換されている。）又は基ＣＨ₂-ＮＲ⁵Ｒ
⁶(式中Ｒ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有する。）を示
す。〕なる置換されたベンズアミドである。

【００１２】本発明の化合物はラセミ形でも、対掌体純
粋な形でもあるいは薬学的に相容な酸との塩の形で存在
することができる。

【００１３】置換されたベンズアミドＲ¹が式ＣＯＯＲ
⁴(式中、Ｒ⁴がＣ−原子１−６個を有する直鎖状又は分
枝状アルキル基である。）の基又は式ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶(式
中、Ｒ⁵及びＲ⁶がＮ−原子と一緒になってモルホリン
環を示す。）の基を示し、Ｒ²がＨであり、そしてＲ³
がヒドロキシ基又は基ＣＨ₂-ＮＲ⁵Ｒ⁶(式中、Ｒ⁵及び
Ｒ⁶がＮ−原子と一緒になってモルホリン環を示す。）
を示すが好ましい。

【００１４】特に好ましくは２-(モルホリン -４- カル
ボニル)-Ｎ-(１- モルホリン -４-イルメチル -２，６-
ジオキソ- ピペリジン -３- イル)-ベンズアミド及び
Ｎ-(１- ヒドロキシ -２，６- ジオキソ- ピペリジン -
３- イル)-フタルアミド酸-メチルエステルである。

【００１５】一般式Ｉなる化合物は、式ＩＩａの又はＩ
Ｉｂ

【００１６】

【化４】なるカルボン酸を先ず公知方法でエステル（Ｒ¹＝ＣＯ
ＯＲ⁴)又はアミド（Ｒ¹＝ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶)に変えること
によって得られる。その際カルボン酸ＩＩｂから出発し
てすでに本発明の化合物が得られる。次いでカルボン酸
Ｉａから導かれた対応するこの化合物に、同様に公知方
法で、たとえばパラホルムアルデヒド及び式ＨＮＲ⁵Ｒ
⁶の第二アミンを用いるマンニッヒ- 反応によって基Ｒ
³──この基はヒドロキシ基と異なる──を導入するこ
とができる。

【００１７】別の本発明の対象は、医薬中に、特に免疫
調節剤として式Ｉなる置換されたベンズアミドを使用す
る方法である。本発明による物質は炎症助長サイトカイ
ンＩＬ−１２の形成をＬＰＳ活性化されたヒト単球によ
って明らかに抑制する。他方このグループの物質は、炎
症阻害サイトカインＩＬ−１０の形成をＬＰＳ−活性化
されたヒト単球によって増加させる。これは新規物質を
公知の免疫調節剤、たとえばステロイド及びホスホジエ
ステラーゼ- 抑制物質──これはＩＬ−１２の合成も、
ＩＬ−１０の合成も抑制する──と区別する。この特有
の免疫調節作用（ＩＬ−１２の阻害、ＩＬ−１０の増
加）に基づき、本発明による物質は、炎症、特にヒフ及
び粘膜、血管の炎症の治療及び（又は）予防、並びに自
動免疫疾患の治療及び（又は）予防に適する。

【００１８】この疾患に特に皮膚炎症（たとえばアトピ
ー性皮膚炎、乾癬、湿疹）、気管炎症（たとえば気管支
炎、肺炎、気管支喘息、ＡＲＤＳ(adult respiratorydi
stress syndrom) 、サルコイド症、珪肺症/ 線維症) 、
胃腸域炎症( たとえば胃十二指腸潰瘍、クローン病、潰
瘍性大腸炎) 、更なる疾患、たとえば肝炎、膵炎、盲腸
炎、腹膜炎、腎炎、アフタ症、結膜炎、角膜炎、ブドウ
膜炎、鼻炎が属する。

【００１９】自動免疫疾患は、たとえば形態悪化の関節
炎（たとえばリュウマチ様関節炎、ＨＬＡ−Ｂ２７に関
連する疾患）、更に多発性硬化症、若年糖尿病又は狼瘡
紅斑を包含する。

【００２０】他の症状は敗血症、細菌性髄膜炎、悪液
質、移植片- 拒絶反応、移植片- 対-宿主反応並びに再
潅流症候群及びアテローマ性動脈硬化症である。

【００２１】本発明による医薬は、少なくとも１種の一
般式Ｉの化合物と共に、賦形剤、増量剤、溶剤、希釈
剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及
び使用される量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮
内、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所投与されねばな
らないかどうかに依存する。経口投与に、錠剤、そしゃ
く錠、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、ジュース剤の形
の製剤が、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁
液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形
の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促剤する剤
の添加下に溶解された形でデポ剤としての、担体薄片と
しての又は軟膏剤としての本発明の化合物は、経皮投与
形として適当である。経口又は経皮投与可能な製剤形か
ら、本発明の化合物を徐々に遊離することができる。

【００２２】患者に投与されうる有効物質は、患者の体
重、投与の種類、症状及び疾病の重さによって変化す
る。本発明の式Ｉの化合物少なくとも１種を１〜１５０
ｍｇ／ｋｇを通常投与する。

【００２３】例表１．例Ｎｏ．下記基を有する式Ｉの化合物構造名称 1 R¹＝COOH N-(1- モルホリン-4- イル (比較例) R²＝H メチル-2,6- ジオキソ- ピ R³＝CH₂-NR⁵R⁶ ペリジン-3- イル)-フタル但しこの際R⁵及びR⁶はN-原子アミド酸と一緒になってモルホリン環を示す。

【００２４】 2 R¹＝H N-(1- モルホリン-4- イル (比較例) R²＝H メチル-2,6- ジオキソ- ピ R³＝CH₂-NR⁵R⁶ ペリジン-3- イル)-ベンズ但しこの際R⁵及びR⁶はN-原子アミドと一緒になってモルホリン環を示す。

【００２５】 3 R¹＝CONR⁵R⁶ 2-( モルホリン-4- カルボ (本発明) 但しこの際R⁵及びR⁶はN-原子ニル)-N-(1- モルホリン-4 と一緒になってモルホリン環 - イルメチル-2,6- ジオキを示す。ソ- ピペリジン-3- イル)- R²＝H ベンズアミド R³＝CH₂-NR⁵R⁶ 但しこの際R⁵及びR⁶はN-原子と一緒になってモルホリン環を示す。

【００２６】 4 R¹＝COOCH₃ N-(1- ヒドロキシ-2,6- ジ (本発明) R²＝H オキソ- ピペリジン-3- イ R³＝OH ル)-フタルアミド酸- メチルエステル 5 R¹＝CONR⁵R⁶ 2-( モルホリン-4- カルボ (本発明) 但しこの際R⁵及びR⁶はN-原子ニル)-N-(1- ピペリジン-4 と一緒になってモルホリン環 - イルメチル-2、6-ジオキを示す。ソ- ピペリジン-3- イル)- R²＝H ベンズアミド R³＝CH₂-NR⁵R⁶ 但しこの際R⁵及びR⁶はN-原子と一緒になってピペリジン環を示す。

【００２７】 6 R¹＝COOC₂H₅ N-(2,6- ジオキソ-1- ピペ (本発明) R²＝H リジン-1- イルメチル- ピ R³＝CH₂-NR⁵R⁶ ペリジン-3- イル)-フタル但しこの際R⁵及びR⁶はN-原子アミド酸- エチルエステルと一緒になってピペリジン環を示す。

【００２８】表１の物質を¹Ｈ- ＮＭＲ- スペクトルで
認定する（装置：DPX 300 Avance,Bruker社; 300 MHz;
溶剤: DMSO-d₆; 化学シフトの記載, ppm). 例１ 1.97-2.16(m,2H,CH₂); 2.52-2.86(m,2H, CH₂); 3.20-3.
75(m,8H, CH₂); 4.50-4.65(m,2H,NCH₂N); 4.64-4.82(m,
1H,CH); 7.49-7.66(m,3H, 芳香族物); 7.79-7.85(d,1H,
芳香族物); 8.60-8.72(d,1H,ＣONH). 例２ 1.94-2.20(m,2H,CH₂); 2.68-2.95(m,2H,CH₂); 3.28-3.7
0(m,8H,CH₂); 4.52-4.65(m,2H,NCH₂N); 4.83-4.96(m,1
H,CH); 7.42-7.58(m,3H, 芳香族物); 7.85-7.92(m,2H,
芳香族物); 8.85-8.89(d,1H,CONH). 例３ 1.92-2.24(m,2H,CH₂); 2.69-3.02(m,2H,CH₂); 3.12(s,2
H,CH₂); 3.35-3.77(m,12H,CH₂); 4.52-4.68(m,2H,NCH
₂N); 4.74-4.98(m,1H,CH); 7.28-7.32(d,1H,芳香族物);
7.45-7.59(m,2H,芳香族物); 7.74-7.80(d,1H,芳香族
物); 8.78-8.88(d,1H,CONH). 例４ 2.01-2.18(m,2H,CH₂); 2.58-2.88(m,2H,CH₂); 3.79(s,3
H,COOCH₃); 4.70-4.80(m,1H,CH); 7.54-7.72(m,3H,芳香
族物); 7.77-7.81(d,1H,芳香族物); 8.77-8.82(d,1H,CO
NH); 10.21(s,1H,NOH). 例５ 1.38-1.46(m,6H,CH₂); 1.96-2.16(m,2H,CH₂); 2.20-2.3
2(m,4H,CH₂); 2.60-2.92(m,2H,CH₂); 3.26-3.75(m,8H,C
H₂); 4.57-4.70(m,2H,NCH₂N); 4.72-4.88(m,1H,CH); 7.
28-7.30(d,1H, 芳香族物); 7.43-7.57(m,2H,芳香族物);
7.70-7.74(m,1H,芳香族物); 8.75-8.78(d,1H,CONH). 例６ 1.18-1.26(t,3H,CH₃); 1.36-1.48(m,6H,CH₂); 1.95-2.1
6(m,2H,CH₂); 2.22-2.34(m,4H,CH₂); 2.60-2.90(m,2H,C
H₂); 4.08-4.18(q,2H,OCH₂); 4.55-4.68(m,2H,NCH₂N);
4.70-4.80(m,1H,CH); 7.54-7.72(m,3H, 芳香族物); 7.7
8-7.83(d,1H,芳香族物); 8.78-8.82(d,1H,CONH). 免疫調節有効性の試験ヒト単球をヘパリン化された純血の Ficoll-密度勾配遠
心分離によって得られた末梢血液−単核細胞（ＰＢＭ
Ｃ）から単離する。更に、ＰＢＭＣをモノクロナール抗
体と共にインキュベートする。この抗体は単球−特異性
表面分子ＣＤ１４に向けられており、スーパーパラマグ
ネティックミクロビーズ(Superparamagnetische Micr
obeads)(Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach)に結合
する。ＰＢＭＣの細胞混合物から成る標識された単球の
陽性(positive)選択のために、全細胞懸濁液を強磁性キ
ャリヤーマトリックスを有するカラムに付与し、これを
磁場に置く。これによってミクロビーズで負荷された細
胞をキャリヤーマトリックスに結合させ、再標識された
細胞をカラム通過させ、排除する。磁場からマトリック
スを取り除いた後、抗体負荷された細胞をその後脱磁性
化されたカラムを緩衝液で洗浄して溶出する。この得ら
れたＣＤ１４−陽性単球集団の純度は約９５〜９８％で
ある。この単球を１０⁶細胞／ｍｌ培地（ＲＰＭＩ，１
０％胎児の子牛血清で強化されている）の密度でＤＭＳ
Ｏ−溶解されたテスト物質と共に１時間３７⁰Cで５％Ｃ
Ｏ₂でインキュベートする。次いで２４時間後細胞不含
培養上澄液を取り、サイトカインＩＬ−１２及びＩＬ−
１０の含有量を試験する。

【００２９】細胞培養上澄液中のＩＬ−１２及びＩＬ−
１０の濃度を、サンドウィッチ- ＥＬＩＳＡｓを用いて
２つのanti−ＩＬ−１２又はanti−ＩＬ−１０モノクロ
ナール抗体(Biosource Europe, Fleurus, ベルギー) の
使用下に測定する。ヒトＩＬ−１２又はＩＬ−１０の参
考用スタンダード曲線に基づいている。ＩＬ−１２ＥＬ
ＩＳＡｓの検出限界は１０ｐｇ／ｍｌであり、ＩＬ−１
０ＥＬＩＳＡｓは１５ｐｇ／ｍｌである。表２ＬＰＳ- 活性化された単球のＩＬ−１２とＩＬ−１０産生へのテスト物質の影響物質濃度コントロールコントロール（＝100 ％）（＝100 ％）に対するIL-12 に対するIL-10 産生産生例１ 10 μg/ml 76 109 2 μg/ml 78 84 0.4 μg/ml 90 87 例２ 6.0 μg/ml 105 69 2.0 μg/ml 104 99 0.66 μg/ml 102 109 0.22 μg/ml 99 114 例３ 10 μg/ml 30 127 2 μg/ml 46 121 0.4 μg/ml 87 108 例３ 6.0 μg/ml 49 131 （第二テスト） 2.0 μg/ml 53 133 0.66 μg/ml 59 123 0.22 μg/ml 64 117 例４ 10 μg/ml 23 112 2 μg/ml 40 189 0.4 μg/ml 66 122 例５ 6.0 μg/ml 47 134 2.0 μg/ml 57 134 0.66 μg/ml 67 122 0.22 μg/ml 88 115 例６ 6.0 μg/ml 38 130 2.0 μg/ml 47 124 0.66 μg/ml 61 132 0.22 μg/ml 79 102 デキサメサゾン 1 μM 6 34 0.1 μM 6 35 0.01 μM 20 64 0.001 μM 83 105 ペントキシ- 50 μg/ml 74 74 フィリン 5 μg/ml 72 81 ロリパム 50 μM 32 28 0.5 μM 30 79 0.005 μM 58 92 表２中に記載された結果は、公知の免疫調節剤、たとえ
ばデキサメタゾン、ペントキシフィリン及びロリプラム
がＬＰＳ−活性化された単球に於てＩＬ−１２の形成
も、ＩＬ−１０の形成も抑制することを示す。比較とし
て構造類似の、カルボキシ基で置換されたベンズアミド
（例１）は、高い投薬量でほんの僅かな作用を示す。

【００３０】本発明の置換されたベンズアミドのエステ
ル（例４及び６）及びアミド（例３及び５）は試みられ
た実験で免疫調節に有効である。この様な化合物は、Ｉ
Ｌ−１２の合成をＬＰＳ−活性化された単球によって１
０，６又は２μｇ／ｍｌの濃度で有効に阻害する。しか
し公知の免疫調節剤と対照的に、これらはＩＬ−１０の
合成も増加させる。この特有な実例（物質の同一濃度範
囲でのＩＬ−１２の明白な阻害、ＩＬ−１０の増加）
は、免疫調節剤の新しい形を特徴づける。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者シユテフアニー・フロッシユドイツ連邦共和国、52078 アーヒエン、ベッケルストラーセ、49 (72)発明者オスヴアルト・ツイムマードイツ連邦共和国、52146 ヴュルゼレン、タールブリック、39

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】〔式中、Ｒ¹は式ＣＯＯＲ⁴(式中、Ｒ⁴はＣ−原子１−６個を有
する直鎖状又は分枝状アルキル基である。）の基又は式
ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶(式中、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一か又は異なっ
ていて、Ｃ−原子１−６個を有する（直鎖状又は分枝
状）アルキル基又はＮ−原子と一緒になってピロリジン
- 、ピペリジン- 、ヘキサメチレンイミン- 又はモルホ
リン環を示す。）の基を示し、Ｒ²は塩素、フッ素、ＣＦ₃、Ｃ−原子１−３個を有す
るアルキル基又は水素を示し、Ｒ³はヒドロキシ基、Ｃ−原子１−６個を有するアルキ
ル- 又はアルコキシ基（これは直鎖状又は分枝状であ
り、場合によりＯＨ- 、アルコキシ- 、エステル- 又は
Ｃ−原子１−６個を有する直鎖状又は環状アミド基で置
換されている。）又は基ＣＨ₂-ＮＲ⁵Ｒ⁶(式中Ｒ⁵及び
Ｒ⁶は上述の意味を有する。）を示す。〕なる置換され
たベンズアミド。
【請求項２】Ｒ¹が式ＣＯＯＲ⁴(式中、Ｒ⁴がＣ−原
子１−６個を有する直鎖状又は分枝状アルキル基であ
る。）の基又は式ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶(式中、Ｒ⁵及びＲ⁶が
Ｎ−原子と一緒になってモルホリン環を示す。）の基を
示し、Ｒ²がＨであり、そしてＲ³がヒドロキシ基又は
基ＣＨ₂-ＮＲ⁵Ｒ⁶(式中、Ｒ⁵及びＲ⁶がＮ−原子と一
緒になってモルホリン環を示す。）を示す、請求項１記
載の式Ｉなる置換されたベンズアミド。
【請求項３】請求項１又は２記載の式Ｉなる置換され
たベンズアミドを有効物質として医薬中に使用する方
法。
【請求項４】医薬が免疫調節剤である、請求項３記載
の方法。