ITRM950599A1 - Processo per la cristallizzazione da acqua della s-n,n' -bis- ( 2-idrossi -1 -(idrossimetil) etil) -5- ((2 -idrossi -1- ossopropil) - Google Patents
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Abstract
La presente invenzione riguarda un processo per la cristallizzazione da acqua della S-N, N' -bis[2-idrossi-1-(idrossimetil) etil]-5-[(2-idrossi-1-ossopropil)ammino]-2, 4, 6-triodo-1,3-benzandicarbossammide, noto con il nome d'uso Iopamidolo.
Description
"PROCESSO PER LA CRISTALLIZZAZIONE DA ACQUA DELLA S-N,N'-BIS-[2-IDR0SSI-1- (IDROSSIMETIL )ETIL ]-5- [(2-IDROSSI-l-OSSO-PROPIL )-AMMINO]-2 ,4 ,6-TRI IODO-1 ,3-BENZENDICARBOSSAMMIDE"
La presente invenzione riguarda un processo per la cristallizzazione da acqua della S-N,N1-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[(2-idrossi-lossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide, più noto con il nome d'uso Iopamidolo, che costituisce uno dei mezzi di contrasto radiografici di tipo non-ionico più venduti nel mondo.
Le sintesi dello Iopamidolo in letteratura, per esempio quella descritta nel brevetto GB 1472050, prevedono una purificazione a fine reazione mediante il passaggio su resine scambiatrici di ioni e successiva ricristallizzazione da EtOH. Inoltre viene citata la sua buona solubilità in acqua (2.3 g di prodotto cristallizzano da una soluzione di 10 g in 10 mL di acqua posti per alcuni giorni in frigorifero a 4*C). Detta buona solubilità viene ribadita in articoli apparsi in letteratura posteriormente, come in Felder E. et al, Boll. Chim. Farm., 1981, 120, 639, oppure Felder E., Invest. Radiol., 1984, 19, S164 e nella monografia dedicata allo Iopamidolo in Analytical Profiles of Drug Substances, voi.
17, 115, insieme alla scarsa solubilità in MeOH e all' insolubilità in Et20, benzene, cloroformio e EtOH.
Nei detti articoli vengono anche riportate le diverse forme cristalline dello Iopamidolo, cioè l'anidra, la monoidrata e la pentaidrata, ciascuna caratterizzata da un distinto spettro IR, diffrazione su polveri ai raggi X e da distinti termogrammi entalpimetrici e gravimetrici. Tali cristalli sono stati ottenuti con una cinetica molto lenta da soluzioni acquose.
Recentemente è apparsa una domanda di brevetto WO-A-9504031, in cui vengono indicati diversi solventi (n-BuOH, i-BuOH e/o t-BuOH) da cui cristallizzare convenientemente lopamidolo. Nello stesso brevetto viene anche sperimentata la cristallizzazione da acqua di lopamidolo, con. l'intento di ottenere un prodotto conforme alle prescrizioni della farmacopea, ad esempio quella americana (US Pharmacopeia XXII, 712), ma con scarsi risultati, vista la bassa resa e la necessità di allontanare l'acqua di cristallizzazione per riscaldamento prolungato a temperature superiori ai 100‘C.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato e costituisce oggetto della presente invenzione, che lo lopamidolo può essere facilmente cristallizzato da acqua fornendo con rese industrialmente accettabili un prodotto avente caratteristiche idonee ai requisiti della farmacopea. Infatti, operando secondo il processo oggetto della presente invenzione è possibile ottenere lopamidolo nella sua forma cristallina anidra che risulta idonea ai requisiti della farmacopea.
Inoltre il processo oggetto della presente invenzione utilizzando l'acqua come solvente in cui attuare la purificazione per cristallizzazione dello lopamidolo risulta particolarmente importante dal punto di vista della problematica ambientale evitando l'uso di solventi organici.
Il processo, oggetto della presente invenzione, prevede i seguenti passaggi :
solubilizzazione di lopamidolo a caldo in acqua deionizzata; decolorazione della soluzione con carbone attivo;
concentrazione sotto vuoto della soluzione acquosa a 60°C; innesco della cristallizzazione mediante l'aggiunta di germi cristallini della forma anidra dello lopamidolo; cristallizzazione alla temperatura costante di 60*C;
filtrazione, senza lavaggio, del prodotto umido ottenuto; essicamento sotto vuoto del prodotto umido.
Particolarmente preferite sono le condizioni di cristallizzazione in cui la concentrazione di Iopamidolo in acqua è maggiore del 78,6% (g/mL di soluzione) , condizioni in cui la soluzione è satura, in presenza di quantità variabili di opportuni germi di cristallizzazione il%—5%—10%). Lo Iopamidolo ottenuto secondo il processo, oggetto della presente invenzione non assorbe umidità, mentre il prodotto amorfo, ottenuto per concentrazione a secchezza di soluzioni acquose dello Iopamidolo, assorbe immediatamente acqua sciogliendosi nella stessa.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell'invenzione.
Parte Sperimentale
ESEMPIO 1
Cristallizzazione da acqua dello Iopamidolo
Una soluzione di 500 kg di Iopamidolo in 600 kg di acqua deionizzata viene decolorata utilizzando 5 kg di Carbopuron. Si filtra la sospensione e si lava con 100 kg di acqua. Si concentra la soluzione a ~60*C e a 150 mm Hg fino ad un volume di 370 L (625 kg) e si germina con un 1 kg di germi della forma cristallina anidra. Si lascia cristallizzare per 8 ore avendo cura che la temperatura si mantenga esattamente a 60aC. Si filtra a 60*C senza lavare e 3Ì raccolgono le acque madri (210 kg). Si ottengono, dopo essicamento sotto vuoto (5-30 mmHg) a 60*C, 350 kg del prodotto desiderato.
Resa: 69,9%
II prodotto presenta le caratteristiche chimico-fisiche conformi a quelle prescritte dalla farmacopea.
ESEMPIO 2
Recupero di lopamidolo dalle acque madri ottenute secondo 1'ESEMPIO 1
Si riuniscono in caldaia le acque madri relative a tre lavorazioni e si diluiscono con 285 L di acqua deionizzata. Si porta a 80°C, si decolora con 5 kg di Carbopuron e si filtra, lavando poi il filtro con 100 kg di acqua. Si concentra sotto vuoto a 60*C e 150 mm Hg fino ad avere un residuo pari a 333 L e si germina con 1 kg di prodotto proveniente da una preparazione precedente. Si lascia cristallizzare per 8 ore e a 60*C esatti. Si filtra senza lavare, si scaricano 355 kg di prodotto umido che si essicano sotto vuoto a 60"C, ottenendo 316 kg di lopamidolo.
Resa (sul prodotto essicato): 63%
Resa di cristallizzazione complessiva a partire dall' ESEMPIO 1: 90,9% Il prodotto presenta le caratteristiche chimico-fisiche conformi a quelle prescritte dalla farmacopea.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la cristallizzazione dello Iopamidolo in forma cristallina anidra che impiega acqua.
- 2. Un processo secondo la rivendicazione 1, comprendente i seguenti passaggi : solubilizzazione di Iopamidolo a caldo in acqua; decolorazione della soluzione con carbone attivo; concentrazione sotto vuoto della soluzione acquosa a 60’C; innesco della cristallizzazione mediante l'aggiunta di germi cristallini della forma anidra dello Iopamidolo; cristallizzazione alla temperatura costante di 60"C; filtrazione, senza lavaggio, del prodotto umido ottenuto; essicamento sotto vuoto a 60’C del prodotto umido.
- 3. Un processo secondo la rivendicazione 2, in cui una soluzione acquosa di Iopamidolo viene concentrata a più di 78,6 (g/mL di soluzione).
- 4. Un processo secondo la rivendicazione 2, in cui i germi cristallini della forma anidra sono aggiunti in quantità variabile compresa tra 1-10% rispetto allo Iopamidolo di partenza.
- 5. Uso dell'acqua per cristallizzare Iopamidolo.
- 6. Uso dell'acqua per ottenere Iopamidolo con caratteristiche conformi a quelle richieste dalla farmacopea.
- 7. Iopamidolo cristallino in forma anidra avente caratteristiche conformi a quelle richieste dalla farmacopea, quando ottenuto impiegando acqua. Θ. Mezzo di contrasto radiografico contenente Iopamidolo, preparato usando lo Iopamidolo cristallino secondo la rivendicazione 7.
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