ITMI20111555A1 - FEED AND COMPOSITIONS FOR VETERINARY AND / OR LIVESTOCK USE - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione avente per titolo: DESCRIPTION of the invention having as title:
“Mangimi e composizioni per uso veterinario e/o zootecnico†⠀ œFoods and compositions for veterinary and / or zootechnical useâ €
Riassunto dell’invenzione Summary of the invention
La presente invenzione ha per oggetto un mangime per l’alimentazione animale, in particolare per l’alimentazione suina, comprendente una miscela di sali e/o complessi di EDTA, per migliorare lo stato di salute degli animali e per la prevenzione e il trattamento delle patologie derivanti da infezioni batteriche. L’invenzione ha altresì per oggetto una combinazione di sali e/o complessi di EDTA e le composizioni ad uso veterinario e/o zootecnico che la contengono. The present invention relates to a feed for animal feed, in particular for swine feed, comprising a mixture of salts and / or EDTA complexes, to improve the state of health of animals and for the prevention and treatment of pathologies resulting from bacterial infections. The invention also relates to a combination of salts and / or complexes of EDTA and the compositions for veterinary and / or zootechnical use that contain it.
Contesto Tecnico Technical context
La diarrea emorragica suina à ̈ una patologia endemica nota da tempo caratterizzata da una colite muco-emorragica letale che provoca perdite economiche rilevanti. La patogenesi à ̈ complessa ma sembra sostanzialmente imputabile a degli agenti batterici ed in particolare, ma non solo, alla Brachyspira hyodysenteriae. L’agente batterico provoca un danno epiteliale che determina una perdita di liquidi, sia per aumentata permeabilità della muscosa sia per secrezione passiva nel lume del colon e successivamente si manifestano feci con sangue e diarrea mucosa profusa. Se non tempestivamente trattata, la diarrea prolungata porta a una grave disidratazione e alla morte dell’animale. Swine haemorrhagic diarrhea is a long-known endemic disease characterized by lethal muco-haemorrhagic colitis that causes significant economic losses. The pathogenesis is complex but it seems substantially attributable to bacterial agents and in particular, but not only, to Brachyspira hyodysenteriae. The bacterial agent causes epithelial damage which causes a loss of liquids, both due to increased permeability of the muscosa and by passive secretion in the lumen of the colon and subsequently appearing with bloody stools and profuse mucous diarrhea. If not promptly treated, prolonged diarrhea leads to severe dehydration and death of the animal.
La patologia viene trattata attualmente con antibiotici, ad esempio con tiamulina, valnemulina, tilosina o da una associazione lincomicina spectinomicina ma, come à ̈ noto, il trattamento antibiotico si dimostra sempre meno efficace nel tempo ed inoltre non può essere usato a scopo profilattico. The pathology is currently treated with antibiotics, for example with tiamulin, valnemulin, tylosin or from a lincomycin spectinomycin combination but, as is known, antibiotic treatment proves less and less effective over time and also cannot be used for prophylactic purposes.
WO2009/066117 descrive delle composizioni comprendenti EDTA (acido etilendiammino-tetraacetico) per la prevenzione e per il trattamento di infezioni intestinali suine. In questo documento vengono descritte delle composizioni che comprendono come principio attivo EDTA in quantità comprese tra 30 e 720 g per tonnellata di mangime. L’EDTA disodico à ̈ l’unico principio attivo esemplificato. WO2009 / 066117 discloses compositions comprising EDTA (ethylenediamino-tetraacetic acid) for the prevention and treatment of swine intestinal infections. In this document some compositions are described which include EDTA as an active principle in quantities between 30 and 720 g per ton of feed. Disodium EDTA is the only exemplified active principle.
Scopo della presente invenzione à ̈ fornire un mangime e una composizione per la prevenzione e il trattamento della diarrea negli animali, in particolare nei suini, che abbia una efficacia superiore a quella dei trattamenti della tecnica nota. The purpose of the present invention is to provide a feed and a composition for the prevention and treatment of diarrhea in animals, in particular in pigs, which is more effective than that of the treatments of the known art.
Così secondo uno dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto un mangime che comprende una combinazione di almeno sodio-EDTA, manganese-EDTA e zinco-EDTA. Nella combinazione qui sopra indicata può essere presente anche del rame-EDTA. Thus, according to one of its aspects, the invention relates to a feed that includes a combination of at least sodium-EDTA, manganese-EDTA and zinc-EDTA. Copper-EDTA may also be present in the above combination.
Per “EDTA†si intende l’acido etilen-diammino-tetraacetico. By â € œEDTAâ € we mean ethylene-diamino-tetraacetic acid.
Secondo la presente invenzione, per “sodio-EDTA†, “manganese-EDTA†, “zinco-EDTA†e “rame-EDTA†si intende indicare un qualsiasi sale o complesso che comprenda EDTA e almeno sodio, manganese, zinco o rame. Dei sali o complessi “misti†possono essere presenti. A titolo di esempio, la combinazione può includere sali e/o complessi vantaggiosi come zinco disodio EDTA (CAS RN 14025-21-9) e zinco diammonio EDTA (CAS RN 67859-51-2). According to the present invention, for `` sodium-EDTA '', `` manganese-EDTA '', `` zinc-EDTA '' and `` copper-EDTA '' we mean any salt or complex that includes EDTA and at least sodium, manganese, zinc or copper. Salts or â € œmixedâ € complexes may be present. By way of example, the combination may include advantageous salts and / or complexes such as zinc disodium EDTA (CAS RN 14025-21-9) and zinc diammonium EDTA (CAS RN 67859-51-2).
Nella presente descrizione, la miscela dei componenti sodio-EDTA, manganese-EDTA e zinco-EDTA, ed eventualmente rame-EDTA, à ̈ chiamata anche solo “combinazione†. Nella combinazione sopra descritta, i componenti possono essere presenti in qualsiasi rapporto reciproco; salvo diversamente indicato, i rapporti sono qui espressi in peso. Secondo un aspetto preferito, il rapporto tra i componenti sodio-EDTA, manganese-EDTA e zinco-EDTA, à ̈ di circa 3/1/1, vantaggiosamente 2,9/1,1/1. In the present description, the mixture of the components sodium-EDTA, manganese-EDTA and zinc-EDTA, and possibly copper-EDTA, is also called only â € œcombinationâ €. In the combination described above, the components can be present in any reciprocal relationship; unless otherwise indicated, the ratios are expressed here by weight. According to a preferred aspect, the ratio between the sodium-EDTA, manganese-EDTA and zinc-EDTA components is approximately 3/1/1, advantageously 2.9 / 1.1 / 1.
Quando presente, il rame-EDTA à ̈ preferibilmente aggiunto alla combinazione in quantità di circa 10 volte inferiori rispetto a quelle dello zinco-EDTA, il rapporto tra i componenti sodio-EDTA, manganese-EDTA, zinco-EDTA e rame-EDTA potendo essere di circa 2-3/1/1/0,10-0,15. Altri rapporti reciproci possono comunque essere previsti. When present, copper-EDTA is preferably added to the combination in quantities of about 10 times lower than those of zinc-EDTA, the ratio between the components sodium-EDTA, manganese-EDTA, zinc-EDTA and copper-EDTA being able to be of about 2-3 / 1/1 / 0.10-0.15. Other reciprocal relationships can however be envisaged.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto una combinazione di sodio-EDTA, manganese-EDTA, zinco-EDTA ed eventualmente rame-EDTA, vantaggiosamente in quantità reciproche di circa 3/1/1/0,00-0,15 oppure circa 2,5/8/1/0,00-0,15. According to another of its aspects, the invention relates to a combination of sodium-EDTA, manganese-EDTA, zinc-EDTA and possibly copper-EDTA, advantageously in reciprocal quantities of about 3/1/1 / 0.00- 0.15 or about 2.5 / 8/1 / 0.00-0.15.
I rapporti citati nella presente descrizione, salvo diversamente indicato, sono espressi in peso. The ratios cited in this description, unless otherwise indicated, are expressed by weight.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la combinazione à ̈ compresa nel mangime in concentrazioni di 75-200 ppm, vantaggiosamente di 90-180, ad esempio intorno a 150 ppm. According to a preferred embodiment, the combination is included in the feed in concentrations of 75-200 ppm, advantageously of 90-180, for example around 150 ppm.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l’invenzione ha per oggetto la combinazione sopra descritta e una composizione ad uso veterinario e/o zootecnico che comprende la combinazione come sopra definita ed eventualmente un olio essenziale ad azione antibatterica, preferibilmente l’olio di origano. L’olio di origano comprende infatti sostanze benefiche per l’animale, in particolare il carvacrolo e il timolo che sono dei composti aventi una potente attività antibatterica e contribuiscono ad aumentare l’efficacia della combinazione stessa. According to another of its aspects, the invention relates to the combination described above and a composition for veterinary and / or zootechnical use which includes the combination as defined above and possibly an essential oil with antibacterial action, preferably the oil of Origan. In fact, oregano oil includes beneficial substances for animals, in particular carvacrol and thymol which are compounds with a powerful antibacterial activity and contribute to increasing the effectiveness of the combination itself.
Altri componenti possono essere aggiunti alla composizione dell’invenzione o al mangime, ad esempio zuccheri, come lo sciroppo di glucosio e/o altri componenti benefici per la salute dell’animale, ad esempio estratti naturali, ad esempio di Cardus marianus, avente azione detossificante e epatoprotettiva, vitamine, sali minerali, probiotici, prebiotici, ecc. Other components can be added to the composition of the invention or to the feed, for example sugars, such as glucose syrup and / or other beneficial components for animal health, for example natural extracts, for example of Cardus marianus, having detoxifying and hepatoprotective action, vitamins, mineral salts, probiotics, prebiotics, etc.
La composizione può inoltre contenere additivi o eccipienti adatti per l’uso veterinario e/o zootecnico e può essere formulata in forma solida o liquida, per essere agevolmente aggiunta ai mangimi per animali, secondo le tecniche note all’esperto del ramo. Un esempio di composizione in forma liquida à ̈ fornito nella Sezione Sperimentale della presente descrizione. The composition can also contain additives or excipients suitable for veterinary and / or zootechnical use and can be formulated in solid or liquid form, to be easily added to animal feed, according to the techniques known to the expert in the art. An example of a composition in liquid form is provided in the Experimental Section of this description.
L’uso del mangime, della combinazione e della composizione, come sopra definiti, per il trattamento della diarrea negli animali, in particolare per la prevenzione e/o il trattamento della diarrea emorragica suina costituisce un ulteriore aspetto dell’invenzione. The use of the feed, the combination and the composition, as defined above, for the treatment of diarrhea in animals, in particular for the prevention and / or treatment of swine haemorrhagic diarrhea, constitutes a further aspect of the invention.
Il mangime, la combinazione e la composizione dell’invenzione possono essere utili per il mantenimento della salute degli animali, in particolare degli animali in allevamento, vantaggiosamente dei suini e possono quindi essere utilizzati come additivi per mangimi. Secondo un aspetto preferito dell’invenzione, il mangime, la combinazione e la composizione sono adatti per la prevenzione e/o il trattamento delle infezioni intestinali suine causate da agenti patogeni scelti tra l’Escherichia coli, i ceppi di Brachyspira che infettano i suini, ad esempio la Brachyspira hyodyssenteriae, la Brachyspira pilosicoli, la Brachyspira innocens, la Brachyspira intermedia, la Brachyspira murdochii, più comunemente la Brachyspira hyodysenteriae. The feed, the combination and the composition of the invention can be useful for maintaining the health of animals, in particular of farm animals, advantageously of pigs and can therefore be used as feed additives. According to a preferred aspect of the invention, the feed, combination and composition are suitable for the prevention and / or treatment of swine intestinal infections caused by pathogens selected from Escherichia coli, the Brachyspira strains that infect swine, for example the Brachyspira hyodyssenteriae, the Brachyspira pilosicoli, the Brachyspira innocens, the Brachyspira intermedia, the Brachyspira murdochii, more commonly the Brachyspira hyodysenteriae.
Per l’uso secondo l’invenzione, la combinazione dell’invenzione può essere associata a un antibiotico utile per combattere le infezioni intestinali negli animali. For use according to the invention, the combination of the invention can be associated with an antibiotic useful for fighting intestinal infections in animals.
L’associazione della combinazione con un antibiotico utile per combattere le infezioni intestinali negli animali, in particolare nei suini, costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione. The association of the combination with an antibiotic useful for fighting intestinal infections in animals, particularly in pigs, constitutes a further object of the invention.
Per quanto l’associazione con l’antibiotico sia possibile, essa non à ̈ necessaria in quanto la combinazione dell’invenzione ha dimostrato di essere in grado da sola, senza cioà ̈ la contemporanea assunzione di antibiotici da parte dell’animale, di curare rapidamente la patologia diarroica. Although the association with the antibiotic is possible, it is not necessary as the combination of the invention has been shown to be capable by itself, without the simultaneous intake of antibiotics by the animal , to quickly cure the diarrheal pathology.
Infine, secondo l’invenzione, se desiderato o necessario, l’EDTA può essere sostituito con un altra molecola con funzionalità analoga, che sia cioà ̈ in grado di complessare/salificare o chelare il sodio, lo zinco, il manganese ed eventualmente il rame, ad esempio l’HEDTA (acido idrossietil-etilendiammino-triacetico) o altri agenti chelanti, ben noti all’esperto del ramo. Finally, according to the invention, if desired or necessary, EDTA can be replaced with another molecule with similar functionality, which is able to complex / salify or chelate sodium, zinc, manganese and possibly copper, for example HEDTA (hydroxyethyl-ethylenediamino-triacetic acid) or other chelating agents, well known to those skilled in the art.
Sono stati condotti dei saggi in vivo e in vitro per testare gli effetti del mangime e della composizione sulle patologie sopra menzionate. In vivo and in vitro tests were conducted to test the effects of the feed and composition on the aforementioned diseases.
In questi studi à ̈ stata dimostrata la buona tollerabilità della composizione in suini svezzati e la loro efficacia nel trattamento delle infezioni intestinali e si à ̈ trovato che tale combinazione mostra una migliore efficacia, soprattutto in termini di rapidità di azione, rispetto alle composizioni comprendenti solo sodio-EDTA. In these studies it was demonstrated the good tolerability of the composition in weaned pigs and their efficacy in the treatment of intestinal infections and it was found that this combination shows a better efficacy, especially in terms of rapidity of action, compared to compositions comprising only sodium-EDTA.
Dei dettagli dei test sono riportati nella Sezione Sperimentale della presente descrizione. Details of the tests are reported in the Experimental Section of this description.
Si à ̈ anche sperimentata l’attività di una combinazione secondo l’invenzione su linee cellulari intestinali in relazione alla capacità di adesione di ceppi di E. coli, valutando in particolare gli effetti della combinazione sulla vitalità intestinale in presenza e in assenza della tossina “LT†di E. coli, la capacità di adesione batterica alle cellule intestinali di ceppi patogeni di E. coli e gli effetti di differenti concentrazioni della combinazione sulla crescita e sulla vitalità dei ceppi patogeni di E. coli. Questi studi, riportati qui di seguito, hanno dimostrato che la combinazione ha un effetto positivo e rapido sulla vitalità cellulare, un effetto protettivo delle cellule intestinali nei confronti della tossina LT e un effetto di diminuzione dell’adesione di E. Coli alle cellule intestinali. The activity of a combination according to the invention was also tested on intestinal cell lines in relation to the adhesion capacity of E. coli strains, evaluating in particular the effects of the combination on intestinal viability in the presence and absence of E. coli toxin â € œLTâ €, the ability of bacterial adhesion to intestinal cells of pathogenic E. coli strains and the effects of different concentrations of the combination on the growth and viability of pathogenic E. coli strains. These studies, reported below, have shown that the combination has a positive and rapid effect on cell viability, a protective effect of intestinal cells against LT toxin and an effect of decreasing the adhesion of E. Coli to intestinal cells. .
Sono infine stati condotti dei saggi per verificare gli effetti dell’associazione della combinazione con un antibiotico comunemente impiegato nel trattamento delle infezioni intestinali nei suini. In questo studio si à ̈ dimostrato che i suini che avevano ricevuto l’antibiotico addizionato della combinazione mostravano parametri migliorati rispetto ai suini che avevano ricevuto solo l’antibiotico. Finally, tests were conducted to verify the effects of the combination of the combination with an antibiotic commonly used in the treatment of intestinal infections in pigs. In this study it was shown that pigs that received the added antibiotic of the combination showed improved parameters compared to pigs that received only the antibiotic.
Sezione Sperimentale Experimental Section
Esempio 1 Example 1
Studio di tollerabilità della combinazione di sodio-EDTA, manganese-EDTA, zinco-EDTA e rame-EDTA in suini svezzati (safety test) Tolerability study of the combination of sodium-EDTA, manganese-EDTA, zinc-EDTA and copper-EDTA in weaned pigs (safety test)
In uno studio durato 47 giorni, si à ̈ valutata la tollerabilità della somministrazione di una combinazione dell’invenzione attraverso il mangime comunemente utilizzato in suini svezzati. In a study lasting 47 days, the tolerability of administering a combination of the invention through the feed commonly used in weaned pigs was evaluated.
I suini sono stati divisi in tre gruppi da 20 soggetti ciascuno, il gruppo controllo (CG) ha ricevuto solo del normale mangime (convenzionalmente addizionato di zinco ossido) mentre i gruppi trattati (TG) hanno ricevuto il mangime addizionato della combinazione in concentrazioni di 150 ppm e di 1500 ppm. The pigs were divided into three groups of 20 subjects each, the control group (CG) received only the normal feed (conventionally supplemented with zinc oxide) while the treated groups (TG) received the supplemented feed of the combination in concentrations of 150 ppm and 1500 ppm.
Nei giorni 0, 26 e 47, sono stati inoltre valutati i seguenti parametri: On days 0, 26 and 47, the following parameters were also evaluated:
- crescita; - growth;
- quantità di cibo assunta; - amount of food eaten;
- valutazioni zootecniche; - zootechnical evaluations;
- parametri ematici - blood parameters
Non si sono osservate differenze significative per i parametri osservati nei tre gruppi di suini, dimostrando così una buona tollerabilità della somministrazione della combinazione, ad entrambe le dosi testate. No significant differences were observed for the parameters observed in the three groups of pigs, thus demonstrating a good tolerability of the administration of the combination, at both doses tested.
L’unico parametro risultato diverso tra i gruppi CG e TG à ̈ stato il livello plasmatico dei metalli somministrati con la combinazione, che à ̈ stato trovato significativamente più elevato nel TG dopo al 47° giorno del saggio. The only parameter that differed between the CG and TG groups was the plasma level of the metals administered with the combination, which was found to be significantly higher in the TG after day 47 of the assay.
Esempio 2 Example 2
Studio di efficacia di una combinazione di sodio-EDTA, manganese-EDTA e zinco-EDTA in suini svezzati affetti da diarrea indotta Efficacy study of a combination of sodium-EDTA, manganese-EDTA and zinc-EDTA in weaned pigs suffering from induced diarrhea
In questo studio si à ̈ valutata l’efficacia della somministrazione di una combinazione dell’invenzione in suini affetti da diarrea indotta per inoculo di E. coli. In this study, the efficacy of administering a combination of the invention was evaluated in pigs suffering from diarrhea induced by E. coli inoculation.
I suini sono stati divisi in tre gruppi da 5 soggetti ciascuno: The pigs were divided into three groups of 5 subjects each:
- il gruppo controllo (CL) ha ricevuto mangime convenzionale; - the control group (CL) received conventional feed;
- un gruppo trattato (T1) ha ricevuto mangime comprendente la combinazione dell’invenzione alla dose di 100 ppm; - a treated group (T1) received feed comprising the combination of the invention at a dose of 100 ppm;
- un gruppo trattato (T2) ha ricevuto mangime comprendente la combinazione dell’invenzione alla dose di 150 ppm. - a treated group (T2) received feed comprising the combination of the invention at a dose of 150 ppm.
I suini sono stati alimentati ad libitum e non trattati con antibiotici. The pigs were fed ad libitum and not treated with antibiotics.
All’insorgenza dei sintomi di diarrea, si à ̈ iniziato il trattamento come sopra indicato e lo si à ̈ protratto per 6 giorni. Dopodiché si sono mantenuti sotto osservazione clinica i suini per 15 giorni. At the onset of diarrhea symptoms, treatment was started as indicated above and continued for 6 days. After that, the pigs were kept under clinical observation for 15 days.
A partire dal giorno di inizio del trattamento si sono osservati i seguenti parametri: From the day of the start of treatment, the following parameters were observed:
- consistenza delle feci, usando la scala 0-3 di Sherman et al (1983); - consistency of stool, using the 0-3 scale of Sherman et al (1983);
- colore delle feci, usando una scala 1-3 in cui 1 Ã ̈ giallo (patologico), 2 Ã ̈ verde e 3 Ã ̈ marrone (normali); - stool color, using a 1-3 scale where 1 is yellow (pathological), 2 is green and 3 is brown (normal);
- disturbi comportamentali; - behavioral disorders;
- eventuale cianosi. - possible cyanosis.
Prima del trattamento tutti i gruppi presentavano diarrea grave, che à ̈ diminuita sensibilmente sin dai primi due giorni di trattamento nei gruppi T1 e T2. Alla fine del trattamento, la differenza era ancora significativa tra i gruppi T1 e T2 e il gruppo CL, a dimostrare l’efficacia del trattamento. L’efficacia si à ̈ inoltre dimostrata dose-dipendente, avendo il gruppo T2 un delta di valori per la consistenza delle feci più alto rispetto a ai valori del gruppo T1. Before treatment, all groups presented with severe diarrhea, which decreased significantly from the first two days of treatment in the T1 and T2 groups. At the end of the treatment, the difference was still significant between the T1 and T2 groups and the CL group, demonstrating the efficacy of the treatment. The efficacy was also shown to be dose-dependent, as the T2 group had a higher delta of values for the consistency of stools than the values of the T1 group.
Alla fine del trattamento, la percentuale di suini guariti era dell’80% nel gruppo T1 e del 100% nel gruppo T2. Il gruppo CL ha necessitato di molti più giorni per guarire, riproducendo un normale trend di infezione batterica. At the end of the treatment, the percentage of pigs cured was 80% in the T1 group and 100% in the T2 group. The CL group took many more days to heal, reproducing a normal trend of bacterial infection.
Contrariamente al gruppo CL, già al secondo giorno di trattamento i gruppi T1 e T2 mostravano un colore delle feci normale. In contrast to the CL group, the T1 and T2 groups already showed normal stool color on the second day of treatment.
Si sono osservati disturbi comportamentali nel gruppo CL mentre solo disturbi non collegabili alla diarrea si sono mostrati nel gruppo T1 e nessun apparente disturbo nel gruppo T2. Behavioral disturbances were observed in the CL group while only disturbances unrelated to diarrhea were shown in the T1 group and no apparent disturbance in the T2 group.
Nel gruppo CL vi à ̈ stata una mortalità del 20% mentre nessun decesso si à ̈ riscontrato nei gruppi T1 e T2. In the CL group there was a mortality of 20% while no deaths were found in the T1 and T2 groups.
Le valutazioni cliniche hanno portato a concludere che la somministrazione della combinazione dell’invenzione ha migliorato la salute dei suini e ha ridotto la gravità della diarrea in un tempo inferiore rispetto al gruppo controllo. Clinical evaluations led to the conclusion that the administration of the combination of the invention improved the health of the pigs and reduced the severity of diarrhea in less time than the control group.
In particolare, il delta relativo al punteggio della consistenza delle feci dimostra che l’efficacia della somministrazione si rivela importante sin nella fase acuta della diarrea. I suini trattati hanno recuperato in modo più rapido rispetto agli animali non trattati e hanno registrato migliori parametri. In particular, the delta relating to the stool consistency score shows that the effectiveness of administration is important right from the acute phase of diarrhea. The treated pigs recovered faster than the untreated animals and recorded better parameters.
Infine, non si sono riscontrati effetti collaterali avversi nei gruppi trattati. Finally, no adverse side effects were found in the treated groups.
Esempio 3 Example 3
Esempio di Composizione liquida secondo l’invenzione Example of liquid composition according to the invention
KG % KG%
---------------------------------------------------------ACQUA DISTILLATA 407,95 40,79% -------------------------------------------------- ------- DISTILLED WATER 407.95 40.79%
Na EDTA 290,00 29,00% Na EDTA 290.00 29.00%
Mn EDTA 115,38 11,54% Mn EDTA 115.38 11.54%
Zn EDTA 100,00 10,00% Zn EDTA 100.00 10.00%
OLIO ORIGANO 50,00 5,00% OREGANO OIL 50.00 5.00%
SCIROPPO GLUCOSIO 20,00 2,00% GLUCOSE SYRUP 20.00 2.00%
Cu EDTA 16,67 1,67% Cu EDTA 16.67 1.67%
----------------------------------------------------------------Totali 1000,00 100,00% -------------------------------------------------- -------------- Totals 1000.00 100.00%
562,09 SS (Umidità 43,8%) 562.09 SS (Humidity 43.8%)
Analisi UM %TQ UM% TQ analysis
----------------------------------------------------------------Sostanza secca % 43,79 -------------------------------------------------- -------------- Dry matter% 43.79
MANGANESE mg 15.000,0 MANGANESE 15,000.0 mg
RAME mg 2.500,0 COPPER mg 2,500.0
ZINCO mg 15.000,0 PROTIDI % 12,15 ZINC mg 15,000.0 PROTIDES% 12.15
LIPIDI % 0,74 LIPIDS% 0.74
CENERI % 30,98 ASHES% 30.98
SODIO % 6,00 CARVACROLO mg 5250,0 TIMOLO mg 375,0 SODIUM% 6.00 CARVACROL mg 5250.0 THYMOL 375.0 mg
UM = unità di misura UM = unit of measurement
% SS = percento sulla sostanza secca % SS = percent of dry matter
% TQ= percento sul tal quale % TQ = percent on as is
Esempio 4 Example 4
Esempio di Composizione liquida secondo l’invenzione Example of liquid composition according to the invention
----------------------------------- kg % ----------------------------------- kg%
ACQUA DISTILLATA 525,41 52,54% Na EDTA 240,00 24,00% DISTILLED WATER 525.41 52.54% Na EDTA 240.00 24.00%
Zn EDTA 100,00 10,00% Mn EDTA 76,92 7,69% ORIGANO OLIO DRY 20,00 2,00% SCIROPPO GLUCOSIO 20,00 2,00% Zn EDTA 100.00 10.00% Mn EDTA 76.92 7.69% OREGANO DRY OIL 20.00 2.00% GLUCOSE SYRUP 20.00 2.00%
Cu EDTA 16,67 1,67% Cu EDTA 16.67 1.67%
-----------------------------------Totali 1000,00 100,00% ----------------------------------- Totals 1000.00 100.00%
464,64 SS (Umidità 53,5%) 464.64 SS (Humidity 53.5%)
Analisi UM %TQ UM% TQ analysis
---------------------------------------------MANGANESE mg 10.000,00 RAME mg 2.500,00 ZINCO mg 15.000,00 PROTEINE GREZZE % 10,35 OLI-GRASSI GREZ % 0,29 CENERI GREZZE % 25,10 SODIO % 4,80 CARVACROLO mg 2.100,00 TIMOLO mg 150,00 UM = unità di misura --------------------------------------------- MANGANESE 10,000.00 mg COPPER mg 2,500.00 ZINC mg 15,000.00 CRUDE PROTEIN% 10.35 RAW OIL-FATS% 0.29 CRUDE ASH% 25.10 SODIUM% 4.80 CARVACROL mg 2,100.00 THYMOL mg 150.00 UM = unit of measurement
%SS = percento sulla sostanza secca % SS = percent of dry matter
% TQ= percento sul tal quale % TQ = percent on as is
Esempio 5 Example 5
Studio dell’effetto di una combinazione di sodio-EDTA, manganese-EDTA e zinco-EDTA di su linee cellulari intestinali Study of the effect of a combination of sodium-EDTA, manganese-EDTA and zinc-EDTA on intestinal cell lines
Sono stati condotti degli studi per valutare l’effetto della combinazione indicata nel titolo (qui di seguito solo “combinazione†) su cellule intestinali, in particolare su linee cellulari dell’epitelio intestinale umano INT-407 e porcino IPI-21. Studies were conducted to evaluate the effect of the combination indicated in the title (hereinafter only â € œcombinationâ €) on intestinal cells, in particular on human intestinal epithelial cell lines INT-407 and porcine IPI-21.
Colture cellulari e test MTT Cell cultures and MTT tests
Le cellule sono state sospese in beute con un sottile strato di mezzo di coltura specifico per le linee cellulari (per le INT-407: mezzo RPMI 1640, 200 mM glutammina, 1% amminoacidi non essenziali e 10% siero di vitello; per le IPI-21: mezzo Dulbecco modified Eagle’s (DMEM), 4mM glutammina, 0,024 U/ml insulina e 10% siero di vitello). Cells were suspended in flasks with a thin layer of cell line specific culture medium (for INT-407: RPMI 1640 medium, 200 mM glutamine, 1% non-essential amino acids and 10% calf serum; for IPI -21: half Dulbecco modified Eagle's (DMEM), 4mM glutamine, 0.024 U / ml insulin and 10% calf serum).
Alla confluenza, le cellule sono state staccate dalle beute con tripsina e risospese nel mezzo di coltura a una concentrazione di 2,5x10<5>cellule/ml. Delle aliquote di sospensione cellulare sono state messe in piastre per colture cellulari da 96 pozzetti. Uno strato confluente di cellule si à ̈ formato dopo 24 ore di incubazione a 37°C in atmosfera di 5% di CO2. At confluence, the cells were detached from the flasks with trypsin and resuspended in the culture medium at a concentration of 2.5x10 <5> cells / ml. Aliquots of cell suspension were placed in 96-well cell culture plates. A confluent layer of cells formed after 24 hours of incubation at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO2.
Dopo l’incubazione con i trattamenti sperimentali (combinazione e tossine) si à ̈ condotto il test MTT.150 microg di brodo MTT (5mg/ml) in PBS sono stati aggiunti ad ogni pozzetto e le piastre sono state incubate per 3 ore a 37°C in una camera umidificata. La reazione à ̈ terminata rimuovendo la soluzione di incubazione e per aggiunta di 150Î1⁄4l dimetilsolfossido per sciogliere il formazano. La densità ottica della soluzione di dimetilsolfossido a 540nm à ̈ stata determinata con un lettore di micropiastre 680 Biorad. Le cellule incubate con il mezzo solo di coltura (solo DMEM, terreno di coltura base per le cellule), rappresentanti il 100% di vitalità , sono state incluse come controllo negativo in tutti gli esperimenti. Questo test misura la produzione del cromoforo formazano da 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazoliumbromuro (MTT) (Sigma-Aldrich). La citotossicità percentuale à ̈ stata calcolata come segue: After incubation with the experimental treatments (combination and toxins) the MTT test was conducted. 150 microg of MTT broth (5mg / ml) in PBS were added to each well and the plates were incubated for 3 hours at 37 ° C in a humidified chamber. The reaction is terminated by removing the incubation solution and adding 150Î1⁄4l dimethyl sulfoxide to dissolve the formazan. The optical density of the 540nm dimethyl sulfoxide solution was determined with a 680 Biorad microplate reader. Cells incubated with culture medium only (DMEM only, base cell culture medium), representing 100% viability, were included as a negative control in all experiments. This test measures the production of the formazan chromophore from 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazoliumbromide (MTT) (Sigma-Aldrich). Percent cytotoxicity was calculated as follows:
(densità ottica media in presenza della combinazione/ densità ottica media del controllo negativo) x 100. Da questi dati à ̈ stata calcolata la concentrazione di inibizione di tossina del 50% (IC50) per ciascuna linea cellulare. (mean optical density in presence of combination / mean optical density of negative control) x 100. From these data the 50% toxin inhibition concentration (IC50) for each cell line was calculated.
Procedure Procedures
Curva dose-risposta Dose-response curve
In esperimenti di dose-risposta le linee cellulari INT-407 e IPI-2I sono state esposte ad una gamma di concentrazioni della combinazione fino a 200000Î1⁄4M al fine di determinare il loro effetto in vitro. Le cellule sono state incubate con una soluzione di combinazione per 3 e 24 ore. La IC50 dopo incubazione con la combinazione à ̈ stata utilizzata come marcatore per il monitoraggio della sensibilità linee cellulari. L'IC50 à ̈ la concentrazione necessaria per inibire la crescita di cellule trattate alla metà della crescita di quelle non trattate (cellule di controllo senza combinazione). I risultati sono riportati nella Figura 1. Curva dose-risposta della tossina In dose-response experiments the INT-407 and IPI-2I cell lines were exposed to a concentration range of the combination up to 200,000Î1⁄4M in order to determine their effect in vitro. The cells were incubated with a combination solution for 3 and 24 hours. The IC50 after incubation with the combination was used as a marker for monitoring cell line sensitivity. IC50 is the concentration needed to inhibit the growth of treated cells at half the growth of untreated ones (control cells without combination). The results are shown in Figure 1. Dose-response curve of the toxin
L’esperimento dose-risposta à ̈ stato condotto per testare la sensibilità di IPI-2I a diluizioni seriali di brodo di coltura contenente tossina LT prodotta da un ceppo di E. coli LTP. A tal fine, una serie di diluizioni seriali in DMEM (terreno di coltura cellulare base) à ̈ stata preparata come segue: 50, 25, 12,5, 6,25, 3, 1,5 e 0,7%. Le cellule sono state incubate con le concentrazioni,sopra descritte della tossina per 24 ore e 48 ore. Le cellule incubate con il solo terreno di coltura BHI, che rappresentano la massima vitalità , sono state incluse The dose-response experiment was conducted to test the sensitivity of IPI-2I to serial dilutions of culture broth containing LT toxin produced by a strain of E. coli LTP. To this end, a series of serial dilutions in DMEM (base cell culture medium) was prepared as follows: 50, 25, 12.5, 6.25, 3, 1.5 and 0.7%. The cells were incubated with the concentrations of the toxin described above for 24 hours and 48 hours. Cells incubated with BHI medium alone, representing maximum viability, were included
come controllo in tutti gli esperimenti. I risultati sono riportati nella Figura 2. as a control in all experiments. The results are shown in Figure 2.
Effetto della combinazione sulla vitalità cellulare Effect of the combination on cell viability
Sulla base dei risultati precedenti, gli stessi esperimenti di dose-risposta sono stati ripetuti Based on the previous results, the same dose-response experiments were repeated
al fine di valutare l’effetto stimolante tempo-dipendente della combinazione sulla linea in order to evaluate the time-dependent stimulating effect of the combination on the line
IPI-2I. A tale scopo, le cellule sono state esposte alla combinazione, in diverse IPI-2I. For this purpose, the cells were exposed to the combination, in several
concentrazioni, per 24h, 48h e 72h seguendo la stessa procedura sopra descritta. concentrations, for 24h, 48h and 72h following the same procedure described above.
I risultati sono riportati nelle tabelle che seguono: The results are reported in the following tables:
Tabella I (dopo 24 ore) Table I (after 24 hours)
<%vitalità cellulare>“p†Combinazione (ppm)rispetto al controllorispetto al controllo (DMEM; 100%) 37 17 0.0998 <% cell viability> â € œpâ € Combination (ppm) vs control vs control (DMEM; 100%) 37 17 0.0998
50 31 0.0033 50 31 0.0033
75 16 75 16
90 6 90 6
107 22 0.0388 125 18 0.098 150ppm 23 0.0313 200 31 0.0038 107 22 0.0388 125 18 0.098 150ppm 23 0.0313 200 31 0.0038
214 17 214 17
300 27 0.0127 400 20 0.0535 428 20 0.0579 300 27 0.0127 400 20 0.0535 428 20 0.0579
500 16 500 16
1071 6 1071 6
2142 11 2142 11
Tabella I (dopo 48 ore) Table I (after 48 hours)
<%vitalità cellulare>“p†Combinazione (ppm)rispetto al controllorispetto al controllo (DMEM; 100%) 37 64 P<0.05 <% cell viability> â € œpâ € Combination (ppm) vs control vs control (DMEM; 100%) 37 64 P <0.05
50 82 50 82
75 69 75 69
90 60 90 60
107 50 107 50
150ppm 61 150ppm 61
200 74 200 74
214 54 214 54
300 70 300 70
400 77 400 77
428 40 428 40
500 59 500 59
1071 44 1071 44
2142 58 2142 58
4280 42 4280 42
Tabella I (dopo 72 ore) Table I (after 72 hours)
<%vitalità cellulare>“p†Combinazione (ppm)rispetto al controllorispetto al controllo (DMEM; 100%) <% cell viability> â € œpâ € Combination (ppm) vs control vs control (DMEM; 100%)
37 65 37 65
50 75 50 75
75 55 75 55
90 34 90 34
107 34 107 34
125 35 125 35
150ppm 64 150ppm 64
200 51 P<0.05 200 51 P <0.05
214 33 214 33
300 58 300 58
400 54 400 54
428 34 428 34
500 36 500 36
1071 39 1071 39
2142 36 2142 36
4280 34 4280 34
Dopo 24 ore si può già osservare un generale aumento della vitalità rispetto al controllo After 24 hours a general increase in vitality can already be observed compared to the control
che diventa statisticamente significativo dopo 48 ore (p<0,05). which becomes statistically significant after 48 hours (p <0.05).
Effetto della combinazione sulla vitalità cellulare in relazione al trattamento con tossina Effect of the combination on cell viability in relation to toxin treatment
Dopo la valutazione della curva di citotossicità del brodo contenente la tossina LT After the evaluation of the cytotoxicity curve of the broth containing the LT toxin
prodotta da un ceppo di E. coli LTP, sono state utilizzate tre diverse concentrazioni: produced from a strain of E. coli LTP, three different concentrations were used:
- Alta concentrazione (HC) con il 12,5% di tossina nel mezzo DMEM - High concentration (HC) with 12.5% toxin in the DMEM medium
- Media concentrazione (MC) con il 6,35% di tossina nel mezzo DMEM - Medium concentration (MC) with 6.35% toxin in the DMEM medium
- Bassa concentrazione (LC) con il 3% di tossina nel mezzo DMEM - Low concentration (LC) with 3% toxin in the DMEM medium
La combinazione à ̈ stata utilizzata alle seguenti concentrazioni: 700ppm, 150 ppm e 50 ppm. L'inibizione della citotossicità da parte della combinazione à ̈ stata calcolata come (percentuale citotossicità di tossina combinazione) - (percentuale citotossicità di tossina da sola) relativamente al controllo (cellule esposte solo DMEM). The combination was used at the following concentrations: 700ppm, 150ppm and 50ppm. Inhibition of cytotoxicity by the combination was calculated as (percentage of cytotoxicity of combination toxin) - (percentage of cytotoxicity of toxin alone) relative to the control (cells exposed only DMEM).
Dopo 48 ore di incubazione à ̈ stata osservata una significativa riduzione della vitalità cellulare nei controlli mentre le cellule trattate con la combinazione hanno mostrato maggiore vitalità per tutte le concentrazioni di tossina, già alla più bassa concentrazione di combinazione testata (50 ppm). After 48 hours of incubation a significant reduction in cell viability was observed in the controls while the cells treated with the combination showed greater viability for all toxin concentrations, already at the lowest concentration of the tested combination (50 ppm).
Saggio di adesione Adhesion test
Il test di adesione à ̈ stato eseguito impiegando la linea IPI-2I in un sistema Chamber Slideâ„¢ (Nunc Lab-Tek â„¢ II; Nunc Inc., Naperville, IL, USA) e incubata fino a confluenza a 37°C in atmosfera di 5% di CO2. Il test à ̈ stato eseguito aggiungendo 1 ml di E. coli (circa 10<5>CFU ml<-1>), diluito in DMEM (Sigma, St. Luis, Missouri, USA) e in coltura supernatante, in presenza di diverse concentrazioni di combinazione (150 ppm e 300 ppm) al fine di valutare un possibile effetto sulla adesività dei patogeni. Dopo una incubazione per 1 ora a 37°C e 5% di CO2, i monostrati sono stati lavati con PBS sterile, fissati con metanolo, colorati con Giemsa (Merck, Darmstadt, Germania) e lasciati per 30 minuti. I vetrini sono stati poi esaminati al microscopio con un software Image Vision (Media Cybernetics) con ingrandimento x100 in immersione in olio. La deviazione standard media ± (SD) di batteri aderenti à ̈ stata determinata in 20 campi microscopici casuali. Ogni test à ̈ stato eseguito in triplice. Il saggio di adesione ha mostrato che la combinazione ha significativamente ridotto il numero di cellule di E.coli adese alle cellule. I risultati sono riportati nella Figura 3. Questo test dimostra la conservazione della integrità della barriera intestinale da parte della combinazione. The adhesion test was performed using the IPI-2I line in a Chamber Slideâ „¢ system (Nunc Lab-Tek â„ ¢ II; Nunc Inc., Naperville, IL, USA) and incubated until confluence at 37 ° C in the atmosphere of 5% of CO2. The test was performed by adding 1 ml of E. coli (about 10 <5> CFU ml <-1>), diluted in DMEM (Sigma, St. Luis, Missouri, USA) and in supernatant culture, in the presence of different combination concentrations (150 ppm and 300 ppm) in order to evaluate a possible effect on the adhesiveness of pathogens. After incubation for 1 hour at 37 ° C and 5% CO2, the monolayers were washed with sterile PBS, fixed with methanol, stained with Giemsa (Merck, Darmstadt, Germany) and left for 30 minutes. The slides were then examined under a microscope with Image Vision (Media Cybernetics) software with x100 magnification in oil immersion. The mean ± standard deviation (SD) of adherent bacteria was determined in 20 random microscopic fields. Each test was performed in triplicate. The adhesion assay showed that the combination significantly reduced the number of E. coli cells adhering to the cells. The results are shown in Figure 3. This test demonstrates the preservation of the intestinal barrier integrity by the combination.
Analisi statistica Statistic analysis
I dati sono stati presentati come medie e deviazioni standard. Data were presented as means and standard deviations.
L'effetto dei vari trattamenti à ̈ stato valutato mediante ANOVA; il test Duncan’s multiplerange à ̈ stato utilizzato post-hoc, con P <0,05 considerato significativo. The effect of the various treatments was evaluated by ANOVA; Duncan's multiplerange test was used post-hoc, with P <0.05 considered significant.
Esempio comparativo Comparative example
Studio di efficacia di sodio-EDTA in suini svezzati affetti da diarrea indotta Sodium-EDTA efficacy study in weaned pigs suffering from induced diarrhea
A scopo comparativo, si à ̈ valutata l’efficacia della somministrazione del sodio-EDTA in suini affetti da diarrea indotta per inoculo di E. coli, secondo il protocollo descritto nell’esempio 2. For comparative purposes, the efficacy of sodium-EDTA administration was evaluated in pigs suffering from diarrhea induced by E. coli inoculation, according to the protocol described in example 2.
I suini sono stati divisi in tre gruppi da 5 soggetti ciascuno: The pigs were divided into three groups of 5 subjects each:
- il gruppo controllo (CL) ha ricevuto mangime convenzionale; - the control group (CL) received conventional feed;
- un gruppo trattato (C1) ha ricevuto del mangime comprendente sodio-EDTA dell’invenzione alla dose di 100 ppm; - a treated group (C1) received feed comprising sodium-EDTA of the invention at a dose of 100 ppm;
- un gruppo trattato (C2) ha ricevuto del mangime comprendente sodio-EDTA alla dose di 150 ppm. - one treated group (C2) received feed comprising sodium-EDTA at a dose of 150 ppm.
Prima del trattamento tutti i gruppi presentavano diarrea grave. La diarrea à ̈ diminuita à ̈ nei gruppi C1 e C2, rispettivamente a partire dal sesto e quinto giorno di trattamento. Tali risultati dimostrano la più rapida azione della combinazione dell’invenzione rispetto all’impiego del solo sodio-EDTA. All groups presented with severe diarrhea prior to treatment. Diarrhea decreased in the C1 and C2 groups, starting on the sixth and fifth day of treatment, respectively. These results demonstrate the faster action of the combination of the invention compared to the use of sodium-EDTA alone.
Tali risultati sono in linea con quanto descritto nella domanda di brevetto WO2009/066117, in cui il trattamento con mangimi comprendenti alti dosaggi di sodioEDTA (240 ppm) portava alla cessazione della diarrea dopo 3 giorni (pagina 11, esempi 5.2 e 5.3) e confermano quindi la migliore azione della combinazione dell’invenzione rispetto alla tecnica nota. These results are in line with what is described in patent application WO2009 / 066117, in which the treatment with feeds comprising high dosages of sodium EDTA (240 ppm) led to the cessation of diarrhea after 3 days (page 11, examples 5.2 and 5.3) and confirm hence the best action of the combination of the invention with respect to the known technique.
Claims (10)
Priority Applications (1)
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| IT001555A ITMI20111555A1 (en) | 2011-08-29 | 2011-08-29 | FEED AND COMPOSITIONS FOR VETERINARY AND / OR LIVESTOCK USE |
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| IT001555A ITMI20111555A1 (en) | 2011-08-29 | 2011-08-29 | FEED AND COMPOSITIONS FOR VETERINARY AND / OR LIVESTOCK USE |
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| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20111555A1 (en) |
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