ITRM20010030A1 - Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro pr - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Sali di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro preparazione
La presente invenzione riguarda sali alcalino-terrosi di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, procedimenti per la loro preparazione e le composizioni contenenti tali sali.
Più particolarmente, la presente invenzione riguarda sali di magnesio o calcio, stabili e non-igroscopici, di carnitine con l'acido mucico (noto anche come acido galattarico, denominazione che verrà usata nel prosieguo della presente descrizione). Pertanto tali sali Con il termine di "non-igroscopico" ci si intende riferire alla capacità posseduta da certi sali di carnitine di resistere, quando si presentano sotto forma di polveri o granuli, a una umidità relativa di almeno il 60%, a 25°C, per 24 ore, senza dar luogo a fenomeni di impaccamento o agglomerazione o addirittura a deliquescenza, con perdita delle loro proprietà di scorrimento.
Con il termine di "igroscopico" ci si intende riferire alla caratteristica mostrata dalla maggior parte dei sali di carnitine (particolarmente dai loro sali "interni"), di subire, quando sotto forma di polveri o granuli, profonde modificazioni della loro proprietà di scorrimento, dovute al loro impaccamento, agglomerazione o addirittura a deliquescenza, a seguito di esposizione ad un ambiente di umidità relativa inferiore al 50-60%, a 25°C, per 24 ore.
Sono da tempo noti i problemi di stoccaggio e lavorazione provocati dalla notevole igroscopicità della L-carnitina e delle alcanoil L-carnitine sali interni, che rende difficile la produzione e conservazione di forme solide di somministrazione orale.
Tuttavia tali forme di somministrazione uali com re se accettabili, in base al presupposto che siffatti sali mantengono le stesse attività terapeutiche/nutrizionali dei sali interni e non presentano indesiderati effetti tossici o collaterali.
Sebbene esista ormai un'ampia letteratura, particolarmente brevettuale, sulla produzione di sali stabili e non igroscopici della L-carnitina, in realtà solo il fumarato acido di L-carnitina (US 4.602.039, ) e l'L-(+)-tartrato di L-carnitina (US 5.703.376, Lonza) sono stati finora sviluppati su scala industriale e commercializzati.
È interessante notare che sia l'acido fumarico che l'acido L-(+) -tartarico, che formano sali non-igroscopici con la L-carnitina, non sono adatti a fornire sali stabili e non-igroscopici con le alcanoil L-carnitine. Per contro, come descritto nel brevetto US 5.952.379 , l'acido galattarico è atto a formare sali stabili e non igroscopici sia con la L-carnitina, sia con le alcanoil (C2-C5)-L-carnitine, ed è a tutt'oggi l'unico acido noto dotato di tale proprietà.
Sono altresì noti l'im orta t ru l
bilità a irritabilità neuromuscolare, convulsioni e gravi alterazioni psichiche (delirio, allucinazioni). Per una discussione dettagliata delle attività fisiologiche e farmacologiche e degli usi terapeutici del magnesio e del calcio si fa riferimento a Goodman and Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics", Eight Edition, 1990, pag. 704-706 e 1496-1501, rispettivamente.
Sono stati pertanto descritti sali magnesiaci di carnitine con acidi organici polibasici quali l'acido fumarico, l'acido L-(+) -tartarico e Γ acido citrico: la L-carnitina magnesio fumarato e le alcanoil (C2-C5) L-carnitine magnesio fumarato nel brevetto US 6.051.608
; la L-carnitina magnesio tartrato e le alcanoil (C2-C5) L-carnitine magnesio tartrato nella domanda di brevetto PCT WO 98/45250 ; la L-carnitina magnesio citrato nel brevetto US 5,071,874 (Lonza) e le alcanoil (C2-C5) L-carnitine magnesio citrato nella domanda PCT WO 98/44918 .
Il richiedente non è invece a conoscenza di sali di calcio noti di carnitine.
il sudore e nell'urina, è evidente l’utilità di sali magnesiaci della carnitina quali integratori dietetici per sportivi.
In considerazione delle note proprietà terapeutiche della L-carnitina, dell'acetil L-carnitina e della propionìl L-carnitina (come, ad esempio, l'azione protettiva della L-carnitina sul sistema cardiovascolare), sali magnesiaci di carnitine trovano utile impiego anche come farmaci.
E pertanto sentita la necessità di disporre di sali alcalinoterrosi di carnitine con acidi farmacologicamente accettabili che siano stabili e non igroscopici e ciò alio scopo di favorire la preparazione di forme solide di somministrazione orale utilizzando apparecchiature di tipo tradizionale ed evitando di ricorrere ad ambienti deumidificati.
I sali magnesiaci noti precedentemente menzionati non soddisfano tali requisiti a causa della loro notevole igroscopicità.
È stato ora trovato che i nuovi sali alcalino-terrosi di carnitine con l'acido galattarico di formula (I):
n è 1 o 1/2;
m è 1 o 2; e
(a) se m = 1
COOY è COO· se n = 1; oppure
COOY è COOH se n = 1/2; oppure (b) se m = 2
i COOY sono entrambi COO se n = 1; oppure un COOY = COOH, l’altro è COO se n = 1/2, sono stabili e non igroscopici.
La non igroscopicità dei sali di formula (I) è sorprendente in quanto ci si sarebbe potuto aspettare che, pur essendo i galattarati di L-carnitina e alcanoil (C2-C5) L-carnitine non igroscopici, i corrispondenti sali alcalino-terrosi, in particolare i sali magnesiaci, lo fossero. Infatti, pur essendo il fumarato acido e l'L(+)-tartrato di L-carnitina non igroscopici, i corrispondenti sali magnesiaci, L-carnitina magnesio fumarato ed L-carnitina magnesio tartrato, sono igroscopici.
Con uno dei simboli "1:1:1", "1:1: 1/2", "1:2:1” e "l:2:l/2" posto dopo il nome di un particolare galattarato si indica brevemente il rapporto molare fra acido galattarico, carnitina e magnesio (o calcio) presente in quel galattarato.
Galattarati particolarmente preferiti sono i seguenti: galattarato di L-carnitina e magnesio 1:1:1;
galattarato di L-carnitina e magnesio 1: 1:1/2; galattarato di acetil L-carnitina e magnesio 1:1:1; galattarato di acetil L-carnitìna e magnesio l:l:l/2; galattarato di propionil L-carnitina e magnesio 1:1:1; galattarato di propionil L-carnitina e magnesio l:l:l/2; galattarato di isovaleril L-carnitina e magnesio 1:1:1; galattarato di isovaleril L-carnitina e magnesio 1:1: 1/2; galattarato di L-carnitina e calcio 1:1:1;
galattarato di L-carnitina e calcio 1:1: 1/2;
galattarato di acetil L-carnitina e calcio 1:1:1; galattarato di acetil L-carnitina e calcio 1:1: 1/2;
galattarato di acetil L-carnitina e magnesio 1:2:1;
galattarato di propionil L-carnitina e magnesio 1:2:1;
galattarato di isovaleril L-carnitina e magnesio 1:2:1;
galattarato di acetil L-carnitina e calcio 1:2:1;
galattarato di propionil L-carnitina e calcio 1:2:1; e
galattarato di isovaleril L-carnitina e calcio 1:2:1.
I galattarati di formula (I) possono venir preparati secondo una delle procedure alternative che vengono di seguito illustrate. Il comune esperto potrà facilmente scegliere la procedura più opportuna in base alle apparecchiature disponibili.
Secondo un primo procedimento, si miscelano intimamente, nei rapporti desiderati, l'acido galattarico, la carnitina prescelta e l'idrossido di Mg o di Ca, finemente polverizzati, e si aggiunge acqua in una percentuale compresa tra il 15% e il 25% (per i sali di Ca tra il 20% e il 35%). La miscela viene scaldata rapidamente sotto agitazione a 70-100°C circa e quando ha raggiunto la consistenza di una massa pastosa e semiliquida, viene agitata ancora vigorosamente per alcuni minuti e quindi scaricata in una o più vasche di raccolta.
Alternativamente, la massa pastosa semiliquida di cui sopra, viene scaricata in un mulino a palle riscaldato, in cui viene fatta circolare aria calda e asciutta; il prodotto solido che si forma viene così portato al contenuto di acqua desiderato e la macinazione continuata fino alla granulometria prescelta.
Secondo un diverso procedimento, si miscelano intimamente, nei rapporti desiderati, l'acido galattarico, la carnitina prescelta e l'idrossido di Mg o di Ca, finemente polverizzati, e si aggiunge acqua in una percentuale compresa tra il 25% e il 40%. La miscela viene scaldata rapidamente a 70- 100° C circa e agitata vigorosamente per alcuni minuti. Si aggiunge quindi acetone nella misura di circa 10 volte in mL il peso in grammi del sale che si intende preparare. Si formano due fasi di cui la più viscosa e pesante comprende il sale in preparazione che, sotto l'azione estraente dell'acetone, va man mano impoverendosi di acqua, aumentando la sua viscosità e indurendosi, fino a che, dopo 5-15 minuti circa, si trasforma completamente in un solido cristallino.
assorbono piccole quantità d'acqua con la quale formano degli idrati stabili.
Esempio 1
Galattarato di L-carnitina e Mg 1:1:1
A g 21 di acido galattarico (0,1 moli), g 16,1 di L-carnitina sale interno (0.1 moli) e g 5,83 di idrossido di magnesio (0,1 moli) finemente polverizzati e miscelati intimamente, vennero aggiunti 14 mL di acqua e la risultante miscela portata rapidamente, sotto agitazione, tra i 70 e gli 80°C, con un bagno riscaldante esterno a 100-110°C. Appena la miscela raggiunse una sufficiente fluidità, venne agitata energicamente ancora per circa 2 minuti e quindi scaricata rapidamente in vasche di raccolta. Il processo di solidificazione venne favorito muovendo il prodotto così ottenuto, facendovi passare sopra una corrente di aria calda e asciutta e riscaldando le vasche di raccolta.
Resa quantitativa
14 mL di acqua e la risultante miscela portata rapidamente, sotto agitazione, tra i 70 e gli 80°C, con un bagno riscaldante esterno a 100-1 10°C. Appena la miscela raggiunse una sufficiente fluidità, venne agitata energicamente ancora per circa 2 minuti e quindi si aggiunsero 450 mL dì acetone. Si formarono due fasi; quella più pesante e viscosa fu mantenuta dispersa per mezzo di una vigorosa agitazione. In 10 minuti circa l'intera massa si trasformò attraverso un progressivo aumento di viscosità e consistenza, in un solido cristallino, che venne filtrato ed essiccato sotto vuoto.
Le caratteristiche del prodotto furono le stesse di quelle descritte per il composto dellEsempio 1.
Esempio 3
Galattarato di L-camitina e Ca 1:1:1 Il composto del titolo venne preparato come descritto nell'Esempio 1, sostituendo le 0,1 moli di idrossido di magnesio con 0,1 moli di idrossido di calcio, usando nella miscela di reazione iniziale una percentuale di acqua di circa il 30%.
Esempio 4
Galattarato di L-carnitina e Mg 1:1: 1/2
Il composto del titolo venne preparato come descritto nell'Esempio 1, usando 2,92 g di idrossido di magnesio (0,05 moli) al posto della quantità doppia.
Resa quantitativa
Esempio 5
Galattarato di L-carnitina e Ca 1.1.1/2
Il composto del titolo venne preparato come descritto nell'Esempio 4, sostituendo le 0,05 moli di idrossido di magnesio con 0,05 moli di idrossido di calcio e usando nella miscela di reazione iniziale una percentuale di acqua di circa il 30%.
Resa quantitativa
Esempi 6 e 7
Galattarato di acetil L-carnitina e Mg 1:1:1
Partendo da g 21 di acido galattarico (0,1 moli), g 20,3 di acetil L-carnitina sale interno (0,1 moli) e g 5,83 di idrossido di magnesio (0,1 moli) finemente polverizzati e miscelati intimamente e 13 mL di acqua si operò esattamente come descritto nell'Esempio 1 (Esempio 6) e, rispettivamente, nell'Esempio 2 (Esempio 7).
Resa quantitativa
Esempi 8 e 9
Galattarato di propionil L-carnitina e Mg 1:1:1
Partendo da g 21 di acido galattarico (0,1 moli), g 21,7 di propionil L-carnitina sale interno (0,1 moli) e g 5,83 di idrossido di magnesio (0, 1 moli) finemente polverizzati e miscelati intimamente e 14 mL di acqua si operò esattamente come descritto nell'Esempio Esempio 10
Galattarata di L-carnitina e Mg 1:2; 1
Venne ripetuta la procedura dell'Esempio 1, raddoppiando la quantità di L-carnitina sale interno (32,2 g; 0,2 moli).
Resa quantitativa
Esempio 11
Galattarato di L-carnitina e Mg 1:2:1
A g 21 di acido galattarico (0,1 moli), g 32,2 di L-carnitina sale interno (0,2 moli) e g 5,83 di idrossido di magnesio (0,1 moli) finemente polverizzati e miscelati intimamente, vennero aggiunti 14 mL di acqua e la risultante miscela portata rapidamente, sotto agitazione, tra i 70 e gli 80°C, con un bagno riscaldante esterno a 100-110°C. Appena la miscela raggiunse una sufficiente fluidità, venne agitata energicamente ancora per circa 2 minuti e quindi si Esempio 12
Galattarato di L-carnitina e Ca 1:2:1
Il composto del titolo venne preparato come descritto nell'Esempio 10, sostituendo le 0,1 moli di idrossido di magnesio con 0,1 moli di idrossido di calcio, usando nella miscela di reazione iniziale una percentuale di acqua di circa il 30%.
Resa quantitativa
Esempio 13
Galattarato di L-carnitina e Me 1:2: 1/2
Il composto del titolo venne preparato come descritto nell'Esempio 10, usando 2,92 g di idrossido di magnesio (0,05 moli) al posto della quantità doppia.
Resa quantitativa
magnesio (0,1 moli) finemente polverizzati e miscelati intimamente e 18 mL (18 mL) di acqua si operò esattamente come descritto nell'Esempio 1 (Esempio 14) e nell'Esempio 2 (Esempio 15).
Resa quantitativa
IR (KBr), cm-<1 >3500-3000 (OH); 1740 (COCH3); 1598 (COO ); 1385 (COO); 1240, 1100, 1065 (C-O)
Analisi per C24H42MgN2O16 Calc. C 45,12; H 6,63; Mg 3,80; N 4,38
Trov. C 44,94; H 6,80; Mg 3,72; N 4,32 Esempi 16 e 17
Galattarato di acetil L-carnitina e Ca 1:2:1 Il composto del titolo venne preparato come descritto negli Esempi 14 e 15 usando 0,1 moli di idrossido di calcio ed una percentuale d'acqua nella miscela iniziale di reazione di circa il 30%. IR (KBr), cm <1 >3500-3000 (OH); 1740 (COCH3); 1598 (COO ); 1385 (COO ); 1240, 1100, 1065 (C-O)
Analisi per C24H42MgN2O16 Calc. C 44,03; H 6,47; Ca 6,12; N 4,28
Trov. C 44,04; H 6,50; Ca 6,30; N 4,22 Utilizzando alternativamente le procedure indicate negli galattarato di propionil L-carnitina e Mg 1:2:1; galattarato di propionil L-carnitina e Ca 1:2:1; galattarato di isovaleril L-carnitina e Mg 1:2:1; e galattarato di isovaleril L-carnitina e Ca 1:2:1.
La presente invenzione riguarda inoltre composizioni che comprendono quale principio attivo almeno uno dei predetti galattarati alcalino-terrosi di carnitine, e un eccipiente farmacologicamente accettabile.
Le composizioni possono presentarsi sotto forma di preparati farmaceutici o preparati da banco, integratori alimentari, prodotti dietetici, prodotti veterinari o mangimi.
Le composizioni possono inoltre comprendere sia altri principi attivi di natura nutrizionale e/o farmacologica, sia sostanze riempitive, agenti leganti, lubrificanti, agenti distaccanti, agenti regolatori di flusso, agenti disperdenti, coloranti ed aromatizzanti, come risulta evidente ad ogni esperto in tecnologia farmaceutica.
Le forme solide di somministrazione orale comprendono pastiglie, compresse, compresse masticabili, confetti, capsule, polveri 400, preferibilmente da 250 a 300, mg di calcio.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1.
- Galattarato alcalino-terroso di carnitine di formula (I):
- (I) in cui:
- R = H o alcanoile a catena lineare o ramificata avente 2-5 atomi di carbonio; n è 1 o 1/2; m è 1 o 2; e (a) se m = 1 COOY è COO- se n = 1; oppure COOY è COOH se n = 1/2; oppure (b) se m = 2 i COOY sono entrambi COO se n = 1; oppure un COOY = COOH, l'altro è COO- se n = 1/2. galattarato di acetil L-carnitina e magnesio 1:1:1; galattarato di acetil L-carnitina e magnesio 1:1: 1/2; galattarato di propionil L-carnitina e magnesio 1:1:1; galattarato di propionil L-carnitina e magnesio 1: 1:1/2; galattarato di isovaleril L-carnitina e magnesio 1:1:1; galattarato di isovaleril L-carnitina e magnesio 1: 1:1/2; galattarato di L-carnitina e calcio 1:1:1; galattarato di L-carnitina e calcio 1:1: 1/2; galattarato di acetil L-carnitina e calcio 1:1:1; galattarato di acetil L-carnitina e calcio 1:1: 1/2; galattarato di propionil L-carnitina e calcio 1:1:1; galattarato di propionil L-carnitina e calcio 1:1: 1/2; galattarato di isovaleril L-carnitina e calcio 1:1:1; galattarato di isovaleril L-carnitina e calcio l:l:l/2; galattarato di L-carnitina e magnesio 1:2:1; galattarato di L-carnitina e magnesio 1:2: 1/2; galattarato di L-carnitina e calcio 1:2:1; 4.
- Composizione comprendente (a) almeno un galattarato alcalino-terroso di formula (I):
- (I) in cui: M<2+ >è Mg<2+ >o Ca<2+>; R = H o alcanoile a catena lineare o ramificata avente 2-5 atomi di carbonio; n è 1 o 1/2; m è 1 o 2; e (a) se m = 1 COOY è COO<- >se n = 1; oppure COOY è COOH se n = 1/2; oppure (b) se m = 2 i COOY sono entrambi COO se n = 1; oppure un COOY = COOH, l'altro è COO se n = 1/2, e
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-6 comprendente ulteriormente principi attivi di natura nutrizionale e/o farmacologica, sostanze riempitive, agenti leganti, lubrificanti, agenti distaccanti, agenti regolatori di flusso, agenti disperdenti, coloranti ed aromatizzanti.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-7 sotto forma di pastiglie, compresse, compresse masticabili, confetti, capsule, polveri o granulati.
- 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-8, sotto forma di dosaggio unitario, comprendente una quantità di un sale delle rivendicazioni 1-3 contenente circa 80-160 mg, preferibilmente circa 100-120 mg di magnesio e/o circa 200-400 mg, preferibilmente circa 250-300 mg di calcio.
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