ITMI20001030A1 - Polimeri reticolati, utili per uso farmaceutico, medicale e cosmetico. - Google Patents
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Classifications
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Description
Descrizione del modello di utilità avente per titolo:
"POLIMERI RETICOLATI, UTILI PER USO FARMACEUTICO, MEDICALE E COSMETICO”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto un processo di reticolazione di polimeri contenenti gruppi amminici, primari e secondari (polimeri poliamminici o cationici) con acidi bicarbossilici opportunamente scelti ed attivati. Tale processo consente di ottenere, in modo controllato e riproducibile, prodotti con grado di reticolazione sino al 100%. E' parte integrante del processo l’eventuale “spegnimento” dei gruppi amminici residui mediante solfatazione, emisuccinilazione, o reazione con dialchilamidi od alchilesteri dell’acido acrilico, ovvero con carbossiderivati farmacologicamente attivi opportunamente attivati. Ulteriore oggetto dell’invenzione sono i prodotti così ottenuti e le loro applicazioni nei settori farmaceutico (pro-drugs), medicale (presidi chirurgici e medicali) ed in quello dermocosmetico.
Sono, altresì, oggetto dell’invenzione i -complessi dei polimeri reticolati sopradescritti e cationi metallici - ad esempio: rame, zinco, ferro - e relative applicazioni biomediche.
Sfondo dell’invenzione
Negli ultimi anni, l’uso di macromolecole nel campo farmaceutico/medicale e, più recentemente, in quello dermo-estetico ha subito un grande incremento. Ampie e dettagliate descrizioni del tipo di macromolecole utilizzate e delle loro applicazioni sono reperibili in:
1) “Compvehensive Medicinal Chemistry” — C. Hansch et Al. Editors-Pergamon Press, Oxford, 1990 - Voi. 1-6.
2) “Handbook of Pharmaceutical Excipients”- A.Wade & P.J. Wellers Editors- The Pharmaceutical Press - 1994.
3) “High Performance Biomaterials”- M. Szycher Editor- Technomic Pubi., 1991.
4) “Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems” - R.L. Dunn & R.M. Ottenbrite Editors - ACS Symposium Series 469 - American Chemical Society , Wa ,DC, 1991.
5) “Biorelated Polymers and Gels ; Controlled Release and Applications in Biomedicai Engineering” - Teren Okano Editor- Academic Press, 1998.
6) “Transport Processes in Pharmaceutical Systems” - G.L. Amidon, I.Lee, E. M. Topp Editors- Marcel Dekker Ine., 2000.
7) “Cosmetic Dermatology” - R. Baran & H.I. Maibach Editors- Martin Dunitz ,1994.
Le macromolecole utilizzate appartengono alle più svariate famiglie chimiche e sono naturali, semisintetiche o totalmente di sintesi. Strutturalmente, possono essere lineari ovvero più o meno ramificate; possedere o no gruppi funzionali nelle catene laterali; a parità di composizione e di struttura, differenziarsi per i valori di peso molecolare o per la loro dispersione, etc.
Esempi di macromolecole lineari sintetiche comprendono: polivinilpirrolidone; poliossietilenalchileteri; polivinilalcooli, etc.
Esempi di macromolecole lineari naturali comprendono: cellulosa, l’acido ialuronico (HY) nativo, chitosano etc.
Esempi di macromolecole naturali-semisintetiche comprendono carbossialchilcellulose, molto utilizzate anche in campo alimentare e industrie della cura personale.
Sono utilizzate tal quali, da lungo tempo, per la realizzazione: di formulazioni solide (come: addensanti, lubrificanti, disgreganti, filmanti per gastroresistenza, agenti per la cessione programmata etc); di pomate o gel per uso dermatologico e cosmetico, oculare etc. Più recentemente, talune di esse hanno trovato impiego in formulazioni iniettive (“filler” cutanei: acidi ialuronici, collageni etc) ed altre nella messa a punto - dopo opportuna lavorazione in spugne, fogli, manufatti diversi - di presidi medico chirurgici/medicali (pelli artificiali, antiadesivi tissutali, protesi vascolari, lenti a contatto etc). Un settore applicativo in pieno sviluppo è quello delle prodrugs polimeriche od oligomeriche (per una recente review sull’ argomento: P. Ferruti ed E. Ranucci, “Polymeric Drugs and Drug Delivery Systems” - Teren Okano Editor, ACS ,1991, pagg 539-572), con la finalità di rendere un dato principio attivo sia più biodisponibile (in assoluto e/o nel tempo) sia più “safe” (evitando picchi plasmatici e/o tissutali, potenzialmente in grado di indurre effetti collaterali indesiderati). A tal fine sono utilizzati polimeri od oligomeri caratterizzati dalla presenza di gruppi funzionali, nella catena primaria od in quelle laterali - tipo: alcoolici, amminici, carbossilici, isocianici etc - cui sono opportunamente legati i principi attivi (pa) per esterificazione, amidazione etc. Il rilascio del principio attivo avviene per lisi diretta del legame pamacromolecola, previa o no demolizione, da parte dei sistemi enzimatici deli 'organismo della macromolecola portante.
La versatilità d’applicazione delle macromolecole nei suddetti settori può essere incrementata mediante opportune modifiche strutturali, tra le quali è molto importante la reticolazione intermolecolare, realizzabile - sia su polimeri sintetici, semisintetici o naturali - mediante opportune molecole bi- o poli-funzionali. Con tale processo si ottengono strutture tridimensionali (reticoli) le cui caratteristiche chimico-fisiche-reologiche, biologiche e di lavorabilità per ottenere manufatti si differenziano nettemente da quelle delle macromolecole di partenza; a parità del tipo di macromolecola sottoposta a reticolazione, si ha, inoltre, diversità di caratteristiche finali a secondo: del tipo di agente reticolante utilizzato; del grado di reticolazione (ossia della percentuale di ponti intermolecolari introdotti, rispetto al massimo possibile); del tipo di legame macromolecola-agente reticolante.
Esempi di polimeri sottoposti a reticolazione comprendono: poliacrilati, i carbomer, polivinilacetati, polimetilmetacrilati, acidi ialuronici, polisaccaridi-policarbossilati (es: acido alginico), carbossilachil-polisaccaridi (es: carbossimetil-amido, carbossietil-cellulosa ), cellulose, destrani, etc.
Esempi di agenti di reticolazione utilizzati comprendono: ioni inorganici bivalenti (Ca, Ba); epossidi di- o polifunzionali; poli-alcooli; divinilsulfone; di-aldeidi; acidi poli-carbossilici (con formazione di esteri), etc.
Esempi di brevetti inerenti la reticolazione di polimeri di cui sopra, per fini biomedici, sono i seguenti:
US 465055 (acido alginico e ialuronico per reticolazione diretta); W091/09119 (acido alginico con ioni bario); EP 0190215 (Carbossimetilamido, destrano, cellulosa con epossidi di- e poli-funzionali); US 4716224, 4772419. 4716154 (vari polimeri con epossidi polifunzionali); US 4957744 (con vari polialcooli); US 4582865, 4605691 , 4636524 (vari acidi ialuronici e divinilsulfone); US 4713448, 4582865 (acidi ialuronici e dialdeidi); US 5356833 (carbossiamidi di acidi ialuronici); EP-A- 718312 (acido ialuronico ed acidi policarbossilici); E.P.- A-05661 18A7 (polisaccaridi carbossilati e vari agenti reticolanti, tra cui poliammine).
Le applicazioni rivendicate dai suddetti brevetti vanno dall’uso del reticolato per produrre gel super-assorbenti per bambini a quello per ottenere organi bioibridi con incorporazione di cellule, passando per le formulazioni a rilascio controllato di ingredienti attivi e varie applicazioni dermoestetiche.
Per tutte le applicazioni bio-farmaceutiche - in particolare per la preparazione di dispositivi medico-chirurgici, invasivi o a diretto contatto con sangue o tessuti vascolarizzati, e, naturalmente, per le formulazioni a rilascio controllato - sia le macromolecole più o meno lineari di cui sopra che i derivati reticolati, devono possedere caratteristiche tecniche e/o normative ben definite e codificate.
Tra le richieste tecniche, le principali sono:
1) Biocompatibilità, sia della/e macromolecole di base che del prodotto reticolato ovvero del legame pa-componente macromolecolare.
2) Relativa reattività a fronte di sistemi enzimatici : tissutali (ad esempio: per manufatti tipo: pelli artificiali, antiadesivi tissutali chirurgici, devices a rilascio programmato di pa); plasmatici (per le formulazioni galeniche a rilascio controllato); gastrointestinali (per i prodotti che rientrano in formulazioni orali, quali: compresse/capsule gastroresistenti; forme a cessione programmata in un dato settore dell’intestino etc.). La risposta enzimatica deve essere tale da poter indurre una certa biodegradabilità alla componente macromolecolare (reticolata o no) in mòdo che essa possa essere riassorbita/escreta dall’organismo senza indurre effetti collaterali, ovvero tale da permettere il rilascio del principio attivo. In taluni casi può essere desiderabile una demolizione enzimatica progressiva, per esempio nel rilascio controllato di un principio attivo, e, in altri, una resistenza elevata che lasci il device inalterato nel tempo, particolarmente quando la componente macromolecolare è presente in formulati/manufatti per cui è prevista una lunga durata nel tempo; ad esempio, i sostitutivi del liquido sinoviale o le protesi (od il loro rivestimento) cardio-vascolari presuppongono elevata resistenza; i film o i gel come antiadesivi tissutali nei vari tipi di chirurgia, le spugne nella bioingegneria tissutale (bio-organi, ad esempio: pancreas, fegato, pelli artificiali, filler cutanei nella chirurgia estetica, etc.) richiedono invece tempi di degradazione nell’organismo più ridotti.
3) Caratteristiche di resistenza all’usura meccanica tali da lasciar prevedere l’uso del manufatto nel lungo periodo di tempo, in modo particolare per i devices cardio-vascolari od i loro rivestimenti biocompatibili.
4) Lavorabilità nelle forme più adatte alle applicazioni (gel, film, tubi, spugne, lenti, rivestimenti di protesi, etc).
5) Possibilità di sterilizzazione dei manufatti per via chimica o fisica senza alterazione della struttura macromolecolare o delle caratteristiche del manufatto stesso.
I requisiti regolatori nel campo farmaceutico/medicale stabiliscono che la variabilità di composizione (e quindi di caratteristiche) tra i vari lotti di produzione di un dato farmaco o presidio terapeutico (qualunque ne sia la finalità terapeutica) deve risultare ridotta entro limiti ben definiti. Tale fatto presuppone, ovviamente, che i materiali macromolecolari di base od i loro derivati reticolati abbiano dispersioni di composizione (ossia, di peso molecolare o di grado di reticolazione) abbastanza ristretti e che i metodi di produzione dei manufatti finali siano standardizzati.
Oltre la dispersione dei pesi molecolari dei polimeri lineari utilizzati, ulteriore fattore di disomogeneità è il processo di reticolazione degli stessi. Esso può ingenerare inconvenienti in termini di applicabilità industriale a seconda del campo di utilizzo e delle previste finalità applicative.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di polimeri reticolati ottenuti dalla reazione tra macromolecole contenenti gruppi amminici (primari o secondari) ed acidi bicarbossilici opportunamente attivati; tale processo consente di raggiungere, in modo controllato e riproducibile, tutti i gradi di reticolazione compresi tra quasi zero e 100% (relativamente ai gruppi amminici iniziali presenti). Data l’intrinseca citotossicità delle macromolecole policationiche, associata alla presenza di gruppi amminici liberi, fa parte integrante del processo - con esclusione del caso in cui il grado di reticolazione è del 100% - la reazione di “spegnimento” di tutti i gruppi amminici residui del polimero (ossia non impegnati nella reticolazione) mediante: agenti solfatanti (formazione di residui N-solfato); anidride succinica (formazione di residui N-emisuccinici); N’,N’-dialchilamidi od alchilesteri dell’acido acrilico (reazione “Michaeltype” con formazione di N,N-dietil-carbossi-N’,N’dialchilamidi od Ν,Ν-dietilcarbossi-alchilesteri); carbossiderivati, dotati d’attività farmacologica, opportunamente attivati chimicamente. Le fasi del processo possono essere condotte, in modo alternativo, effettuando prima la reazione di parziale “spegnimento” dei gruppi amminici e quindi la reazione con l’agente reticolante bicarbossilico attivato.
In particolare, il processo dell’invenzione comprende i seguenti punti: a) attivazione dei gruppi carbossili dell’agente reticolante, in solvente aprotico anidro;
b) reazione con il polimero poliamminico, a formare legami amidici e ponti intermolecolari reticolanti;
c) esaustiva reazione del prodotto ottenuto secondo il punto b) con gli agenti di “spegnimento”, di cui sopra, dei gruppi amminici residui (ad eccezione del caso in cui il grado di Teticolazione, secondo b), è del 100%).
I punti b) e c) del processo possono essere invertiti (processo a-c-b), preferibilmente nel caso dello “spegnimento” con carbossiderivati farmacologicamente attivi (formazione di pro-drugs su matrici reticolate). II processo “diretto” (a-b-c) è preferito quando il prodotto finale reticolato è progettato come base farmacologicamente inattiva (tuttalpiù, idratatante) di manufatti tipo presidi chirurgici e medicali o dermocosmetici.
I prodotti reticolati ottenibili dal processo dell’invenzione possono, se desiderato, essere complessati con ioni metallici quali rame, zinco, ferro.
Le macromolecole policationiche (contenenti: gruppi amminici primari o secondari) utilizzabili secondo l’invenzione, possono essere di origine naturale/semisintetica o totalmente di sintesi. Esempi di tali macromolecole sono:
Macromolecole naturali/semisintetiche
- acidi ialuronici (di origine batterica o tessutale) a diverso grado di deacetilazione;
- collageni a diverso peso molecolare;
- elastine (a diverso grado di idrolisi);
- chitosani a diverso peso molecolare.
Macromolecole sintetiche (reperibili commercialmente od ottenibili secondo metodiche descritte):
- polilisine a diverso grado di policondensazione con N-terminale acetilato o comunque protetto;
- poli (vinilamine) di formula generale :
R’- R”= H oppure R’= alchile (C1-C12, lineare o ramificato) e R”= H; -poli (acrilammine), o poli (alili ammine), di formula generale:
- poli (iminoetilene) [ ovvero : poli (etileneimmine)] di formula generale:
- poli [ 4, (5)- vinil-imidazoli] (P4VI) ;
- poli [amminoetilmetacrilati];
- poli [ β-amminoetil] vinileteri di formula generale:
Esempi di opportuni reticolanti bicarbossilici che - dopo attivazione con clorometilpiridinio ioduro (CMPJ) od altri attivanti del gruppo carbossile nelle condizioni ben note agli esperti della sintesi di peptidi - sono in grado di reagire con i gruppi amminici del polimero cationico, inducendo la reticolazione intermolecolare, comprendono: 1 - acidi bicarbossilici a formula generale :
dove n è un numero intero compreso tra 2 e 18 ed X rappresenta;
una catena alchilenica, lineare o ramificata, satura od insatura, comprendente da uno a 10 atomi di carbonio, eventualmente contenente etero atomi tipo azoto od ossigeno, ad esempio residui amminoacidici;
Y è costituito da:
una catena alchilenica, lineare o ramificata, satura od insatura, comprendente da uno a 10 atomi di carbonio, preferibilmente da uno a 10 atomi, eventualmente contenenti, anche nelle catene laterali, gruppi di formula: -NRR’ (dove: R ed R’ = radicali alchilici, ovvero acilici); -OR” ( dove : R”= H, radicali alchilici od arilici e/o acilici); -COOR’” (dove R”’ = radicali alchilici C1-C10, anche ramificati o contenenti cicli aromatici od eterocicli);
amminoacidi bicarbossilici, tipo acido aspartico o glutammico, o loro derivati bi-condensati , sotto forma di monoesteri carbossi terminali;
di- o poli-peptidi derivanti dalla condensazione di almeno un amminoacido acido e di amminoacidi neutri o basici;
acidi alfa- o β-malici o loro polimeri a basso P.M.
I suddetti agenti reticolanti sono sottoposti, sotto forma di sali di tetrabutilammonio, in adatti solventi anidri, sotto azoto, ed a bassa temperatura - a reazione di attivazione con clorometilpiridina ioduro (CMPJ). Il prodotto attivato è quindi portato in reazione con il polimero cationico prescelto.
Le reazioni di spegnimento dei gruppi amminici residui possono quindi essere realizzate con metodi noti: S03-piridina (in DMF ed a 0°C); anidride succinica (in fase acquosa e sotto forte agitazione, mantenendo il pH tra 7,5 e 8,5 mediante soda); con N’,N’-dilachilamidi od alchilesteri dell’acido acrilico (per reazione diretta in ambiente acquoso od alcoolico o misto, sotto forte agitazione ed azoto, mantenendo la temperatura intorno a 15-25°C. La reazione può essere condotta anche in solventi aprotici, ma per tempi più prolungati). Nel caso dell’uso di ingredienti attivi carbossilati (ad esempio ibuprofen, indometacina, ofloxacina rufloxacina) la reazione può essere condotta dopo attivazione del gruppo carbossilico con metodi noti: uso di CMPJ, trasformazione del carbossile in: 4-nitrofenilestere; N-idrossi succinimmide estere; 1-idrossi-benzotriazolil estere, etc. Per tale ultimo punto può risultare più conveniente (soprattutto in termini di riproducibilità di quantità di principio attivo legato) applicare il processo a-c-b, ossia legare il principio attivo carbossilato (dopo attivazione) al polimero e quindi effettuare la reazione di reticolazione.
La formazione dei complessi con ioni di rame, zinco o ferro si ottiene per trattamento del polimero reticolato e spento, con soluzioni acquose (eventualmente con un opportuno co-solvente) di sali inorganici di tali elementi, in condizioni che dipendono dalla natura del polimero e dello ione stesso. Il contenuto di ioni metallici varia in funzione delle condizioni operative adottate, in particolare dei rapporti molari tra polimero e ione concentrazione e pH e del grado di reticolazione.
I polimeri reticolati ottenibili in accordo all’invenzione presentano vantaggiose proprietà in termini di caratteristiche chimico-fisiche, di biocompatibilità, tollerabilità e stabilità all’idrolisi chimica e metabolica che li rendono adatti in svariati settori, in particolare nel settore dei biomateriali e, più in generale, nel settore farmaceutico e bio medicale in senso lato.
Esempi di tali applicazioni comprendono la preparazione di cerotti o altre forme di somministrazione transdermica, protesi chirurgiche o vascolari, matrici a rilascio controlato di principi attivi, film di rivestimento di ferite, filler cutanei, sostituti di liquidi biologici, spugne biocompatibili, gel antiadesivi e, in generale, la preparazione di presidi medico-chirurgici.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggiore dettaglio.
ESEMPIO 1 : Derivati dell’acido ialuronico. deacetilato al 26 % . reticolato al 100 % con acido aspartico
L’acido ialuronico deacilato al 26% (2,0 g ,pari a circa 3,80 mmoli ), ottenuto secondo Takehiko Wada et All. (Industriai Biochnological Polymers-C.G. Gebelein & C.E. Carraher Editors- Technomic Pubi .- 1995 , pag. 121-157) è dissolto in DMF anidra, sotto agitazione ed azoto, e la soluzione è addizionata con un largo eccesso di acido aspartico p-nitrofenilestere ( Bachem Feinchemikalien AG) .La miscela di reazione è lasciata sotto agitazione per circa 6 ore e quindi, dopo filtrazione attraverso setto poroso, la soluzione viene concentrata s.v. sino ad un quarto circa del volume iniziale e quindi addizionata con acqua distillata in largo eccesso. Dopo riposo a temperatura di circa 4°C per 12 ore, il prodotto viene filtrato sotto vuoto, ripreso con acqua e liofilizzato.
ESEMPIO 2: Derivati dell’acido ialuronico deacilato al 55% .reticolato con acido aspartico per il 50 % dei gruppi amminici liberi e quindi “spento” per solfatazione di eruppi amminici residui
L’acido ialuronico deacilato è preparato secondo l’esempio 1. Alla soluzione anidra in DMF del prodotto viene addizionata una quantità di acido aspartico
nitrofenilestere (Bachem Feinchemikalien AG) pari a ad un rapporto molare di 1 (HY deacetilato) ad X (valore desiderato di reticolazione ) nello stesso solvente. Dopo riposo, la soluzione viene filtrata, evitando l’umidità, e quindi, a 0°C, viene trattata con il complesso piridina/S03. Dopo adatto periodo di tempo, la soluzione .filtrata, è concentrata s.v. sino ad un decimo del volume iniziale e quindi diluita con acqua e neutralizzata con soda. Dopo filtrazione chiarificante la soluzione è liofilizzata.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di polimeri reticolati per reazione tra macromolecole contenenti gruppi amminici primari o secondari e acidi bicarbossilici opportunamente attivati che comprende: a. attivazione dei gruppi carbossi deH’acido bicarbossilico, in solvente aprotico anidro; b. reazione con il polimero poliamminico eventualmente preventivamente sottoposto a reazione di spegnimento parziale di gruppi amminici; c. eventuale reazione del prodotto ottenuto secondo il punto b) con agenti di “spegnimento” dei gruppi amminici residui.
- 2. Processo secondo la rivendicazione I in cui gli agenti di spegnimento dei gruppi amminici sono scelti fra agenti solfatanti, anidride succinica, N’,N’-dialchilamidi od alchilesteri dell’acido acrilico, carbossiderivati dotati d’attività farmacologica, opportunamente attivati.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui le macromolecole sono scelte fra acidi ialuronici (di origine batterica o tessutale) a diverso grado di deacetilazione; collageni a diverso peso molecolare; elastine (a diverso grado di idrolisi); chitosani a diverso peso molecolare; polilisine a diverso grado di policondensazione con N- terminale acetilato o comunque protetto; poli (vinilamine) di formula generale:R’= R”= H oppure R’= alchile (C1 -C12, lineare o ramifìcato)e R”— H; poli (acrilammine), o poli (allil ammine ), di formula generale:poli (ìminoetilene) [ ovvero : poli (etileneimmine)] di formula generale:poli [ 4, (5)- vinil-imidazoli] (P4VI); poli [amminoetilmetacrilati]; poli [ β-amminoetil] vinileteri di formula generale:
- 4. Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui gli acidi bicarbossilici sono scelti fra : acidi bicarbossilici a formula generale :dove n è un numero intero compreso tra 2 e 18 ed X rappresenta: una catena alchilenica, lineare o ramificata, satura od insatura, comprendente da uno a 10 atomi di carbonio, eventualmente contenente eteroatomi tipo azoto od ossigeno; mentre Y è costituito da: una catena alchilenica, lineare o ramificata, satura od insatura, comprendente da uno a 10 atomi di carbonio, eventualmente contenenti gruppi di formula -NRR' (dove: R ed R’ = radicali alchilici, ovvero acilici); -OR” (dove : R”= H , radicali alchilici od arilici e/o acilici ); -COOR'” (dove R<1>” = radicali alchilici C1-C10, anche ramificati o contenenti cicli aromatici od eterocicli); amminoacidi bicarbossilici; di- o poli-peptidi derivanti dalla condensazione di almeno un amminoacido acido e di amminoacidi neutri o basici; acidi alfa- o β-malici o loro polimeri a basso P.M.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui l'attivazione dell’acido bicarbossilico è effettuata per reazione del corrispondente sale di tetrabutilammonio, in solventi anidri e sotto azoto, con clorometilpiridina ioduro (CMPJ).
- 6. Polimeri reticolati ottenibili dal processo delle rivendicazioni 1-5.
- 7. Complessi dei polimeri reticolati della rivendicazione 6 con cationi metallici.
- 8. Uso dei polimeri reticolati o dei complessi delle rivendicazioni 6 o 7 per la preparazione di formulazioni farmaceutiche, dermocosmetiche o di presidi chirurgici o medicali.
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| IT2000MI001030A IT1318509B1 (it) | 2000-05-10 | 2000-05-10 | Polimeri reticolati, utili per uso farmaceutico, medicale e cosmetico. |
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Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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